TW401296B - Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss - Google Patents

Description

____ —— ----------一 ··—_431896100589號專利申謫累 A7 中文說明書修正頁（85年4月）Β7 一原實質· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明^ ) 準（使其合檷準）。如先前所討論的*停綬後贵質疏鬆症起 因於一種内生性雔激素的缺乏*例如發生於因自然的、外 科的或其他程序而接奢月經停止的婦女。較少發生在男人' 之骨霣密度和質量的減少也輿荷爾蒙調節之喪失有闞，因 此也是本發明方法的治療目標。 用於描述式I化合物的一般化學名稱有它們通用的意義 _。例如* "Ci-Cs -烷基”這名稱包括甲基、乙基、丙基和異 丙基。 "Ct-Ce-磽氧基”這名稱包括甲氧基、乙氧基、丙氣基、 丁氧基、戊氧基和己氧基，且也包括有支鏈的结構*例如 異丙氧基和異丁氧基。 "h-Ce-醯氧基”這名稱包括醱酸基、乙醢氧基、丙醮氧 基、丁皤氧基、戊醮氧基、己酿氧基之類的，且亦包括有 支鐽的结構，例如2,2 -二甲基丙醯氧基和3,3-二甲基丁醒 氧基。 "Ci-Ce-烷氧基-C2-Ce-皤氧基”這名稱係指如，甲氣基 乙醯氧I、甲氧i丙醮氧基、甲氧基丁醯氧基、甲氧基戊 醸氧基、甲氧基己醢氧基、乙氧基乙醯氧基、乙氧基丙醸/ 氧基、乙氧基丁醣氧基、乙氧基戊醯氧基、乙氧基己醯氧 基、丙氧基乙醢氧基、丙氧基丙醯氧基、丙氧基丁醯氧基 之類的。 如此處所用的*有闞烷基和烷氧基的结構也包括環烷基 和環烷氧基，其结構中的碳數至少為3 。 "R2-取代的芳氧基”和”R2-取代的芳釀氧基”等名稱包括 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210Χ 297^釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 43129 3 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 骨質疏鬆症是敘述一群源自不同病因，但持激為每單位 體積之骨質量淨凌失的疾病。這種骨質董流失的结果是提 供身體適當结構支撐之骨架的衰竭，而造成骨折。骨質疏 鬆症最常見類型之一發生於剛停經後婦女。大部分的婦女 在月羥停止後3-6年内，骨頭小樑部分的骨質量會流失 20 - 60%。這種骨質流失的快速金失一般併有一種骨質吸 收和形成兩者的增加。然後，其吸收的循環較明顯，结果 是導致骨質量的淨流'失。/ 因此，骨質疏鬆症是一種停經後婦女間常見且嚴重的疾 病。單單在美國估^有二千五百萬婦女受苦於這個疾病。 這涸疾病的结果會有個人和經濟上兩者的傷害。大量的經 濟流失是由於它慢性的本質Μ及該病續發症需要廣泛和長 期的支持ί住院和居家照顧護理）。該流失在較年老的病人 特别大。此外，雖然骨質疏鬆症一般不認為是一種威脅生 命的情形，但在較年老婦女的髄部骨折有翮的死亡率有 20 - 3 0%。而這個死亡率的一個很大比率可能直接與停經 後骨質疏鬆症相關聯。 * 骨頭裡最易因停經後骨質疏鬆症影響而受傷的组織是小 樑骨。該組織常指如海綿或網狀骨，且特別集中於骨頭末 端附近、關節附近和脊椎的脊椎骨中。小樑組織特激為小 的類骨質结構，其彼此間相互連接*以及與構成骨頭外表 和中央骨幹之較硬巨密的皮質組織相互埋接。小樑的這種 交又網吠組·缴提供了外層皮質结構的外側支撐，且對整個 结構的生物力學力量是具關鐽性的。在停經後骨質疏鬆症 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） -------^---Ί- ^-- ·- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、ST 第84100589號專利申謫案 明寄修正頁（85年4月） A7 B7 • / Kf -广 iid Η畛上:if-側夕L* 烦諸委.=^¾，本衆修正後是否變更原實質.p-';^ 五、發明説明（七K)

Indianapolis, IH))接受雙側卵巢切除術。Κ載劑或該指 定化合物治療係始於手術麻醉恢復當天或手術後35天。 口眼劑置由爾管灌食1%羥基甲基嫌維素（CMC) 0.5毫升 〇 在手術時和研究期間每遇測定其«重，並K應重之變化 調整其劑董。以載劑治療之切除卵巢的（〇veX)和未切除卵 j的（完整的）老鼠與每個實驗姐同樣評估Μ做為陰性和陽 性對照姐。 每天治療_該鼠，共35天（每種治療組6隻老鼠），並在第 36天將之斬首犧牲。這35天期間足夠給掛霣密度最大之降 低量，測量方式如Μ下所述。犧牲時，在測定淨重前拿掉 子宮、剖開游離無關之組嫌並清除液體内容物Κ確定雔檄 素缺乏與完全卵巢切除術有關聯。子宮的重量對卵巢切除 術照例會降低75%。然後將子宮置於10%中性媛衡福馬林 使得Μ進行後續之姐嫌學分析。 切除右側股骨並用單光子吸收儀掃描離頒骨溝1毫米之 遠側幹 Ji_。該&度計測量的结果表示一樺骨霣密度之算 法*其為一種骨礦物質含量和骨頭寬度之函數。（EE2 =乙 炔基雔二酵；RAL=拉羅西芬）。 試賒1 化合物》 得皙葙麻 A) EE2 (1〇〇微克 / 公斤） 28.270 去卵巢對照組（無蘗物處理） 8.033 C) 正常對照姐（無藥物處理） 42.403 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0.Χ297公釐） n mu - I i-li - ·. - nn tn I ,/3\. - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 401293 A7 ______B7__ 五、發明説明（2 ) •其主要是小樑的淨吸收和流失導致骨頭衰竭和骨折。基 於停經後婦女小祿的流失，刖最常見的骨折發生在那些併 有高度依賴小樑支撐的骨頭，如：脊椎骨、支撐體重骨頭 (股骨）的頸部和前臂，就不足為奇了。而髖部骨折、克 里士氏（Collies)骨折和脊椎骨壓迫性骨折確實是停經後 骨脣疏鬆症之證明。 ’ 在停經後骨質疏鬆症的治療和研究一個很重要的槪念是 骨折開值的概念。骨折齒值是指骨質密度（因此，骨頭的 力量）降到一個有高度可能性骨折之數值的點。對所有的 婦女，這點不是一 ί’特定的數值，而是一個個人的相對數 字，且視很多會促成脅折可能性因素，如：艚重、生活方 式或其他危險而定。 一般說來，大部分停經前婦女骨質密度在骨折閾值之上 •且會發生骨折的可能性低。婦女停經前的骨質密度以及 停經後骨質流.失的速率將決定她何時·或是否，會越過該 関值而有骨折危除。對於因骨質疏鬆症而有骨折的婦女， 理想的治療是增加骨質密度（力量）至一個骨折闞值之上的 值。或者，對骨質密度仍在該関值之上的婦女，保持其在 那之上是有利的。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I-1 1— : - - "-^..................--....丨 X - - 0¾ *-s . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 今日，對停經後骨質疏鬆症唯一可用的有效治療是茴爾 蒙取代療法，特別是雌激素（estrogen)取代法，因為停經 後婦女缺乏雔激素。雌激素在骨質疏鬆症之治療的作用機 制未完全瞭解；然而一般同意它可抑制母質吸收。雌激素 取代療法（ERT)之淨效應是要保持婦女的骨質密度在開始 -5 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84100589號専利申請桨 43：^〇參涂明窨修正頁（85年4月）A7 B7

