JPS59181271A - アミノシクロペンタンエステル類，その製造方法および医薬製剤 - Google Patents

アミノシクロペンタンエステル類，その製造方法および医薬製剤

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JPS59181271A
JPS59181271A JP59047292A JP4729284A JPS59181271A JP S59181271 A JPS59181271 A JP S59181271A JP 59047292 A JP59047292 A JP 59047292A JP 4729284 A JP4729284 A JP 4729284A JP S59181271 A JPS59181271 A JP S59181271A
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ピ−タ−・ハレツト
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ジヨン・ブレツドシヨウ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドペルオキシド類プロスタグランジンＧ２およびＨ
２ならびにトロンボキサンＡ２はヒト血小板中のアラキ
ドン酸の天然反応性代謝産物である。
これらの物質は凝集剤左して有効であるばかりでなく、
血管および気管支平滑筋の収縮薬としても有効である。
従って、これら゛の物質の作用と拮抗する物質はヒト用
の医薬として有望である。
エンドペルオキシドおよびトロンボキサン拮抗作用を示
す、喘息および心臓血管系疾患の治療に有用な新規な一
群の化合物類を発見した。
従って１本発明の目的は９次式（１ａ）または（１ｂ）
の化合物若しくはその生理学的に受容できる塩あるいは
溶媒和物を提供することである。
０Ｒ２Ｃ）Ｒ，２ ＋１ Ｒ３０Ｙ　　　　　　　　　　　ＯＹ （１ａ）　　　　　　　　　　　　　　　（１ｂ）〔式
中　Ｒ１は （ａ）　　−０ＣＨ２ＣＯＮＲ’Ｒ’　（ここで、エセ
は水素原子または０１〜４アルキルであり　Ｒ５は自〜
４アルキルまたはフェニルであるか、またはＮＲ’　Ｒ
”は５〜７負の飽和複索環式アミン基であり、該環は項
中に−Ｑ　　（ｒ含有していてもよい例えば、ピロリジ
ノ、ヒヘリジノ９モルホリノまたはホモモルホリノであ
る）； ｆｂ）　　−０ＣＨ（Ｃ０ｘＲ’　）　２　；、（ｃ）
　　　Ａ（ＣＨＪｍ’Ｂ（ＣＨｚ）ｎＦＬ’、（ここで
、ＡおよびＢは一〇−または−Ｓ−であり１ｍは１〜６
であシ。
ｎは０〜６であり、そして　、ＲＬＩはフェニルである
）；Ｉｄ）　　−ＡＣＨ（Ｒ７）ＣＯ，Ｒ”　（ｅ　コ
で＋　Ｒ７は水素原子。
メチルまたはフェニルでありｌ　Ｒ’はＣ３〜、アルキ
ル＋　Ｃ６〜７シクロアルキルまたはフェニルである）
；（ｅ）　　−ＯＲ’（ここでｌ　Ｒ’は０３〜６アル
キニル（例・えば、プロピニル）またはチェニルメチル
である）；ｆｆ）　　−００Ｈ（ＣＨ２０Ｈ）２　；（
ｍｌ １Ｇ −０ＣＨ２ＣＣＨ２０Ｈ ｌｌ （コｊテ、Ｒ”は−ＯＨまたは−ＣＨ２０）（であシ。
Ｒ”は水素原子、　Ｃ１，、アルキルまたは−ＣＨ２０
Ｈである）；または （ｌ である： ｎは１または２である； Ｗは直鎖または分枝Ｃ１〜γアルキレンである：Ｘはシ
スまたはトランス−ＣＨ二〇Ｈ−または−ＣＨ２ＣＨ２
−である； Ｙはチッ素原子を介してシクロペンタン環に結合した。
５〜８員の飽和複素環式アミノ基であシ。
（ａ）　　該項中に−ｏ−，−ｓ−，−５ｏ２または−
Ｎ几１２（ここで、Ｒ１２は水素原子、ｃ、〜７　アル
キルまたはアラルキル（ここで、該アラルキルはｃ、−
４アルキル部分を有する）である）を有していてもよく
；および／または。
（ｂ）　　該項の１個以上のＣ２〜４アルキル基で置換
されていてもよい； Ｒ２は（ｉ）　Ｃ１〜５アルキルくここで、該アルキル
基ｌｄ、（ａ）フｘニル（コのフェニルａハｃｓ〜６ア
ルキル。
Ｃ６〜フシクロアルキル、フェニルアルキル（該アルキ
ルはＣ１〜３アルキルである）、チェニル、まタハフェ
ニル（該フェニル上０１〜４アルキル。
Ｃ０〜４アルコキシまたはフェニルで置換されティても
よい）で置換されていてもよい）、（ｂ）チェニル（こ
のチェニル基はＣ３〜７シクロアルキルまだハフェニル
（該フェニル上０１〜．アルキル＋０１〜３アルコキシ
またはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されて
いてもよい）、または（ｃ）す７チル（このす７テル基
は０１〜４アルキルまたはＣ８〜４７にコキ’／で置換
されていてもよい）テ置換されてい、る〉、または（ｉ
ｏシンナミルである；Ｒａは水素原子またはＣ１〜、ア
ルカノイルである。〕 化合物類は例えば９式（Ｉａ）　（ここで１式中。
−ＯＲ”基はβ−位にあり、ｎ”は水素原子である）ま
たは式（Ｉｂ）　（ここで０式中＋　Ｒ”はタイプ（ａ
）〜（ｅ）の基である）で示され、そして＋　Ｘ　＋　
Ｙ　ｒ　ｎ　ｒＷ、およびＲ２は前記に定義したとうシ
のものである。
本明細書にあげられた正確な構造は一個のエナンチオマ
ーにしか関連していないが１本明細書に開示された構造
式は関連化合物類の各々のエナンチオマー類ならびにラ
セミ体も含めてエナンチオマー類の混合物類を含むもの
と理解されなければならない。
アミン基Ｙによυ本発明の化合物は有機酸により例えば
マレイン酸塩のような繊、１だは式（１ａ）の化合物に
おいて、無機酸により例えば塩酸塩などを生成できる。
同様に、タイプ（ｂ）のＢ１基において＋　Ｒ’が水素
原子である場合に、塩基により塩類を生成できる。この
ような塩類は例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウ
ム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）および
アミン（例えば、ピにラジン）塩などである。
複素環式アミノ基Ｙは例えば、５，６または７員環であ
り９例えば、ピロリジノ、ピペリジノ。
モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、１゜１−ジ
オキンチオモルホリノ、ホモモルホリノ。
およびヘキサメチレンイミノなどである。環中の第２チ
ツ素原子上に存在しつる随意置換基（Ｒ１２）は例えば
、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル。
ベンジルおよび７エネチルである。複素環の炭素原子は
例えば、メチル、エチルまたはブチルで置換されていて
もよい。一般的に、Ｙは好ましくは。
５〜８員の飽和複素環式アミノ基であ夛、そして。
（ａ）４ｉ中に一〇−を含有していてもよく：および／
または（ｂ）１個以上の０１〜４アルキル基で置換され
ていてもよい。好ましくは、Ｙはモルホリノまたはピペ
リジノ基である。ピペリジノ基が特に好ましい。
Ｒ２が置換アルキル基である場合、該アルキレン部分は
例えば炭素原子を１個〜６個含有することができる。例
えば、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。こ
のうちメチレン基が好ましい。
タイプ（１）　ｆａ）のＲ２基において、フェニル基は
例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル
、ベンジル、７エネチルまたはフェニル（このフェニル
はメチル、エチル、メトキシまたはブトキシで随意に置
換されている）基で置換されていてもよい。
タイプ（ｉ）（ｂ）のＲ２基において、チェニル基は例
えば、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで。
このフェニルはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
塩素または臭素で随意に置換されている）基で置換され
ていてもよい。
一般的にｌ　Ｒ２は好ましくはフェニルで置換された０
１〜．アルキル基であり、該フェニル自体も。
好ましくは、そのパラ位が、フェニル（このフェニルは
Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで随意に置
換されている）で置換されている。
一層好ましいＲ２はシンナミル基またはベンジル基であ
す、該ベンジルのフェニル基はチェニルまたはフェニル
（このフェニル基自体モ０１〜４アルキルまたはＣ１〜
４アルコキシで随意に置換できる）で置換されている。
特に好ましいＲ２基はベンジル基であり、該ベンジル基
のフェニル部分は、好ましくは、そのパラ位が、フェニ
ル、トリルまたはメトキシフェニル基で置換されている
。
（ＣＨｔ　）ｎ　ＸＷＣＯＲ”基において、ｎは好まし
くは２である。
Ｘは好ましくはシスーＣＨ二ＣＨ−である。
Ｗは直鎖または分枝鎖中に炭素原子を１個〜５個含有で
きる。ｎが１である場合、好ましくは。
−（ｃＨ２）ｓ−であ）、また、ｎが２である場合。
−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）４−である。
ＦＬ１基において、Ａ（存在する場合）は好ましくは一
〇−である。Ｒ１は例えば−〇〇ＨｚＣＱＮ（ＣＨａ）
２　。
−ＯＣＨ，ＣＯＮ皿５（ここで、Ｖはフェニル、メチル
またはエチルである）、または−ＯＣＨ，Ｃ０ＮＲ；’
　ｎ”（ここで、−ＮＲ４Ｒ′はモルホリノである）の
ようなタイプ（ａ）の基；　−０ＣＨ（ＣＯｚＣＨｔＣ
Ｈｓ）ｚ　　のようなタイプ（ｂ）の基；　−ＯＣＨ，
ＯＣＨ，Ｒ’または−０ＣＨ２ＳＣＨ２Ｂ’のようなタ
イプ（ｃ）の基；−ｏｃｎ２ｃｏ、ａ’　（ここで　１
８はシクロヘキシルである）のようなタイプ（ｄ）の基
またはＲ７がメチルであシ、そして、几８がＣ３〜、シ
クロアルキルまたはＣ３〜７アルキルであるようなタイ
プ（ｄ）の基；ゾロビニルオキシまたはチェニルメトキ
シのようなタイプ（ｅ）の基；基（ｆ）　：　ＢＩＧが
−ＯＨであ）、そして、几１里が水素原子であるか、ま
たは＊　Ｒ”　が−ＣＨ，ＯＨであり、そして、Ｒ１１
がメチルであるようなタイプ（ｇ）の基：または基（ｈ
）である。
一般的に　Ｂ１基としては、タイプ（ａｌ　、　（ｅ）
　、　（ｇ）および（ｈ）の基が好ましい。好ましいＲ
１基は例えば。
−０ＣＨｚＣＯＮ（ＣＨｓ）２，０ＣＨ２ＣＯＮＲ’ｒ
　（ここで。
ＮＲ’　Ｒ’はモルホリ、＝ルである）、２−プロピニ
ルオキシ、チェニルメトキシ、　　−ＱＣ）（２ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２０Ｈおよび基（ｈ）である。
特に好ましいＲ１基は一０ＣＲ２ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）
　ｔおよび−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈである。
式（１ａ）の化合物におけるＲ３は好ましくは、水素原
子またはアセチルである。水素原子が特に好ましい。
一般的に、　　（ＣＨ２）　ｎＸＷＣＯＲ凰基を帯びる
炭素原子が几装置である式（１）の化合物類（および、
このに好ましい。特に、−０Ｒ３基が−ＯＨである化合
物類が好ましい。
本発明の化合物類の好ましい群は式（Ｉａ）　Ｃ式中、
基−０１’Ｌ”はβ位にあシ、そして。
Ｗは＝（ＣＩ−Ｉ２）２　； 。は２； ＸはシスーＣＨ二ＣＨ−； Ｙはピペリジノ、またはモルホリノ、特にピ４リジノ； Ｒ２はベンジル基（このベンジル基のフェニル部分はフ
ェニル（このフェニルは、特に、そのパラ位が、Ｃ１〜
４アルキル９特にメチル、またはＣ１〜４アルコキシ、
特にメトキシで随意に置換されている）で置換されてい
る）； Ｒ３は水素原子；および ａｌは一０ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２．２−プロピニル
