JPH11512732A - 膣乾燥のための局所ホルモン療法用ゲル - Google Patents
膣乾燥のための局所ホルモン療法用ゲルInfo
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- JPH11512732A JPH11512732A JP9514040A JP51404097A JPH11512732A JP H11512732 A JPH11512732 A JP H11512732A JP 9514040 A JP9514040 A JP 9514040A JP 51404097 A JP51404097 A JP 51404097A JP H11512732 A JPH11512732 A JP H11512732A
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Abstract
(57)【要約】
特に閉経期の婦人の腟乾燥を局所的に、本質的に全身的でなく処置するためのゲルが開示されている。このゲルは17β−エストラジオールとその塩から選択された天然エストロゲンと、生分解性の親水性潤滑性で生体接着性ゲルとの相乗的組み合わせを特徴とする。エストロゲン含量は17β−エストラジオールの多くとも15μg,好ましくは10μg以下の等価単位薬量を得るよう選択されており、そしてこの特定物質は外陰部腟粘膜に付与されることが意図されている。エストロゲンは好ましくは微粒化された遊離の形態で存在するか、またはベクター化された形態で、特にスーパーモレキュラーバイオベクターのごときナノ粒子型のベクター内にカプセル化されることによってベクター化された形態で存在する。賦形剤は好ましくはカルボキシビニル酸、グリセリン、pH調整物質、保存アジュバントおよび水性賦形剤を含有する。
Description
【発明の詳細な説明】
膣乾燥のための局所ホルモン療法用ゲル
本発明は腟乾燥に対する局所的で本質的に全身性でない処置のための薬剤に関
する。
膣乾燥、特に閉経後の婦人の腟の乾燥にかかわる障碍はよく知られている。す
なわち、性交疼痛、排尿機能に問題を起こす泌尿生殖器萎縮、および菌フローラ
の発達が不十分なための感染症の危険などがある。
本発明の目的の1つは本質的に全身性でない処置に適した薬剤を提供すること
であり、したがってホルモンが経口的、経皮的または経腟的に投与される代用ホ
ルモン療法とは異なる。
特に、本発明の薬剤は、腟内投与される代用ホルモン療法用薬剤、たとえば、
エストロゲンを高薬量で含有するクリーム形態の薬剤とは異なるものである。
フランス国特許FR−A−2355510号明細書には、とりわけ、活性素と
してエストラジオールを含有しうる腟に使用するために適当なゲルが記載されて
いる。このような製剤は単に腟内投与された場合には経口投与された場合に比較
して(特に腟内投与ではエストロゲン代謝がないので)全身的循環がより良好で
あるという事実を利用しているのである。また、この特許文献は器官による有効
成分の吸収を促進するために低粘度または中粘度、すなわち5000−1000
00センチポアズ(グラム/メートル・秒(g/m・s)またはミリパスカル・秒(mPa・
s))の粘度のゲルの使用を示唆している。
これとは対照的に、本発明は天然エストロゲン、特に17β−エストラジオー
ルを直接使用して全身的通過を最少限または皆無とした局所療法を提供し、患者
によっては起こる可能性のある2次的全身作用、特に子宮内膜過剰形成の発生を
回避しつつ、局所障碍を軽減しようとするものである。
このようなタイプの局所的処置は、たとえば、腟リングの形ですでに提案され
ている。この腟リングはエストロゲンを含有する円環体の形態をとり、環の多孔
膜を通じてエストロゲンを放出し、長期間にわたって連続的にエストロゲンの放
出が可能である。
しかしながら、すべての腟内器具と同様に、このリングも人体内に非分解性異
物を存在させねばならないこと、挿着と取り出しの操作が必要であることなどの
欠点を有している。さらに、この製剤は粘膜の潤滑性を与えないので、補足的に
中性の潤滑剤(有効成分を含まない)を使用する必要が生じる場合がある。
毎日投与される腟錠剤の形態の17β−エストラジオールを含有する医薬製剤
もこの種の局所処置のためにすでに提案されている。この錠剤はセルロースポリ
