EA004655B1 - Пуриновые производные - Google Patents
Пуриновые производные Download PDFInfo
- Publication number
- EA004655B1 EA004655B1 EA200101107A EA200101107A EA004655B1 EA 004655 B1 EA004655 B1 EA 004655B1 EA 200101107 A EA200101107 A EA 200101107A EA 200101107 A EA200101107 A EA 200101107A EA 004655 B1 EA004655 B1 EA 004655B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- phenyl
- fluoro
- formula
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 213
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 77
- -1 -OR<3> Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonamide Chemical compound [CH2]CS(N)(=O)=O RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HIXQUOBVXCJBBI-QTWDEJAXSA-N n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HIXQUOBVXCJBBI-QTWDEJAXSA-N 0.000 abstract 1
- UBJYSOUSEWUWRC-PXOHRUDZSA-N n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2-phenylethylamino)purin-2-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(CNS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=NC(NCCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 UBJYSOUSEWUWRC-PXOHRUDZSA-N 0.000 abstract 1
- MWOQVOHLGFRIHS-VGSCBBJJSA-N n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-2-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(CNS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 MWOQVOHLGFRIHS-VGSCBBJJSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCOC1 DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CS(Cl)(=O)=O NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N copper;dicyanide Chemical compound [Cu+2].N#[C-].N#[C-] LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBYBYNFDIYMJX-XGHQBKJUSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-2-formyl-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CSCC[C@@](N)(C=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YCBYBYNFDIYMJX-XGHQBKJUSA-N 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC(Cl)=NC2=N1 XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXCLPHKKGJQFR-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfanyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C1CCCOC1N1C2=NC(SC)=NC(N)=C2N=C1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXXCLPHKKGJQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- XVTKNHBQQDRJDI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C1OCCCC1)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C1OCCCC1)N)C1=CC=CC=C1 XVTKNHBQQDRJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGGAHMANIOXGP-UHFFFAOYSA-L disodium;oxido sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OS([O-])(=O)=O YMGGAHMANIOXGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 description 1
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfonyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TVSBRLGQVHJIKT-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylcyclopentane Chemical compound CC(C)C1CCCC1 TVSBRLGQVHJIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, к способам получения таких соединений, к промежуточным соединениям, используемым при получении таких соединений, и к композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в качестве агонистов аденозинового А2а-рецептора.
Description
Данное изобретение относится к пуриновым производным. Более конкретно, это изобретение относится к Ы-[(пурин-2-ил)метил]сульфонамидным производным и к способам получения таких производных, промежуточным соединениям, используемым при получении таких производных, композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных.
Данные производные являются селективными, функциональными агонистами аденозинового А2а-рецептора человека и могут быть использованы в качестве противовоспалительных агентов при лечении, ПИег аЬа. заболеваний дыхательных путей.
Аденозин представляет собой широко распространенную молекулу, играющую центральную роль в промежуточном обмене веществ у млекопитающих. Независимо от этого аденозин действует на многочисленные поверхностные рецепторы, что приводит к ряду ответных реакций. Классификация аденозиновых рецепторов показала наличие по меньшей мере четырех подтипов: А1, А2а, А2Ь и А3. Сообщалось, что стимуляция аденозиновых А2-рецепторов на поверхности человеческих нейтрофилов в значительной степени ингибирует ряд функций нейтрофилов. Активированные нейтрофилы могут вызывать повреждения легочной ткани путем высвобождения реакционноспособных форм кислорода, например радикалов супероксид-аниона (О2 -), и гранулированных продуктов, например эластазы нейтрофилов человека (Питан пси1гор1н1 е1а51аке, ΗΝΕ), в числе других воспалительных медиаторов. В дополнение к этому активированные нейтрофилы осуществляют как синтез бе ηονο, так и высвобождение арахидонатных продуктов, таких как лейкотриен В4 (ЬТВ4). ЬТВ4 представляет собой сильнодействующий хемоаттрактант, который пополняет дополнительными нейтрофилами очаг воспаления, в то время как высвобождаемые О2- и ΗΝΕ неблагоприятно действуют на легочный внеклеточный матрикс. Подтип А2-рецепторов, опосредующий многие из этих ответов (высвобождения О2- и ЬТВ/ΐ/ΗΝΕ и клеточной адгезии), определен как А2а. Подтип А2 (А2а или А2Ь), опосредующий другие эффекты, остается неустановленным.
Считается, что действие селективного агониста на А2а-рецептор оказывает более благоприятное терапевтическое воздействие, чем применение неселективных агонистов аденозинового рецептора, поскольку в моделях на животных и в исследованиях ткани человека показано, что взаимодействие с другими подтипами связано с вредными эффектами в легких. Например, ингаляционное введение провокационной пробы аденозина у астматиков, в отличие от лиц, не страдающих от астмы, вызывает бронхостеноз. Этот ответ, по меньшей мере, частично обусловлен активацией подтипа А1 рецептора. Активация А1-рецепторов также способст вует хемотаксису нейтрофилов и адгезии к эндотелиальным клеткам, таким образом способствуя повреждению легких. Более того, многим пациентам с респираторным заболеванием будет показано совместное назначение β2агонистов, и в исследованиях на животных показано, что негативное взаимодействие между изопреналином и аденозиновыми рецепторами негативно связано с аденилатциклазой. Дегрануляции тучных клеток человека способствует активация аденозиновых А2Ь-рецепторов, поэтому селективность через А2Ь-рецептор также является благоприятной.
В И8 5877180 описаны агонисты А2а аденозиновых рецепторов, которые представляют собой производные аденозина, замещенные в положении 2 пуринового кольца.
Неожиданно оказалось, что настоящие пуриновые производные ингибируют функцию нейтрофилов и являются селективными агонистами аденозинового А2а-рецептора. Кроме того, они могут обладать антагонистической активностью в отношении аденозинового А3рецептора. Настоящие соединения могут быть использованы для лечения любого заболевания, при котором показан агонист А2а-рецептора. Они могут быть использованы для лечения заболевания, в которое вовлечено повреждение ткани, индуцируемое лейкоцитом (например, нейтрофилом, эозинофилом, базофилом, лимфоцитом, макрофагом). Они полезны в качестве противовоспалительных агентов при лечении заболеваний дыхательных путей, таких как респираторный дистресс-синдром взрослых (АКБ8), бронхит, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз, астма, эмфизема, бронхоэктазия, хронический синусит и ринит. Кроме этого, настоящие соединения могут быть использованы при лечении септического шока, мужской эректильной дисфункции, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболевания периферических сосудов, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, гастрита, связанного с Не1юоЬас1ег ру1огг гастрита, не связанного с НеБсоЬас1ег ру1огг повреждения желудочно-кишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными лекарствами, или психотического расстройства, или для лечения ран.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где
В1 представляет собой водород или С1С6алкил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, причем указанные фенил и нафтил возможно замещены С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогено или циано;
А представляет собой связь или С-С3алкилен;
В2 представляет собой (1) водород, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или нафтил, причем указанные С3-С7 циклоалкил, фенил или нафтил возможно замещены С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилом, В3В3Ы-(С1-С6)алкилом, фтор(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогено, -ОВ3, циано, -СООВ3, С3С7циклоалкилом, -8(О)тВ4, -ЫВ3В3, -8О2ЫВ3В3, -СОЫВ3В3, -ЫВ3СОВ4 либо -ЫВ38О2В4, при условии, что В2 не является водородом, когда А представляет собой связь, или (2) -ЫВ7В8, -ОВ3, -СООВ3, -ОСОВ4, -8О2В4, -СЫ, -8О2ЫВ3В3, -ЫВ3СОВ4 либо -СОЫВ3В3, когда А представляет собой С2-С3алкилен, или (3) С-связанный 4-11-членный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий либо от 1 до 4 кольцевых атомов азота, либо 1 или 2 кольцевых атома азота и 1 кольцевой атом кислорода или 1 кольцевой атом серы, возможно Сзамещенный оксо, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, В3В3Ы-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкокси, фтор-(С2-С5)алканоилом, галогено, циано, -ОВ5, В6, -СОВ5, -ЫВ5В5, -СООВ5, -8(О)тВ6, -8О2ЫВ5В5, -СОЫВ5В5, -ЫВ58О2В6 или -ЫВ5СОВ6 и возможно Ν-замещенный С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, В3В3Ы-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1 -С6)алкилом, фтор-(С2-С5)алканоилом, В6, -СОВ5, -СООВ5, -8(О)тВ6, -8О;ЫС1В или -СОЫВ5В5;
В3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил или фенил;
В4 представляет собой С1-С6алкил, С3-С7 циклоалкил или фенил;
В5 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил, фенил, нафтил или гет;
В6 представляет собой С1-С6алкил, С3С7циклоалкил, фенил, нафтил или гет;
либо В7 и В8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперидинил, гомопиперазинил или тетрагидроизохинолинил, причем каждый возможно замещен по кольцевому углеродному атому С1-С6алкилом, С3С8циклоалкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1С6)алкилом, В3В3Ы-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкилом, -СОЫВ3В3, -СООВ3 или С2С5алканоилом и возможно замещен по кольцевому углеродному атому, не являющемуся соседним с кольцевым атомом азота, фтор-(С1С6)алкокси, галогено, -ОВ3, циано, -8(О)тВ4, -ЫВ3В3, -8О2ЫВ3В3, -ЫВ3СОВ4 или -ЫВ38О2В4, и при этом указанные пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил возможно замещены по кольцевому атому азота, не присоединенному к А, С1-С6 алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С2-С6)алкилом, В3В3Ы-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, С2-С5алканоилом, -СООВ4, С3-С8циклоалкилом, -8О2В4, -8О2ЫВ3В3 или -СОЫВ3В3, либо В7 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил или бензил, а В8 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, бензил, фтор-(С1-С6)алкил, -СОЫВ3В3, -СООВ4, С2-С5алканоил или -8О2ЫВ3В3;
т представляет собой 0, 1 или 2; и «гет», используемый в определениях В5 и В6, означает С-связанный пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хиназолинил, фталазинил, бензоксазолил или хиноксалинил, причем каждый возможно замещен С1С6алкилом, С1-С6алкокси, циано или галогено.