rC ^ j ^ 'il^' J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D) 普微拉（Provera) (10毫克/公斤） 34.132 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤） 4.823 F) R a 1 (0 . 1毫克/公斤） 2.928 G) Rai (1毫克/公斤） 15.400 Η) Ra 1 10毫克/公斤 18.017 I) D + E 36.820 J) D + F ' 38.902 Κ) D + G 51.935 L) D + H— 61.528 Μ除2 化合 物 #暫密麻 Α) ΕΕ2 (100微克/公斤） 53.122 Β) 去卵巢對照姐（無藥物處理） 25.918 C) 正常對照姐（無藥物處理） 49.627 D) 炔諾酮（10毫克/公斤） 42.087 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤） 、15.672 F) RaJ_ (〇. 1〆毫克/公斤） , 30.265 G) R a 1 (1毫克/公斤） 46.237 Η) R a 1 1 0毫克/公斤 35.765 I) D + E 38.795 J) D + F 53.122 Κ) D + G 59.155 L) D + Η 57.485 — --------I 菜-- y/\. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

“、1T _ 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 431293 at ___ _B7_ 五、發明説明（3 ) 治療時的標準，即其維持住骨質密度。假如婦女開始ERT 時在骨折閾值之土並且持續ERT ，則她將仍在闞值之上且 骨折危險低·。這項事實將支持要在婦女月經停止時或之後 馬上進行E R T之作法。 然而，對骨質密度已經降到骨折闥值之下的婦女，ERT 將只能維持#質密度在她們開始语療時的標準。因此*這 些婦女將仍茌閾值之下，且仍有骨折危險。對這些婦女仍 建議做ERT ，因為它'將亩避免—Μ埔的情況更惡化。然而 ”抗雔激素劑” 一詞已相當廣泛地應用於數種不同的抑制 或修飾雌激素作用之化合物。黃體激素和雄性激素已被述 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 維療 公通的因險 後治 效ί 宮。危 然認 有素子險那 準公。之激有危低 檷的準症雌分的降 常效標鬆予部癌 Μ 正有個疏投大膜素 較有 一質獨在内激 上沒的骨單，宮體 之，樣後可而子黃， 值前這經，然了予 関目至停女。加投 折。度對嫌}增式 骨的密 一的給素方 至利質唯宮式激法 度.有骨在子形雌療 密>i·加現有軛合環 質明增是沒其對循 骨是力 T 些的未或 高將能ER那嗣，物 升法有，在雌女合 種療明述。種婦混 1 的證所法一後以 用它經如療M經 ， ，持法 認常停此 ；---Ί' ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為抗雌激素的.....（Goodman和Gilman，治療里的箱擧某 礎，第六版，丨4 3 1頁）此外，某些合成的化合物，例如達 母西芬（tamoxifene)、克羅西芬（clomipherte)、拉羅西芬 (raloxifene)和耐夫西芬（nafoxidine)被稱為抗雌激素劑 目.已顧示在實驗和臨床上皆阻礙了雌激素的某些效果。該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 煩請委員明. 3 貧質内. μ ' y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 號專利申請案 文i明書修正頁（85年4月）A7 B7 /-V ，i 擗％氕沒1丨 '五、發明説明 1κ/) 試除3 仆，合物 骨誓密麻 A) EE2 (100微克/公斤） 46.670 · B) 去卵巢對照姐（無槩物處理） 20.340 C) 正常對照姐（無藥物處理） 47.867 D) 羥炔諾酮（10毫克/公斤） 35.563 ^ E) Ral (0.01 毫克 / 公斤） 11.208 F) Ral (0.1毫克/公斤） 19.693 G) Ral_(l毫克/公斤） 30.012 H) Ral(10毫克/公斤） · 30.325 I) D + E 43.948 J) D + F 37.777 K) D + G 54.773 L) D + Η 42.283 試賒4 化合物 骨S箱庶 . A) EU (10 0鉍克/公斤） _ 59.802 ♦- Β) 去卵巢對照姐（無槩物處理） 33.538 / C) 正常對照組（無藥物處理） 68.317 D ) Η 〇「g e s t e r ο 1 (1 0 毫克 / 公斤） 38.895 E ) R a 1 (0.0 1毫克/公斤） 28.363 F) Ral (0.10毫克/公斤） 56.207 G ) R a 1 (1毫克/公斤） 45.712 H) Ral 10毫克/公斤 51.533 -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 401296 Α7 Β7 五、發明説明（4 合成的”抗雌激素劑”原則上是發展為雌激素一依賴性乳癌 之治療。這些化合物是典型地混合促效劑拮抗劑，其證實 有一些雌激素的活性。例如達母西芬’其為最廣為使用的 抗雌激素劑，在人類體中已顯示有雌激素的效果。 近來，Μ拉羅西芬（M前稱為克歐西芬，Keoxifene)為 代表的”抗雌激素劑”群在動物實為中已顯示會抑制骨質流 失，表示這些化合物對停經後骨質疏鬆症的治療應該有用 。（見申請人同在申請ί的專利第名稱為抑制骨質流失的 方法，案號為07/920,933，1992年7月28日申請）。 我們現已發現一 施予一種式I的拉羅西芬-型式化合 物和某些黃體激素可使骨質密度回到接近正常的標準，其 為一種任何試劑都無法單獨做到的效果。 本發明提供一種治療骨質疏鬆症的新方法*其包括施予 1 ) 種式I的化合物

