DE60124600T2 - Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die auf Östrogen ansprechen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die auf Östrogen ansprechen. Die Zusammensetzungen und Verfahren verwenden Östrogen-Agonist/-Antagonist-Verbindungen. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen nach der Menopause wird Kolonkrebs mit den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bei Frauen vor der Menopause ist 17β-Östradiol, das durch die Eierstöcke produziert wird, das Hauptöstrogen im Kreislauf. Die Serumöstradiol-Konzentrationen sind bei preadoleszenten Mädchen niedrig und steigen bei der Menarche an. Bei Frauen liegen sie in der follikulären Phase im Bereich von etwa 100 pg pro Milliliter (367 pmol pro Liter) bis etwa 600 pg pro Milliliter (2200 pmol pro Liter) zur Ovulationszeit. Während einer Schwangerschaft können sie auf nahezu 20.000 pg pro Milliliter (70.000 pmol pro Liter) ansteigen. Nach der Menopause fallen Serumöstradiol-Konzentrationen auf Werte ähnlich denen oder niedriger als die beim Mann eines ähnlichen Alters (5 bis 20 pg pro Milliliter [18 bis 74 pmol pro Liter]) (Yen, S.S.C. und Jaffe, R. B., Hrsg. Reproductive Endocrinology: Physiology Pathophysiology and Clinical Management, 3. Auflage, Philadelphia: W. B. Saunders, (1991)).
  • Steroidale Östrogene werden letztlich entweder aus Androstendion oder Testosteron aus unmittelbaren Vorläufern gebildet. Die Reaktion involviert eine Aromatisierung des A-Rings und wird in drei Stufen durch einen Monooxygenase-Enzym-Komplex (Aromatase) katalysiert, der NADPH und molekularen Sauerstoff als Cosubstrate verwendet (Miller, W. L., Endocr. Rev., 9: 295–318 (1988)). Im ersten Schritt der Reaktion wird C19 (die Winkel-Methylgruppe, die am C10 des Androgen-Vorläufers sitzt) hydroxyliert. Eine zweite Hydroxylierung resultiert in der Eliminierung der neu gebildeten C19-Hydroxymethylgruppe, und eine Endhydroxylierung an C2 resultiert in der Bildung eines instabilen Zwischenprodukts, das sich unter Bildung des phenolischen A-Rings neu organisiert. Die gesamte Reaktion verbraucht drei Moleküle NADPH.
  • Aromatase-Aktivität sitzt innerhalb eines Transmembranglykoproteins (P450,arom), das mit der Cytochrom P450-Familie von Monooxygenasen homolog ist (Nebert, D. W. und Gonzalez, F. J., Annu. Rev. Biochem. 56: 945–993, (1987); Corbin, C. J. et al., Proc. natl. Acad. Sci. USA, 85: 8948–8952, (1988)); essentiell ist auch ein ubiquitäres Flavoprotein, NADPH-Cytochrom P450-Reduktase. Beide Proteine sind in endoplasmatischem Reticulum von Eierstock-Granulosazellen, Hoden-Sertoli- und Leydig-Zellen, Adipozyten, Placentasynctiotrophoblasten, der Präimplantationskeimblase und verschiedenen Gehirnregionen, einschließlich dem Hypothalamus, lokalisiert.
  • Die Eierstöcke sind die Hauptquelle für Östrogen bei Frauen vor der Menopause. Das Hauptsekretionsprodukt ist Östradiol, das durch Granulosazellen aus androgenen Vorläufern synthetisiert wird, welche von Thecalzellen bereitgestellt werden. Sezerniertes Östradiol wird reversibel zu Östron oxidiert, und diese beiden Östrogene können in Östriol umgewandelt werden. Diese Transformationen erfolgen hauptsächlich in der Leber, wo eine Interkonversion zwischen Östron und Östradiol durch 17-Hydroxysteroiddehydrogenase katalysiert wird.
  • Bei Männern und postmenopausalen Frauen ist die Hauptquelle für Östrogen Fettgewebe. In diesem und in anderen peripheren Geweben wird Östrogen aus Dehydroepiandosteron synthetisiert, das durch die Nebennierenrinde sezerniert wird. So wird der Beitrag von Fettgewebeöstrogenen reguliert, zum Teil durch die Verfügbarkeit von androgenen Vorläufern (Mendelson, C. R. und Simpson, E. R. Mol. Cell Endocrinol., 52: 169–176, (1987)).
  • Krebs des Dickdarms ist nach Lungenkrebs die zweite Haupttodesursache in den Vereinigten Staaten. Etwa 133.500 neue Fälle traten 1996 auf, die zu 54.900 Todesfällen führten. Die Auftretensrate für diesen äußerst gängigen malignen Zustand hat sich während der letzten 40 Jahre im Wesentlichen nicht verändert, obgleich die Mortalitätsrate aus bestimmten Gründen in den letzten Jahren, insbesondere bei Frauen, sich verringert hat. Kolorektalkrebs tritt im Allgemeinen bei Personen mit einem Alter von 50 Jahren oder älter auf.
  • Es wird angenommen, dass die meisten Kolorektalkrebsfälle, ungeachtet der Ätiologie, aus adenomatösen Polypen entstehen. Ein Polyp ist eine stark sichtbare Protrusion aus der mucosalen Oberfläche und kann pathologisch als ein nicht-neoplastisches Hämatom (juveniler Polyp), eine hypoplastische mucosale Proliferation (hyperplastischer Polyp) oder ein adenomatöser Polyp klassifiziert werden. Nur Adenome sind klar prämaligne, und nur eine geringe Zahl solcher Läsionen entwickelt sich jemals zu Krebs. Bevölkerungs-Screening-Studien und Autopsieüberwachungen haben gezeigt, dass adenomatöse Polypen im Kolon von etwa 30% der Bevölkerung im mittleren Alter oder bei Älteren gefunden werden können. Auf der Basis dieser Prävalenz und dem bekannten Auftreten von Kolorektalkrebs scheint es, dass weniger als 1% der Polypen jemals maligne wird. Die meisten Polypen verursachen keine Symptome und bleiben klinisch undetektiert. Okkultes Blut im Stuhl kann bei weniger als 5% der Personen mit solchen Läsionen gefunden werden.