В вышеупомянутых определениях галогено означает фторо, хлоро, бромо или иодо, а алкильные, алкиленовые, алканоильные и алкоксигруппы, содержащие необходимое количество атомов углерода, могут представлять собой неразветвленную или разветвленную цепь. Гетероцикл, как он определен выше для В2 в части (3), может быть ароматическим или полностью либо частично насыщенным. Выражение «С-связанный», используемое при определении В2 и «гет», означает, что данная группа связана с соседним атомом через кольцевой атом углерода. Примеры алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры алкокси включают в себя метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Примеры алкилена включают в себя метилен, 1,1-этилен, 1,2этилен, 1,3-пропилен и 1,2-пропилен. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя их соли присоединения кислоты и основные соли.
Подходящие соли присоединения кислоты образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат.
Подходящие основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина.
Для обзора подходящих солей смотри
Ветде е! а1. I. Рйатт. 8οΐ., 66, 1-19 (1977).
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) включают в себя их гидраты.
Кроме того, в пределы настоящего объема соединений формулы (I) включены их полиморфы.
Соединение формулы (I) может содержать один или более чем один дополнительный асимметричный атом углерода и поэтому существовать в двух или более чем двух стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает в себя индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) вместе с их смесями.
Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто с помощью традиционных методик, например посредством фракционной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли либо производного. Кроме того, индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) может быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или разделением, например, посредством ВЭЖХ, соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной стационарной фазы, или посредством фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных путем взаимодействия соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, как будет целесообразно.
Предпочтительно К.1 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила.
Предпочтительно К1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила.
Предпочтительно К1 представляет собой С1 -С4алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила.
Предпочтительно К1 представляет собой С1-С2алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила.
Предпочтительно К1 представляет собой фенилэтил, дифенилэтил или нафтилметил.
Предпочтительно К1 представляет собой 2фенилэтил, 2,2-дифенилэтил или 1-нафтил метил.
Предпочтительно А представляет собой связь.
Предпочтительно А представляет собой С1-С3алкилен.
Предпочтительно А представляет собой С2-С3алкилен.
Предпочтительно А представляет собой С2алкилен.
Предпочтительно А представляет собой -СН2СН2-.
Предпочтительно К2 представляет собой С1-С6алкил, фенил или ХК7К8.
Предпочтительно К2 представляет собой 2метилпроп-1-ил, фенил или ХК7К8.
Предпочтительно бой 2-метилпроп-1
-СН2СН2К1К7К8.
Предпочтительно С1-С6алкил.
Предпочтительно С1-С3алкил.
Предпочтительно пропил.
Предпочтительно проп-2-ил.
Предпочтительно С3-С8циклоалкил.
Предпочтительно С3-С6циклоалкил.
Предпочтительно
-А-К2 представляет со-ил, фенил или
К7 представляет собой
К7 представляет собой
К7 представляет собой
К7 представляет собой
К8 представляет собой
К8 представляет собой
К8 представляет собой циклопентил.
Предпочтительными гетероциклами, включенными в определение К2 в части (3), яв ляются пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хиназолинил, фталазинил, бензоксазолил, хиноксалинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил, 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолинил, азетидинил, пирро лидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил и пипера зинил.
Предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают в себя соединения из раздела Примеры (ниже), включая их любые фармацевтически приемлемые соли.
Данные соединения формулы (I) могут быть получены традиционными путями, как например с помощью процедур, описанных в общих способах, представленных ниже, или с помощью специфических способов, описанных в разделе Примеры, или, к тому же, с помощью похожих способов. Настоящее изобретение также охватывает эти способы для получения соединений формулы (I) в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в этих способах. В описанных общих
Ί способах К1, К2 и А такие, как определено ранее, если не оговорено особо.
Все соединения формулы (I) могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы
где Р1, Р2 и Р3 представляют собой подходящие защитные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или Р1 и Р2 возможно образуют часть одной и той же защитной группы. Примеры подходящих защитных групп будут понятны специалисту [см., например, «Рго1сс(1пд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе818 (8есопб Еб1Ιίοη)». Тйеобота V. Сгееи апб Ре1ег С. М. УиК бо11п Убеу апб 8опк, 1991]. Предпочтительными индивидуальными защитными группами являются силил (замещенный тремя группами, независимо выбранными из арила и алкила), алканоил и ароил. Предпочтительной защитной группой в случае, когда Р1 и Р2 образуют часть одной и той же защитной группы, является такая, когда взятые вместе Р1 и Р2 представляют собой С1-Сбалкилен. В частности, предпочтительными индивидуальными защитными группами являются ацетил и бензоил. Подходящие условия для снятия защиты хорошо известны специалистам [смотри, например «Рто1ес1шд Сгоирк т Огдашс ЗупШекщ (8есопб Ебйюп)», Тйеобога V. Сгееп апб Ре1ет С. М. Уи18, 1оЬп УПеу апб 8опк, 1991]. В соответствии с типичной методикой, где каждый из Р1, Р2 и Р3 является ацетилом, защитные группы могут быть удалены путем обработки раствора соединения формулы (II) в подходящем растворителе, таком как смесь воды и метанола, основанием, таким как карбонат натрия, обычно при комнатной температуре.
Защитные группы Р1, Р2 и Р3 могут быть удалены одновременно за одну стадию или последовательно в любом порядке. Альтернативно, любые две из защитных групп Р1, Р2 и Р3 могут быть удалены одновременно за одну стадию, а остающаяся группа может быть удалена на отдельной стадии, в том или ином порядке.
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно путям, показанным на схемах 1 и 2, где Х представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлоро, а Р1, Р2 и Р3 такие, как определено выше.
мулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) в соответствии с известными способами. В соответствии с типичной методикой, соединение формулы (III) нагревают с Ы,О-бис(триметилацетамидом) в инертном растворителе, таком как 1,1,1-трихлорэтан, растворитель удаляют, и раствор остатка в подходящем растворителе, таком как толуол, нагревают, предпочтительно при температуре дефлегмации, с соединением формулы (IV) и триметилсилилтрифлатом. Соединения формулы (IV) могут быть получены гидролизом соединения формулы (V). Обычно соединение формулы (V) растворяют в подходящем растворителе, таком как этанол, и обрабатывают кислотой, такой как соляная кислота. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 0 до 100°С, наиболее предпочтительно от 20 до 50°С. Соединения формулы (V) могут быть получены сульфонилированием соединения формулы (VI) соединением формулы (VII). В соответствии с типичной методикой раствор соединения формулы (VI) в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают соединением формулы (VII). Возможно может быть добавлен акцептор кислоты, такой как триэтиламин. Соединения формулы (VI) могут быть получены восстановлением соединений формулы (VIII). Восстановление может быть осуществлено с помощью любого подходящего гидридного восстанавливающего агента или посредством гидрирования. В соответствии с типичной методикой раствор соединения формулы (VIII) в подходящем растворителе, таком как этанол, насыщают газообразным аммиаком, обрабатывают соответствующим катализатором гидрирования, таким как катализатор Пелманна (Реаг1тапп), и создают повышенное давление водорода, предпочтительно приблизительно до 414 кПа (60 ф/кв.дюйм). Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IX) с источником цианид-аниона, таким как цианид калия. Обычно реакцию осуществляют в таком растворителе, как Ν,Ν-диметилформамид, при повышенной температуре. Соединения формулы (IX) могут быть получены окислением соединения формулы (X). В соответствии с типичной методикой водный раствор пероксимоносульфата калия добавляют к раствору соединения формулы (X) и гидрокарбоната натрия в подходящем растворителе, таком как смесь воды и ацетона. Соединения формулы (X) могут быть получены путем замещения хлорида в соединении формулы (XI) с помощью тиометилата. Обычно реакцию осуществляют в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при повышенных температурах и в атмосфере азота. Тиометилат используют в виде соли щелочного металла, такой как тиометилат натрия. Соединения формулы (XI) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XII) с соответствующим первичным амином. Обычно раствор дихлорпурина (XII) в растворителе, таком как изопропиловый спирт, обрабатывают амином и нагревают при температуре дефлегмации. Возможно, может быть добавлен дополнительный акцептор кислоты, такой как дифенилэтиламин. Соединение (XII) может быть получено в результате взаимодействия 2,6-дихлор-9Н-пурина (XIII) с дигидропираном в подходящем растворителе, таком как этилацетат, и в присутствии кислотного катализатора, такого как 4-толуолсульфокислота, обычно при повышенной температуре.