Q(CH2)n-fQcH2) ：---τ' 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ι訂 經濟部中央梯準局貞工消费合作社印製 其中

-7 本纸張尺度適用中國國家標準（) 規格（210Χ297公釐） -7: 太不1眉實賀卢^ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 第84100589號專利申請案 娜m 軎修正頁（85年4月）A7 B7 立、發明説明_"^6 I) D + E 26.328 J) D + F 48.057 K) D + G 38.270 L) D + H 試驗5 53.903 4h_ 合物 骨皙密麻 —A) EE2 (100微克/公斤） 50.700 B) 去卵巢對照姐（無藥物處理） 26.700 c) 正常<對照組（無槩物處理） 28.545 D) 普微拉（10毫克/公斤） • 60.832 E) Λ化合物A (1毫克/公斤） 34.650 F) 化合物A (10毫克/公斤） 48.688 G) D + E 61.273 H) D + F 58.472 *化合物A是一種式I化合物之鹽酸鹽 ，其中 n = 2* p = 5 且R和R 1兩者都是 m· nn 1— ml ' —.^ϋ flm ffl.il an—— am ai^ta 1 1 ^/—v - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5) 、（^-Ce烷氧基-C2-Ce醯氧基、R2-取代的芳氧基、R2-取代的芳醯氧基丨1^3-取代的锻氧基或齒素； R2是Ci-Cs**院基、Ci_C3_烧氧基、氫或齒素；Μ及 R3是Ci-Ce -烷氧基或芳氧基； n為2 、3或4 ，·且： ρ為4 、5或6 ; 或一種其槩學上可接受的鹽類或溶劑化物；連同 2) 一種選自甲基'乙i氣黃賵嗣、炔諾酮或羥炔諾_的 菅體激素，或一種其藥.學上可接受的鹽類；其量使該混合 物可保持或增加骨密度。 本發明也提供了抑.制脅質流失的藥學調配物，其包括 Π) 一種式I的化合物’或一種其藥學上可接受的鹽類或 溶劑化物；和（2) —種_自甲基乙醯氧黃體画、炔諾酮或 羥炔諾酮的黃體激素，或一種其藥學上可接受的鹽類；其 最使該湄合物可抑制骨質流失，且併有一或多種蕖學上可 接受的載劑。 本發明係翮於發規包括施予一個來自一群式I的2-苯基 -3-芳醣基苯並噻吩（笨並噻吩明）的成分，和一種選自乙 醯氧音體酮、炔諾嗣或羥炔諾酮的黃體激素為第二倨成分 之在骨筲疏鬆症治療特別有用的结合治療法。單獨服用式 Γ之笨並噻吩可抑制發生在那些受苦於骨質疏鬆症患者之 骨質流失，但並不能使脅質密度增加到該疾病病程開始前 之TH常檷準。然而，當與一種選定之黃涠激素同時施予時 ，該结合不但可K維持骨質密度且可將其增至較正常的標 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------^---T '裝------；訂-------^ 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84100589號專利申請案 書修正頁（85年4月）A7 B7 五、發明説明*

煩請委I明示 試除6 iL 合物 優®箝庶 A) EE2 (100微克/公斤） 50.700 B) 去卵巢對照姐（無槩物處理） 26.700 C) 正常對照姐（無藥物處理） 28.545 D) 普微拉（10毫克/公斤） 60.832 ^ E) Mb合物B (1毫克/公斤） 37.937 F) 化合物B (10毫克/公斤） 42.873 G) D + E— 75.498 H) D + F 68.163 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -•是否-吏原實質 内.¾ *化合物Β是一種式I化合物之鹽酸鹽，其中η = 2，Ρ = 5 * 且R和R 1兩者都是 • Ο

II 一〇_c 一第三丁基 * . 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -19 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ____ —— ----------一 ··—_431896100589號專利申謫累 A7 中文說明書修正頁（85年4月）Β7 一原實質· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明^ ) 準（使其合檷準）。如先前所討論的*停綬後贵質疏鬆症起 因於一種内生性雔激素的缺乏*例如發生於因自然的、外 科的或其他程序而接奢月經停止的婦女。較少發生在男人' 之骨霣密度和質量的減少也輿荷爾蒙調節之喪失有闞，因 此也是本發明方法的治療目標。 用於描述式I化合物的一般化學名稱有它們通用的意義 _。例如* "Ci-Cs -烷基”這名稱包括甲基、乙基、丙基和異 丙基。 "Ct-Ce-磽氧基”這名稱包括甲氧基、乙氧基、丙氣基、 丁氧基、戊氧基和己氧基，且也包括有支鏈的结構*例如 異丙氧基和異丁氧基。 "h-Ce-醯氧基”這名稱包括醱酸基、乙醢氧基、丙醮氧 基、丁皤氧基、戊醮氧基、己酿氧基之類的，且亦包括有 支鐽的结構，例如2,2 -二甲基丙醯氧基和3,3-二甲基丁醒 氧基。 "Ci-Ce-烷氧基-C2-Ce-皤氧基”這名稱係指如，甲氣基 乙醯氧I、甲氧i丙醮氧基、甲氧基丁醯氧基、甲氧基戊 醸氧基、甲氧基己醢氧基、乙氧基乙醯氧基、乙氧基丙醸/ 氧基、乙氧基丁醣氧基、乙氧基戊醯氧基、乙氧基己醯氧 基、丙氧基乙醢氧基、丙氧基丙醯氧基、丙氧基丁醯氧基 之類的。 如此處所用的*有闞烷基和烷氧基的结構也包括環烷基 和環烷氧基，其结構中的碳數至少為3 。 "R2-取代的芳氧基”和”R2-取代的芳釀氧基”等名稱包括 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210Χ 297^釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401298 A7 _____ B7 五、發明説明（7 ) 如，笨氧基、畴吩氧基、呋喃氧基、萘氣基、苄醯氧基、 噻吩醣氧基、呋'喃醯氧·基、萘醯氧基之類的基團，其中 R2取代_可以是氫、羥基、Ct-C3-烷基、Ci-Ca-烷氧基或 鹵素。 "R3 -取代的羰氧基”中R3取代基可Μ是匕-% -烷氧基或 芳氧基，而這名稱包括碳酸鹽结食，例如甲氧基羰氧基、 乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、戊氧基羰 氧基、己氧基羰氧基、、ί氧基羰氧基、噻吩氧基羰氧基、 呋喃氧基羰氧基和萘氧基羰氧基。 拉羅西芬為下列i’化合物：

經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 H.丨--I I m m 1-- - I · - In I -- - - I 1 丁 • · ·、τ ,/i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之較佳方法和調配物包括使用一種式I化合物， 其中R和R1為羥基、Ci-Ce-醯氧基、Ci-Ce-烷氧基 -C2-U-醯氧基、R2-取代的芳醢氧基或R3-取代的羰氧 基，後者之基團表示酯和碳酸鹽構型；以及選定之黃體激 素為炔諾酮或羥炔諾酮。其他較佳之方法包括使用一種式 I化合物，其中R和R1相同；η是2且p是5或6 ;以及 選定之黃髑激素為炔諾酮或羥炔諾酮。

一俩特別好的方法係包括使用一種式I化合物，其中R -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210_X297公釐） 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 401293 五、奁明説明（8) . 和R1是羥基，η是2且-p是4或5 ; Μ及選定之黃體激素 為炔諾酮。本發崩一個最好的實例係包含使用拉羅西芬（ 特別是Κ氛化氫鹽施予時）和經炔諾酮。 用於本發明方法的式I化合物可依據已確定之程序製造 ，例如那些詳載於美國專利第4 , 133,814號和美國專利第 4,418,068號以及1992年7月28$申請、序號 07/920,933之同在申請中之申請案·所有皆合併於此作參 考。一般說來，該程'序^於一種擁有一個6 -羥基和一個 2-(4-羥苯基）的苯並[卩]噻吩。該起始化合物被基化 或烷基化而保讀”蠢去保護以形成式1化合物，其中1?和 R1兩者皆為羥基。然後，若需要就可形成呈_類、酯類和 碳酸鹽類之式I化合物。在先前討論過之美國專利中提供 了製備這類化合物的例子。修改這些方法對達成特定取代 基之反應性功能而言可能是必需的。這類修改對那些熟諳 此藝者係顯而易知的。該式I化合物和不同種類的有機和 無機酸類與鹼類形成酸與鹼加成邇類，包括常用於藥學化 學之生理上可接受的鹽類。這種路類也可用於本發明之方 法和調配物。 典型上用於形成這種鹽類的無機酸類包括鹽酸、氫g酸 、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、亞磷酸之類。也可使用源 自有機酸的馥類，例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的 烷酸、羥基烷酸和羥基烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸 。這類藥學上可接受的鹽類包括醋酸鹽、笨醋酸鹽、三氟 醋酸捕、丙烯酸鹽、抗壊血酸鹽、苯甲酸鹽、氯笨甲酸鹽 -11- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） ϋ i I I— I! I-I - m I -I -I I- -、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4n)1298 a7 _____B7 _ 五、發明説明（9) 、二蹈基笨甲酸鹽、羥基笨甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲 基苯甲酸鹽、鄰-醋酸基笨甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴 化物、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、/3-羥基丁酸鹽、丁炔-1, 4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物 、肉桂酸鹽、檸樣酸鹽、甲酸邇、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、 庚酸鹽、禺尿酸鹽、乳酸鹽、蘋兔酸鹽、馬來酸鹽、羥基 馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹸酸鹽、 異菸鹼酸鹽、硝酸鹽、、：^酸鹽、呔酸鹽、對酞酸鹽、磷酸 鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦瞵酸鹽、丙 炔酸鹽、丙酸鹽‘、基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸醱、丁 二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫 酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯基磺酸 鹽、氯苯磺酸鹽’、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲基 -磺酸鹽、萘-卜磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽 、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等之類的。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 n In - --I— —i —i-- 111 - · I - - I 1— I \—* - · *、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該酸加成鹽類典型上由一種式I的化合物與等莫耳或過 量的酸反應而形成。該反應物一般混合於一種共同之溶劑 ，例如乙醚或苯。該鹽類正常係在約1小時至10天内由溶 液沈澱出來，&可藉過滤而分離或該溶劑可藉傳统的方法 去除。 常用於形成鹽類的鹼包括氫氧化銨和鹼金屬與鹼土金羼 氫氧化物與碳酸鹽，以及脂族與芳族胺、脂族二胺和羥基 烷胺。於製備加成鹽類特別有用的鹼包括氫氧化銨、碳酸 鉀、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、瑁己胺和乙酵胺 -12- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 431298 五、發明説明（i〇) 〇 該藥學上可接矣的鹽類一般比其原本化合物有較高之溶 解度特性，因此常較缠合用於如液體或乳化液之調配物。 此外，有些式I化合物可與水或有機溶劑如乙酵形成溶 劑化物。這些溶劑化物亦預期可用於本發明之方法和調配 物0 本發明也提供了有助於抑制骨質流失之藥學調配物，其 包栝Π) —種式I化合_或其藥學上可接受的翹類或溶劑 化物；（2) —種選自甲基乙藤氧黃體嗣、快諾嗣或經块諾 酮的黃體激素，或藥學上可接受的鹽類V以及（3) 一或 多種藥學上可接受的.賦形劑。 槩學調配物可Μ此技藝中熟知之程序製備。例如’該化 合物可與常用之賦形劑、稀釋液或載劑調製’並形成錠劑 、膠囊、懸浮液、粉劑等之類的。適於這類調配物的賦形 劑、稀釋液和載劑之例子包括下列：填充劑和增量劑如澱 粉、糖類、甘露糖醇和矽酸衍生物；接合劑，如羧甲基纖 φ 維素和其他缴維素衍生物、藻朊酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯 烷酮；潤溼劑，如甘油；分裂劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸 氫納；延遲溶解之試劑，如石蟠；吸收促進劑’如季胺化 合物；界而活性劑，如十六酵、甘油單硬脂酸酯；吸附載 劑，如陶土和槳土； Μ及潤滑_，如滑石、硬脂酸鈣和硬 脂酹鎂，與固態聚乙二酵。 該化合物也可調製成方哽口服給槩之酏劑或溶液’或是 適於非經腸給_ •如經肌内、皮下或靜脈内途徑之溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *-訂 I ί . 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（U ) 此外，該化合物很適合調製成持續釋放蜊量形式等之類的 。該調配物可調製成可在一段時間内只或傾向於在腸道特 定部位釋放該活性成分。例如*可由聚合物或撖製造該塗 覆、包封和被護基質。 根據本發明治療骨質疏鬆症或抑制骨質流失所需之式I 化合物和選定之黃髖激素的特定ΐι量將視疾病之嚴重程度 、其給藥途徑和由照料之翳師所決定的相闞因素而定。一 般說來•該式I化合物£有效劑量係從約〇.1至約1〇〇〇毫 克，典型是從約5 0至約40 0毫克，而最好是從約5 0至約 200毫克。一般該i定之黃體激素的有效劑量係從約 0.01至約500毫克，而較佳為從約1至約200毫克。因需 要有效地抑制該骨質流失過程，故一位谭治療之個體需接 受每天一次至約3次或更多之劑量。 啻例1 在這些實例中，使用了一個停經後骨質疏鬆症之横Μ來 決定不同治療對股骨密度之效果。 由查理 士瑞爾.實驗室（Charles River laboratories, Portage, MI)取得75天大之母史培多.利（Sprague Daw ley)老鼠（體重範圍由225至275克）。將牠們分3隻 一組飼養並得隨意接近食物（含鈣量約1 % )和水。室溫維 持在22.2° ± 巨最小相對溼度40%。室内光週期為 1 2小時光照和1. 2小時黑暗。 到一週後，老鼠在麻醉下（肌内給藥44毫克/公斤酮胺 <1^1：3 111丨116丨和5毫克/公斤木聯胺（/丫132丨116)(81)七161', -14- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -------：---Γ、裝------：訂丨‘-----i ί -- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84100589號專利申謫案 明寄修正頁（85年4月） A7 B7 • / Kf -广 iid Η畛上:if-側夕L* 烦諸委.=^¾，本衆修正後是否變更原實質.p-';^ 五、發明説明（七K)

