CN1301165A - 预防和/或治疗乳腺癌的含类固醇芳香酶抑制剂的药物 - Google Patents

预防和/或治疗乳腺癌的含类固醇芳香酶抑制剂的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及类固醇芳香酶抑制剂在生产供局部给药,用于预防和/或治疗乳房癌症的药物中的应用。本发明的药物提供了一条避免与全身用药相关的副作用的途径。因此,可以进行基础性预防治疗或在出现乳房癌症后进行辅助性预防治疗。

Description

预防和/或治疗乳腺癌的含类固 醇芳香酶抑制剂的药物
本发明与预防(基本预防和辅助预防)和/或治疗乳腺癌的药剂有关。
乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤病。在德国，乳腺癌占妇女全部恶性肿瘤的20％以上；目前每年新增乳腺癌病例约30,000例。目前所采用的肿瘤辅助疗法能提高存活率。乳腺癌的筛查和早期外科治疗也可以使死亡率降低30％以上。但是，由于新的乳腺癌病例在不断增加，故在总人群范围内所测得的死亡率仍保持相同或增加。直到现在，仍几乎不可能影响新的病例数，因为人们对该病的致病靶因子了解太少。
在约半数的乳腺癌病例中，其细胞浆中存在雌激素和/或孕酮受体。这一类型的乳腺癌癌细胞的增殖需要雌激素。雌激素通过与雌激素敏惑细胞的特异性胞内(胞浆)受体结合而发挥作用，它们通过从胞浆扩散的方式被动地进入胞内。这种结合改变了该受体蛋白的构型。受体-激素复合物控制特异基因的转录和表达；由此引起的生长促进因子和生长抑制因子的合成最终影响细胞的生长。
通过撤消雌激素，可以达到使雌激素依赖的乳腺癌消退的效果。在绝经前妇女，卵巢是雌激素的主要来源。所以自1896年以来，发展期乳腺癌(转移形成)病人作卵巢切除术，作为一种所谓的外科激素疗法，一直在应用。
在绝经后妇女，雌激素的主要来源是肾上腺雄激素，特别是雄甾烯二酮和肾上腺甾酮，转化为雌酮和雌二醇。这种向雌激素的转化发生于肌肉和脂肪组织中。
在临床实践中，20多年来早期和发展期乳腺癌都用他莫昔芬(Tamoxifen)及其衍生物(尤其他莫昔芬枸橼酸盐)治疗。他莫昔芬占据位于乳腺癌癌细胞胞浆中的雌激素受体，从而竞争性地把雌激素置换出来。由他莫昔芬和雌激素受体所形成的复合物阻止可促进癌细胞生长的基因(这种促进作用是由雌激素及其受体所形成的复合物引起的)的转录和表达。
在体外实验中，已证明在某些情况下，他莫昔芬也有抑制癌细胞生长的作用，在没有雌激素受体的细胞株上甚至还有细胞静止作用。他莫昔芬抑制蛋白激酶C并阻断钙调蛋白的激活。他莫昔芬的这种作用提高了杀伤细胞的活性，并使抑制基因T淋巴细胞抑制。
尤其在相当长时间治疗后，他莫昔芬可以像雌激素一样，以尚末被较详细了解的方式，作用于癌细胞，促进其生长。所以在某些情况下，相当长时间的他莫昔芬治疗，可导致肿瘤生长。而且它还可使患子宫内膜肿瘤的危险性增加到3～5倍。鉴于他莫昔芬治疗的临床好处，在乳腺癌病人中，这种危险性是可以接受的。
进一步了解到，芳香族酶抑制剂(Aromatase in hitoren)，特别是4-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮[4-hydroxyandrost-4-ene-3,17dione,INN命名：福米司坦(formestan)]。芳香酶是一种催化肾上腺雄激素向雌酮和雌二醇转化的复合酶系统。
福米司坦是生理性类固醇激素雄甾烯二酮的衍生物，它竞争性地与芳香族酶的其他基质结合，在催化期间，它不可逆地损伤酶分子。用福米司坦进行的全身治疗同样被用作乳腺癌的抗雌激素疗法。
本发明的目的基于创制一种前面提到的那一类型药物，这种药物适用于乳腺癌的治疗，还特别适用于乳腺癌的预防。
本发明通过配制一种含类固醇芳香族酶抑制剂的供局部给药的药剂而达到这一目的。抗凝剂的应用作为该药物的一个附加成分不属于本发明的范围。
本发明的范围内所使用的某些术语将首先加以解释。
根据本发明，类固醇芳香族酶抑制剂被用作抑制雌激素形成的物质。这些物质抑制从雄激素前体开始的雌激素的生物合成，例如，雄甾烯二酮酶性转化为雌酮，肾上腺甾酮酶性转化为雌二醇。由于所提到的二个合成步骤是由芳香族酶(转化酶)的酶糸统介导的，芳香族酶抑制剂在本发明的范围内被使用。优选的抑制剂是那些与芳香族酶结合并不可逆地损伤酶的抑制剂。在局部给药后，它们通过皮肤渗透入组织并集中在脂肪组织中。
根据本发明的这种药物准备作局部给药。这种药物局部给药于皮肤，优选的强亲脂性的活性化合物能经皮吸收，从而局部地到达理想的作用部位。这种活性化合物局部地集中在在脂肪组织中。在长期治疗期间，经过治疗的乳房中的脂肪组织显著减少。这种减少降低了具有雌激素形成能力的雌激素形成细胞的数量。该活性化合物的亲脂性和疏脂性具有这样的效果：该活性化合物绝对局部地集中在脂肪组织中，从而不会出现全身作用。雌激素被理解为表示具有与雌酮和雌二醇可比较的作用的所有女性激素。
从现有技术所了解的芳香族酶抑制剂的应用，例如福米司坦的应用方面，试图经血液循环把它们运送到作用部位。血清高浓度芳香族酶抑制剂除具有所希望的乳腺癌治疗作用外，可引起全身付反应。鉴于乳腺癌的严重性，由于希望治疗成功，这样的全身付反应是可接受的。但是，这种认识没有考虑到对尚不存在或尚末确诊的乳腺癌作预防性治疗这样一种情况。
但是，根据本发明，打算将该药直接应用于预定的作用部位或其邻近部位。与现有技术不同，本发明目的在于药物不经血液循环运送到预定的作用部位。根据本发明，所得到的治疗效果是：处于有乳腺癌危险的组织(预防)或患病组织(治疗)中局部存在适当浓度的活性化合物，而血循环中无明显的该活性化合物吸收发生。因此，本发明目的关键不仅在于局部给药本身，而且在于以这样一种方式作这种局部给药：该活性化合物直接地，而不是经血液循环间接地，浓集于有乳腺癌危险的或已患病的局部组织中。
如果转移癌也待治疗，和/或进行这些转移癌的预防，根据本发明的这种药物能以这样一种剂量在局部给药到预期的作用部位：在血液循环中额外地产生明显的吸收，从而建立起能把该活性化合物运送到转移癌组织中的血清药物水平。在这种应用方面，也主要地发生该活性化合物在预期的作用部位或其邻近部位的吸收。
本发明的这种药剂能应用于乳腺癌的治疗。在基本的外科治疗后，或如果经过适当的辅助治疗，本发明的这种药剂治疗可替代和/或补充迄今通常采用的全身抗雌激素疗法。
本发明的重要优点在于也可应用这种药剂预防乳腺癌的可能性。这种应用的特别有好处的一种可能性是所谓的辅助性预防(secondary prophylaxis)。在已患乳腺癌的女性病人中，存在对侧乳房进一步癌变的特别高的危险性。在这种情况下，就可以用本发明的这种药物作对侧乳房的预防性治疗。已患乳腺癌的乳房作辅助性的预防治疗，以避免局部复发，同样是可能的。
在所谓的高危妇女的惰况下，可以进行基础性预防(primaryprophylaxis)。能用于这种高危人群的选择标准是这样一些事实(举例)：母亲一方一级亲属中至少一位女性在45岁前正在患或一直在患单侧乳腺癌，或至少一位女性正在患或一直在患双侧乳腺癌，或母亲一方一级亲属中至少一位女性以及一位旁糸亲属正在患或一直在患乳腺癌。由于根据本发明的这种活性化合物基于其疏水性，局部给药实际上完全避免了可能出现的全身付反应，因此在乳腺组织已经存在较低或中等危险度(例如组织学发现为PrechelⅡ或Ⅲ期)的惰况下，较容易地制定基础性预防的适应症。即使在传统的早期诊断(触摸发现)仍为阴性的情况下，也可以开始预防，因为这种传统的早期诊断法是不适宜的，通常只有在难以治愈的全身性疾病已经存在的情况下才能检查出来。
根据本发明的这种药物优先作局部给药，可以在相当长的时间(如果需要，可终生使用)内作这种应用。例如，以每天一次或二次的方式应用。
这种活性化合物选自一组类固醇芳香族酶抑制剂(最好是脂溶性的)。在局部给药时，这种脂溶性的物质渗入脂肪组织中，局部地阻止从雌激素前体重新形成雌激素。
例如，可以使用这样一类类固醇芳香族酶抑制剂：4-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(福米司坦)，6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(6-methyleneandrostra-1,4-dione-3,17dione,INN命名exemestan),10-(丙炔-2-基)酯-4-烯-3,17-二酮(10-(2-propynyl)ester-4-ene-3,17-dione,INN命名MDL18962)以及7-α取代的雄烯二酮衍生物。
括号内提及的INNs命名为国际非正式命名(internationalnonproprietary names)的缩写。对于所提到的这些化合物的命名和结构，同样可参考”Rote Liste”和Rompp氏化学大全。
直到现在，所提到的这些化合物仅仅一直用于乳腺癌的全身治疗。但是根据本发明，这种活性化合物通过局部给药被运送到预期的应用部位。在应用芳香族酶抑制剂后，本发明获得乳房的脂肪组织中，即正确地在肿瘤得以形成或生长的位置，芳香族酶活性减少。在较长时间应用后，乳房中的脂肪物质减少，因此可能存在的危险组织的量也就减少。由于乳腺癌常常在芳香族酶活性增高的乳房上部四分之一处，故根据本发明，特别有效的预防是可能的。
根据本发明的这些芳香族酶抑制剂甚至可以从预防上或治疗上应用于那些其自身能产生雌激素或自分泌/旁分泌刺激的乳房肿瘤。只有降低血浆中雌激素浓度才对这样的肿瘤有效，然而基于所谓可渗透抑制剂的应用，根据本发明所达到的瘤体内芳香族酶浓度的降低能够对这样的肿瘤起作用。
由于根据本发明所施用的这些活性化合物局部地保留在乳房的脂肪组织中，并且基于其脂溶性，在该部位显示其预想的作用。由全身应用所引起的付反应得以消除。全身付反应的这种减少或消除，可以明显扩大其预防性应用的范围。根据本发明的这种药物可供病人本人使用，因此为治疗乳腺癌这一目的而频繁向医生就诊是不必要的。
根据本发明所研制的药物优先地含有福米司坦。
例如，像乙酰化福米司坦(如4-O-乙酰雄甾-4-烯-3,17-二酮)这样的福米司坦衍生物同样可优先利用。福米司坦的乙酰化提高了其亲水性，从而显著增加皮肤渗透性。在通过皮肤后进入皮下区域的条件下，有效的活性化合物福米司坦在原处再一次形成。所以，在施用这样一种乙酰化的福米司坦情况下，可以施用皮肤穿透力更好的该实际的活性化合物的前体，而且本发明的发明人发现，该有效的活性化合物从其前体，在皮下原处形成。
根据本发明所施用的这些活性化合物通常是脂溶性的，非常适用于局部用。正如前面已经叙述的，在乳房的脂肪组织中活性化合物的浓集避免了全身付反应。为了改善皮肤渗透性，当前技术所知的能促进这种渗透的物质可以加到根据本发明的这种药剂中，例如，透明质酸酶或二甲亚砜(DMSO)。
这种药物优先配制成软膏，乳状液，凝胶，乳剂或洗剂。粉未或油制剂也是可接受的。制剂基质对于化妆品或制药工业领域的技术人员来说，是熟悉的，在这里不需要作更详细的解释。例如，可以使用下列制剂基质：植物油或植物脂肪如杏仁油，花生油，橄榄油，桃核油，蓖麻油，植物提取物，香精油；此外还有植物蜡制品以及合成的和动物的油、脂肪或蜡制品；卵磷脂，羊毛脂醇，胡萝卜素，香味素，一元醇或多元醇，尿素，防腐剂和着色剂等。优选的制剂为油包水或水包油乳剂。
该药剂的活性化合物含量(抑制雌激素形成的化合物的含量)以重量计，可以在0.0001％～20％之间，优选的含量以重量计为0.6％～10％之间，进一步优选的含量以重量计为1％～5％之间，通常采用的含量以重量计为0.6％～2％之间。
如果为了促进皮肤渗透吸收而掺入某些物质，例如使用透明质酸酶时，其含量以重量计可以在0.01％～1％之间，优选的含量以重量计为0.05％～0.2％之间；使用DMSO时，其含量以重量计可以在1％～25％之间，优选的含量以重量计为5％～10％之间。
下面介绍本发明的实施方案。在图中：
图1表示在施用本发明的药剂前，脂肪细胞抽出物的细胞学结果。
图2表示在每天施用本发明的药剂，经过三个月的疗程后，相应的(脂肪细胞抽出物)的细胞学结果。
实施例1
混合下列各成分，制成乳状液：
尿素              10g
氧化钛            15g
粗凡士林          20g
异丙酰棕榈酸酯    10g
硬化花生油        10g
吐温80            5g
福米司坦          1g
加纯水至          100g
实施例2
从下列各成分，制成凝胶制剂：
乙醇                          7.0g
CarbopolR934P                7.0g
三乙醇胺                      2g
多乙氧基醚(polysorbate 80)    5.0g  甘油                         3.0g福米司坦                     0.75g加纯水至                     100g实施例3从下列各成分，制成乳状液：丙烯乙二醇                   25.0g肉豆蔻脂酸异丙酯             6.0g脱水山梨醇单硬脂酸酯         1.0g多乙氧基醚                   2.0g十六烷单硬脂酰醇             6.0g十八烷醇                     2.0g单硬脂酸甘油酯               1.0g透明质酸                     0.1g福米司坦                     1.5g加纯水至                     100g实施例4
从下列各成分，制成乳状液。在这一实施例中各成分以INCI命名表示。
                INCI命名Ceteareth-25                        3.0gPEG-4-聚甘油-2-一硬脂酸              2.0gCetearylalcohol                     4.9g凡士林(Petrolatum)                  10.0g凡士林油(Paraffinum perliquidum)    3.0gSodium carbomer 400                 0.14g乳酸                                0.02g凡士林油(Paraffinum perliquidum)    2.0g苯氧基乙醇，脱氢醋酸，苯甲酸         0.4g香料                                0.08g福米司坦                            1.5g  加纯水至                                         100g实施例5从下列各成分，制成乳状液。在这一实施例中各成分以INCI命名表示。
                 INCI命名
Ceteareth-25                                   3.0g
PEG-4-聚甘油-2-一硬脂酸                         2.0g
Cetearyl  alcohol                              4.9g
凡士林(Petrolatum)                             10.0g
凡士林油(Paraffinum perliquidum)               3.0g
Sodium carbomer 400                            0.14g
乳酸                                           0.02g
凡士林油(Paraffinum perliquidum)               2.0g
苯氧基乙醇，脱氢乙酸，苯甲酸                    0.4g
香料                                           0.08g
4-乙酰雄甾-4-烯-3,17-二酮(乙酰化福米司坦)       1.5g
加纯水至                                       100g
本制剂中所说的苯氧苯乙醇，脱氢乙酸，苯甲酸的混合物以EuxylR K702的商品名由Firma Schülke & Mayr购得
实施例6
进行了根据实施例1的制剂的临床试验。一名25岁志愿受试者存在过大的乳房和中等度的乳腺病。
取出细针头内的脂肪组织抽出物(0.6mm穿刺针头，用无水乙醇固定，染色：May-Grunwald-Giemsa)(图1)。观察到作为高浓度雌激素流入的结果的脂肪细胞肿胀和细胞核偏心。
该志愿受试者然后应用根据实施例1的这种制剂，每天二次，连续三个月。图2表示在这种应用后的脂肪组织抽出物。观察到由于芳香族酶抑制作用，脂肪组织的体积减少(皱缩的脂肪细胞规则排列)和结缔组织增加。结果表明，处于危险的组织减少约50％，结缔组织和皮肤显著变坚实。

Claims (7)

1．一种类固醇芳香酶抑制剂在制备供局部给药，用于预防和/或治疗乳腺癌的药剂中的应用，该药剂不含抗促孕素。
2．根据权利要求1中的应用，特点在于该药剂含福米司坦(4-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮)和/或具药理活性的福米司坦衍生物。
3．根据权利要求2中的应用，特点在于该药剂含4-O-乙酰雄甾-4-烯-3,17-二酮。
4．根据权利要求1～3之一的应用，特点在于该药剂另外还含有促进皮肤渗透性的物质。
5．根据权利要求4中的应用，特点在于该药剂含有DMSO。
6．根据权利要求1～5之一的应用，特点在于该药剂配制成软膏，乳状液，凝胶，乳剂或洗剂。
7．根据权利要求6中的应用，特点在于该活性化合物含量以重量计，可以在0.0001％～20％之间，优选的含量以重量计为0.6％  ～10％之间，进一步优选的含量以重量计为1％～5％之间。
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