ES2263682T3

ES2263682T3 - Tratamiento topico de la mastalgia.

Info

Publication number: ES2263682T3
Application number: ES01992575T
Authority: ES
Inventors: Heinrich Wieland; Alfred Schmidt
Original assignee: Global Clean Energy Holdings Inc
Current assignee: Global Clean Energy Holdings Inc
Priority date: 2000-11-02
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2021-10-30
Also published as: US20040018991A1; WO2002036129A2; EP1414467A2; WO2002036129A3; DK1414467T3; DE10054294A1; ATE324112T1; DE50109650D1; AU2002215982A1; EP1414467B1; PT1414467E; CY1106319T1

Abstract

Uso de un inhibidor esteroidal de aromatasa o de una composición que contienen un inhibidor esteroidal de aroma tasa para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o el tratamiento de la mastalgia mediante la aplicación tópica.

Description

Tratamiento tópico de la mastalgia.

La presente invención se refiere a una composición tópica para el tratamiento de la mastalgia o de sus síntomas.

La mastalgia (también llamada mastodinia) es un estado muy frecuente entre las mujeres que consiste en sensaciones dolorosas en la mama. Las estimaciones dan por sentado que aproximadamente dos tercios de la población laboral femenina sufren dolores de mama de este tipo. Su aparición cíclica en el tiempo puede relacionarse fácilmente con el ciclo de menstruación. A menudo forman parte del complejo de síntomas llamados "síndrome premenstrual". Las causas de los síntomas observados parecen complejas y hasta ahora poco comprendidas por el mundo de los especialistas.

Los procedimientos de tratamiento convencional de la mastalgia son, por tanto, muy dispares en cuanto al principio y al objetivo de acción perseguidos (véase una revisión en P.A. Holland y C.A. Gatelay en Drugs 48(5), pp. 709-716, 1994, cuyo título es: "Drug therapy of mastalgia. What are the options?"). Entre las posibilidades se cuenta p.ej. la aplicación de analgésicos y diuréticos. Por otro lado se aplican a menudo productos naturales, por ejemplo los preparados de aceite de onagra (o hierba de asno) o de vitamina B6, a los que lamentablemente no se puede atribuir efecto alguno o apenas un efecto algo mejor que el que pueda tener un placebo. Otras estrategias buscan una acción sistémica sobre el metabolismo, en especial mediante la aplicación sistémica del inhibidor de la prolactina, la bromocriptina, del inhibidor de la gonadotropina, el danazol, o del antiestrógeno, el tamoxifeno. Sin embargo, estas aplicaciones sistémicas, sobre todo la del citostático tamixofeno, conllevan efectos secundarios considerables y los facultativos no las aconsejan más que en casos especialmente persistentes, a pesar de su efecto demostrado. Para la reducción de los efectos secundarios es indica una terapia de control con la administración de dosis bajas. Dentro del amplio espectro de los tratamientos posibles se puede recurrir también a la intervención quirúrgica para practicar una biopsia local. Sin embargo, los facultativos creen que existen muchas objeciones a la práctica de semejantes intervenciones quirúrgicas.

Es, pues, objeto de la presente invención la mejora de las posibilidades de tratamiento de la mastalgia.

Este objeto se alcanza con el uso de un inhibidor esteroidal de aromatasa o de una composición que lo contenga para la profilaxis y/o el tratamiento de la mastalgia mediante la aplicación tópica. El uso de la invención persigue la eliminación de los síntomas dolorosos de la mama e incluye la fabricación de un preparado farmacéutico.

Las formas preferidas de ejecución se definen en las reivindicaciones secundarias después de la reivindicación 1. La invención puede utilizarse de modo especialmente apropiado mediante una aplicación tópica local sobre la zona de la mama de la mujer, en especial sobre las zonas dolorosas. De este modo puede alcanzarse de forma ventajosa un efecto calmante de la mastalgia, de carácter selectivo, sin mermar de forma considerable el equilibrio fisiológico con el metabolismo corporal de hormonas sexuales normales de las restantes zonas corporales no tratadas, que son mucho más extensas.