  • Es wurden eine Reihe von molekularen Änderungen in DNA beschrieben, die aus adenomatösen Polypen, dysplastischen Läsionen und Polypen, die mikroskopische Foci von Tumorzellen (Karzinom in situ) enthalten, erhalten wurden, von denen angenommen wird, dass sie einen Mehrstufenprozess in der Entwicklung von normaler Kolonmucosa zu lebensbedrohendem invasiven Karzinom darstellen. Diese Entwicklungsschritte in Richtung einer Karzinogenese umfassen Punktmutationen im K-ras-Protooncogen; Hypomethylierung von DNA, was zur Genaktivierung führt; DNA-Verlust ("Allelverlust") an der Stelle eines Tumorsuppressorgens [das adenomatöse Polyposis coli (APC)-Gen], das am langen Arm des Chromosoms 5 (5q21) lokalisiert ist; Allelverlust an der Stelle eines Tumorsuppressorgens, das am Chromosom 18q lokalisiert ist [bei Kolorektalkrebs (DCC) deletiertes Gen] und Allelverlust am Chromosom 17p, assoziiert mit Mutationen im p53-Tumorsuppressorgen. So kann das veränderte proliferative Muster der Kolonmucosa, das in einer Progression zu einem Polypen und dann zu einem Karzinom resultiert, die Mutationsaktivierung eines Oncogens, gefolgt und verbunden mit einem Verlust von Genen, die normalerweise eine Tumorgenese supprimieren, involvieren. Während das vorliegende Modell fünf derartige molekulare Veränderungen einschließt, sind wahrscheinlich andere im karzinogenen Prozess involviert. Es bleibt ungewiss, ob die genetischen Aberrationen immer in einer definierten Ordnung auftreten. Auf der Basis dieses Modells wird allerdings angenommen, dass sich Neoplasie nur in solchen Polypen entwickelt, in denen all diese Mutationsereignisse stattfinden. (Mayer, R. J., Gastrointestinal Tract Cancer, Kapitel 92, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14. Auflage, 1998).
  • Mehrere oral verabreichte synthetische und natürlich vorkommende Materialien wurden als mögliche Inhibitoren für Kolonkrebs beurteilt. Die wirksamste Klasse dieser chemopräventiven Mittel sind Aspirin und andere nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel, von denen angenommen wird, dass sie die Zellproliferation durch Inhibierung der Prostaglandin-Synthese unterdrücken. Fallkontrollstudien haben gezeigt, dass regelmäßige Aspirinverwendung das Risiko für Kolonadenoma und -karzinome wie auch für Tod durch Dickdarmkrebs reduziert; diese inhibierende Wirkung auf Kolonkarzinogenese scheint mit der Dauer der Arzneimittelverwendung zuzunehmen. Während Antioxidans-Vitamine, wie z.B. Ascorbinsäure, Tocopherole und β-Carotin, in der Nahrung, die reich an Früchten und Gemüse ist, vorliegen, welche mit niedrigeren Raten an Kolorektalkrebs in Verbindung gebracht wurden, wurde in einer statistischen Prospektivstudie festgestellt, dass sie als Mittel zur Reduzierung des Auftretens von nachfolgenden Adenomen bei Personen, die sich einer Entfernung eines Kolonadenoms unterzogen hatten, unwirksam sind. Eine Östrogen-Ersatztherapie wurde mit kohorten Prospektivstudien mit einer Verringerung des Risikos von Kolorektalkrebs bei Frauen in Verbindung gebracht, und zwar vermutlich durch eine Wirkung auf die Gallensäure-Synthese und -Zusammensetzung. Die ansonsten unerklärte Reduktion bei der Kolorektalkrebs-Mortalität bei Frauen kann ein Resultat der weit verbreiteten Verwendung eines Östrogenersatzes bei postmenopausalen Personen sein (Mayer, R. J., Gastrointestinal Tract Cancer, Kapitel 92, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14. Aufl., 1998).
  • Die Menopause tritt in den USA natürlicherweise im Durchschnittsalter von 50 bis 51 Jahren auf. Wenn die Eierstöcke altern, nimmt die Reaktion auf Hypophysen-Gonadotropine (Follikel-stimulierendes Hormon [FSH] und Luteinisierungshormon [LH]) ab, was zunächst zu kürzeren follikulären Phasen (somit kürzeren Menstruationszyklen), weniger Ovulationen, verringerter Progesteronproduktion und größerer Unregelmäßigkeit bei den Zyklen führt. Eventuell reagiert das Follikel nicht und produziert kein Östrogen. Die Übergangsphase, während der eine Frau aus dem Fortpflanzungsstadium tritt, beginnt vor der Menopause. Sie wird als Klimakterium oder Perimenopause bezeichnet, obgleich viele Personen sie als Menopause bezeichnen.
  • Eine vorzeitige Menopause bezeichnet ein Versagen der Eierstöcke aus unbekanntem Grund, das vor einem Alter von 40 auftritt. Sie kann mit Rauchen, Leben in hoher Höhe oder schlechtem Ernährungszustand verbunden sein. Eine künstliche Menopause kann aus einer Oophorektomie, Chemotherapie, Bestrahlung des Beckens oder einem Prozess, der die Eierstockblutversorgung verschlechtert, resultieren.
  • Symptome des Klimakteriums reichen von nicht-existent bis schwer. Aufsteigende Hitze (Hitzewallungen) und Schwitzen, bedingt durch Vasomotorinstabilität, befällt 75% der Frauen. Die meisten haben Hitzewallungen über mehr als ein Jahr, und 25 bis 50% für mehr als 5 Jahre. Die Frauen empfinden Wärme oder Hitze und können schwitzen, manchmal sehr stark. Die Haut, speziell am Kopf und Hals, wird rot und warm. Auf die Hitze, die 30 s bis 5 min andauern kann, kann Frösteln folgen. Vasomotorische Symptome der Hitzewallung fallen mit dem Einsetzen von LH-Impulsen zusammen, allerdings ist nicht jede Erhöhung beim LH mit einer Hitzewallung verbunden, was nahe legt, dass die hypothalamische Kontrolle von LH-Impulsen von der der Hitzewallungen unabhängig ist. Diese Unabhängigkeit wird durch das Auftreten von Hitzewallungen bei Personen bestätigt, die eine Hypophysenstörung haben und kein LH und/oder FSH sezernieren.
  • Es können psychologische und emotionale Symptome – einschließlich Müdigkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Unfähigkeit, sich zu konzentrieren, Depressionen, Gedächtnisverlust, Kopfweh, Angst und Nervosität und Zaghaftigkeit – auftreten. Eine Schlafunterbrechung durch wiederkehrende Hitzewallungen trägt zu Müdigkeit und Reizbarkeit bei. Intermittierender Schwindel, Parästhesien, Palpitationen und Tachykardie können ebenfalls auftreten. Nausea, Verstopfung, Diarrhoe, Arthralgie, Myalgie, kalte Hände und Füße und Gewichtszunahme sind ebenfalls gängig.
  • Die große Verringerung beim Östrogen führt zu tiefen Veränderungen im unteren Genitaltrakt; z.B. werden die vaginale Mucosa und die Vulvahaut dünner, die normale Bakterienflora ändert sich und die Labia minora, die Klitoris, der Uterus und die Eierstöcke werden kleiner. Eine Entzündung der Vaginaschleimhaut (atrophische Vaginitis) kann bewirken, dass die Mucosa ein erdbeerartiges Aussehen hat, und kann zu Miktionshäufigkeit und akutem Harndrang, Vaginatrockenheit und Dyspareunie führen. Frauen zeigen die Tendenz, die Beckenmuskelspannung zu verlieren und Harninkontinenz, Cystitis und Vaginitis zu entwickeln.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein log-linearer Kompetitions-Bindungsgraph von PPTN und 17β-Östradiol an humanen Östrogenrezeptor. Die X-Achse stellt den Prozentwert für radioaktiv markiertes Östrogen dar, das an den Rezeptor gebunden ist. Die Y-Achse stellt die molare Konzentration des zugesetzten Liganden dar. Die Werte sind Mittelwerte ± SEM.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Zuständen einsetzbar sind, welche auf Östrogen ansprechen. Die Zusammenset zungen bestehen aus einem Östrogen-Agonist/-Antagonist und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel. Diese Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Kolonkrebs wirksam.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Östrogen-Agonisten/-Antagonisten der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kolonkrebs bereit. Diese Indikation wird auch durch das Medikament behandelt, während die begleitende Wahrscheinlichkeit von nachteiligen Wirkungen, die mit einer Östrogenverabreichung verbunden sind, wesentlich reduziert werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die auf Östrogen ansprechen.
  • Wenn nichts anderes spezifiziert ist, haben die folgenden Begriffe die Bedeutungen, wie sie unten definiert werden:
    "Behandlung", wie der Ausdruck hier verwendet wird, umfasst eine präventive (z.B. prophylaktische) und palliative Behandlung, und "behandeln", wie der Ausdruck verwendet wird, bezieht sich auf die Handlung der Bereitstellung einer präventiven und/oder palliativen Behandlung.
    Ein "Subjekt" ist ein Tier, einschließlich der menschlichen Spezies, das mit den Zusammensetzungen, Verfahren und Kits der vorliegenden Erfindung behandelbar ist. Der Ausdruck "Subjekt" oder "Subjekte" soll sowohl das männliche als auch das weibliche Geschlecht bezeichnen, es sei denn, ein Geschlecht ist spezifisch angegeben.
    "Zustände, die auf Östrogen ansprechen" umfassen solche Zustände, die durch Östrogendefizienz verursacht werden, oder solche, die mit Östrogenergänzung oder -ersatz behandelt werden. Diese Zustände schließen Kolonkrebs ein.
    "Nebenwirkungen bzw. nachteilige Wirkungen, die mit Östrogen verbunden sind" umfassen Brustberührungsempfindlichkeit, Brustkrebs, Blähung, Kopfweh, erhöhte Blutgerinnung und Menstruationsblutung bei Frauen. Eine unbeanstandete Östrogentherapie erhöht das Risiko von Endometriumkarzinom. Frauen mit Langzeit-Östrogentherapie haben ein erhöhtes Risiko, das durch gleichzeitiges Progestin nicht umgekehrt wird (N. Engl. J. Med. 332: 1589, (1995)). Bei Männern umfassen die Nebenwirkungen von Östrogen erhöhte Blutgerinnung, Gynäkomastie, Feminisierung und verringerte Libido.
    Der Ausdruck "postmenopausale Frauen" ist so definiert, dass er nicht nur Frauen im fortgeschrittenen Alter, die die Menopause passiert haben, sondern auch Frauen nach Gebärmutter-Entfernung, oder die aus anderem Grund eine unterdrückte Östrogenproduktion haben, z.B. solche, die eine Langzeitverabreichung von Corticosteroiden durchgemacht haben, an Cushions-Syndrom leiden oder Gonadendysgenesie haben, einschließt.
    "Brustkrebs" ist als maligne Proliferation von Epithelzellen, die die Leitungen oder Lobuli der Brust auskleiden, definiert.
    Ein "Ostrogen-Agonist/-Antagonist" ist eine Verbindung, die einige derselben Rezeptoren beeinflusst, wie Östrogen es tut, nicht aber notwendigerweise alle, und in einigen Fällen antagonisiert sie oder blockiert sie Östrogen. Sie ist auch als "selektiver Östrogenrezeptor-Modulator" (SERM) bekannt. Östrogen-Agonisten/-Antagonisten können auch als Antiöstrogene bezeichnet werden, obgleich sie eine gewisse Östrogenaktivität bei einigen Östrogenrezeptoren haben. Östrogen-Agonisten/-Antagonisten sind daher nicht das, was üblicherweise als "reine Antiöstrogene" bezeichnet wird. Antiöstrogene, die auch als Agonisten wirken können, werden als Typ I-Antiöstrogene bezeichnet. Typ I-Antiöstrogene aktivieren den Östrogenrezeptor unter fester Bindung im Kern für einen verlängerten Zeitraum, aber mit verschlechterter Rezeptorergänzung (Clark et al., Steroids 22: 707, (1973); Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 3: 233, (1975)).
  • Die Verfahren, auf die oben zur Behandlung von Zuständen, die auf Östrogen ansprechen, Bezug genommen wird, betreffen allgemein Nutzen und/oder Überleben für lange Zeit. Klinische Vorteile können innerhalb weniger Wochen, z.B. 2–3 Wochen, beobachtbar sein, allerdings beinhaltet dies nicht, dass die Subjekte vor einer tatsächlichen klinischen Beobachtung von der Behandlung profitieren. Allerdings ist es bevorzugt, dass eine Verabreichung über längere Zeit durchgeführt wird, d.h., für länger als 16 Wochen, und vorzugsweise für länger als 6 Monate.
  • Ohne eine Bindung an eine einzelne Theorie einzugehen, wird angenommen, dass die Östrogen-Agonisten/-Antagonisten der vorliegenden Erfindung und die Zusammensetzungen, die solche Östrogen-Agonisten/-Antagonisten enthalten, Zustände behandeln, die auf Östrogen ansprechen, z.B. Kolonkrebs, und zwar infolge der Aktivität auf den Östrogenrezeptor. Die Östrogen-Agonisten/-Antagonisten der vorliegenden Erfindung üben eine positive östrogene Wirkung bei Tieren in der Behandlung von Kolonkrebs aus. Die Wirkungen werden ohne eine begleitende Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen, die mit einer Östrogenverabreichung verbunden sind, durch die Östrogen-Agonisten/-Antagonisten-Antiöstrogenwirkungen in anderen Geweben, z.B. Brustgewebe, erreicht.
  • Mit Halogen ist Chlor, Brom, Iod oder Fluor gemeint.
  • Mit Alkyl ist geradkettiger oder verzweigtkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff gemeint. Beispiele für solche Alkylgruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das bestimmte Beispiel umfasst) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
  • Mit Alkoxy ist geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl, das durch ein Oxy gebunden ist, gemeint. Beispiele für solche Alkoxygruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das besondere Beispiel umfasst) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
  • Das Negativ- oder Positiv-Zeichen in Klammern bezeichnet hier in der Nomenklatur die Richtung, in der die Ebene von polarisiertem Licht durch das bestimmte Stereoisomer gedreht wird.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung ist im US-Patent 5 552 412 offenbart.
  • In einem Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder Esters davon bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Kolonkrebs bereitgestellt.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in Form des D-Tartratsalzes.
