JP2007509852A - フェネタノールアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1は-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され、これらはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヘタリール(ここでヘタリールはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく;
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり;
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり;
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく;
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており;
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており;
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく;
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり;
RaおよびRbは各々独立に水素またはC1-4アルキルを表し;
Ar1は、以下:
R11は水素、ハロゲン、-(CH2)rOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16であり、かつR12は水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表すか;
あるいは、R11は-NHR18を表し、かつR12と-NHR18は一緒になって5-または6-員の複素環を形成しており;
R13は水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し;
R14は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16を表し;
R15およびR16は各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、あるいは基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16においては、R15およびR16は独立に水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-または7-員の窒素含有環を形成しており、
R17は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1または複数の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基を表し;
rは0であるか、または1から4の整数である)
から選択される基であり;
ZはO、CH2-または単結合であり;
nは1〜4の整数であり;
mは0であるか、または1〜4の整数であり;
pは0であるか、または1〜3の整数であり、好適には0であり;
kは1〜3の整数であり;
tは0または1である)
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
-(CH2)rOR15は、好適にはOHまたは-CH2OHを表し;
NR15C(O)R16は、好適には-NHC(O)Hを表し;
-SO2NR15R16は、好適には-SO2NH2またはSO2NHCH3を表し;
NR15R16は、好適には-NH2を表し;
-OC(O)R17は、好適には置換されているベンゾイルオキシ(例えば、OC(O)-C6H4-(p-CH3))を表し;
-OC(O)NR15R16は、好適にはOC(O)N(CH3)2を表わす。
-NH-CO-R19-(式中、R19はアルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基である);
-NH-SO2R20- (式中、R20はアルキルオキシ基である);
-NH-R21-(式中、R21は、COOR22(式中、R22はC1-4アルキルである)により置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基である);あるいは、
-NH-CO-S-であり;
ここで、前記アルキル基およびアルケニル基、ならびにアルキル部分およびアルケニル部分は、1個または2個の炭素原子を含有する。
から選択することができる。
nは1〜4の整数であり;
mは2〜4の整数であり;
pは1〜4の整数、好適には1であり;
kは1〜3の整数であり;
ZはOまたはCH2-であり、
Ar1、R1、R2、R3、R4およびR5は、式(I)について定義された通りである)
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(ベンジルオキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(3-フェニルプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(4-フェニルブトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-フェニルエトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-{[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[3-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)プロピル]ベンゾニトリル;
4-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゾニトリル;
3-[3-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)プロピル]ベンゾニトリル;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロポキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(2-ヒドロキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[3-(3-ヒドロキシフェニル)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({4-[4-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({3-[4-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]プロポキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({3-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]プロポキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゾニトリル;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-フェノキシエトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-フルオロフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル;
4-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({[(1R)-1-フェニルエチル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンズアミド;
3-{[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド;
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンズアミド;
4-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[3-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]フェニル}ウレア;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(1-フェニルエトキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド、
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
エタノールアミン:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、
エチレンジアミン:マレイン酸ピリルアミン(pyrilamine ameleate)、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、
アルキルアミン:クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスタチン、
ピペラジン:ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセチリジンHCl、
ピペリジン:アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン、またはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン、あるいは別の製薬上許容し得る塩が挙げられる。
(i) 必要に応じた任意の保護基の除去;
(ii) 必要に応じた、鏡像異性体またはジアステレオアイソマーの混合物からの鏡像異性体またはジアステレオアイソマーの分離;
(iii) 必要に応じた、生成物の対応するその塩、溶媒和物への変換;
(iv) 基R1、R2および/またはR3の、別の基R1、R2および/またはR3への必要に応じた変換、
を含む前記方法が提供される。
の保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護により取得することができる。
から選択することができる。Ar1が構造(vii)、(xi)、(xii)、(xiii)または(xiv)の基を表す場合、Ar1の保護は必要でないことは理解されよう。
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護が提供される。
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物中の保護基を表す。好ましい態様においては、R23およびR24は共にメチルであるか、R23およびR24の1つは水素であり、かつ他の1つはフェニルである。
の対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
の化合物とを反応させることにより製造することができる。xが1である場合、ZはOを表す。
の化合物とのカップリングにより製造することができる。基R25は、標準的な方法により除去することができるか;あるいは、R25保護基はそのまま残しておくことができるか、または保護化合物を、式(VI)との反応において直接用いることができる。
のアミンを、式(XI):
の化合物を用いてアルキル化した後、式(II)および(III)の化合物の脱保護について上述したような従来の方法により、存在する任意の保護基を除去することによって取得することができる。反応速度のために、L1はブロモであるか、または例えば、反応混合物へのテトラブチルアンモニウムブロミドの添加により、L1がメタンスルホン酸である対応する化合物をin situでブロモに変換させるのが好ましい。この方法においては、P2は好ましくは水素である。
のアミンとを反応させた後、式(II)の化合物の脱保護について上記されたような従来の方法によって、存在する任意の保護基を除去することにより製造することができる。
の化合物をアルキル化することにより製造することができる。
実施例を通して、以下の省略を用いる:
LCMS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
RT:保持時間
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
DMAP:N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
THF:テトラヒドロフラン
TSP+ve:サーモスプレー質量スペクトルポジティブモード
h:時間
min:分。
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-[2-(3-ブロモフェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン
p-トルエンスルホン酸一水和物(0.40g)を、CH2Cl2(100ml)中の2-(3-ブロモフェニル)エタノール(5.471g)およびジヒドロピラン(4.58g)の撹拌溶液に0℃で加えた。冷却浴を外し、反応混合物を20℃で4時間撹拌した。Et3N(2ml)を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-Et2O(15:1)で溶出するBiotage(90g)のクロマトグラフィーにより精製したところ、表題化合物(5.12g)が得られた。ES+ve 302 / 304 (M+NH4)+。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液(9.5ml、1.6M)を、THF(40ml)中の2-[2-(3-ブロモフェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(2.5g)の撹拌溶液に-70℃で滴下添加した。0.5時間後、DMF(1.1ml)を添加し、反応物を2時間かけて20℃まで温めた。水(5ml)を添加し、混合物をEt2Oと水の間に分配した。水相をEt2O(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残渣をMeOH(40ml)中に0℃で溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.40g)で処理した。20℃で2.5時間撹拌した後、反応物を0℃に再冷却し、塩酸水溶液(1M)を滴下しながら添加することによりクエンチした。この混合物をEtOAcと水の間に分配した。水相をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン-EtOAc(9:1〜4:1)で溶出させるBiotage(40g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(1.30g)を得た。ES+ve 237 (M+H)+。
DMF(2ml)中の{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]フェニル}メタノール(0.42g)の溶液を、DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(0.13g、油中60%)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃にて滴下添加した。0.3時間後、DMF(2ml)中のベンジル2-ブロモエチルエーテル(0.76g)の溶液を滴下しながら添加した。反応混合物を20℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物に水(30ml)を添加し、混合物をEt2O(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。シクロヘキサン-Et2O(3:1)で溶出するBiotage(40g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.43g)を得た。Es+ve 388(M+NH4)+。
トリフェニルフォスフィンジブロミド(0.83g)を、CH2Cl2(10ml)中の2-[2-(3-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(0.39g)の懸濁液に20℃で分けながら添加した。1.7時間後、反応物を減圧下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン(10ml)中に懸濁した。混合物を濾過し、残渣をシクロヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、シクロヘキサン(30ml)、CH2Cl2(2×30ml)およびEt2O(30ml)で溶出するシリカSPEカートリッジ(10g)のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物(0.35g)を得た。ES+ve 366/368 (M+NH4)+。
(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(0.20g)を、無水DMF(2ml)中の1-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-3-(2-ブロモエチル)ベンゼン(0.162g) の撹拌溶液に加えた。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。この残渣をEtOAc(20ml)と水(20ml)の間に分配した。水相をEtOAc(20ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。MeOH中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3(150:8:1〜75:8:1)で溶出するBiotage(8g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.13g)を得た。ES+ve 492 (MH)+。
氷酢酸(2ml)および水(1ml)中の(1R)-2-{[2-(3-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(0.12g) の溶液を80℃で0.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、MeOH中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3(75:8:1〜50:8:1)で溶出するBiotage(8g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。酢酸を用いて、これを酢酸塩に変換し、表題化合物(0.06g)を得た。LCMS RT=2.44min. ES+ve 452 (MH)+。
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(ベンジルオキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-(2-{3-[(ベンジルオキシ)メチル]フェニル}エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 344(M+NH4)+。
実施例1 iv)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 322/324(M+NH4)+。
実施例1 v)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 448(MH)+。
実施例1 vi)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.42min。ES+ve 408 (MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(3-フェニルプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノールアセテート
i) 2-(2-{3-[(3-フェニルプロポキシ)メチル]フェニル}エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 372(M+NH4)+。
実施例1 iv)の方法と同様の方法を用いて製造した。TSP+ve 350/352 (M+NH4)+。
実施例1 v)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 476(MH)+。
実施例1 vi)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.58min。ES+ve 436 (MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(4-フェニルブトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノールアセテート
i) 2-(2-{3-[(4-フェニルブトキシ)メチル]フェニル}エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。TSP+ve 386 (MH)+。
実施例1 iv)の方法と同様の方法を用いて製造した。TSP+ve 364/366 (M+NH4)+。
実施例1 v)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44min。ES+ve 490 (MH)+。
実施例1 vi)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.69 min。ES+ve 450 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(3-{[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-[2-(3-{[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 402(M+NH4)+。
実施例1 iv)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 380/382(M+NH4)+。
実施例1 v)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 506(MH)+。
実施例1 vi)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44min。ES+ve 466 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(4-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) {4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]フェニル}メタノール
実施例1 ii)の方法と同様の方法を用いて製造した。TSP+ve 254 (M+NH4)+。
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。TSP+ve 388 (M+NH4)+。
実施例1 iv)の方法と同様の方法を用いて製造した。TSP+ve 352/354 (M+NH4)+。
実施例1 v)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 492(MH)+。
実施例1 vi)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.43min。ES+ve 452 (MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-フェニルエトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノールアセテート
i) 3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]ベンジルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニル(0.3ml)を、CH2Cl2(4ml)中の{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]フェニル}メタノール(0.71g)およびEt3N(0.63ml)の撹拌溶液に0℃でゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。水およびCH2Cl2を添加し、International Sorbent Technology Phase Separator cartridgeを用いてそれらの相を分離した。水相をさらなるCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。シクロヘキサン−酢酸エチル(階段的勾配にて100:0〜0:100)で溶出するシリカSPEカートリッジ(10g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.79g)を得た。Es+ve 332(M+NH4)+。
2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼン(0.119ml)を、DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(0.06g、油中60%分散(diposersion))の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと加えた。反応物を0.5時間撹拌した後、DMF(1.5ml)中の3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]ベンジルメタンスルホネート(0.47g)の溶液を加えた。反応物を2時間撹拌した後、水を滴下しながら添加することによりクエンチした。混合物をEtOAcと水の間に分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。シクロヘキサン-EtOAc(19:1)で溶出するシリカSPEカートリッジ(10g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.31g)を得た。Es+ve 358(M+NH4)+。
四臭化炭素(0.42g)を、CH2Cl2(4ml)中の2-(2-{3-[(2-フェニルエトキシ)メチル]フェニル}エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.31g)の撹拌溶液に5℃未満で加えた。トリフェニルホスフィン(0.66g)を分けながら添加した後、反応混合物を20℃に温め、18時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をシクロヘキサン-CH2Cl2(9:1〜7:3)で溶出するSPEカートリッジ(10g)のクロマトグラフィーに供し、表題化合物(0.256g)を得た。Es+ve 338(M+NH4)+。
実施例1 ii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 462(MH)+。
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.43min。ES+ve 452 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-[2-(3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例1 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 412/414/416(M+NH4)+。
実施例7 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 390/392/394/396(M+NH4)+。
実施例1 v)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 516/518/520(MH)+。
実施例1 vi)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.58min。ES+ve 476//478/480 (MH)+。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-[2-(3-{[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例7 ii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 388(M+NH4)+。
実施例7 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 366/368(M+NH4)+。
実施例9 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.58min。ES+ve 451 (MH)+。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-[2-(3-{[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例7 ii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 388(M+NH4)+。
実施例7 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 366/368(M+NH4)+。
実施例9 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.51min。ES+ve 464 (MH)+。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-[2-(3-{[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン
実施例7 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 388(M+NH4)+。
実施例7 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。Es+ve 366/368(M+NH4)+。
実施例9 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.50min。ES+ve 451 (MH)+。
(実施例12〜64の製造で使用した)中間体1〜39は、概略的で、かつ代表的な例により、下に示した一般法A〜Eのうちの1つによって製造した。
i) 3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
エチレングリコール(6.2g)を水素化ナトリウム(油中60%分散、480mg)で処理し、30分間撹拌した。3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.96g)を添加し、反応混合物を80℃で15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。得られた混合物を水とエーテルの間に分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中の50%EtOAcの勾配で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(780mg)を得た。LCMS RT= 2.22 min。
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)フェニルアセテート
アセトニトリル(100mL)中の3-ヨードフェニルアセテート(5.6g)(J. Org. Chem. 1983, 48, 1542-4)の溶液を、トリエチルアミン(8mL)、(Ph3P)2PdCl2(673mg)およびCuI(368mg)で処理し、室温で撹拌した。3-ブチン-1-オール(1.78g)を添加し、反応混合物をさらに20時間撹拌し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜DCMの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(4.47g)を得た。LCMS RT= 2.54 min。
窒素下で、5%パラジウム炭素(50%、含水)を酢酸エチル(100mL)およびエタノール(100mL)中の3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)フェニルアセテート(4.47g)の溶液で処理した。反応混合物を窒素とtもにフラsッシュし、水素下で20時間撹拌した。反応混合物を窒素とともにフラッシュした後、窒素下でセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(3.81g)を得た。LCMS RT= 2.64。
i) 3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパン-1-オール
無水THF(10mL)中の3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパン酸(600mg)の溶液をボラン-THF(THF中1M、4.96mL)で処理し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcと水の間に分配した。有機相を2NのNaOHで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。有機溶液を真空で濃縮し、表題化合物(482mg)を得た。LCMS RT= 2.02min。
i) 2-(2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)エタノール
無水DMF(10mL)中の2-(2-ヒドロキシフェニル)エタノール(69mg)の溶液を炭酸カリウム(86mg)で窒素下にて処理した。2-(トリメチルシリル)エトキシメトキシクロリド(110μL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した後、EtOAcと水の間に分配した。有機相を飽和NH4Cl(aq)、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(49mg)を得た。LCMS RT= 3.59 min。
i) 4-ブロモフェニルシクロペンチルサルファイド
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の4-ブロモベンゼンチオール(5.00g)の撹拌溶液にシクロペンチルブロミド(6.34g)と炭酸カリウム(9.27g)を加えた。混合物を窒素下で室温にて67時間撹拌した。反応混合物を2NのHClと酢酸エチルの間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、減圧下で溶媒を除去することにより表題化合物(5.88g)を得た。LCMS =4.28 min。
窒素下、ジクロロメタン(200ml)中の4-ブロモフェニルシクロペンチルサルファイド(4.00g)の撹拌溶液を、メタ-クロロ過安息香酸(9.42g、推定57%)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、過酸化物が残存しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液(15%)で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、減圧下で溶媒を除去することにより表題化合物(3.91g)を得た。LCMS RT = 3.15 min。
2-[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル)オキシ]エタノール
i) 3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジルブロミド
無水DCM(50mL)中の(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)メタノール(4g)の溶液を0℃に冷却し、DIPEA(4.08mL)で処理した。メタンスルホニルクロリド(1.46mL)を滴下しながら加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3(aq)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル(50mL)中に再溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(9.9g)で処理し、反応混合物を50℃で2.5時間および室温で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜25% Et2Oの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(2.43g)を得た。LCMS RT= 4.02 min。
一般法Aと同様にして製造した。LCMS RT = 3.33 min。
2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エタノール
i) 1-(ヒドロキシメチル)-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン
無水N-メチルピロリジノン(50mL)中の3-ヨードベンジルアルコール(5g)の溶液を、トリエチルアミン(20mL)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン(710mg)およびトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(285mg)で処理した。反応混合物を脱気し、窒素とともに完全にフラッシュした。シクロペンチルメルカプタン(2.3mL)を添加し、反応混合物を70℃で5時間および室温でさらに16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcへ抽出させた。有機相を飽和Na2CO3、2N HClおよび水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配)により残渣を精製し、表題化合物(4.62g)を得た。LCMS RT= 3.23 min。
無水DCM(100mL)中の1-(ヒドロキシメチル)-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン(4.6g)の溶液をトリフェニルホスフィン(14.5g)で処理し、CBr4(18.4g)で分けながら処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAcと水の間に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配)により残渣を精製し、表題化合物(1.1g)を得た。LCMS RT= 3.98 min。
一般法Aと同様にして製造した。 LCMS RT = 3.17 min。
i) 2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エタノール
エタノール(15mL)中の2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エタノール(520mg)の溶液を水(5mL)に溶解したNaIO4(1.77g)の溶液で処理した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間に分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配)により残渣を精製し、表題化合物(201mg)を得た。LCMS RT= 2.40 min。
無水DCM(10mL)中の2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エタノール(200mg) の溶液を0℃に冷却し、m-クロロ-過安息香酸(246mg)で処理した。反応物を室温で0.5時間および室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和亜硫酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配)により残渣を精製し、表題化合物(436mg)を得た。LCMS RT= 2.55 min。
[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]メタノール
無水DCM(300mL)中の1-(ヒドロキシメチル)-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン(4.3g)の溶液を0℃に冷却し、m-クロロ-安息香酸(15.6g)で処理した。反応混合物を室温で2時間および室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和亜硫酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(4.52g)を得た。LCMS RT= 2.43 min。
4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブタン-1-オール
i) [4-(3-ブロモフェニル)ブトキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン
無水DMF(50mL)中の4-(3-ブロモフェニル)ブタン-1-オール(5g) [WO 0266422 A1] の溶液をイミダゾール(1.8g)およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(7.2g)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcの間に分配した。有機相を2N HCl、水、飽和NH4Cl(aq)、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc(5:1)の勾配)により残渣を精製し、表題化合物(9.67g)を得た。LCMS RT= 4.82 min。
無水N-メチルピロリジン(15mL)中の[4-(3-ブロモフェニル)ブトキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン(2g)の溶液を、トリエチルアミン(4mL)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン(284mg)およびトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(114mg)で処理した。反応混合物を脱気し、窒素とともに完全にフラッシュした。シクロペンチルメルカプタン(436mg)を添加し、反応混合物を70℃で3時間、室温でさらに16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcへ抽出させた。有機相を飽和Na2CO3、2N HClおよび水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/DCM(5:1)の勾配)により残渣を精製し、表題化合物(1.48g)を得た。LCMS RT= 4.94 min。
エタノール(50mL)中のtert-ブチル{4-[3-(シクロペンチルチオ)フェニル]ブトキシ}ジフェニルシラン(1.48g)の溶液を、 水(16mL)に溶解したNaIO4(2.6g)の溶液で処理した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間に分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物を得た。(690mg) LCMS RT= 4.45 min。
無水THF(10mL)中のtert-ブチル{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ジフェニルシラン(690mg) の溶液を、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド(3mL、THF中1M)の溶液で処理し、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した後、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物を得た。(362mg) LCMS RT= 2.64 min。
(5R)-3-{2-[3-(ブロモメチル)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
i) 3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]ベンジルアセテート
DCM(200mL)中の{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]フェニル}メタノール(36.8g) の溶液を0℃に冷却し、ピリジン(14mL)で処理した。無水酢酸(13mL)を滴下しながら添加した。得られた反応混合物を窒素下で16時間、室温で撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)と2N塩酸(100mL)の間に分配した。有機相を2Nの塩酸(100mL)、2Nの重炭酸ナトリウム溶液(100mL)および水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。シクロヘキサン-酢酸エチル(3:1)で溶出するBiotageカートリッジ(4×90g)上のクロマトグラフィーにこれを供し、表題化合物(37.23g)を得た。LCMS RT = 3.10 min。
酢酸(100mL)および水(20mL)中の3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]ベンジルアセテート(20g)の溶液を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、シクロヘキサン〜酢酸エチル(3:1)〜(1:1)で溶出するBiotageカートリッジ(2×90g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(13.42g)を得た。LCMS RT = 2.30 min。
DCM(100mL)中の3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジルアセテート(13.01g)の溶液を0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.5mL)で処理した。メシルクロリド(6.22mL)を添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。アセトニトリル(130mL)中の残渣の溶液を臭化テトラブチルアンモニウム(33g)で処理した。反応混合物を70℃で1.5時間加熱した後、真空で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル(150mL)と水(150mL)の間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。シクロヘキサン〜ジエチルエーテル(3:1)で溶出するBiotageカートリッジ(90g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(10.29g)を得た。LCMS RT = 3.23 min。
無水DMF(100mL)中の3-(2-ブロモエチル)ベンジルアセテート(8.08g)の溶液を、(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(WO 02/70490)(10.4g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.1mL)で処理した。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン〜メタノール(10:1)で溶出するBiotageカートリッジ(90g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(5.4g)を得た。LCMS RT = 2.32 min。
無水THF(100mL)中の3-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)ベンジルアセテート(5.4g)の溶液を、1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.38g)で処理し、室温で4時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン〜酢酸エチル(2:1)〜(1:1)で溶出するBiotageカートリッジ(90g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(4.13g)を得た。LCMS RT = 3.17 min。
無水THF(100mL)中の3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジルアセテート(4.13g)の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート(2.5g)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水(80mL)を、続いて酢酸エチル(80mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。酢酸エチル〜シクロヘキサン(2:1)で溶出するBiotageカートリッジ(90g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(2.91g)を得た。LCMS RT = 2.94 min。
無水DCM(100mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.51g) の溶液を0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.71mL)で処理した。塩化メシル(1mL)を添加し、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(80mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。アセトニトリル(100mL)に溶解した残渣の溶液を臭化テトラブチルアンモニウム(3.17g)で処理した。反応混合物を70℃で1.5時間加熱した後、真空で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル(80mL)と水(80mL)の間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。酢酸エチル〜シクロヘキサン(1:1)で溶出するBiotageカートリッジ(90g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(2.29g)を得た。LCMS RT = 3.46 min。
3-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
i) メチル[3-(アミノスルホニル)フェニル]アセテート
0.880 アンモニア溶液(2mL)を、ジクロロメタン(10mL)およびアセトニトリル(10mL)中のメチル[3-(クロロスルホニル)フェニル]アセテート(Beecham EP91749A)(1.75g)の撹拌溶液に添加した。21℃で2時間撹拌した後、その溶液をジクロロメタンと水の間に分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ジクロロメタンを添加し、濾過により白色固体を回収し、表題化合物(0.67g)を得た。LCMS RT= 1.97 min。
メチル[3-(アミノスルホニル)フェニル]アセテート(0.67g)を、DMF(15mL)中の水素化ナトリウム(60%油中分散、(0.26g))とともに21℃で10分間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.04g)を添加した。2時間後、その溶液をpH6.4のリン酸緩衝溶液と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。40-60石油エーテル中の酢酸エチルの混合物でシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.72g)を得た。LCMS RT= 4.35 min。
メチル{3-[(ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセテート(0.72g)を、窒素下で21℃にてTHF(10mL)中で撹拌し、水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M、1mL)の溶液を1分間かけて添加した。15分後、含水THFを慎重に添加し、その溶液を水とジクロロメタンの間に分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。40-60石油エーテル中の酢酸エチルの混合物でシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.38g)を得た。LCMS RT= 4.07 min。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
i) 3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の3-ブロモベンゼン-1-スルホンアミド(944mg)の溶液をトリエチルアミン(10mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(117mg)およびヨウ化銅(32mg)で処理した。溶液を加熱還流した後、無水テトラヒドロフラン(5mL)中のプロピン-1-オール(187mg)の溶液を添加した。反応混合物を16時間加熱した後、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(196mg)を得た。LCMS RT = 1.97 min。
窒素下の5%パラジウム炭素(50%、含水)を、エタノール(10mL)中の3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド(196mg)の溶液で処理した。反応混合物を窒素とともにフラッシュし、水素下で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を窒素とともにフラッシュし、窒素下でセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(57mg)を得た。LCMS RT = 1.90 min。
3-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(54mg)を、室温で10分間、DMF(5mL)中の水素化ナトリウム(油中60%分散、22mg)とともに撹拌し、次いで、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.088mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、この混合物をpH6.4のリン酸緩衝水溶液と酢酸エチルの間に分配した。EtOAcで水層を抽出し、合わせた有機物を水と塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させた。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜酢酸エチル(2:1)で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(63mg)を得た。LCMS RT = 3.99 min。
4-(2,6-ジクロロフェニル)ブタン-1-オール
i) 4-(2,6-ジクロロフェニル)ブタ-3-イン-1-オール
ジエチルアミン(100mL)中の1,3-ジクロロ-2-ヨードベンゼン(3.8g)の溶液を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(364mg)およびヨウ化銅(199mg)で処理し、加熱還流した。3-ブチン-1-オール(962mg)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜ジクロロメタンの勾配)により残渣を精製し、表題化合物(2.2g)を得た。LCMS RT = 3.06 min。
窒素下、白金(IV)酸化物(180mg)をエタノール(100mL)および酢酸エチル(100mL)中の4-(2,6-ジクロロフェニル)ブタ-3-エン-1-オール(1.8g)の溶液で処理した。反応混合物を窒素とともにフラッシュし、水素で処理し、必要量の水素が消費されるまで撹拌した。反応混合物を窒素とともにフラッシュし、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜酢酸エチルの勾配)により精製し、表題化合物(1.49g)を得た。LCMS RT = 3.22 min。
N-[3-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]ウレア
i) 4-(3-アミノフェニル)ブタ-3-エン-1-オール
中間体33 i)の方法と同様の方法を用いて、3-ヨードアニリンおよび3-ブチン-1-オールにより製造した。LCMS RT = 1.74 min。
中間体34 ii)の方法と同様の方法を用いて、4-(3-アミノフェニル)ブタ-3-エン-1-オールから製造した。LCMS RT = 1.61 min。
窒素下、DMF(30mL)中の4-(3-アミノフェニル)ブタン-1-オール(3.66g)の撹拌溶液を、イミダゾール(1.66g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.5g)で処理した。撹拌は室温で18時間継続した。混合物を真空で濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液(200mL)と酢酸エチル(150mL)の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。石油エーテル〜酢酸エチル(9:1)で溶出するBiotageカートリッジ(100g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(4.6g)を得た。LCMS RT = 3.89 min。
窒素下、無水DCM(50mL)中の3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アニリン(5.16g)の撹拌溶液を、無水DCM(6mL)中のトリクロロアセチルイソシアネート(2.36mL)の溶液で滴下しながら処理した。これを室温で1時間撹拌した後、2Nの水酸化ナトリウム溶液(50mL)を添加した。得られた混合物を70℃〜80℃で5時間撹拌した。各層を分離し、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機物を真空で蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル〜石油エーテル(2:1)で溶出するBiotageカートリッジ(100g)のクロマトグラフィーに供し、表題化合物(5.71g)を得た。LCMS RT = 3.78 min。
THF(50mL)中のN-[3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア(5.67g)の撹拌溶液をトリフルオロ酢酸(18.56mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、一晩室温で放置した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をメタノールで共沸させた。次いで、メタノール(100mL)に溶解した残渣の溶液を20時間加熱還流した後、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(Flashmaster、100gカートリッジ、ジクロロメタン〜メタノール(9:1)で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(3.38g)を得た。LCMS RT = 2.14 min。
2-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]エタノール
i) メチル(3-メルカプトフェニル)アセテート
メタノール(140mL)中の3-メルカプトフェニル酢酸(2g)の溶液に、塩酸(37%、1.35mL)を滴下しながら加えた。窒素下で17時間、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をメタノールで共沸させた。クロマトグラフィー(SPE、50gカートリッジ、シクロヘキサン〜酢酸エチル混合物で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(0.79g)を得た。LCMS RT = 2.76 min。
無水DMF(10mL)中のメチル(3-メルカプトフェニル)アセテート(200mg)およびシクロペンチルブロミド(491mg)の溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中60%分散、53.2mg)を分けながら添加した。撹拌を0℃で30分間継続し、次いで、4時間にわたって室温に温めた。反応物に水を添加し、続いてDCMおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。シクロヘキサン〜酢酸エチル(5:1)で溶出するBiotageカートリッジ(8g)のクロマトグラフィーに残渣を供し、表題化合物(185mg)を得た。LCMS RT = 3.48 min。
ジクロロメタン(2mL)中のメチル[3-(シクロペンチルチオ)フェニル]アセテート(180mg)の溶液に、0℃で3-クロロペルオキシ安息香酸(456mg)を加えた。次いで、窒素下で5時間、反応混合物を室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。シクロヘキサン〜酢酸エチル(1:1)で溶出するAlumina(活性型、中性、Brockmann1、標準等級)のカラムに有機層を通し、真空で濃縮し、表題化合物(81.9mg)を得た。LCMS RT = 2.76 min。
無水THF(3mL)中のメチル[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]アセテート(81mg)の溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M溶液、0.172mL)を添加した。15分後、THF、次いでジクロロメタンと水を添加した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。得られた残渣をBiotageカートリッジのクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル〜シクロヘキサン(2:1)で溶出し、表題化合物(36.4mg)を得た。LCMS RT = 2.43 min。ES+ve 255 (MH)+。
4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブタン-1-オール
i) 1-(シクロペンチルチオ)-3-ヨードベンゼン
THF(1000mL)中の1-ブロモ-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン(117.5g)の溶液に、-72℃でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、328mL)を添加した。添加が完了したところで、THF(300mL)に溶解したヨウ素(139g)の溶液を分けながら加えた。次いで、反応混合物を0℃に温めた。水を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をチオ硫酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させて表題化合物(126.4g)を得た。HPLC RT = 2.17 min。
ジクロロメタン(1600mL)中の1-(シクロペンチルチオ)-3-ヨードベンゼン(112.1g)の溶液に、0℃で3-クロロペルオキシ安息香酸(278g)を分けながら添加した。2.25時間後、この混合物に水を、次いでジクロロメタンを加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を1Mの水酸化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび水で洗浄した。次いで、これをセライトを通して濾過し、次いで、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル中に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させて表題化合物(90g)を得た。LCMS RT = 3.27 min。
4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ブタン-1-オール
i) tert-ブチル(ジメチル){4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}シラン
(ブタ-3-エニルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Angew Chem, 2003, 42, 2521) (1.68g)を、窒素下で2.5時間、21℃でTHF(36mL)中の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中0.5M、22mL)とともに撹拌した。水(5.4mL)に溶解したリン酸カリウム(3.87g)を添加し、続いて酢酸パラジウム(25mg)、トリフェニルホスフィン(48mg)および1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンゼン(2.12g)を加え、撹拌を20時間継続した。この溶液を水と酢酸エチルの間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。40-60石油エーテル中の酢酸エチルの混合物でシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を2回精製し、不純物を含む表題化合物(0.65g)を得た。nmr, (CDCl3) 7.78 (2H, br s), 7.52 - 7.47 (2H, m),.3.64 (2H, t, J 6 Hz), 3.06 (3H, s), 2.74 (2H, t J 7 Hz), 1.89 - 1.45 (4H + water, m), 0.89 (9H, s) 0.05 (6H, s)。
tert-ブチル(ジメチル){4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}シラン(0.62g)を計3日間、THF(70mL)中、シリカゲル(6.8g)上のフッ化テトラブチルアンモニウムとともに撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで抽出した。合わせた濾液を蒸発させ、酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の10%メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.30g)を得た。LCMS RT= 2.21 min。
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミドとギ酸の化合物(1:1)
i) 3-{4-[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
DCM(2mL)中の3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド(11.47mg)の溶液を、高速撹拌を行いながらNaOH(aq)(40%w/v、0.5mL)で処理した。DCM(2mL)中の(5R)-3-{2-[3-(ブロモメチル)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(27mg)の溶液を加え、続いてテトラ-n-ブチルアンモニウムサルフェート(1.4mg)を添加した。反応混合物を43℃で16時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットにより分離し、有機相を窒素下で蒸発させ、表題化合物を得た。LCMS RT = 4.46 min。
無水THF(2mL)中の3-{4-[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミドの溶液をカリウムトリメチルシラノレート(40mg)で処理し、反応混合物を75℃で1時間加熱した。SCX-2イオン交換カートリッジ(0.5g、MeOHで前処理したもの)の上端に得られた溶液を供した。MeOH(2.5mL)でカートリッジを洗浄し、1時間置いた後、MeOH(2.5mL)中の2N NH3で溶出させ、質量指向性分取HPLC(Mass directed preparative HPLC)に供し、表題化合物を得た。LCMS RT = 2.34 min。ES+ve m/z 529 (MH)+。同様に、以下を製造した:
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンズアミドとギ酸の化合物(1:1)
i) 3-{4-[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]ブチル}ベンゾニトリル
実施例13(i)と同様にして製造した。LCMS RT = 2.01 min。
無水THF(2mL)中の粗製3-{4-[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]ブチル}ベンゾニトリルの溶液を、カリウムトリメチルシラノレート(40mg)で処理し、反応混合物をマイクロ波(150ワット)で2分間150℃に加熱した。SCX-2イオン交換カートリッジ(0.5g、MeOHで前処理したもの)の頂部に得られた溶液を供した。MeOH(2.5mL)でカートリッジを洗浄し、1時間静置した。MeOH(2.5mL)中の2N NH3で表題化合物を溶出した。質量指向性分取HPLCにより表題化合物を得た。LCMS RT= 2.47 min ES+ve m/z 493 (MH)+。
3-[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミドとギ酸の化合物(1:1)
i) 3-{2-[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]エチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
DCM(1.5mL)中の3-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(86mg)の溶液を、高速撹拌を行いながらNaOH(aq)(40%w/v、0.5mL)で処理した。DCM(0.5mL)中の(5R)-3-{2-[3-(ブロモメチル)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(100mg)の溶液を加え、続いて臭化テトラブチルアンモニウム(6mg)を加えた。反応混合物を40℃で16時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットにより分離し、有機相を窒素下で蒸発させ、表題化合物を得た。LCMS RT = 3.35min。
無水THF(1mL)中の3-{2-[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]エチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミドの溶液を、カリウムトリメチルシラノレート(215mg)で処理し、反応混合物を75℃で4時間加熱した。冷却後、DCM(1mL)を添加し、引き続き2Nの重炭酸ナトリウム溶液(1mL)を加えた。反応混合物を疎水性フリットにより分離し、有機相を窒素下で蒸発させ、表題化合物を得た。LCMS RT= 3.61min。
酢酸(1mL)および水(1mL)中の3-(2-{[3-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)ベンジル]オキシ}エチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミドの溶液を70℃で10時間加熱した。反応混合物を窒素下で蒸発させ、質量指向性分取HPLCにかけ、表題化合物を得た。LCMS RT = 2.20 min。ES+ve 501 (MH)+。
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールとギ酸の化合物(1:1)
(i) (5R)-3-{2-[3-({2-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
水素化ナトリウム(9mg)を、無水DMF(0.5mL)中の2-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]エタノール(41mg)の溶液に加えた。無水DMF(0.5mL)中の(5R)-3-{2-[3-(ブロモメチル)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(100mg)の溶液を加え、 撹拌を室温で16時間継続した。水(0.5mL)を加え、続いてジクロロメタン(1mL)を加えた。
実施例55(ii)と同様にして製造した。LCMS RT = 2.82 min。
実施例55(iii)と同様にして製造した。
4-((1R)-2-{[2-(3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールとギ酸の化合物(1:1)
i) (5R)-3-[2-(3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
水素化ナトリウム(7.3mg)を、無水DMF(2ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(50mg)の撹拌溶液に加えた。無水DMF(2mL)中の2-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジクロロベンゼン(CAS 14573-25-2)(48.7mg)の溶液を加え、窒素下で60時間、室温にて撹拌を継続した。水を加え、続いてDCM(1mL)を加えた。反応混合物を疎水性フリットにより分離し、有機相を窒素下で蒸発させ、表題化合物を得た。LCMS RT = 4.01 min。
一般法B ii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.09 min。
実施例55 iii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.79 min。ES+ve m/z 504。
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-{[(3-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}ベンジル)オキシ]メチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例55 i)の方法と同様の方法を用いて、中間体32とCAS 503068-53-9で製造した。LCMS RT = 4.42 min。
実施例55 ii)の方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.57min。
酢酸(6mL)および水(2mL)中の3-({[3-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)ベンジル]オキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(100mg)の溶液を窒素下で5時間、70℃にて加熱した。次いで、反応物を真空で濃縮し、ジクロロメタン−エタノール−アンモニア溶液(100:8:1、次いで50:8:1)で溶出するBiotageカートリッジ(12g)のクロマトグラフィーで残渣を分離し、表題化合物(3mg)を得た。LCMS RT = 2.20 min。ES+ve 487 (MH)+。
in vitroにおけるヒトβ1、β2およびβ3受容体での化合物効力と固有活性の測定
方法1
実施例1〜11の化合物の効力を、ヒトβ2-アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエル黒色素胞を用いて測定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートして色素凝集を誘導した。色素分散を、ヒトβ2-アドレナリン受容体に対して働く化合物により誘導した。試験化合物のβ2-アゴニスト活性は、黒色素胞単層を横切る光透過率の変化(色素分散の結果)を誘導するその能力により評価した。ヒトβ2-アドレナリン受容体で、前記実施例の化合物は1μM以下のEC50値を有していた。
また、ヒトβ2、β1およびβ3受容体での本発明の化合物の効力を、レポーター遺伝子とともにヒト受容体を共発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて測定した。試験は、これらの細胞由来の全細胞または細胞膜を用いて実施した。
Claims (15)
- 式(I):
R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
あるいはR1は-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され、これらはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヘタリール(ここでヘタリールは、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく;
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり;
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり;
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく;
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており;
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており;
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく;
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり;
RaおよびRbは各々独立に水素またはC1-4アルキルを表し;
Ar1は、以下:
R11は水素、ハロゲン、-(CH2)rOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16であり、かつR12は水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表すか;
あるいは、R11は-NHR18を表し、かつR12と-NHR18は一緒になって5-または6-員の複素環を形成しており;
R13は水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し;
R14は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16を表し;
R15およびR16は各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、あるいは基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16においては、R15およびR16は独立に水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており、
R17は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよいアリール基を表し;
rは0であるか、または1から4の整数である)
から選択される基であり;
ZはO、CH2-または単結合であり;
nは1〜4の整数であり;
mは0であるか、または1〜4の整数であり;
pは0であるか、または1〜3の整数であり;
kは1〜3の整数であり;
tは0または1である)
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。 - 式(Ia):
kは1〜3の整数であり;
nは1〜4の整数であり;
mは2〜4の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
ZはOまたはCH2-であり、
R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
あるいはR1は-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され、これらはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヘタリール(ここでヘタリールは、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく;
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり;
qは0〜6の整数であり;
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく;
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており;
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており;
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく;
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり;
Ar1は、以下:
R11はハロゲン、-(CH2)rOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16であり、かつR12は水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表すか;
あるいは、R11は-NHR18 を表し、かつR12と-NHR18は一緒になって5-または6-員の複素環を形成しており;
R13は水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し;
R14は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16を表し;
R15およびR16は、各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、あるいは基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16においては、R15およびR16は独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-または7-員の窒素含有環を形成しており、
R17は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよいアリール基を表し;
rは0であるか、または1から4の整数である)
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。 - 基R1が、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、-NR6C(O)NR7R8、-NR6C(O)R7、-SO2NR9R10、-SOR6、-SO2R6および-NR6SO2R7(式中、R6およびR7は請求項1または請求項2で定義された通りである)から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2およびR3が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロC1-6アルコキシから独立に選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が各々水素を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- RaおよびRbが各々水素を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 基Ar1が、請求項1に定義された基(a)および(b)から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(ベンジルオキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(3-フェニルプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(4-フェニルブトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-フェニルエトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-{[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[3-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)プロピル]ベンゾニトリル;
4-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゾニトリル;
3-[3-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)プロピル]ベンゾニトリル;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロポキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(2-ヒドロキシフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[3-(3-ヒドロキシフェニル)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({4-[4-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({3-[4-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]プロポキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({3-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]プロポキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{3-[(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンゾニトリル;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{3-[(2-フェノキシエトキシ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-フルオロフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル;
4-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({[(1R)-1-フェニルエチル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]ベンズアミド;
3-{[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド;
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンズアミド;
4-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[2-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[3-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[4-({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)ブチル]フェニル}ウレア;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(3-{[2-(1-フェニルエトキシ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({2-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[3-({4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[3-({4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({3-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ベンジル}オキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド、
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む、前記方法。
- 医学的治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
- 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体または賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
- 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
(a) 例えば、式(II):
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程;あるいは、
(b) 式(X):
のアミンを、式(XI):
の化合物を用いてアルキル化する工程;
(c) 式(XII):
の化合物を、式(XIII):
d) 上記で定義された式(X):
を含み、その後、以下の工程:
(i) 任意の保護基を必要に応じて除去する工程;
(ii) 鏡像異性体の混合物から、一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程;
(iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
を任意の順序で行うことを含む、前記方法。
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