HUT76825A - Use of benzotiophene derivatives for inhibiting bone prosthesis degeneration - Google Patents
Use of benzotiophene derivatives for inhibiting bone prosthesis degeneration Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76825A HUT76825A HU9701351A HU9701351A HUT76825A HU T76825 A HUT76825 A HU T76825A HU 9701351 A HU9701351 A HU 9701351A HU 9701351 A HU9701351 A HU 9701351A HU T76825 A HUT76825 A HU T76825A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bone
- prosthesis
- compound
- active ingredient
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A modern orvosi gyakorlatban egyre nagyobb mértékben alkalmaznak a csonttal kapcsolatos protézis eszközöket. Évente több ezer combcsont, térd és egyéb protéziseket alkalmaznak a sebesülés által az osteoarthritis miatt, az osteoporosis következtében, stb. ezen területek illetve kapcsolódások pótlására, és ezeket ezekkel a protézisekkel helyettesítik. Ezen túlmenően sok ezer fogászati beavatkozást is végeznek, amelyekben protézist alkalmaznak. Valamennyi ilyen protézis közös elemet tartalmaz, amennyiben ezek csak akkor sikeresek és előnyösek a beteg számára, amennyiben ezek a csontokhoz kapcsoltak, és abból a célból, hogy jól működjenek, ennek a kapcsolásnak igen szorosnak kell lennie.
Az utóbbi 10 évben igen nagy fejlődést mutatott a protézisek alkalmazása a sérült ízületek, mint például a térd, illetve a combcsont helyettesítésére. Mára ez a folyamat igen általánossá vált; több ezer ember élvezi előnyét, és újra munkaképessé válik. A terápiák sikereinek legnagyobb része annak köszönhető, hogy javított sebészeti eljárásokat dolgoztak ki, valamint különösen annak, hogy olyan anyagokat alkalmaznak, amelyek biokompatibilisek a csonttal, amelyhez kötöttek. Az ilyen beültetéseknek kezdeti sikere a fenti protézisek esetében igen magas százalékú. A legtöbb beteg biztos kötést ér el az új protézis és az ezt körülvevő csont között. A kötődésről azt gondolták eleinte, hogy ez elegendő az egyes betegek egész élettartamára. Azonban, amióta ezeket a terápiákat széles körben bevezették, nyilvánvalóvá vált, hogy sok esetben a csont-protézis kötés véges élettartamú, és egy idő után a kötés gyengébbé • · válik, majd a végén teljes mértékben megszakad. Ez a probléma mostanában kezd jelentőséggel bírni, mivel kimutatták, hogy a csont-protézis közötti kötés várható élettartama a legtöbb beteg esetében körülbelül 10 - 20 év. Ebből eredően az is valószínű, hogy az elkövetkező évek során az orvosok egyre nagyobb számú olyan beteggel találkoznak, amelyeknek a protéziskötése csökken; azaz, akiknek protézise a csonthordozótól elválik. A problémát tovább súlyosbítja az a trend, hogy a protéziseket egyre nagyobb mértékben fiatal betegekben is alkalmazzák. Ez azért történik, mert a protézis helyettesítése nagy részben kiváló felépülési sebességet biztosít, és így a fiatalabb betegek megfelelő munkaképességet, illetve életstílus-váltást érhetnek el, mint például a növekvő számú sportsérülések utáni operációt követően. Valószínűleg igaz feltételezés az, hogy a 35 éves beteg élete folyamán 2-4 alkalommal igényli a térdprotézis helyettesítését.
A protézis működésének megszűnése, amely növekvő számban történik, azt eredményezi, hogy az ortopéd sebészek óriási feladattal állnak szemben. Amennyiben a csontprotézis nem működőképes többé, ez nem csak azt jelenti, hogy a protézis teljesen elszakad a hordozó csonttól. A legvalószínűbb eset az, hogy egy viszonylag kis része veszti el szerkezeti integritását, és így ez fájdalmat és végül töréses csonttörést okoz. Az ilyen törés esetében ez gyakran a körülvevő csont azon részét érinti, amely a kezdeti csont-protézis elválásában nem játszott szerepet. Az ortopéd sebésznek el kell távolítania a régi protézist, majd helyettesítenie kell úgy, hogy biztos abban, hogy az új protézis szorosan kötődik a hordozó csonthoz. Ez az a pont, ahol a legnagyobb probléma jelentkezik. A régi protézis eltávolítása elkerülhetetlen; a hordozó csont egy részének eltávolításával jár együtt, amely csont a protézis körül helyezkedik el, és vagy már sérült, vagy azért kell eltávolítani, mert a régi protézishez kötődik. Ez azt eredményezi, hogy kevésbé jó, már nem érintetlen hordozó csont marad az új protézis kötése számára. Amennyiben olyan kilátásokkal állnak szemben a betegek, hogy az adott protézist egynél több alkalommal kell helyettesíteni, igen kis mennyiségű csont marad az ilyen kötés számára. De ez a csonthiány már az első helyettesítés esetében is előállhat.
A csont-protézis kötés megszűnésének oka az, hogy ennek mechanizmusa jelenleg nem jól ismert. Az okról kidolgozott elméleteket közöltek ugyan a szakirodalomban: egy ilyen elmélet szerint a tartócsont és a protézis közötti mikro-mozgás egy fokális gyulladást okoz, amely a csontreszorpcióhoz és a kötés megszűnéséhez vezet. Más elmélet szerint a protézis egy gyors csontforgást, termelődést és lebomlást eredményez a közelében található csontban, és mind a csontképződést, mind a reszorpciót meggyorsítja. Azonban a reszorpció meggyorsítása kissé nagyobb, és emiatt az adott időtartam alatt eredőként csontreszorpció következik be. Mivel jelenleg nem ismerünk valamely módszert arra, hogy a protézis végleges sérülését inhibiáljuk, a helyzet egyre nagyobb mértékben kritikussá válik.
Mint korábban említettük, a másik terület, ahol protézist kötnek csonthoz, a fogászat. Napjainkban több ezer ember visel foghelyettesítőket az álkapcson, amely lehet akár egyetlen fog kapcsolása, vagy egész fogsorozat kapcsolása egyetlen foghoz. Ugyanaz a következmény áll fenn, mint amikor a különböző ízületek helyettesítését alkalmazzák. Hosszú időtartam alatt ezek a beültetett fogak hasonló sorsra jutnak.
Igen megnövekedett igény van arra, hogy valamely olyan szert dolgozzanak ki, amely a csontprotézisek élettartamát megnőve 1 i.
A találmány tárgya eljárás csontprotézis degenerálódás inhibiálására, melynek során a betegnek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(0)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar csoport, ahol
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport ;
jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport és piperidinocsoport, adagoljuk.
A találmány tárgya azon a felfedezésen alapul, hogy a
2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) egy csoportjáról kimutattuk, amely csoport az (I) általános képletű vegyületek, «» β * ·»· hogy ezek alkalmasak a csontprotézis degenerálódás inhibiálásában történő alkalmazásra.
A találmány szerinti terápiás és profilaktikus terápiát úgy alkalmazzuk, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja csontprotézis degenerálás inhibiálásában hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az inhibiálás elnevezés alatt a szokásos jelentést értjük, amely lehet például a szimptóma vagy a betegség megakadályozására, megelőzésére, meggátlására és lelassítására, leállítására vagy előrehaladásának megfordítására, illetve a betegség súlyosságának csökkentésére. Ebből a szempontból a találmány tárgykörébe beleértjük az orvosi terápiás és/vagy megelőző adagolást is, szükség szerint.
A csont-protézis degenerálódás elnevezés alatt azt értjük, hogy a csont-protézis kötés degenerálódik, és ennek inhibiálásával a protézis élettartamának hosszát megnöveljük .
A találmány szerinti előnyös vegyület a Raloxifen, és ez az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése 1-piperidinil-csoport hidroklorid sója.
Általában az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek közül legalább egyet szokásos kiszerelőanyagokkal, • ··
- 7 hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal formulálunk, és tabletta formává préselünk, vagy elixír formává vagy orális adagolásra alkalmas oldat-formává alakítunk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton történő adagolással alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton, illetve fenntartott hatóanyag-kibocsátású formában is, valamint hasonló formákban is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületeket a szakirodalomban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokat alkalmazhatjuk, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. Általában a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként egy 6-hidroxil-csoportot és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[b]tiofént alkalmazunk. A kiindulási anyagot védőcsoporttal látjuk el, majd acilezzük, ezután a védőcsoportot eltávolítjuk. így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az ilyen vegyületek előállítási eljárását leírták a fent idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot és egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy triklór-metil-csoport vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázisaddíciós sókat képeznek különféle szerves és szervetlen savakkal, valamint bázisokkal, és lehetnek például a szerves gyógyszerészeti kémiában alkalmazott fiziológiailag elfogadható sók. A sókat is beleértjük a találmány tárgykörébe. Az ilyen sók képzésében alkalmazható szervetlen savak lehetnek például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hidrofoszforsav és hasonlók. A szerves savakból képezhető sók lehetnek alifás mono- és dikarbonsavakból képzett sók, fenil-szubsztituált alkánsavakból képzett sók, hidroxi-alkánsavakból képzett sók és hidroxi-alkándisavakból képzett sók, aromás savakból képzett sók, alifás savakból képzett sók és aromás szulfonsavakból képzett sók. Ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát.
szulfit, biszulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftil-l-szulfonát, naftil-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát sók és hasonlók. Előnyösen alkalmazható só a hidroklorid só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy feleslegben levő mennyiségű savval reagáltat juk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. Általában a ső forma az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik, és szűréssel izolálhatjuk, vagy az oldószert szokásos eljárásokkal elpárologtathatjuk.
A sóképzésben általában alkalmazott bázisok lehetnek például ammónium-hidroxid és alkálifém vagy alkáli-földfém-hidroxidok, -karbonátok, továbbá alifás, elsőrendű, másodrendű és harmadrendű aminok, alifás-diaminok. A bázisaddíciós sók képzésében különösen előnyösen alkalmazható bázisok az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában jobb oldhatóságúak a kiindulási vegyület oldhatóságával összehasonlítva, és gyakran könnyebben alkalmazhatók folyékony vagy emulzió formuláit alakok előállításában.
A gyógyszerkészítmények a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például a találmány szerinti vegyülete• ·
-lüket szokásos hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy kiszerelőanyagokkal formulálhatjuk, és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por vagy hasonló formát állíthatunk elő. Alkalmazható kiszerelőanyagok, hígítóanyagok és hordozóanyagok, amelyek a készítmény előállítására alkalmasak, például az alábbiak: töltőanyagok és hígítóanyagok, mint például keményítők, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és egyéb cellulóz-származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegrálószerek, mint például kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; az oldódást késleltető szerek, mint például a paraffin; reszorpciót gyorsító segédanyagok, mint például a kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív szerek, mint például a cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; adszorptív hordozóanyagok, mint például a kaolin és a bentonit; és kenőanyagok, mint például a talkum, kalcium-sztearát és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietil-glikolok.
A találmány szerinti vegyületekből továbbá készíthetünk elixir vagy oldat formát, amelyek orális adagolásra alkalmasak, vagy oldat formát, amely parenterális adagolásra alkalmas, amely lehet például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás. Ezen túlmenően a vegyületek formálhatók fenntartott hatóanyag-kibocsátású dózisformákká, vagy más formákká is alakíthatók. A különböző formuláit alakokat úgy állítjuk elő, hogy csak az aktív hatóanyagot bocsássák ki, vagy előnyösen ezt a hatóanyagot megfelelő helyen biztosítsák, előnyösen a béltraktusban, megfelelő időtartamon át. A készítményeken bevonatokat, borításokat és védő mátrixokat is alkalmazhatunk, például ezeket készíthetjük polimer anyagokból vagy viaszokból.
Az (I) általános képletű vegyület adott dózisa, amely inhibiálja a csont-protézis degenerálódást vagy ennek szimptómáit, a találmány szerint függ a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és különféle, egyéb tényezőktől, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Általában az elfogadott hatásos napi dózis körülbelül 0,1 - 100 mg/nap, jellemzően és előnyösebben körülbelül 50 - 200 mg/nap. Az ilyen dózisokat az olyan betegnek adagoljuk, akinek a kezelésre szüksége van, és az adagolást naponta egy, körülbelül három alkalommal, vagy ennél több alkalommal végezzük, amennyiben ez szükséges ahhoz, hogy a megfelelő időtartamon át hatásosan inhibiáljuk a lebomlást.
Általában a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk, mivel a bázikus csoportot tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyagok adagolása esetében ez előnyös; ebben az esetben a bázikus csoport a piperidino-gyürü. Az ilyen adagolás céljára az alábbi orális dózisformákat állítjuk elő.
Formált alakok
Az alábbi formált alakokban az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyület valamelyikét értjük.
1. formált alak: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
| aktív hatóanyag | 0,1 - | 1000 |
| keményítő, NF | 0 - | 650 |
| keményítő, folyós por | 0 - | 650 |
| szilikon folyadék 350 centistoke | 0 - | 15 |
A hatóanyagokat elegyítjük, majd 45 mesh nyílásméretű amerikai szabvány szerinti szitán (4,275 μ) szitáljuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A Raloxifen formált alakjainak példáit az alábbiakban adjuk meg:
2. formált alak: Raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifen 1 keményítő, NF 112 keményítő, folyós por 225,3 szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
3. formált alak: Raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
| Raloxifen | 5 |
| keményítő, NF | 108 |
| keményítő, folyós por | 225,3 |
| szilikon folyadék 350 centistoke | 1,7 |
| 4. formált alak: Raloxifen kapszula | |
| Alkotóelemek | Mennyiség (mg/kapszula) |
| Raloxifen | 10 |
| keményítő, NF | 103 |
| keményítő, folyós por | 225,3 |
| szilikon folyadék 350 centistoke | 1,7 |
| 5. formált alak: Raloxifen kapszula | |
| Alkotóelemek | Mennyiség (mg/kapszula) |
| Raloxifen | 50 |
| keményítő, NF | 150 |
| keményítő, folyós por | 397 |
| szilikon folyadék 350 centistoke | 3,0 |
A fenti formált alakok megváltoztathatók a különféle alkalmazható változtatási határértékeken belül.
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből :
6. formált alak: tabletták
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag mikrokristályos cellulóz szilícium-dioxid, füst sztearinsav
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettákká préselj ük.
Más megvalósítás szerint 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbiak szerint:
Mennyiség (mg/tabletta)
7. formált alak: tabletták
Alkotóelemek aktív hatóanyag 0,1 - 1000 keményítő 45 mikrokristályos cellulóz 35 polivinil-pírrólidőn (10 %-os, vizes oldat) 4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1
Az aktív hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán (4,275 μ) szitáljuk, majd alaposan elegyítjük. Az eleggyel keverjük a polivinil-pirrolidont, majd a kapott keveréket 14 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán (1,71 μ) szitáljuk. Ezután az elegyhez keverjük a nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot. A granulátumokkal a fenti anyagokat elkeverjük, majd a keveréket tablettákká préseljük.
0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó, 5 ml térfogatú szuszpenzió dózisokat állítunk elő az alábbiak szerint:
- 16 8. formált alak: szuszpenziók
| Alkotóelemek | Mennyiség (mg/5 ml) |
| aktív hatóanyag | 0,1 - 1000 mg |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
| szirup | 1,25 mg |
| benzoesav-oldat | 0,10 ml |
| ízanyag | q.v. |
| színanyag | q.v. |
| tisztított víz | 5 ml-re kiegészítve |
| Az aktív hatóanyagot 45 | mesh nyílásméretű, amerikai |
szabvány szerinti szitán (4,275 μ) szitáljuk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, és így sima pasztát állítunk elő. Ezt követően a benzoesav-oldatot, ízanyagot és színanyagot kis mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben a fenti elegyhez adagoljuk. A kapott keverékhez a kívánt térfogathoz szükséges kiegészítő mennyiségű vizet adagolunk.
TESZTVIZSGÁLAT
5-50 nő részvételével végzünk klinikai vizsgálatot. A vizsgálatban résztvevő női betegek poszt-menopauzális állapo17 túak, azaz a vizsgálat megkezdése előtti 6-12 hónapban menstruációjuk megszűnt, és ezt követően vagy korábban térd- vagy csípőizületi protézis operációt szenvedtek. A vizsgálatban placebo kontroll csoportot alkalmazunk, azaz a női betegeket két csoportra osztottuk: az egyik csoport az (I) általános képletű vegyületet kapta aktív hatóanyagként, a másik csoport placebo kezelésben részesült. A tesztvizsgálati csoportban található női betegek 50 - 200 mg hatóanyagot kaptak naponta, orális adagolással. A terápiát 3-15 éven át folytattuk. A csont-protézis állapotáról pontos feljegyzéseket készítettünk mindkét csoportban, és a vizsgálat végén ezeket az eredményeket összehasonlítottuk.
Az eredményeket ezen túlmenően mindkét csoport egyes tagjai esetében is csoporton belül összehasonlítottuk.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóságát az mutatja, hogy a fenti tesztvizsgálatban pozitív hatást gyakoroltak.
Claims (3)
1. Eljárás csontprotézis degenerálódás inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(0)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar csoport, ahol
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport ;
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport és piperidinocsoport, adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a vegyület hidroklorid sóját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy a kezelést profilaktikus módon végezzük.
19 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z ve, hogy az alkalmazott aktív hatóanyag az (la) képletű vegyület vagy ennek hidroklorid sója.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/294,170 US5550123A (en) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76825A true HUT76825A (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=23132213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701351A HUT76825A (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Use of benzotiophene derivatives for inhibiting bone prosthesis degeneration |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5550123A (hu) |
| EP (1) | EP0769944A4 (hu) |
| JP (1) | JPH10504576A (hu) |
| KR (1) | KR970705384A (hu) |
| CN (1) | CN1076968C (hu) |
| AU (1) | AU701789B2 (hu) |
| CA (1) | CA2198118A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ52097A3 (hu) |
| FI (1) | FI970714A0 (hu) |
| HU (1) | HUT76825A (hu) |
| IL (1) | IL115021A (hu) |
| MX (1) | MX9701334A (hu) |
| MY (1) | MY132085A (hu) |
| NO (1) | NO970786D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ292013A (hu) |
| UA (1) | UA26204C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996005824A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956990B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856340A (en) | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| CN1250563C (zh) | 1999-05-04 | 2006-04-12 | 斯特拉坎有限公司 | 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性 |
| WO2002003992A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration |
| US9079246B2 (en) | 2009-12-08 | 2015-07-14 | Baker Hughes Incorporated | Method of making a nanomatrix powder metal compact |
| US9101978B2 (en) | 2002-12-08 | 2015-08-11 | Baker Hughes Incorporated | Nanomatrix powder metal compact |
| US8403037B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-03-26 | Baker Hughes Incorporated | Dissolvable tool and method |
| US9227243B2 (en) | 2009-12-08 | 2016-01-05 | Baker Hughes Incorporated | Method of making a powder metal compact |
| US8776884B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-07-15 | Baker Hughes Incorporated | Formation treatment system and method |
| US9139928B2 (en) | 2011-06-17 | 2015-09-22 | Baker Hughes Incorporated | Corrodible downhole article and method of removing the article from downhole environment |
| US9057242B2 (en) | 2011-08-05 | 2015-06-16 | Baker Hughes Incorporated | Method of controlling corrosion rate in downhole article, and downhole article having controlled corrosion rate |
| US9033055B2 (en) | 2011-08-17 | 2015-05-19 | Baker Hughes Incorporated | Selectively degradable passage restriction and method |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US441868A (en) * | 1890-12-02 | Mechanical power | ||
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5441964A (en) * | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
-
1994
- 1994-08-22 US US08/294,170 patent/US5550123A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-21 WO PCT/US1995/010616 patent/WO1996005824A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 CZ CZ97520A patent/CZ52097A3/cs unknown
- 1995-08-21 EP EP95930236A patent/EP0769944A4/en not_active Withdrawn
- 1995-08-21 AU AU33695/95A patent/AU701789B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 UA UA97020781A patent/UA26204C2/uk unknown
- 1995-08-21 HU HU9701351A patent/HUT76825A/hu unknown
- 1995-08-21 ZA ZA9506990A patent/ZA956990B/xx unknown
- 1995-08-21 KR KR1019970701097A patent/KR970705384A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 JP JP8508249A patent/JPH10504576A/ja not_active Withdrawn
- 1995-08-21 MX MX9701334A patent/MX9701334A/es unknown
- 1995-08-21 IL IL11502195A patent/IL115021A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 MY MYPI95002451A patent/MY132085A/en unknown
- 1995-08-21 CA CA002198118A patent/CA2198118A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-21 CN CN95194736A patent/CN1076968C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-20 NO NO970786A patent/NO970786D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-02-20 FI FI970714A patent/FI970714A0/fi unknown
- 1997-02-21 NZ NZ292013A patent/NZ292013A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA956990B (en) | 1997-02-21 |
| NO970786L (no) | 1997-02-20 |
| CZ52097A3 (en) | 1997-08-13 |
| CN1156406A (zh) | 1997-08-06 |
| MX9701334A (es) | 1997-05-31 |
| KR970705384A (ko) | 1997-10-09 |
| AU701789B2 (en) | 1999-02-04 |
| NZ292013A (en) | 2000-07-28 |
| CA2198118A1 (en) | 1996-02-29 |
| UA26204C2 (uk) | 1999-07-19 |
| IL115021A0 (en) | 1995-12-08 |
| US5550123A (en) | 1996-08-27 |
| EP0769944A4 (en) | 1998-12-30 |
| JPH10504576A (ja) | 1998-05-06 |
| FI970714A (fi) | 1997-02-20 |
| WO1996005824A1 (en) | 1996-02-29 |
| FI970714A0 (fi) | 1997-02-20 |
| IL115021A (en) | 2000-06-29 |
| EP0769944A1 (en) | 1997-05-02 |
| MY132085A (en) | 2007-09-28 |
| CN1076968C (zh) | 2002-01-02 |
| AU3369595A (en) | 1996-03-14 |
| NO970786D0 (no) | 1997-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2181048C2 (ru) | Применение комбинации бензотиофена и прогестина для лечения остеопороза | |
| EP0771200B1 (en) | Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases | |
| EP0659417B1 (en) | Inhibition of dysfunctional uterine bleeding | |
| HUT76825A (en) | Use of benzotiophene derivatives for inhibiting bone prosthesis degeneration | |
| HUT71236A (en) | Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
| EP0652000B1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting angiogenisis and angiogenic diseases | |
| EP0839532B1 (en) | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer by the administration of raloxifene | |
| HUT71478A (en) | Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| HUT71477A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH07196502A (ja) | 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 | |
| HUT71342A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH08225445A (ja) | 骨損失を抑制する方法 | |
| EP0769945B1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene derivatives for the manufacture of a medicament for bone healing and fracture repair | |
| JPH10504577A (ja) | 神経損傷を抑制する方法 | |
| JPH08231397A (ja) | 喫煙関連性骨損失治療用製剤 | |
| JPH10512260A (ja) | 成長ホルモン作用の阻害方法 | |
| KR19980033284A (ko) | 개선된 유방암 예방법 | |
| NZ286930A (en) | use of a benzothiophene derivative such as raloxifene and a progestin for treating osteoporosis |