TW401296B - Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss - Google Patents
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Description
____ —— ----------一 ··—_431896100589號專利申謫累 A7 中文說明書修正頁(85年4月)Β7 一原實質· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明^ ) 準(使其合檷準)。如先前所討論的*停綬後贵質疏鬆症起 因於一種内生性雔激素的缺乏*例如發生於因自然的、外 科的或其他程序而接奢月經停止的婦女。較少發生在男人' 之骨霣密度和質量的減少也輿荷爾蒙調節之喪失有闞,因 此也是本發明方法的治療目標。 用於描述式I化合物的一般化學名稱有它們通用的意義 _。例如* "Ci-Cs -烷基”這名稱包括甲基、乙基、丙基和異 丙基。 "Ct-Ce-磽氧基”這名稱包括甲氧基、乙氧基、丙氣基、 丁氧基、戊氧基和己氧基,且也包括有支鏈的结構*例如 異丙氧基和異丁氧基。 "h-Ce-醯氧基”這名稱包括醱酸基、乙醢氧基、丙醮氧 基、丁皤氧基、戊醮氧基、己酿氧基之類的,且亦包括有 支鐽的结構,例如2,2 -二甲基丙醯氧基和3,3-二甲基丁醒 氧基。 "Ci-Ce-烷氧基-C2-Ce-皤氧基”這名稱係指如,甲氣基 乙醯氧I、甲氧i丙醮氧基、甲氧基丁醯氧基、甲氧基戊 醸氧基、甲氧基己醢氧基、乙氧基乙醯氧基、乙氧基丙醸/ 氧基、乙氧基丁醣氧基、乙氧基戊醯氧基、乙氧基己醯氧 基、丙氧基乙醢氧基、丙氧基丙醯氧基、丙氧基丁醯氧基 之類的。 如此處所用的*有闞烷基和烷氧基的结構也包括環烷基 和環烷氧基,其结構中的碳數至少為3 。 "R2-取代的芳氧基”和”R2-取代的芳釀氧基”等名稱包括 本紙張尺度適用中國國家椟準(CNS ) A4規格(210Χ 297^釐) — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 43129 3 Α7 Β7 五、發明説明(1 ) 骨質疏鬆症是敘述一群源自不同病因,但持激為每單位 體積之骨質量淨凌失的疾病。這種骨質董流失的结果是提 供身體適當结構支撐之骨架的衰竭,而造成骨折。骨質疏 鬆症最常見類型之一發生於剛停經後婦女。大部分的婦女 在月羥停止後3-6年内,骨頭小樑部分的骨質量會流失 20 - 60%。這種骨質流失的快速金失一般併有一種骨質吸 收和形成兩者的增加。然後,其吸收的循環較明顯,结果 是導致骨質量的淨流'失。/ 因此,骨質疏鬆症是一種停經後婦女間常見且嚴重的疾 病。單單在美國估^有二千五百萬婦女受苦於這個疾病。 這涸疾病的结果會有個人和經濟上兩者的傷害。大量的經 濟流失是由於它慢性的本質Μ及該病續發症需要廣泛和長 期的支持ί住院和居家照顧護理)。該流失在較年老的病人 特别大。此外,雖然骨質疏鬆症一般不認為是一種威脅生 命的情形,但在較年老婦女的髄部骨折有翮的死亡率有 20 - 3 0%。而這個死亡率的一個很大比率可能直接與停經 後骨質疏鬆症相關聯。 * 骨頭裡最易因停經後骨質疏鬆症影響而受傷的组織是小 樑骨。該組織常指如海綿或網狀骨,且特別集中於骨頭末 端附近、關節附近和脊椎的脊椎骨中。小樑組織特激為小 的類骨質结構,其彼此間相互連接*以及與構成骨頭外表 和中央骨幹之較硬巨密的皮質組織相互埋接。小樑的這種 交又網吠組·缴提供了外層皮質结構的外側支撐,且對整個 结構的生物力學力量是具關鐽性的。在停經後骨質疏鬆症 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210>< 297公釐) -------^---Ί- ^-- ·- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、ST 第84100589號專利申謫案 明寄修正頁(85年4月) A7 B7 • / Kf -广 iid Η畛上:if-側夕L* 烦諸委.=^¾,本衆修正後是否變更原實質.p-';^ 五、發明説明(七K)
Indianapolis, IH))接受雙側卵巢切除術。Κ載劑或該指 定化合物治療係始於手術麻醉恢復當天或手術後35天。 口眼劑置由爾管灌食1%羥基甲基嫌維素(CMC) 0.5毫升 〇 在手術時和研究期間每遇測定其«重,並K應重之變化 調整其劑董。以載劑治療之切除卵巢的(〇veX)和未切除卵 j的(完整的)老鼠與每個實驗姐同樣評估Μ做為陰性和陽 性對照姐。 每天治療_該鼠,共35天(每種治療組6隻老鼠),並在第 36天將之斬首犧牲。這35天期間足夠給掛霣密度最大之降 低量,測量方式如Μ下所述。犧牲時,在測定淨重前拿掉 子宮、剖開游離無關之組嫌並清除液體内容物Κ確定雔檄 素缺乏與完全卵巢切除術有關聯。子宮的重量對卵巢切除 術照例會降低75%。然後將子宮置於10%中性媛衡福馬林 使得Μ進行後續之姐嫌學分析。 切除右側股骨並用單光子吸收儀掃描離頒骨溝1毫米之 遠側幹 Ji_。該&度計測量的结果表示一樺骨霣密度之算 法*其為一種骨礦物質含量和骨頭寬度之函數。(EE2 =乙 炔基雔二酵;RAL=拉羅西芬)。 