La estrategia de tratamiento de la invención obedece a un concepto totalmente nuevo y se diferencia fundamentalmente de las estrategias convencionales de tratamiento. Los tratamientos convencionales apuntan principalmente a sistemas de medicación sistémica o a acciones eventualmente operativo-quirúrgicas y adolecen de fuertes efectos secundarios y otros inconvenientes, mientras que la invención toma otro camino e interviene con eficacia y de forma localizada en las vías de síntesis extragonadal de los esteroides sexuales. La aplicación no es sistémica, sino que se realiza de forma tópica y local e inhibe la biosíntesis extragonadal de una enzima central en las zonas corporales periféricas tratadas, por lo tanto, el tratamiento propuesto por la presente invención tiene pocos efectos secundarios y se tolera bien. La aplicación tópica local es, pues, muy útil no solo para la terapia de situaciones agudas de sensación de dolor, sino también como medida profiláctica.

No está claro el mecanismo del efecto calmante de la invención sobre la mastalgia. Por un lado puede suponerse un efecto primario, que debido a la reducción de la síntesis local de estrógenos se basa en la generación de una falta de estrógenos localmente disponibles en el cuerpo (p.ej. en la piel o en las glándulas y colgajos cutáneos), como son el estradiol, la estrona y el estrol. Por otro lado cabe pensar en un efecto secundario, posiblemente porque los lipocitos de la mama se contraen cuando les faltan los estrógenos locales y por ello pueden generar menos tensión o presión. Es posible que el efecto primario y el secundario se complementen y contrarresten la sensibilidad excesiva, típica de la mastalgia. Puede estar también en la base de los mecanismos de acción un efecto local en la mama de la mujer, porque la sustancia activa gracias a la aplicación tópica penetra en el torrente sanguíneo de forma directa y sin
rodeos.

El inhibidor de la aromatasa citocromo-p450, que se emplea como sustancia activa, inhibe la formación extragonadal de estrógenos. Según la invención pueden utilizarse como principios activos de una composición los compuestos inhibidores de aromatasa a título individual o bien varios al mismo tiempo.

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Los ejemplos de inhibidores esteroidales de aromatasa incluyen las siguientes sustancias:

4-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona (formestano y lentarón),

6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona (exemestano),

10-(2-propinil)estr-4-eno-3,17-diona (MDL 18962),

derivados de androstenodiona 7-alfa-sustituidos,

1,4,6-androstatrieno-3,17-diona (ATD),

andrógenos sustituidos por 10-oxirano y 10-tiirano,

10-propargilestr-4-eno-3,17-diona,

derivado 10-propargilestr-4-eno-3,17-propionato de 10-(2-propinilo),

13-retro-antiprogestina,

14-alfa-hidroxi-4-androsteno-3,6,17-triona (14-alfa-OHAT),

androst-4-eno 16- ó 19-sustituidos,

19-(ciclopropilamino)-androst-4-eno-3,17-diona,

19-(etilditio)-androst-4-eno-3,17-diona (ORG 30958),

esteroides de 19-oxiranilo y 19-tiiranilo,

19-tiometil- y 19-azido-androstenodiona,

1-metil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (atamestano),

2,2-dimetil-4-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona,

3-alfa-metoxiandrost-4-eno-6,17-diona,

derivados de 3-beta-hidroxiandrost-4-en-6-ona,

derivados 3-desoxiandrogeno-19-oxigenados de 3-oxo-17-beta-carboxamido-esteroides,

4-(feniltio)-4-androsteno-3,17-diona,

4-androsteno-3,17-diona 4-tio-sustituida,

4-acetoxi-4-androsteno-3,17-diona,

4-aminoandrostenodiona,

4-androsteno-3,6,17-triona,

4-hidroxiandrostenodiona (4-OHA, CGP 32349),

4-metoxi-4-androsteno-3,17-diona,

androst-5-en-17-ona 4-oxigenada y sus derivados 7-oxo,

derivados 4-tiosustituidos de la 4-androsteno-3,17-diona,

5-alfa-dihidronoretindrona (un metabolito de la nortindrona),

esteroides C19 reducidos en posición 5-alfa,

5-alfa-androstan-17-onas con y sin un grupo funcional carbonilo en la posición C-3 y/o C-6,

derivados 6-alfa- y 7-alfa-ciclopropano del androst-4-eno,

6-alfa-fluortestosterona,

esteroides sustituidos por 6-beta-propinilo,

6,7-aziridinilesteroides y compuestos afines,

análogos 6-alquilo de delta-1,4,6-andrógenos,

análogos 6-alquilo de delta-4,6-andrógenos,

6-alquil- y 6-aril-androst-4-eno-3,17-diona,

6-alquilandrost-4-eno-3,17-diona de androst-4-eno-3,17-dionas sustituidos en 7-alfa- y 7-beta por resto arilo-alifáticos,