マーなどの賦形剤からなるマトリックスを含有しており、そのポリマーが微量の
腟残留水分を吸収して有効成分含有マトリックスを含浸させて有効成分を徐々に
放出するようになっている。
しかしながら、このような錠剤は処置されるべき領域全体とは直接接触せず有
効成分は徐々にその領域全体に拡散されるはずであるから、かかる錠剤は所望の
効果を得るために薬量を比較的高くする必要がある。通常、腟粘膜の所望の細胞
学的、組織学的、臨床学的改善をもたらすためには1錠あたり(1単位投与に対
応する1錠剤あたり)25マイクログラム(μg)の17β−エストラジオール
量が必要である。この比較的高薬量のために、臨床試験中ある特定の複数の患者
で17β−エストラジオールの全身的通過を示す子宮内膜増殖が認められた:
C.Fielding et al.の「子宮脱のために膣手術が予定される婦人に行うエストラ
ジオールによる手術前処置 無作為二重盲検試験」“Preoperative Treatment w
ith Estradiol in Women Scheduled for Vaginal Operation for Genital Prola
pse.A Randomised,Double-Blind Trial”,Maturitas,1992,15,241-249参
照のこと。
さらに、この錠剤は粘膜潤滑をもたらさないから、この製剤の場合も補助的中
性潤滑剤を使用することが必要となろう。
本発明の目的の1つは、上記の適応症のため、すなわち膣乾燥症の治療のため
満足すべき栄養効果を保証しつつ、17β−エストラジオールの薬量を減少させ
て、腟粘膜が極めてエストロゲンに対する感受性が高いにもかかわらず、全身通
過の回避を可能にする特定の医薬調剤により製造された医薬を提供することであ
る。
換言すれば、本発明はベクターと有効成分の間の相乗効果によってその有効成
分の作用を増強し、従来技術と比較して17β−エストラジオールの薬量を大幅
に低減することが可能な(後記に見られるようにその薬量低減率は40〜90%
のオーダーである)特別な医薬製剤(forme galenique;目的に適したように賦形
剤、剤形、有効成分の用量を選択したもの)の開発に関する。
本発明の薬剤は本質的に、17β−エストラジオールとその塩から選択された
天然エストロゲンと、生分解性で親水性潤滑性かつ生体接着性のゲルとの相乗的
組み合わせからなり、エストロゲンの量が17β−エストラジオールの多くとも
15μg,好ましくは10μg以下の等価単位薬量を得るよう選択され、薬剤が
外陰部腟粘膜に使用することが意図されていることを特徴とする。
賦形剤の親水性の性質により賦形剤とそれが接触した腟粘膜との間で有効成分
の直接的受動拡散が可能となる。またゲルの生体接着性(または、より正確には
、粘膜接着性)により、流出が僅かで粘膜に接着することが可能となり、この結
果、長期間の停留が保証される。
長期間の停留が可能であるので薬剤の使用頻度を少なくすることができ、一日
一回、あるいはそれ以下(特に維持段階の場合)でもよい。
ゲルが潤滑特性を有しているので粘膜上にゲルが長期間停留することが有利に
利用でき、補助的潤滑剤が不要となる。
本製剤の好ましい特徴項目のいくつかを以下に示す:
・ ゲルの粘度は200000〜600000センチポアズ(g/m・sまたは
mPa/s)の範囲である;
・ エストロゲンは微粒化(micronise)した方がよく、本医薬製剤中には遊離
形またはベクターとともに、特にスーパーモレキュラーバイオベクター(biovec
tours supramoleculaires)などのナノ粒子型ベクター中にカプセル化された形
で存在することができる。
・ ゲルはカルボキシビニル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸アルミニウム
およびこれらの混合物から選択された親水性の生体接着性ゲル形成成分を含有す
る;
・ ゲルはグリセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコール
およびこれらの混合物から選択された親水性皮膚柔軟化成分を含有する;
・ ゲルはヒドロキシビニル酸、グリセリン、pH調整化合物、保存剤および水性
賦形剤を含有する;
・ 本薬剤が下記組成を有する:
遊離またはベクター化微粒化17β−エストラジオール:0.0625〜0.
375ミリグラム(mg)(製剤ゲル4グラム(g)あたり2.5〜15μgの
単位薬量に相当);
カルボキシビニル酸:1〜3g;
グリセリン:5〜15g;
パラヒドロキシ安息香酸メチル:0.025g;
パラヒドロキシ安息香酸プロピル:0.025g;
水酸化ナトリウム:q.s.pH4±0.5;
蒸留水:q.s.100g。
本発明の種々の特徴および実施態様は後記の製剤の各種実施例によってさらに
詳細に説明される。
有効成分の選択
17β−エストラジオール、その塩およびその誘導体から選択されたエストロ
ゲンが本発明の薬剤のために選択された。
このグループはその化学構造が下記一般式を有する化合物の一族である:
R=Hの場合、この化合物は17β−エストラジオールである。これは妊娠可
能な女性の卵巣によって生産される天然の生理ホルモンである。このホルモンの
欠乏は閉経期患者が経験するいくつかの機能的障碍の原因となる。
17β−エストラジオールは生理学的エストロゲンアゴニストである。外陰腟
粘膜におけるその栄養効果は知られており広く記載されている。たとえば17β
−エストラジオールの投与による組織学的、機能的および臨床的障碍を回復でき
ることが記載されている。エストラジオールとその誘導体(塩類)は腟pHを低下
させ腟横断電位差、腟分泌量および局所血流を増加させる。
女性では、高いエストラジオール親和性を有するレセプターが腟上皮内で発見
されている。これらレセプターの放射標識したエストロゲンに対する親和性は子
宮筋層内のレセプターについて計算された親和性に近いが、その数はかなり少な
いようである。これらレセプターは下記のそれぞれの化合物に対する親和性がこ
の順に低くなっているという特徴がある:
17β−エストラジオール > エストリオール > エストロン
17β−エストラジオールは完全アゴニストであることが判明しているが、そ
の天然の代謝物質であるエストリオールはセミアゴニストの性質のほかにアンタ
ゴニストとしての性質も示す。天然エストロゲンに対する拮抗効果が出る可能性
がある。
したがって、17β−エストラジオールによる処置は自己発生エストロゲンが
あると作用の増加を示す利点があり、他方、エストリオールによる処置は自己発
生エストラジオールに対して拮抗作用を示すという欠点がある。さらに、エスト
リオールは17β−エストラジオールよりも本来的に活性が低いので、その作用
効果は低いことが証明されている(この現象をその核受容体の解離速度が速いこ
とで説明している著者もいる)。セミアゴニストによって示される活性は完全ア
ゴニストの場合に比較してレセプターの数に一層大きく依存するから、これら2
つのエストロゲン化合物の間の活性の差はより顕著である。なぜならば、腟組織
のレセプターの数は子宮筋層内よりも少ないからである。
結論すると、17β−エストラジオールの腟エストロゲンレセプターに対する
高い親和性と特にその完全アゴニストとしての活性プロフィールからみて、この
天然エストロゲンが局所栄養作用を得るためにエストリオールよりも良い選択と
なると判断される。
同じことがエストリオールの前駆体であるエストロンならびにエストラジオー
ルのジエーテルオキシド(プロメストリエンDCI)のようなエストラジオール
合成誘導体にも該当する。
ゲル製剤の選択
医薬製剤としてゲルを使用することは所望の目的を達成するために多くの利点
がある。
第一に、ゲルは処置されるべき粘膜全域にわたる直接的長期接触を保証する。
したがって、粘膜に対する最適の局所作用が確実になる。
第二に、ゲルは粘膜に粘着可能な高粘度を意図的に持たせることができ、長期
間の停留と少ない流出(生体接着または粘膜接着)を可能とする。定量的には、
その粘度は200000〜600000センチポイズ(g/m・sまたはmPa
・s)に相当する。
この特性は施用頻度を少なくすることができる、典型的には1日1回、または
さらにそれ以下とすることができるという特別の利点を与える。
後記の製剤例の場合では、ゲルが試験開始後24時間たってもまだ存在してい
ることが確認され試験ができなくなる時点まで実質的量で存在し続けたことが確
認された。
ゲルを選択することによって得られるいま1つの利点はそれが潤滑性を有して
おり、中性潤滑剤を付加的に使用することを不要にすることである。さらに、ゲ
ルは上記のごとく長期間その場にとどまるので、潤滑作用も長期間にわたって保
持される。
投与薬量の選択
投与量は局所的障碍を軽減し腟経由吸収をできるだけ阻止するように選択され
なければならない。
これらの目的は製剤ゲル4gの1投与単位(1日1回投与またはさらにそれよ
り少ない頻度)として、17β−エストラジオール10μgの薬量を選択するこ
とによって達成される。
この薬量で17β−エストラジオールが微粒化された遊離の形態で本ゲル内に
存在した場合には、1回投与の約1時間後に血漿中の単一ピークとして、ごくわ
ずかな全身的通過が観察されるに過ぎない。そのピークの最高血漿濃度は成人女
性の濾胞期の最初の一週間に観察される平均生理学的量と同様なオーダーである
。このピークは明らかにきわめて一過性のものであり、4〜6時間以内に血漿濃
度は基礎値に近い数値に戻る。
このようなわずかな全身的通過は大多数の患者にとって完全に耐えられるもの
であり、大多数の患者には二次的作用はまったく観察されなかった。
二次的作用の不在は必ずしも系統だっておらず、さらに一層の全身的通過の減
少が所望される場合もある。典型的には、エストロゲンの有害作用を回避するた
め、すべての患者において血漿濃度が常に50ピコグラム/ミリリットル(pc
/ml)以下であることを保証するのが望ましい。
その第1の解決法は1回の投与あたりの有効成分の量を減らす、典型的には1
投与あたり5μgまたは場合によっては2.5μgまで減らすことである。この
場合には有意の全身的通過は観察されない(上記したように、これは血漿濃度が
決して50pc/mlをオーバーしないことを意味する)。
いま1つの解決法は親水性潤滑性ビヒクルはそのまま使用し、ビヒクル中遊離
の形で有効成分を存在させる代わりに有効成分をベクター化することである。こ
のベクター化の重要性とそれを得る方法を次に説明する。
17β−エストラジオールのベクター化
17β−エストラジオールのベクター化の1つのねらいは有効成分を徐々に放
出させて有効成分の全身的通過を排除することである。すなわち、血漿濃度ピー
クを“拡散”させることによってピークの大きさを小さくし、常に血漿濃度が5
0pg/ml以下にとどまるようにするのである。
有利なことは、ベクター化でさらに有効成分の局所作用期間を延長することで
ある。これら2つの目的は次のようにして達成することができる。
全身的通過をまったく阻止するためには、ベクターの大きさは腟上皮を通過し
ない十分なサイズでなければならない。直径が200ナノメーター(nm)のオー
ダーのサイズであればこの基準を満足する。ベクターは、もちろん、17β−エ
ストラジオールと相容性があり、17β−エストラジオールの緩徐な放出を許容
するものでなければならない。また、ベクターは腟粘液と相容性があり、かつ完
全に耐えられるものでなければならない。
作用期間を延長するためには、静電気相互作用による生体接着系を選択するこ
とができる。通常の条件においては、腟粘液は本来酸性(pH4のオーダー)であ
り、閉経期にはこのpH価が約6まで上昇する傾向がある。したがって、ベクター
の周縁に粘液の陰電荷と相互作用可能な陽電荷を与えるのが有利である。
粘液とベクターとの間の最大相互作用のために必要な酸性は閉経期には低下す
る(pH6のオーダー)が、しかしそのような弱い酸性条件でもベクターとの効果
的相互作用のために十分であることに言及しておく。
かかる種々異なる条件を満足するベクターの1つの例はナノ粒子(すなわち、
数十ナノメーターまたは多くとも数百ナノメーターのオーダーの直径を有する粒
子)からなるものである。たとえば、国際特許願WO−A−89/11271号
(Centre national de la recherche scientifique)に記載されている“Supra-
molecular biovectors”(SMBV)およびBiovector Therapeutics S.A.から供給
されている製品である。
公知ベクターであるSMBVは非液体親水性核、共有結合によって該核に結合
された内側脂質エンベロープおよび疎水性相互作用によって該内側脂質エンベロ
ープに結合された外側両親媒性エンベロープを包含する。
これらのベクターに有効成分、この場合は17β−エストラジオール(これは