試賒1 化合物》 得皙葙麻 A) EE2 (1〇〇微克 / 公斤) 28.270 去卵巢對照組(無蘗物處理) 8.033 C) 正常對照姐(無藥物處理) 42.403 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0.Χ297公釐) n mu - I i-li - ·. - nn tn I ,/3\. - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 401293 A7 ______B7__ 五、發明説明(2 ) •其主要是小樑的淨吸收和流失導致骨頭衰竭和骨折。基 於停經後婦女小祿的流失,刖最常見的骨折發生在那些併 有高度依賴小樑支撐的骨頭,如:脊椎骨、支撐體重骨頭 (股骨)的頸部和前臂,就不足為奇了。而髖部骨折、克 里士氏(Collies)骨折和脊椎骨壓迫性骨折確實是停經後 骨脣疏鬆症之證明。 ’ 在停經後骨質疏鬆症的治療和研究一個很重要的槪念是 骨折開值的概念。骨折齒值是指骨質密度(因此,骨頭的 力量)降到一個有高度可能性骨折之數值的點。對所有的 婦女,這點不是一 ί’特定的數值,而是一個個人的相對數 字,且視很多會促成脅折可能性因素,如:艚重、生活方 式或其他危險而定。 一般說來,大部分停經前婦女骨質密度在骨折閾值之上 •且會發生骨折的可能性低。婦女停經前的骨質密度以及 停經後骨質流.失的速率將決定她何時·或是否,會越過該 関值而有骨折危除。對於因骨質疏鬆症而有骨折的婦女, 理想的治療是增加骨質密度(力量)至一個骨折闞值之上的 值。或者,對骨質密度仍在該関值之上的婦女,保持其在 那之上是有利的。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I-1 1— : - - "-^..................--....丨 X - - 0¾ *-s . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 今日,對停經後骨質疏鬆症唯一可用的有效治療是茴爾 蒙取代療法,特別是雌激素(estrogen)取代法,因為停經 後婦女缺乏雔激素。雌激素在骨質疏鬆症之治療的作用機 制未完全瞭解;然而一般同意它可抑制母質吸收。雌激素 取代療法(ERT)之淨效應是要保持婦女的骨質密度在開始 -5 - 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 第84100589號専利申請桨 43:^〇參涂明窨修正頁(85年4月)A7 B7
rC ^ j ^ 'il^' J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D) 普微拉(Provera) (10毫克/公斤) 34.132 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤) 4.823 F) R a 1 (0 . 1毫克/公斤) 2.928 G) Rai (1毫克/公斤) 15.400 Η) Ra 1 10毫克/公斤 18.017 I) D + E 36.820 J) D + F ' 38.902 Κ) D + G 51.935 L) D + H— 61.528 Μ除2 化合 物 #暫密麻 Α) ΕΕ2 (100微克/公斤) 53.122 Β) 去卵巢對照姐(無藥物處理) 25.918 C) 正常對照姐(無藥物處理) 49.627 D) 炔諾酮(10毫克/公斤) 42.087 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤) 、15.672 F) RaJ_ (〇. 1〆毫克/公斤) , 30.265 G) R a 1 (1毫克/公斤) 46.237 Η) R a 1 1 0毫克/公斤 35.765 I) D + E 38.795 J) D + F 53.122 Κ) D + G 59.155 L) D + Η 57.485 — --------I 菜-- y/\. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
“、1T _ 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 431293 at ___ _B7_ 五、發明説明(3 ) 治療時的標準,即其維持住骨質密度。假如婦女開始ERT 時在骨折閾值之土並且持續ERT ,則她將仍在闞值之上且 骨折危險低·。這項事實將支持要在婦女月經停止時或之後 馬上進行E R T之作法。 然而,對骨質密度已經降到骨折闥值之下的婦女,ERT 將只能維持#質密度在她們開始语療時的標準。因此*這 些婦女將仍茌閾值之下,且仍有骨折危險。對這些婦女仍 建議做ERT ,因為它'將亩避免—Μ埔的情況更惡化。然而 ”抗雔激素劑” 一詞已相當廣泛地應用於數種不同的抑制 或修飾雌激素作用之化合物。黃體激素和雄性激素已被述 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 維療 公通的因險 後治 效ί 宮。危 然認 有素子險那 準公。之激有危低 檷的準症雌分的降 常效標鬆予部癌 Μ 正有個疏投大膜素 較有 一質獨在内激 上沒的骨單,宮體 之,樣後可而子黃, 值前這經,然了予 関目至停女。加投 折。度對嫌}增式 骨的密 一的給素方 至利質唯宮式激法 度.有骨在子形雌療 密>i·加現有軛合環 質明增是沒其對循 骨是力 T 些的未或 高將能ER那嗣,物 升法有,在雌女合 種療明述。種婦混 1 的證所法一後以 用它經如療M經 , ,持法 認常停此 ;---Ί' ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為抗雌激素的.....(Goodman和Gilman,治療里的箱擧某 礎,第六版,丨4 3 1頁)此外,某些合成的化合物,例如達 母西芬(tamoxifene)、克羅西芬(clomipherte)、拉羅西芬 (raloxifene)和耐夫西芬(nafoxidine)被稱為抗雌激素劑 目.已顧示在實驗和臨床上皆阻礙了雌激素的某些效果。該 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 煩請委員明. 3 貧質内. μ ' y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 號專利申請案 文i明書修正頁(85年4月)A7 B7 /-V ,i 擗%氕沒1丨 '五、發明説明 1κ/) 試除3 仆,合物 骨誓密麻 A) EE2 (100微克/公斤) 46.670 · B) 去卵巢對照姐(無槩物處理) 20.340 C) 正常對照姐(無藥物處理) 47.867 D) 羥炔諾酮(10毫克/公斤) 35.563 ^ E) Ral (0.01 毫克 / 公斤) 11.208 F) Ral (0.1毫克/公斤) 19.693 G) Ral_(l毫克/公斤) 30.012 H) Ral(10毫克/公斤) · 30.325 I) D + E 43.948 J) D + F 37.777 K) D + G 54.773 L) D + Η 42.283 試賒4 化合物 骨S箱庶 . A) EU (10 0鉍克/公斤) _ 59.802 ♦- Β) 去卵巢對照姐(無槩物處理) 33.538 / C) 正常對照組(無藥物處理) 68.317 D ) Η 〇「g e s t e r ο 1 (1 0 毫克 / 公斤) 38.895 E ) R a 1 (0.0 1毫克/公斤) 28.363 F) Ral (0.10毫克/公斤) 56.207 G ) R a 1 (1毫克/公斤) 45.712 H) Ral 10毫克/公斤 51.533 -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 401296 Α7 Β7 五、發明説明(4 合成的”抗雌激素劑”原則上是發展為雌激素一依賴性乳癌 之治療。這些化合物是典型地混合促效劑拮抗劑,其證實 有一些雌激素的活性。例如達母西芬’其為最廣為使用的 抗雌激素劑,在人類體中已顯示有雌激素的效果。 近來,Μ拉羅西芬(M前稱為克歐西芬,Keoxifene)為 代表的”抗雌激素劑”群在動物實為中已顯示會抑制骨質流 失,表示這些化合物對停經後骨質疏鬆症的治療應該有用 。(見申請人同在申請ί的專利第名稱為抑制骨質流失的 方法,案號為07/920,933,1992年7月28日申請)。 我們現已發現一 施予一種式I的拉羅西芬-型式化合 物和某些黃體激素可使骨質密度回到接近正常的標準,其 為一種任何試劑都無法單獨做到的效果。 本發明提供一種治療骨質疏鬆症的新方法*其包括施予 1 ) 種式I的化合物
Q(CH2)n-fQcH2) :---τ' 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ι訂 經濟部中央梯準局貞工消费合作社印製 其中
-7 本纸張尺度適用中國國家標準() 規格(210Χ297公釐) -7: 太不1眉實賀卢^ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 第84100589號專利申請案 娜m 軎修正頁(85年4月)A7 B7 立、發明説明_"^6 I) D + E 26.328 J) D + F 48.057 K) D + G 38.270 L) D + H 試驗5 53.903 4h_ 合物 骨皙密麻 —A) EE2 (100微克/公斤) 50.700 B) 去卵巢對照姐(無藥物處理) 26.700 c) 正常<對照組(無槩物處理) 28.545 D) 普微拉(10毫克/公斤) • 60.832 E) Λ化合物A (1毫克/公斤) 34.650 F) 化合物A (10毫克/公斤) 48.688 G) D + E 61.273 H) D + F 58.472 *化合物A是一種式I化合物之鹽酸鹽 ,其中 n = 2* p = 5 且R和R 1兩者都是 m· nn 1— ml ' —.^ϋ flm ffl.il an—— am ai^ta 1 1 ^/—v - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5) 、(^-Ce烷氧基-C2-Ce醯氧基、R2-取代的芳氧基、R2-取代的芳醯氧基丨1^3-取代的锻氧基或齒素; R2是Ci-Cs**院基、Ci_C3_烧氧基、氫或齒素;Μ及 R3是Ci-Ce -烷氧基或芳氧基; n為2 、3或4 ,·且: ρ為4 、5或6 ; 或一種其槩學上可接受的鹽類或溶劑化物;連同 2) 一種選自甲基'乙i氣黃賵嗣、炔諾酮或羥炔諾_的 菅體激素,或一種其藥.