6-alquilandrosta-4,6-dieno-3,17-dionas y sus análogos 1,4,6-trieno,

andrógenos 6-alquil-sustituidos,

esteroides C19 6-fenil-alifático-sustituidos con estructura de 1,4-dieno, 4,6-dieno o 1,4,6-trieno,

6-bromoandrostenodiona,

6-hidroximinoandrostenodiona,

6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona (FCE 24304),

androst-4-eno-3,17-diona sustituida por fenil-alifático en posición 6,

análogos de androst-4-eno sustituidos en posición 6,

7-alfa-(4'-amino)feniltio-4-androsteno-3,17-diona,

androsta-1,4-dieno-3,17-dionas 7-alfa-sustituidas,

androstenodionas 7-alfa-sustituidas,

7-alfa-(4'-amino)feniltio-4-androsteno-3,17-diona,

androsta-1,4-dieno-3,17-dionas 7-alfa-aril-alifáticas,

androstenodionas 7-alfa-sustituidas,

4,6-androstadieno-3,17-dionas 7-sustituidas,

esteroides sustituidos en posición 7,

derivados de androst-4-eno-3,6-diona,

derivados 19-nor- y 5-beta,6-beta-epoxi-androst-5-eno-7,17-diona,

derivados de androst-4-eno-3,6,17-triona sustituidos en el anillo A o B,

esteroides con anillo A enlazado,

bromoacetoxi-4-androsten-3-ona,

delta-1,4,6-andrógenos,

delta-4,6-andrógenos,

epímeros de 6-hidroperoxiandrostenodiona,

estr-4-eno-3,17-diona (MDL 18 962),

estr-4-eno-3,6,17-triona,

flavonoides

RU486.

En lo que respecta a las denominaciones de estas sustancias y a su disponibilidad, véase por ejemplo la "Lista Roja", edición Cantor, Aulendorf (Alemania), de 1999.

Tales inhibidores de aromatasa son conocidos de por sí, principalmente en su condición de sustancias activas empleadas sistémicamente para el tratamiento médico-farmacéutico del cáncer de mama. En este contexto se remite a los artículos de revisión de A.M.H. Brodi, aparecido en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., vol. 49, nº 4-6, pp. 281-287, 1994; A.M.H. Brodi, aparecido en Biochemical Pharmacology, vol. 34, nº 18, pp. 3213-3219, 1985; así como P.E. Goss y K.M.E.H. Gwyn, aparecido en Journal of Clinical Oncology, vol. 12, nº 11, pp. 2460-2470, 1994. Para la determinación de la inhibición de la aromatasa y de la consiguiente reducción de estrógenos se remite a otras fuentes de la bibliografía técnica, que se indican en los artículos de revisión recién mencionados; véase por ejemplo A.M.H. Brodi y col. en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., vol. 7, p. 787-793, 1976; y D.A. Marsh y col., en J. Med. Chem., vol. 28, pp. 788-795, 1985.

En el documento WO-A-96/08231 se propone el uso de inhibidores de aromatasa para combatir la caída del pelo. Un medicamento para influir en el crecimiento del pelo contiene el inhibidor de aromatasa y un antagonista de receptor de andrógenos. Sin embargo, el fomento del crecimiento capilar es un planteamiento de problema muy diferente al de la mastalgia y en el marco de la presente invención no es necesario el antagonista del receptor de andrógenos que se indica en dicho documento.

Además, en el documento EP-A-0 575 210 se describen derivados especiales de azol y su efecto inhibidor de aromatasa y antimicótico.

En la patente US-4 937 250 se describen compuestos especiales, cuya estructura básica es de tolueno sustituido por nitrilo e imidazolilo e eventualmente otros grupos funcionales (tolunitrilos sustituidos en posición alfa por heterociclos) como sustancias activas inhibidoras de aromatasa y se proponen composiciones farmacéuticas que contienen dichos principios activos para la administración oral, rectal, transdérmica o parenteral contra los estados patológicos dependientes de la síntesis de estrógenos, como son la ginecomastia, los tumores de mama y de endometrio, la endometriosis y dolores prematuros.

En la patente US-4 895 715 se propone un tratamiento de la ginecomastia del varón, en especial de una forma benigna de la hipertrofia de la próstata, en el que se administra un antiandrógeno (p.ej. flutamida) junto con un inhibidor de aromatasa (4-hidroxiandrosterona) o con un antiestrógeno (tamoxifeno) por vía oral o parenteral, es decir, sistémica.

Para otras aplicaciones especiales se han descrito inhibidores de aromatasa como sustancias que producen efectos favorables en el caso de tratamiento cosmético de tejido conjuntivo graso subcutáneo dañado, en especial de la celulitis (véase WO-A-97/36570) así como el "lifting" y la reducción de zonas corporales que contienen lipocitos, en especial para el "lifting" de la mama (véase WO-A-99/17712). Sin embargo, de tales casos de aplicación no se puede sacar conclusión alguna que guarde relación con el problema del tratamiento de la mastalgia. No es de esperar un efecto calmante para la mastalgia.

En el documento EP-A-0 684 235 se describe un inhibidor de aromatasa (derivado de azolil-metil-fenilo) en relación con diversas enfermedades dependientes de estrógenos, entre otras la mastopatía.

En el documento WO 99/49851-A se describe en el apartado 5.3 una formulación que contiene crisina, que al parecer facilita la inhibición de la aromatasa, como formulación dietética para acondicionar y aumentar la masa muscular de los atletas. En el apartado 5.5 se describe para el tratamiento de la mastalgia el zumo de pomelo, solo o en combinación con el DIM (3,3'-diindolil-metano) en una formulación que no lleva crisina. En el documento WO 99/49851-A se aborda en general el fomento de la absorción de compuestos dietéticos hidrófugos, de modo que las formulaciones descritas en este documento tienen que administrarse por vía oral.

En el documento WO 99/47143-A se describe el uso de un inhibidor esteroidal de aromatasa para la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de mama mediante la aplicación tópica.

En el marco de la presente invención pueden utilizarse también las nuevas sustancias, descritas por primera vez en el documento WO-A-97/36570, dentro del grupo de los inhibidores de aromatasa, a saber los esteroles inhibidores de la aromatasa (glicinas), que proceden de la soja (glicinas de soja, el nombre INCI se ajusta el sistema de Linneo). En este sentido se remite al documento WO-A-97/36570. Lo mismo se diga de las glicinas de soja tratadas por oxidación, que se describen también en dicho documento.

Con el fin de aumentar el efecto calmante de la mastalgia, en la combinación tópica puede incluirse en combinación con los inhibidores de aromatasa una sustancia perteneciente al grupo de los anti-estrógenos. Como ejemplos de sustancias del grupo de los anti-estrógenos cabe mencionar en especial los antagonistas no esteroidales de estrógenos: el tamoxifeno (Z-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetilamina) y la aminoglutetimida (3-(4-aminofenil)-3-etil-2,6-piperidina-diona), así como sus análogos y derivados, por ejemplo el 3-hidroxitamoxifeno, el 4-hidroxitamoxifeno y el análogo 7-\alpha-alquil-sulfinil-tamoxifeno (ICI 182,780). Esta composición de combinación de la invención es ventajosa debido a la mejor tolerancia de la aplicación tópica en contraposición a la aplicación sistémica p.ej. del tamoxifeno y los efectos secundarios que conlleva. Pueden combinarse también uno o varios inhibidores esteroidales de la aromatasa con uno o varios anti-estrógenos. La proporción ponderal a emplear en la combinación entre el inhibidor esteroidal de aromatasa y el anti-estrógeno se sitúa de modo idóneo en el intervalo comprendido entre 90/10 y 10/90, en especial en el intervalo de 60/40 a 40/60.

Para facilitar de modo más específico la estrategia terapéutica perseguida por la presente invención y ajustarla mejor pueden combinarse uno o varios de los inhibidores de aromatasa mencionados antes y eventualmente anti-estrógenos con otro principio activo, de modo que se inhiba de forma adicional o simultánea la formación y/o la acción de la dihidrotestosterona. Una ventaja especial de la presente invención se basa en que muchos de los inhibidores esteroidales de aromatasa mencionados antes poseen el efecto deseado de inhibición simultánea de la enzima 5-alfa-reductasa, a la que se atribuye la reducción de la testosterona, que se convierte en el andrógeno activo dihidrotestosterona (DHT). Sin la inhibición simultánea de la 5-alfa-reductasa, después de la inhibición únicamente de la aromatasa predominan en la mama y en la piel de la mama los andrógenos, lo cual podría traducirse en la aparición de signos locales de masculinización, como son el crecimiento de pelo y la acné. La inhibición de la 5-alfa-reductasa puede lograrse no solo con el uso de tales sustancias de efecto inhibidor simultáneo de la aromatasa y de la 5-alfa-reductasa, sino también con la aplicación tópica de un inhibidor de aromatasa sin el efecto inhibidor de la 5-alfa-reductasa, debido al uso de inhibidores de 5-alfa-reductasa.

