JP2006506373A5

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Publication number: JP2006506373A5
Application number: JP2004545914A
Authority: JP
Filing date: 2003-10-20
Publication date: 2006-11-02

Claims

式(I)：

(式中、Ar¹は：

(ここで、R⁴は水素、ハロゲン、-(CH₂)_qOR⁷、-NR⁷C(O)R⁸、-NR⁷SO₂R⁸、-SO₂NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-OC(O)R⁹もしくはOC(O)NR⁷R⁸であり、
かつR³は、水素、ハロゲンもしくはC_1-4アルキルを表すか；
またはR⁴は、-NHR¹⁰を表し、かつR³は-NHR¹⁰と一緒になって5-または6員ヘテロ環を形成し；
R⁵は、水素、ハロゲン、-OR⁷または-NR⁷R⁸を表し；
R⁶は、水素、ハロゲン、ハロC_1-4アルキル、-OR⁷、-NR⁷R⁸、-OC(O)R⁹またはOC(O)NR⁷R⁸を表し；
R⁷およびR⁸は各々独立に、水素もしくはC_1-4アルキルを表すか、または-NR⁷R⁸、-SO₂NR⁷R⁸および-OC(O)NR⁷R⁸の基において、R⁷およびR⁸は独立に、水素もしくはC_1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7員窒素含有環を形成し、
R⁹は、非置換であるか、またはハロゲン、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシもしくはハロC_1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基であり；および
qは、0または1〜4の整数である)
から選択される基であり、
Ar²は基：

(ここで、R¹¹は、水素、C_1-6アルキル、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C_1-6ハロアルキル、XCO₂R¹⁶、-XC(O)NR¹⁵R¹⁶、-XNR¹⁴C(O)R¹⁵、-XNR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-XNR¹⁴C(O)NC(O)NR¹⁵R¹⁶、-XNR¹⁴SO₂R¹⁵、-XSO₂NR¹⁷R¹⁸、XSR¹⁴、XSOR¹⁴、XSO₂R¹⁴、-XNR¹⁵R¹⁶、-XNR¹⁴C(O)OR¹⁵、もしくはXNR¹⁴SO₂NR¹⁵R¹⁶から選択されるか、
またはR¹¹は、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、ハロ、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、SR¹⁴、SOR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹⁷R¹⁸、-CO₂R¹⁶、-NR¹⁵R¹⁶から独立に選択される１もしくは２個の基によりそれぞれ置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘテロアリールもしくは-X-(アリールオキシ)、またはヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、ハロ、C_1-6アルキルもしくはC_1-6ハロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Xは、-(CH₂)_r-またはC_2-6アルケニレンであり;
rは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R¹⁴およびR¹⁵は独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C_1-6アルキル)-およびアリール(C_1-6アルキル)-から選択され、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立に、ハロ、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C_1-6アルキル)、-SO₂(C_1-6アルキル)、-SO₂(アリール)、-CO₂Hおよび-CO₂(C_1-4アルキル)、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、アリール(C_1-6アルキル)-、アリール(C_2-6アルケニル)-、アリール(C_2-6アルキニル)-、ヘテロアリール(C_1-6アルキル)-、-NHSO₂アリール、-NH(ヘテロアリールC_1-6アルキル)、-NHSO₂ヘテロアリール、-NHSO₂(C_1-6アルキル)、-NHC(O)アリールもしくは-NHC(O)ヘテロアリールから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよく:
R¹⁴およびR¹⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し;
またはR¹¹が-XNR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶である場合、R¹⁴およびR¹⁵は、それらが結合している基R¹の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和または不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えばイミダゾリジン-2,4-ジオンのようなイミダゾリジン環を形成し得;
またはR¹¹が-XNR¹⁴C(O)OR¹⁵である場合、R¹⁴およびR¹⁵は、それらが結合している基R¹¹の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えばオキサゾリジン-2,4-ジオンのようなオキサゾリジン環を形成し得;
R¹⁶は、水素、C_1-6アルキルおよびC_3-7シクロアルキルから選択され;
または R¹¹が-XC(O)NR¹⁵R¹⁶もしくは-XNR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶である場合、R¹⁵およびR¹⁶は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し得；
R¹⁷およびR¹⁸は独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C_1-6アルキル)-およびアリール(C_1-6アルキル)-から選択されるか、またはR¹⁷およびR¹⁸は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し;
ならびにR¹⁷およびR¹⁸はそれぞれ、ハロ、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-6ハロアルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよく;
R¹²は、水素、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C_1-6アルキル)-、C_1-6ハロアルコキシおよびC_1-6ハロアルキルから選択され;
R¹³は、水素、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C_1-6アルキル)-、C_1-6ハロアルコキシおよびC_1-6ハロアルキルから選択される)
であり
R¹およびR²は独立に、水素およびC_1-4アルキルから選択され、但しR¹およびR²中の炭素原子の総数は4以下であり;
R^1aおよびR^2aの一方は、水素およびC_1-4アルキルから選択され、R^1aおよびR^2aの他方は水素またはC_1-4アルキルを表し;
mは、1〜3の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;ならびに
pは、0または1〜3の整数であり;
----は、単結合または二重結合を表す)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
R^1aおよびR^2aはそれぞれ水素を表し;
基Ar¹においては以下のいずれかであること:
R⁴は、ハロゲン、-(CH₂)_qOR⁷、-NR⁷C(O)R⁸、-NR⁷SO₂R⁸、-SO₂NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-OC(O)R⁹もしくはOC(O)NR⁷R⁸を表し、R³は、水素もしくはC_1-4アルキルを表すか;または
R⁴は、-NHR¹⁰を表し、R³は-NHR¹⁰と一緒になって5-もしくは6-員ヘテロ環を形成する;
以外は請求項１に定義した式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
基Ar¹が、請求項１で定義した基(a)および(b)から選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
基Ar²において、R¹¹が水素、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、-NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴SO₂R¹⁵およびXSO₂NR¹⁷R¹⁸(ここで、R¹⁴〜R¹⁸は、請求項１で定義したとおり)から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
基Ar²において、R¹¹がシアノ、-CONR¹⁵R¹⁶、SR¹⁴、SOR¹⁴およびSO₂R¹⁴(ここで、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は、上記定義したとおり)から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
R¹²およびR¹³がそれぞれ水素を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
R¹¹が水素を表し、R¹²およびR¹³がそれぞれハロゲンまたはC_1-6アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
R¹およびR²は両方とも水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
mおよびnはそれぞれ独立に1または2であり、pは0または1である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンズアミド;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン-3-イル}メトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
N-{3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]フェニル}尿素;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[(1-フェニルエトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[(3R)-3-({[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
6-{2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-3-メチルフェノール;
(1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エタノール;
5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニルホルムアミド;
から選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
医療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体および製薬上許容し得る担体または賦形剤を含み、１種以上の他の治療成分を含んでもよい医薬製剤。
選択的β₂-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の調製方法であって：
(a)例えば、式(II)

(式中、R¹、R²、R^1a、R^2a、m、n、pおよび----は、式(I)の化合物について定義した通りであり、Ar^1aは場合によって保護された形態のAr¹を表し；Ar^2aは場合によって保護された形態のAr²を表し；R²³およびR²⁴は各々独立に水素または保護基のいずれかであるが、但し式(II)の化合物は少なくとも１個の保護基を含む)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護するステップ；
(b)式：

(式中、Ar^1a、R²³およびR²⁴は、式(II)について定義した通り)で表されるアミンと、式(XV):

(式中、----、Ar²、R¹、R²、R^1a、R^2a、m、nおよびpは、式(II)の化合物について定義した通りであり、Lは式(IX)について定義した脱離基である)
で表される化合物でアルキル化するステップ；
を含み、その後、以下のステップ：
(i)任意の保護基を必要に応じて除去するステップ；
(ii)鏡像異性体の混合物から鏡像異性体を必要に応じて分離するステップ；
(iii)生成物を対応するその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換するステップ
を任意の順序で含む、方法。