親油性である)を、ベクターにカプセル化されるように充填することができる。
そして、この全体がリポタンパク質のごとき内因性運搬系を模倣したバイオミメ
ティック有効成分トランスポーターを構成する。
製剤例
本発明のゲルのいくつかの製剤例を以下に示す。
1つの代表的製剤は次の組成でありうる:
遊離またはベクター化された微粒化17β−エストラジオール
0.0625〜0.375mg
(製剤ゲル4gあたり2.5〜1.5μgの単位薬量に相当)
カルボキシビニル酸(Carbopol(商標)974P) 2g
グリセリン 10g
パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.025g
パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.025g
水酸化ナトリウム q.s. pH4±0.5
精製水 q.s.100g
ここで注目すべきことは有効成分の最終濃度が非常に低いことである。上記し
た単位薬量の範囲では0.625x10-6〜3.75x10-6であり、特に後記
の臨床試験の場合では2.5x10-6(0.00025%)である。
各種賦形剤の量が種々変更できる。すなわち、Carbopol 974Pの量は1〜3g
の範囲で選択できグリセリンの量は5〜15gの範囲で選択できる。 また、賦
形剤の組成も変更可能である。たとえば、Carbopol 974Pの代わり下記のような
他の親水性生体接着ゲル形成成分を使用することができる:
・ ヒドロキシプロピルセルロース、 使用量範囲は1〜3g;
・ カルボキシメチルセルロース、 使用量範囲は1〜5g;
・ ゼラチン、 使用量範囲は1〜5g;
・ キサンタンガム、 使用量範囲は1〜2g;
・ グアーガム、 使用量範囲は1〜2g;
・ ケイ酸アルミニウム、 使用量範囲は1〜2g;
または
・ 上記成分の2つまたはそれ以上の混合物。
グリセリンも下記のような他の親水性皮膚柔軟化成分で置き換えることができ
る:
・ プロピレングリコール、 使用量範囲は5〜8g;
・ ポリオキシエチレングリコール(PEG)、使用量範囲は5〜15g;
または
・ 上記成分の混合物。
臨床試験
臨床試験で得られた結果は下記諸点を明らかにした:
17β−エストラジオール10μgを13日間繰り返し腟投与した後において
も16人の被験患者のうち13人について臨床的耐容性は優秀であった。3人の
患者は望ましくない作用(頭痛、嘔吐、ほてり)を経験した。これらは試験薬剤
に関連しこの試験中に測定された全身的通過によるものと考えられた。これらの
わずかな事象は試験の継続を妨げるものではなかった。生物学的耐容性も優秀で
あった。臨床的所見の異常はまったく報告されなかった。
薬物動態学的に見て、全投与期間にわたってFSH、LHおよびSHBG(性
ホルモン結合グロブリン)の血中濃度の顕著な変化は観察されなかった。
17β−エストラジオール10μgを13日繰り返し腟内投与した結果、7日
目から腟粘膜の3つの細胞型の統計的に有為な再生が起こった。処置の開始時に
は全く存在しなかった外表面腟細胞では、この統計的に有為な再生は7日目から
14日目でも続いていた。
この腟粘膜の再生にともない、腟pHの低下ならびに機能的症候(腟乾燥、性交
疼痛、かゆみ、反復的表皮剥落性帯下、排尿痛)の改善がみられ、投与7日目か
ら14日目までずっと変わりなく持続された。
薬物動態学的に見て、17β−エストラジオールの血漿濃度は腟ゲルの最初の
投与から増加した。平衡時には、エストラジオール血漿濃度ピークは低くそして
遅くなる傾向を示した。曲線の下の面積は最初の投与後に得られた面積に比肩す
るものとなった。
基礎濃度に対するエストロン濃度の増加は、17β−エストラジオールゲルの
最初の投与または最後の投与を考慮した場合、17β−エストラジオール濃度の
増加と比較して小さかった。このことは17β−エストラジオールの場合最初の
通過の作用は存在しなかったことを意味しエストラジオール/エストロン比につ
いて得られた値(1.83±0.90)を説明している。この数値は後濾胞期に
おける閉経前の婦人で測定される比とほぼ同じである。
すでに明確に結論を得ることのできるこれら臨床試験が予想最高薬量を採用し
て、かつ微粒化された、ベクター化されていない17β−エストラジオールを使
用して実施されたことを注意されたい。
数人の患者に現れた二次的作用は薬量を少なくする(たとえば遊離エストラジ
オール5μg,あるいはさらに2.5μmの単位薬量を使用する)ことによりお
よび/または17β−エストラジオールをベクター化して血漿濃度ピークを期間
全体に拡散させてその最高濃度レベルを二次的作用を引き起こすと見られる50
pg/mlの限度レベル以下まで下げることによってなくすことができるであろ
う。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),AL,AM,AU,AZ,BA,BB,B
G,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,EE,FI
,GE,HU,IL,IS,JP,KG,KP,KR,
KZ,LC,LT,LV,MD,MG,MK,MN,M
X,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,SI,SK
,TJ,TM,TR,UA,US,UZ,VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.特に閉経期の婦人の腟乾燥を局所的に、本質的に全身的でなく処置するた めの薬剤において、 17β−エストラジオールとその塩から選択される天然エストロゲンと、 生分解性、親水性、潤滑性かつ生体接着性のゲルとの相乗的組み合わせ、および 該エストロゲンの量が17β−エストラジオールの多くとも15μg,好 ましくは10μg以下の等価単位薬量を得るよう選択されておりそしてそれが外 陰部腟粘膜に付与されることが意図されていることを特徴とする上記薬剤。 2.ゲルの粘度が200000乃至600000センチポアズ(g/m・sま たはmPa/s)の範囲である請求項1記載の薬剤。 3.エストロゲンが遊離の形態で、有利には微粒化されて該ゲル中に存在する 請求項1記載の薬剤。 4.エストロゲンが有利には微粒化され、ベクター化された形態で該ゲル中に 存在する請求項1記載の薬剤。 5.エストロゲンがナノ粒子型ベクター内にマイクロカプセル化されることに よってベクター化されている請求項4記載の薬剤。 6.エストロゲンが微粒化スーパーモレキュラーバイオベクター型ベクター内 にマイクロカプセル化されることによってベクター化されている請求項5記載の 薬剤。 7.該ゲルがカルボキシビニル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ シメチルセルロース、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸アル ミニウムおよびこれらの混合物から選択された親水性生体接着ゲル形成成分を含 有している請求項1記載の薬剤。 8.該ゲルがグリセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコ ールおよびこれらの混合物から選択された親水性皮膚柔軟化成分を含有している 請求項1記載の薬剤。 9.該ゲルがカルボキシビニル酸、グリセリン、pH調整化合物、保存剤および 水性賦形剤を含有している請求項1記載の薬剤。 10.下記組成を有する請求項9記載の薬剤: 遊離またはベクター化した微粒化17β−エストラジオール: 0.0625乃至0.375ミリグラム(mg) (製剤ゲル4gあたり2.5乃至15μgの単位薬量に相当) カルボキシビニル酸(Carbopol(商標)974P) 2g グリセリン 10g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.025g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.025g 水酸化ナトリウム q.s.pH4±0.5 蒸留水 q.s.100g。
Applications Claiming Priority (3)
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Publication Number | Publication Date |
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