Los ejemplos de inhibidores de 5-alfa-reductasa incluyen, en función del tipo de clasificación:

Inhibidores de tipo 1:

LY191704 (benzoquinolinona),

4,7-beta-dimetil-4-azacolestan-3-ona (MK-386) y 4-azaesteroides afines,

benzo[c]quinolizin-3-ona.

Inhibidores de tipo 2:

ácidos carboxílicos de benzofenona y de indol,

N-tert-butil-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-eno-17-\beta-carboxamida (finasterida).

Inhibidores duales (tipo 1 y tipo 2):

3-carboxi-20-ceto-esteroides,

6-azaesteroides,

4-aza-3-oxo-5-alfa-androst-1-eno-17-beta-N-aril-6-azaesteroides,

FK143.

Inhibidores no esteroidales:

ácidos 4-(1-benzoilindol-3-il)-butíricos,

ácido 4-[3-(3-[bis-(4-isobutilfenil)metilamino]benzoil]-1H-indol-1-il]-butírico,

derivados de benzanilida,

derivados de ácidos carbamoilalquenil-feniloxi-carboxílicos,

4-(1-metil-2-oxopiperid-5-il)benzoato de etilo,

FK143,

N,N-bis(1-metiletil)-4-[3-(1,2-dihidro-1-metil-2-oxopirid-5-il)propil]benzamida,

derivados del ácido fenoxibenzoico,

piridonas y piperidonas sustituidas por carboxamida y fenilalquilo,

4-[2-(2,3-dimetil-4-[1-(4-isobutilfeniletoxi]bencenoamino)fenoxi]butirato sódico (ONO-3805),

ácido (Z)-4-2-[[3-(1-(4,4'-difluorbenzhidril)indol-5-il]-2-pentenoil]-aminofenoxi]butírico (KF20405).

Inhibidores esteroidales:

ácido 17-beta-(N,N-diisopropilcarbamoil)estra-1,3,5(10)-trieno-3-sulfónico,

ácidos 17-beta-carbamoil-1,3,5(10)estratrieno-3-carboxílicos,

17-beta-N,N-dietilcarbamoil-4-metil-4-aza-5-alfa-androstan-3-ona (4-MA),

ácido 17-beta-N-(2-metil-2-propil)-carbamoil-androst-3,5-dieno-3-carboxílico,

ácidos 3-androsteno-3-carboxílicos (acrilatos esteroidales),

3-carboxi-esteroide sustituido en posición 17-beta,

grupo de los 4-aza-3-oxo-esteroides,

4-hidroxi-androstenodiona,

4-aza-5-alfa-pregnan-3-ona-20(S)-carboxilato de 4-metilo,

derivados 6-metileno de progesterona, de androsteno y de androstano,

finasterida,

progesterona,

4-metil-3-oxo-4-aza-5-alfa-pregnano-20(S)-carboxilato sódico,

ácidos arilcarboxílicos de anillo A esteroidales,

TZP-4238 (antiandrógeno esteroidal).

También estas sustancias inhibidoras de la formación y/o del efecto de la dihidrotestosterona son conocidas de por sí, en cualquier caso solamente para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (véase la "Lista Roja", edición Cantor, Aulendorf (Alemania), 1999).

Como ejemplo de sustancias de doble funcionalidad, es decir, que pueden desplegar un efecto inhibidor tanto de la aromatasa como de la 5-alfa-reductasa, cabe mencionar el esterol muy parecido a la androstenodiona, es decir, la 4-hidroxiandrostenodiona así como sus derivados, p.ej. el formestano ya mencionado o los esteroles de soja.

