CZ52097A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting degeneration of bone prosthesis - Google Patents
Pharmaceutical preparation for inhibiting degeneration of bone prosthesis Download PDFInfo
- Publication number
- CZ52097A3 CZ52097A3 CZ97520A CZ52097A CZ52097A3 CZ 52097 A3 CZ52097 A3 CZ 52097A3 CZ 97520 A CZ97520 A CZ 97520A CZ 52097 A CZ52097 A CZ 52097A CZ 52097 A3 CZ52097 A3 CZ 52097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- bone
- prosthesis
- bone prosthesis
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu inhibice degenerace kostních protéz.
Dosavadní stav techniky
V současné době se v moderní medicíně vzrůstající měrou používá různých protetických zařízení, která se spojují s kostí. Každý rok tisíce kyčli, kolen a jiných kloubů, které se poškodily například traumatem, osteoarthritis a osteoporózou, se nahrazují protetickým zařízením. Kromě toho se používá tisíců zubních procedur, při kterých se používá protéz. Všechna protetická zařízení mají běžný prvek pokud mají sloužit uživateli, kterým jsou zakotveny do kosti a musí zůstat pevně vázány, aby správně fungovaly.
V posledních desetiletích se velkých úspěchů dosáhlo při použití protéz nahrazujících poškozené klouby, například kyčelní a kolenní. V současné době je to zcela běžný způsob, který vrací tisíce lidí do normálního života. Ekonomické působení této terapie je podstatné a může snižovat potřebu dlouhodobé opatrovnické péče a umožňovat mnoha lidem vrátit se do produktivního života. Mnoho úspěchů této terapie děkuje chirurgickým zákrokům a zvláště zlepšení chirurgických způsobů a zvláště zlepšení materiálů, které jsou biologicky kompatibilní s kostí do které se zakotvují. Počáteční úspěch implantace těchto protéz je velmi vysoký. U většiny pacientů se dosahuje bezpečného spojení mezi novou protézou a existující obklopující kostí. Tato vazba se považuje za dostatečnou pro život jedince. Však po zavedení této terapie je nyní zřejmé, že v nnoha případech vazba kosti a protézy má konečnou životnost a po určité době tato vazba slábne a nakonec dochází k selhání. Tento problém dostává právě nyní zvrůstající význam v důsledku skutečnosti, že očekávaná životsnot spojení kosti a protézy se jeví přibližně 10 až 20 let u většiny jedinců. Proto by bylo rozumné, aby v následujících letech lékaři počítali se vzrůstajícím počtem pacientů, u kterých začne spojení kosti s protézou selhávat, to znamená, že se protéza bude oddělovat od kostního substrátu. Zcela jistě bude tento problém zvýrazněný při používání protéz u mladších pacientů. Tento trend ke vzrůstu počtu mladších pacientů, potřebujících protetickou náhradu, je způsoben ve velké míře jak postupem techniky tak změnami životního stylu, jako stoupajícího počtu sportující mládeže. Bylo by tedy rozumné očekávat, že pacienti ve věku 35 let budou potřebovat kolenní proténu dvakrát až čtyřikrát za život.
Se vzrůstajícím počtem zvyšujících se selhání spojení kosti a protézy ortopédi čelí skličující práci. Jestliže kostní protéza selže, není jednoduché protézu naprosto oddělit od kostního substrátu. Nejčastěji poměrně malá část ztrácí svoji strukturální integritu, způsobuje bolest a nakonec dojde ke zlomení. Často takový zlom rozrušuje část obklopující kosti, která nebyla zahrnuta do počátečného oddělení kosti a protézy. Ortopéd pak musí odstranit starou protézu a nahradit ji k zajištění, že nová protéza bude pevně zakotvena do substrátové kosti. Při tom může docházet k velkým problémům. Při odstraňování staré protézy se nevyhnuteně část obklopující kosti okolo protézy buď poškodí nebo se musí odstranit se starým zařízením, což znamená, že méně dobrá, nepoškozená substrátová kost zůstává pro upevnění nového zařízení. Jestliže je vyhlídka, že se protéze bude muset nahrazovat více než jednou, může zůstávat málo kosti pro takové uchycení dalšího zařízení. K takové situaci může dojít i při první náhradě.