オキシ、チェニルメトキシまたは式−０ＣＨ２ＣＯＮＲ
’Ｒ’（ここで、　ＮＲ，’Ｒ’はモルホリニルである
）の基；あるいは。
Ｒ３は水素原子またはアセチル基、特に水素原子；およ
び 几１は一〇〇Ｈ，Ｃ）（（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈまたはタイ
プｆｈ）の基；か、若しくは。
Ｒ３はアセチル基；および Ｒ１は一０ＣＨ２ＣＯ１’Ｊ（ＣＨｓ）を基；である〕 で示される化合物類、およびその生理学的に受容できる
塩類ならびに溶媒和類である。
別の好ましい化合物群は９式（１ａ）　（式中。
−ＯＲ”基はα位にあり、ｗ、ｎ、ｘ、およびＢ、２は
前記に定義したとうりのものであり；Ｙはピペリジノで
あり；Ｒ３は水素原子またはアセカル基でｎ、Ｉは基−
０ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２　：または、几３は水素原
子でＲ１は基−０ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）Ｃ１４２０Ｈでめ
る］の化合物類およびその生理学的に受容でさる塩類な
らびに溶媒和類である。
更に別の好ましい化合物群は１式（１）））　Ｃ，式中
。
Ｗ　、　ｎ　、　ＸおよびＲ２は前記に定筏したとうＱ
のものであす；Ｙはモルホリノまたはピはリジンであり
、そして　Ｒ１は基−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０ｆ
（またはタイプ（ｈ）の基である〕の化合ノＶ／Ｊ類お
よびその生理学的に受容できる塩類および溶媒和類など
である。
前記の三群の全てにおイ”ｒ、　−（ＣＨ２）ｎＸＷＣ
ＯＲ”基を帯びる炭素が几装置である化合物類が特に好
ましい。
式（１）の化合物類は血小板凝集および気管支狭窄を抑
制する。血小板凝集の抑制作用を測定する試験法は前凝
集剤としてＡＤＰのかわりにコラーゲ゛ンを使用する点
を除いて、　Ｇ、　Ｕ、　Ｂｏｒｎ　（Ｎａｔｕｒｅ１
ムｊ、９２７−９２９（１９６２））　　により報告さ
れている。別法として、飢餓モルモットに被験化合物を
適当なビヒクルと共に経口投与する。多血小板血漿を各
動物から採取し、　１３ｏｒｎの方法を行なった後、コ
ラーゲンの濃度範囲に対する凝集を測定する。各血漿サ
ンプルに対するコラーゲン濃度効果曲線を算定し、そし
て、結果は被験化合物による処置にともなう曲線の変化
として表わされる。
本発明の化合物の気管支狭窄抑制効果は麻酔モルモット
を使用し、気管支狭窄剤（ＩＲ〜〔１α。
４α、５β（Ｚ）、６α（ＩＢ、３８　　）））−７−
（、！５−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−２−
オキサビシクロ（２，２，１）へブチ−５−イル〕−５
−ヘプテン酸（Ｕ−４６６１９）　　の用量−作用反応
曲巌に対する被す″′Ｉミ化合物の効果を測定するか、
またけ、ネコのｊ；巾の、ツ）わりにモルモットの肺ま
だはラットの大動脈を使用すること以外はに−Ｍ、　Ｌ
ｕ１ｉｃｈらがＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｒ＋ａｌ　ｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　５８　、７１〜７９　（
１９７６）に報告した試験法により測定する。
例えば１本発明の化合物類は喘息の治療に有用であシ、
また腎透析で用いられる血小板凝集ふ・よび血栓症の抑
制剤としても有用である。史に１本発明の化合物類は動
脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、大
脳血管疾患（例えば。
一過性脳虚血発作）１発作、肺塞検症、糖尿病性網膜症
、術後血栓症、アンギナおよび心筋梗塞のような閉塞性
血管疾患の治療および予防に有用である。本発明の化合
物類は使用にあたり、−抽類以上の製剤用担体と共に製
剤化できる。
経口投与の場合１本発明の化合物類は例えば。
錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、またはシロップ剤な
どに、使用可能な賦形剤と共に常用により製剤化できる
。
本発明の化合物類は瞬時全量注射または連続注入による
非経口投与用に製剤化することもできる。
注射製剤は添加保存剤と共にアンプルまたはバイアルの
単位投与剤形で供給できる。
吸入投与の場合１本発明の化合物類は、加圧容器または
噴霧器からエーロゾル噴霧投与の形で。
ま辻、適当な装置を使用し粉末組成物を吸入できるカー
トリッジとして都合よく排出される。加圧エーロゾルの
場合、投与量単位は計測量を排出するバルブをとりつけ
ることによって決定できる。
抗トロンビン剤として使用する場合９本発明の化合物類
は例えば、０．０５〜１０ｍ９／ｉｃｇ（体重）の量で
１日に１〜４回経口投与することが好ましい。
喘息の治療に使用する場合、同様に１本発明の化合物類
はｏ、ｏ　５−１ｏ１ｎ９／＃（体重）の量で１日に１
〜４回経口投与できる。しかし、好ましくは、０．６〜
３０Ｉｎ９の範囲内の投与量で１日に１〜４回吸入投与
する。本発明の化合物類は他の抗喘息薬と併用すること
もできる。
正確な投与量は当然、患者の年令および状態に依存する
。
本発明の化合物類を製造するだめの好適な方法を以下説
明する。特にことわらない限り、各基および記号は前記
に定義したとうりのものである。
（ａ）　　式（１ａ）および（１ｂ）の化合！Ｆ′！Ｉ
Ｊ川は対応するカルボッ酸、即ち　Ｒ＋がヒドロキシル
基を示す化合物をエステル化することによって製造でき
る。
常用のエステル化方法も使用できる。
従って０例えば、　Ｒ’がタイプｆａ）　、　（ｂ）　
、　ｉｃｌ　または（ｄ）（ここで、Ａは一〇−である
）若しくは（ｅ）の基である化合物類は、対応するカル
ボン酸を適当なハロゲン化物Ｒ′３−Ｈａｄ（ここで、
　Ｈ；Ｉｌはハロゲンを示し、Ｒ１３は末端の一〇−を
除いてＲ１と同一である）と反応させることによって製
造できる。この反応は適当な塩基（例えば、カリウムｔ
−ブトキシド、炭酸カリウム）または立体障害アミン（
例えば、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミンまたはジシクロヘキシルアミン）の存在下で
適当な溶剤（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、　ＣＨ２Ｃｚ２またはアセトンのようなケトン
）中で１例えば、ｏ℃〜室温の温度で行なわれる。
また、この反応を用いて　ａｌがタイプ（Ｃ）（ここで
、Ａは−Ｓ−であり１ｍは１である）まだはタイプ（ｄ
）（ここで、Ａは−Ｓ−である）の基の化合物を製造で
きる。例えば、対応するチオ酸（即ち、Ｉ（１が一８Ｈ
である）を適当なハロゲン化物と反応させることによっ
て製造できる。チオ酸出発物質は対応するカルボン酸の
反応性誘導体（例えば前記の混合酸無水物）を水硫化物
（例えば。
Ｎａ５Ｈ）と反応させることによってその場で製造でき
る。
Ｒ１がタイプｆｆ）　、　（ｇｌまたは（ｈ）の基であ
る化合物類は対応するカルボン酸をアルコールＲ’Ｈと
酸（例えば、　　ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で
溶剤（例えば、クロロホルム／ベンセン混合溶剤）中で
室温〜還流温度の適当な任意温度で反応させることによ
って製造できる。タイプ（ｆ）および（ｇ）のＲ１基の
ヒドロキシ基はこの反応中１例えば、環状ケタールのよ
うな形で保護してし・かなければならない。
Ｒ１がチェニルメトキシである化合物類は対応するカル
ボン酸を２−チオフェンメタノールと。
トリフェニルホスフィン〉よびアゾジカルボン酸ジエチ
ルの存在下で９例えばエーテル／テトラヒドロフラン混
合溶剤中で反１芯させることによって製造することもで
きる。
式（１ａ）および（１ｂ）のエステルに対応する。
方法（ａ）の出発物質として必要なカルボン酸類、即ち
、Ｒ１が−ＯＨである式（１ａ）および（１ｂ）の化合
物類の多くは、英国特許明細：”３：　ｆ’　２０２８
８０５　Ａ号、同第２０７０５９１　Ａ　＋４Ｆ、同第
２０７５５０５Ａ号および同第２０９７３９７Ａ号に開
示されており。
また、他のＲ２を含有する化合物類は所望のＦＬ２基を
含有する出発物質を使用することによって同じ一般方法
によシ製造できる。
（ｂ）　　Ｒ”がタイプ（ｇ）の基であり　Ｂ１０が−
ＯＨであり、また、Ｒ１１が水素原子である化合物類は
対応する化合物（式中　Ｒ，１はタイプｆｈｌの基であ
る）を酸１例えば、塩酸のような鉱酸で処理することに
よって製造できる。
（ｃ）　　几３がアルカノイルである式（１ａ）の化合
物類は対応する化合物（式中　Ｒ３は水素原子である）
をエステル化することによって製造できる。この反応は
酸Ｒ’ＯＨの反応性誘導体（例えば、酸無水物９酸塩化
物またはクロロホルメート）を、塩基（例えば、トリエ
チルアミンまたはピリジン）の存在下で９例えば０°Ｃ
〜室温の温度で使用することによって実施できる。
（ｄｌ　　Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である本発明の化合物
類は酸化パラジウムのような触媒を使用し、対応する化
合物（式中、Ｘは−Ｃ１（＝ＣＨである）′ｆｆ：接触
水添することによって製造できる。エタノールのような
アルコール類は好適な溶剤である。この反応は室温で実
施できる。
（ｅ）　　式（１ｂ）の化合物類は対応するヒドロキシ
化合物１例えば１次式（２）の化合物 ０几２ 蕾 を酸化することによって製造できる。
好適な酸化方法はＣｒ″Ｉ醒化剤を好適な溶剤中で使用
することを含む。例えば、アセトン中のクロム酸（例え
ば、　Ｊｏｎｅｓ試薬である。ｔＳ−ましくけ。
セライトのようなケイソウ上シリカの存在下で使用する
）またはピリジン中のＣｒＯ３を使用する。
これらの試薬は例えば、−２０°Ｃ〜室温の温度で使用
する。
その他の重要な方法は活性硫黄試薬を使用することを含
む。例えば、ｎ）Ｎ−クロロスクシンイミド／硫化メチ
ル錯体を適当な溶剤（例えば、トルエンまたはジクロル
メタン）中で例えば−２５℃〜２５℃、好ましくは、０
〜５℃の温度で使用す；　（ｉｉ＋適当な親電子試薬（
例えば、塩化オキサリル、臭化アセチルまたは塩化チオ
ニル）で活性化されたジアルキルスルホキ７ド（例えば
、ジメチルスルホキクド）を適当な溶剤（例えば、トル
エンまたはジクロルメタン）中で例えば−７０〜−２０
℃で使用する。ジシクロへキシルカルボジイミドも親電
子試薬として使用できる。（好ましくは、　ＣＦ、Ｃ０
ＯＨまたはそのピリジニウム塩の存在下で、同じ溶剤を
使用し１例えば−１０℃で使用する。）；または（１１
Ｄピリジン／ＳＯ８錯体をジメチルスルホキシド中で、
好ましくは、０８Ｃ〜室温で使用する。Ｙがα−位にあ
る場合、酸化と同時または酸化後にエピメル化が起るよ
うな条件を選択しなければならない。
式（２）のエステル類は対応するカルボン酸（式中。
几１はヒドロキシル基である）を例えば前記の方法（ａ
）で述べた方法を使用してエステル化することによって
製造できる。
カルボン酸出発物質は英国特許明細書第２０２８８０５
Ａ号、同第２０７０５９１Ａ号、同第２０７５５０３　
Ａ号および同第２０９７ろ９７Ａ号に一般的に開示され
た方法により製造できる。
エステル基が酸化されやすい式（１ｂ）の化合物はエス
テル化方法（ａ）により夷造することが好ましい。
＋ｆｌ　　式中のＲ３が水素原子であり、Ｉ（１がタイ
プ（ｇｌの基であり、Ｒ１０が−ＣＨ２０Ｈであり、−
ｔして、Ｒ１１がＣ１〜４アルキル基である式（１ａ）
の化合物は次式（３）で示される対応するオルトニスア
ルを加水分解すること（でよって製造できる。
この反応は例えば、　ＣＨ２Ｃ７？、のような溶媒中の
エーテル性塩酸により９例えば室温で行なうことができ
る。式（３）の中間体は次式（４）の化＠物０几２ １ を次式（５）の化合物 Ｐｈ５Ｐ＋ＣＨ２ＷＣ（ＯＣＨｔ）ｓＣＲ”　　ヨウ化
物とカリウムｔ−ブトキシドの存在下でテトラヒドロフ
ラン中で０℃で反応させることによって製造できる。
式（４）の中間体は英国特許明細書第２０２８８０５Ａ
号、同第２０７５５０３Ａ号および同第２０９７３９７
Ａ号に一般的に開示された方法により製造できる。
式（５）の中間体は公知化合物である（　Ｅ、　Ｊ、　
ＣｏｒｅｙおよびＭａｔａｒａｊａｍ　Ｒａｊｕ＋　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＋１９Ｂ５　、
　ｖｏｌ　２４　、　ｐ、　５５７１−７４　）。ある
いは。
この中間体は公知化合物について開示された方法と同様
な方法によシ製造することもできる。また。
式（１ｂ）の化合物も、加水分解の前に環の−ＯＨを酸
化することによって方法（ｆ）で製造できる。
ｆｇｌ　　式（１）の化合物の塩類が所望な場合、この
ような塩類は常法により製造できる。例えば、酸で処理
することによって製造できる。または　Ｒ１が−Ｃ０Ｏ
Ｈ基を含有する場合、塩基で処理することによって製造
できる。酸類の塩類は酸（例ええば、塩酸のような無機
酸）を式（１）の化合物の有機溶剤（例えば、エーテル
）溶液に添加することによって製造できる。塩基の塩類
は塩基（例えば。
ピはフランのようなアミン）をエーテルのような溶剤中
の式（１）の化合物に添加することによって製造できる
。
式（１）の特定のエナンチオマーが必要な場合、所望の
立体化学配置を有する出発物質を前記方法において便用
しなければならない。このような出発物質は例えば、英
国特許明細書第２０７５５０３Ａ号および同第２０９７
３９７Ａ号に一般的に開示されたエナンチオマーのブロ
モヒドリンから製造できる。
本発明の化合物の試験結果を以下にまとめて示す。
皿Ｊ＝＆財」υ１丘 絶食させたモルモットに、試験すべき化合物を１％Ｎａ
ＨＣＯ３に溶解して０　、３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの割
合で経口投与した。各固体から血小板に富む≠茅を 云テコが調製され、Ｂｏｒｎ（Ｎａｔｕｒｅ、１９４，
９２７−９２９゜（１９６２））の方法に従って、コラ
ーゲン濃度０．２曲線が計算された。かくて例えば実施
例１ａ）、ｌｂ）、１ｄ）、Ｉｇ）、ｌｋ）、２．３．
４．５ｂ）、５ｄ）、６．７．８ａ）、９ａ）。
１０ａ）、１ｌａ）および１　ｌ　ｂ）の化合物は２．
５Ｘより大きい曲線のシフトを生じた。
肌五 本発明の化合物は治療的投与量で無毒である。
かくて、例えば、実施例の化合物はイヌにｌａｇ／ｋｇ
の投与量で投与するとき、有害な効果を生じない。
次の実施例は本発明を例証するものである。温度の単位
は℃である。特にことわらない限りクロマトグラフはシ
リカゲルを使用して行なった。“乾燥させた“とけＭｇ
５Ｏ，によシ乾燥させたことを意味する。次の略語を使
用した。
Ｔ、１．ｃ、：特にことわらない限り、　　５ｉｆ２　
　による薄層クロマトグラフを意味す る。
ＥＲ：エーテル ＥＡ　　　：酢酸エチル ＤＭＦ　　　　ニジメチルホルムアミドＰＥ　　　：石
油エーテル（ｂ、ｐ、　４０〜６０°）−ＤＩＢＡＬ　
　　：水素化ジイソブチルアルミニウムＴＨＦ　　　　
：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド １、　ｒ、　　　：赤外線吸収スペクトル、　　”Ｎｅ
ａｔ″′は液膜法を意味し、　　”ＣＨＢｒ３“は溶液
法の溶媒である。
中間体１〜４の製造は英国特許明細書第２０７５５０３
Ａ号に開示されている。
中間体１ 〔１α（々、２β、３α、５α〕−（±）−７−（５−
（［（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−６−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロは
メチル）−４−ヘフテン酸中間体２ 〔１α（力、２β、５α〕−（±）−７−Ｃ５−〔〔（
１，１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−２−
（４−モルホリニル）−６−オキツシクロペメチル〕−
４−ヘプテン酸 中間体６ （１Ｒ−（１α（Ｚ）、２β、３　α、５　Ｃ１）　）
　−’（＋）−７−［５−（［（１，１’−ビフェニル
）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（４
−モルホリニル）シクロＲメチル〕−４−ヘプテン酸。
塩酸塩 中間体４ （Ｉ　Ｒ−（１α（２））、２β、５α））−Ｈ−７−
（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メト
キシ）−２−（４−モルホリニル）−６−オキツシクロ
ペ／チル〕−４−ヘプテン酸中間体５〜９の製造は英国
特許明細書第２０９７３９７Ａ号に開示されている。
中間体５ ［：ＩＲ−（エンド、アンチ）〕−（ト）−５−ヒドロ
キシ−７−（１−ヒヘ＋）リニル）ヒシクロ〔２゜２．
１〕へブタン−２−オン 中間体６ （ＩＲ−（１α、２β、３α、５α）〕−（ト）−５−
（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペ
ンタンアセトアルデヒド中間体７ （ＩＲ−（１α（２））、２β、６β、５α〕〕−（ト
）−７−４５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（１−ヒヘリジ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘフテン酸 中間体８ （、ＩＲ−（’ｌα（力、２β、３β、５α〕〕−（ト
）−７−（５−［（１，ｔ’−ビフェニル）−４−イル
〕メトキシ」−６−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）７クロばメチル）−４−ヘプテン酸 中間体９ 〔ＩＲ−（１α、２β、６β、５α）〕−（ト）−５−
（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロに
／タンプロパナール 中間体１０ （ＩＲ−（１α、２β、６α、５α）〕−（ト）−５−
（（’（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ
〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピはリジニル）シクロ
はンタンプロパナール 中間体６（１６ｇ）のトルエン（３９ｍ）溶液全カリウ
ムｔ−ブトキシド（５，９６ｇ）のトルエン＜５２ｍｉ
）ｍ濁液に崗加した。メトキシメチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド（１５，９３［）を添加し、そして、
この混合物を一晩（１８ｈｒ）撹拌した。
２Ｎ塩酸（５２Ｎ）を添加し、この混合物を撹拌しなが
ら４０℃で６０分間加熱した。固体のに２ＣＯ３（１３
ｇ）を添加し、有機層を分離し、水（５２ＴＬｌ）で洗
浄し、そして、共沸蒸留して乾燥させ、中間体９のトル
エン（１１５ｍｌ）溶液を得た。この溶液の一部（８，
８ゴ）を９　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールで溶離しながら
クロマトグラフすることによって精製し１発泡体状の標
記化合物を０．５６９得た。
Ｔ、１．ｃ、４：ＩＥＡ−メタノールＲｆ　Ｏ，１５゜
〔α垢＝＋４２．８°（ＣＨＣｌ５）　−中間体１１ （ＩＲ−（１α（２）、２β、６α、５α〕〕−（ト）
−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル
〕メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒハリジニ
ル）シクロペンチルクー４−ヘプテン酸、塩酸塩 カリウムｔ−ブトキシド（２１，４９，９）のトルエン
（１９８１！Ｌｌ）およびＴＨＦ　（５２′Ｉｎｌりの
溶液にチクー素雰囲気下で６−（カルボキシプロピル）
トリフェニルホスホニウムプロミド（４１，１４ｇ）を
添カロした。１．５時間後、中間体１０（２４，５，！
ｉ’）のトルエン（２２０ｍｌ＞溶液を添加し、この混
合物を６時間撹拌した。水（１２５ｍｌ）を添加し。
この混合物を激しく振とうし、二相にわけた。水相をト
ルエン（２Ｘ２２５ｄ）（発棄）で洗浄し。
次いで、２Ｎ塩酸でｐｈ　７．５にまで酸性化し、そし
テ、　ＣＨ２Ｃ４（２Ｘ　２２５　ｍｌ　）で抽出した
。ＣＨ２ＣＡ、。
抽出液をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させてガム状
の塩基物質である標記化合物を２４．４７．９得た。
この塩基物質（９６１ダ）のＣＨ２Ｃｌ２　（１，５ｍ
ｌ　）溶液を過剰量のエーテル性塩化水素で処理した。
溶剤を除去し、残留油状物をＥＲ（５ｍｌ）で研オロし
た。得られた固形物を戸別し、ＥＲで洗浄し。
セし工、乾燥させ、標記の化合物を９２ノダ得た。
Ｉｎ、ｐ、　１３２．５　１６６°（１２８℃で軟化）
。
〔α」ｑ＝−＋−ｓ２．ｑ°（ＣＨＣＩＩ　ｓ　）　。
中間体１２ （ＩＲ−（エンド、アンチ）〕−（ト）−５−（（４’
−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メト
キン〕−７〜（１−ピペリジニル）ビシクロ（２，２，
１）へブタン−２−オン 中間体５　（’３０．５１．９　）、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド（６，６５，１，４−（ブロモ
メチル）−４’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）（
５２，６、！ｉ’　）　、　ＣＨ２Ｃｌ２（３６５ｍｌ
りオヨび１７ＮＮａＯＨ（３２５，ＩＭ　）からなる混
合物を室温で１８時間激しく撹拌した。この混合物を水
（１１）で希釈し、そしテ、　ＣＨ２Ｃ４（３Ｘ　１５
０　Ｎ　）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そ
して蒸発させた。Ｅｌ−ＰＥ（最初は１：１．続いて７
：５）で溶離しながらクロマトグラフ、することによっ
て残留物をＮ襄し、標記の化合物を４０．２．９（＠た
。
ｍ、９．１０９５−１１０．５゜ Ｃａ）”：・７＝　＋　２２．　ｙｏ（ＣＨＣＡ、）中
間体１６ 〔１几−（エンド、アンチ）〕−（へ）−６−（［４’
−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メト
キ／Ｊ−８−（１−ビはリジニル）−２−オキサビシク
ロ（３，２，ｉ〕オクタン−６−オン過酢酸の酢酸溶液
（５，６Ｍ　、　１２４ｒｕＡ）を中間体１２　（４２
ｇ）　、ＣＨ２Ｃ４（２３ｂＩＪ）、　２ＮＨ２ＳＯ４
（２９解）、および水（１５９）ｉ）からなる混合物中
に撹拌しながらゆっくりと添加し、この混合物を室温で
２４時間撹拌した。５Ｎ　ＮａＯＨおよびｐ）Ｉ　６．
５のリン酸塩緩衝液を使用し、この混合物のｐｌｉを約
７にあわせた。欠いで、　　ＣＨ，Ｃｌ、　　（３Ｘ２
００ｍ）で抽出した２、有機抽出物をあわせ、過剰量の
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液に添加し、そして、２４時
間撹拌した。この混合物をＢＡ（１ｘ５００．２ｘ２５
０ｕ）で抽出し、そして、有機抽出物をあわせ、乾燥さ
せ、そして、蒸発させた。溶離剤として１　：Ｉ　Ｅｈ
−ｐｒｖを使用してクロマトグラフすることによって残
留物を槓製し。
標記の化合物を２４．１’傅た。
ｍ、ｐ、　１１６．５−１１７．５゜ 〔α〕曾・’＝−２４，５°　（ＣＨＣ＃、）中間体１
４ ［ＩＲ−１α、２β、ろα、５α）〕−〕６−ヒドロキ
シー５−　（（４’−メトキシ（１，１’−ビフェニル
）−４−イル」メトキシ）−２−（１−ピペリジニル）
シクロペンタンアセトアルデヒドＤＩＢＡＬのヘキサン
溶液（Ｉ　Ｍ、　ｊ　１４＋＋＋ｌ）を中間体１５（２
４，９）のＣＨ２Ｃｌ２．（２４０尼）冷溶液（−７０
０）に撹拌しなからゆつくシと添加した。０．５時間後
、メタノール（２４９ｍｌ）を最初はゆつくシと添加し
、この混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿を戸別し
、Ｆ液を蒸発させ１発泡体状の標記化合物を２４．１ｇ
得だ。Ｔ、　／！！、　ｃ。
９：Ｉ　　ＥＡ−メタノールＲｆ０１５中間体１５ （ＩＲ−（１α、２β、６α、５α）〕−（ト）−４−
Ｃ（４’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル〕メトキシ）−，５−ｉ−メトキシ−２−フロはニル
）−２−（１−ピペリジニル）シクロはンタノール、塩
酸塩 中間体１４（２４，ｉ、９）のＴ’ＨＦ（７５ゴ）溶液
を、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムり占リド
（７１’）およびカリウムｔ−ブトキシド（２５，５，
！ｉ＋）からｆｆｊ４シたイリドのＴＨＦ　（８００−
）冷溶液（−５〜０°）に１覚拌しながら添加した。
１．５時間俊、メタノール（１００Ｎ）を添加し。
そして、溶剤を真空中で除去した。ｐＨ６，５のリン酸
塩緩衝液（６０ｏｍｚ）中の残留物をＣＨ２ＣＡ’ｔ（
５Ｘ１５０Ｔｔｌ）で抽出し、抽出物をあわせ、乾燥さ
せ、そして蒸発させた。溶離剤に４：ＩＥＡ−メタノー
ルを使用しクロマトグラフすることによって残留物を精
製し、油状の塩基物質である標記化合物を２４．８．９
得た。生成物の一部を塩酸塩に転化させた。
ｍ、ｐ、　１５０−１５１°（分解） 〔α〕惜に＋６８．１°　（ｃＨｃｎ３）中間体１６ （ＩＲ−（１α、２β、６α、５α）〕−（ト）−６−
ヒドロキシ−５−（（”−４’−メトキシ（１，１’−
ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（１−ピペ
リジニル）シクロペンタンプロパナール。
塩酸塩 中間体１５（２４，３，ｌの２Ｎ　ＨＣｌ（５５ｍ１）
およびアセトン（２５Ｑｌｎｌ）溶液を室温で１時間撹
拌した。はとんどのアセトンを真空中で除去し。
水中の残留物をＣＨ２Ｃｌ、　　（３Ｘ　１５０ｍ７）
で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、蒸発させ、固
形物を２３．６．９得た。生成物の一部をエーテルで研
和し、粉末状の標記化合物を得た。
ｍ、ｐ、　１８２−１８５°（分解） 〔α〕Ｙ・７＝＋５１．５°　（ｃｎｃｔｔ　３）中間
体１７ （ＩＲ−（１α（２）、２β、６α、５α〕〕−（ト）
−メチル−７−〔６−ヒドロキシ−５−（（４’−メト
キシ（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）
−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−へ
ブテノエート、塩酸塩 中間体１６（２乙６ｇ）のＴＨＦ　（３００罰）懸濁液
に、６−（カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニ
ヮムブロミド（６９，５、！ｉ＋　）およびカリウムｔ
−ブトキシド（３６，３ｇ）から誘導したイリドのＴＨ
Ｆ（１０００１１ＩＩり溶液に添加した。
２時間恢、水（２００ｍ１）を添加し、そして、ＴＨＦ
を真空中で除去した。残留物を水（２５０Ｕ）で希釈し
、　Ｅａ（３ｘ２ｏｏｍｉ、ａ葉＞で抽出した。水相を
５Ｎ　ＨＣｌで中和し、そして、　ｃＨ２ｃ！１２（３
Ｘ２００ＷＬｌ）で抽出した。抽出物をあわせ。
乾燥させ、そして、蒸発させた。濃硫酸（５ａ）を含有
するメタノール（２５０ｍ）中に残留物を１９時間靜装
した。はとんどのメタノールを真空中で除去し、そして
、　２Ｎ　ＮａＯＨおよびｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液
（１５０ｍＡ’）を用いて残留物を中和した。この混合
物をＥＡ（３Ｘ１５０ｍ）で抽出し、抽出物をあわせ、
乾燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤として初めに９
：Ｉ　　ＥＲ−メタノールを、続いて、４：ＩＥＲ−メ
タノールを使用してクロマトグラフすることによって残
留物を精製し、油状の塩基物質である標記化合物を得た
。
生成物の一部を塩酸塩に転化させた。
ｍ、９．１２２−１２５°（分解） 〔α〕穆’＝＋５５．９°　（ＣＨＣ）、）中間体１８ 〔１°Ｒ−〔１α（２）、２β、５α〕〕−（ハ）−メ
チル７−　［５−［（４’−メトキシ（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル］メトキシ〕−６−オキソ−２−（
１−ピペリジニル）シクロペンチル）−４−ヘプテノエ
ート ピリジン／三酸化硫黄錯体（１０，３３，９）の乾燥Ｄ
ＭＳＯ（１７ゴ）溶液を中間体１７（塩基物質）　（８
，４７Ｅｌ　）ＯＥｔ３Ｎ　（１３，５１ｎＩり　、　
ｃｔｉ、ｃｚ２（３ＱｗＬｌ）およびＤＭＳＯ（２０２
ｄ）冷溶液（０°）に添加した。１時間後、０°でこの
混合物をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（１４ｏｍｌりで
希釈し、そして、ＥＡ（３ｘ５０ｍ／りで抽出した。抽
出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させ、そして。
溶離剤として１　：　３　ＥＡ−ＰＲを使用してクロマ
トグラフすることによって残留物を精製し、固形状の標
記化合物を５．６９ｇ得た。生成物の一部をＥＲ−ＰＥ
から再結晶させた。
ｍ、ｐ、　６１．５　６２．５°。
〔α〕督・”＝−１９，８°（ＣＨ（Ｖｓ）中間体１９ （ＩＲ４１α（Ｚ！、２β、６β、５（Ｘ））−←→−
メチル７−〔６−ヒドロキシ−５−［Ｃ４’−メトキシ
（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−２
−（１−ピペリジニル）シクロはメチル〕−４−へブテ
ノエート ＤＩＢＡＬのヘギサン溶液（ＩＭ、９５祷）を２゜６−
−、；　−ｔ−フチルー４−メチルフェノール（５０，
７５ｇ）の乾゛閉トルエン（５５（］ｉｔン）の冷浴＊
＜−５°）に撹拌しながら滴力１１シた。−５゜で１時
間放置した後、この混合物を−７００にまで冷却し、そ
して、中間体１８（９，６７９）のトルエン（５０＋＋
＋Ｊ）溶液を満願した。−７０°で１時間、更に、−１
０°で１時間放置した後、この混合物を２Ｎ　ＨＣｌ　
（７Ｘ６　［１ｄ）で洗浄し、そして、トルエンを）梧
棄した。酸性抽出物を５Ｎ　ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ
）で中和し、　ＣＨ２ＣＡ２　（４Ｘ　８０　ｍｌ）で
抽出した。抽出物をあわせ、乾ブ栗させ、蒸発させ、そ
して、溶離剤として１７：５Ｅ＋（、−メタノールを使
用してクロマトグラフすることによって残留＠”ｔ（精
製し、油状の標記化合物を７．０２．９得た。
元素分析値：　Ｃ５ｔＨ＋５ＮＯｓとして。
実測値（働　：Ｃ９７ろ、５　；　Ｈ，８，５；　Ｎ、
　　２．７理論値＠：　Ｃ，７３，７；　Ｈ，８，３；
　Ｎ、　　２．７〔α席＝＋６３．２°（ＣＨＣｌｓ） 中間体２０ （１Ｒ−（１α区）、２β、３β、５α〕〕−（ト）−
７−（３−ヒドロキγ−５−（（４’−メトキシ（１，
１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−＜１
−ピペリジニル）シクロはメチル〕−４−ヘゾテン酸、
塩酸塩 中間体１９（５，８９Ｊｉ’）、　５ＮＮａＯＨ溶液（
６，７７ｄ）およびメタノール（４０ｍＡ’）からなる
混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。はとんどのメ
タノールを真空中で除去し、ｐｔｉ６．ｓのリン酸塩緩
衝液（１５０ｍ／）中の残留物をＣＨ２Ｃ７２（３Ｘ　
４０ｄ）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、蒸発
させ９発泡体状の塩基性の標記化合物を５．７９ｇ得た
。ＥＲ，−ＣＨ，Ｃ７，中の生成物の一部Ｃ０，６７Ｉ
Ｉ）を過剰量のエーテル性ＨＣＪで処理し、標記化合物
ｆｆ：０．６１．９得た。
ｍ、ｐ、　１２２−１２４°。
〔α〕υ・’＝＋６１．２°（ＣＩ４ＣＡｓ）中間体２
１ （６−メチル−６−オキセタニル）メチル４−クロロブ
タノエート ６−メチル−６−オキセタンメタノール（２０ｇ）およ
びピリジン（２１１Ｌｌ）のｃＨ２ｃｌｊ２（７５ゴ）
溶液に０°およびチッ素雰囲気下で４−クロロブチリル
クロリド（２５７ｄ）を楢刃口した。発熱反応によりピ
リジウム塩酸塩の沈殿が生じた。０°で７０分間経過さ
せた後、水（４００ｍｌ）を添加し。
この混合′吻をＣｍ、ｃｌ、（５Ｘ　２００ｉｌ　＞で
抽出した。
抽出物をあわせ、ｐＨ６のリンｖ垣緩衝液（２００ｒｒ
Ｌｌ’）で洗浄し、乾燥させそして蒸発させ、油状物を
得た。１　：　Ｉ　　ＦＪＡ−ＰＥで溶離しながらクロ
マトグラフすることによって楕製し７油状の標記化合物
を４０ｇ得た。
元素分析値：Ｃ１，Ｈｌ、ＣｌＯ３とじて。
実測値（％ｌ　　：　Ｃ，５２，０；Ｈ，Ｚろ理論値１
＠　　：　Ｃ，５２，３：Ｈ，７−６中間体２２ １−（３−シクロプロピル）−４−メチル−２゜６．７
−ドリオキサビシクロ（２，２，２３オクタン 中間体２１（ろＯｌのＣＨ２Ｃ７２（１５０ｍｇ　）溶
液に一１５°でチッ素雰囲気下で撹拌しながらＢＦ、・
Ｅｔ２０　（４，５ｍｌ　）を添加した。１６時間後。
混合物を室温にまであたためた。ＥｔｓＮ　（Ｉ　Ｏ，
６ｍ７）を添加し、続いてＢＲ（１ろｌ）　ｍｌ　）を
添加し、そして、溶剤を真空中で除去した。新たにＥＲ
（５０ｍ１）を添加し、そして、　　ＢＰ’３−　Ｅｔ
３Ｎ　＠体をｐ別した。ｐ液を真空中で蒸発させ、そし
て、１チＥｔ３Ｎ含有２：ｌＰｈ１−ＥＡを溶離剤とし
て使用してクロマトグラフすることによって残留物を精
製し油状物の標記化合物を２３．９ｇ得た。
元素分析値：　ＣＨ２ＣＡＯ３として。
実測値（（６）　：　Ｃ，５２，４；Ｈ，７，７理論値
（動　：　Ｃ，５２，３；　Ｈ，７，３中間体２６ （３−（４−メチル−２，６，７−ドリオキサビシクロ
（２，２，２）オフチー１−イル）プロピル」トリフェ
ニルポスホニウムヨーダイド、中１４Ｂ＄２２　（５ｇ
　）、　　）リフェニルホスフイン（３３，６ｇ）、　
　ＮａＨＣＯ８（７、！１７）、　　ＮａＩおよびアセ
トニトリル（１７５７ｄ）からなる混合物を還流温度で
１７時間加熱した。放冷後、無機固形物を戸別し、そし
て、ジクロルメタンで洗浄した。ｐ液をあわせ、蒸発さ
せ、そして、残留物を最初はＥＲ（廃棄）で１次いで、
　ＣＨ２ＣＡ２で研如した。
ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を真空中で蒸発させ、ＥＲで研和す
ることによって固化した残留物をＥＡ−アセトニトリル
から晶出させ標記化合物を８．１１得た。
ｍ、ｐ、　１８９〜１９１゜ 中間体２４ （ｉ　５−（ｉα、２α、６β（Ｚ！　、　４β〕〕−
（ト）−４−（（（１，，１’−ビフェニル）−４−イ
ル〕メトキシ）−３−（６７（４−メチル−２，６゜７
−ドリオキサビシクロ（２，２，２）オフチー１−イル
〕−６−へキセニル）−２−（１−ピペリジニル）シク
ロペンタノール カリウムｔ−ブトキシド（１ｇ）のＴＨＦ（４０ゴ）溶
液に０°およびチッ素雰囲気下で中間体２６（５ｇ）を
添加し、続いて１０分後、中間体９（０，９ｇ）のＴＨ
Ｆ（７ｍｌ）溶液を添加した。更に１時間経過させた後
、水（２００ｄ）を添加し。
この混合物をＥＡ（３ｘ１３０ｍＪ）で抽出した。
抽出物をあわせ、水（２００１ｄりで洗浄し、乾燥させ
、そして、蒸発させ、溶離剤として１％ｇｔｓＮ含有２
：１ＢＡ−ＰＫを使用してクロマトグラフすることによ
って残留物を精製し、油状の標記化合物を０．２５５　
ｆｉ得た。
元素分析値：　ＣｇｓＨ４７ＮＯｓとして。
実測漬し）　　：Ｃ，７４，６；Ｈ，８，８；Ｎ、２．
５理論値（％）　　：Ｃ，７４，８；Ｈ，８，４；Ｎ、
２．５〔α〕Ｖ・’＝＋６１．４°（ＣｄＯ２）実施例
１ ａ）〔１几−〔１α（力、２β、６β、５α〕〕−…−
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル７−（５−
（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−６−ヒドロキ７−２−（１−ピペリジニル）シクロは
メチル〕−４−ヘプテノエート 中間体７（０，５，１，２−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセタミド（０，４８５ｇ）、およびジイソプロピルエ
チルアミン（０，６８ｄ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液
を２０’で２０時間静置した。溶剤を真空中で除去し、
ｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（１００ｍＪ）中の残留物
をＥＡ（ろｘ　５０　ｍｌ　）で抽出した。抽出物をあ
わせ、乾燥させ、そして。
蒸発させた。溶離剤として９９　：　Ｉ　　ＥＡ−Ｅｔ
、Ｎを使用してクロマトグラフすることによって残留物
を精製した。冷却すると固化した標記化合物カニ０．４
５ｇ得られた。ｍ、ｐ、４２〜４４゜元素分析値’、　
Ｃｓ４Ｈ＋ａＮ＊Ｏｓとして。
実測値（チ）　　：Ｃ，７２，７；Ｈ；８．３５；Ｎ、
４．９理論値（チ）　　：Ｃ，７２，６；Ｈ，８，２；
Ｎ、５．ＯＣα）’７−’　＝＋　６３．１°（ＣｄＯ
２）同様な方法で次の化合物を製造した。
ｂ）（ＩＲ−（Ｉα（Ｚ）、２β、３β、５ａ））］−
（］４−１−２−オキソー２−フェニルアミノ）エチル
７−（５−（［（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕
メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（１〜ビ０１Ｊジニ
ル）シクロはメチル〕−４−ヘプテノエート この化合物は中間体７および２−ブロモ−Ｎ−フェニル
アセタミドから製造した。９９：ＩＥＲ−Ｂｔ３Ｎを用
いてクロマトグラフすることによって精製した。
Ｔ、１．ｃ、　９９　：　１１らＢ、−Ｅｔ３Ｎ　ＦＬ
ｆ　Ｏ，１９元素分析値：　Ｃ３８Ｈ４６Ｎ２０！Ｉと
して。
実測値（懺　：Ｃ，７−４，２；Ｈ，７，７；Ｎ、４．
４理論値（＠　：Ｃ，７４，７；Ｈ，７，６；Ｎ、４．
６〔α〕甘・９−＋５３．４°　（ＣｄＯ７３）ｃ）（
ＩＲ−（１α（Ｚ）　、　２β、５β、５α〕〕−（ト
）−（フェニルメトキシ）メチル７−〔５−〔〔（１，
１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒド
ロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−
４−へブテノエート この化合物は中間体７とクロロメチルベンジルエーテル
から製造した。１　：Ｉ　　ＥＡ−ＰＥを用いてアルミ
ナでクロマトグラフすることによって精製した。Ｔ−１
，ｃ−（ｋ１２０ｓ　）　１　　：　１　　ｇＡ−ＰＥ
Ｒ，ｆｏ、３５ 元素分析値：　Ｃ１８Ｈ４□Ｎｏ、として。
実測値優）　　：Ｃ，７６，０；Ｈ，８，１；Ｎ、２．
８理論値鍾）　　：Ｃ，７６，４；Ｈ，７，９；Ｎ、　
２．３〔α〕甘甘子＋５３．８°ｃＨｃｌ　ｓ　）ｄ）
（ＩＲ−（１αｆＺｌ　、　２β、６β、５α〕〕−（
→−ジエチル２−４（７−［５−（（（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２
−（１−ビハリジニル）シクロベンナル）−１−オキソ
−４−へブテニル〕オキシ〕−１，６〜プロパンジオエ
ート。
この化合物は中間体７とジエチルブロモマロネートから
製造した。９０　：　１０　：　１　ｃＨ２ＣＡ２−１
−Ｅｔ３Ｎ続イ”Ｃ，１５０：　５０　：　ｊｃｕ２ｃ
ａ２−ＢＩＲ−Ｅｔ３Ｎ　を用いてクロマトグラフする
ことによって精製した。
Ｔ、４ｃ、　４９　：　Ｉ　ＥＡ　　Ｅｔ３Ｎ、　Ｒｆ
　Ｏ，４１−１、ｒ、（Ｎｅａｔ　）　３４００−３１
００　（極広）。
１７６５（肩）、１７４５ＣｒＬ’　。
〔α〕腎’＝＋５６．６°（ＣＨＣｌ、’）ｅ）（ＩＲ
−（１α（Ｚ）、、２β、６α、５α〕〕−（−１−１
−２’−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル７−　
（５−（（（１、１’−ビフェニル）−４−イル〕メト
キシ〕−６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シ
クロペンチルクー４−ヘプテノエート、塩酸塩　叱世」
」０ この化合物は塩基性の中間体１１および２−ブロモ−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセタミドから製造した。
最初ＥＡからその後４　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールに変
化する勾配溶離によりクロマトグラフすることによって
′＃ｌｉした。塩基性生成物の一部（１００１ｎ９）の
Ｂ　Ｒ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液を過剰量のエーテル性項化水
素で処理し、そして、溶剤を真空中で除去した。
残ったガム状物をＥＲで研和し、固形物の標記化合物を
１０４９得た。
ｍ−ｐ＋　１００〜１０２゜ 元素分析値：　Ｃｓ＋Ｈ＋ｅＮｚＯｓとして。
実測値（％Ｉ：Ｃ，６８，０；Ｈ，７，７；Ｎ、４．５
理論値（％）：Ｃ，６８，１５；Ｈ，７，９：Ｎ、４．
７［ａ用＝＋５　ｔ　１　’　（ＣＨＣｇ３）ｆ）（Ｉ
Ｒ−（１αｆＺ）　、　２β、３μ、５α〕〕−（１）
−２−シクロヘキシルオキシ−２−オキソエチル、７−
〔５−〔〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル〕メト
キシ〕−６−ヒドロキシ−２−（１ｈｏ　Ｓ　＋７　リ
ニル）シクロペンチルクー４−ヘプテノエート この化合物は中間体７とシクロヘキシル２−ブロモアセ
テートから製造した。９５：４：ＩＥＡ−メタノール−
ｇｔ３Ｎを用いてクロマトグラフすることによって精製
した。ｍ、ｐ、３７〜６８゜元素分析値：　Ｃ３８Ｈ５
１ＮＯ６として。
実測値（＠　：Ｃ，７３，９；Ｈ，８，５；Ｎ、２．２
理論値（％）　　：Ｃ，７３，９：Ｈ，８，３；Ｎ、２
．３〔α〕甘・’＝＋５４．９°（ｃＨｃ／＜３）ｇ）
（ＩＲ−（１ａ（ｐ、２β、３β、５（Ｉ））−（ト）
−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル７−（
５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シク
ロペンチル〕−４−へブテノエート この化合物は中間体７と４−（２−ブロモ−１−オキソ
エチル）モルホリンから製造した。９゜二９：１ＥＡ−
メタノール−Ｅｔ、Ｎを用いてクロマトグラフすること
によって精製した。Ｔ、　１．　ｃ。
９０　：　９　：　Ｉ　Ｂｋ−メタ）−ルーＥｔ３Ｎ　
Ｒｆ　Ｏ，３゜１、　ｒ、、（ＣＨＢｒ５）　３ｉＳＯ
Ｏ−３１００、１７４０。
１６６６□−１ 〔α）ｐ−”　＝　十＋ｓ　ｓｏ（ＣＨＣＡ’３）ｈ）
（ＩＲ−［１α（Ｅ　、　２β、ろβ、５α］〕−（ト
）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル７−（
５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−６−ヒドロキシ−，２−（４−モルホリニル）シ
クロペンチルクー４−ヘフテノエート この化合物は中間体８と２−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセタミドから製造した。９：ＩＥＡ−メタノールを用
いてクロマトグラフすることにょつて４官製した。
ｍ、ｐ、７４〜７６゜ Ｔ、１−ｃ−９：　Ｉ　　ＫＡ−メタノール１（ｆＯ，
３＋４゜〔α〕惜２＝＋５３．．９°　（ＣＨＣＡ３）
Ｉ）〔１α（力、２β、５α」−（±）−２−プロピニ
ル７−し５−し〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル
〕メトキシ：Ｊ２−（４−モルホリニル）−６−オキツ
シクロベメチル〕−４−ヘプテノエート この化合物は中間体２およびプロパルギルプロミドから
製造した。７　：　Ｉ　　ＰＲ，−ＰＲ（ｂ、　ｆ）。
６０〜８０°）を用いてクロマトグラフすることによっ
て精製した。
１、ｒ−（ＣＨＢｒｓ）　５２９０，２１２０．１７５
５ｃｔｘ　’元素分析１１に：、Ｃｓ□Ｈ３，ＮＯ，と
して。
実計口直（（６）　　：Ｃ，７４，５；Ｈ，７，３；Ｎ
、２．８理論値（働　：Ｃ，７４，６；１−１，７．２
；Ｎ、２．７」）〔１α（力、２β、５α〕−（±）−
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル７−（５−
（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシＪ
−２−（４−モルホリニル）−６−オキソシクロはンテ
ル〕−４−ヘプテノエート この化合物は中間体２および２−ブロモ−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセタミドから製造した。最初は９：ＩＢ
Ａ−メタノールを二回目は７：ＩＥＲ−アセトンを用い
て２回クロマトグラフすることによって精製した。
Ｔ、　Ｉｔ、　ｃ、　ＥＡ　Ｒｆ　Ｏ，１３゜１、　ｒ
、　（Ｎｅａｔ　）　３４６０　（広）、　１７４０゜
１６７０ｃｒＩＬ−１ ｋ）（１Ｒ−（１α（Ｚｌ、２β、５α）−４−１−２
−（：）メチルアミン）−２−オキソエチル７−〔５−
（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）
−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチ
ル〕−４−へブテノエートこの化合物は中間４体４のピ
ペリジニルおよび２−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタ
ミドから製造した。最初は９：ＩＲＡ−メタノールを用
いて。
２回目は７：ＩＢＲ−アセトンを用いて２回クロマトグ
ラフすることによって精製した。
Ｔ、　Ａ！、　　ｃ、　ＥＡ　ＴＬｆ　　Ｏ，１５゜■
、ｒ、　（Ｎｅａｔ　）５４６０（広）、１７４Ｃ１゜
１６７０ｃｒＩＬ　’。
〔α〕甘・６＝−３，７°（ｃＨｃ１３）実施例２ （ＩＲ−（１α（Ｚ）　、　２β、６β、５α〕〕−（
ト）−（２−チェニルメチル）７−Ｃ５−４（（１。
１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒド
ロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロはメチル〕−
４−ヘプテノエート 中間体７（０，５１，１の乾燥ＤＭＥ’（５プ）溶液を
２−（−ｙロモメチル）チオフェン（０，８５，９）お
よびジインプロピルエチルアミン（Ｄ、９５ｒＩＬｅ）
で少しずつ２時間かけて処理した。更に１時間経過させ
た後、混合物をｐ１１６．５のリン酸塩緩衝液（１５５
ｍｌ）で希釈し、　ＣＨ２Ｃ／（２（５Ｘ　２５ｍ）で
抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させ
、溶離剤として１　：　１　　ｇＡ−ＰＲを用いアルミ
ナでクロマトグラフすることによって残留物を精製し、
油状の標記化合物を０．１６ｇ得た。
Ｔ＝１１．ｃ、（Ａ４０ｇ）　　１　　：　Ｉ　　ＥＡ
　−Ｐ　Ｅ、几ｆ　０６゜１−ｒ、（Ｎｅａｔ）ろ４０
０（広）、１７４０ｃｍ−”〔α〕惜’＝＋５４．２°
（ＣＨＣ７，）実施例６ （Ｉ　Ｒ−（１α（２））、２β、６β、５α〕〕−（
ト）−２−プロピニル７−［’５−（（（１，１／−ビ
フェニル）−４−イル〕メトキシ−ろ−ヒドロキシ−２
−（１−ピはリジニル）シクロペンチル］−４−へブテ
ノエート 中間体７（０，３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（
０，４４ｄ）およびプロパルギルプロミド（０，２１７
ｄ、８１ｍ１トルエン溶液）のアセトン（５ｄ）溶液を
２０°で２４時間静置した。この混合物をｐＨ６，５の
リン酸塩緩衝液（６Ｑｒｔｔｌ）で希釈し、そして、　
ａＨ２ｃｚ２（３Ｘ　２５ＴＬｌ）で抽出した。抽出物
をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤に１
　：Ｉ　　ＨＡ−ＰＥを用いてアルミナでクロマトグラ
フすることによって残留物を精製し油状の標記化合物を
０．１５ｇ得た。
Ｔ、１．ｃ、　（Ａ４０ｇ）　１　：　Ｉ　ＫＡ−ＰＥ
、　Ｒｆ　Ｏ，４６゜ｆ、ｒ、（Ｎｅａｔ）　３４００
　（広）、３３９０．１７４０ｃｍ−’ 〔α〕２ルー＋６５．６°（ＣＨＣ１３）実施例４ （１１ｔ　−（１α（Ｚｌ　、　２β、ろβ、５α〕〕
−（ト）〜２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル
７一〔６−ヒドロキラー５−　（（４’−メトキシ（１
゜１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシコ−２−（
１−ビヘリシニル）シクロはメチル）−４−へブテノエ
ート 塩基性の中間体２０（０，６，９）、２−ブロモ−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセタミド（０，５８７ｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０，８２７ｎＩりのアセトン（
１５ｍ）溶液を室温で２２時間静置した。
この溶液をｐＨ６のリン酸塩緩衝液（５０／ｄ）で希釈
し、そして、ＥＡ（３Ｘ５０ｍ）で抽出した。
抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。
溶離剤に９９　：　１　　ｇＡ−ＥｔｓＮを用いてクロ
マトグラフすることによって残留物を’４８８し、ガム
状の標記化合物を得た。
Ｔ、１．ｃ、　９９　：　Ｉ　　ＥＡ−Ｅｔ３Ｎ　Ｒｆ
　　Ｏ，Ｉｌ、ｒ、（Ｎｅａｔ）３４５０．１７４５．
１６７５Ｃｍ　　’〔α垢−＋６２°（ＣＨＣ１３） 実施例５ ａ）［ＩＲ−（１α（Ｚ）、　２β、６β、５α］〕−
ｆ＋）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル７
−（３−（アセチルオキシ）−５−〔（（１。
１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（１
−ピハリジニル）シクロペンチル〕−４−へブテノエー
ト 実施例１ａの化合物（０，４，ｌのピリジ／（６ｍＪ）
冷１ｆ（ｏｏ）　ニ撹’４シｉかうＡＣ２０（０，６＋
Ｊ）を添加した。６．５時間経過後、この溶液を真空中
で蒸発させた。残留物の８％Ｎａ　ＨＣＯｓ溶液をＥＡ
（５Ｘ　、５０７＋１７　’）で抽出した。抽出物をあ
わせ、ブライン（１０ＱｍＡ’）で洗浄し、乾燥させ、
そして。
蒸発させた。溶離剤に９９　：　Ｉ　　ＥＡ−ＥｔｓＮ
を用いてクロマトグラフすることによって残留物を精製
し、油状の標記化合物を０．４ｇ得た。
１、ｒ−（ＣＨＢｒｓ）　１７２５　、１’６６５（Ｍ
Ｌ−’元素分析値：　Ｃ，６Ｈ４８Ｎ２０．として。
実測値Ａ＠　　：Ｃ，７１，０；Ｈ，８，２；Ｎ、４．
７理論値（伺　：Ｃ，７１，５；Ｈ，８，０；Ｎ、４．
６〔α周二十８６．５°（ＣＨＣ７！、）同様な方法で
次の化合物を製造した。
ｂ）（ＩＲ−４１１Ｚ）、２β、６ａ、５ｃｌ〕〕−（
１）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル７〜
〔６−（アセチルオキシ）−５−（［：（１。
１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（１
−ピはリジ、；ル）シクロはメチル〕−４−へブテノエ
ート この化合物は実施例１ｅの化合物から製造した。
ｇＩもを用い９次いで、１９：１１−メタノールを用い
てクロマトグラフすることによって精製した。
１、ｒ−（ＣＨＢｒｓ）　１７２２　、１６６２ＣｎＬ
　　”元素分析値：　Ｃ３６Ｈ，８Ｎ２０．として。
実測値帳）　　：Ｃ，７１，２；Ｈ，８，３；Ｎ、４．
４理論値価）　　：Ｃ，７１，５：）（，８，０；Ｎ、
４．６〔α罐・’＝＋２５°（ＣＨＣＪＩ！３）ｃ）〔
１Ｂ−〔１α（２）、２β、６β、５α〕〕−Ｈ−２−
（ジメチルアミン）−２−オキソエチル７−Ｃ３−（ア
セチルオキシ）−５−（（４’−メトキシ（１，１’−
ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（１−ピは
リジニル）シクロペンチル〕−４−へブテノエート この化合物は実施例４の化合物から製造した。
９９　：　Ｉ　　ＢＡ−Ｅｔ３Ｎを用いてクロマトグラ
フすることによって精製した。
１、ｒ、（ＣＨＢｒｓ）　１７２８　、１６１８ｃｍ　
’元素分析値’　Ｃ３７Ｈ５゜Ｎ２０７として。
実測値（＠　：Ｃ，６９，５；Ｈ，８，０：Ｎ、４４理
論値（（６）　：Ｃ，７０，０：Ｈ，７，９；Ｎ、４．
４〔α片＝＋８５．７°（ｃＨｃｌｊｓ）、１）　　（
ＩＲ−、（１α（８）、２β、６β、５α〕〕−（イ）
−（２−チェニルメチル）７−（５−（アセチルオキシ
）−５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メ
トキシ）−２−（１−ビはリジニル）シクロぼメチル〕
−４−ヘフテノエートこの化合中は実施例２の化合物か
ら製造した。
Ｆ、　Ｒ１を用いてクロマトグラフすることによって精
製した。
１、ｒ、　　（Ｎｅａｔ）　１７ろ５儂−１元素分析値
：　Ｃ３７Ｈ，、Ｎｏ、Ｓとして。
実測値（％）　　：Ｃ，７２，０；Ｈ，７，４；Ｎ、２
．３理論値（％）　　：Ｃ，７２，２；Ｈ，７，８；Ｎ
、２゜５［α）７・’＝＋８０．３°（ＣＨｃ１３）実
施例６ 〔１α（Ｚ＋　、　２β、５α〕−（±）−（２−チェ
ニルメチル）７−（５−（［（１，１’−ビフェニル−
４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−６
−オキツシクロベンチル〕−４−へブテノエート トリフェニルホスフィン（Ｄ、２６＃）およヒ２−チオ
ンエンメタノール（０，１８，！１７）（７）ＥＲ（４
ｍｌ　）溶液を中間体２（［）、４８．！ｉ＋）および
アゾジカルボン酸ジエチ＃（０，１８，９）ノ１　：　
Ｉ　　ＥＲ−ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に添加した。更に、
トリフェニルホスフィン（０，２６，！ｉ＋）、２−チ
オフェンメタノール（０，１８，９）およびアゾジカル
ボン酸ジエチルのＥＲ（４７ｄ）溶液を２ｏ時間および
２５時間経過後に添加した。６０時間Ｍ過後、混合物を
乾固するまで蒸発させ、溶離剤として最初は７：３ＥＲ
−Ｐｇを１次いで、１　：　Ｉ　　ＥＡ−ＰＥを用いて
２回クロマトグラフすることによってＷｔＨし。
油状の標記化合物を０．３７８．９得た。
１、ｒ、（ＣＨＢｒｓ）１７３５ｃｍ　　”元素分析値
：　Ｃｓ＋ＨｓｏＮＯ４８として。
実測値（＠　：Ｃ，７０，８：Ｈ，６，９：Ｎ、２．６
理論値ｆ％）　　：Ｃ，７１，２；Ｈ，６，９；Ｎ、２
．４実施例７ ［１Ｒ−（１α乞）、２β、３β、５α］〕−Ｈ→−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）７−［ｌ５−（（（１
，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒ
ドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロはメチル〕
−４−ヘプテノエート中間体７（０，５ｇ）の２，２−
ジメチル−１゜６−シオキソランー４−メタノール（１
ｏＩＬｔりオよびエーテル性塩化水素（１０７ｄ）溶液
を室温で一晩静置し９次いで、溶剤を真空中で除去した
。
残留物を２Ｎ　ＨＯ２（１５ｒＩＬｅ）と共に室７Ｍで
１８時間放置した。この溶液を８％ＮａＨＣＯ３溶液（
Ｉ　Ｄ。
ｒｕｌ　）で希釈し、そして、　ＣＨ２Ｃｌ２　　（５
Ｘ　３０　’ｆｌＬｌ！　）で抽出した。抽出物をあわ
せ、乾燥させ、蒸発させた。溶離剤に９２：５：３　Ｅ
Ｒ−メタノール−Ｅｔ３Ｎを用いてクロマトグラフする
ことによって残留物を精製し、油状の標記化合物を［］
、　２２９　ｇイ七トだ。
１、ｒ−（ＣＨＢｒ３）　　３５９０　　、　１　７２
８　ζｉ’元素分析値：　Ｃ３３Ｈ４５ＮＯ６として。
実測値（％ｌ　　：Ｃ，７１゜５；Ｈ，８，５；Ｎ、２
．６理陶値（（６）　：　Ｃ、７１，８；Ｈ，８，２；
Ｎ、　２．５（ａ）７−２＝＋　６０．　ｓ°（ｃＨｃ
Ａ３）実施例８ ａ）（ＩＲ−［１α（Ｚ）　、　２β、３β、５α］〕
−（ト）−（２，２−ジメチル−１，６−シオキソラン
ー４−イル）メチル７−　Ｃ５−（（（１、１’−ビア
１＝ル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２
−（１−ピはリジニル）シクロペンチル）−４−へブテ
ノエート 中間体７（０，８，！ｉ’）、２．２−ジメチル−１゜
３−ジオキソラン−４−メタノール（８ｍｌ）、無水ｐ
　−）ルエンスルホン（Ｈ（ｏ、２ｑｇ）、クロロホル
ム（１０ｄ）およびベンゼン（５０ｒｆＬｌ）からなる
混合物をＤｅａｎ　−５ｔａｒｋ装置を用いて還流温度
で３時間加熱した。放冷溶液を８　％　ＮａＨＣＯ３溶
液（５０ＴＬｌ）で洗浄し、二相に分離させた。水相７
をＣＨ２Ｃｌ２（５Ｘ　３０酵）で洗浄した。有機相を
あわせ、乾燥させ、蒸発させた。溶離剤にＥＲを用いて
アルミナ（活性度２）で１次いで溶離剤に９．７　：　
３　ＥＡ　　ＥｔｓＮを用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフすることによって残留物を精製し。
油状の標記化合物を０．５５．９得た。
１、ｒ−（ＣＨＢｒｓ）３４００−２７００．１７３０
ｃｒｔ′Ｌ’元素分析値：　Ｃ３６Ｈ，、Ｎｏ、として
。
実測値Ｓ）：Ｃ，７２，８；Ｈ，８，７５：Ｎ、２．７
理論値（％）：Ｃ，７３，１；Ｈ，８，３５：Ｎ、２．
４〔α）：１＝＋　ｓ　７．　ｓ°（ｃＨｃｌｓ）同様
な方法によシ次の化合物を製造した。
ｂ）（ＩＲ−（１α（力、２β、６α、５α〕〕−Ｈ−
１−（２，２−ジメチル−１，６−ジオキソラン−４−
イル）メチル７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）
−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（１−
ビにリジニル）７クロベンチル〕−４−へブテノエート この化合物は中間体１１から製造した。９：１Ｅ１％−
メタノールを用いてクロマトグラフすることによって精
製した。ｍ、ｐ、４４〜４６゜元素分析値：　Ｃ３ａＨ
＊ｏＮＯ６として。
夷副値舖）　　：Ｃ，７３，３；Ｅ（，８，２；Ｎ、２
．４理論値（％）　　：Ｃ，７３，６：Ｈ，８，２；Ｎ
、２．４〔α〕賃＝＋５５°（ＣＨＣＡ３） ｃ）〔１几−〔１α（Ｚ）　、　２β、３β、５α〕〕
−（イ）−（２，２−ジメチル−１，６−ジオキソラン
−４−イル）メチル７−〔６−ヒドロキシ−５−（〔４
′−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メ
トキシ）−２−’（１−ビベ’）シ＝ｐｖ）ｙクロにン
テル〕−４−ヘプテノエート この化合物は塩基性の中間体２０から製造した。
溶離剤にＥＡを用い１次いで、１９：１１１−エｆｉ／
−ルを用い、最後に９：ＩＥＡ−エタノールを用い勾配
溶離によりクロマトグラフし精−製した。
Ｔ、１．ｃ、　９　：　Ｉ　ＥＡ−エタノールＲｆ［１
，２７゜１、ｒ、　（Ｎｅａｔ）　３６００−３１００
．１７５５ｃ、ｎ−’Ｃａ片＝＋ｓｓ°　（ＣＨＣｌ＋
） ｄ）〔１几−〔１α（力、２β、６α、５αＪＪ−（（
１）−（２，２−ジメチル−１，６−ジオキソラン°−
４−イル）メチル７−（５−１１：（１，１’−ビアｘ
ニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−
（４−モルホリニル）シクロＲメチル〕−４−ヘゾテノ
エート この化合物は中間体６から製造した。９：１ＢＲ−メタ
ノールを用いてクロマトグラフすることによって精製し
た。
１、ｒ、　（ＣＩ（Ｂｒｓ）　３６００−３３５０　、
１７３０ｃ１ｒＬ’元素分析値’　Ｃｓ１ＨｔｙＮＯ７
として。
笑沖月直（％）：Ｃ，７０，４；Ｈ，８，１５；Ｎ、２
．６理論値（＠：Ｃ，７０，８；Ｈ，８，Ｏ；Ｎ、２．
４〔α〕Ｗ・７二＋５５．４°（ＣＨＣＡ’５）ｅ）〔
１α乞）、２β、６α、５α〕−（±）−（２゜２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル７−［
５−［４（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−６−ヒドロキゾー２−（４−モルホリニル）７ク
ロズ／ナル〕−４−へブテノエート この化合物は中間体１から製造した。９：１ＢＲ−メタ
ノールを用いてクロマトグラフすることによって精製し
た。
Ｔ、７．ｃ、　９　：　Ｉ　ＥＲ−メタノール）Ｌｆｏ
、５２゜１、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）　５６００−５４０
０　、１７３ＤＣｍ−’夷弛例９ ａ）（１１Ｒ−（１α（Ｚ）　、　２β、３β、５α〕
〕−ｆ−１−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）７
−（３−ヒドロキン−５［［：　４’−メトキシ（１，
１’−ビフェニル］−４−イル〕メトキシ〕〜２−（１
−ピペリジニル）ンクロベメチル〕−４−ヘゾテノエー
ト 実廊例８ｃ（０，２９５＆）のアセトン（２０１ｄ）お
よび０．５　Ｎ　ＨＣＩ　（６ｍｌ　）溶液を室温で５
６時間靜渡した。この溶液を８裂ＮａＨＣＯ３溶液（４
０ｍ）で希釈し、ＥＡ（５Ｘ４０ｄ）で抽出した。油出
物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤に
９０：９：ＩＢＡ−エタノール−Ｅｌ、、Ｎを用いてク
ロマトグラフすることによって残留物を槓製し、油状の
標記化合物を０．１６Ｅｌ得た。
Ｌｒ、（ＣＨＢｒｓ）　３５８０　、１７６０Ｃ１ｌ　
’元素分析値’　Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ７として。
芙測値鍾）　　：Ｃ，６９，９：Ｈ，８，５：Ｎ、２．
５理論値（チ）　　：Ｃ，７０，２；Ｈ，８，１；Ｎ、
２．４（ａ）ｐ　＝＋　５　ｃｒ　（ｃＨｃｚ３）同様
な方法により次の化合物を製造した。
ｂ）（ＩＲ−４１α（力、２β、５α、５α」〕−（１
）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）１７−［５−［
（（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−
６−ヒドロキシ−２−（１−ピペ１７　リニル）シクロ
ペンチルクー４−ヘプテノエートこの化合物は実施例８
ｂの化合物から製造した。
８５：１５：１ＢＲ−メタノール−Ｅ１３Ｎでクロマト
グラフすることによって精製した。
Ｔ、１．ｃ、　９０　：　１　Ｑ　：　Ｉ　ＥＢ−メタ
ノール−Ｅｔ３ＮＲｆ　　Ｏ，１８゜ １．ｒ、　（ＣＨＢｒ３）　３５９　Ｄ　（広）、　１
７５０ＣＩＩＬ−”〔α逓・２＝＋５１°（ＣｄＣｌ２
） 実施例１０ ａ）（ＩＲ−（１α（２）、２β、５α））−１−１−
（２゜２−ジメチル−１，ろ−ジオキソランー４−イル
）メチル７−４５−［（１，１’−ビフェニル）−４−
イル〕メトキン）−２−（４−モルホリニル）−６−オ
キンシクロペンテル〕−４−ヘプテノエート ピリジン−三酸化硫黄錯体（１，５Ｆ）のＤＭＳＯ（９
Ｍ）溶液を実施例８ｄの化合物（１，１５，９）のＣＨ
２Ｃ４（１０’ｍｌ！　）およびＥｔ３Ｎ　（４ｍＡ’
　）冷浴液（０°）に撹拌しながら添加した。０°で１
時間および室温で２時間放置した後、この混合物を水（
６０ｍ１）中に注ぎ入れ、そして、ＥＲ（２Ｘ５０ｍ７
１′）で抽出した。抽出物をあわせ、水（５ＯＮ）。
１Ｍクエン酸溶液および水（２０ｄ）で洗浄し。
次いで乾燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤にＥＲ，
を用いてクロマトグラフすることによって残留物を精製
し、油状の標記化合物を０．２５５　、？得た。
１、ｒ、（ＣＨＢｒ３）　１７３０　（１７７１−’元
素分析値：　Ｃｓ５Ｈ＋５ＮＣ）ｒとして。
実測値（％）：Ｃ，７１，２：Ｈ，７，８５；Ｎ、２．
５理論値（％）：Ｃ，７１，０；Ｈ，７，７；Ｎ、２．
４〔α〕惜１＝−７．４°（ＣｄＣｌ２）同様な方法に
よ９次の化合物を製造した。
ｂ）〔１α（Ｚ）　、　２β、５α〕−（±）−（２，
２−ジメチル−１，６−シオキソランー４−イル）メチ
ル７−　（５−Ｃ（（１，ｆ−ビフェニル）＝４−イル
〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−６−オキツ
シクロベンチル〕−４−へブテノエート この化合物は実施例８ｅの化合物から製造したっＥＲで
クロマトグラフすることによって精製した。
Ｔ、１．ｃ、　ＥＲ几ｒｏ、６６゜ １、ｒ、　（ＣＨＢｒｓ）　１７５０ｃＩｒＬ−’実施
例１１ ａ）（ＩＲ−（１α（力、２β、５α）　）　−Ｈ−（
２゜ろ−ジヒドロキシプロピル）７−（５−４（（１゜
１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４
−モルホリニル）−６−オキツシクロベンチル〕−４−
へブテノエート 実施例１０ａの化合物（０，９９，！ｉ＋）のアセトン
（４αｍｌ）および０．５　Ｍ　ＨＣＡ　（２０／ｄ　
’Ｉ浴溶液室温で４時間静置した。この混合物を８％Ｎ
ａＨＣＯ，。
溶液（５０ｍＪ）で希釈し、そして、　　ＣＨ□Ｃ７２
（ろＸ５０ｍ）で抽出した。抽出物をありせ、乾・条さ
せ、そして、蒸発させた。溶離剤に１９：ＩＢＲ。
−メタノールを用いてクロマトグラフすることによって
残留物を精製し、油状の標記化合物を０．５５ｇ得た。
Ｔ、１．ｃ、　　１９　：　Ｉ　　ＢＲ−メタノールｒ
ｔｒｏ、２ｓ。
１、ｒ−（ＣＨＢｒｓ）　３５８０　、１７３５に７＋
１　’〔α〕慴’＝−１０，９°（ＣＨＣ７３）同様な
方法で次の化合物を製造した。
ｂ）〔１αｆＺ＋　、　２β、５α〕−（±）−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）７−（５−（（（１。
１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ」−２−（４
−モルホリニル）−６−オキツシクロベンチル〕−４−
へブテノエート この化合物は実施例１０ｂの化合物から製造した。１９
：ＩＢＲ−メタノールでクロマトグラフすることによっ
て精製した。
Ｔ、１．ｃ、　１９　：　１　　ＥＲ−メタノールＲｆ
［）、２５゜１−ｒ、　　（ＣＨＢｒｓ）　３５８０　
、１７ろ５ＣｒＩＬ−１実施例１２ （ＩＲ−（１α区）、２β、６β、５α〕〕−（ト）−
６−ヒドロキシ２　（１；：＝）’ロキシメチル）−２
−メチルプロピル７−〔５−〔〔（１，１′−ビフェニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−ろ−ヒドロキシ−２−（
１−ピペリジニル）シクロはメチル〕−４−ヘプテノエ
ート 中間体２４（０，，１３ｇ）のＣＨ２ＣＡ！２　（１，
５ｍｌ　）およびエーテル性塩化水素（０，１ｍｌ　）
溶液を室温で１５分間静置した。溶剤を真空中で除去し
た。
ｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（１βＭｌ）中の残留物を
ＣＨ２ＣＡ！２　（３Ｘ　８　ｒｒｔｌ　）で抽出した
。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離
剤に９９：　Ｉ　　ＥＡ−Ｅｔ３Ｎ　ｆ用いてクロマト
グラフすることによって残留物を梢製し、油状の標記化
合物を倚だ。Ｐ　Ｅで研和することによって固化させた
。
４５１η ｍ、ｐ−７５−８０”、 １、ｒ、　３６１０　、５５２０　（広）、　１７２５
ｃＩｒＬ−’〔α垢・２＝＋５５．１°（ＣＨＣ君、）
医薬実施例 錠剤 錠剤は直接圧縮法または湿式顆粒法によって製造できる
。直接圧縮法は好ましいが、全ての場合に好適であると
はいえない。なぜなら、この方法は活性成分の投与量レ
ベルおよび物性によ如左右されるからである。
ん　直接圧縮法 活性成分 微品質セルロース（英国薬局方、以下［Ｂ、ＰＪと略す
）ステアリン酸マグネシウム 圧縮重量 活性成分を２５０　ｍ　’篩を篩過させ、賦形剤類と混
合し、ｉｏ、ｏｏ關パンチで打錠する。様々な硬度の錠
剤は圧縮重量および使用するパンチを適当に変更するこ
とによって製造できる。
Ｂ、湿式顆粒法 活性成分 乳糖（ＢＰ） デンプン（ＢＰ） トウモロコシデンゾン糊ｍ（ＢＰ） ステアリン酸マグネシウム（ＢＰ） 圧縮重量 活性成分を２５０　ｍ　’篩を篩過させ、乳糖、デンプ
ン、およびデンプン糊液と混合する。混合粉末を精製水
で加湿し、顆粒を調製し、乾燥させ。
整粒し、そして、ステアリン酸マグネシウムと混合する
。この滑沢化顆粒を直接圧縮法で述べたように打錠して
錠剤とする。
錠剤は例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシルプ
ロピルメチルセルロースのような適当なフィルム生成材
料で標準的な方法によ勺フィルムコーチングをほどこす
こともできる。別法として。
錠剤に糖衣をほどこすこともできる。
カプセル剤 活性成分 ※５ＴＡ−几Ｘ　　１５１３０ ステアリン酸マグネシウム（ＢＰ） 充てん重量 （注）＊英国Ｋｅｎｔ−用＋　Ｏｒｐｉｎｇｔｏｎ　Ｋ
あるＣｏｌｏｒｃｏｒｎ社から市販されている。直接圧
縮できる形のデン粉 活性成分を２’５０ｍ’篩を篩過させ、そして。
他の成分類と混合する。適当な充てん機により混合物を
Ｎｏ、　２硬質ゼラチンカプセルに充てんする。
その他の投与量は充てん重量を変更することによって、
また、必要ならば、カプセルのサイズを適・当に変更す
ることによって製造できる。
吸入カートリッジ 活性成分（超微粉砕） 乳糖（ＢＰ） 活性成分を流動エネルギーミル中で微粒子粒径範囲にま
で超微粉砕し、その後９通常の錠剤用乳糖と高エネルギ
ーミキサー中で混合する。粉末配合物を適当なカプセル
化装置によ、！１）Ｎｏ、３硬質ゼラチンカプセル中に
充てんする。カー１−　ＩＪツジの内容物は粉末吸入器
により投与される。
活性成分（超微粉砕） オレイン酸（ＢＰ） トリクロロフルオロメタン（ＢＰ） ジクロロジフルオロメタン（ＢＰ） 活性成分を流動エネルギーミル申で微粒子粒径範囲にま
で超微粉砕する。１０〜１５℃の温度でオレイン酸をト
リクロロフルオロメタンと混合し。
この溶液中に超微粉砕活性成分を高剪断ミキサーで混合
する。この懸濁液をアルミニウムエーロゾル缶中に秤量
光てんし、そして、懸濁液を８５１１１９の所定量だけ
排出する適当な計量バルブを缶にとシつけ、このバルブ
からジクロロジフルオロメタンを缶中に加圧光てんする
。
シロップ　　　　　　　　　　ＩＩｕ；／１５Ｍ投与量
投与量レベル　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏ。
砂糖（ＢＰ）　　　　　　　　２７５０．００グリセリ
ン（ＢＰ）　　　　　　５００．００蒸留水　　　　　
　　　　適　惜 活性成分、緩衝液、庸香料７着色料、および保存料をシ
キ水に溶解させ、でして、グリセリンを添加する。残り
の水を８０℃にまで加熱し、そして、砂糖をこの温水に
溶解させ、その後、放冷する。二つの溶液をあわせ、容
量を−節し、そして。
混合する。訴製したシロップをＰ自し、明澄にする。
活性成分　　　　　　　　　５Ｑｍノ 注射用水（ＢＰ）　　　　　　：ｉｍ　　量全電　５　
＋ａＪ 溶液を等帰化するのに囁化す）　ＩＪウムまたはその他
の適当な物質を添加できる。希帳または希アアルカリを
使用することによって若しくは、適当な緩衝塩類を添加
することによって、活性成分の最大安定度の得られる…
値にまで、　ｐＨ値を調節できる。溶液を調製し、明澄
にし、そして、Ａ当な大きさのアンプルにつめ、その後
、このアンプルを溶封する。この注射液をオートクレー
ブ中で適当な周期で加熱することによって滅菌する。別
法として、この溶液はＰｉＭ滅菌し、そして、無醒条件
下で滅菌アンプル中に充てんすることもできる。
この溶液はチッ素不活性雰囲気下で充てんすることもで
きる。
特許出願人　グラクツ・グループ・リミテッド代理人　
弁理士　松　井　政　広（外１名）第１頁の続き ０発　明　者　ピータ−・バレット イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・パシングボー ン・ウオルナット・トリー・ク ロウズ４６ ０発　明　者　クリストファー・ジョン・ウオーリス イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・ニューマーケ ット・ロード・ヌーンズ・フオ リイ・ザ・ホワイト・ハウス （番地なし） ０発　明　者　ジョン・ブレッドショウイギリス国ハー
トフォードシャ ー・フェアー・ディン・エンド ・ホワイトリイ・クロウズ２２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）次式（１ａ）または（１ｂ）の化合物若しくはそ
    の生理学的に受容できる塩あるいは溶媒和物。 Ｒ３０Ｙ　　　　　　　　ＯＹ （１ａ）　　　　　　　　　　　　（１ｂ）〔式中Ｉ　
    Ｂ’は （ａｌ　　０ＣＨ２ＣＯＮＲ’　Ｒ５（ここで、Ｒ４は
    水素原子またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５はＣ３〜
    ４アルキルまたはフェニルであるか、またはＮＲ’Ｒ５
    は５〜７員の飽和複素環式アミノ基であシ、該環は環中
    に一〇−を含有していてもよい）； （ｂ）　　”０ＣＨ（ＣＯｚＲ’）ｔ；ｆｃ）　　−Ａ
    （ＣＨ２）ｍＢ（ＣＨＪＪ’　（ここで、ＡおよびＢは
    −Ｏ−または−８−であり１ｍば１〜６であり。 ｎは０〜ろであＩ）、−′Ｃ（、て　Ｒ６はフェニルで
    あ。 る）； （ｄｌ　　−ＡＣＨ（Ｒ７）Ｃｏ□Ｂ８　（ここで、几
    ７は水素１京子。 メチルまたはフェニルであり　Ｒ８はＣ６〜７　アルキ
    ル、Ｃ６〜７シクロアルキルまたはフェニルテする）； （ｅ）　　−ＯＲ’　（ここで　ＲＱばｃ３〜６アルキ
    ニルまたはデエニルメチルである）； （ｆ）　　−０ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ”ｈ　；（ｇｌ １０ 一０ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ Ｒ” （ココテ、Ｒ１０は−ＯＨまたは−ＣＨ２０Ｈであり　
    Ｂ１１は水素原子Ｉ　Ｃ，〜４アルキルまたは−ＣＨ，
    ＯＨである）；まだは である； ｎは１または２である； Ｗは直鎖または分枝Ｃ１〜７アルキレンである；Ｘはシ
    スまたはトラン艮−ｃＨ＝ｃＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２
    −である； Ｙはチッ素原子を介してシクロはンタン環に結合した。 ５〜８員の飽和複素環式アミノ基であり。 （ａ）該環中Ｋ　−０、−８−、８０２”ｉたは−ＮＲ
    ’　２（コこで、Ｒ１２は水素原子、０１〜７アルキル
    またはアラルキル（ここで、該アラルキルはｃ１〜４１
    〜４アルキル有する）である）を有していてもよく；お
    よび／′！たは、（ｂ）該環は１個以上のｃＩ〜４アル
    キル基で置換されていてもよい； Ｒ２はｆｉｔ　０１〜．アルキルくここで、原アルキル
    基ｔｄ　（ａ）フェニル（このフェニル基はＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜７シクロアルギル、フェニルアルキル（
    該アルキルはＣＩ〜３アルキルである）、チェニル。 マタはフェニル（該フェニルは０１〜４アルキル。 ０１〜４アルコキシまたはフェニルで置換されていても
    よい）で置換されていてもよい）、（ｂ）チェニル（こ
    のチェニル基１ｄ０５〜７シクロアルキルまたはフェニ
    ル（該フェニルハｃ、〜３アルキル、０１〜３アルコキ
    シまたはハロゲンで置換されてぃてもよい）で置換され
    ていてもよい）、マたば（ｃ）ナフチル（このナフチル
    基はＣ１〜４アルキルまたはＣ，〜４アルコキシで置換
    されていてもよい）で置換きれている〉、または（ｎ＋
    シンナミルでめる：Ｒ３は水素原子またはｃ１〜ｆｆア
    ルカノイルでめる。〕 （２、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 式中のＹがモルホリノまたはピペリジノであり。 Ｒ２はフェニルで置換された０１〜．アルキル基であり
    、該フェニルはフェニル、（Ｃ，〜４゛アルキル）７　
    、：ｃ　＝ルｌ　ｆｃｔｔｉ　（Ｃ１〜４アルコキシ）
    フェニルで置換されている。前記化合物。 （３）特許請求の範囲第１項または２項記載の化合物で
    あって９式中のｎが２であり、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨで
    あシ、そして、Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−である、前記化合
    物。 （４）特許請求の範囲第１項〜６項のいずれかに記載の
    化合物であって９式中のＲＩが 一０ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨｓ）ｚ　、　−０ＣＨ２ＣＯＮ
    Ｒ’几５（ここで。 該ＮｒＲ’はモルホリニルである）、２−プロピニルオ
    キシ、チェニルメトキシ。 −０ＣＨｔ　ＣＨ（０Ｈ）ＣＨ２０Ｈまたは基（ｈ）で
    ある、前記化合物。 （５）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化
    合物であって１式（１ａ）で示され、該式中の−ＯＲ３
    がβ−位にあシ、そして　Ｒ３が水素原子またはアセチ
    ルである。前記化合物。 （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 式（１ａ）で示され、該式中の一〇がかβ位にあり。 そして、ｎは２であシ、Ｘはシス−ＣＨ＝　ＣＨ−であ
    り、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であシ、Ｙはピペリジノまた
    はモルホリノであｆｉ、Ｒ２はベンジル（ここで該フェ
    ニル基はフェニル（このフェニルハｃ＋〜４アルキルま
    たは０１〜４アルコキシで置換されていてもよい）で置
    換されている）であｐ　、　Ｉｔ３は水素原子であり　
    Ｂ＋は一〇〇）−１２ＣＯＮ（ＣＨ３）２　。 ０ＣＲ２Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’　（ここで、　Ｎ）（’ｌ（
    ’はモルホリニルである）、２−プロピニルオキシ丑た
    はチェニルメトキシである。＃Ｊ記化合物まだはその生
    理学的に受容できる塩若しくは溶媒和物。 （７）特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 式中のｎが２であシ、ＸがシスーＣＨ二ＣＨ−であり、
    Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−であり　Ｒ２がベンジル（ここで
    、該フェニル基はフェニル（このフェニルは０１〜４ア
    ルキルまたばＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよ
    い）で１青換されている）であり、そして。 （ａ）　　式（１ａ）の化合物であって、該式中、　　
    −０Ｒ３はβ位にあり、Ｙは、ピペリジノまたはモルホ
    リノであり　Ｒ３は水素原子またはアセチルであり、　
    Ｒ’が一０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ））（２０Ｈまたは基ｆｈ
    ｌであるか、若しくは　Ｒ３がアセチルであり　Ｒ１が
    −０ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか；（ｂ）　　式
    （１ａ）の化合物であって、該式中、−ＯＲ，３はα位
    にあり、Ｙはピズリジノであり、そして。 ＲＡが水素原子またはアセチルであり　Ｒ１が−０ＣＨ
    ２ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）２であるか、若しくは　Ｒ３が
    水素原子であり　Ｈｌが一０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
    ０Ｈであるか； （ｃ）　　式（１ｂ）の化合物であって、該式中、Ｙは
    モルホリノまたはピはリジンであり、そして、几１が−
    ０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈまたは基（ｈ）である
    ；前記化合物、またはその生理学的に受容できる塩若し
    くは溶媒和物である。 （８）　　％Ｒ請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
    の化合物であって、−（ＣＨ２）　ｎＸＷＣＯＲ’基を
    帯びる炭素原子は几−配置である前記化合物。 （９）特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 式（１ａ）で示される化合物（該式中、−ＯＲ”はβ位
    にある）または式（１ｂ）で示される化合物であり　Ｂ
    ｌは（ａ）〜（ｅ）のタイプの基である。前記化合物。 α０）特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化
    合物および１種類以上の製剤用担体を官有する医薬組成
    物。
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