En el sentido de una mayor eficacia son preferidos según la invención aquellos inhibidores de aromatasa y eventualmente aquellos anti-estrógenos y/o inhibidores de 5-alfa-reductasa que poseen carácter lipófilo. Tales sustancias lipófilas, en especial cuando se incorporan a un sistema farmacológico idóneo de vehículo permeable a través de la piel, pueden atravesar fácilmente las capas de la piel y las membranas celulares y, de este modo, despliegan su efecto de forma rápida y eficaz. Tales sustancias y composiciones que contienen tales sustancias son, pues, especialmente indicadas para la aplicación tópica. Esto se refiere en especial a los inhibidores esteroidales de aromatasa que por naturaleza, gracias a su estructura esteroide, poseen un carácter lipófilo y por lo general presentan una capacidad de resorción percutánea y una permeabilidad a través de la membrana celular entre buenas y muy buenas. Además, las sustancias lipófilas pueden acumularse fácilmente en el tejido adiposo. Las sustancias que, por naturaleza, no presentan el carácter lipófilo elevado deseado, pueden convertirse en lipófilas por métodos ya conocidos, a saber, por modificación o derivatización con grupos lipófilos, sin perder el efecto calmante de la mastalgia.

Si en casos aislados, la resorción percutánea provocara problemas, o si se sea alcanzar una mayor resorción percutánea, entonces podrán utilizarse en la composición aplicada con preferencia agentes adicionales que favorezcan la resorción percutánea. Tales agentes que favorecen la resorción percutánea ya son conocidos. Para ello son idóneos por ejemplo los hialuronidatos, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) y similares.

Para la aplicación tópica puede elegirse una formulación idónea de la sustancia a emplear, p.ej. un ungüento, una crema, un gel, una emulsión (una loción), un polvo, un aceite, etc. A tal fin, la composición contiene aditivos que son habituales en formulaciones de tipo ungüento, crema, gel, emulsión, polvo, aceite, etc. Los agentes de cuidado de la piel convencionales, ya descritos o comerciales, de las formulaciones en cuestión son idóneos para el uso en la presente invención. Como aditivos habituales de tales formulaciones se utilizan por ejemplo los aceites vegetales del tipo aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de semilla de melocotón, aceite de cacahuete, aceite de ricino y similares, extractos vegetales, esencias etéreas, aceites de vitamina, grasas y sustancias de tipo graso, lipoides, fosfátidas, hidratos de carbono del tipo parafinas, vaselina, lanolina, ceras y similares, detergentes, otras sustancias activas en la piel, como son la lecitina, los alcoholes de suarda (grasa de lana), carotina y similares, nutrientes de la piel, perfumes, sustancias cosméticas, alcoholes, glicerina, glicoles, urea, talco, conservantes, filtros solares, colorantes del tipo blanco de titanio y blanco de cinc, antioxidantes, etc. Como sustancia base se emplea en general el agua. Con la adición de emulsiones del tipo sulfatos de alcoholes grasos, jabones alcalinos, lecitinas, trietanolamina y similares puede obtenerse una emulsión de aceite en agua (O/W) o de agua en aceite (W/O).

Pueden utilizarse también perfectamente los sistemas llamados transdérmico-terapéuticos (TTS) sobre la piel, en los que el principio activo puede aplicarse sobre la piel mediante un sistema soporte adhesivo, por ejemplo un emplasto, de forma continua a lo largo de un período de tiempo prolongado, en dosis apropiadas.

El inhibidor de aromatasa puede utilizarse en la composición en una cantidad que atenúe o calme eficazmente los síntomas de la mastalgia. Esto podrá determinarse en función de la severidad de la mastalgia y podrá adaptarse al caso de aplicación correspondiente. Es idóneo por ejemplo un contenido de sustancia activa dentro de la composición total del 0,0001 al 10 por ciento en peso (% en peso), con preferencia del 0,001 al 5% en peso, en especial del 0,3 al 2% en peso. Para los antiestrógenos y/o inhibidores de la 5-alfa-reductasa opcionalmente posibles son también idóneos intervalos ponderales similares.

El contenido del agente favorecedor de la resorción, que se utiliza eventualmente, dependerá ante todo del tipo de agente favorecedor de la resorción. Los valores de contenido empleados convencionalmente son perfectamente adecuados. Por ejemplo, los hialuronidatos pueden utilizarse en una concentración del 0,01 al 1% en peso, en especial del 0,05 al 0,2% en peso. Para el DMSO es idóneo otro intervalo de contenidos, por ejemplo del 1 al 25% en peso, en especial del 5 al 10% en peso.

Los demás aditivos eventualmente presentes pueden utilizarse en las cantidades habituales en formulaciones de este tipo.

A continuación se describen ejemplos para ilustrar la invención con mayor detalle.