Схема 2
(П)
Как показано на схеме 2, соединения формулы (II) могут быть получены путем сульфонилирования соединения формулы (XIV) соединением формулы (VII). В соответствии с типичной методикой раствор соединения формулы (XIV) в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают соединением формулы (VII). Возможно, может быть добавлен акцептор кислоты, такой как триэтиламин. Соединения формулы (XIV) могут быть получены восстановлением соединения формулы (XV). Восстановление может быть осуществлено с помощью любого подходящего гидридного восстанавливающего агента или посредством гидрирования. В соответствии с типичной методикой раствор соединения формулы (XV) в подходящем растворителе, таком как этанол, насыщают газообразным аммиаком, обрабатывают соответствующим катализатором гидрирования, таким как 5%-ный (в/в) палладий на угле, и создают повышенное давление водорода, предпочтительно до 1034 кПа (150 ф/кв.дюйм). Соединения формулы (XV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XVI) с соответствующим первичным амином. Обычно раствор соединения (XVI) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, обрабатывают амином при комнатной температуре. Возможно может быть добавлен дополнительный акцептор кислоты, такой как дифенилэтиламин. Соединения формулы (XVI) могут быть получены замещением группы иода в соединении формулы (XVII) цианидом. Обычно раствор соединения формулы (XVII) в подходящем растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамиде) обрабатывают цианидом меди (II) и нагревают, предпочтительно при температуре, превышающей 100°С. Соединения формулы (XVII) известны специалистам в данной об ласти техники (см., например, 1. Меб. СЬет., 1992, 35, 248, где Р1, Р2 и Р3, каждая, представляет собой ацетил).
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемой 3, где Х представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлоро, путем сульфонилирования соединения формулы (XVIII) соединением формулы (VII).
В соответствии с типичной методикой соединение формулы (XVIII) растворяют (при необходимости с нагреванием) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, и обрабатывают, обычно при комнатной температуре и в атмосфере азота, сульфонилирующим агентом формулы (VII), возможно в присутствии акцептора кислоты (например, триэтиламина). Соединения формулы (XVIII) могут быть получены восстановлением соединения формулы (XIX). Восстановление может быть осуществлено с помощью любого подходящего гидридного восстанавливающего агента или посредством гидрирования. В соответствии с типичной методикой раствор соединения формулы (XIX) в подходящем растворителе, таком как этанол, насыщают газообразным аммиаком, обрабатывают соответствующим катализатором гидрирования, таким как 5%-ный (в/в) палладий на угле, и создают повышенное давление водорода, предпочтительно до 1034 кПа (150 ф/кв.дюйм). Соединения формулы (XIX) могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы (XV) в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники [смотри, например «Рго1ее1тд Сгоирк ίη Отдаше ЗуиШейк (Зесоиб Еб1ίίοη)». ТЬеобога Сгееи аиб Ре1ет С. М. \Уи1к. Ιοίιη \Убеу аиб Зоик, 1991]. Защитные группы могут быть удалены вместе, в индивидуальном порядке или в любой их комбинации. В типичном примере, когда каждая из Р1, Р2 и Р3 представляет собой ацетил, раствор соединения формулы (XV) в подходящем растворителе, таком как этанол, обрабатывают основанием, та ким как аммиак, при комнатной температуре. В определенных случаях снятие защиты и восстановление соединения формулы (XV) с целью получения соединения формулы (XVIII) удобно проводить одновременно в восстанавливающих условиях. В типичном примере соединение формулы (XV) растворяют в подходящем растворителе, таком как этанол, и раствор насыщают аммиаком перед тем, как обработать соответствующим катализатором гидрирования, таким как палладий на угле, и создать повышенное давление водорода до 1034 кПа (150 ф/кв.дюйм).
Соединения формулы (I), в которых А представляет собой -СН2СН2-, а К2 представляет собой ΝΚ7Κ8, также могут быть получены путем, показанным на схеме 4.
Как показано на схеме 4, соединения формулы (I), в которых А представляет собой -СН2СН2-, а К2 представляет собой -ΝΚ7Κ8, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XX) с соединением формулы
К ΙΓΝΙΙ (XXII)
В соответствии с типичной методикой соединение формулы (XX) и соединение формулы (XXII) смешивают, возможно, в присутствии подходящего растворителя. Предпочтительно реакционную смесь нагревают, наиболее предпочтительно при температуре дефлегмации соединения формулы (XXII). Соединения формулы (XXII) либо имеются в продаже, либо легко могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, восстановительной конденсацией амина с кетоном или альдегидом). Соединения формулы (XX) могут быть получены конденсацией соединения формулы (XVIII) с 2-хлорэтансульфонилхлоридом. В соответствии с типичной методикой раствор соединения формулы (XVIII) и основа13 ние, предпочтительно основание типа четвертичного амина, такое как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают 2-хлорэтансульфонилхлоридом. Соединения формулы (XVIII) могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы (XIV), в котором защитные группы Р1, Р2 и Р3 такие, как определено выше. Защитные группы могут быть удалены одновременно или по отдельности в любой их комбинации. Подходящие условия снятия защиты хорошо известны в данной области техники [смотри, например «Рго1есйид Сгоирз ίη Отдашс 8уи1йез1з (8есоиб Εάίΐίοη)», Тйеокота V. Сгееи апб Ре1ег С. М. XVПК 1о11п ^йеу апб 8оиз. 1991]. В соответствии с типичной методикой в том случае, когда каждая из Р1, Р2 и Р3 представляет собой ацетил, защитные группы могут быть удалены путем обработки раствора соединения формулы (XIV) в подходящем растворителе, таком как смесь воды и метанола, основанием, таким как карбонат натрия, обычно при комнатной температуре.
Соединения формулы (I) также могут быть подвергнуты взаимопревращению с использованием традиционных методик взаимопревращения функциональных групп.
Все реакции и (способы) получения новых исходных материалов, используемых в предшествующих способах, являются традиционными, и соответствующие реагенты и условия реакций, равно как и методики выделения желаемых продуктов, будут хорошо известны специалистам со ссылками на литературные прецеденты и разделы Примеры и Подготовительные стадии, приведенные ниже.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, как будет целесообразно. Соль может выпадать в осадок из раствора и быть собрана путем фильтрации или извлечена путем выпаривания растворителя.
Противовоспалительные свойства соединений формулы (I) демонстрируются по их способности ингибировать функцию нейтрофилов, что проявляется в агонистической активности по отношению к А2а-рецептору. Это оценивают путем определения профиля соединения в анализе, в котором измеряют продуцирование супероксидов из нейтрофилов, активированных с помощью Ν-формил-метионил-лейцилфенилаланина (1МЬР). Нейтрофилы выделяли из периферической крови человека, используя седиментацию в декстране с последующим центрифугированием в Рюо11-Ну расще растворе. Любые контаминирующие количества эритроцитов в осадке гранулоцитов удаляли путем лизиса с помощью охлажденной во льду дистиллированной воды. Продуцирование супероксидов из нейтрофилов индуцировали с помощью 1МЬР в присутствии затравочной концен трации цитохалазина В. Аденозиндеаминазу вводили в анализ с целью удаления любого эндогенно продуцированного аденозина, который может подавить продуцирование супероксидов. Влияние данного соединения на 1МЬРиндуцированый ответ регистрировали колориметрически по восстановлению цитохрома С в буфере для анализа. Эффективность соединений оценивали по концентрации, дающей 50% ингибирования (ТС50) по сравнению с контрольным ответом на 1МЬР.
Соединения формулы (I) могут быть введены сами по себе, но обычно будут вводиться в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом намечаемого пути введения и обычной фармацевтической практики.
Например, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул, вагинальных суппозиториев, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для применений с мгновенным, замедленным, продолжительным, импульсным или контролируемым высвобождением.
Подобные таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двуосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), крахмал гликолят натрия, натриевая соль кроскармелозы и определенные сложные силикаты, и связующие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин или аравийская камедь. Дополнительно, могут быть включены такие смазывающие агенты, как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции подобного типа могут быть также применены в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом случае включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоль высокой молекулярной массы. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) могут быть скомбинированы с различными подсластителями или корригентами, окрашивающим веществом или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль или глицерин, и их комбинациями.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть введены парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, подоболочечно, интравентрикулярно, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, либо они могут быть введены с помощью метода инфузии. Наилучшим образом их используют в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным крови. Водные растворы при необходимости следует забуферить подходящим образом (предпочтительно до значений рН от 3 до 9). Получение подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко достигается с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Обычно уровень суточной дозировки соединения формулы (I) при пероральном и парентеральном введении пациентам-людям будет составлять от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг (в разовой или разделенной дозах).
Таким образом, таблетки или капсулы соединения формулы (I) могут содержать от 5 до 500 мг активного соединения для введения за один раз либо за два или более чем два раза за один прием, как будет целесообразно. Так или иначе, врач определит реальную дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого индивидуального пациента и будет изменяться в зависимости от возраста, массы и ответной реакции конкретного пациента. Вышеупомянутые дозировки являются примерами среднего случая. Конечно, могут быть отдельные примеры, когда необходимыми оказываются интервалы более высоких или более низких дозировок, и таковые находятся в пределах объема данного изобретения.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть введены интраназально или посредством ингаляции, и их удобным образом доставляют в виде ингалятора сухого порошка или аэрозольно-распылительного способа подачи из находящихся под давлением контейнера, насоса, спрея, пульверизатора или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134А [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (ΗΡΑ 227ЕА [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная доза может быть определена путем обеспечения клапаном для доставки отмеренного количества. Находящиеся под давлением контейнер, насос, спрей, пульверизатор или небулайзер могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, которое дополнительно может содержать смазывающее вещество, например сорбиттриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены таким образом, что они содержат порошковую смесь соединения формулы (I) и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Препараты в виде аэрозолей или сухих порошков предпочтительно подготавливают таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или «пшик» содержал от 20 до 4000 мкг соединения формулы (I) для доставки пациенту. Суммарная суточная доза из аэрозоля будет лежать в интервале от 20 мкг до 20 мг, и она может быть введена в виде однократной дозы или, более обычно, в виде разделенных в течение дня доз.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть введены в форме суппозитория или пессария, либо они могут быть применены местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть введены трансдермально, например путем использования накожного пластыря.