Indianapolis, IH))接受雙側卵巢切除術。Κ載劑或該指 定化合物治療係始於手術麻醉恢復當天或手術後35天。 口眼劑置由爾管灌食1%羥基甲基嫌維素（CMC) 0.5毫升 〇 在手術時和研究期間每遇測定其«重，並K應重之變化 調整其劑董。以載劑治療之切除卵巢的（〇veX)和未切除卵 j的（完整的）老鼠與每個實驗姐同樣評估Μ做為陰性和陽 性對照姐。 每天治療_該鼠，共35天（每種治療組6隻老鼠），並在第 36天將之斬首犧牲。這35天期間足夠給掛霣密度最大之降 低量，測量方式如Μ下所述。犧牲時，在測定淨重前拿掉 子宮、剖開游離無關之組嫌並清除液體内容物Κ確定雔檄 素缺乏與完全卵巢切除術有關聯。子宮的重量對卵巢切除 術照例會降低75%。然後將子宮置於10%中性媛衡福馬林 使得Μ進行後續之姐嫌學分析。 切除右側股骨並用單光子吸收儀掃描離頒骨溝1毫米之 遠側幹 Ji_。該&度計測量的结果表示一樺骨霣密度之算 法*其為一種骨礦物質含量和骨頭寬度之函數。（EE2 =乙 炔基雔二酵；RAL=拉羅西芬）。 試賒1 化合物》 得皙葙麻 A) EE2 (1〇〇微克 / 公斤） 28.270 去卵巢對照組（無蘗物處理） 8.033 C) 正常對照姐（無藥物處理） 42.403 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0.Χ297公釐） n mu - I i-li - ·. - nn tn I ,/3\. - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 第84100589號専利申請桨 43：^〇參涂明窨修正頁（85年4月）A7 B7

rC ^ j ^ 'il^' J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D) 普微拉（Provera) (10毫克/公斤） 34.132 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤） 4.823 F) R a 1 (0 . 1毫克/公斤） 2.928 G) Rai (1毫克/公斤） 15.400 Η) Ra 1 10毫克/公斤 18.017 I) D + E 36.820 J) D + F ' 38.902 Κ) D + G 51.935 L) D + H— 61.528 Μ除2 化合 物 #暫密麻 Α) ΕΕ2 (100微克/公斤） 53.122 Β) 去卵巢對照姐（無藥物處理） 25.918 C) 正常對照姐（無藥物處理） 49.627 D) 炔諾酮（10毫克/公斤） 42.087 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤） 、15.672 F) RaJ_ (〇. 1〆毫克/公斤） , 30.265 G) R a 1 (1毫克/公斤） 46.237 Η) R a 1 1 0毫克/公斤 35.765 I) D + E 38.795 J) D + F 53.122 Κ) D + G 59.155 L) D + Η 57.485 — --------I 菜-- y/\. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

“、1T _ 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 煩請委員明. 3 貧質内. μ ' y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 號專利申請案 文i明書修正頁（85年4月）A7 B7 /-V ，i 擗％氕沒1丨 '五、發明説明 1κ/) 試除3 仆，合物 骨誓密麻 A) EE2 (100微克/公斤） 46.670 · B) 去卵巢對照姐（無槩物處理） 20.340 C) 正常對照姐（無藥物處理） 47.867 D) 羥炔諾酮（10毫克/公斤） 35.563 ^ E) Ral (0.01 毫克 / 公斤） 11.208 F) Ral (0.1毫克/公斤） 19.693 G) Ral_(l毫克/公斤） 30.012 H) Ral(10毫克/公斤） · 30.325 I) D + E 43.948 J) D + F 37.777 K) D + G 54.773 L) D + Η 42.283 試賒4 化合物 骨S箱庶 . A) EU (10 0鉍克/公斤） _ 59.802 ♦- Β) 去卵巢對照姐（無槩物處理） 33.538 / C) 正常對照組（無藥物處理） 68.317 D ) Η 〇「g e s t e r ο 1 (1 0 毫克 / 公斤） 38.895 E ) R a 1 (0.0 1毫克/公斤） 28.363 F) Ral (0.10毫克/公斤） 56.207 G ) R a 1 (1毫克/公斤） 45.712 H) Ral 10毫克/公斤 51.533 -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -7: 太不1眉實賀卢^ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 第84100589號專利申請案 娜m 軎修正頁（85年4月）A7 B7 立、發明説明_"^6 I) D + E 26.328 J) D + F 48.057 K) D + G 38.270 L) D + H 試驗5 53.903 4h_ 合物 骨皙密麻 —A) EE2 (100微克/公斤） 50.700 B) 去卵巢對照姐（無藥物處理） 26.700 c) 正常<對照組（無槩物處理） 28.545 D) 普微拉（10毫克/公斤） • 60.832 E) Λ化合物A (1毫克/公斤） 34.650 F) 化合物A (10毫克/公斤） 48.688 G) D + E 61.273 H) D + F 58.472 *化合物A是一種式I化合物之鹽酸鹽 ，其中 n = 2* p = 5 且R和R 1兩者都是 m· nn 1— ml ' —.^ϋ flm ffl.il an—— am ai^ta 1 1 ^/—v - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84100589號專利申請案 書修正頁（85年4月）A7 B7 五、發明説明*