Se describen tratamientos a título de ejemplo con 4-hidroxi-androstenodiona para el síndrome de la mastalgia, dando por supuesto que en lugar de la 4-hidroxi-androstenodiona pueden utilizarse también otros inhibidores de la aromatasa.

Ejemplo 1

I. L., mujer, 17 años.

Estado: dolores debidos a la tensión, que aparecen de 3 a 5 días antes de cada menstruación, en ambos pechos, al parecer en forma de haces que apuntan hacia los pezones. Durante el período de la menstruación, los dolores remiten lentamente; sintomática y estados de tensión que se prolongan hasta el 10º día después del inicio de la menstruación.

Se utiliza una crema formulada con un 0,5% en peso de 4-hidroxi-androstenodiona (un 0,5% de 4-OH-androstenodiona que se incorpora a 100 ml de una crema de base ceniza). Se administran 4 g al día, a saber, se aplican en el exterior de cada mama 2 g y se absorben por masaje suave.

Se inicia la prueba de curación aproximadamente 3 semanas antes de la regla. Resultado de la primera regla siguiente: dolor de tensión notablemente menor; la sintomática desaparece con mayor rapidez. Ausencia de dolores ya en el día 5º del inicio de la menstruación.

Se continúa la prueba de curación con aplicaciones diarias de crema con un 0,5% de 4-OH-androstenodiona.

Resultado en la segunda regla siguiente: ausencia total de dolores.

Ejemplo 2

M. D., mujer, 34 años.

Estado: desde años atrás, fuerte dolor de hinchamiento y tirantez que aparece cada vez de 3 a 5 días antes de la menstruación, con sintomática dolorosa difusa que incide en la caja torácica, que se convierte en casi insoportable hasta el inicio de la menstruación. Desde años, estos dolores le impiden acudir al trabajo durante 1-3 días. La sintomática no remite hasta pasados 8-12 días del inicio de la menstruación.

Prueba de curación con una crema que contiene un 1% de 4-OH-androstenodiona (1 g de 4-OH-androstenodiona se incorpora a 100 ml de crema de base ceniza).

Dosificación: 4 g 1 vez al día, de los que se aplican 2 g a cada mama.

El inicio de la prueba de curación se realizó unas 2 semanas antes del inicio de la menstruación.

1ª regla siguiente: curso algo más suave; baja laboral: 1 día.

2ª regla siguiente: sensación de hinchamiento y tirantez notablemente menor; sintomática dolorosa claramente menor, localizada únicamente en las mamas; no dejó de acudir al trabajo.

Continuación de la prueba curativa con crema que contiene un 0,5% de 4-OH-androstenodiona (0,5 g de 4-OH-androstenodiona incorporados a 100 ml de crema de base ceniza), aplicando 4 g al día, es decir, 2 g a cada mama.

Reglas siguientes: apenas sensación de hinchamiento ni tirantez; prácticamente indoloras. Desde entonces no ha necesitado ninguna baja laboral por motivos de mastopatía.

Claims

1. Uso de un inhibidor esteroidal de aromatasa o de una composición que contienen un inhibidor esteroidal de aromatasa para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o el tratamiento de la mastalgia mediante la aplicación tópica.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor esteroidal de aromatasa presenta carácter lipófilo.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el inhibidor esteroidal de la aromatasa es un esterol inhibidor de la aromatasa.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el esterol inhibidor de la aromatasa procede de la glicina de soja.

5. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el inhibidor esteroidal de la aromatasa interviene en la composición en una cantidad del 0,001 al 5% en peso, porcentaje referido al peso total de la composición.

6. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición contiene además un anti-estrógeno.

7. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque como inhibidor esteroidal de la aromatasa se emplea una sustancia que posee al mismo tiempo un efecto inhibidor sobre la 5-alfa-reductasa.

8. Uso según una de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque la composición contiene además una sustancia distinta del inhibidor esteroidal de aromatasa, que posee una acción inhibidora sobre la 5-alfa-reductasa.

9. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición contiene además agentes que facilitan la resorción percutánea.

10. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición se formula en forma de ungüento, crema, gel, aceite, emulsión o loción.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque la composición contiene aditivos, que son habituales en formulaciones del tipo ungüento, crema, gel, aceite, emulsión o loción.

12. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición se integra en un sistema transdérmico.

13. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la aplicación tópica se realiza en forma de aplicación local sobre la mama de una mujer.