Соединения формулы (I) для местного нанесения на кожу могут быть включены в состав препаратов в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или более чем одного из следующего: вазелинового масла, жидкого вазелина, белого вазелина, пропиленгликоля, полиоксиэтиленполиоксипропиленового соединения, эмульгирующего воска и воды. Альтернативно, они могут быть включены в состав препаратов в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или более чем одного из следующего: вазелинового масла, сорбитмоностеарата, полиэтиленгликоля, жидкого парафина, полисорбата 60, цетил-эфирного воска, цетеарилового спирта, 2октилдодеканола, бензилового спирта и воды.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения или невключения с молекулами лекарств. Образование комплекса лекарство-циклодекстрин может изменять такие свойства молекулы лекарства, как растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность. Обычно комплексы лекарство-циклодекстрин полезны для большинства лекарственных форм или путей введения. Как альтернатива непосредственному комплексообразованию с лекарством циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, например как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Как правило, самыми используемыми являются альфа-, бета- и гаммациклодекстрины, и подходящие примеры описаны в №О-А-91/11172, №О-А-94/02518 и \\'ОА-98/55148.
Следует понимать, что все ссылки на лечение, данные здесь, включают в себя куративное, паллиативное и профилактическое лечение.
Таким образом, согласно данному изобретению предложены (1) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват;
(2) способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли либо сольвата;
(3) фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителем или носителем;
(4) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват либо их композиция для применения в качестве лекарственного средства;
(5) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, при котором показан агонист А2арецептора;
(6) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции для изготовления противовоспалительного агента;
(7) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания;
(8) применение как в (7), где данное заболевание выбрано из группы, состоящей из респираторного дистресс-синдрома взрослых (ΑΚΌ8), бронхита, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита;
(9) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции для изготовления лекарственного средства для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболевания периферических сосудов, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, гастрита, связанного с Не11соЬас1ег ру1оп, гастрита, не связанного с НейсоЬас1ег ру1оп, повреждения желудочнокишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными лекарствами, или психотического расстройства, или для лечения ран;
(10) способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения заболевания, при котором показан агонист А2а-рецептора, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции;
(11) способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения воспалительного заболевания, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции;
(12) способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения респираторного заболевания, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции;
(13) способ как в (12), где данное заболевание выбрано из группы, состоящей из респираторного дистресс-синдрома взрослых (ΑΚΌ8), бронхита, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита;
(14) способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболевания периферических сосудов, пост-ишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, гастрита, связанного с Не11соЬас1ег ру1оп, гастрита, не связанного с НейсоЬас1ег ру1оп, повреждения желудочнокишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными лекарствами, или психотического расстройства, или для лечения ран, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции; и (15) конкретные новые промежуточные соединения, описанные здесь.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).
Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласованы с предполагаемыми структурами. Характеристические химические сдвиги (δ) даны в миллионных долях по нисходящей от тетраметилсилана с использованием традиционных сокращений для обозначения основных пиков: например, к синглет; ά - дублет; 1 - триплет; с.| - квартет; т мультиплет; Ьг - уширенный. Масс-спектры (т/ζ) регистрировали с применением ионизации термораспылением. Для обычных растворителей использовали следующие сокращения: СЭСТ, - дейтерированный хлороформ; ДМСО диметилсульфоксид. Сокращение ф/кв.дюйм означает фунты на квадратный дюйм. В тех случаях, когда применяли тонкослойную хроматографию (ТСХ), имеется в виду ТСХ на силикагеле с использованием пластин с силикагелем 60 Г254, Ή представляет собой отношение расстояния, пройденного соединением, к расстоянию, пройденному фронтом растворителя на ТСХ-пластинке. Сокращение Ас применяется вместо ацетила, а ΤΒΌΜ3 означает третбутилдиметилсилил.
Пример 1. Ы-({9-[(2Я,3Я,43,5Я)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2ил}метил)-2-метил-1-пропансульфонамид.
Раствор (2Я,3Я,4Я,5Я)-4-(ацетилокси)-2[(ацетилокси)метил]-5-(6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-2-{[(изобутилсульфонил)амино]метил}9Н-пурин-9-ил)тетрагидро-3-фуранилацетата (188 мг; 0,26 ммоль) (подготовительная стадия 9) и карбоната натрия (140 мг; 1,32 ммоль) в смеси воды (2 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу отделяли, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Далее остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием градиентной системой, начиная от смеси дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5 по объему), постепенно переходящей к смеси дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (77 мг).
МС:597 (МН+); 619 (ΜΝ1').
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,60 (1Н, Ьг к), 7,20-7,38 (10Н, т), 6,02 (1Н, Ьг к), 5,91 (1Н, Ьг б), 5,81 (1Н, ΐ), 5,70 (1Н, б), 4,83 (1Н, Ьг к), 4,50 (1Н, б), 4,07-
4,40 (7Н, т), 3,90 (1Н, б), 3,75 (1Н, 1), 3,32 (1Н, к), 2,95 (2Н, б), 2,26 (1Н, т), 4,06 (6Н, б).
Анализ. Обнаружено: С, 57,54; Н, 6,10; Ν, 13,76%; С29Нэ6^О63-0,5 Н2О требует С, 57,52; Н, 6,11; Ν, 13,88%.
Пример 2. Щ[9-[(2К,3К,43,5Я)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-(фенэтиламино)-9Н-пурин-2-мл]метил} бензолсульфонамид.
Раствор бензолсульфонилхлорида (0,067 г; 0,38 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в течение 10 мин при 0°С в атмосфере азота добавляли к перемешиваемому раствору (2Ρ.3Ρ.43.5Ρ)-2[2-(аминометил)-6-(фенэтиламино)-9Н-пурин-9ил]-5-(гидроксиметил)тетрагидро-3,4-фурандиола (0,19 г; 0,48 ммоль) (подготовительная стадия 12) и триэтиламина (0,14 г; 1,39 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Далее растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток азеотропно отгоняли с дихлорметаном (х3). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол:0,88 аммиак (92:8:0,4 по объему), получая продукт, который растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (200 мг).
МС: 540 (МН+).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,82 (2Н, б), 7,63 (1Н, к), 7,16-7,45 (8Н, т), 6,02-6,22 (2Н, т), 5,96 (1Н, Ьг к), 5,70 (1Н, б), 4,82 (1Н, т), 4,47 (1Н, б), 4,02-
4,34 (4Н, т), 3,62-3,98 (4Н, т), 3,37 (1Н, к), 2,92 (2Н, 1).
Пример 3. ^({9-[(2К,3К,43,5Я)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(1-нафтилметил)амино]-9Н-пурин-2-
Суспензию (2Я,3Я,43,5Я)-2-{2-(аминомеил)-6-[(1-нафтилметил)амино]-9Н-пурин-9-ил}5-(гидроксиметил)тетрагидро-3,4-фурандиола (0,16 г; 0,37 ммоль) (подготовительная стадия 15) в диоксане (28 мл) осторожно нагревали до получения раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали триэтиламином (0,12 г; 1,19 ммоль) с последующим добавлением в течение 10 мин раствора бензолсульфонилхлорида (0,060 г; 0,34 ммоль) в диоксане (2 мл). Далее смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток азеотропно отгоняли с дихлорметаном. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (92:8:0,4 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (150 мг).
МС: 577 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 8,15-8,40 (3Н, т),
7,20-7,98 (12Н, т), 5,85 (1Н, б), 5,38 (1Н, б),
5,00-5,36 (4Н, т), 4,52 (1Н, ς), 4,13 (1Н, т), 4,00 (2Н, з), 3,92 (1Н, б), 3,42-3,72 (2Н, т).
Пример 4. 2-[Циклопентил(изопропил) амино]-Ы-({9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-ил } метил) этансульфонамид.
Ы-({9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-Дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-ил} метил )этиленсульфонамид (60 мг; 0,11 ммоль) (подготовительная стадия 16) растворяли в Ν-изопропилциклопентанамине (2 мл) (подготовительная стадия 17), и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Избыток реагента удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой упаривали и сушили (безводный сульфат магния), и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол: аммиак (92:7:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг) в виде масла.
МС: 695 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ: (1Н, з), 7,35-7,20 (10Н, т), 6,00-5,95 (1Н, т), 4,70-4,65 (1Н, т), 4,55-
4,50 (1Н, т), 4,35-4,25 (6Н, т), 4,15 (1Н, з), 3,90-
3,85 (1Н, т), 3,75-3,70 (1Н, т), 3,15-3,10 (2Н, т), 3,00-2,90 (2Н, т), 2,90-2,80 (2Н, т), 1,70-
1,60 (2Н, т), 1,60-1,50 (2Н, т), 1,50-1,40 (2Н, т), 1,35-1,15 (2Н, т), 0,9-0,85 (6Н, т).
В приведенных далее подготовительных стадиях описывается получение конкретных промежуточных соединений, используемых в предшествующих примерах.
Подготовительная стадия 1. 2,6-Дихлор-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин.
2,6-Дихлор-9Н-пурин (20 г; 0,11 моль) и моногидрат 4-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г) растворяли в этилацетате (300 мл), смесь нагревали до 50°С и медленно в течение 30 мин добавляли раствор 2,3-дигидропирана (12,6 мл; 0,14 моль) в этилацетате (50 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и рН раствора доводили до 7 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Слои разделяли и органический слой последовательно про мывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняли из пентана (х2) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета с незначительными примесями (30,9 г).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,30 (1Н, з), 5,75 (1Н, бб), 4,25-4,15 (1Н, т), 3,85-3,70 (1Н, т), 2,20-
1,60 (6Н, т).