煩請委I明示 試除6 iL 合物 優®箝庶 A) EE2 (100微克/公斤） 50.700 B) 去卵巢對照姐（無槩物處理） 26.700 C) 正常對照姐（無藥物處理） 28.545 D) 普微拉（10毫克/公斤） 60.832 ^ E) Mb合物B (1毫克/公斤） 37.937 F) 化合物B (10毫克/公斤） 42.873 G) D + E— 75.498 H) D + F 68.163 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -•是否-吏原實質 内.¾ *化合物Β是一種式I化合物之鹽酸鹽，其中η = 2，Ρ = 5 * 且R和R 1兩者都是 • Ο

II 一〇_c 一第三丁基 * . 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -19 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 第84100589號專利申請案 中文補充説明書(八十五年四月） Page y to w* Ο Φ 00 〇> 0¾ 泰 Cd ro «4 BBA-92-21 Grp "f II" ^ ^ » w C β .. h 4 ιΐ u ,4 ? Τ ^ ηίύ ^ %\ S? S5S 〇〇 ?| ^ ^ rz 二— 辉谬 _養賃暴i + ° 〇 … ί 3 § 屮浼 Μ ^ ^ 〇«}扦 1 1謹 π I 1 % δ 農 辞 摩 萊 庠 m m ΓΟ σ to s Provefa 10mg/kg 15675ft I0mflrttg+ 普极粒 lOmg/kg I15675B 普微粒 l〇m〇/kd |t56758 .lmg/kg+普微粒 lOnrifl/kg j [156758 普微粒 10m^<5 ! 156758 10m9/kg | |t5S758 img/kg | 156756 .img/kg |l5S758 .01mg/Kg | Cmpd k Mg/kg _ 78.833 14Β.&33 I 71.3331 .169.Θ33 106.Θ33 119.000 ί 113.667] 129.1671 46.500 61.5001 87.333 ,128：1€7| > φ 03 Ϊ n s 8.9904 i β.7841 | 5.72521 13.8934 I β.7727| I 7-62011 1 16.63661 1 »9.5129 I 6.54091 | 7.13091 5-3583 6.23171 SE BW Chg — 0.0001 I 0.00011 I 0.11521 | 0.0035 0.014( 0.04561 0-0799] 0.000 ί o.oootl 0-0001 0.0S84i 103.6671 w % > φ 5 B -.- | 572.500 I 96.0001 37t.6e7 197,833: 271.000 ：270,833 19Θ.333Ι 201.0001 146.167 163.667] 136.3331 [- ' a. 54:5996' 10.0100] | 11,06B&| I 11 115BJ [23.01881 23.7015 j 15,14081 14-92B7| ί 5.6416 i 13.5195] 10.4711 12.57691 SE Ui W ；0.0001 0.0001^ O.OOOl! 0.0001 o.oooil 0.0002] o.oooil 0.0007) o.ooisl 0.0123 0.3659] £ e n — ! ! 42.403] 8.033? I 28.27〇| [34.132 61.528) 1 51.9351 38.902( 36,820 18.017 15.400) 2.92SI 4.β23| > φ ? 3 ί Γ i 1 r 9.7089Ι I 2.9474! I 8.Θ676Ι 1 9.2911| 5.5023] 4.3050； 6.1422 9~34 7〇j 5.63701 8.1963| 1,3344! 1.4267( SE Den^ i ί i ί ! 1 ΤΙ" 丨丨 ί 1 i 1 V.·"― ! 1 ί 1 | i 1 ! 0-0034 0.0278 | 0.01161 I 0.0001 0.0001 0.005 1 0.0009] 0.0738 0.2087| 0.0729 0 si Den I-Test ro.05>(o2-2i>v(D· sm,s«at ε ^ΒΖ\BLZL\Z :αI NO I S I Λ ΐσ ΛΊΤ I Ί : WOHd bS : SB-SO-H^W

   第84100589號專利申請案 中文補充説明書(八十五年四月） Page y to w* Ο Φ 00 〇> 0¾ 泰 Cd ro «4 BBA-92-21 Grp "f II" ^ ^ » w C β .. h 4 ιΐ u ,4 ? Τ ^ ηίύ ^ %\ S? S5S 〇〇 ?| ^ ^ rz 二— 辉谬 _養賃暴i + ° 〇 … ί 3 § 屮浼 Μ ^ ^ 〇«}扦 1 1謹 π I 1 % δ 農 辞 摩 萊 庠 m m ΓΟ σ to s Provefa 10mg/kg 15675ft I0mflrttg+ 普极粒 lOmg/kg I15675B 普微粒 l〇m〇/kd |t56758 .lmg/kg+普微粒 lOnrifl/kg j [156758 普微粒 10m^<5 ! 156758 10m9/kg | |t5S758 img/kg | 156756 .img/kg |l5S758 .01mg/Kg | Cmpd k Mg/kg _ 78.833 14Β.&33 I 71.3331 .169.Θ33 106.Θ33 119.000 ί 113.667] 129.1671 46.500 61.5001 87.333 ,128：1€7| > φ 03 Ϊ n s 8.9904 i β.7841 | 5.72521 13.8934 I β.7727| I 7-62011 1 16.63661 1 »9.5129 I 6.54091 | 7.13091 5-3583 6.23171 SE BW Chg — 0.0001 I 0.00011 I 0.11521 | 0.0035 0.014( 0.04561 0-0799] 0.000 ί o.oootl 0-0001 0.0S84i 103.6671 w % > φ 5 B -.- | 572.500 I 96.0001 37t.6e7 197,833: 271.000 ：270,833 19Θ.333Ι 201.0001 146.167 163.667] 136.3331 [- ' a. 54:5996' 10.0100] | 11,06B&| I 11 115BJ [23.01881 23.7015 j 15,14081 14-92B7| ί 5.6416 i 13.5195] 10.4711 12.57691 SE Ui W ；0.0001 0.0001^ O.OOOl! 0.0001 o.oooil 0.0002] o.oooil 0.0007) o.ooisl 0.0123 0.3659] £ e n — ! ! 42.403] 8.033? I 28.27〇| [34.132 61.528) 1 51.9351 38.902( 36,820 18.017 15.400) 2.92SI 4.β23| > φ ? 3 ί Γ i 1 r 9.7089Ι I 2.9474! I 8.Θ676Ι 1 9.2911| 5.5023] 4.3050； 6.1422 9~34 7〇j 5.63701 8.1963| 1,3344! 1.4267( SE Den^ i ί i ί ! 1 ΤΙ" 丨丨 ί 1 i 1 V.·"― ! 1 ί 1 | i 1 ! 0-0034 0.0278 | 0.01161 I 0.0001 0.0001 0.005 1 0.0009] 0.0738 0.2087| 0.0729 0 si Den I-Test ro.05>(o2-2i>v(D· sm,s«at ε ^ΒΖ\BLZL\Z :αI NO I S I Λ ΐσ ΛΊΤ I Ί : WOHd bS : SB-SO-H^W 第841005S9號專利申請荼 臟隨ΣΕ本⑽年5月） A8 B8 C8 D8

   其芭括下列活性成分 申請專利範圍 種抑制骨質流失之醫藥组合物 )一種式I之化合物

   0) 甘出 ~λ i 和R 1分別是氫 > 羥基、C χ G e韹氧S ; π 為 2 ； Ρ 為5 ； 或其藥學上可接受的益顏或溶劏it钓；和；2 :) - iS選自 甲基乙篚氧黃體萌、炔諾詷或羥炔諾蹈的黃起®素，或 其蔡學上可接受的13類；其量使該混合物祀一或多ϋ藥 學_l可接受的載_ 一起可撺制骨質流失*其中式I fc合 指之给笔量是從C . 1至1 0 0毫克/公斤韹重，及S定之 黃B素的給藥a是從C . G 1至5 0毫克，；k斤體重： (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4*t格（210X 297公釐） 4J1Q03 P&ge 1 rv> — o <〇 CD •vl a? «n 〇> ro |6ΒΑ- Gip ! 2 ? w S S ••挪·：荈亦·· 1 si S ' P ^ S E . „ .. b 郅 ^ ^ 2 * , 3¾ ^-g 哮净 芩了 T 29 * 錤荦 ，其会2«° * - 14令 P 1¾ r S 〇 〇 扶淇 ΙΛ . 5； 03 2 =3 3 。才 >s s 痒多 ^ y S 浼眛 ^ g r- »S | 费 -s 5 ' -ω 拜笤 -i« !〇 * 2 輪爹 - cn μ §〇 外· *° § ο '。 令 [Ο Ζ 屮浼 _ ^ i βψ 柯， 摩 δ i; 泠雜 薄 ω s ^ )4 贫 私‘ 摩 。命 % k a 滩 IrH 辞 I去卵巢對照組 丨 |EE2 100 Ufl/Κα Ί 1 I «a % D< CD 0 3 | h 雒 1 0 3 1 ：〇 ；15675B- 1 m〇/kg+ 決裙明丨 10mg/kg 15675B- .1mg/kg+炔据嗣 lOma^ka 1 »p* <JO b 3 1 十 雒 1 一 ο 3 s 156758- 10mfl/kg | 156758· Imfl/kg | 156758- .Img/kg | ί 156758- .01mg/kg \ 134.6671 ο 1 Ρ* £ S S ~> φ W $ ο S j 1 73.5001 I 129.1671 I 32.333I ! 2A.667I I 27,1671 16.667 ί 49.667 8.44461 ； 57.333 β.60Β8ί β0.000! 5.3104! 71.3331 80.667Ι — 1 4.7522* I 9.75B5! 9.8138] 7.15391 6.5646] 4.2869 5.89731 7.0742Ι b 切 (D Ο ω 09 0) m i § w 5 S •'J I 0.0002! | 0-00011 1 0.0001| ：0.00011 0.0001 0.0001] 0.0002! 0.0001 0.00021 0.00121 οι Οϊ ρ> Μ*- φ 1 124.667] I 430.833I ；456.5001 L 24±.%M I 290.1671 i 細.667| ω <0 (D <39 ω ω —A α> 191.3331 55 ω S Q Μ* Ct> — g ο Φ C i ο m*· crt ω i 3.392ΘΙ I 21.13201 1 33.46021 ,8.42781 19.07781 15.1144! 16.88471 ώ ω «0 ΓΟ 9.8206) ^8.35361 α» ο ω ω m ε S c 0» >" A ] I I P i 0.00011 i 0.00011 0,0001] 0.00011 0.00011 o.ooo 11 0.00011 0.10121 0.00011 ο ο ο Μ 0.1475] n I 1 1 1 ί 1 1 ! i j Τ Ι 1 1 1 ! ! 1 1 Οϊ 25.9t8i ,53-1221 I 42-087I 57.4851 59.155! 53.1221 38.796] 35.765! 2.46361 0-0454) 46.2371 7.0058； 〇 ΙΟ σ> υ\ 15.6721 i 1 ! ί i i ί 8.3044Ϊ I 4.64911 2,5743 6.96011 7.5593( 7-3149」 2.5743( 10.0160' 0.1353 4.951〇| 2.5932' ? 1 1 ! | ! 1 j 1 1 i ! I 1 1 1 1 ί 〇7〇Ϊ6 0.0411 0.0002 0.00J6 〇7〇026 0.0002) 0.Q1Q2 0.2683 一 0.0415 Den t-Test ΒαΛθωτιΑν-ωΕ, Stat - Hs b HOVd ιε :ai NDlSIAia ΛΤΤΠ : W0W3 SS : Δ0 9S-S0-HVW 401296 «μΑ VO 〇 «ο 〇〇 -•4 σ> Of to m > 0 a ·...»J I! 殊i. 味1 金_ f ‘ s^-r p Ιλ ' ： Tr li -i 準i -i m 牵 单 β a Si η% lc Ά ic n； th a £ u 4 1 9 .J ί ，0 〇«£ ：H S 5 J 0 r 31 c 二 <j i )· i ) » - ί 3 s > 1 > * 3 死： flfoup 0 1*6 on 3/15/93, Oil I開始/處理：讲00^ 1·β 0rt 2/9/93» #7·12 on 々- 科 盤 趄 I.BlW rep， )«· cr 〇 洚 岑 a> / s 、·· α卜 穿 m a· 〇 正常對照組 1 |EE2 t0〇 μα/kg 激 雒 I 〇 〇 15675B- 10mgykg♦幾炔错辆 tOrng/kg I 15675B- 1mg/ke+羥块:错酮. 10mg/kg 15675Β- .1m〇/kfl ♦羥块：描酮， lOm^kfl | ；156758- ·01π^Ιι〇4•羥炔諾鲷 彳OmgAg | 156758- lOmg/kg j 156758. img/kg ! 1567SB· .1m〇/k9 [ 156758- ,01mg/kg 〇 3 Έ. s: % «0 mmt (C u 52 ·* <c 09 ，〆、 *4>Μ· Jfc· · 子宫及血液· % idk ▼ % i 44.5001 106.633 ^ 43,000! 1B.157 1 16.5001 17.500 22.1571 29.δδ7Ί 49.50〇! 54,167) ^ 71.3331 105.500 > σ S g (O w *1 ) 5,0777 丨 4.5418 I 7.46991 I 8.889»] I 3.3040I 2.8954 I 7.01161 ί 5.4995^ 2.23231 5.10171 6.9809( 9.4t54j CO m m ί 〇 S cu < <a S S X mm I 0.00011 I 0.00011 o.oqo—1 I 0.0001I 0.QO01 o.ooofl ο.οοοΐ] 0.0001( 0.0001 o.ooodl 0.4505! [421.6671 122.667] 401.333] I 422.667| 「2Β0.167Ί 359.667 409-667] 380.500 14Q.833 166,0001 166.000I 104.β33| i. 1 22.98791 I 10.0687； | 20.0477] i 27,0736| | 15.55081 I τ^ββο] 1 Λ1.5337! ! 15.97031 15,2Θ71| 10.15221 1^0028( 6:5392 cn m c 5 — - | 0.0001] ί 0.0001] 0.0001| 1 0.00011 ! ο.οαοιΐ 0.0001! 0.00011 0.09171 0.00631 0.0099( 0.0842} c 5* 边 「47,867| | 20.34〇| b *> 135.5631 47,2831 54.7731 37.777] 5 40 30.3251 30.012[ 19.693/ 1 1,20β1 Ave DenlSEDen l〇en t.Tesl ! 8.9415 | 4.21461 ；4.2000 |5.1007| 丨 7_2737| [5.6908] 1 6.5865( :6.01301 >4.8669 6.37321, A.2B22\ 2.936S[ 1 , 十. I ! 1 I I i l 0.009B i 0.0007 0.0221 0.0047) 0.0003 0 0249! 0.0047 0.0764 0.1172) 0.4582( 0,0529 8 BBA 93-3vva· SE，Siai

   HOVd b63 X X ε : a I NoisiAia ηνπ attiί ：woaa gs:厶0 9G-s0-a^w 69C ‘ •'乂 ο 4 Page 1 —A K3 φ CD σ> ΟΊ L·» K9 — m CD > 〇 |i iiim Li M. W » 1Λ ® ϊΐ ilsrs it u n^th 碭嵆岑:举荦爿2 z ° ¢54 , P jaf ^ 8 M ^ ^ ^ 5 10 K 贫 0 遗 涝；£ s予震呈 斜 ήα 2 ^ 和 S *3f <« 、十 冲· ， 单. ® 淘 。 笛 逆 摩 1¾死： Slr〇up w i-b on 9f-\d on s 4： 綷·· Λ3 p*3 ό « σ> ：ΰ ：S 5 » Μ ΰ j叫〜'甘姐至芡儿。衩祀呷收果股霄、子宮及血液。 1 sf \ 3 £ t » i ^ ί > ? ^ S f导 % i 〇 g f 1- - Ιί 1 . § 正常對照組 &卵巢對照組 EE2 100 pj^kg f i M s —·* 0 3 t〇 s 156758- 10mg/kg ^Norgeslrel 10mg^kg 156756* img/kg+Norgestre 丨 l<]m〇^g 15675B- .Img/kg^NofgQslret lOmg/kg | [15675B- .01mg/kgvK〇f96$U9l 10mg/kg M56756* iOm^kq ； 1567S8* 1mg/k9v 1156758- .Img/kg | M56758- .01mg/kg | O 3 S e* S % 40 SS Co J φ· m 68.333 130.833； Γ 44.16/1 1 106.1671 47.500; 31.667' 80.500 ! Θ5.Θ33! I 40.1671 I 38.333] 1 ' ' 71.5001 [ &7.000I > Φ CD ί s 4.1926 1 7.9474 1 5.82761 I 5,77011 L_ 7,90251 1 2.4449 i 8.5664 ；4.3466I I 5.3004] 6.3333I I 5.0117 I 7-4117? ώ m ί 〇 一 I ο.οοοιΐ 0.0001丨 0.0154 1 0.0001I I 0.0001I i 0.0007 I 0.0003I 1 0.0001] 0.0001! 0.0001 0.00121 BW t-Test 1 485.667 91,333 357.833 I J17^67| 1S 1.500 [202.333] i Ι57.667Ϊ I 112.8331 j 158.333] ：164.B33 167.6671 110.500] > c i — ! r— 38.9116 6.11921 | 17.8819 9.0542 I 7.0557I I 12.6&24] ί 9.6t4a ! 8.4594j I 14.6394J I 15.843¾ 0 0 ! 7-2.9I3J cn m c % 1 1 I ο.οοοίι 0.00011 0.0184 0,0001 I 0.00011 i 0.000 ί j 0.0333] ；0.00091 0.0007) 0.0002( ! 0.036| |Ut Mest ί ! — [68,317 33.S381 「53-8021 |3B.895| 53.903» ；38.270 46.057] ί 26.32B] ,61.533] 1 45-7121 56.207] 28.363I Ave Den ?SE Den — 1 I ω φ *N| j 7.1248 1 0.73581 7.172QI ,9.Θ56Θ 6,4482] 5.50S5] 1 3.7253! [7.7732I 7.1684 4.6716( 4.6068I II I | i ! 1 1 ! ! 0,0034| o.〇2n| i 0.3039[ i 0.0625 0.3165) 0.069* 0.1954) 0.0594( 0 ro 〇〇 0.012| 0,2778 Oen l-Test saAS-'AV-s-stat >4 f 9 HOVd ^szIblzliε : ai NoisiAia ηνπ att i π ： vi〇'da 乙 s:乙 0 9b-S0-h^w 401298 waee

   ^¥\· WBAS^^AV-SE-stat t 鏐U1P6 HOVd ^sz i blzl i ε ·· a i MO T C； T A T ^ 第841005S9號專利申請荼 臟隨ΣΕ本⑽年5月） A8 B8 C8 D8

   其芭括下列活性成分 申請專利範圍 種抑制骨質流失之醫藥组合物 )一種式I之化合物

   0) 甘出 ~λ i 和R 1分別是氫 > 羥基、C χ G e韹氧S ; π 為 2 ； Ρ 為5 ； 或其藥學上可接受的益顏或溶劏it钓；和；2 :) - iS選自 甲基乙篚氧黃體萌、炔諾詷或羥炔諾蹈的黃起®素，或 其蔡學上可接受的13類；其量使該混合物祀一或多ϋ藥 學_l可接受的載_ 一起可撺制骨質流失*其中式I fc合 指之给笔量是從C . 1至1 0 0毫克/公斤韹重，及S定之 黃B素的給藥a是從C . G 1至5 0毫克，；k斤體重： (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4*t格（210X 297公釐）