CZ52297A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia - Google Patents
Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia Download PDFInfo
- Publication number
- CZ52297A3 CZ52297A3 CZ97522A CZ52297A CZ52297A3 CZ 52297 A3 CZ52297 A3 CZ 52297A3 CZ 97522 A CZ97522 A CZ 97522A CZ 52297 A CZ52297 A CZ 52297A CZ 52297 A3 CZ52297 A3 CZ 52297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- endometrial hyperplasia
- endometrial
- estrogen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká inhibice primární endometriální hyperplasie
Dosavadní stav techniky
Děložní výstelka (endometrium) se skládá ze tkáně, z krevních cév a žláz, které rostou při stimulaci hormonem estrogen. V případě žen s normálním menstruačním cyklem navozuje hormonální cirkulace růst a uvolňování endometria každý měsíc. Nastane-li početí vyživuje endometrium vyvíjející se embryo.
S pokračujícími zvýšenými hladinami estrogenu zůstává endometrium ve své růstové fázi po celou dobu, což vede k nadbytku endometriální tkáně nebo k endometriální hyperplasii. Nadbtečný růst endometriální tkáně je často benigním stavem, může však být prekursorem rakoviny endometria. V důsledku tohoto nebezpečí doporučují lékaři ženám vyhnout se dlouhodobé estrogenové terapii, která může vést k nadměrnému růstu endometria a hledají rychle ošetření stavů nadbytečné produkce estrogenu.
Kontinuální estrogenová stimulace endometria bez vyrovnávajícího působení hormonu progesteron vede k nadbytečnému růstu endometria a k možné rakovině endometriua. K tomuto problému může docházet, když se začne s terapií, nahrazující estrogen, po menopauze bez současného podávání progesteronu; při výrazné nadváze, jelikož nadbytek tělesného tuku vede ke vzrůstu produkce esterogenu; ve stavu polycystického ovariálního onemocnění, které tělu brání udržovat vlastní hormonální rovnováhu.
Četné příúpady endometriálního karcinomu jsou spojeny s prekursorovou lézí označovanou jako endometriální hyperplasie. Hodnocení endometriální hyperplasie je založena na přítomnosti nebo na nepřítomnosti cytologické atypie, na přítomnosti dysplasie a na stupni komplexity architekturálního obrazce. Cytologická atypie je hlavním predikativním kriteriem pro posouzení progrese karcinomu.
V případě jednoduché nebo cystické hyperplasie s cytologickou atypií je přibližně 8% nebezpečí progrese rakoviny. V případě komplexní nebo adenomové hyperplasie s cytologickou atypií je toto nebezpečí 29%. V případě, kdy nedochází k žádné cytologické atypii je progrese 1% pro jednoduchou a 3% pro komplexní hyperplas i i.
Gynekologové diagnostikují poruchu zkoumáním endometriální tkáně buď biopsií nebo procesem označovaným D&C (dilation and curettage“ = dilatace a kyretáž), který zahrnuje dilataci děložního hrdla a použití zakřiveného nástroje k výškrabu celého endometria. Žádný z těchto způsobů se neprovádí rutinně. Lékaři je doporučují ženám se symptomy nadbytečného růstu endometria, nebo u kterých je toto nebezpečí, včetně post menopauzálním ženám s estrogenovou terapii a ženám, které jsou obézní a které mají problémy s fertilitou.
Lékaři zakládají své léčebné rozhodování na několika faktorech. Především zkoumají buňky, získané biopsií nebo D&C. Když jsou buňky normální, je jich však prostý nadbytek, je pozdější vývoj rakoviny méně pravděpodobný než v případech, kdy jsou buňky atypické, vykazují zvětšené jádro a jiné neobvyklé charakteristiky. V některých případech poukazuje D&C na to, že k vývoji rakoviny již došlo.
V úvahu je třeba brát také věk žen a jejich touhu mít děti. Někteří lékaři doporučují post menopauzálním ženám s nadbytečným růstem endometria hysterektomii (chirurgický zákrok k odejmutí dělohy) i když endometriální buňky nejsou atypické. Jiní využívají konzervativnějšího ošetření včetně D&C (který může mít terapeutickou i diagnostickou úlohu) nebo hormonální terapii. Lékaři řidčeji doporučují hysterektomii v případě mladších žen, pokud nejde o aktuální rakovinu nebo nejsou endometriální buňky extremně atypické.
cc
O< Ϊ
CO·
-a >
CO
V případě žen, u kterých je nadbytečný růste^ndometria důsledkem estrogenové terapie, se má podávat progesteron k úpravě hormonální hladiny alespoň 12 dní v každém měsíci. Po šesti měsících takového ošetření odebírá lékař nový vzorek endometria. Pokud hyperplasie přetrvává, může žena buď přerušit estrogenovou léčbu nebo může užívat estrogen spolu s progesteronem po celý měsíc. Pokud nadbytečný růst přetrvává, může být nutná hysterektomie .
Problémy současné terapie však naznačují nutnou potřebu nových způsobů inhibice primární endometriálné hypyerplasie a jejího přechodu na rakovinu endometria.
Nyní se s překvapením zjistilo, že podávání sloučenin obecného vzorce I raloxifenového typu usnadňuje inhibici primární endometriální hyperplasie.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek k inhibici primární endometriální hyperplasie spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič a jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu
I I o
o
I t nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrrolidinovou, hexamethyleniminoskupinu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu.a
Výrazem popřípadě substituovaná fenylová skupina se vždy míní fenylová skupina a fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru, trichlormethylolovou a trifluormethylovou skupinu.
Vynález je založen na objevu, že vybraná skupina derivátů 2feny1-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofenu) obecného vzorce I je obzvláště účinná pro inhibici primární endometriální hyperplasie.
Terapeutické a profylaktické ošetření se provádí podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího solvátu, která je účinná pro inhibici primární endometriální hyperplasie.
Výrazem inhibice se zde vždy míní prohibice, prevence, potlačení a zpomalení, zastavení nebo obrácení postupu, závažnosti nebo konečného symptomu. Způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické tak případně profylaktické ošetřování.
Raloxifen je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž to je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-pi peridinylovou skupinu.
Obecně se formuluje alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na formu tablet nebo se zpracovává na elixíry nebo na roztoky pro běžné orální podávání nebo pro intramuskulární nebo intravenozní podání. Sloučenina obecného vzorce I se také může podávat transdermálně a může se formulovat tak, aby měla pozdržené uvolňování.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu, majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se acyluje, chránící skupina se odstraní. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu .
Jakožto farmaceuticky vhodné minerální kyseliny, použitelné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, f eny lbutyrát, |3-hydr oxybutyrát, but in-1 , 4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou solí je sůl hydrochloridová.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhliči taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy a alifatické diaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu například tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici primární endometriální hyperplasie se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg a především přibližně 50 až přibližně 200 mg. Taková dávka se podává najednou nebo až ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby účinného ošetřování pacienta.
Zpravidle je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé v případě farmaceutických prostředků majících zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující orální dávkovači formy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000 škrob, NF 0 až 650 škrob, rozplývavý prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.
(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)raloxife
1,0 škrob, NF škrob, rozplývaVý prášek silikonová kapalina 350 mPas
112,0
225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxi fen 5,0 škrob , NF 108,0 škrob, rozplývavýprášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 | - raloxifenová kapsle |
raloxifen | Množství (mg/kapsle) 10,0 |
škrob, NF | 103,0 |
škrob, rozplývaVý prášek | 225,3 |
silikonová kapalina 350 mPas | 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 5 | - raloxifenová kapsle |
raloxifen | Množství (mg/kapsle) 50,0 |
škrob, NF | 150,0 |
škrob, rozplývaVý prášek | 397,0 |
silikonová kapalina 350 mPas | 3,0 |
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití. Mohou se však připravovat také tablety z následujících složek.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka | 0,1 | až | 1000 |
celulóza, mikrokrystalická | 0 | až | 650 |
oxid křemičitý, sublimovaný | 0 | až | 650 |
kyselina stearová | 0 | až | 15 |
Uvedené složky se smísí a lisují se o | sobě | známým způsobem |
na tablety.
Nebo se mohou připravovat tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 ‘C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Složka | Množství mg/5ml) |
účinná látka | 0,1 až 1000 mg |
natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 mg |
sirup | 1,25 ml |
roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
chuťová přísada | q . v . |
barvivo | q . v . |
čištěná voda do | 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test 1
I. Primární kultura
Tkáň lidských nebo zvířecích endometriálních lézí se shromáždí a udržuje in vitro jakožto primární kultury. Chirurgické vzorky se protlačí pres sterilní síťovinu nebo síto nebo se jinak zpracovávají k oddělení obklopující tkáně k získání suspenze jedné buňky. Nebo se kultury pěstují ze tkáňových explantů. Buňky se udržují v růstovém prostředí obsahujícím sérum a antibiotika.
Stanovuje se míra růstu v přítomnosti a v nepřítomnosti estrogenu. Kultury in vitro se posuzují se zřetelem na proliferační odezvu po ošetření estrogenem, progestinem a sloučeninou obecného vzorce I. Posuzuje se hladina steroidních hormonálních receptorů ke stanovení, které důležité charakteristiky buněk jsou zachovány in vitro. Použije se tkáně 1 až 10 pacientů. V nepřítomnosti pro12 liferační odezvy se estrogenové a anti-estrogenové působení posuzuje monitorováním transkripční aktivity estrogenem regulovaných genů.
II. Kontinuální kultury
Kontinuální kultury transformovaných endometriálních buněk, reflektujících endometriální heperlapsii a/nebo karcinom se udržují v kultuře. Estrogenový receptor obsahující buňky (například linie Ishikawa) se posauzují se zřetelem na profilferaci v odezvě na estrogen a na sloučeniny obecného vzorce I. Odezva se posuzuje monitorováním transkripce známých systémem estrogen/anti-estrogen regulovaných genů, jako jsou například progesteronový receptor a PS2 .
Test 2
I. Indukované zvířecí modely
Navodí se hyperplasie a karcinom dělohy vstřiknutím estrogenní látky, jako je například 17|3-estradiol nebo DES v průběhu neonatálního vývoje. Přítomnost hyperplasie nebo karcinomu v dospělém jedinci se potvrzuje biopsii napadených zvířat a/nebo usmrcením a biopsii syngenních zvířat stejně ošetřených. Po vyhodnocení lézí se zvířata ošetřují estrogenem, sloučeninou obecného vzorce I nebo progestinem po dobu 1 až 8 týdnů. Po ošetření se léze přeživších zvířat zkoumají se zřetelem na progresi, regresi nebo stázi.
II. Xenoimplantátové modely - implantace endometriálních lézí od lidí nebo zvířat nebo transformovaných kultivovaných buněk do imunodeficientnich hlodavců
Tkáň endometriálních lézí se implantuje do peritonea nebo pod pokožku sexuálně zralých kastrovaných samiček hlodavců s potlačenou imunitou. Dodává se exogenní estrogen k vazovení růstu explantované tkáně. V některých přípdech se shromážděné endometriální buňky kultivují in vitro před implantací. Ošetření je založeno na podávání estrogenu, sloučeniny obecného vzorce I nebo pojidla žaludečním výplachem nebo děním dávkováním po dobu 3 až 16 týdnů. Po ošetření se hodnotí růst nebo ústup implantátů. Ve chvíli usmrcení se shromáčdí dělohy k posouzení stavu nedotčeného endometr ia.
Text 3
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Zeny jsou postiženy endometriální hyperplasií a jinak jsou v dobrém zdravotním stavu. Při studii se sleduje placebo kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky dennně orální cestou, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců. Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti symptomů u obou skupin a na konci této studie se výsledky orovnávají u členů každé skupiny a také se hodnotí výsledky pro každou ženu v porovnání se stavem na začátku zkoušky.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného testu.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici primární endometriální hyperplasie obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek k inhibici primární endometriální hyperplasie vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothi ofenu obecného vzorce I kde znamenáR1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu i i0 oI I nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,R2 skupinu pyrrolidinovou, hexamethy1eniminoskupinu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát a farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič.
- 2. Farmaceutický prostředek k inhibicie primární endometriální hyperplasie podle nároku 1, vy z načující se t í m , že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I ve formě hydrochloridové soli.
- 3. Farmaceutický prostředek k inhibici primární endometriální hyperplasie podle nároku 1 , v y z n a č u j í c í t í m , že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29412194A | 1994-08-22 | 1994-08-22 | |
PCT/US1995/010619 WO1996005832A1 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Methods of inhibiting primary endometrial hyperplasia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ52297A3 true CZ52297A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=23131973
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ97522A CZ52297A3 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0771201B1 (cs) |
JP (1) | JPH10504579A (cs) |
KR (1) | KR970705388A (cs) |
AT (1) | ATE200623T1 (cs) |
AU (1) | AU706953B2 (cs) |
CA (1) | CA2198120A1 (cs) |
CZ (1) | CZ52297A3 (cs) |
DE (1) | DE69520741T2 (cs) |
DK (1) | DK0771201T3 (cs) |
ES (1) | ES2155895T3 (cs) |
FI (1) | FI970716A0 (cs) |
GR (1) | GR3036225T3 (cs) |
HU (1) | HUT76854A (cs) |
IL (1) | IL115018A0 (cs) |
MX (1) | MX9701359A (cs) |
MY (1) | MY131931A (cs) |
NO (1) | NO970787D0 (cs) |
PT (1) | PT771201E (cs) |
WO (1) | WO1996005832A1 (cs) |
ZA (1) | ZA956988B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2161964C2 (ru) * | 1994-08-22 | 2001-01-20 | Эли Лилли Энд Компани | Способ ингибирования (угнетения) эндометриального рака |
US5843964A (en) * | 1994-09-22 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting endometrial mitoses |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5461065A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
JPH07149638A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-06-13 | Eli Lilly & Co | 耐性新生物の治療法 |
-
1995
- 1995-08-21 ZA ZA9506988A patent/ZA956988B/xx unknown
- 1995-08-21 HU HU9701500A patent/HUT76854A/hu unknown
- 1995-08-21 KR KR1019970701099A patent/KR970705388A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 MY MYPI95002468A patent/MY131931A/en unknown
- 1995-08-21 AT AT95930875T patent/ATE200623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 PT PT95930875T patent/PT771201E/pt unknown
- 1995-08-21 JP JP8508252A patent/JPH10504579A/ja active Pending
- 1995-08-21 WO PCT/US1995/010619 patent/WO1996005832A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-21 MX MX9701359A patent/MX9701359A/es unknown
- 1995-08-21 EP EP95930875A patent/EP0771201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 DE DE69520741T patent/DE69520741T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-21 AU AU34098/95A patent/AU706953B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 DK DK95930875T patent/DK0771201T3/da active
- 1995-08-21 ES ES95930875T patent/ES2155895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 IL IL11501895A patent/IL115018A0/xx unknown
- 1995-08-21 CZ CZ97522A patent/CZ52297A3/cs unknown
- 1995-08-21 CA CA002198120A patent/CA2198120A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-02-20 NO NO970787A patent/NO970787D0/no unknown
- 1997-02-20 FI FI970716A patent/FI970716A0/fi unknown
-
2001
- 2001-07-13 GR GR20010401076T patent/GR3036225T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2198120A1 (en) | 1996-02-29 |
JPH10504579A (ja) | 1998-05-06 |
ZA956988B (en) | 1997-02-21 |
AU706953B2 (en) | 1999-07-01 |
HUT76854A (en) | 1997-12-29 |
EP0771201A1 (en) | 1997-05-07 |
DK0771201T3 (da) | 2001-05-07 |
EP0771201A4 (en) | 1997-09-10 |
FI970716A (fi) | 1997-02-20 |
DE69520741T2 (de) | 2001-10-11 |
ES2155895T3 (es) | 2001-06-01 |
FI970716A0 (fi) | 1997-02-20 |
PT771201E (pt) | 2001-07-31 |
NO970787L (no) | 1997-02-20 |
WO1996005832A1 (en) | 1996-02-29 |
KR970705388A (ko) | 1997-10-09 |
GR3036225T3 (en) | 2001-10-31 |
MY131931A (en) | 2007-09-28 |
AU3409895A (en) | 1996-03-14 |
EP0771201B1 (en) | 2001-04-18 |
NO970787D0 (no) | 1997-02-20 |
ATE200623T1 (de) | 2001-05-15 |
IL115018A0 (en) | 1995-12-08 |
DE69520741D1 (de) | 2001-05-23 |
MX9701359A (es) | 1997-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2157203C2 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза | |
BG97982A (bg) | Подобрения на бензотиофени или свързани с тях съединения | |
EP0681835A1 (en) | Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
CZ287247B6 (en) | Medicament for inhibition of uterus fibrosis | |
JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
JPH07196500A (ja) | 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物 | |
CZ322594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman | |
AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
US5843962A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
JPH08231394A (ja) | 骨損失抑制用製剤 | |
CZ322194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome | |
CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
AU688112B2 (en) | Methods of inhibiting endometrial cancer | |
CZ51997A3 (en) | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures | |
CZ235598A3 (cs) | Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů | |
CZ83997A3 (en) | Inhibition methods of endometrial mitoses | |
HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
JPH08245381A (ja) | 子宮内膜炎抑制用製剤 | |
JPH08231395A (ja) | 子宮類線維腫疾患抑制用製剤 |