Подготовительная стадия 2. 2-Хлор-Ю(2,2дифенилэтил)-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-
Раствор 2,6-дихлор-9-тетрагидро-2Н-пиран-2ил-9Н-пурина (подготовительная стадия 1) (30,9 г; 0,11 моль) в изопропиловом спирте (600 мл) обрабатывали №этил-№изопропил-2-пропанамином (4,75 мл; 0,27 моль) и 2,2-дифенилэтиламином (24,8 г; 0,13 моль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток азеотропно отгоняли из этилацетата. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием градиентной системой, начиная от смеси этилацетаттексан (40:60 по объему), постепенно переходящей к смеси этилацетаттексан (60:40 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (49,7 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 7,95-7,75 (1Н, Ьг з),
7,35-7,15 (10Н, т), 5,80-5,70 (1Н, Ьг з), 5,65 (1Н, б), 4,35 (1Н, т), 4,30-4,18 (1Н, Ьг з), 4,10 (1Н, б),
3,70 (1Н, 1), 2,05-1,95 (2Н, т), 1,95-1,80 (1Н, т),
1,80-1,55 (3Н, т).
Подготовительная стадия 3. Ю(2,2-Дифенилэтил)-2-(метилсульфанил)-9-тетрагидро-2Нпиран-2-ил-9Н-пурин-6-амин.
Раствор 2-хлор-№(2,2-дифенилэтил)-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-6-амина (подготовительная стадия 2) (49,7 г; 0,11 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) обрабатывали тиометилатом натрия (10 г; 0,14 моль) и полученную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 90 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем еще раз нагревали до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (1000 мл). Сформировавшуюся суспензию экстрагировали в диэтиловый эфир (х2). Объединенные органические слои последовательно промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняли из диэтилового эфира и затем из пентана с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (48,9 г).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,80 (1Н, 8), 7,20-7,10 (10Н, т), 5,70-5,55 (2Н, ά), 4,40-4,20 (3Н, т),
4,20-4,05 (1Н, т), 3,80-3,65 (1Н, т), 2,60 (3Н, в), 2,15-1,90 (3Н, т), 1,90-1,60 (3Н, т).
Подготовительная стадия 4. N-(2,2Дифенилэтил)-2-(метилсульфонил)-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-6-амин.
Раствор Оксона (Охопе, товарный знак) (пероксимоносульфата натрия) (44 г; 71,7 ммоль) в воде (200 мл) по каплям в течение 2 ч добавляли к раствору №(2,2-дифенилэтил)-2(метилсульфанил)-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил9Н-пурин-6-амина (подготовительная стадия 3) (25 г; 56,2 ммоль) и гидрокарбоната натрия (20 г; 238 ммоль) в ацетоне (1000 мл) и воде (250 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтровали и остаток промывали ацетоном. Ацетон удаляли из фильтрата при пониженном давлении и полученный водный остаток экстрагировали этилацетатом и затем дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и пентаном и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (20,32 г).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,00 (1Н, в), 7,35-7,15 (10Н, т), 6,05-5,95 (1Н, Ъг в), 5,75 (1Н, ά), 4,40-
4,35 (1Н, т), 4,35-4,20 (2Н, Ъг в), 4,15-4,05 (1Н, т), 3,75 (1Н, 1), 3,30 (3Н, в), 2,18-2,05 (1Н, т), 2,05-1,98 (1Н, т), 1,98-1,80 (1Н, т), 1,80-1,60 (3Н, т).
Подготовительная стадия 5. 6-[(2,2Дифенилэтил)амино]-9-тетрагидро-2Н-пиран-2ил-9Н-пурин-2-карбонитрил.
Раствор №(2,2-дифенилэтил)-2-(метилсульфонил)-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Нпурин-6-амина (подготовительная стадия 4) (20,1 г; 42,1 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (100 мл) обрабатывали цианидом калия (5,5 г; 84,6 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Далее смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду (1000 мл) и перемешивали еще в течение 1 ч. Полученное твердое вещество медленно отфильтровывали и несколько раз промывали водой. Твердое вещество далее растворяли в дихлорметане и полученный раствор промывали водой, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток дважды азеотропно отгоняли из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (17 г).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,00 (1Н, в), 7,40-7,20 (10Н, т), 6,00-5,75 (1Н, Ъг в), 5,70 (1Н, ά), 4,40-
4,20 (3Н, т), 4,20-4,10 (1Н, т), 3,80-3,70 (1Н, т), 2,20-1,90 (3Н, т), 1,90-1,60 (3Н, т).
Подготовительная стадия 6. N-[2(Аминометил)-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Нпурин-6-ил]-№(2,2-дифенилэтил)амин.
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-2-карбонитрила (5,70 г; 13,18 ммоль) (подготовительная стадия 5) в этаноле (200 мл), насыщенном газообразным аммиаком, обрабатывали катализатором Пелманна (Реаг1тапп) (1,00 г), в герметизированном сосуде создавали повышенное давление водорода 413 кПа (60 ф/кв.дюйм) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь фильтровали через прокладку из АгЪосе1 (товарный знак) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняли из дихлорметана (х2) и далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол (95:5 по объему), постепенно меняющейся на смесь дихлорметан: метанол: 0,88 аммиак (90:10:0,5 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (4,34 г).
МС: 429 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,84 (1Н, в), 7,14-7,36 (10Н, т), 5,70 (1Н, ά), 5,50-5,70 (1Н, Ъгв), 4,20-
4,42 (3Н, т), 4,14 (1Н, ά), 3,95 (2Н, в), 3,78 (1Н,
1), 1,90-2,20 (5Н, т), 1,50-1,88 (3Н, т).
Подготовительная стадия 7. Ν-({6-[(2,2Дифенилэтил)амино]-9-тетрагидро-2Н-пиран-2ил-9Н-пурин-2-ил} метил)-2-метил-1-пропансульфонамид.
Раствор Ν- [2-(аминометил)-9-тетрагидро2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-6-ил]-Ы-(2,2-дифенилэтил)амина (3,70 г; 8,63 ммоль) (подготовительная стадия 6) и триэтиламина (2,20 г; 21,78 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) обрабатывали 2-метил-1-пропансульфонилхлоридом (1,48 г; 9,46 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Поскольку по данным ТСХ часть исходного материала осталась в реакционной смеси, то добавляли дополнительное количество 2-метил1-пропансульфонилхлорида (0,2 г; 1,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол (98:2 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (4,4 г).
МС: 549 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,86 (1Н, 8), 7,16-7,36 (10Н, т), 5,74 (1Н, Ьг 8), 5,64 (1Н, ά), 5,57 (1Н, ΐ),
4,18-4,46 (5Н, т), 4,14 (1Н, ά), 3,77 (1Н, ΐ), 2,92 (2Н, ά), 2,28 (1Н, т), 1,92-2,10 (3Н, т), 1,58-1,88 (3Н, т), 1,03 (6Н, ά).
Подготовительная стадия 8. Ν-({6-[(2,2Дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-ил} метил )-2метил-1-пропансульфонамид гидрохлорид.
Раствор №({6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-2ил } метил)-2-метил-1-пропансульфонамида (4,30 г; 7,84 ммоль) (подготовительная стадия 7) в этаноле (100 мл) нагревали до 37°С и затем обрабатывали соляной кислотой (2 н; 15 мл). Смесь оставляли при комнатной температуре на 18 ч, после чего кристаллический осадок отфильтровывали, промывали этанолом (10 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (3,0 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-ά^ δ: 8,48 (1Н, Ьг δ), 7,75 (1Н, Ьг 8), 7,37 (4Н, ά), 7,27 (4Н, άά), 7,16 (2Н, άά), 4,56 (1Н, ΐ), 4,20-4,40 (4Н, т), 2,95 (2Н, ά),
2,10 (1Н, т), 0,95 (6Н, ά).
Подготовительная стадия 9. (2К,3К,4К, 5К)-4-(Ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-(6[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-{[(изобутилсульфонил)амино] метил }-9Н-пурин-9-ил)тетрагидро-3-
Суспензию гидрохлорида Ν-({6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-ил}метил)-2метил-1-пропансульфонамида (подготовительная стадия 8) (0,21 г; 0,42 ммоль) в 1,1,1трихлорэтане (10 мл) обрабатывали Ν,Οбис(триметилацетамидом) (0,6 мл; 2,45 ммоль), и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток азеотропно отгоняли с толуолом (х2). Остаток растворяли в толуоле (10 мл) и обрабатывали β-ϋ-рибофуранозо-1,2,3,5-тетраацетатом (0,16 г; 0,50 ммоль) и триметилсилилтрифлатом (0,1 мл; 0,5 ммоль). Далее смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием градиентной системой, начиная от смеси дихлорметан: метанол (98:2 по объему), постепенно переходящей к смеси дихлорметан: метанол (95:5 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси α- и βаномеров (188 мг) в соотношении 1:3.
МС: 723 (МН+); 745 (ΜΝα+).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,97 (0,25Н, Ьг 8), 7,76 (0,75Н, Ьг 8), 7,15-7,37 (10Н, т), 7,25 (2,25Н, т),
5,88 (1,75Н, т), 5,73 (0,75Н, т), 5,51 (0,25Н, т), 4,34-4,63 (8Н, т), 2,95 (2Н, т), 2,28 (3Н, 8), 2,06-
2,20 (4Н, т), 2,00 (3Н, 8), 1,05 (6Н, ά).
Подготовительная стадия 10. (2К,3К,4К, 5К)-4-(Ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-(6хлор-2-циано-9Н-пурин-9-ил)тетрагидро-3-фуранилацетат.
Смесь (2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2[(ацетилокси)метил]-5-(6-хлор-2-иод-9Н-пурин9-ил)тетрагидро-3-фуранилацетата (I. Μеά. Сйет., 1992, 35, 248) (0,5 г; 0,93 ммоль) и цианида меди (II) (0,11 г; 1,23 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде нагревали при 115°С в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: этилацетат (4:1 по объему) с получением продукта, который затем последовательно азеотропно отгоняли с дихлорметаном и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,22 г).