  • Der Chemiker mit normalem Fachwissen wird erkennen, dass einige Verbindungen dieser Erfindung ein oder mehrere Atome enthalten werden, die in einer besonderen stereochemischen, tautomeren oder geometrischen Konfiguration sind, wodurch Stereoisomere, Tautomere und Konfigurationsisomere entstehen. Alle derartigen Isomere und Gemische davon sind in dieser Erfindung eingeschlossen. Hydrate der Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Teil der Erfindung ist es auch, mehr als einen Östrogen-Agonisten/-Antagonisten zu verabreichen. Außerdem kann ein Östrogen-Agonist/-Antagonist oder Kombinationen von Östrogen-Agonisten/-Antagonisten in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Kolonkrebs oder Katarakten eingesetzt werden, verabreicht werden. Die verschiedenen Verbindungen können in derselben Dosierungsform oder in verschiedenen Dosierungsformen gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden.
  • Der Gegenstand der Erfindung umfasst auch Isotopen-markierte Verbindungen, die mit denen in der Formel (IA) angegebenen identisch sind, bei denen aber ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl ersetzt ist, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, z.B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 38Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten Verbindungen oder der Prodrugs, die die vorstehend genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z.B. solche, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substrat-Gewebeverteilungs-Assays einsetzbar. Tritiierte, d.h., 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h., 14C-Isotope sind wegen der Einfachheit der Herstellung und Detektierbarkeit bevorzugt. Außerdem kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, z.B. Deuterium, d.h., 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus einer größeren metabolischen Stabilität resultieren, z.B. erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder reduzierte Dosierungsanforderungen, und kann daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (IA) der vorliegenden Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen hergestellt werden, indem die Verfahren durchgeführt werden, die im US-Patent 5 552 412 ausgeführt und/oder beispielhaft beschrieben sind, und indem ein leicht verfügbares Isotopen-markiertes Reagens für ein nicht-Isotopen-markiertes Reagens eingesetzt wird.
  • Pharmazeutische Chemiker werden leicht erkennen, dass physiologisch aktive Verbindungen, die zugängliche Hydroxygruppen haben, häufig in Form von pharmazeutisch annehmbaren Estern verabreicht werden. Die Literatur, die solche Verbindungen, z.B. Östradiol, betrifft, liefert eine große Zahl von Fällen solcher Ester. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diesbezüglich keine Ausnahme und können wirksam als Ester, der an den Hydroxygruppen gebildet wurde, verabreicht werden, genau wie es ein Fachmann der pharmazeutischen Chemie erwarten würde. Es wird angenommen, dass solche Ester metabolisch im Körper gespalten werden, was zu der Verbindung mit einer freien Hydroxygruppe führt. Wie es seit langem in der pharmazeutischen Chemie bekannt ist, ist es möglich, die Rate und Dauer der Wirkung der Verbindung durch geeignete Wahl von Estergruppen einzustellen.
  • Bestimmte Estergruppen sind als Bestandteile der Verbindungen dieser Erfindung bevorzugt. Die Verbindungen der Formel (IA) können an verschiedenen Positionen, wie sie hierin oben definiert sind, Estergruppen enthalten, wobei diese Gruppen als -COOR9 dargestellt werden, R9 C1-C14-Alkyl, C1-C3-Chloralkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(chlor oder -fluor)methyl, ist.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus der Verbindung selbst oder einem ihrer Ester gebildet werden und umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in der pharmazeutischen Chemie oft eingesetzt werden. Beispielsweise können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, einschließlich solchen Mitteln, wie Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dergleichen, gebildet werden, wobei sie vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure und Propionsäure gebildet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie oben diskutiert wurden, können in Form von Säureadditionssalzen verabreicht werden. Die Salze werden in zweckdienlicher Weise, wie es in der organischen Chemie üblich ist, gebildet, indem eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer geeigneten Säure, z.B. wie die oben beschriebenen, umgesetzt wird. Die Salze werden schnell in hohen Ausbeuten bei moderaten Temperaturen gebildet und werden oft hergestellt, indem die Verbindung bloß aus einer geeigneten Säurenwaschung als Endschritt der Synthese isoliert wird. Die Salz-bildende Säure wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder wässrigen organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, Keton oder Ester, gelöst. Wenn andererseits eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in der freien Basenform gewünscht wird, wird sie aus einem basischen Endwaschschritt nach der üblichen Praxis isoliert. Eine bevorzugte Technik zur Herstellung von Hydrochloriden besteht darin, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel aufzulösen und die Lösung gründlich, wie über Molekularsieben, zu trocknen, bevor Chlorwasserstoffgas durchperlen gelassen wird. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Salz ist das D-(–)-Tartratsalz.
  • Die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, die an einen Menschen zu verabreichen ist, ist ziemlich weit variierbar und unterliegt der Beurteilung des behandelnden Arztes. Es sollte betont werden, dass es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung einzustellen, wenn sie in Form eines Salzes, z.B. eines Laureats, verabreicht wird, dessen Salz-bildende Gruppierung ein nennenswertes Molekulargewicht hat. Der allgemeine Bereich wirksamer Verabreichungsraten der Verbindungen ist etwa 0,001 mg/Tag bis etwa 100 mg/Tag. Ein bevorzugter Bereich der Rate ist von etwa 0,01 mg/Tag bis 10 mg/Tag. Natürlich ist es oft praktisch, die tägliche Dosis einer Verbindung in Portionen zu verschiedenen Uhrzeiten des Tages zu verabreichen. Allerdings wird in einem gegebenen Fall die Menge einer verabreichten Verbindung von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg, abhängen.
  • Der Verabreichungsweg der Verbindungen dieser Erfindung ist nicht kritisch. Es ist bekannt, dass die Verbindungen aus dem Verdauungskanal absorbiert werden, und so ist es üblicherweise bevorzugt, aus Gründen der Zweckdienlichkeit eine Verbindung oral zu verabreichen. Allerdings können die Verbindungen gleichermaßen wirksam perkutan oder als Suppositorien zur Absorption durch das Rektum verabreicht werden, wenn dies in einem gegebenen Fall gewünscht ist. Es können alle üblichen Typen an Zusammensetzungen verwendet werden, einschließlich Tabletten, kaubare Tabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Pastillen, Suppositorien und Suspensionen. Zusammensetzungen werden so formuliert, dass sie eine tägliche Dosis oder eine zweckdienliche Fraktion einer täglichen Dosis in einer Dosierungseinheit enthalten, welche eine einzelne Tablette oder Kapsel oder ein zweckdienliches Volumen einer Flüssigkeit sein kann.
  • Im Allgemeinen werden alle Zusammensetzungen nach Verfahren, die in der pharmazeutischen Chemie üblich sind, und durch solche Verfahren, die im US-Patent 5 542 412 ausgeführt und/oder beispielhaft beschrieben sind.
  • Kapseln werden hergestellt, indem die Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel vermischt wird und die geeignete Menge des Gemisches in Kapseln gefüllt wird. Die üblichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverförmige Substanzen, z.B. Stärke vieler verschiedener Arten, pulverförmige Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie z.B. Fructose, Mannit und Saccharose, Kornmehle und ähnliche essbare Pulver.