Důvod selhání spojení kosti a protézy v průběhu doby není jasný. Teorie k tomuto problému se v literatuře objevily. Podle jedné teorie mikropohyb mezi substrátovou kostí a protézou navozuje ohnisko zánětu, vedoucí k resorpci a k selhání kosti. Podle jiné teorie protéza navozuje rychlé změny v sousední kosti se vzrůstem jak vytváření tak resorpce avšak resorpce je mírně podporována, což vede k čisté resorpci v průběhu doby. Dosud však
CO' není znám způsob k zábraně tomuto konečnému selhání protézy a situace se stále stává závažnější.
Jak shora již uvedeno jiným oborem použití protéz, které jsou spojovány s kostí jsou zubní náhrady. Již tisíce lidí mají zubní implantáty do čelistí k zakotvení jednotlivých zubů k doplnění zubů. I v tomto případě jsou stejné následky jako při náhrdě kloubů. Dlouhodobé výsledky s takovými implantáty jsou často stejné .
Proto by mělo velký a vzrůstající význam činidlo, které by prodlužovalo užitečnou životnost kostních protéz.
Nyní se s překvapením zjistilo, že podávání sloučenin obecného vzorce I raloxifenového typu usnadňuje řešení tohoto problé. mu .
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič a jako účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroy1benzothi ofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupínu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu
I t nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrrolidinovou, hexamethy1eniminoskupi nu a piperidinoskuplnu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu.a
Výrazem popřípadě substituovaná fenylová skupina se vždy míní fenylová skupina a fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru, trichlormethylolovou a trif luormethylovou skupinu.
Vynález je založen na objevu, že vybraná skupina derivátů 2fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofenu) obecného vzorce I je obzvláště účinná pro inhibici degenerace kostních protéz.
Terapeutické a profy1aktické ošetření se provádí podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího solvátu, která je účinná inhibuje degeneraci kostních protéz.
Výrazem inhibice se zde vždy míní prohibice, prevence, potlačení a zpomalení, zastavení nebo obrácení postupu, závažnosti nebo konečného symptomu. Způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické tak případně profy1 akt ické ošetřování.
Výrazem degenerace kostní protézy se zde vždy míní degenerace spoje kosti a protézy a inhibice zahrnuje prodloužení užitkové doby protézy.
Raloxifen je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž to je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidiny1 ovou skupinu.
Obecně se formuluje alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na formu tablet nebo se zpracovává na elixíry nebo na roztoky pro běžné orální podávání nebo pro intramuskulární nebo intravenózní podání. Sloučenina obecného vzorce I se také může podávat transdermálně a může se formulovat tak, aby měla pozdržené uvolňování.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se acyluje, chránící skupina se odstraní. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trif luoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, ch 1 orbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát , bromid, isobutyrát, feny1butyrát, |3-hydroxybutyrát , butin-1 , 4-d ioát, hexi η-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, m aleát, hydroxymaleát, na!onát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, nafta 1en-2-su1fonát, p-toluensu1fonát, xy1ensu1fonát a tartrát. Výhodnou solí je sůl hydroch1 ori dová.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakčni složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuh1 iči taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy a alifatické diaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu například tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovaíjia , jako je glycerol; r o z p t y 1 o vac i př i sa dy, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpcí, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je četylalkohol, g1ycero 1monostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethy1englykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité časti zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici degenerace kostní protézy se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až při bližně 1000 mg a především přibližně 50 až přibližně 200 mg. Taková dávka se podává najednou nebo až ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby účinného ošetřovaní pacienta.