МС: 438 (МН+).
1Н-ЯМР (сЭС13) δ: 8,50 (1Н, δ), 6,28 (1Н, ά), 5,78 (1Н, ΐ), 5,53 (1Н, т), 4,52 (1Н, т), 4,42 (2Н, т), 2,20 (3Н, δ), 2,17 (3Н, δ), 2,10 (3Н, δ).
Подготовительная стадия 11. (2К,3К,
4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]5-[2-циано-6-(фенэтиламино)-9Н-пурин-9-ил]
Раствор (2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2[(ацетилокси)метил]-5-(6-хлор-2-циано-9Нпурин-9-ил)тетрагидро-3-фуранилацетата (1,96 г; 4,48 ммоль) (подготовительная стадия 10) и триэтиламина (1,8 г; 17,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали фенэтиламином (0,60 г; 4,96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2
ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (75 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Пену очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: этилацетат (4:1 по объему) с получением продукта, который далее азеотропно отгоняли с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (2,05 г).
МС: 523 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,00 (1Н, δ), 7,17-7,35 (5Н, т), 6,16 (1Н, ά), 6,03 (1Н, Ъг δ), 5,77 (1Н, т),
5,57 (1Н, т), 4,34-4,47 (3Н, т), 3,80-4,00 (2Н, Ъг δ), 2,98 (2Н, т), 2,16 (3Н, δ), 2,14 (3Н, δ), 2,08 (3Н, δ).
Подготовительная стадия 12. (2К,3К,48, 5К)-2-[2-(Аминометил)-6-(фенэтиламино)-9Нпурин-9-ил]-5-(гидроксиметил)тетрагидро-3,4фурандиол.
Раствор (2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2[(ацетилокси)метил]-5-[2-циано-6-(фенэтилами но)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидро-3-фуранилацетата (1,0 г; 1,91 ммоль) (подготовительная стадия 11) в этаноле (40 мл), насыщенном газообразным аммиаком, обрабатывали 5%-ным (в/в) палладием на угле (0,50 г), в герметизированном сосуде создавали повышенное давление водорода (1034 кПа (150 ф/кв.дюйм)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Поскольку по данным ТСХ часть исходного материала осталась в реакционной смеси, то добавляли дополнительное количество 5%-ного (в/в) палладия на угле (0,25 г) и этанола (20 мл), насыщенного аммиаком; еще раз в герметизированном сосуде создавали повышенное давление водорода (1034 кПа (150 ф/кв.дюйм)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали через прокладку из АгЪосе1 (товарный знак), и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняли из дихлорметана, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол: 0,88 аммиак (90:10:0,5 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (340 мг).
МС: 401 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 8,28 (1Н, Ъг δ), 7,91 (1Н, Ъг δ), 7,14-7,33 (5Н, т), 5,90 (1Н, ά), 5,38 (1Н, Ьгз), 5,17 (1Н, Ьгз), 4,61 (1Н, Ьгз), 4,13 (1Н, Ьгз), 3,95 (1Н, δ), 3,73 (5Н, т), 3,66 (1Н, άά), 3,52 (1Н, άά), 2,90 (2Н, ΐ).
Подготовительная стадия 13. (2К,3К,4К, 5К)-4-(Ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-{2циано-6-[(1-нафтилметил)амино]-9Н-пурин-9ил } тетрагидро-3- фуранилацетат.
Раствор (2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2[(ацетилокси)метил]-5-(6-хлор-2-циано-9Нпурин-9-ил)тетрагидро-3-фуранилацетата (3,0 г; 6,86 ммоль) (подготовительная стадия 10), 1нафталинметиламина (1,2 г; 7,63 ммоль) и триэтиламина (2,8 г; 27,72 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) оставляли при комнатной температуре на 2 ч, в течение которых происходило медленное образование тонкого осадка. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (150 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: этилацетат (4:1 по объему) с получением продукта, который азеотропно отгоняли с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (3,6 г).
МС: 559 (МН+).
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,78-8,10 (4Н, т), 7,387,62 (4Н, т), 6,22 (1Н, Ьг з), 6,16 (1Н, б), 5,78 (1Н, 1), 5,56 (1Н, т), 5,24 (2Н, Ьг з), 4,36-4,48 (3Н, т), 2,18 (3Н, з), 2,15 (3Н, з), 2,10 (3Н, з).
Подготовительная стадия 14. 9-[(2К,3К, 4З,5К)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(1-нафтилметил)амино]9Н-пурин-2-карбонитрил.
Раствор (2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2[(ацетилокси)метил]-5- {2-циано-6- [(1 -нафтилметил)амино]-9Н-пурин-9-ил}тетрагидро-3-фуранилацетата (3,5 г; 6,27 ммоль) (подготовительная стадия 13) в этаноле (120 мл) насыщали газообразным аммиаком и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой (100 мл), фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,4 г).
МС: 433 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,12 (1Н, Ьг з), 8,67 (1Н, з), 8,24 (1Н, б), 7,94 (1Н, б), 7,82 (1Н, т), 7,34-7,63 (4Н, т), 5,91 (1Н, б), 5,50 (1Н, Ьг з), 4,90-5,30 (4Н, т), 4,53 (1Н, т), 4,14 (1Н, Ьгз),
3,95 (1Н, т), 3,60 (2Н, т).
Подготовительная стадия 15. (2К,3К,4З, 5К)-2-{2-(Аминометил)-6-[(1-нафтилметил)амино]-9Н-пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил)тетрагидро-3,4-фурандиол.
Раствор 9-[(2К,3К,4З,5К)-3,4-дигидрокси5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(1нафтилметил)амино]-9Н-пурин-2-карбонитрила (0,75 г; 1,74 ммоль) (подготовительная стадия 14) в этаноле (30 мл) насыщали газообразным аммиаком, обрабатывали 5%-ным (в/в) палладием на угле (0,50 г), в герметизированном сосуде создавали повышенное давление водорода (1034 кПа (150 ф/кв.дюйм)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Поскольку по данным ТСХ часть исходного материала осталась в реакционной смеси, то добавляли до полнительное количество 5%-ного (в/в) палладия на угле (0,30 г) и этанола (10 мл), насыщенного аммиаком. Еще раз в герметизированном сосуде создавали повышенное давление водорода (1034 кПа (150 ф/кв.дюйм)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали через прокладку из АгЬосе1 (товарный знак), и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием градиентной системой, начиная от смеси дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:0,5 по объему), постепенно переходящей к смеси дихлорметан: метанол: 0,88 аммиак (85:15:0,75 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г).
МС: 437 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,42 (1Н, Ьг з), 8,28 (2Н, Ьг з), 7,93 (1Н, б), 7,80 (1Н, б), 7,36-7,60 (4Н, т), 5,88 (1Н, б), 5,38 (1Н, Ьг з), 5,18 (3Н, Ьг з), 4,60 (1Н, Ьг т), 4,13 (1Н, Ьг з), 3,95 (1Н, т),
3,71 (2Н, з), 3,63 (1Н, бб), 3,57 (1Н, бб).
Подготовительная стадия 16. Ν-({9-[(2Κ, 3К,4З,5К)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-ил}метил)этиленсульфонамид.
2-Хлорэтансульфонилхлорид (0,06 мл; 0,58 ммоль) добавляли к раствору (2К,3К,4З,5К)-2{2-(аминометил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9Н-пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил)тетрагидро3,4-фурандиола (250 мг; 0,52 ммоль) (подготовительная стадия 19) и триэтиламина (0,15 мл; 1,1 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили (безводный, сульфат магния) и растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол:дихлорметан (1:19 по объему), затем, увеличивая полярность, смесью метанол:дихлорметан (1:9 по объему). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде масла.
1Н-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ: 8,15 (1Н, з), 7,40-7,15 (10Н, т), 6,70-6,55 (1Н, т), 6,15-6,05 (1Н, т),
6,00-5,95 (1Н, т), 5,80-5,75 (1Н, т), 4,75-4,70 (1Н, т), 4,55-4,50 (1Н, т), 4,35-4,15 (6Н, т),
3,95-3,85 (1Н, т), 3,80-3,70 (1Н, т).
Подготовительная стадия 17. Ν-Изопропилциклопентанамин.
Триацетоксиборгидрид натрия (33,76 г; 0,16 моль) добавляли к раствору циклопентиламина (15 мл; 0,15 моль) в ацетоне (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем растворитель удаляли, и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (400 мл) и 2М водным гидроксидом натрия (150 мл). Органический слой отделяли, сушили (безводный сульфат магния) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12 г) в виде жидкости.
Ή-ЯМР (СИ3ОИ) δ: 3,20-3,10 (1Н, т), 2,95-2,80 (1Н, т), 1,95-1,80 (2Н, т), 1,75-1,45 (4Н, т), 1,35-1,20 (2Н, т), 1,10-1,00 (6Н, т).
Подготовительная стадия 18. (2К,3К,4К, 5К)-4-(Ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-{2циано-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-9ил}тетрагидро-3-фуранилацетат.
