ES2609962T3 - Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias - Google Patents
Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias Download PDFInfo
- Publication number
- ES2609962T3 ES2609962T3 ES14156048.2T ES14156048T ES2609962T3 ES 2609962 T3 ES2609962 T3 ES 2609962T3 ES 14156048 T ES14156048 T ES 14156048T ES 2609962 T3 ES2609962 T3 ES 2609962T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- clopidogrel
- score
- cilostazol
- day
- modulator
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 51
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 abstract description 35
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 abstract description 34
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract description 32
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 abstract description 23
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 abstract description 20
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 abstract description 18
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 abstract description 18
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 abstract description 16
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 abstract description 11
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 abstract description 9
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 abstract description 9
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 abstract description 9
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 abstract 1
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 20
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 14
- -1 otamixabán Chemical compound 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 10
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 7
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 7
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 description 6
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 6
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 6
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 6
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 6
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 description 6
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 description 6
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 6
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 6
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 5
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 5
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 5
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 4
- IMYZQPCYWPFTAG-UHFFFAOYSA-N Mecamylamine Chemical compound C1CC2C(C)(C)C(NC)(C)C1C2 IMYZQPCYWPFTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 4
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 4
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 4
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 4
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 4
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 4
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 4
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 4
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 4
- 229960003888 nifuroxazide Drugs 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 4
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 4
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 4
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 4
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 4
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 4
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 3
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 2
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102220470475 L-seryl-tRNA(Sec) kinase_C57L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N isobutyl cyanoacrylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(=C)C#N QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003009 skin protective agent Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición que comprende (i) al menos un compuesto seleccionado entre clopidogrel, cilostazol, ticlopidina o tirofibán, combinado con (ii) un compuesto seleccionado de mecamilamina, irbesartán, idraparinux o otamixabán, o sales o formulaciones de liberación sostenida de los mismos, para usar en el tratamiento de la neuroinflamación.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-al menos un modulador de la formación de matriz extracelular (seleccionado preferiblemente de argatrobán, lisinopril, quinapril, ramipril, idraparinux, otamixabán, enoxaparina, disulfiram, espironolactona) y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria (seleccionado preferiblemente de cilostazol, tirofibán, clopidogrel, ticlopidina);
-al menos un modulador de la adhesión y motilidad celulares (seleccionado preferiblemente de terbinafina, carbonato de litio, ácido valproico, diosmina, captopril, metformina, cromoglicato, bacitracina, eflornitina, benzobromarona, SR48692, glibenclamida, ácido tranexámico) y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria (seleccionado preferiblemente de cilostazol, tirofibán, clopidogrel, ticlopidina);
-al menos un modulador de la tensión de cizalla en el endotelio (seleccionado preferiblemente de amlodipina, clonidina, liotironina, diltiazem, gentamicina, mecamilamina, neomicina, estreptomicina) y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria (seleccionado preferiblemente de cilostazol, tirofibán, clopidogrel, ticlopidina);
-al menos un modulador de la formación de matriz extracelular (seleccionado preferiblemente de argatrobán, lisinopril, quinapril, ramipril, idraparinux, otamixabán, enoxaparina, disulfiram, espironolactona) y al menos un modulador de la permeabilidad del endotelio (seleccionado preferiblemente de bosentán, fondaparinux, pentazocina, nifuroxazida, tiludronato, gliclazida, irbesartán, loperamida);
-al menos un modulador de la formación de matriz extracelular (seleccionado preferiblemente de argatrobán, lisinopril, quinapril, ramipril, idraparinux, otamixabán, enoxaparina, disulfiram, espironolactona) y al menos un modulador de la adhesión y motilidad celulares (seleccionado preferiblemente de terbinafina, carbonato de litio, ácido valproico, diosmina, captopril, metformina, cromoglicato, bacitracina, eflornitina, benzobromarona, SR48692, glibenclamida, ácido tranexámico);
-al menos un modulador de la adhesión y motilidad celulares (seleccionado preferiblemente de terbinafina, carbonato de litio, ácido valproico, diosmina, captopril, metformina, cromoglicato, bacitracina, eflornitina, benzobromarona, SR48692, glibenclamida, ácido tranexámico) y al menos un modulador de la permeabilidad del endotelio (seleccionado preferiblemente de bosentán, fondaparinux, pentazocina, nifuroxazida, tiludronato, gliclazida, irbesartán, loperamida);
-al menos un modulador de la adhesión y motilidad celulares (seleccionado preferiblemente de terbinafina, carbonato de litio, ácido valproico, diosmina, captopril, metformina, cromoglicato, bacitracina, eflornitina, benzobromarona, SR48692, glibenclamida, ácido tranexámico) y al menos un modulador de la tensión de cizalla en el endotelio (seleccionado preferiblemente de amlodipina, clonidina, liotironina, diltiazem, gentamicina, mecamilamina, neomicina, estreptomicina);
-al menos un modulador de la permeabilidad del endotelio (seleccionado preferiblemente de bosentán, fondaparinux, pentazocina, nifuroxazida, tiludronato, gliclazida, irbesartán, loperamida) y al menos un modulador de la tensión de cizalla en el endotelio (seleccionado preferiblemente de amlodipina, clonidina, liotironina, diltiazem, gentamicina, mecamilamina, neomicina, estreptomicina).
Un objeto particular de la descripción se refiere a una composición que comprende al menos un modulador de la formación de matriz extracelular, preferiblemente idraparinux u otamixabán, y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria, preferiblemente cilostazol, clopidogrel, ticlopidina o tirofibán.
Otro objeto particular de la descripción se refiere a una composición que comprende al menos un modulador de la adhesión y motilidad celulares, preferiblemente terbinafina, bacitracina, ácido tranexámico, diosmina o SR48692 y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria, preferiblemente cilostazol, clopidogrel, ticlopidina o tirofibán.
Un objeto adicional de la descripción se refiere a una composición que comprende al menos un modulador de la formación de matriz extracelular, preferiblemente idraparinux, otamixabán, o argatrobán, y al menos un modulador de la adhesión y motilidad celulares, preferiblemente ácido tranexámico o el antagonista del receptor de la neurotensina SP48692.
Un objeto adicional de la descripción se refiere a una composición que comprende al menos un modulador de la permeabilidad del endotelio, preferiblemente irbesartán, y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria, preferiblemente cilostazol, clopidogrel, ticlopidina o tirofibán.
Un objeto adicional de la descripción que comprende la invención, se refiere a una composición que comprende al menos un modulador de la tensión de cizalla en el endotelio, preferiblemente mecamilamina, y al menos un inhibidor de la agregación plaquetaria, preferiblemente clopidogrel, cilostazol, ticlopidina o tirofibán.
Un objeto adicional de la descripción se refiere a una composición para tratar neuroinflamación, que comprenden al menos:
-un modulador de la permeabilidad del endotelio, preferiblemente irbesartán,
-un modulador de la formación de matriz extracelular, preferiblemente idraparinux u otamixabán,
5
10
15
20
25
30
35
40
-un modulador de la adhesión y motilidad celulares, preferiblemente SR48692,
-un modulador de la tensión de cizalla en el endotelio, preferiblemente mecamilamina, y
-un inhibidor de la agregación plaquetaria, preferiblemente clopidogrel o cilostazol.
Según otro ejemplo una composición de la descripción comprende al menos un modulador de la permeabilidad del endotelio (seleccionado preferiblemente de bosentán, fondaparinux, pentazocina, nifuroxazida, tiludronato, gliclazida, irbesartán, loperamida); un modulador de la formación de matriz extracelular (seleccionado preferiblemente de argatrobán, lisinopril, quinapril, ramipril, idraparinux, otamixabán, enoxaparina, disulfiram, espironolactona), un modulador de la adhesión y motilidad celulares (seleccionado preferiblemente de terbinafina, carbonato de litio, ácido valproico, diosmina, captopril, metformina, cromoglicato, bacitracina, eflornitina, benzobromarona, SR48692, glibenclamida, ácido tranexámico), un modulador de la tensión de cizalla en el endotelio (seleccionado preferiblemente de amlodipina, clonidina, liotironina, diltiazem, gentamicina, mecamilamina, neomicina, estreptomicina), y un inhibidor de la agregación plaquetaria (seleccionado preferiblemente de cilostazol, tirofibán, clopidogrel, ticlopidina).
Las terapias de combinación para neuroinflamación preferidas comprenden una combinación de al menos dos compuestos seleccionados de irbesartán, idraparinux, otamixabán, SR48692, cilostazol, mecamilamina y clopidogrel,
o sales o profármacos de éstos.
Las composiciones más preferidas para tratar neuroinflamación, comprenden al menos una de las combinaciones de compuestos siguientes: -idraparinux e irbesartán, -idraparinux y mecamilamina, -irbesartán y SR4896, -irbesartrán y mecamilamina, -mecamilamina y clopidogrel, -otamixabán y SR4896, -otamixabán y clopidogrel, -SR4896 y mecamilamina, -SR4896 y clopidogrel, -cilostazol e idraparinux, -cilostazol e irbesartán, -cilostazol y mecamilamina, -cilostazol y SR4896, -idraparinux y otamixabán, -idraparinux y SR4896, -idraparinux y clopidogrel, -irbesartán y otamixabán, -otamixabán y mecamilamina, -cilostazol y otamixabán, -mecamilamina y clopidogrel y tamixaban, -mecamilamina y cilostazol e idraparinux, -mecamilamina y clopidogrel e irbesartán, .-mecamilamina y clopidogrel e idraparinux, -mecamilamina y clopidogrel y SR48692,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-mecamilamina y cilostazol e irbesartán,
-mecamilamina y cilostazol y otamixabán, o
-mecamilamina y cilostazol y SR48692.
Todas las terapias de combinación según la invención también pueden usarse para tratar enfermedades neuroinflamatorias tales como enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes, infecciosas, tóxicas o traumáticas con un componente neuroinflamatorio, por ejemplo esclerosis múltiple (MS).
En un ejemplo particular, todas las composiciones según la descripción también pueden usarse para tratar neuroinflamación en sujetos que tienen trastornos neurodegenerativos.
La descripción que comprende la invención propociona un tratamiento de la neuroinflamación, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de cualquier combinación de compuestos de composiciones como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo preferido de tratamiento comprende la administración de una combinación de al menos dos compuestos descritos anteriormente o sales o profármacos o derivados o formulaciones de liberación sostenida de éstos.
Cualquiera de los varios usos o métodos descritos en la presente memoria también puede incluir una etapa opcional de diagnosticar que un paciente tiene neuroinflamación, o identificar un individuo en riesgo de desarrollar neuroinflamación.
Un objeto adicional de esta descripción que comprende la invención es tratar la neuroinflamación en un sujeto, que comprende administrar simultáneamente, separadamente o secuencialmente a dicho sujeto, que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de cualquier combinación de al menos dos compuestos de composiciones mencionados anteriormente, o sales de éstos.
A este respecto, un objeto adicional de esta descripción es tratar la neuroinflamación, comprendiendo el procedimiento de tratamiento (1) evaluar si un sujeto tiene una enfermedad neuroinflamatoria y (2) tratar al sujeto que tiene esta enfermedad con una cantidad efectiva de una composición según la invención. La determinación de si un sujeto tiene neuroinflamación puede hacerse por varios ensayos conocidos per se en la técnica.
Otro objeto particular de la descripción reside en un método para evaluar la eficacia del tratamiento de la neuroinflamación en un sujeto, en el que células derivadas del sujeto se exponen in vitro a una composición de la invención.
La invención puede usarse para tratar neuroinflamación o enfermedades neuroinflamatorias en cualquier sujeto mamífero, particularmente sujetos humanos.
Como se ilustra en la Tabla 1, las terapias de combinación de la invención inducen una respuesta positiva en el tratamiento de la neuroinflamación.
Los compuestos de composiciones según la presente invención pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente a un mismo sujeto. En otro ejemplo, dichos compuestos se formulan en formas de dosificación sólidas o líquidas, para administración única o repetida a un paciente. Preferiblemente, las composiciones de la invención comprenden además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La terapia según la descripción que comprende la invención puede llevarse a cabo como combinación de fármacos y/o conjuntamente con cualquier otra terapia. Puede proporcionarse en casa, en el despacho del médico, una clínica, un departamento ambulatorio hospitalario, o un hospital, de manera que el médico pueda observar los efectos de la terapia de cerca y hacer cualesquiera ajustes necesarios.
La duración de la terapia depende del estadio de la enfermedad que se está tratando, la edad y condición del paciente, y cómo responde el paciente al tratamiento.
La dosificación, frecuencia y modo de administración de cada componente de la combinación pueden controlarse independientemente. Por ejemplo, un fármaco puede administrarse oralmente mientras el segundo fármaco puede administrarse intramuscularmente. La terapia de combinación puede proporcionarse en ciclos de administración y no administración que incluyen periodos de descanso de manera que el cuerpo del paciente tiene la oportunidad de recuperarse de cualesquiera efectos secundarios todavía imprevistos. Los fármacos también pueden formularse conjuntamente de maneta que una administración administra ambos fármacos.
Formulación de composiciones farmacéuticas
La administración de cada fármaco de la combinación puede ser por cualquier medio adecuado que resulte en una concentración del fármaco que, combinada con el otro componente, sea capaz de disminuir la neuroinflamación.
Aunque es posible administrar los ingredientes activos de la combinación como el compuesto químico puro, es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Formas de dosificación sólida para uso oral
Las formulaciones para uso oral incluyen comprimidos que contienen el o los ingredientes activos en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o materiales de relleno inertes (por ejemplo, sacarosa, celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, o fosfato de sodio); agentes de granulación y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa incluyendo celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos, o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, o polietilen glicol); y agentes lubricantes, deslizantes, y antiadhesivos (por ejemplo, ácido esteárico, sílices, o talco). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes saporíferos, plastificantes, humectantes, agentes tamponadores, y semejantes.
Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse por técnicas conocidas, opcionalmente para ralentizar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo mayor. El recubrimiento puede adaptarse para liberar la sustancia fármaco activo en patrón predeterminado (por ejemplo, con el fin de conseguir una formulación de liberación controlada) o puede adaptarse para no liberar la sustancia farmacéutica activa hasta después de pasar el estómago (recubrimiento entérico). El recubrimiento puede ser un recubrimiento de azúcar, un recubrimiento de película (por ejemplo, basado en hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, metil hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilen glicoles y/o polivinilpirrolidona), o un recubrimiento entérico (por ejemplo, basado en copolímero de ácido metacrílico, celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, polivinil acetato ftalato, goma laca, y/o etilcelulosa). Puede emplearse un material para ralentizar el tiempo tal como, por ejemplo, gliceril monoestearato o gliceril diestearato.
Las composiciones en comprimidos sólidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición frente a cambios químicos no deseados (por ejemplo, degradación química antes de la liberación de la sustancia farmacéutica activa). El recubrimiento puede aplicarse en la forma de dosificación sólida de una manera similar a la descrita en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Los dos compuestos pueden mezclarse conjuntamente en el comprimido, o pueden dividirse. Por ejemplo, el primer compuesto está contenido en el interior del comprimido, y el segundo compuesto está en el exterior, de manera que una parte sustancial del segundo compuesto se libera antes de la liberación del primer compuesto.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como comprimidos masticables, o como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, almidón de patata, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín), o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio graso, por ejemplo, parafina líquida, o aceite de oliva. Los polvos y granulados pueden prepararse usando los ingredientes mencionados anteriormente en comprimidos y cápsulas de una manera convencional.
Las composiciones de liberación controlada para uso oral pueden construirse, por ejemplo, para liberar el fármaco activo controlando la disolución y/o la difusión de la sustancia farmacéutica activa,
La liberación controlada por disolución o difusión puede conseguirse mediante el recubrimiento apropiado de una formulación de comprimido, cápsula, gránulo, o granulado de fármacos, o mediante la incorporación del fármaco en una matriz apropiada. Un recubrimiento de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente y/o, por ejemplo, goma laca, cera de abeja, glycowax, cera de castor, cera de carnauba, estearil alcohol, gliceril monoestearato, gliceril diestearato, glicerol palmitoestearato, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dl-poliláctico, celulosa acetato butirato, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinil pirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3 butilen glicol, etilen glicol metacrilato, y/o polietilen glicoles. En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de la matriz también puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y estearil alcohol, carbopol 934, silicona, gliceril triestearato, metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno, y/o fluorocarbono halogenado.
Una composición de liberación controlada que contiene uno o más de los compuestos de las combinaciones reivindicadas también puede estar en la forma de un comprimido o cápsula flotante (es decir, un comprimido o cápsula que, después de la administración oral, flota en la parte superior del contenido gástrico durante un periodo de tiempo determinado). Una formulación de comprimido flotante del o de los fármacos puede prepararse granulando una mezcla del o de los fármacos con excipientes y 20-75% p/p de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o hidroxipropilmetilcelulosa. Los gránulos obtenidos pueden comprimirse en comprimidos. Cuando se pone en contacto con el jugo gástrico, el comprimido forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel interviene en el mantenimiento de una densidad de menos de uno, permitiendo de esta manera que el comprimido permanezca flotante en el jugo gástrico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Líquidos para administración oral
Los polvos, polvos dispersables, o gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua son formas de dosificación convenientes para administración oral. La formulación como una suspensión proporciona el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, alginato de sodio, y semejantes.
Composiciones parenterales
La composición farmacéutica también puede administrarse parenteralmente por inyección, infusión o implante (intravenoso, intramuscular, subcutáneo, o semejantes) en formas de dosificación, formulaciones, mediante dispositivos de administración adecuados o implantes que contienen vehículos y adyuvantes convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. La formulación y preparación de dichas composiciones son muy conocidas para los expertos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para uso parenteral pueden proporcionarse en formas de dosificación unitarias (por ejemplo, en ampollas de dosis única), o en viales que contienen varias dosis y a los que puede añadirse un conservante adecuado (véase más adelante). La composición puede estar en la forma de una disolución, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión, o un dispositivo de administración para el implante o puede presentarse como un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Aparte del o de los fármacos activos, la composición puede incluir uno o más vehículos y/o excipientes adecuados parenteralmente aceptables. El o los fármacos activos pueden incorporarse en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas, o semejantes para la liberación controlada. La composición puede incluir agentes de suspensión, solubilización, estabilización, ajuste de pH, y/o agentes dispersantes.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar en la forma adecuada para inyección estéril. Para preparar dicha composición, el o los fármacos activos adecuados se disuelven o suspenden en un vehículo líquido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, agua ajustada a un pH adecuado por la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o un tampón adecuado, 1,3-butanodiol, disolución de Ringer, y disolución de cloruro de sodio isotónica. La formulación acuosa también puede contener uno o más conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, etilo o npropilo). En los casos en los que uno de los fármacos sólo es débilmente o ligeramente soluble en agua, puede añadirse un agente que potencie la disolución o solubilizante, o el disolvente puede incluir 10-60% p/p de propilen glicol o semejantes.
Las composiciones parenterales de liberación controlada pueden estar en la forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcápsulas, microesferas magnéticas, disoluciones grasas, suspensiones grasas, o emulsiones. Alternativamente, el o los fármacos activos pueden incorporarse en vehículos, liposomas, nanopartículas, implantes
o dispositivos de infusión biocompatibles. Los materiales para uso en la preparación de microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosionables tales como poligalactina, poli-(isobutil cianoacrilato), poli(2-hidroxietil-L-glutamina). Los vehículos biocompatibles que pueden usarse cuando se formula una formulación parenteral de liberación controlada son carbohidratos (por ejemplo, dextranos), proteínas (por ejemplo, albúmina), lipoproteínas, o anticuerpos. Los materiales para uso en implantes pueden ser no biodegradables (por ejemplo, (por ejemplo, polidimetil siloxano) o biodegradables (por ejemplo, poli(caprolactona), poli(ácido glicólico) o poli(orto ésteres)
Composiciones rectales
Para la aplicación rectal, las formas de dosificación adecuadas para una composición incluyen supositorios (de tipo emulsión o suspensión), y cápsulas de gelatina rectales (disoluciones o suspensiones). En una formulación de supositorio típica, el o los fármacos activos se combinan con una base de supositorio apropiada farmacéuticamente aceptable tal como manteca de coco, ácidos grasos esterificados, gelatina glicerinada, y varias bases solubles o dispersables en agua como polietilen glicoles. Pueden incorporarse varios aditivos, potenciadores, o tensioactivos.
Composiciones percutáneas y tópicas
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse tópicamente en la piel para la absorción percutánea en formas de dosificación o formulaciones que contienen vehículos y excipientes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, pomadas, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, disoluciones, suspensiones, barras, pulverizadores, pastas, apósitos, y otras clases de sistemas de administración de fármacos transdérmicos. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes tamponadores, conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración, agentes quelantes, agentes formadores de gel, bases de pomadas, perfumes, y agentes protectores de la piel.
-Mecamilamina oralmente menos de 0,25 mg por día.
Debe entenderse que la cantidad del fármaco administrada realmente será determinada por un médico, a la vista de las circunstancias relevantes incluyendo la afección o afecciones que se van a tratar, el régimen exacto que se va a administrar, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y la ruta de administración elegida. Por lo tanto, se pretende que los intervalos de dosificación anteriores proporcionen una guía y apoyo general para las enseñanzas de la presente memoria.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para propósitos de ilustración.
Ejemplos
Ejemplo 1: Protocolo para la inducción de EAE en ratones C57BL/6
Se usa un modelo en el que ratones inmunizados con glicoproteína mielínica de oligodendrocitos (inmunizados con MOG) desarrollan EAE progresiva crónica para demostrar el efecto beneficioso de las composiciones de la invención en el tratamiento de la neuroinflamación.
I-Animales y compuestos químicos
Los ratones SJL y C57BL/6J se obtienen de Janvier (Francia). Los ratones C57BL/6, hembras de 6 a 9 semanas de edad (Óptimo: 7 semanas de edad); Adyuvante completo de Freund (CFA): mezcla de 20 mL IFA (Adyuvante incompleto de Freund, DIFCO 263910) con 100 mg M.tuberculosis H37 Ra (muerto y desecado, DIFCO 231141); 3mM de preparación madre de péptido MOG35-55 (MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK) disuelto en PBS.
II-Procedimiento
La encefalomielitis experimental se induce por el procedimiento siguiente:
Día 0:
Preparar la emulsión que contiene preparación madre de MOG35-55, PBS y CFA. El volumen de preparación madre de MOG35-55 = [(El volumen de la emulsión) × (1,5 g/L)] / [(3×10-3 moles/L) × (2.581,6 g/mol)]; el volumen de PBS= [(El volumen de la emulsión) / 2] -(El volumen de la preparación madre de MOG35-55); El volumen de CFA= (El volumen de la emulsión) / 2. La emulsión se prepara diluyendo la preparación madre de MOG35-55 con PBS y mezclando volúmenes iguales de este diluyente y CFA. La concentración final de MOG35-55 es 300 µg por 200 µL de emulsión para cada ratón. Deben evitarse las burbujas de aire y la jeringa debe mantenerse a 4ºC hasta la inyección. Antes del uso, la estabilidad de la emulsión se ensaya añadiendo una gota a un vaso de precipitados de agua; si la gota permanece como un grumo sólido y se disipa lentamente, la emulsión es estable y puede inyectarse.
Los ratones se anestesian con 2% Pentobarbital de sodio (inyección i.p, 70-90 µL/ratón) y se mantienen calientes bajo una lámpara de infrarrojos. La inyección de 200ng de toxina Pertussis en 200 µL de PBS/ratón se realiza (i.v.; vena de la cola) usando una jeringa de 1-mL con una aguja de 0,4-mm. La emulsión descrita previamente se administra subcutáneamente con una jeringa de 1-mL con una aguja de 0,4-mm.
Día 2:
Los ratones se mantienen calientes bajo la lámpara de infrarrojos para realizar la inyección de 200 ng de toxina Pertussis en 200 µL de PBS mediante la ruta i.v. (vena de la cola), como se describe para la inyección de MOG35
55.
Días 0~70:
Los ratones se observan diariamente para síntomas clínicos.
III-Puntuación clínica
0.0: Sin signos de enfermedad
0.5: Parálisis parcial de la cola: flaccidez y ausencia de enrollamiento en la mitad distal de la cola cuando el ratón se levanta.
1.0: Cuando el ratón se levanta, se puede observar una parálisis completa de la cola asociada con flaccidez y ausencia de enrollamiento en la punta.
1.5: Debilidad de una pata posterior que no permite al ratón sujetarse por un pie posterior (el otro pie posterior es normal). Cuando se sujeta por la articulación de la extremidad posterior, no se cuenta en la puntuación.
2.0: Debilidad de ambas patas posteriores; el ratón no puede sujetarse por ninguno de sus pies posteriores. El ratón anda de forma inestable y tiene dificultad para subir su cuarto trasero completamente con las patas posteriores.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2. En comparación con los ratones que reciben vehículo, los ratones que reciben la combinación de clopidogrel y mecamilamina presentan una puntuación clínica media significativamente menor (valor p menor de 0,05) en el día 28 del experimento que los ratones de todos los demás grupos experimentales de animales inducidos para EAE. Estos resultados demuestran que esta combinación disminuye la gravedad de EAE, comparada con el grupo placebo control.
Tratamiento crónico con el fármaco.
Se lleva a cabo un estudio de fase crónica durante 70 días después de la inducción de EAE.
Todos los animales tratados reciben el tratamiento durante tres semanas antes de la inducción de EAE. El clopidogrel y mecamilamina combinados se administran solos o en combinaciones oralmente (clopidogrel) y subcutáneamente (mecamilamina). La mecamilamina, a una de tres dosis (0,05 mg/kg; 0,2 mg/kg, 1 mg/kg/día), y un control de placebo se administra mediante una minibomba osmótica subcutánea durante 6 semanas. Después de 6 semanas, los animales se anestesian, y se hace una pequeña incisión en la piel después de la preparación para cirugía aséptica. La bomba se reemplaza por una nueva bomba y el fármaco o placebo se administra durante un periodo de tiempo siguiente.
El clopidogrel (20 mg/kg/día) se administra como comprimidos de clopidogrel disueltos en agua de bebida, Plavix, Bristol-Myers Squibb/Sanofi).
Para el estudio, los animales hembra se dividen en grupos de 12 ratones cada uno y se someten a inducción de EAE.
Todos los animales se examinan para déficits comportamentales diariamente; los exámenes se hacen por un experimentador que es ciego para los tratamientos que reciben. Todos los animales control tratados con placebo son sintomáticos en 11-24 días.
La interpretación de los resultados
En comparación con los ratones que reciben vehículo, los ratones que reciben la combinación de clopidogrel y mecamilamina presentan una puntuación clínica media significativamente menor (valor p menor de 0,05) en el día 70 del experimento que los ratones de todos los demás grupos experimentales de animales inducidos para EAE. Estos resultados demuestran que esta combinación disminuye la gravedad de EAE, comparado con el grupo placebo control.
Las diferencias en ganancia de peso se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, es decir, una gravedad de la enfermedad mayor (puntuación clínica media superior) provoca una pérdida de peso mayor. Estas diferencias son estadísticamente significativas (p<0,005, Manova). La comparación Post Hoc posterior demuestra que todos los grupos tratados con clopidogrel o mecamilamina son diferentes del grupo control tratado con placebo (vehículo) mientras los pesos medios iniciales de todos los grupos son iguales. En el día 14, tres días después del inicio de la enfermedad, un ratón enfermo pierde una media de 2 g de peso. El peso medio promediado de ratones tratados con la combinación de clopidogrel y mecamilamina se reduce sólo 0,4 g. En el día 28, el grupo control tiene el peso más bajo, 14,0 kg.
El grupo tratado con la combinación de clopidogrel y mecamilamina es comparable con el control positivo en el día 28 (estadísticamente no hay diferencia entre estos dos grupos) y significativamente diferente de los ratones enfermos tratados con el placebo en el día 70.
Ejemplo 2
En un entorno experimental particular adaptado para la comparación correcta de los efectos terapéuticos de clopidogrel, mecamilamina y su combinación en el modelo de EAE en ratón, sólo se usa el régimen de tratamiento agudo con el fármaco (el tratamiento empieza el Día 14 después de la inmunización y dura hasta el Día 28). En este experimento, ambos fármacos se diluyen igualmente a dosis ultra bajas correspondientes a 1/60 de sus dosis terapéuticas habituales, y de forma importante, ambos se administran oralmente. Los protocolos para la inducción de EAE y los cálculos de la puntuación clínica en este experimento se modifican ligeramente y son como se describe con detalle a continuación:
I. Animales y compuestos químicos
Los ratones hembra C57L/6J (8 semanas de edad) se obtienen de Janvier (Francia); después de dos semanas de habituación, los ratones hembra (10 semanas de edad) desarrollan parálisis crónica después de inmunización con péptido MOG (Glicoproteína Mielínica de Oligodendrocitos). La encefalomielitis experimental se induce mediante el Kit Hooke MOG35-55/CFA Emulsión PTX (toxina Pertussis) para la inducción de EAE (EK-0110, EK-0115; Hooke laboratories). El kit control es CK-0115 (Hooke laboratories).
II. Procedimiento experimental
La encefalomielitis experimental se induce por el procedimiento siguiente:
El día 0, se realizan dos inyecciones subcutáneas de 0,1 ml cada una, una en la parte superior del lomo del ratón y una en la parte inferior del lomo. Cada inyección contiene 100 μg de péptido MOG35-55
5 (MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK), 200 μg de Mycobacterium tuberculosis H37Ra inactivado y se emulsiona en adyuvante completo de Freund (CFA) (Hooke laboratories). La emulsión proporciona el antígeno necesario para expandir y diferenciar las células T autoinmunes específicas de MOG.
Se realizan dos inyecciones intraperitoneales de 500 ng de toxina Pertussis en PBS (kit Hooke) 2 horas (Día 0) y 24 horas (Día 1) después de la inyección de MOG. La toxina Pertussis potencia el desarrollo de EAE proporcionando
10 adyuvante adicional.
Los ratones desarrollan EAE 8-14 días después de la inmunización y permanecen crónicamente paralizados durante la duración del experimento. Después de la inmunización, los ratones se observan diariamente para síntomas clínicos en un procedimiento ciego. Los animales se mantienen en una instalación convencional sin patógenos y todos los experimentos se llevan a cabo según las directrices prescritas por, y aprobadas por, el comité de bioética
15 local permanente.
Estadística
El software de estadística (Statsoft Inc.) se utiliza en todo momento para el análisis estadístico. Se emplean análisis ANOVA y ensayo de la t de Student para analizar la puntuación clínica de la enfermedad. P < 0,05 se considera significativo.
20 III. Puntuaciones clínicas:
La puntuación clínica total está compuesta por la puntuación de la cola, la puntuación de las extremidades posteriores, la puntuación de las extremidades anteriores y la puntuación de la vejiga descritas como sigue:
Puntuación de la cola:
- Puntuación= 0
- Un ratón normal mantiene su cola erecta cuando se mueve.
- Puntuación= 1
- Si el extremo de la cola está fláccido con una tendencia a caer.
- Puntuación= 2
- Si la cola está completamente fláccida y se arrastra en la mesa
25 Puntuación de las extremidades anteriores: 5
- Puntuación= 0
- Un ratón normal tiene un paso enérgico y no arrastra sus patas
- Puntuación= 1
- Alguno de los ensayos siguientes es positivo: A -Ensayo de volteo: mientras se coge la cola entre el dedo pulgar e índice, voltear al animal sobre su espalda y observar el tiempo que tarda en ponerse recto. Un ratón sano se volverá inmediatamente. Un retraso sugiere debilidad de las extremidades posteriores. B-Poner el ratón en la parte superior de la jaula de alambre y observar cuando cruza de un lado al otro. Si una o ambas extremidades se resbala frecuentemente entre las barras consideramos que hay una parálisis parcial.
- Puntuación= 2
- Ambos ensayos previos son positivos.
- Puntuación= 3
- Una o ambas extremidades posteriores muestra signos de parálisis pero se conservan algunos movimientos; por ejemplo: el animal puede agarrarse y sujetarse en el envés de la parte superior de la jaula de alambre durante un momento corto antes de dejarse llevar.
- Puntuación= 4
- Cuando ambas patas posteriores están paralizadas y el ratón las arrastra cuando se mueve.
10
15
20
25
30
Puntuación de las extremidades anteriores:
- Puntuación= 0
- Un ratón normal usa sus patas frontales activamente para agarrarse y andar y mantiene su cabeza erecta.
- Puntuación= 1
- El paseo es posible pero difícil debido a una debilidad en una o ambas patas, por ejemplo, las patas frontales se consideran débiles cuando el ratón tiene dificultad para agarrarse al envés de la parte superior del alambre de la jaula. Otro signo de debilidad es que se le caiga la cabeza
- Puntuación= 2
- Cuando una extremidad anterior está paralizada (imposibilidad de agarrarse y el ratón gira alrededor de la extremidad paralizada). En este momento la cabeza también ha perdido gran parte de su tono muscular.
- Puntuación= 3
- El ratón no puede moverse, y el alimento y agua son inalcanzables.
Puntuación de la vejiga:
- Puntuación= 0
- Un ratón normal tiene un control completo de su vejiga.
- Puntuación= 1
- Un ratón se considera incontinente cuando la parte inferior de su cuerpo está empapada con orina.
La puntuación global para cada animal se determina por la adición de todas las categorías mencionadas anteriormente. La puntuación máxima para los animales vivos es 10.
Grupos experimentales y tratamiento con fármaco:
Tres grupos diferentes de 10 ratones hembra se homogeneizan por peso antes de la inmunización:
-Grupo control: inyección de vehículo en las mismas condiciones que los ratones EAE (del Día 14 al Día 28, se proporciona placebo diariamente)
-Grupo EAE: inyección de MOG (día 0) + inyecciones de toxina Pertussis (Día 0 y 1) -del Día 14 al Día 28, se proporciona placebo diariamente
-EAE + grupo de tratamiento: inyección de MOG (Día 0) + inyecciones de toxina Pertussis (Día 0 y 1). El tratamiento empieza el Día 14 después de la inmunización y dura hasta el Día 28.
Las puntuaciones clínicas se miden los Días 0-5-8-9-12-14-16-19-21-23-26-28.
Interpretación de los resultados
Como se esperaba, los primeros signos de parálisis aparecieron 14 días después de la inmunización (Día 0): en la figura 1, observamos un incremento en la puntuación clínica global (puntuaciones medias de cola, extremidad anterior, extremidad posterior y vejiga) del grupo EAE (línea de triángulos grises) comparado con los ratones control (línea de diamantes grises) desde este día hasta el final del experimento (Día 28). Desde el Día 16 al Día 28 después de la inmunización, se observa una tendencia del tratamiento combinatorio de clopidogrel y mecamilamina (líneas de círculos negros) de disminuir la puntuación clínica de los ratones EAE en comparación con los ratones EAE sin tratamiento. Sorprendentemente, no se obtuvieron efectos positivos de clopidogrel o mecamilamina, que se ensayan solos a las mismas concentraciones que en el tratamiento combinatorio, en este entorno experimental.
Estos experimentos demuestran que la combinación terapéutica de clopidogrel y mecamilamina, modificando dos procesos funcionales diferentes implicados en la cascada de extravasación -agregación plaquetaria y tensión de cizalla en el endotelio, es más efectiva para suprimir el fenotipo MS que los fármacos individuales, administrados separadamente. En este entorno experimental particular, se usan clopidogrel y mecamilamina a dosis correspondientes a 1/60 de las dosis prescritas rutinariamente para estas medicaciones.
El clopidogrel nunca se ha ensayado como un compuesto terapéutico potencial para tratar la esclerosis múltiple; en afecciones inflamatorias no relacionadas, por ejemplo, como lesión renal crónica o isquemia retiniana diabética, en las que este fármaco tuvo algún efecto beneficioso, se administró a dosis 30-60 veces mayores que en nuestros experimentos (De La Cruz et al., 2003; Tu et al., 2008).
También se obtienen resultados positivos con otras combinaciones de fármacos listadas en la Tabla 1.
Tabla 1: Otras combinaciones de fármacos que proporcionan resultados positivos
Combinaciones de fármacos Resultados*
- Idraparinux-Irbesartán
- +
- Idraparinux-Otamixabán
- +
- Idraparinux-SR4896
- +
- Idraparinux-Mecamilamina
- +
- Idraparinux-Clopidogrel
- +
- Irbesartán-Otamixabán
- +
- Irbesartán-SR4896
- +
- Irbesartán-Mecamilamina
- +
- Otamixabán-SR4896
- +
- Otamixabán-Mecamilamina
- +
- Otamixabán-Clopidogrel
- +
- SR4896-Mecamilamina
- +
- SR4896-Clopidogrel
- +
- Cilostazol-Idraparinux
- +
- Cilostazol-Irbesartán
- +
- Cilostazol-Otamixabán
- +
- Cilostazol-Mecamilamina
- +
- Cilostazol-SR4896
- +
- Mecamilamina-Clopidogrel-Irbesartán
- +
- Mecamilamina-Clopidogrel-Idraparinux
- +
- Mecamilamina-Clopidogrel-Otamixabán
- +
- Mecamilamina-Clopidogrel-SR48692
- +
- Mecamilamina-Cilostazol-Irbesartán
- +
- Mecamilamina-Cilostazol-Idraparinux
- +
- Mecamilamina-Cilostazol-Otamixabán
- +
- Mecamilamina-Cilostazol-SR48692
- +
*+ (resultados positivos) designa una disminución de la puntuación clínica global (compuesta por la puntuación de la cola, la puntuación de las extremidades posteriores, la puntuación de las extremidades anteriores y la puntuación de la vejiga) en comparación con sujetos sin tratamiento.
Referencias
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09305265A EP2236158A1 (en) | 2009-03-30 | 2009-03-30 | New therapeutic approaches for treating neuroinflammatory conditions |
| EP09305265 | 2009-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2609962T3 true ES2609962T3 (es) | 2017-04-25 |
Family
ID=41463183
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14156048.2T Active ES2609962T3 (es) | 2009-03-30 | 2010-03-29 | Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias |
| ES10711227T Active ES2530847T3 (es) | 2009-03-30 | 2010-03-29 | Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10711227T Active ES2530847T3 (es) | 2009-03-30 | 2010-03-29 | Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8642566B2 (es) |
| EP (3) | EP2236158A1 (es) |
| CY (1) | CY1118455T1 (es) |
| DK (1) | DK2735316T3 (es) |
| ES (2) | ES2609962T3 (es) |
| HR (1) | HRP20161794T1 (es) |
| HU (1) | HUE032356T2 (es) |
| LT (1) | LT2735316T (es) |
| PL (1) | PL2735316T3 (es) |
| PT (1) | PT2735316T (es) |
| SI (1) | SI2735316T1 (es) |
| SM (1) | SMT201600479B (es) |
| WO (1) | WO2010115741A2 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2535046A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Institut Pasteur | Use of mecamylamine in the treatment of pathogen-infected patients with central nervous system disorder |
| WO2015051152A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Leuvas Therapeutics | Modulation of leukocyte activity in treatment of neuroinflammatory degenerative disease |
| KR101809379B1 (ko) | 2016-10-13 | 2017-12-14 | 연세대학교 산학협력단 | 디오스민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20220003556A (ko) * | 2019-04-18 | 2022-01-10 | 유니버시떼 드 리에즈 | 그램-음성 박테리아 감염, 오염 및 부착물의 예방 및 처리를 위한 신규한 피리미딘 유도체 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8569277B2 (en) * | 2004-08-11 | 2013-10-29 | Palo Alto Investors | Methods of treating a subject for a condition |
-
2009
- 2009-03-30 EP EP09305265A patent/EP2236158A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-03-29 US US13/260,773 patent/US8642566B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-29 DK DK14156048.2T patent/DK2735316T3/en active
- 2010-03-29 HU HUE14156048A patent/HUE032356T2/en unknown
- 2010-03-29 PL PL14156048T patent/PL2735316T3/pl unknown
- 2010-03-29 EP EP14156048.2A patent/EP2735316B1/en active Active
- 2010-03-29 PT PT141560482T patent/PT2735316T/pt unknown
- 2010-03-29 WO PCT/EP2010/054068 patent/WO2010115741A2/en active Application Filing
- 2010-03-29 ES ES14156048.2T patent/ES2609962T3/es active Active
- 2010-03-29 SI SI201031363A patent/SI2735316T1/sl unknown
- 2010-03-29 LT LTEP14156048.2T patent/LT2735316T/lt unknown
- 2010-03-29 ES ES10711227T patent/ES2530847T3/es active Active
- 2010-03-29 EP EP10711227.8A patent/EP2413970B1/en not_active Not-in-force
-
2016
- 2016-12-28 HR HRP20161794TT patent/HRP20161794T1/hr unknown
- 2016-12-30 SM SM201600479T patent/SMT201600479B/it unknown
-
2017
- 2017-01-03 CY CY20171100003T patent/CY1118455T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2735316T (lt) | 2017-04-10 |
| EP2735316A1 (en) | 2014-05-28 |
| DK2735316T3 (en) | 2017-01-23 |
| SI2735316T1 (sl) | 2017-05-31 |
| SMT201600479B (it) | 2017-03-08 |
| HUE032356T2 (en) | 2017-09-28 |
| WO2010115741A2 (en) | 2010-10-14 |
| HRP20161794T1 (hr) | 2017-03-10 |
| WO2010115741A3 (en) | 2010-12-02 |
| CY1118455T1 (el) | 2017-07-12 |
| EP2413970B1 (en) | 2015-01-07 |
| PT2735316T (pt) | 2017-01-10 |
| PL2735316T3 (pl) | 2017-06-30 |
| US20120108528A1 (en) | 2012-05-03 |
| ES2530847T3 (es) | 2015-03-06 |
| EP2236158A1 (en) | 2010-10-06 |
| EP2413970A2 (en) | 2012-02-08 |
| EP2735316B1 (en) | 2016-10-05 |
| US8642566B2 (en) | 2014-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2388310T7 (es) | Cisteamina con recubrimiento entérico, cistamina y derivados de las mismas | |
| JP6257326B2 (ja) | 神経因性疼痛におけるマロノニトリルアミドの使用 | |
| ES2555279T3 (es) | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes | |
| ES2690061T3 (es) | Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| ES2344920T3 (es) | Composicion farmaceutica para el tratamiento de patologias provocadas por la respuesta general del sistema inmutario. | |
| ES2333901T3 (es) | Uso de oxicodona para tratar el dolor visceral. | |
| TW200814994A (en) | A pharmaceutical composition for inhibiting coronavirus | |
| ES2256865T3 (es) | Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. | |
| ES2449340T3 (es) | Compuestos calcimiméticos para su uso en el tratamiento de trastornos intestinales | |
| ES2521565T3 (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento de la esclerosis múltiple | |
| ES2609962T3 (es) | Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias | |
| ES2884973T3 (es) | Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) | |
| JP5243428B2 (ja) | 神経細胞の損傷を減少させるための薬学的組成物 | |
| ES2891548T3 (es) | Composiciones que contienen silicato y métodos de tratamiento | |
| WO2007120485A2 (en) | Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor | |
| ES2887338T3 (es) | Uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar la neuralgia del trigémino | |
| WO2008120966A1 (es) | Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor. | |
| BR112019027707A2 (pt) | método para o tratamento de demência, uso de um antagonista de receptor 5-ht6 puro para o tratamento de demência e composição farmacêutica | |
| ES2537704T3 (es) | Pellets farmacéuticos administrables por vía oral de factor de crecimiento epidérmico | |
| CN103664936A (zh) | 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 | |
| ES2255607T3 (es) | Utilizacion de buprenorfina para el tratamiento de la incontinencia urinaria. | |
| ES2365409T3 (es) | Compuestos de dihidropiridina para enfermedades neurodegenerativas y demencia. | |
| TWI280878B (en) | Pharmaceutical uses | |
| JP2019515045A (ja) | 甲状腺ホルモン又はそのアナログを提供する組成物及び方法 | |
| JP6100510B2 (ja) | 抗感冒剤 |