學上可接受的鹽類;其量使該混合 物可保持或增加骨密度。 本發明也提供了抑.制脅質流失的藥學調配物,其包括 Π) 一種式I的化合物’或一種其藥學上可接受的鹽類或 溶劑化物;和(2) —種_自甲基乙醯氧黃體画、炔諾酮或 羥炔諾酮的黃體激素,或一種其藥學上可接受的鹽類;其 最使該湄合物可抑制骨質流失,且併有一或多種蕖學上可 接受的載劑。 本發明係翮於發規包括施予一個來自一群式I的2-苯基 -3-芳醣基苯並噻吩(笨並噻吩明)的成分,和一種選自乙 醯氧音體酮、炔諾嗣或羥炔諾酮的黃體激素為第二倨成分 之在骨筲疏鬆症治療特別有用的结合治療法。單獨服用式 Γ之笨並噻吩可抑制發生在那些受苦於骨質疏鬆症患者之 骨質流失,但並不能使脅質密度增加到該疾病病程開始前 之TH常檷準。然而,當與一種選定之黃涠激素同時施予時 ,該结合不但可K維持骨質密度且可將其增至較正常的標 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -------^---T '裝------;訂-------^ 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84100589號專利申請案 書修正頁(85年4月)A7 B7 五、發明説明*
煩請委I明示 試除6 iL 合物 優®箝庶 A) EE2 (100微克/公斤) 50.700 B) 去卵巢對照姐(無槩物處理) 26.700 C) 正常對照姐(無藥物處理) 28.545 D) 普微拉(10毫克/公斤) 60.832 ^ E) Mb合物B (1毫克/公斤) 37.937 F) 化合物B (10毫克/公斤) 42.873 G) D + E— 75.498 H) D + F 68.163 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -•是否-吏原實質 内.¾ *化合物Β是一種式I化合物之鹽酸鹽,其中η = 2,Ρ = 5 * 且R和R 1兩者都是 • Ο
II 一〇_c 一第三丁基 * . 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -19 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ____ —— ----------一 ··—_431896100589號專利申謫累 A7 中文說明書修正頁(85年4月)Β7 一原實質· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明^ ) 準(使其合檷準)。如先前所討論的*停綬後贵質疏鬆症起 因於一種内生性雔激素的缺乏*例如發生於因自然的、外 科的或其他程序而接奢月經停止的婦女。較少發生在男人' 之骨霣密度和質量的減少也輿荷爾蒙調節之喪失有闞,因 此也是本發明方法的治療目標。 用於描述式I化合物的一般化學名稱有它們通用的意義 _。例如* "Ci-Cs -烷基”這名稱包括甲基、乙基、丙基和異 丙基。 "Ct-Ce-磽氧基”這名稱包括甲氧基、乙氧基、丙氣基、 丁氧基、戊氧基和己氧基,且也包括有支鏈的结構*例如 異丙氧基和異丁氧基。 "h-Ce-醯氧基”這名稱包括醱酸基、乙醢氧基、丙醮氧 基、丁皤氧基、戊醮氧基、己酿氧基之類的,且亦包括有 支鐽的结構,例如2,2 -二甲基丙醯氧基和3,3-二甲基丁醒 氧基。 "Ci-Ce-烷氧基-C2-Ce-皤氧基”這名稱係指如,甲氣基 乙醯氧I、甲氧i丙醮氧基、甲氧基丁醯氧基、甲氧基戊 醸氧基、甲氧基己醢氧基、乙氧基乙醯氧基、乙氧基丙醸/ 氧基、乙氧基丁醣氧基、乙氧基戊醯氧基、乙氧基己醯氧 基、丙氧基乙醢氧基、丙氧基丙醯氧基、丙氧基丁醯氧基 之類的。 如此處所用的*有闞烷基和烷氧基的结構也包括環烷基 和環烷氧基,其结構中的碳數至少為3 。 "R2-取代的芳氧基”和”R2-取代的芳釀氧基”等名稱包括 本紙張尺度適用中國國家椟準(CNS ) A4規格(210Χ 297^釐) — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401298 A7 _____ B7 五、發明説明(7 ) 如,笨氧基、畴吩氧基、呋喃氧基、萘氣基、苄醯氧基、 噻吩醣氧基、呋'喃醯氧·基、萘醯氧基之類的基團,其中 R2取代_可以是氫、羥基、Ct-C3-烷基、Ci-Ca-烷氧基或 鹵素。 "R3 -取代的羰氧基”中R3取代基可Μ是匕-% -烷氧基或 芳氧基,而這名稱包括碳酸鹽结食,例如甲氧基羰氧基、 乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、戊氧基羰 氧基、己氧基羰氧基、、ί氧基羰氧基、噻吩氧基羰氧基、 呋喃氧基羰氧基和萘氧基羰氧基。 拉羅西芬為下列i’化合物:
經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 H.丨--I I m m 1-- - I · - In I -- - - I 1 丁 • · ·、τ ,/i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之較佳方法和調配物包括使用一種式I化合物, 其中R和R1為羥基、Ci-Ce-醯氧基、Ci-Ce-烷氧基 -C2-U-醯氧基、R2-取代的芳醢氧基或R3-取代的羰氧 基,後者之基團表示酯和碳酸鹽構型;以及選定之黃體激 素為炔諾酮或羥炔諾酮。其他較佳之方法包括使用一種式 I化合物,其中R和R1相同;η是2且p是5或6 ;以及 選定之黃髑激素為炔諾酮或羥炔諾酮。
一俩特別好的方法係包括使用一種式I化合物,其中R -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210_X297公釐) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 401293 五、奁明説明(8) . 和R1是羥基,η是2且-p是4或5 ; Μ及選定之黃體激素 為炔諾酮。本發崩一個最好的實例係包含使用拉羅西芬( 特別是Κ氛化氫鹽施予時)和經炔諾酮。 用於本發明方法的式I化合物可依據已確定之程序製造 ,例如那些詳載於美國專利第4 , 133,814號和美國專利第 4,418,068號以及1992年7月28$申請、序號 07/920,933之同在申請中之申請案·所有皆合併於此作參 考。一般說來,該程'序^於一種擁有一個6 -羥基和一個 2-(4-羥苯基)的苯並[卩]噻吩。該起始化合物被基化 或烷基化而保讀”蠢去保護以形成式1化合物,其中1?和 R1兩者皆為羥基。然後,若需要就可形成呈_類、酯類和 碳酸鹽類之式I化合物。在先前討論過之美國專利中提供 了製備這類化合物的例子。修改這些方法對達成特定取代 基之反應性功能而言可能是必需的。這類修改對那些熟諳 此藝者係顯而易知的。該式I化合物和不同種類的有機和 無機酸類與鹼類形成酸與鹼加成邇類,包括常用於藥學化 學之生理上可接受的鹽類。這種路類也可用於本發明之方 法和調配物。 典型上用於形成這種鹽類的無機酸類包括鹽酸、氫g酸 、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、亞磷酸之類。也可使用源 自有機酸的馥類,例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的 烷酸、羥基烷酸和羥基烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸 。這類藥學上可接受的鹽類包括醋酸鹽、笨醋酸鹽、三氟 醋酸捕、丙烯酸鹽、抗壊血酸鹽、苯甲酸鹽、氯笨甲酸鹽 -11- 本紙張尺度適用中國國家標芈(CNS ) A4规格(2丨0 X 297公釐) ϋ i I I— I! I-I - m I -I -I I- -、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4n)1298 a7 _____B7 _ 五、發明説明(9) 、二蹈基笨甲酸鹽、羥基笨甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲 基苯甲酸鹽、鄰-醋酸基笨甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴 化物、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、/3-羥基丁酸鹽、丁炔-1, 4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物 、肉桂酸鹽、檸樣酸鹽、甲酸邇、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、 庚酸鹽、禺尿酸鹽、乳酸鹽、蘋兔酸鹽、馬來酸鹽、羥基 馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹸酸鹽、 異菸鹼酸鹽、硝酸鹽、、:^酸鹽、呔酸鹽、對酞酸鹽、磷酸 鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦瞵酸鹽、丙 炔酸鹽、丙酸鹽‘、基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸醱、丁 二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫 酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯基磺酸 鹽、氯苯磺酸鹽’、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲基 -磺酸鹽、萘-卜磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽 、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等之類的。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 n In - --I— —i —i-- 111 - · I - - I 1— I \—* - · *、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該酸加成鹽類典型上由一種式I的化合物與等莫耳或過 量的酸反應而形成。該反應物一般混合於一種共同之溶劑 ,例如乙醚或苯。該鹽類正常係在約1小時至10天内由溶 液沈澱出來,&可藉過滤而分離或該溶劑可藉傳统的方法 去除。 常用於形成鹽類的鹼包括氫氧化銨和鹼金屬與鹼土金羼 氫氧化物與碳酸鹽,以及脂族與芳族胺、脂族二胺和羥基 烷胺。於製備加成鹽類特別有用的鹼包括氫氧化銨、碳酸 鉀、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、瑁己胺和乙酵胺 -12- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 431298 五、發明説明(i〇) 〇 該藥學上可接矣的鹽類一般比其原本化合物有較高之溶 解度特性,因此常較缠合用於如液體或乳化液之調配物。 此外,有些式I化合物可與水或有機溶劑如乙酵形成溶 劑化物。這些溶劑化物亦預期可用於本發明之方法和調配 物0 本發明也提供了有助於抑制骨質流失之藥學調配物,其 包栝Π) —種式I化合_或其藥學上可接受的翹類或溶劑 化物;(2) —種選自甲基乙藤氧黃體嗣、快諾嗣或經块諾 酮的黃體激素,或藥學上可接受的鹽類V以及(3) 一或 多種藥學上可接受的.賦形劑。 槩學調配物可Μ此技藝中熟知之程序製備。例如’該化 合物可與常用之賦形劑、稀釋液或載劑調製’並形成錠劑 、膠囊、懸浮液、粉劑等之類的。適於這類調配物的賦形 劑、稀釋液和載劑之例子包括下列:填充劑和增量劑如澱 粉、糖類、甘露糖醇和矽酸衍生物;接合劑,如羧甲基纖 φ 維素和其他缴維素衍生物、藻朊酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯 烷酮;潤溼劑,如甘油;分裂劑,如瓊脂、碳酸鈣和碳酸 氫納;延遲溶解之試劑,如石蟠;吸收促進劑’如季胺化 合物;界而活性劑,如十六酵、甘油單硬脂酸酯;吸附載 劑,如陶土和槳土; Μ及潤滑_,如滑石、硬脂酸鈣和硬 脂酹鎂,與固態聚乙二酵。 該化合物也可調製成方哽口服給槩之酏劑或溶液’或是 適於非經腸給_ •如經肌内、皮下或靜脈内途徑之溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *-訂 I ί . 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(U ) 此外,該化合物很適合調製成持續釋放蜊量形式等之類的 。該調配物可調製成可在一段時間内只或傾向於在腸道特 定部位釋放該活性成分。例如*可由聚合物或撖製造該塗 覆、包封和被護基質。 根據本發明治療骨質疏鬆症或抑制骨質流失所需之式I 化合物和選定之黃髖激素的特定ΐι量將視疾病之嚴重程度 、其給藥途徑和由照料之翳師所決定的相闞因素而定。一 般說來•該式I化合物£有效劑量係從約〇.1至約1〇〇〇毫 克,典型是從約5 0至約40 0毫克,而最好是從約5 0至約 200毫克。一般該i定之黃體激素的有效劑量係從約 0.01至約500毫克,而較佳為從約1至約200毫克。因需 要有效地抑制該骨質流失過程,故一位谭治療之個體需接 受每天一次至約3次或更多之劑量。 啻例1 在這些實例中,使用了一個停經後骨質疏鬆症之横Μ來 決定不同治療對股骨密度之效果。 由查理 士瑞爾.實驗室(Charles River laboratories, Portage, MI)取得75天大之母史培多.利(Sprague Daw ley)老鼠(體重範圍由225至275克)。將牠們分3隻 一組飼養並得隨意接近食物(含鈣量約1 % )和水。室溫維 持在22.2° ± 巨最小相對溼度40%。室内光週期為 1 2小時光照和1. 2小時黑暗。 到一週後,老鼠在麻醉下(肌内給藥44毫克/公斤酮胺 <1^1:3 111丨116丨和5毫克/公斤木聯胺(/丫132丨116)(81)七161', -14- 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) -------:---Γ、裝------:訂丨‘-----i ί -- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84100589號專利申謫案 明寄修正頁(85年4月) A7 B7 • / Kf -广 iid Η畛上:if-側夕L* 烦諸委.=^¾,本衆修正後是否變更原實質.p-';^ 五、發明説明(七K)
Indianapolis, IH))接受雙側卵巢切除術。Κ載劑或該指 定化合物治療係始於手術麻醉恢復當天或手術後35天。 口眼劑置由爾管灌食1%羥基甲基嫌維素(CMC) 0.5毫升 〇 在手術時和研究期間每遇測定其«重,並K應重之變化 調整其劑董。以載劑治療之切除卵巢的(〇veX)和未切除卵 j的(完整的)老鼠與每個實驗姐同樣評估Μ做為陰性和陽 性對照姐。 每天治療_該鼠,共35天(每種治療組6隻老鼠),並在第 36天將之斬首犧牲。這35天期間足夠給掛霣密度最大之降 低量,測量方式如Μ下所述。犧牲時,在測定淨重前拿掉 子宮、剖開游離無關之組嫌並清除液體内容物Κ確定雔檄 素缺乏與完全卵巢切除術有關聯。子宮的重量對卵巢切除 術照例會降低75%。然後將子宮置於10%中性媛衡福馬林 使得Μ進行後續之姐嫌學分析。 切除右側股骨並用單光子吸收儀掃描離頒骨溝1毫米之 遠側幹 Ji_。該&度計測量的结果表示一樺骨霣密度之算 法*其為一種骨礦物質含量和骨頭寬度之函數。(EE2 =乙 炔基雔二酵;RAL=拉羅西芬)。 試賒1 化合物》 得皙葙麻 A) EE2 (1〇〇微克 / 公斤) 28.270 去卵巢對照組(無蘗物處理) 8.033 C) 正常對照姐(無藥物處理) 42.403 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0.Χ297公釐) n mu - I i-li - ·. - nn tn I ,/3\. - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 第84100589號専利申請桨 43:^〇參涂明窨修正頁(85年4月)A7 B7
rC ^ j ^ 'il^' J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D) 普微拉(Provera) (10毫克/公斤) 34.132 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤) 4.823 F) R a 1 (0 . 1毫克/公斤) 2.928 G) Rai (1毫克/公斤) 15.400 Η) Ra 1 10毫克/公斤 18.017 I) D + E 36.820 J) D + F ' 38.902 Κ) D + G 51.935 L) D + H— 61.528 Μ除2 化合 物 #暫密麻 Α) ΕΕ2 (100微克/公斤) 53.122 Β) 去卵巢對照姐(無藥物處理) 25.918 C) 正常對照姐(無藥物處理) 49.627 D) 炔諾酮(10毫克/公斤) 42.087 Ε) Ra 1 (0.01毫克/公斤) 、15.672 F) RaJ_ (〇. 1〆毫克/公斤) , 30.265 G) R a 1 (1毫克/公斤) 46.237 Η) R a 1 1 0毫克/公斤 35.765 I) D + E 38.795 J) D + F 53.122 Κ) D + G 59.155 L) D + Η 57.485 — --------I 菜-- y/\. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
“、1T _ 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 煩請委員明. 3 貧質内. μ ' y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 號專利申請案 文i明書修正頁(85年4月)A7 B7 /-V ,i 擗%氕沒1丨 '五、發明説明 1κ/) 試除3 仆,合物 骨誓密麻 A) EE2 (100微克/公斤) 46.670 · B) 去卵巢對照姐(無槩物處理) 20.340 C) 正常對照姐(無藥物處理) 47.867 D) 羥炔諾酮(10毫克/公斤) 35.563 ^ E) Ral (0.01 毫克 / 公斤) 11.208 F) Ral (0.1毫克/公斤) 19.693 G) Ral_(l毫克/公斤) 30.012 H) Ral(10毫克/公斤) · 30.325 I) D + E 43.948 J) D + F 37.777 K) D + G 54.773 L) D + Η 42.283 試賒4 化合物 骨S箱庶 . A) EU (10 0鉍克/公斤) _ 59.802 ♦- Β) 去卵巢對照姐(無槩物處理) 33.538 / C) 正常對照組(無藥物處理) 68.317 D ) Η 〇「g e s t e r ο 1 (1 0 毫克 / 公斤) 38.895 E ) R a 1 (0.0 1毫克/公斤) 28.363 F) Ral (0.10毫克/公斤) 56.207 G ) R a 1 (1毫克/公斤) 45.712 H) Ral 10毫克/公斤 51.533 -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -7: 太不1眉實賀卢^ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 第84100589號專利申請案 娜m 軎修正頁(85年4月)A7 B7 立、發明説明_"^6 I) D + E 26.328 J) D + F 48.057 K) D + G 38.270 L) D + H 試驗5 53.903 4h_ 合物 骨皙密麻 —A) EE2 (100微克/公斤) 50.700 B) 去卵巢對照姐(無藥物處理) 26.700 c) 正常<對照組(無槩物處理) 28.545 D) 普微拉(10毫克/公斤) • 60.832 E) Λ化合物A (1毫克/公斤) 34.650 F) 化合物A (10毫克/公斤) 48.688 G) D + E 61.273 H) D + F 58.472 *化合物A是一種式I化合物之鹽酸鹽 ,其中 n = 2* p = 5 且R和R 1兩者都是 m· nn 1— ml ' —.^ϋ flm ffl.il an—— am ai^ta 1 1 ^/—v - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 第84100589號專利申請案 書修正頁(85年4月)A7 B7 五、發明説明*
煩請委I明示 試除6 iL 合物 優®箝庶 A) EE2 (100微克/公斤) 50.700 B) 去卵巢對照姐(無槩物處理) 26.700 C) 正常對照姐(無藥物處理) 28.545 D) 普微拉(10毫克/公斤) 60.832 ^ E) Mb合物B (1毫克/公斤) 37.937 F) 化合物B (10毫克/公斤) 42.873 G) D + E— 75.498 H) D + F 68.163 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -•是否-吏原實質 内.¾ *化合物Β是一種式I化合物之鹽酸鹽,其中η = 2,Ρ = 5 * 且R和R 1兩者都是 • Ο
II 一〇_c 一第三丁基 * . 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -19 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- 第84100589號專利申請案 中文補充説明書(八十五年四月) Page y to w* Ο Φ 00 〇> 0¾ 泰 Cd ro «4 BBA-92-21 Grp "f II" ^ ^ » w C β .. h 4 ιΐ u ,4 ? Τ ^ ηίύ ^ %\ S? 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G 1至5 0毫克,;k斤體重: (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS ) A4*t格(210X 297公釐) 4J1Q03 P&ge 1 rv> — o <〇 CD •vl a? «n 〇> ro |6ΒΑ- Gip ! 2 ? w S S ••挪·:荈亦·· 1 si S ' P ^ S E . „ .. b 郅 ^ ^ 2 * , 3¾ ^-g 哮净 芩了 T 29 * 錤荦 ,其会2«° * - 14令 P 1¾ r S 〇 〇 扶淇 ΙΛ . 5; 03 2 =3 3 。才 >s s 痒多 ^ y S 浼眛 ^ g r- »S | 费 -s 5 ' -ω 拜笤 -i« !〇 * 2 輪爹 - cn μ §〇 外· *° § ο '。 令 [Ο Ζ 屮浼 _ ^ i βψ 柯, 摩 δ i; 泠雜 薄 ω s ^ )4 贫 私‘ 摩 。命 % k a 滩 IrH 辞 I去卵巢對照組 丨 |EE2 100 Ufl/Κα Ί 1 I «a % D< CD 0 3 | h 雒 1 0 3 1 :〇 ;15675B- 1 m〇/kg+ 決裙明丨 10mg/kg 15675B- .1mg/kg+炔据嗣 lOma^ka 1 »p* <JO b 3 1 十 雒 1 一 ο 3 s 156758- 10mfl/kg | 156758· Imfl/kg | 156758- .Img/kg | ί 156758- .01mg/kg \ 134.6671 ο 1 Ρ* £ S S ~> φ W $ ο S j 1 73.5001 I 129.1671 I 32.333I ! 2A.667I I 27,1671 16.667 ί 49.667 8.44461 ; 57.333 β.60Β8ί β0.000! 5.3104! 71.3331 80.667Ι — 1 4.7522* I 9.75B5! 9.8138] 7.15391 6.5646] 4.2869 5.89731 7.0742Ι b 切 (D Ο ω 09 0) m i § w 5 S •'J I 0.0002! | 0-00011 1 0.0001| :0.00011 0.0001 0.0001] 0.0002! 0.0001 0.00021 0.00121 οι Οϊ ρ> Μ*- φ 1 124.667] I 430.833I ;456.5001 L 24±.%M I 290.1671 i 細.667| ω <0 (D <39 ω ω —A α> 191.3331 55 ω S Q Μ* Ct> — g ο Φ C i ο m*· crt ω i 3.392ΘΙ I 21.13201 1 33.46021 ,8.42781 19.07781 15.1144! 16.88471 ώ ω «0 ΓΟ 9.8206) ^8.35361 α» ο ω ω m ε S c 0» >" A ] I I P i 0.00011 i 0.00011 0,0001] 0.00011 0.00011 o.ooo 11 0.00011 0.10121 0.00011 ο ο ο Μ 0.1475] n I 1 1 1 ί 1 1 ! i j Τ Ι 1 1 1 ! ! 1 1 Οϊ 25.9t8i ,53-1221 I 42-087I 57.4851 59.155! 53.1221 38.796] 35.765! 2.46361 0-0454) 46.2371 7.0058; 〇 ΙΟ σ> υ\ 15.6721 i 1 ! ί i i ί 8.3044Ϊ I 4.64911 2,5743 6.96011 7.5593( 7-3149」 2.5743( 10.0160' 0.1353 4.951〇| 2.5932' ? 1 1 ! | ! 1 j 1 1 i ! 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