Zpravidle je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé v případě farmaceutických prostředků majících zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující orální dávkovači formy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle žek :
se připravují z následujících sloMnožství (mg/kapsle) účinná látka škrob, N F škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Uvedené složky se smísí (průměr ok 355 mikrometrů) a kaps 1 í .
| 0,1 | a ž | 1000 |
| 0 | a ž | 650 |
| 0 | až | 650 |
| 0 | až | 15 |
vedou se sítem No plní se do tvrdých mesh U.S. ž elat i nových
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupi nu (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxi fen 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývaVý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
| raloxifen | Množství (mg/kapsle 5,0 |
| škrob, NF | 108,0 |
| škrob, rozplývavý prášek | 225 , 3 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 1,7 |
| Příklad farmaceutického prostředku 4 | - raloxifenová kapsle |
| raloxifen | Množství (mg/kapsle) 10,0 |
| škrob, NF | 103,0 |
| škrob, rozplývaVý prášek | 225,3 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 1,7 |
| Příklad farmaceutického prostředku 5 | - raloxifenová kapsle |
| raloxifen | Množství (mg/kapsle) 50,0 |
| škrob, NF | 150,0 |
| škrob, rozplývaVý prášek | 397,0 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 3,0 |
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití. Mohou se však připravovat také tablety z následujících složek.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle
| úč i nná látka | 0,1 | a ž | 1000 |
| celulóza, mikrokrysta 1 ická | 0 | až | 650 |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 0 | a ž | 650 |
| kyselina stearová | 0 | a ž | 15 |
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Nebo se mohou připravovat tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg ii činné látky obecného vzorce I následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta)
| účinná látka | 0,1 až 1000 |
| škrob | 45,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 35,0 |
| polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) | 4,0 |
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4 , 5 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
| mastek | 1,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 *C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
| Složka | Množství mg/5m |
| účinná látka | 0,1 až 1000 mg |
| natřiumkarboxymethylcelulóza | 50,00 mg |
| s i rup | 1,25 ml |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
| chuťová přísada | q . v . |
| barv i vo | q . v . |
| čištěná voda do | 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No, 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Zeny jsou post raenopauzálηί, to znamená, že jim zkončila menstruace 6 až 12 měsíců před započetím zkoušky a prodělaly chirurgický zákrok pro náhradu kolenního nebo kyčelního kloubu. Při studii se sleduje placebo kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 15 let. Provádějí se přesné záznamy o opravě zlomeniny u obou skupin a na konci této studie se výsledky porovnávají u členů každé skupiny.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením potvrzeným touto zkouškou.
Průmyslová........vy už i t e .1 .no s t
Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyt-3~aroyibenzothiofenu nabo jeho farmaceaticky vhodnou sůl nebo solvát. ·
Claims (3)
1. Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu « I o o nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrrolidinovou, hexamethyleniminoskupinu a piper id i noskup i nu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty a farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I ve formě hydrochloridové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothi ofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
-N \
(I) nebo její hydroch1ori dová sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/294,170 US5550123A (en) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration |
| PCT/US1995/010616 WO1996005824A1 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ52097A3 true CZ52097A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=23132213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97520A CZ52097A3 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Pharmaceutical preparation for inhibiting degeneration of bone prosthesis |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5550123A (cs) |
| EP (1) | EP0769944A4 (cs) |
| JP (1) | JPH10504576A (cs) |
| KR (1) | KR970705384A (cs) |
| CN (1) | CN1076968C (cs) |
| AU (1) | AU701789B2 (cs) |
| CA (1) | CA2198118A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ52097A3 (cs) |
| FI (1) | FI970714A0 (cs) |
| HU (1) | HUT76825A (cs) |
| IL (1) | IL115021A (cs) |
| MX (1) | MX9701334A (cs) |
| MY (1) | MY132085A (cs) |
| NO (1) | NO970786D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ292013A (cs) |
| UA (1) | UA26204C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996005824A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956990B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856340A (en) | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| HUP0200871A3 (en) | 1999-05-04 | 2004-04-28 | Strakan Int Ltd | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| WO2002003992A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration |
| US9079246B2 (en) | 2009-12-08 | 2015-07-14 | Baker Hughes Incorporated | Method of making a nanomatrix powder metal compact |
| US9101978B2 (en) | 2002-12-08 | 2015-08-11 | Baker Hughes Incorporated | Nanomatrix powder metal compact |
| US8403037B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-03-26 | Baker Hughes Incorporated | Dissolvable tool and method |
| US9227243B2 (en) | 2009-12-08 | 2016-01-05 | Baker Hughes Incorporated | Method of making a powder metal compact |
| US8776884B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-07-15 | Baker Hughes Incorporated | Formation treatment system and method |
| US9139928B2 (en) | 2011-06-17 | 2015-09-22 | Baker Hughes Incorporated | Corrodible downhole article and method of removing the article from downhole environment |
| US9057242B2 (en) | 2011-08-05 | 2015-06-16 | Baker Hughes Incorporated | Method of controlling corrosion rate in downhole article, and downhole article having controlled corrosion rate |
| US9033055B2 (en) | 2011-08-17 | 2015-05-19 | Baker Hughes Incorporated | Selectively degradable passage restriction and method |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US441868A (en) * | 1890-12-02 | Mechanical power | ||
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5441964A (en) * | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
-
1994
- 1994-08-22 US US08/294,170 patent/US5550123A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-21 CZ CZ97520A patent/CZ52097A3/cs unknown
- 1995-08-21 ZA ZA9506990A patent/ZA956990B/xx unknown
- 1995-08-21 CA CA002198118A patent/CA2198118A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-21 KR KR1019970701097A patent/KR970705384A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 MX MX9701334A patent/MX9701334A/es unknown
- 1995-08-21 UA UA97020781A patent/UA26204C2/uk unknown
- 1995-08-21 MY MYPI95002451A patent/MY132085A/en unknown
- 1995-08-21 EP EP95930236A patent/EP0769944A4/en not_active Withdrawn
- 1995-08-21 JP JP8508249A patent/JPH10504576A/ja not_active Withdrawn
- 1995-08-21 IL IL11502195A patent/IL115021A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 CN CN95194736A patent/CN1076968C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-21 AU AU33695/95A patent/AU701789B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 WO PCT/US1995/010616 patent/WO1996005824A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 HU HU9701351A patent/HUT76825A/hu unknown
-
1997
- 1997-02-20 FI FI970714A patent/FI970714A0/fi unknown
- 1997-02-20 NO NO970786A patent/NO970786D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 NZ NZ292013A patent/NZ292013A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI970714A (fi) | 1997-02-20 |
| WO1996005824A1 (en) | 1996-02-29 |
| ZA956990B (en) | 1997-02-21 |
| FI970714A0 (fi) | 1997-02-20 |
| MX9701334A (es) | 1997-05-31 |
| JPH10504576A (ja) | 1998-05-06 |
| CN1076968C (zh) | 2002-01-02 |
| NZ292013A (en) | 2000-07-28 |
| IL115021A0 (en) | 1995-12-08 |
| UA26204C2 (uk) | 1999-07-19 |
| EP0769944A4 (en) | 1998-12-30 |
| MY132085A (en) | 2007-09-28 |
| IL115021A (en) | 2000-06-29 |
| AU701789B2 (en) | 1999-02-04 |
| US5550123A (en) | 1996-08-27 |
| AU3369595A (en) | 1996-03-14 |
| NO970786L (no) | 1997-02-20 |
| EP0769944A1 (en) | 1997-05-02 |
| NO970786D0 (no) | 1997-02-20 |
| KR970705384A (ko) | 1997-10-09 |
| CN1156406A (zh) | 1997-08-06 |
| HUT76825A (en) | 1997-11-28 |
| CA2198118A1 (en) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0771200B1 (en) | Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases | |
| US5521198A (en) | Methods of inhibiting autoimmune diseases | |
| EP0652000B1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting angiogenisis and angiogenic diseases | |
| US5446053A (en) | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding | |
| CZ52097A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting degeneration of bone prosthesis | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| JPH07196502A (ja) | 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 | |
| US5843962A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
| US5578614A (en) | Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss | |
| AU701946B2 (en) | Methods for bone healing and fracture repair | |
| CZ217497A3 (cs) | Použití derivátů benzothiofenů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |