CN101351188A - 雌激素组合物和应用它们的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，包含至少一种雌激素化合物，该组合物适合于以单位剂量在外阴阴道表面施用，并且含有至少一个非脂质的内相和至少一个和外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相，其中该至少一种的雌激素化合物的量是每单位剂量的组合物中雌二醇等价物大约5至约1000μg，并在向外阴阴道表面施用组合物时该至少一种的雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放。该组合物有用于外阴道给药，用于治疗萎缩性阴道炎或相关的疾病，例如用于绝经或绝经后的妇女。用于治疗女性患者泌尿生殖系统的与雌激素过少相关的病症的方法，包括根据治疗方案在阴道内给予至少一种雌激素化合物，其中在大约至少一个月的期间给予一系列的组合物，所述组合物能释放逐渐增加的每日量的该至少一种雌激素化合物。

Description

雌激素组合物和应用它们的治疗方法
[0001]本申请要求于2005年8月12日提交的美国临时专利系列申请序列No.60/707,662的利益，该申请全文引用在这里作参考。
发明领域
[0002]本发明涉及适合于在阴道递送雌激素化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这样的组合物应用在患有泌尿生殖系统病症的妇女中的治疗方法，所述泌尿生殖系统病症与在绝经期和绝经后的雌激素水平降低相关。
发明背景
[0003]绝经期和绝经后妇女的主要问题是陪随绝经的天然雌激素供给的减少引起了各种病症，包括泌尿生殖系统的病症。这样的病症可以通过给予雌激素化合物改善或消除，所述雌激素化合物例如雌二醇、炔雌醇、共轭雌激素、雌三醇和/或雌酮，可以局部给药(如阴道内给药)，也可以全身给药(如口服或透皮给药)。
[0004]在这些病症中有泌尿生殖器萎缩性疾病，例如萎缩性阴道炎，一种特征为干燥、疼痛、瘙痒和/或、阴道和/或外阴的刺激，及阴道壁弹性缺失的疾病。其次，这些病症会导致性交困难，引起性生活不舒服或疼痛，以及引起尿失禁和/或尿路感染的增加。
[0005]和绝经后雌激素减少有关的萎缩性阴道炎很容易通过雌激素化合物治疗，包括阴道给药。阴道雌激素制剂对于阴道萎缩的安全性和有效性在Crandall(2002)，Journal of Women′s Health 11(10)：857-877的文献中有综述报导。
[0006]然而，即使是局部阴道给予雌激素化合物也会引起雌激素全身性水平的显著增加，这和包括子宫内膜增生在内的副作用有关，一些研究提出这会导致乳癌的发病风险的升高，更特别地是在乳癌幸存者中导致乳癌复发风险的升高。因此希望局部地将雌少激素化合物有效地递送至泌尿生殖系统中而减少全身性的递送，并存在为达到这些的改善的组合物和其应用方法的需求。
[0007]Rioux et al.(2000)，Menopause 7(3)：156-161文献中报导了用雌二醇(
Figure A20068002869200061
Novo Nordisk)阴道片剂治疗萎缩性阴道炎，与用共轭的马雌激素(
Figure A20068002869200071
Wyeth-Ayerst)阴道乳膏相比，导致了具有全身性雌激素浓度超出正常绝经后范围(即＞49pg/ml)的患者频数的下降。他们把这部分归因于是阴道片剂中的雌激素更低的剂量(25μg对1.25mg)和阴道片剂中雌二醇的缓慢释放的制剂。
[0008]美国专利No.4,551,148中Riley等人提出阴道药物递送的控制释放系统，包括具有非脂质的内相和脂质连续外相的单元室。活性剂至少存在于内相当中。
[0009]美国专利No.5,266,329中Riley提出了这样的阴道递送系统具有作为活性剂的抗真菌药。
[0010]Thompson & Levinson(2002)，Drug Delivery Systems & Sciences 2(1)，17-19中描述了
Figure A20068002869200072
生物粘附局部药物递送系统，作为高内相比率的油包水乳膏系统，提供了在阴道腔中活性药物实体给药的递送平台。他们披露
Figure A20068002869200073
系统是结合在
Figure A20068002869200074
抗真菌阴道膏剂中的。
[0011]美国专利申请公开No.2003/0180366中Kirschner等人提出了一种阴道药物递送系统，包含含有水溶性内相的小球和水不溶性外相或膜，所述水溶性内相是酸缓冲的且含有药物。
[0012]美国专利申请公开No.2004/0234606中Levine等人提出了含有治疗剂(例如抗分娩药物特布他林)和生物粘附交联水溶胀但水不溶性的多元羧酸(例如聚卡波菲)的用于阴道给药的组合物，其设计成用于控制和延长药物通过阴道粘膜的释放。据说该组合物的给药可达到局部组织的浓度而不影响血液水平。
发明概述
[0013]现在提供一种包含至少一种雌激素化合物的药物组合物，该组合物适合于以单元剂量在外阴阴道表面施用，例如阴道粘膜表面。该组合物含有至少一非脂质的内相和至少一和外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相。至少一种的雌激素化合物以在每单位剂量的组合物中雌二醇等价物大约5至约1000μg的量存在，并在向外阴阴道表面施用组合物时至少一种的雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放，更特别地是在大约2至约14天。
[0014]在一具体的实施方式中，组合物包含至少一种雌激素化合物，其含量是每单位剂量等价于雌二醇大约5至约500μg，并适于缓慢释放，例如在大约2至约14天的期间内释放。
[0015]组合物典型地是现有药物技术中作为膏剂所述的类型的油包水型乳膏。
[0016]这里进一步提供了含有所述膏剂和便于在阴道粘膜表面给药的涂药器的阴道雌激素递送系统。
[0017]这里还进一步提供了治疗女性患者泌尿生殖系统雌激素过少相关的病症的方法，该方法包括在外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面施用这里所描述的组合物，该组合物含有在每单位剂量中雌二醇等价物大约5至约500μg。
[0018]这里还进一步提供了治疗女性患者泌尿生殖系统雌激素过少相关的病症的方法，该方法包括按治疗方案在阴道内施用至少一种雌激素，其中释放至少一种雌激素化合物每日逐渐增加量的一系列组合物的施用期间是至少约一个月。
[0019]另外的实施方式在以下的详细说明中加以描述。
发明详述
[0020]本发明的组合物可以说明性的采用通常的如上任意所述文献中描述的油包水型乳膏形式，如美国专利No.4,551,148、美国专利No.5,266,329或美国专利申请公开No.2003/0180366，或进一步如Riley等人的美国专利申请公开No.2005/0095245所述，但是和它们不同，至少是含有雌激素化合物作为活性成分。这样的油包水乳膏可以以半固体形式存在，例如，阴道膏剂。如上所述，雌激素化合物的含量是是在每单位剂量的组合物中雌二醇等价物大约5至1000μg，例如是大约5至约500μg。而且，制备组合物，使其在向外阴阴道表面施用时雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放，例如是约3小时至大约14天期间内释放，或约3小时至约10天期间内释放。
[0021]“外阴阴道表面”在这里指的是女性外阴部任何的内或外表面，包括阴道腔的粘膜表面和外阴的和与周边皮肤直接相连接部分的非粘膜表面。在一些实施方式中，组合物特别适合于在阴道粘膜表面施用，组合物的外相对该表面是生物粘附性的。
[0022]在一个实施方式中，组合物配制成
Figure A20068002869200081
生物粘附性局部药物递送系统，在文献Thompson & Levinson(2002)，op.cit.中有描述，或者与其基本等同的的递送系统，含有至少一种雌激素化合物作为活性成分。
[0023]“雌激素化合物”在这里指的是在女性人类中具有雌激素活性的任何天然的、生物合成或化学合成的化合物或其混合物。雌激素化合物包括甾类和非甾类化合物。作为例子的非甾类雌激素化合物包括但不限于溴帕雌烯、三对甲氧苯氯乙烯、双烯雌酚、己烯雌酚、磷雌酚、己烷雌酚、美雌酚，及它们的衍生物例如它们的盐和酯，它们的对映体和消旋体，它们的混合物等。作为例子的甾类雌激素化合物包括但不限于共轭雌激素(例如
Figure A20068002869200091
)、马萘雌酮、马烯雌酮、雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、莫克雌醇、奎雌醇、炔雌醚，以及它们的如盐和酯的衍生物，它们的对映体和消旋体，它们的混合物等。
[0024]在示例性的实施方式中，至少一种雌激素化合物包含甾类化合物。
[0025]在一更具体的示例性实施方式中，至少一种雌激素化合物包含选自共轭雌激素、雌二醇、炔雌醇、雌三醇和雌酮组成的组中的化合物。
[0026]在另一个更具体的示例性实施方式中，至少一种雌激素化合物包含雌二醇或其衍生物，例如炔雌醇。
[0027]除非上下文另有说明，至少一种雌激素化合物的含量在这里以雌二醇等价物的量表示。本发明的组合物提供了在每单位剂量中雌二醇等价物的量为大约5至约1000μg，例如大约10至约500μg。在各种实施方式中，至少一种雌激素化合物以每单位剂量的组合物中总的等价于雌二醇的含量为大约20至约450μg，大约25至约400μg，大约25至约250μg，大约25至约150μg，或例如，大约25μg，大约50μg，大约100μg，大约150μg，大约200μg，大约250μg，大约300μg，大约350μg，或大约400μg。
[0028]单位剂量在这里是指适合于一次外阴阴道表面给药的组合物的量，例如前述阴道粘膜给药。对于患者最方便的是，组合物以等份的单位剂量等分量提供，典型地是单独的包装，但这并不是本发明所必需的。一个便利的阴道乳膏的单位剂量等份是大约1-约10g，也可以是更多或更少的量，例如少至大约0.1g或多至大约25g，或大约0.2-约10g，大约0.25-约5g或大约0.5-约2g，如果需要，这些量都可以应用。阴道乳膏的一个特别适合的单位剂量的量是大约2-约6g，例如大约2g，大约3g，大约4g或大约5g。单位剂量为大约1g，组合物中总雌二醇等价物浓度大约5-约1000μg/g，例如大约10-约500μg/g；在不同的具体实施方式中大约20-约450μg/g，大约25-约400μg/g，大约25-约250μg/g或大约25-约150μg/g。单位剂量大于或小于1g时，合适的雌二醇等价浓度范围也会相应地升高或降低。例如，单位剂量为大约5g，组合物中总雌二醇等价物浓度为大约1-约200μg/g，例如大约2-约100μg/g；在不同的具体实施方式中，大约4-约90μg/g，大约5-约80μg/g，大约5-约50μg/g或大约5-约30μg/g。
[0029]在一个特别的低剂量具体实施方式中，组合物中总雌二醇等价物浓度为大约5-约250μg/g，例如大约10-约150μg/g或大约20-约100μg/g。为了某些用途，可以提供含有雌二醇等价物浓度实质上低于大约100μg/g(大约0.01％)，例如大约20，大约25，大约40，大约50，大约60或大约75μg/g的乳膏。在某些情况下，所述乳膏的雌二醇等价物浓度可以是低于大约50μg/g(大约0.005％)，例如低于大约25，低于大约15或低于大约5μg/g。
[0030]在另一个特别的低剂量具体实施方式中，总雌二醇等价物浓度、释放速率(以下将更加全面地描述)和单位剂量是以每日雌二醇等价物大约2-75μg递送，例如大约5-50μg，示例性地大约7，大约14，大约21，大约28或大约42μg。
[0031]更为方便地，本发明的阴道乳膏单位剂量的量可以装配在预填充的容器或涂药器中，例如类似于用于KV Pharmaceutical Co.，St Louis，MO.的
Figure A20068002869200101
阴道乳膏的涂药器。
[0032]含有本发明阴道乳膏组合物的雌激素释放系统，例如一次性的涂药器、更特别地是一次性的预填充单位剂量组合物的涂药器是本发明的一个具体实施方式。
[0033]该至少一种雌激素化合物可以存在于内相和外相中的一或两者中。在一个具体实施方式中该至少一种雌激素化合物至少部分存在于组合物的内相中，并可以是分散形式，例如溶液或悬浮液，或是非分散形式。可选择地，实质上所有的至少一种雌激素化合物都存在于内相中。可以使至少一种雌激素化合物的增溶，例如，应用共溶剂和/或表面活性剂。该至少一种雌激素化合物可以至少部分以微粒形式存在，例如微粉化形式，并可以以悬浮颗粒形式分散于内相和/或外相中。在不同的具体实施方式中该至少一种雌激素化合物存在于内相和/或外相的溶液中，聚合体中，脂质体中，微胶囊中和/或微胶束中。如果在内相(非脂质)和外相(脂质)中均存在，该至少一种雌激素化合物可以以在非脂质相和脂质相中类似或不同的含量存在。
[0034]组合物适合于在向外阴阴道表面施用组合物时该至少一种的雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放，例如是向阴道粘膜表面。基于本文所披露的，包括在并入本文作为参考的文件中披露的，特别是上述参考的美国专利Nos.4,551,148和5,266,329，以及美国专利申请公开Nos.2003/0180366和2005/0095245，所述领域技术人员不经过度实验就能够调整组合物中的至少一种雌激素化合物的释放速率以达到这里所述需要的大约3小时至大约30天的释放期间。在一个具体实施方式中，释放期间为大约12小时至大约10天，例如大约1-约10天，大约2-约10天，或大约3-约7天。在其它的具体实施方式中，释放期间为大约3小时至大约14天，大约12小时至大约14天，大约1-约14天，大约3-约14天或大约15-约30天。在特别的具体实施方式中，释放期间是组合物适合于每日一次至每月一次给药，例如每月大约1-约2次或每周大约1-约3次。
[0035]释放速率可通过体内检测或通过适当的体外方法测定。一个说明性的体外方法的例子应用一开放室扩散单元系统如Franz单元系统，典型地填装适当的惰性合成膜，如聚砜、醋酸纤维素/硝酸纤维素混合酯或聚四氟乙烯，厚度适当，如70μm。接受介质应当是关注的雌激素化合物可溶解的，例如水/乙醇介质。检测组合物均匀地涂在膜上(例如，大约300mg的半固体组合物如乳膏适合于涂25mm直径的膜)并且保持封闭以阻止溶剂挥发和组成的变化。这与无限剂量的情况相对应。在适当的时间间隔移出等份的接受液用于分析，再加入等份的新鲜的接受液，这样膜保持在整个释放过程的研究中与接受液接触。如上述的释放速率研究是典型的重复测定，并可以使用标准的已知释放特性的组合物作对照。
[0036]“释放期间”或等同的用词在这里指的是该至少一种雌激素化合物完成吸收并在或接近吸收位置上产生药理学效果的期间，例如在阴道腔内，其量足以提供对雌激素过少有关的局部病症例如萎缩性阴道炎治疗或预防效果。
[0037]组合物典型地包括单元室，每个单元室含有内相和外相。至少一个内相是不连续的和非脂质的，并且通常易于与水混合。例如，内相包含水、甘油、丙二醇、山梨醇或它们中两种或多种的组合。内相自身可以是单相的、双相的或多相的，形式可以是例如溶液、悬浮液、乳液或它们的组合。内相可以含有一种或多种悬浮的固体、渗透剂、补充剂、稀释剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂或其它材料。可选择地，内相是酸，缓冲为内相pH值为大约2.0-约6.0，例如大约2.5-约5.5或大约3.5-约5.0。在一个具体实施方式中，内相是酸，缓冲为内相pH值为大体上阴道环境的最佳值，即实质上不会引起刺激、瘙痒或其它不适、和/或对阴道腔内的普通病原体有杀伤作用的pH值，该病原体包括真菌病原体如念珠菌属和细菌病原体如肠道球菌属。典型的pH值为大约4.5。
[0038]外相是脂质的并通常是连续的。术语“脂质”在这里可解释为任何包括中性脂肪、脂肪酸、蜡、磷脂、矿物脂、脂肪酸一元醇酯、矿物油等的有机化合物的基团，具有如下特性：不溶于水；溶于醇、醚、氯仿或其它脂肪溶剂；并且显示有油腻感觉。适当的油的例子是粘度为大约5.6-约68.7厘泊的矿物油，例如大约25-约65厘泊，及植物油如椰子油、棕榈仁油、可可油、棉籽油、花生油、橄榄油、棕榈油、葵花籽油、芝麻油、玉米油、红花油、菜籽油(canola)和大豆油，以及天然衍生的短链脂肪酸的甘油三酯液体馏份。
[0039]术语“脂质”还可以解释为两亲化合物，包括例如天然和合成的磷脂。适合的磷脂包括的例子是磷脂酰胆碱酯类如二油酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二十五酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)；磷脂酰基乙醇胺酯如二油酰基磷脂酰基乙醇胺和二棕榈酰基磷脂酰基乙醇胺(DPPE)；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇；等等。磷脂和其它两亲化合物能够增强本发明组合物的稳定性。
[0040]两亲化合物可作为本发明组合物的乳化剂。任何药学可接受的乳化剂或其组合都可以应用，包括没有任何限制的介质和长链单甘油酯和二甘油酯，如甘油基单油酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基单异硬脂酸酯和甘油基单棕榈酸酯，和脂肪酸多甘油酯，如聚甘油基-3油酸酯。这样的试剂还可以作为组合物的软化剂。
[0041]影响雌激素化合物释放速率的因素包括使用的特定的雌激素化合物，雌激素化合物的物理形态(例如溶液或是颗粒形式，如果是颗粒，平均粒径大小)，组合物的粘度，外相中脂质化合物的选择和相应的量，包括两亲化合物，内相的渗透性能，内外相的相对体积及其它因素。在内相中含有雌激素化合物并具有相对较小的内相比率(以内相所占的总体积的百分数表示)的组合物中，外相趋向于形成相对较厚的膜，雌激素化合物须通过该膜释放；因此，在这样的组合物中，释放速率能够显著减慢。
[0042]合适的内相比率可以通过常规实验对任何特定的系统来建立。在一个具体实施方式中内相比率为至少大约70％体积比。
[0043]举例说明，本发明的半固体组合物例如阴道乳膏可以具有大约5,000-约1,000,000厘泊的粘度，例如大约5,000-约750,000厘泊，大约100,000约800,000厘泊，大约100,000-约400,000厘泊，大约350,000-约750,000厘泊，大约100,000-约550,000厘泊，大约250,000-约400,000厘泊，大约200,000-约350,000厘泊，或大约350,000-约550,000厘泊。组合物对粘膜表面的生物粘附性需要足够的粘度等性质以保持组合物的完整性。可增加粘度等性质可选的成分，包括微晶蜡、胶体二氧化硅和各种药学可接受的聚合物，包括多糖，纤维素聚合物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等，聚乙二醇，丙烯酸聚合物等等。在一个说明性的具体实施方式中，用在此处的组合物是含有热固型聚合物的热凝胶制剂，例如泊洛沙姆，如泊洛沙姆407(可用的是例如BASF公司的Pluronic F-127)。
[0044]在一个说明性的具体实施方式中，阴道乳膏包括至少一种雌激素化合物，例如雌二醇、炔雌醇或雌酮，水，山梨醇，丙二醇，至少一种长链单甘油酯，例如甘油基单油酸酯，甘油基单硬脂酸酯，甘油基单异硬脂酸酯或甘油基单棕榈酸酯，螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠，至少一种抗微生物防腐剂，例如尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯，矿物油，微晶蜡和胶体二氧化硅，例如疏水性修饰的胶体二氧化硅。
[0045]本发明阴道乳膏形式的组合物可以通过已知的制备药用乳膏的批量或连续制备过程制备。在制备常规乳膏的过程中，应用混合、均化、研磨、撞击表面、超声、震摇或振颤给成分以剪切力。混合剪切须在相对低水平下进行以防止过多的能量使乳膏遭到破坏。
[0046]作为说明性例子，内相和外相首先分别制备。在一个典型的批量生产过程中，在行星式(planetary-type)或其它合适的混合器中混合时，内相被加入到外相中直到形成稳定的乳液。加料的速率和混合速度可以调整以得到最佳结构和乳液的粘度。在一个典型的连续制备过程中，外相连续地被导入包括有多个叶轮的混合器中，直到到达混合室中最低叶轮的水平。两相随即同时以适当的比例通过混合器的底部，叶轮转动提供给组分剪切力。完成的乳液在混合器顶部呈现。通过混合室的流速和混合速度可以调整以获得最佳结构和乳液的粘度。
[0047]本发明的组合物可能在皮肤任何部分局部给药递送至少一种雌激素化合物以获得局部的皮肤病学的有益效果，例如促进愈合。这样在本发明的一个具体实施方式中，提供局部皮肤的皮肤病学有益效果的方法包括在皮肤局部给予组合物，所述组合物含有至少一种雌激素化合物，并具有至少一个非脂质内相和至少一个对皮肤表面有生物粘附性的脂质外相，其中该至少一种的雌激素化合物的量是在每单位剂量的组合物中含雌二醇等价物大约5至约1000μg。
[0048]更特别地，本发明的组合物可以在外阴部外表面和/或周围的皮肤区域给药。另外或可选择地，组合物可以阴道内给药。在一个具体的实施方式中，组合物是阴道乳膏，即，一种适合于阴道粘膜表面给药的半固体制剂。
[0049]给药组合物的量取决于特定的雌激素化合物的一种或多种，该组合物中这些物质的浓度，给药频率(例如通过释放速率测定)及其它因素。举例说明，给药1g的组合物含50μg/g的雌二醇或等价量的不同于雌二醇的雌激素化合物，释放期间为5天，产生每日雌二醇等价物的大约10μg的递送量。
[0050]本发明的阴道乳膏可以通过接触阴道腔粘膜表面的方式给药，例如，通过可选择的预填充单位剂量乳膏的涂药器给药。患者任选采用仰卧姿势，涂药器顶端可以温和地插入阴道高位，例如插入阴道后穹窿，乳膏可以从顶端通过推涂药器活塞释放。
[0051]包括将本发明的含有每单位剂量中雌二醇等价物大约5-约500μg的组合物的阴道给药方法可用于治疗或预防任何局部女性泌尿生殖系统、特别是在阴道腔和阴道壁，包括相关的外阴、宫颈和尿道表面的雌激素过少有关的病症。所述方法应用的雌激素过少相关的病症包括但不限于下原道症状例如，尿失禁(欲望性尿失禁和压力性尿失禁)、尿频和尿急、夜尿症、排尿困难、尿路感染增加的发病率、宫颈非典型增生、外阴痛。更为特别的是，该方法用于治疗萎缩性阴道炎(体征包括苍白、瘀斑和/或阴道粘膜的易脆性)和相关症状如外阴道干燥、刺激、瘙痒、排出物和/或性交困难，特别是绝经期和绝经后期的患者。该方法一般用于治疗有泌尿生殖器老化症状的绝经后妇女。
[0052]本发明的一些具体实施方式中的组合物能够有延持释放期。该延持释放期对患者有很多好处，包括但不限于以下讨论的内容。
[0053]首先，和快速释放的组合物相比，施用频率能够显著减少。通常    地，有效治疗的延持释放的组合物的施用频率每2-30天一次，例如每月一或两次，每2-14天一次，每2-10天一次，或大约每周1-3次，说明性的例子是大约每周三次，大约每周两次或大约每周一次。
[0054]其次，从所述组合物的缓慢降放能维持雌激素有效治疗局部浓度且当测量时不会引起全身性雌激素水平的较大升高，例如，血浆浓度。升高的血浆雌激素水平升高的不期望或副面的效果会因此被减小。该优点对于那些确信高雌激素血浆水平会带来特定风险的女性亚群体特别有益，如对于乳癌的幸存者。
[0055]第三，利用其缓慢释放的药物节约效果和副作用的最小化的优点，雌激素化合物的剂量会减低至接近治疗局部雌激素过少相关病症例如萎缩性阴道炎的最低有效剂量的水平。
[0056]在本发明方法的不同具体实施方式中，在如上所述的阴道施用中，组合物单位剂量的该至少一种雌激素化合物的含量和释放速率被选择为引起的血浆中雌二醇浓度的增加主要地不超过约50pg/ml，主要地不超过约20pg/ml，主要地不超过约10pg/ml，主要地不超过约5pg/ml，或主要地不超过约2pg/ml。术语“主要地”在本文的意思是在给药后药物释放的大部分期间(超过50％，典型地是超过大约70％)，血浆唯二醇不超过所述浓度。
[0057]在本发明方法的其它具体实施方式中，在如上所述的阴道施用中，组合物单位剂量的该至少一种雌激素化合物的含量和释放速率被选择为引起的血浆雌二醇浓度的增加峰值不超过约50pg/ml，不超过约20pg/ml，不超过约10pg/ml，不超过约5pg/ml，或不超过约2pg/ml。
[0058]近来发展起来的生物测定方法可以测定和定量血浆雌二醇浓度的微小变化例如20pg/ml或更低。
[0059]在一个具体实施方式中，在这里所描述的组合物递送雌激素化合物的量大体上低于本发明时代的市售雌激素阴道乳膏产品的释放剂量。这样的产品的一个例子是Warner Chilcott的
Figure A20068002869200151
雌二醇阴道乳膏，含有0.01％的雌二醇。用于治疗外阴和阴道萎缩症的
Figure A20068002869200152
乳膏的常规剂量范围是1-4g每日，其每日递送100-400μg的雌二醇。通过比较，示例性地，本发明具体实施方式的阴道乳膏的每日释放雌二醇等价物大约2-约50μg，例如大约3-约30μg。
[0060]雌激素阴道递送的一个经常被忽视的问题是患有萎缩性阴道炎的患者的阴道粘膜和/或上皮比健康人群的相关组织更易吸收雌激素化合物，例如雌二醇。因此，用本发明的方法治疗萎缩性阴道炎对阴道粘膜和/或上皮再生而达到更健康状态是有效的，吸收效能趋向于下降。
[0061]提供一种治疗女性患者泌尿生殖系统雌激素减少有关病症的方法，该方法包括按治疗方案阴道内给予至少一种雌激素化合物，该治疗方案中每日释放逐渐增加量的至少一种雌激素化合物，以例如雌二醇等价物表示一系列组合物的施用期间是至少约一个月，例如大约1-约12个月。
[0062]雌二醇等价物每日的增加可以调整以补偿因累积阴道粘膜和/或上皮再生而导致的吸收减少。依据外阴阴道萎缩的严重程度，该至少一种雌激素化合物的起始剂量可以是每日递送雌二醇等价物大约2-约20μg，对于更严重的病例可以使用更低的起始剂量，对于轻微一些的病例可以使用更高的起始剂量。在适当的期间后，该期间一定程度上取决于阴道粘膜和/或上皮响应起始剂量的再生速率，典型地是大约1-约8周，例如大约1-约4周，患者转变为更高剂量，例如每日递送雌二醇等价物大约10-约50μg。如果需要或希望的话，在该方案中可以包括转向进一步使用更高的剂量，但典型的是每日递送雌二醇等价物不超过大约50μg。在典型的至少约3个月的总期间后，例如3-12个月，依据这样的方案，如果患者对治疗反应很慢的话偶尔更长一些，治疗可以终止，或可选择地以维持剂量形式不确定地持续下去。适当的维持剂量可以是每日递送雌二醇等价物不超过约250μg，但更为典型地是每日递送雌二醇等价物约10-约25μg。
[0063]根据治疗方案应用的雌激素化合物可以在治疗过程中变化，但典型的是自始至终应用相同的一种或多种化合物，仅是在剂量上按以上所描述的那样变化。
[0064]根据以上描述的治疗方案应用递送雌激素化合物的组合物的形式不重要，可以包含阴道乳膏、热凝胶制剂、片剂、阴道栓剂和植入物，例如阴道环。组合物，例如阴道乳膏，可以提供与每日一次到每月一次例如大约每周一至三次的给药方案一致的释放该至少一种雌激素化合物的速率。
[0065]在一个具体实施方式中，在治疗方案的每个阶段使用的组合物是阴道乳膏。在接续的阶段可以使用相同的乳膏，伴随乳膏施用的量增加；或者，患者可以换用含有该至少一种雌激素化合物更高浓度的乳膏并持续施用相同的剂量。乳膏可以有常规的释放特性，除了维持目的外，需要每天应用。但是，在一个特定的具体实施方式中，组合物是缓慢释放的乳膏，例如含有至少一个非脂质的内相和至少一个和阴道粘膜表面有生物粘附性的脂质的外相，其中该至少一种的雌激素化合物的量是在每单位剂量的组合物中雌二醇等价物大约5至约500μg，并在向阴道粘膜表面应用组合物时，该至少一种的雌激素化合物在大约2至约30天期间内释放，例如大约2-约14天，或大约2-约10天。该至少一种雌激素化合物可以存在于非脂质相中，脂质相中，或二者兼有；在非脂质相和脂质相中存在的量可相同或不同。
[0066]这样的缓慢释放的乳膏，例如根据上述的方案该至少一种雌激素化合物的低剂量(例如，每日雌二醇等价物大约5-约50μg)递送是非常适合于使用的。
[0067]只是为了说明，在大约2周的起始期间(该治疗方案的第1星期到第2星期)，可以给予每日释放雌二醇等价物大约5-约10μg，例如7μg的组合物。这样的组合物可以含有每单位剂量中雌二醇等价物大约25μg，例如以炔雌醇的形式，每周给药两次。在该起始期间后，可以给药每日释放更高量的雌激素，例如大约10-20μg，示例性地大约14μg雌二醇等价物。从第3周到第12周，例如，给药的组合物可以每单位剂量含有雌二醇等价物大约50μg，每周给药两次；而后，例如从第13周到第26周，给药的组合物可以是每单位剂量雌二醇等价物大约100μg，每周给药两次。26周后，给药采用维持剂量，例如大约150μg，每周一次。
[0068]还进一步提供一种根据本发明方法应用的试剂盒。该试剂盒含有多种阴道乳膏，每种均含有至少一个非脂质的内相和至少一个和外阴道粘膜表面有生物粘附性的脂质的外相，其中该至少一种的雌激素化合物的量是每单位剂量的阴道乳膏中雌二醇等价物是大约5至约500μg，并在向阴道粘膜表面施用乳膏时，该至少一种的雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放，例如大约3小时至约14天，大约3小时至约10天，或大约2至约10天。多种阴道乳膏当在至少一个月例如约1-约12个月期间中向阴道粘膜表面渐进性的顺序施用时，适合于释放逐渐增加的该至少一种雌激素化合物的每日量。该试剂盒进一步含有按预先规定的方案给药的可读副本和/或电子形式的说明书。
实施例
[0069]以下实施例仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本发明。
[0070]以下详细的每个组合物可以用任何现有已知的制备半固体乳膏的方法制备，包括以上所描述的批量和连续的方法。
实施例1：雌二醇乳膏
 成分   ％w/w
 纯净水，USP   39.817
 山梨醇溶液，USP   39.978
 丙二醇，USP   5.000
 乙二胺四乙酸二钠，USP   0.050
 雌二醇，USP   0.002
 矿物油，USP   8.032
 聚甘油-3-油酸酯   2.713
 甘油单异硬脂酸酯   2.713
 微晶蜡，NF   0.452
 疏水性二氧化硅   1.013
 尼泊金甲酯，NF   0.180
 尼泊金丙酯，NF   0.050
 总和   100.000
实施例2：炔雌醇乳膏
  成分   ％w/w
  纯净水，USP   43.320
  山梨醇溶液，USP   39.996
  乙二胺四乙酸二钠，USP   0.050
  炔雌醇，USP   0.004
  矿物油，USP   10.000
  PEG30二聚羟基硬脂酸酯   4.000
  甘油单异硬脂酸酯   2.000
  微晶蜡，NF   0.400
  尼泊金甲酯，NF   0.180
  尼泊金丙酯，NF   0.050
  总和   100.000
实施例3：雌酮乳膏
成分    ％w/w
纯净水，USP    45.292
山梨醇溶液，USP    39.598
乙二胺四乙酸二钠，USP 0.050
雌酮，USP    0.010
矿物油，USP    7.000
聚甘油-3-油酸酯    2.700
甘油单异硬脂酸酯    2.700
卵磷脂    1.000
微晶蜡，NF    0.400
疏水性二氧化硅    1.000
尼泊金甲酯，NF    0.200
尼泊金丙酯，NF    0.050
总和    100.000
实施例4：雌二醇阴道乳膏制剂
Figure A20068002869200191
[0071]实施例1-4的组合物可以在外阴阴道表面以剂量约5g给药，更具体是在阴道粘膜表面，根据这里所描述的方法用以治疗女性患者泌尿生殖系统雌激素过少有关的病症，例如萎缩性阴道炎。
[0072]这里引用的所有专利和出版物都以全文引用到该申请中作为参考。
[0073]术语“包括”的意思应包含地而非独占地被解释。

Claims (44)

1.包含至少一种雌激素化合物的药物组合物，该组合物适合于以单位剂量在外阴阴道表面施用，并且含有至少一个非脂质的内相和至少一个与外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述的至少一种的雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约5至约1000μg雌二醇等价物的量存在，并在向外阴阴道表面施用所述的组合物时，所述的至少一种雌激素化合物在大约3小时至大约30天的期间内释放。
2.权利要求1的组合物，其中所述的适合于组合物施用的外阴阴道表面是阴道粘膜表面。
3.权利要求2的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约5至约500μg雌二醇等价物的量存在，并在向阴道粘膜表面施用所述组合物时，所述的至少一种雌激素化合物在大约2至约10天的期间内释放。
4.权利要求2的组合物，其是阴道乳膏形式。
5.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物是类固醇。
6.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物选自共轭雌激素、雌二醇、炔雌醇、雌三醇和雌酮。
7.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物是雌二醇或炔雌醇。
8.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约25至约250μg雌二醇等价物的量存在。
9.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物在符合每日一次至每月一次的给药方案的期间内释放。
10.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素化合物在符合每周一至三次的给药方案的期间内释放。
11.阴道雌激素递送系统，包括权利要求4的组合物和涂药器。
12.权利要求11的递送系统，其中所述的涂药器是一次性的。
13.权利要求12的递送系统，其中所述的涂药器事先装填了单位剂量数量的所述组合物。
14.组合物在制备用于局部施用到皮肤区域以提供该皮肤区域局部皮肤病学益处的药物中的应用，所述组合物包含至少一种雌激素化合物，并含有至少一个非脂质的内相和至少一个与皮肤表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述的至少一种雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约5至约1000μg雌二醇等价物的量存在。
15.组合物在制备用于施用到女性患者的外阴阴道表面以治疗患者泌尿生殖系统与雌激素过少相关的病症的药物的应用，所述组合物包含至少一种雌激素化合物，并含有至少一个非脂质的内相和至少一个与外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述的至少一种的雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约5至约500μg雌二醇等价物的量存在，其中在向外阴阴道表面施用组合物时，所述的至少一种雌激素化合物在大约3小时至大约30天的期间内释放。
16.权利要求15的应用，其中所述组合物施用的外阴阴道表面是阴道粘膜表面。
17.权利要求15的应用，其中所述病症选自尿失禁、尿急和尿频、夜尿症、排尿困难、尿路感染发病率增加、宫颈非典型性增生、外阴痛、萎缩性阴道炎、外阴阴道干燥、刺激、瘙痒、排出物、性交困难和绝经后泌尿生殖器老化。
18.权利要求15的应用，其中所述病症是萎缩性阴道炎或与其有关的障碍。
19.权利要求15的应用，其中所述药物制成每周约一至约三次的频度施用。
20.权利要求15的应用，其中选择所述至少一种雌激素化合物的量和释放速率以产生主要地不超过于50pg/ml血浆雌二醇浓度的增加。
21.权利要求15的应用，其中选择所述至少一种雌激素化合物的量和释放速率以产生主要地不超过于10pg/ml血浆雌二醇浓度的增加。
22.权利要求15的应用，其中选择所述至少一种雌激素化合物的量和释放速率以产生主要地不超过于5pg/ml血浆雌二醇浓度的增加。
23.权利要求15的应用，其中选择所述至少一种雌激素化合物的量和释放速率以产生主要地不超过于2pg/ml血浆雌二醇浓度的增加。
24.至少一种雌激素化合物在制备按治疗方案对女性患者阴道内给药的药物中的应用，其中，释放所述至少一种雌激素化合物每日渐进增加量的一系列组合物的施用期间是至少约一个月，以治疗所述患者的泌尿生殖系统的与雌激素过少相关的病症。
25.权利要求24的应用，其中调整所述至少一种雌激素化合物的每日量的增加以补偿由于阴道粘膜和/或上皮渐进性再生造成的减少的吸收。
26.权利要求24的应用，其中所述方案包括每日有效递送约2至约20μg雌二醇等价物的所述至少一种雌激素化合物的起始剂量约1至约8周，然后改成每日有效递送约10至约50μg雌二醇等价物的所述至少一种雌激素化合物的较高剂量。
27.权利要求24的应用，其中所述方案包括进一步改成至少一种雌激素化合物的更高剂量，不超过每日有效递送约50μg雌二醇等价物的剂量。
28.权利要求24的应用，其中所述方案持续总期间为约至少3个月。
29.权利要求24的应用，其中所述方案持续总期间为大约3至约12个月。
30.权利要求29的应用，其中在所述期间的结束时，所述方案以维持剂量的形式不确定地持续。
31.权利要求24的应用，其中所述至少一种雌激素化合物是类固醇。
32.权利要求24的应用，其中所述至少一种雌激素化合物选自共轭雌激素、雌二醇、炔雌醇、雌三醇和雌酮。
33.权利要求24的应用，其中所述至少一种雌激素化合物是雌二醇或炔雌醇。
34.权利要求24的应用，其中所述组合物独立选自阴道乳膏、热凝胶制剂、片剂、阴道栓剂和植入物。
35.权利要求24的应用，其中在所述方案的每个阶段使用的组合物是阴道乳膏。
36.权利要求35的应用，其中所述至少一种雌激素化合物以每单位剂量的阴道乳膏中大约25至250μg雌二醇等价物的量存在。
37.权利要求35的应用，其中所述至少一种雌激素化合物在符合每日一次至每月一次的给药方案的期间内释放。
38.权利要求35的应用，其中所述至少一种雌激素化合物在符合每周一至三次的给药方案的期间内释放。
39.权利要求35的应用，其中所述阴道乳膏包含至少一个非脂质的内相和至少一个与阴道粘膜表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述至少一种的雌激素化合物以每单位剂量的阴道乳膏中物大约5至约500μg雌二醇等价的量存在，并在向阴道粘膜表面施用组合物时，所述至少一种的雌激素化合物在大约2至约30天的期间内释放。
40.权利要求35的应用，其中所述阴道乳膏是在涂药器的辅助下给药的。
41.权利要求40的应用，其中所述涂药器是一次性的。
42.权利要求41的应用，其中所述涂药器事先装填了单位剂量数量的阴道乳膏。
43.包含有多种阴道乳膏的试剂盒，所述阴道乳膏含有至少一种雌激素化合物，其中
(a)每个阴道乳膏含有至少一个非脂质的内相和至少一个与阴道粘膜表面有生物粘附性的脂质的外相，每个乳膏中所述至少一种的雌激素化合物以每单位剂量的乳膏中大约5至约500μg雌二醇等价物的量存在，并在向阴道粘膜表面施用所述乳膏时，所述的至少一种的雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放；
(b)在至少约一个月期间中以渐进性的顺序向阴道粘膜表面施用时，该多种阴道乳膏适合于释放所述至少一种雌激素化合物的渐进增加的每日量。
44.权利要求43的试剂盒，进一步包含按预先规定的方案给药的说明书。
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