  • Tabletten werden durch direktes Verpressen, durch Nassgranulierung oder durch Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen enthalten üblicherweise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallsmittel, wie auch die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel umfassen z.B. verschiedene Stärketypen, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, z.B. Natriumchlorid, und pulverförmigen Zucker. Pulverförmige Cellulose-Derivate sind ebenfalls nützlich. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie z.B. Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind ebenfalls zweckdienlich, einschließlich Akazia, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und dergleichen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
  • In einer Tablettenformulierung kann ein Gleitmittel erforderlich sein, um zu verhindern, dass die Tablette und Stempel in dem Formwerkzeug kleben. Das Gleitmittel wird aus solchen glatten Feststoffen, wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen, ausgewählt.
  • Tablettenzerfallsmittel sind Substanzen, die den Zerfall einer Tablette unter Freisetzung einer Verbindung erleichtern, wenn die Tablette feucht wird. Diese umfassen Stärken, Tone, Cellulosen, Algine und Gummis, insbesondere Mais- und Kartoffelstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, gepulverten natürlichen Schwamm, Kationenaustauschharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellullose als Beispiele, die ebenso wie Natriumlaurylsulfat eingesetzt werden können.
  • Tabletten werden oft mit Zucker als Aromamittel und Versiegelungsmittel oder mit Film-bildenden Schutzmitteln überzogen, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, indem große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet werden, was auf dem Fachgebiet nun gut etabliert ist.
  • Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung als Suppositorium zu verabreichen, können die typischen Grundlagen verwendet werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositoriumsgrundlage, die durch Zusatz von Wachsen modifiziert werden kann, um ihren Schmelzpunkt leicht zu erhöhen. Mit Wasser mischbare Suppositoriumgrundlagen, die insbesondere Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden umfangreich eingesetzt.
  • Die Wirkung der Verbindungen kann durch eine geeignete Formulierung verzögert oder verlängert werden. Beispielsweise kann ein langsam lösliches Pellet der Verbindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden. Die Technik kann verbessert werden, indem Pellets mit verschiedenen unterschiedlichen Auflösungsgeschwindigkeiten hergestellt werden und Kapseln mit einem Gemisch der Pellets gefüllt werden. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film überzogen werden, der sich einer Auflösung für einen vorhersagbaren Zeitraum widersetzt. Sogar die parenteralen Präparate können lang wirkend gemacht werden, indem die Verbindung in öligen oder emulgierten Vehikeln aufgelöst oder suspendiert wird, welche dafür sorgen, dass sie sich nur langsam im Serum löst.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, meint eine Menge an Verbindung der Verfahren der vorliegenden Erfindung, die fähig ist, die Symptome der beschriebenen pathologischen Zustände zu behandeln. Die spezifische Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, die verabreicht wird, wird natürlich von den besonderen Umständen, die den Fall umgeben, bestimmt werden; diese umfassen z.B. die verabreichte Verbindung, den Verabreichungsweg, den Zustand des Subjekts und die Schwere des pathologischen Zustands, der behandelt wird.
  • Topische pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zu einer weiten Vielzahl von Produkttypen verarbeitet werden. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Lotionen, Cremes, Strandöle, Gele, Stifte, Sprays, Salben, Pasten, Schäume und Kosmetika. Diese Produkttypen können mehrere Typen an Trägersystemen umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Lösungen, Emulsionen, Gele und Feststoffe. Die topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die als Lösungen formuliert sind, umfassen typischerweise ein pharmazeutisch annehmbares wässriges oder organisches Lösungsmittel. Die Ausdrücke "pharmazeutisch annehmbares wässriges Lösungsmittel" und "pharmazeutisch annehmbares organisches Lösungsmittel" beziehen sich auf ein Lösungsmittel, das geeignet ist, darin den Östrogen-Agonist/-Antagonist gelöst zu haben, und das akzeptable Sicherheitseigenschaften (z.B. Irritations- und Sensibilisierungscharakteristika) besitzt. Diese Lösungen enthalten von etwa 0,00001% bis etwa 20%, bevorzugter von etwa 0,001% bis etwa 10%, des Östrogen-Agonist/-Antagonisten und von etwa 80% bis etwa 99,999%, bevorzugter von etwa 90% bis etwa 99,9%, eines annehmbaren wässrigen oder organischen Lösungsmittels. Wenn die topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Aerosol formuliert werden und als Spray auf die Haut angewendet werden, wird einer Lösungszusammensetzung ein Treibmittel zugesetzt. Beispiele für Treibmittel, die hierin verwendbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die chlorierten, fluorierten und chlorfluorierten Kohlenwasserstoffe mit niedrigerem Molekulargewicht. Eine vollständigere Offenbarung von Treibmitteln, die hierin verwendbar sind, kann in Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2. Ausgabe, Bd. 2, S. 443–465 (1972), gefunden werden. Topische pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen außerdem etwa 2% bis etwa 50% eines topischen pharmazeutischen und kosmetisch annehmbaren Aufweichungsmittels. "Aufweichungsmittel", wie der Ausdruck hierin verwendet wird, bezieht sich auf Materialien, die für die Prävention oder Linderung von Trockenheit, wie auch für den Schutz der Haut, eingesetzt werden. Es ist eine weite Vielzahl von geeigneten Aufweichungsmitteln bekannt und kann hierin verwendet werden. Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2. Ausgabe, Bd. 1, S. 32–43 (1972), enthält zahlreiche Beispiele für geeignete Materialien. Beispiele von Klassen einsetzbarer Aufweichungsmittel umfassen die Folgenden:
    • 1. Kohlenwasserstofföle und -wachse. Beispiele umfassen Mineralöl, Petrolatum, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallines Wachs, Polyethylen und Perhydrosqualen.
    • 2. Siliconöl, z.B. Dimethylpolysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, wasserlösliche und alkohollösliche Siliconglykol-Copolymere.
    • 3. Triglyceridester, z.B. pflanzliche und tierische Fette und Öle. Beispiele umfassen Castoröl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Dorschlebertran, Mandelöl, Avocadoöl, Palmöl, Sesamöl und Sojabohnenöl.
    • 4. Acetoglyceridester, z.B. acetylierte Monoglyceride.
    • 5. Ethoxylierte Glyceride, z.B. ethoxyliertes Glycerylmonostearat.
    • 6. Alkylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Methyl-, Isopropyl- und Butylester von Fettsäuren sind hierin besonders nützlich. Beispiele von anderen einsetzbaren Alkylestern umfassen Hexyllaurat, Isohexyllaurat, Isohexylpalmitat, Isopropylpalmitat, Decyloleat, Isodecyloleat, Hexadecylstearat, Decylstearat, Isopropylisostearat, Diisopropyladipat, Diisohexyladipat, Dihexyldecyladipat, Diisopropylsebacat, Lauryllactat, Myristyllactat und Cetyllactat.
    • 7. Alkenylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Oleylmyristat, Oleylstearat und Oleyloleat.
    • 8. Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele umfassen Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Isosterarinsäure, Hydroxystearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Ricinolsäure, Arachinsäure, Behensäure und Erucasäure.
    • 9. Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Hexadexylalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Hydroxystearylalkohol, Oleylalkohol, Ricinoleylalkohol, Behenylalkohol und Erucylalkohol, wie auch 2-Octyldodecanol, sind Beispiele für zufriedenstellende Fettalkohole.
    • 10. Fettalkoholether. Ethoxylierte Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen Lauryl-, Cetyl-, Stearyl-, Isostearyl-, Oleyl- und Cholesterinalkohol mit daran 1 bis 50 Ethylenoxidgruppen oder 1 bis 50 Propylenoxidgruppen gebunden.
    • 11. Etherester, z.B. Fettsäureester von ethoxylierten Fettalkoholen.
    • 12. Lanolin und Derivate. Lanolin, Lanolinöl, Lanolinwachs, Lanolinalkohole, Lanolinfettsäuren, Isopropyllanolat, ethoxyliertes Lanolin, ethoxylierte Lanolinalkohole, ethoxyliertes Cholesterin, propoxylierte Lanolinalkohole, acetyliertes Lanolin, acetylierte Lanolinalkohole, Lanolinalkohollinoleat, Lanolinalkoholrecinoleat, Acetat von Lanolinalkoholrecinoleat, Acetat von Lanolinalkoholrecinoleat, Acetat von ethoxylierten Alkoholestern, Hydrogenolyseprodukte von Lanolin, ethoxyliertes hydriertes Lanolin, ethoxyliertes Sorbitlanolin und flüssige und halbfeste Lanolinabsorptionsbasen sind typische Aufweichungsmittel, die sich von Lanolin ableiten.
    • 13. Mehrwertige Alkohole und Polyether-Derivate. Propylenglykol, Dipropylenglykol, Polypropylenglykole 2000 und 4000, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Glykole, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Glykole, Glycerin, Sorbit, ethoxyliertes Sorbit, Hydroxypropylsorbit, Polyethylenglykole 200–6000, Methoxypolyethylenglykole 350, 550, 750, 2000 und 5000, Poly[ethylenoxid]-Homopolymere (100.000–5.000.000), Polyalkylenglykole und Derivate, Hexylenglykol (2-Methyl-2,4-pentandiol), 1,3-Butylenglykol, 1,2,6-Hexantriol, Ethohexadiol USP (2-Ethyl-3-hexandiol), C15-C18-Vizinalglykol und Polyoxypropylen-Derivate von Trimethylolpropan sind Beispiele für diesen Fall der Materialien.
    • 14. Mehrwertige Alkoholester. Ethylenglykol-mono- und -di-fettsäureester, Diethylenglykol-mono- und -di-fettsäureester, Polyethylenglykol (200–6000)-mono- und -di-fettsäureester, Propylenglykol-mono- und -di-fettsäureester, Polypropylenglykol 2000-monooleat, Polypropylenglykol-2000-monostearat, ethoxyliertes Propylenglykolmonostearat, Glycerylmono- und -di-fettsäureester, Polyglycerin-poly-fettsäureester, ethoxyliertes Glycerylmonostearat, 1,3-Butylenglykolmonostearat, 1,3-Butylenglykoldistearat, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, Sorbitanfettsäureester und Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester sind zufriedenstellende mehrwertige Alkoholester zur Verwendung hierin.
    • 15. Wachsester, z.B. Bienenwachs, Walrat, Myristylmyristat und Stearylstearat.
    • 16. Bienenwachs-Derivate, z.B. Polyoxyethylensorbit-Bienenwachs. Diese sind Rektionsprodukte von Bienenwachs mit ethoxyliertem Sorbit mit variierendem Ethylenoxidgehalt, die ein Gemisch von Ether-Estern bilden.
    • 17. Pflanzenwachse, einschließlich Carnauba- und Candelilla-Wachs.
    • 18. Phospholipide, z.B. Lecithin, und Derivate.
    • 19. Sterole. Cholesterin und Cholesterinfettsäureester sind Beispiele dafür.
    • 20. Amide, z.B. Fettsäureamide, ethoxylierte Fettsäureamide und feste Fettsäurealkanolamide.
  • Besonders nützliche Aufweichungsmittel, die eine Hautkonditionierung bereitstellen, sind Glycerin, Hexantriol, Butantriol, Milchsäure und ihre Salze, Harnstoff, Pyrrolidoncarbonsäure und ihre Salze, Aminosäuren, Guanidin, Diglycerin und Triglycerin. Eine Lotion kann aus einem Lösungsträgersystem hergestellt werden. Lotionen umfassen typischerweise von etwa 0,00001% bis etwa 20%, vorzugsweise von etwa 0,001% bis etwa 10%, des Antifalten-Östrogen-Agonist/-Antagonisten; von etwa 1% bis etwa 20%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 10% eines Aufweichungsmittels und von etwa 50% bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 60% bis etwa 80%, Wasser. Ein anderer Produkttyp, der aus einem Lösungsträgersystem formuliert werden kann, ist eine Creme. Eine erfindungsgemäße Creme umfasst etwa 0,00001% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 0,001% bis etwa 10% des Östrogen-Agonist/-Antagonisten; etwa 5% bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 20%, eines Aufweichungsmittels und etwa 45% bis etwa 85%, vorzugsweise etwa 50% bis etwa 75% Wasser. Noch ein anderer Produkttyp, der aus einem Lösungsträgersystem formuliert werden kann, ist eine Salbe. Eine Salbe kann eine einfache Grundlage aus Tier- oder Pflanzenölen oder halbfesten Kohlenwasserstoffen (ölartig) umfassen. Salben können auch Absorptionssalbengrundlagen umfassen, die Wasser unter Bildung von Emulsionen absorbieren. Salbenträger können auch wasserlöslich sein. Eine Salbe kann auch etwa 2% bis etwa 10% eines Aufweichungsmittels plus etwa 0,1% bis etwa 2% eines Verdickungsmittels umfassen. Beispiele für geeignete Verdickungsmittel umfassen: Cellulose-Derivate (z.B. Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose), synthetische Polymere mit hohem Molekulargewicht (z.B. Carboxyvinylpolymer und Polyvinylalkohol), Pflanzenhydrokolloide (z.B. Karayagummi und Traganthgummi), Tonverdickungsmittel (z.B. kolloidales Magnesiumaluminiumsilicat und Bentonit) und Carboxyvinylpolymere (CARBOPOL®, verkauft von B. F. Goodrich Company; solche Polymere sind detailliert im US-Patent Nr. 2 798 053 von Brown, erteilt am 2. Juli 1975, beschrieben). Eine vollständigere Offenbarung von Verdickungsmitteln, die hier einsetzbar sind, kann in Segarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Auflage, Band 1, Bd. 1, S. 72–73 (1972), gefunden werden. Wenn der Träger als eine Emulsion formuliert wird, sind etwa 1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 2% bis etwa 5%, des Trägersystems Emulgiermittel. Emulgiermittel können nicht-ionisch, anionisch oder kationisch sein. Geeignete Emulgiermittel sind z.B. in McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Nordamerika-Ausgabe, Seiten 317–324 (1986) beschrieben. Bevorzugte Emulgiermittel sind anionisch oder nicht-ionisch, obgleich auch andere Typen verwendet werden können.
  • Lotionen und Cremes können als Emulsionen und auch Lösungen formuliert werden. Typischerweise umfassen solche Lotionen etwa 0,00001% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 0,0001% bis etwa 10%, Östrogen-Agonist-/Antagonist; etwa 1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 10%, eines Aufweichungsmittels; etwa 25% bis etwa 75%, vorzugsweise etwa 45% bis etwa 95%, Wasser und etwa 0,1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,5% bis etwa 5%, eines Emulgiermittels. Solche Cremes würden typischerweise etwa 0,00001% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 0,0001% bis etwa 10%, Östrogen-Agonist/-Antagonist; etwa 1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 10%, eines Aufweichungsmittels; etwa 20% bis etwa 80%, vorzugsweise etwa 30% bis etwa 70%, Wasser und etwa 1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 2% bis etwa 5%, eines Emulgiermittels umfassen.
  • Einzelemulsions-Hautpflegepräparate, z.B. Lotionen und Cremes, vom Öl-in-Wasser-Typ und Wasser-in-Öl-Typ sind auf dem kosmetischen Gebiet gut bekannt und in der vorliegenden Erfindung nützlich. Mehrphasen-Emulsionszusammensetzungen, z.B. der Wasser-in-Öl-in-Wasser-Typ, sind in der vorliegenden Erfindung ebenfalls einsetzbar. Im Allgemeinen enthalten solche Ein- oder Mehrphasen-Emulsionen Wasser, Aufweichungsmittel und Emulgiermittel als essentielle Ingredientien. Dreifache Emulsionsträgersysteme umfassen eine Öl-in-Wasser-in-Silicon-Fluidemulsionszusammensetzung und sind in der vorliegenden Erfindung ebenfalls einsetzbar.
  • Ein anderes Emulsionsträgersystem, das in den topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der Erfindung einsetzbar ist, ist ein Mikroemulsionsträgersystem. Ein deratiges System umfasst vorzugsweise etwa 9% bis etwa 15% Squalan; etwa 25% bis etwa 40% Siliconöl; etwa 8% bis etwa 20% eines Fettalkohols; etwa 15% bis etwa 30% Polyoxyethylensorbitanmonofettsäure (im Handel verfügbar unter der Warenbezeichnung Tweens) oder andere nicht-ionische Verbindungen und etwa 7% bis etwa 20% Wasser. Dieses Trägersystem wird mit etwa 0,00001% bis etwa 10% Östrogen-Agonist/-Antagonist kombiniert.
  • Wenn die topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als ein Gel oder ein kosmetischer Stift formuliert werden, wird eine geeignete Menge eines Verdickungsmittels – wie oben offenbart – zu einer Creme- oder Lotionformulierung gegeben. Die topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch als Make-up-Produkte, z.B. Grundierungen, formuliert werden. Grundierungen sind auf Lösungs- oder Lotionsbasis mit geeigneten Mengen an Verdickungsmitteln, Pigmenten und Riechstoff. Die topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu den vorstehend genannten Komponenten eine weite Vielzahl von zusätzlichen öllöslichen Materialien und/oder wasserlöslichen Materialien, die üblicherweise in topischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, in ihren etablierten Konzentrationen enthalten. Es können auch verschiedene wasserlösliche Materialien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorliegen. Diese umfassen Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, Sorbit, Propylenglykol, alkoxylierte Glucose und Hexantriol, Ethylcellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Pflanzengummis und Tone, z.B. VEEGUM® (Magnesiumaluminiumsilicat, R. T. Vanderbilt, Inc.); Proteine und Polypeptide, Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester von Hydroxybenzoesäure (Parabens®-Mallinckrodt Chemical Corporation), EDTA, Methylisothiazolinon und Imidazolidinylharnstoffe (Germall 115® – Sutton Laboratories); und ein alkalisches Mittel, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um, wenn es gewünscht wird, einen Teil der Fettsäuren oder Verdickungsmittel, die vorliegen können, zu neutralisieren. Außerdem können die topischen Zusammensetzungen hierin herkömmliche kosmetische Adjuvantien, z.B. Farbstoffe, Opazifierungsmittel (z.B. Titandioxid), Pigmente und Parfums enthalten. Die topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch eine sichere und wirksame Menge eines die Penetration verstärkenden Mittels enthalten. Eine bevorzugte Menge eines die Penetration verstärkenden Mittels ist etwa 1% bis etwa 5% der Zusammensetzung. Andere herkömmliche Hautpflegeprodukt-Additive können auch in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein. Z.B. können Collagen, Hyaluronsäure, Elastin, Hydrolysate, Primelöl, Jojobaöl, epidermaler Wachstumsfaktor, Sojabohnensaponine, Mucopolysaccharide und Gemische davon verwendet werden. In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch verschiedene Vitamine enthalten sein. Beispielsweise können Vitamin A und Derivate davon, Vitamin B2, Biotin, Pantothensäure, Vitamin D und Gemische davon verwendet werden.
  • "Kosmetisch annehmbare" Vehikel und Formulierungen beziehen sich auf Vehikel und Formulierungen, die ohne unangemessene Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen verwendet werden können.
  • Auf der Basis des Lesens der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche werden einem Fachmann bestimmte Modifikationen der Zusammensetzungen und Verfahren, die hierin beschrieben werden, einfallen. Die angefügten Ansprüche sollen diese Modifikationen mit umfassen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Östrogenrezeptor-Bindung
  • Östrogen- und Östrogen-Agonist/-Antagonist-Bindungsaffinität wurde nach dem folgenden Protokoll gemessen:
    cDNA-Klonierung von humanem ERα: Die codierende Region von humanem ERα wurde durch RT-PCR aus humaner Bruskrebszell-mRNA kloniert, wobei ExpandTM High Fidelity-PCR-System nach den Anweisungen des Herstellers (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) verwendet wurde. PCR-Produkte wurden in pCR2.1 TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) kloniert und sequenziert. Jede Rezeptor-codierende Region wurde in den Säuger-Expressionsvektor pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA) subkloniert.
  • Säugerzellexpression. Rezeptorproteine wurden in 293T-Zellen überexprimiert. Diese Zellen, die von HEK293-Zellen (ATCC, Manassas, VA) stammen, wurden so genetisch verändert, dass sie in stabiler Weise T-Antigen exprimieren und daher Plasmide, die einen SV40-Replikationsursprung enthalten, in hohen Kopienzahlen replizieren können. 293T-Zellen wurden entweder mit hERα-pcDNA3 oder hERβ-pcDNA3 unter Verwendung von Lipofectamin, wie es vom Hersteller (Gibco/BRL, Bethesda, MD) beschrieben ist, transfiziert. Zellen wurden in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) mit 0,5 mM EDTA 48 h nach Transfektion geerntet. Zellpellets wurden einmal mit PBS/EDTA gewaschen. Lysate ganzer Zellen wurden durch Homogenisierung in TEG-Puffer (50 mM Tris pH 7,4, 1,5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10% Glycerin, 5 mM DTT, 5 μg/ml Aprotinin, 10 μg/ml Leupeptin, 0,1 mg/ml Pefabloc) hergestellt, wobei ein Dounce Homogenizer verwendet wurde. Extrakte wurden mit 100.000 × g für 2 h bei 4°C zentrifugiert, und die Überstände wurden gesammelt. Die Gesamtproteinkonzentrationen wurden unter Verwendung des BioRad-Ragenses (BioRad, Hercules, CA) bestimmt.
  • Kompetitionsbindungsassay. Die Fähigkeit verschiedener Verbindungen, [3H]-Östradiolbindung zu inhibieren, wurde durch einen Kompetitionsbindungsassay unter Verwendung von Dextran-beschichteter Kohle gemessen, wie es in der Literatur beschrieben ist (Leake RE, Habib F 1987, Steroid hormone receptors: assay and characterization. In: B. Green und R. E. Leake (Hrsg.). Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd., Oxford. 67–92). 293T-Zellextrakte, die entweder hERα oder hERβ exprimieren, wurden in Gegenwart steigender Konzentrationen an Kompetitor und einer festgelegten Konzentration an [3H]-Östradiol (141 μCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) in 50 mM TrisHCl pH 7,4, 1,5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10% Glycerin, 5 mM DTT, 0,5 mg/ml β-Lactoglobulin in einem Endvolumen von 0,2 ml inkubiert. Alle Kompetitoren wurden in Dimethylsulfoxid gelöst. Die Endkonzentration an Rezeptor war 50 pM mit 0,5 nM [3H]-Östradiol. Nach 16 h bei 4°C wurde Dextran-beschichtete Kohle (20 μl) zugesetzt. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde die Kohle durch Zentrifugation entfernt, und der im Überstand vorhandene radioaktive Ligand wurde durch Szintillationszählung gemessen. Alle Reagentien wurden von Sigma (St. Louis, MO) erhalten, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Die Bindungsaffinität von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol (PPTN) und 17β-Östradiol wurde unter Verwendung eines rekombinanten humanen Ostrogenrezeptors (ER) gemessen. 1 zeigt die Resultate eines Bindungsexperiments, in dem festgestellt wurde, dass die Bindung von PPTN ähnlich der von 17β-Ostradiol war.
  • Beispiel 4: Stickoxid-Bildung durch kultivierte Endothelzellen
  • NO-Bildung wird durch Bestimmung des intrazellulären cyclischen GMP in kultivierten Endothelzellen beurteilt, wohingegen eine Freisetzung von NO aus diesen Zellen durch den stimulatorischen Effekt von NO auf die Aktivität von löslicher Guanylylcyclase gemessen wird (Lückhoff et al., Br J Pharmacol, 95: 189, (1988); Wierner et al., Hypertension, 18: 558, (1991); Linz et al., J Mol Cell Cardiol, 24: 909, (1992)).
  • Rinder- oder Schweineaorta wird erhalten, und Endothelzellen werden durch Verdau mit Dispase isoliert. Die Zellen werden auf Platten mit 6 oder 24 Vertiefungen ausgesät und zur Konfluenz wachsen gelassen. Dulbeccos modifiziertes Eagle's/Ham's F-12-Medium, das 20% fötales Kälberserum enthält, wird mit Penicillin (10 U/ml), Streptomycin (10 mg/ml), L-Glutamat (1 mM/l), Glutathion (5 mg/ml) und L(+)-Ascorbinsäure (5 mg/ml) ergänzt.
  • Es werden Primärkulturen von Endothelzellen verwendet. Nach Entfernung des Kulturmediums durch Absaugen wird die Monolayer zweimal mit 2 ml HEPES-Tyrode's Lösung (37°C) gewaschen. Danach werden die Zellen für 15 min bei 37°C mit 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), (10–4 M), vorinkubiert. Nach dieser Zeit werden Verbindungen oder Lösungsmittel zugesetzt. Nach vorbestimmten Zeiträumen wird das Inkubationsmedium schnell entfernt. Die Zellen werden dann unverzüglich mit 0,6 ml 6%iger Trichloressigsäure extrahiert und mit einem Gummischaber abgekratzt. Die Zellsuspension wird für 10 s mit Ultraschall behandelt, bevor sie für 5 min bei 4.000 g zentrifugiert wird. Die Überstände werden mit vier Volumina von mit Wasser gesättigtem Diethylether extrahiert, und die Proben werden bis zur Analyse gefroren (–20°C). Die Proteingehalte der Proben werden gemäß Lowry et al. (J Biol Chem, 193: 265, (1951)) gemessen. Cyclisches GMP kann in den acetylierten Proben nach verschiedenen Methoden bestimmt werden (Heath et al., Which Cyclic GMP Assay? in Moncada, S., et al., (Herausg.) The Biology of Nitric Oxide: 2 Enzymology Biochemistry and Immunology. Portland Press, London, S. 98, 1992), z.B. unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Radioimmunoassays (New England Nuclear). Der Gehalt an cyclischem GMP wird als Picomol GMP pro Milligramm Protein ausgedrückt.
  • Die Freisetzung von NO aus Endothelzellen wird auf der Basis des stimulatorischen Effekts von NO auf die Aktivität von löslicher Guanylylcyclase (gereinigt aus Rinderlunge) (Gerzer et al., Eur J Biochem 116: 479, (1981)) analysiert. Die Aktivität des Enzyms wird als Bildung von cyclischem [32P]GMP aus α-[32P]GTP bestimmt. Reaktionen werden in einem Reaktionsgemisch durchgeführt, das 30 mM Triethanolamin·HCl (pH 7,4), 1 mM reduziertes Glutathion, 4 mM MgCl2, 1 mM CGMP und 0,1 mg/ml Rinder-g-Globulin (Gesamtvolumen von 0,18 ml) enthält, und zwar bei 37°C in Gegenwart von α-[32P]GTP (0,03 mM; 0,2 mCi) und löslicher Guanylylcyclase (4 mg). Zehn ml-Proben werden schnell in das Reaktionsgemisch transferiert. Eine enzymatische Bildung von cGMP wird für 60 s ablaufen gelassen und dann durch Zusatz von 450 ml Zinkacetat (120 mM) und 500 ml Natriumcarbonat (120 mM) gestoppt. Eine vollständige Inhibierung der cGMP-Bildung kann durch Vorinkubation der Monolayer für 30 min mit dem stereospezifischen Inhibitor der NO-Synthase, NG-Nitro-L-arginin, erreicht werden.
  • Zeit-Antwort-Kurven und Dosis-Antwort-Kurven werden nach Zusatz der Östrogen-Agonisten/-Antagonisten der vorliegenden Erfindung erhalten. Die Daten werden als Mittelwerte ± SEM von cGMP (pmol/mg Protein) oder Guanylylcyclase-Aktivität (nmol/mg/min) angegeben.

Claims (2)

  1. Verwendung von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder eines nicht-toxischen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder Esters davon bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Kolonkrebs.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in Form eines D-Tartratsalzes ist.
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