Ν,Ο-Бистриметилсилилацетамид (44 мл; 0,18 моль) добавляли к суспензии 6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбонитрила (10,0 г; 0,03 моль) (смотри УО-А-00/23457) в 1,1,1-трихлорэтане (250 мл). Суспензию нагревали до температуры дефлегмации. Когда весь твердый материал суспензии растворился, реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды растворяли в толуоле (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в толуоле (100 мл), и добавляли (2К,3К,4К,58)-4,5-бис(ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]тетрагидро-3-фуранилацетат (10,3 г; 0,032 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре и аккуратно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (16 мл; 0,088 моль). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли, добавляя этилацетат (100 мл), и затем промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (десять порций по 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Водные экстракты объединяли и промывали этилацетатом (три порции по 100 мл). Объединенные органические слои сушили (безводный сульфат магния) и растворитель удаляли при понижен ном давлении с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол:0,88 концентрированный водный аммиак (97:3:0,5 по объему, постепенно переходящей в 80:20:3 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (8,5 г).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 7,95 (1Н, к), 7,35-7,20 (10Н, т), 6,15-6,10 (1Н, т), 5,95-5,90 (1Н, т),
5,80-5,75 (1Н, т), 5,60-5,55 (1Н, т), 4,45-4,35 (4Н, т), 4,35-4,25 (2Н, т), 2,15 (3Н, к), 2,10 (3Н, к), 2,05 (3Н, к).
Подготовительная стадия 19. (2К,3К,48, 5К)-2-{2-(Аминометил)-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил) тетрагидро-3,4-фурандиол.
10%-ный (в/в) палладий на угле (200 мг) добавляли к раствору (2К,3К,4К,5К)-4(ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-{2-циано 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-9-ил} тетрагидро-3-фуранилацетата (подготовительная стадия 18) (1,9 г; 3,2 ммоль) в этаноле, насыщенном аммиаком (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (414 кПа (60 ф/кв.дюйм)) в течение 16 ч при комнатной температуре. Твердый материал удаляли с помощью фильтрования через АгЬосе1 (товарный знак) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол:0,88 концентрированный водный аммиак (90:10:1 по объему, постепенно переходящей в 80:20:2 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (770 мг).
МС: 477 (МН+).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 8,10 (1Н, к), 7,35-7,20 (8Н, т), 5,90-5,85 (1Н, т), 4,75-4,70 (1Н, т), 4,50-4,40 (1Н, т), 4,30-4,20 (2Н, т), 4,10 (1Н, т), 3,90-3,80 (2Н, т), 3,70-3,65 (1Н, т).
Фармакологическая активность
Все соединения из примеров 1-4 протестированы на противовоспалительную активность, обусловленную их способностью ингибировать функцию нейтрофилов (что указывает на активность в качестве агонистов А2а-рецепторов) с помощью метода, описанного на стр. 19, и все они имеют значение КА, менее 1 мкмоль.
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулыΗΝ (I)ОН или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват, гдеК1 представляет собой водород или С1-С6 алкил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, причем указанные фенил и нафтил возможно замещены С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогено или циано;А представляет собой связь или СгС3алкилен;К2 представляет собой (1) водород, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или нафтил, причем указанные С3-С7 циклоалкил, фенил или нафтил возможно замещены С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилом, К^^СгС^-алкилом, фтор(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогено, -ОК3, циано, -СООК3, С3С7циклоалкилом, -З(О)тК4, -ΝΚ3Κ3, -8Ο2ΝΚ?Κ3, -СОИ^К3, -ЛК3СОК4 либо -ЛК3ЗО2К4, при условии, что К2 не представляет собой водород, когда А представляет собой связь, или (2) -КК7К8, -ОК3, -СООК3, -ОСОК4, -ЗО2К4, -СЛ, -8О2ЛК3К3, -КК3СОК4 либо -СОЛК3К3, когда А представляет собой С2-С3алкилен, или (3) С-связанный 4-11-членный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий либо от 1 до 4 кольцевых атомов азота, либо 1 или 2 кольцевых атома азота и 1 кольцевой атом кислорода или 1 кольцевой атом серы, возможно Сзамещенный оксо, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, К3К3Л-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкокси, фтор-(С2-С5)алканоилом, галогено, циано, -ОК5, К6, -СОК5, -КК5К5, -СООК5, -8(О)тК6, -8О2ЛК5К5, -СОЛК5К5, -ЛК58О2К6 или -ЛК5СОК6 и возможно Ν-замещенный С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, К3К3Л-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С2-С5)алканоилом, К6, -СОК5, -СООК5, -З(О)тК6, -8О2НК5К5 или -СОМК5К5;К3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил или фенил;К4 представляет собой С1-С6алкил, С3С7циклоалкил или фенил;К5 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил, фенил, нафтил или гет;К6 представляет собой С1-С6алкил, С3С7циклоалкил, фенил, нафтил или гет;либо К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперидинил, гомопиперазинил или тетрагидроизохинолинил, причем каждый возможно замещен по кольцевому углеродному атому С1-С6алкилом, С3С8циклоалкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1С6)алкилом, К3К3N-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкилом, -СΟNК3К3, -СООК3 или С2С5алканоилом и возможно замещен по кольцевому углеродному атому, не являющемуся соседним с кольцевым атомом азота, фтор-(С1С6)алкокси, галогено, -ОК3, циано, -8(О)тК4, -ЛК3К3, -ЗО^К3^, -ЛК3СОК4 или АКмПГ и при этом указанные пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил возможно замещены по кольцевому атому азота, не присоединенному к А, С1С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С2С6)алкилом, К3К3N-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкилом, С2-С5алканоилом, -СООК4, С3С8циклоалкилом, -ЗО2К4, -ЗО2НК3К3 или -СОНК3К3, либо К7 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил или бензил, а К8 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, бензил, фтор-(С1-С6)алкил, -СΟNК3К3, -СООК4, С2-С5алканоил или -ЗО2МК3К3;т представляет собой 0, 1 или 2; и «гет», используемый в определениях К5 и К6, означает С-связанный пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хиназолинил, фталазинил, бензоксазолил или хиноксалинил, причем каждый возможно замещен С1С6алкилом, С1-С6алкокси, циано или галогено.
- 2. Соединение по п.1, гдеК1 представляет собой водород или С1-С6 алкил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, причем указанные фенил и нафтил возможно замещены С1-С6 алкилом, С1-С6алкокси, галогено или циано;А представляет собой связь или С1С3алкилен;К2 представляет собой (1) водород, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или нафтил, причем указанные С3-С7 циклоалкил, фенил или нафтил возможно замещены С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилом, амино-(С1-С6)алкилом, фтор(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкокси, С2С5алканоилом, галогено, -ОК3, циано, -СООК3, С3-С7циклоалкилом, -З(О)тК4, -ЛК3К3,-ЗО^К3^, -СОНК3К3, -ЛК3СОК4 либо -ЛК3ЗО2К4, при условии, что К2 не представляет собой водород, когда А представляет собой связь, или (2) -ЛК3К3, -ОК3, -СООК3, -ОСОК4, -ЗО2К4, -ΟΝ, -8Ο2NК3К3, -ЛК3СОК4 либо -СОНК3К3, когда А представляет собой С2-С3алкилен, или (3) С-связанный 4-11-членный моно- или бициклический гетероцикл, имеющий либо от 1 до 4 кольцевых атомов азота, либо 1 или 2 коль35 цевых атома азота и 1 кольцевой атом кислорода или 1 кольцевой атом серы, возможно Сзамещенный оксо, С1-С6алкокси-(С1С6)алкилом, амино-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкокси, фтор-(С2С5)алканоилом, галогено, циано, -ОК5, К6, -СОК5, -ΝΚ5Κ5, -СООК5, -8(О)тК6, -8Ο2ΝΚ5Κ5, -СОХК'КХ -№58О2К6 или -№5СОК6 и возможно Ν-замещенный С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1 -С6)алкилом, фтор-(С2-С5)алканоилом, К6, -СОК5, -СООК5, -8(О)тК6, -8О;\К'К' или -СО\К'К\ или (4) Ν-связанный азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, причем каждый возможно С-замещен С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогено, -ОК3, циано, -СООК3, С3-С7циклоалкилом, -8(О)тК4, -\1ГК\ -8О2Б1К3К3, -СО\К;К\ -\К;СОК4 или -№38О2К4 и возможно Ν-замещен С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, С2-С5алканоилом, -СООК3, С3-С7циклоалкилом, -8(О)тК4, ЧО.ЛКкК или -СОХКкЧ когда А представляет собой С2-С3алкилен;К3 представляет собой Н, С1-С6алкил или фенил;К4 представляет собой С1-С6алкил или фенил;К5 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил, фенил, нафтил или гет;К6 представляет собой С1-С6алкил, С3-С7 циклоалкил, фенил, нафтил или гет;т представляет собой 0, 1 или 2; и «гет», используемый в определениях К5 и К6, означает С-связанный пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хиназолинил, фталазинил, бензоксазолил или хиноксалинил, причем каждый возможно замещен С1С6алкилом, С1-С6алкокси, циано или галогено.
- 3. Соединение по п.1 или 2, где А представляет собой связь.
- 4. Соединение по п.1 или 2, где А представляет собой С1-С3алкилен.
- 5. Соединение по п.1, где А представляет собой С2-С3алкилен.
- 6. Соединение по п.5, где А представляет собой -СН2СН2-.
- 7. Соединение по любому из пп 1-6, где К2 представляет собой С1-С6алкил или фенил.
- 8. Соединение по п.7, где К2 представляет собой 2-метилпроп-1-ил или фенил.
- 9. Соединение по п.5 или 6, где К2 представляет собой -№7К8.
- 10. Соединение по п.9, где К7 представляет собой С1-С6алкил и К8 представляет собой С3С8циклоалкил.
- 11. Соединение по п.10, где К7 представляет собой проп-2-ил и К8 представляет собой цикпопентил.
- 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила.
- 13. Соединение по п.12, где К1 представляет собой 2-фенилэтил, 2,2-дифенилэтил или 1нафтилметил.
- 14. Соединение по п.1, где -А-К2 представляет собой 2-[(2-пропил)(циклопентил)амино] этил, 2-метилпроп-1-ил или фенил.
- 15. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из №({9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-ил}метил)-2метил-1-пропансульфонамида;№{[9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-(фенэтиламино)-9Н-пурин-2-ил]метил}бензолсульфонамида;№({9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(1нафтилметил)амино]-9Н-пурин-2-ил}метил)бензолсульфонамида; и2-[циклопентил(изопропил)амино]-Ы-({9[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-ил}метил)этансульфонамида;и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
- 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват по любому из пп.1-15 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
- 17. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата по любому из пп.1-15 в качестве лекарственного средства.
- 18. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли либо сольвата по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, при котором показан агонист А2арецептора.
- 19. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли либо сольвата по любому из пп.1-15 для изготовления противовоспалительного агента.
- 20. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли либо сольвата по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания.
- 21. Применение по п.20, где данное заболевание выбрано из группы, состоящей из респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКО§), бронхита, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита.
- 22. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли либо сольвата по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболевания периферических сосудов, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, гастрита, связанного с НсИсоЬасЮг ру1оп, гастрита, не связанного с Не1юоЬас1ег ру1оп, повреждения желудочнокишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными лекарствами, или психотического расстройства, или для лечения ран.
- 23. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения заболевания, при котором показан агонист А2а-рецептора, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции по любому из пп.1-15 и 16, соответственно.
- 24. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения воспалительного заболевания, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции по любому из пп.1-15 и 16, соответственно.
- 25. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения респираторного заболевания, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции по любому из пп.1-15 и 16, соответственно.
- 26. Способ по п.25, где данное заболевание выбрано из группы, состоящей из респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКО8), бронхита, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита.
- 27. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболевания периферических сосудов, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, гастрита, связанного с НейсоЬас1ег ру1ог1, гастрита, не связанного с НеЕсоЬас1ег ру1оп. повреждения желудочнокишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными лекарствами, или психотического расстройства, или для лечения ран, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата либо их композиции по любому из пп.1-15 и 16, соответственно.
- 28. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при котором снимают защиту с соединения формулы где К1, Я2 и А такие, как определено в п.1 или 2, и либо Р1, Р2 и Р3, взятые по отдельности, представляют собой защитные группы, либо Р1 и Р2, взятые вместе, представляют собой защитную группу, и Р3 представляет собой защитную группу, при этом защитные группы удаляют одновременно или последовательно и возможно превращают соединение I в его фармацевтически приемлемую соль.
- 29. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при котором снимают защиту с соединения формулыΗΝОР* где К1, К2 и А такие, как определено в п.1 или 2, и либо Р1 и Р2, взятые по отдельности, представляют собой защитные группы, либо Р1 и Р2, взятые вместе, представляют собой защитную группу, при этом защитные группы Р1 и Р2, взятые по отдельности, удаляют или одновременно, или последовательно и возможно превращают соединение I в его фармацевтически приемлемую соль.
- 30. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при котором снимают защиту с соединения формулы он где Р3 представляет собой защитную группу, аК1, К2 и А такие, как определено в п.1 или 2, и возможно превращают соединение I в его фармацевтически приемлемую соль.
- 31. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при котором проводят сульфонилирование соединения формулы где Я1 такой, как определено в п.1 или 2, соединением формулы1Е-А-А);Х (VII) где X представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлоро, а Я2 и А такие, как определено в п.1 или 2, и возможно превращают соединение I в его фармацевтически приемлемую соль.
- 32. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой -СН2СН2-, а Я2 представляет собой -ЫЯ7Я8, либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, при котором соединения формулы где Я1 такой, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулыЯ7Я8ИН (XXII) где Я7 и Я8 такие, как определено в п.1;причем указанный способ возможно сопровождается превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
- 33. Соединение формулы где либо Р1, Р2 и Р3, взятые по отдельности, представляют собой защитные группы, либо Р1 и Р2, взятые вместе, представляют собой защитную группу и Р3 представляет собой защитную группу; или где либо Р1 и Р2, взятые по отдельности, представляют собой защитные группы, либо Р1 и Р2, взятые вместе, представляют собой защитную группу; или он где Р3 представляет собой защитную группу;или он причем данные группы Я1, Я2 и А такие, как определено в п.1 или 2.
- 34. Соединение формулы причем группа Я1 определена как С1-С6алкил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, причем указанные фенил и нафтил возможно замещены С1-С6алкилом, С1С6алкокси, галогено или циано.
- 35. Соединение формулы причем данная группа Я1 такая, как определено в п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9924363.6A GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | Purine derivatives |
| PCT/IB2000/001444 WO2001027130A1 (en) | 1999-10-14 | 2000-10-06 | Purine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101107A1 EA200101107A1 (ru) | 2002-10-31 |
| EA004655B1 true EA004655B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=10862760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101107A EA004655B1 (ru) | 1999-10-14 | 2000-10-06 | Пуриновые производные |
Country Status (50)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| GB0015727D0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
| GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
| PA8546101A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-12-10 | Pfizer | Un antagonista de a2a en combinacion con un agente anticolinergico para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vias aereas |
| AU2002362443B2 (en) * | 2001-10-01 | 2008-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
| JP2006515829A (ja) * | 2002-04-10 | 2006-06-08 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用 |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| US20050033044A1 (en) * | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006028618A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| WO2006023272A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
| NZ585697A (en) * | 2004-08-02 | 2011-12-22 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2611216A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists |
| CN100352823C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-12-05 | 浙江车头制药有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的制备方法 |
| EP2532677A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007092936A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat gastric lesions |
| WO2007120972A2 (en) | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
| CA2667962A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| KR20100113557A (ko) | 2008-01-11 | 2010-10-21 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 피리미딘 |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
| WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9102671B2 (en) | 2011-02-25 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
| EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5536419A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2-substituted adenosine derivative and its preparation |
| WO1988003147A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5877180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| ES2264826T3 (es) * | 1998-10-16 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Derivados de adenina. |
-
1999
- 1999-10-14 GB GBGB9924363.6A patent/GB9924363D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-14 HN HN2000000204A patent/HN2000000204A/es unknown
- 2000-09-26 PA PA20008503501A patent/PA8503501A1/es unknown
- 2000-10-06 EP EP00964566A patent/EP1220863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 PT PT00964566T patent/PT1220863E/pt unknown
- 2000-10-06 AP APAP/P/2002/002478A patent/AP1442A/en active
- 2000-10-06 EA EA200101107A patent/EA004655B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 EE EEP200200193A patent/EE200200193A/xx unknown
- 2000-10-06 SK SK484-2002A patent/SK4842002A3/sk unknown
- 2000-10-06 MX MXPA02003812A patent/MXPA02003812A/es active IP Right Grant
- 2000-10-06 TR TR2002/00985T patent/TR200200985T2/xx unknown
- 2000-10-06 DE DE60002356T patent/DE60002356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 CZ CZ20021223A patent/CZ20021223A3/cs unknown
- 2000-10-06 DK DK00964566T patent/DK1220863T3/da active
- 2000-10-06 WO PCT/IB2000/001444 patent/WO2001027130A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-06 GE GEAP20006243A patent/GEP20043269B/en unknown
- 2000-10-06 ES ES00964566T patent/ES2193990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 AU AU75488/00A patent/AU768308B2/en not_active Ceased
- 2000-10-06 OA OA1200200102A patent/OA12059A/en unknown
- 2000-10-06 PL PL00354932A patent/PL354932A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 CN CNB008096287A patent/CN1151167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 HU HU0203483A patent/HUP0203483A2/hu unknown
- 2000-10-06 YU YU88901A patent/YU88901A/sh unknown
- 2000-10-06 CA CA002387531A patent/CA2387531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 SI SI200030102T patent/SI1220863T1/xx unknown
- 2000-10-06 KR KR1020027004748A patent/KR20020037774A/ko active IP Right Grant
- 2000-10-06 BR BR0011776-5A patent/BR0011776A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 DZ DZ003159A patent/DZ3159A1/xx active
- 2000-10-06 NZ NZ515323A patent/NZ515323A/en unknown
- 2000-10-06 UA UA2002042943A patent/UA66945C2/ru unknown
- 2000-10-06 JP JP2001530348A patent/JP3994007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 AT AT00964566T patent/ATE238336T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 IL IL14634200A patent/IL146342A0/xx unknown
- 2000-10-12 GT GT200000172A patent/GT200000172A/es unknown
- 2000-10-12 EC EC2000003712A patent/ECSP003712A/es unknown
- 2000-10-12 MY MYPI20004790A patent/MY136242A/en unknown
- 2000-10-12 CO CO00077985A patent/CO5251399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 SV SV2000000198A patent/SV2002000198A/es unknown
- 2000-10-13 PE PE2000001098A patent/PE20010755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 TN TNTNSN00202A patent/TNSN00202A1/fr unknown
- 2000-10-13 UY UY26397A patent/UY26397A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 AR ARP000105421A patent/AR023275A1/es unknown
- 2000-10-16 US US09/688,624 patent/US6350735B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-16 IS IS6165A patent/IS6165A/is unknown
-
2002
- 2002-02-08 CR CR6584A patent/CR6584A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 BG BG106569A patent/BG106569A/xx unknown
- 2002-04-09 MA MA26590A patent/MA26828A1/fr unknown
- 2002-04-10 NO NO20021692A patent/NO20021692D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 ZA ZA200202849A patent/ZA200202849B/xx unknown
- 2002-11-29 HK HK02108605.8A patent/HK1047110B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004655B1 (ru) | Пуриновые производные | |
| CA2414018C (en) | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives | |
| EP1220862B1 (en) | Purine derivatives | |
| EP1296996B1 (en) | Purine derivatives | |
| EP1255764B1 (en) | Purine derivatives | |
| US6900309B1 (en) | Purine derivatives | |
| EP1317465A1 (en) | Purine derivatives | |
| US6753322B2 (en) | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |