JP2003511459A - プリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、プリン誘導体に関する。更に特定的には、本発明は、N−［（プリ
ン−2−イル）メチル］スルホンアミド誘導体及びこのような誘導体の調製方法
、その調製に使用される中間体、それを含む組成物並びにその使用に関する。

【０００２】 これらの誘導体は、ヒトのアデノシンA2a受容体の選択的で官能性のアゴニス
トであり、そして特に呼吸器系の疾患の治療における、抗炎症剤として使用する
ことができる。

【０００３】 アデノシンは、哺乳動物の中間代謝において中心的役割を有する偏在する分子
である。アデノシンは、独立に多面受容体に作用して、各種の反応を生じる。ア
デノシン受容体の分類は、少なくとも4種類のサブタイプ：A1、A2a、A2b及びA3
が存在することを明らかにした。ヒト好中球の表面におけるアデノシンA2受容体
の刺激は、ある範囲の好中球の機能を強く阻害することが報告されている。活性
化された好中球は、他の炎症性媒介体の中でも、反応性酸素種、例えばスーパー
オキシドアニオンラジカル（O₂ ^-・）、及び顆粒産物、例えばヒト好中球エラス
ターゼ（HNE）の放出によって肺組織を損傷することができる。更に、活性化さ
れた好中球は、ロイコトリエンB₄（LTB₄）のようなアラキドン酸塩産物の新たな
合成及び放出の両方を行う。LTB₄は、炎症の病巣に更なる好中球を補充し、これ
によって放出されたO₂ ^-及びHNEが、肺の細胞外マトリックスに逆に影響させる、
潜在的走化性誘起作用物質である。これらの多くの反応（O₂ ^-・及びLTB₄／HNEの
放出及び細胞付着）を媒介するA2受容体サブタイプは、A2aとして確立されてい
る。他の効果を媒介するA2サブタイプ（A2a又はA2b）は、確立されないままであ
る。

【０００４】 A2a受容体における選択的アゴニスト活性は、他のサブタイプとの相互作用が
、動物実験及びヒトの組織の研究において肺に有害な影響を伴なうために、非選
択的アデノシン受容体アゴニストの使用より大きい治療上の利益を提供すると考
えられている。例えば、非喘息患者ではない喘息患者は、アデノシンの吸入で刺
激した場合、気管支狭窄を起こす。この反応は、少なくとも一部はA1受容体サブ
タイプの活性化による。A1受容体の活性化は、更に好中球の内皮細胞への走化性
及び付着を促進し、従って肺の損傷を促進する。更に呼吸器系疾患の多くの患者
は、β₂−アゴニストを共同処方されるものであり、そしてイソプレナリン及び
アデニル酸シクラーゼに弱くカップリングしたアデノシン受容体間の動物実験に
おいて、否定的な相互作用が示されている。ヒトのマスト細胞の脱顆粒反応は、
アデノシンA2b受容体の活性化によって促進され、従ってA2b受容体に対する選択
性も更に利益がある。

【０００５】 本発明のプリン誘導体が、好中球の機能を阻害し、そしてこれらが、アデノシ
ンA2a受容体の選択的アゴニストであることが、いまや驚くべきことに見出され
た。これらは、更にアデノシンA3受容体においてアンタゴニスト活性を有するこ
とができる。本発明の化合物は、それに対してアデノシンA2a受容体アゴニスト
が適用されるいかなる疾患の治療にも使用することができる。これらは、白血球
（例えば好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘導の組織の
損傷が関係する疾患を治療するために使用することができる。これらは、成人性
呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性
線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎のような呼吸器系の
疾患の治療における抗炎症剤として有用である。本発明の化合物は、更に敗血病
性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、発作、癲癇、脳虚血、末梢血管疾患
、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレル
ギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、ヘリコバクター
・ピロリ性（Heliobacter pylori−）胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性（Hel
iobacter pylori−）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷
又は精神病性疾患の治療、又は創傷の治療に使用することができる。

【０００６】 従って、本発明は、以下の式：

【０００７】

【化１９】 の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、 R¹は、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2
個の置換基で所望により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、前記フェニル及
びナフチルは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロ又はシアノにより所望
により置換されており； Aは、結合又はC₁〜C₃アルキレンであり； R₂は、（i）水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナ
フチルであり、前記C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C₁〜C₆ア
ルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C ₆ ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
ルコキシ、C₂〜C₅アルカノイル、ハロ、−OR³、シアノ、−COOR³、C₃〜C₇シクロ
アルキル、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−CONR³R³、−NR³COR⁴又は−NR ³ SO₂R⁴により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R²は水素で
はないことを条件とし、 又は、（ii）Aが、C₂〜C₃アルキレンである場合、−NR⁷R⁸、−OR³、−COOR³、
−OCOR⁴、−SO₂R⁴、−CN、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−CONR³R³であるか、 又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若し
くは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁
〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
ルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、フルオロ−（C₂〜C₅）−アルカノ
イル、ハロ、シアノ、−OR⁵、R⁶、−COR⁵、−NR⁵R⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−
SO₂NR⁵R⁵、−CONR⁵R⁵、−NR⁵SO₂R⁶又は−NR⁵COR⁶によって、所望によりC−置換
されており、そしてC₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₂〜C ₆ ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₂〜C₅）−ア
ルカノイル、R⁶、−COR⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−SO₂NR⁵R⁵又は−CONR⁵R⁵に
よって、所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複
素環であり； R³は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル又はフェニルであり； R⁴は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル又はフェニルであり； R⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はh
etであり； R⁶は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhet
であり； R⁷及びR⁸が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル
、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、このそれぞれは、
C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜
C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アル
キル、−CONR³R³、−COOR³又はC₂〜C₅アルカノイルによって、環の炭素原子にお
いて所望により置換されており、そしてフルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、ハ
ロ、−OR³、シアノ、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−NR³S
O₂R⁴によって、環の窒素に隣接していない環の炭素原子において所望により置換
されており、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、
C₁〜C₆−アルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₂〜C₆）−アルキル、R³R³ N−（C₂〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、C₂〜C₅アルカノ
イル、−COOR⁴、C₃〜C₈シクロアルキル、−SO₂R⁴、−SO₂NR³R³又は−CONR³R³に
よって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されている、R ⁷ 及びR⁸であるか、 又は、R⁷が、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニル又はベン
ジルであり、そしてR⁸は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、−CONR³R³、−COOR⁴、C₂〜C₅ アルカノイル又は−SO₂NR³R³であり； mは、0、1又は2であり；そして R⁵及びR⁶の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタ
ラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、
C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換さ
れている。

【０００８】 上記の定義において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、そし
て必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルキレン、アルカノイル及びアルコキ
シ基は、非分枝又は分枝鎖であることができる。上記R²のパート（iii）中で定
義された通りの複素環は、芳香族又は完全に又は部分的に飽和されていてもよい
。R²の定義中に使用された‘C−結合’及び“het”は、その基が環の炭素原子に
よって隣接した原子に結合されていることを意味する。アルキルの例は、メチル
、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル及
びt−ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、
i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ及びt−ブトキシを
含む。アルキレンの例は、メチレン、1，1−エチレン、1，2−エチレン、1，3−
プロピレン及び1，2−プロピレンを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む
。

【０００９】 式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩は、酸付加及びその塩基塩を含む
。 適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、そして例は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びポマ
トアート塩である。

【００１０】 適当な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成され、そして例は、ナト
リウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛
塩及びジエタノールアミン塩である。

【００１１】 適当な塩の報告に対しては、Berge et al，J．Pharm．Sci．，66，1−9（19
77）を参照されたい。 式（I）の化合物の医薬として許容可能な溶媒和物は、その水和物を含む。

【００１２】 式（I）の化合物の本発明の範囲に更に含まれるものは、その多型である。 式（I）の化合物は、一つ又はそれ以上の更なる不斉炭素原子を含むことがで
き、そして従って二つ又はそれ以上の立体異性体の形で存在する。本発明は、式
（I）の化合物の個々の異性体を、その混合物と共に含む。

【００１３】 ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な方法、例えば式（I）の化合物又はそ
の適当な塩又は誘導体の立体異性体の混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又
はH．P．L．C．によって達成することができる。式（I）の化合物の個々の鏡像
異性体は、更に対応する光学的に純粋な中間体から、又は適当なキラル助剤を使
用して、対応するラセミ体のH．P．L．C．によるような分割によって、又は対応
するラセミ体の適当な光学的に活性な、適当な酸又は塩基との反応によって形成
される、ジアステレオ異性体の塩の分別結晶によって調製することができる。

【００１４】 好ましくは、R¹は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又
は2個の置換基で所望により置換されているC₁〜C₆アルキルである。 好ましくは、R¹は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又
は2個の置換基で置換されているC₁〜C₆アルキルである。

【００１５】 好ましくは、R¹は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又
は2個の置換基で置換されているC₁〜C₄アルキルである。 好ましくは、R¹は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又
は2個の置換基で置換されているC₁〜C₂アルキルである。

【００１６】 好ましくは、R¹は、フェニルエチル、ジフェニルエチル又はナフチルメチルで
ある。 好ましくは、R¹は、2−フェニルエチル、2，2−ジフェニルエチル又は1−ナフ
チルメチルである。

【００１７】 好ましくは、Aは、結合である。 好ましくは、Aは、C₁〜C₃アルキレンである。 好ましくは、Aは、C₂〜C₃アルキレンである。

【００１８】 好ましくは、Aは、C₂アルキレンである。 好ましくは、Aは、−CH₂CH₂−である。 好ましくは、R²は、C₁〜C₆アルキル、フェニル又はNR⁷R⁸である。

【００１９】 好ましくは、R²は、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル又はNR⁷R⁸である。 好ましくは、−A−R²は、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル又は−CH₂CH₂N
R⁷R⁸である。

【００２０】 好ましくは、R⁷は、C₁〜C₆アルキルである。 好ましくは、R⁷は、C₁〜C₃アルキルである。 好ましくは、R⁷は、プロピルである。

【００２１】 好ましくは、R⁷は、プロプ−2−イルである。 好ましくは、R⁸は、C₃〜C₈シクロアルキルである。 好ましくは、R⁸は、C₃〜C₆シクロアルキルである。

【００２２】 好ましくは、R⁸は、シクロペンチルである。 R²、パート（iii）の定義中に含まれる好ましい複素環は、ピロリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フ
タラジニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、1，2−ジヒドロイソキノリ
ニル、3，4−ジヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロチオピラニル、モルホリニル及びピペラジニルである。

【００２３】 式（I）の化合物の好ましい例は、いかなる医薬として許容可能なその塩をも
含む、本明細書中の以下の実施例の部のものを含む。 式（I）の化合物は、以下に与えられる一般的方法に記載される方法のような
慣用的な経路又は実施例の部に記載される特定の方法、又はこれらと同様な方法
によって調製することができる。本発明は、更に式（I）の化合物を調製するこ
れらの方法を、これらの中で使用されるいかなる新奇な中間体も加えて包含する
。記載される一般的方法において、R¹、R²及びAは、他に明記されない限り、先
に定義した通りである。

【００２４】 全ての式（I）の化合物は、以下の式：

【００２５】

【化２０】 の化合物の脱保護によって調製することができ、式中、P¹、P²及びP³は、適当な
保護基を表し、これらは、同一でも又は異なっていてもよく、又はP¹及びP²は、
所望により同一保護基の一部を形成する。適当な保護基の例は、当業者には明白
であるものである［例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis（Se
cond Edition）’，Theodora W．Green and Peter G．M．Wuts，John Wil
ey and Sons，1991を参照されたい］。好ましい個々の保護基は、シリル（ア
リール及びアルキルから独立に選択される三つの基で置換されている）、アルカ
ノイル及びアロイルである。P¹及びP²が同一保護基の一部を形成する好ましい保
護基は、P¹及びP²が一緒で、C₁−C₆アルキルである。特に好ましい個々の保護基
は、アセチル及びベンゾイルである。脱保護のための適当な条件は、当技術にお
いて公知である［例えば‘Protecting Groups in Organic Synthesis（Seco
nd Edition）’，Theodora W．Green and Peter G．M．Wuts，John Wiley
and Sons，1991を参照されたい］。典型的な方法において、P¹、P²及びP³が
それぞれアセチルである場合、保護基は、式（II）の化合物の水及びメタノール
の混合物のような適当な溶媒中の溶液を、炭酸ナトリウムのような塩基で、典型
的には室温で処理することによって除去することができる。

【００２６】 保護基P¹、P²及びP³は、単一の工程で同時に、又はいかなる順序でも連続して
除去することができる。別の方法として、P¹、P²及びP³のいずれか二つを単一の
工程で同時に除去することができ、そして残りの基を別個の工程で、いずれかの
順序で除去することができる。

【００２７】 式（II）の化合物は、スキーム1及び2に示した経路によって調製することがで
き、ここにおいてXは、脱離基、好ましくは塩素であり、P¹、P²及びP³は上記で
定義した通りである。

【００２８】

【化２１】

【００２９】

【化２２】 スキーム1において、式（II）の化合物は、式（III）の化合物の式（IV）の化
合物との、既知の方法による反応によって調製することができる。典型的な方法
において、式（III）の化合物を、1，1，1−トリクロロエタンのような不活性溶
媒中でN，O−ビス（トリメチルアセトアミド）と加熱し、溶媒を除去し、そして
残留物のトルエンのような適当な溶媒中の溶液を、好ましくは還流下で、式（IV
）の化合物及びトリメチルシリルトリフラートと共に加熱する。式（IV）の化合
物は、式（V）の化合物の加水分解によって調製することができる。典型的には
、式（V）の化合物を、エタノールのような適当な溶媒に溶解し、そして塩酸の
ような酸で処理する。反応は、好ましくは0〜100℃、最も好ましくは20〜50℃で
行われる。式（V）の化合物は、式（VI）の化合物の、式（VII）の化合物による
スルホニル化によって調製することができる。典型的な方法において、式（VI）
の化合物の、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液を、式（VII）
の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を、所望により加える
ことができる。式（VI）の化合物は、式（VIII）の化合物の還元によって調製す
ることができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤でも又は水素化によっ
ても行うことができる。典型的な方法において、式（VIII）の化合物の、エタノ
ールにような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、Pearlmannの触
媒のような適当な水素化触媒で、そして水素で好ましくは約414kPa（60psi）に
加圧して処理する。式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物を、シアン化カリ
ウムのようなシアン化物アニオンの供給源と反応させることによって調製するこ
とができる。反応は、典型的にはN，N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で
、高温で行われる。式（IX）の化合物は、式（X）の化合物の酸化によって調製
することができる。典型的な方法において、過酸化一硫酸カリウムの水溶液を、
式（X）の化合物及び炭酸水素ナトリウムの、水及びアセトンの混合物のような
適当な溶媒中の溶液に加える。式（X）の化合物は、式（XI）の化合物中の塩化
物の、チオメトキシドとの置換によって調製することができる。典型的には、反
応は、N，N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、高温及び窒素雰囲気
下で行われる。チオメトキシドは、ナトリウムチオメトキシドのようなアルカリ
金属塩として使用される。式（XI）の化合物は、式（XII）の化合物の、適当な
第一アミンとの反応によって調製することができる。典型的には、ジクロロプリ
ン（XII）の、イソプロピルアルコールのような溶媒中の溶液を、アミンで処理
し、そして還流下で加熱する。ジフェニルエチルアミンのような更なる酸受容体
を、所望により加えることができる。化合物（XII）は、2，6−ジクロロ−9H−
プリン（XIII）の、ジヒドロピランとの酢酸エチルのような適当な溶媒中の、そ
して4−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在中で、通常高温における反応
によって調製することができる。

【００３０】

【化２３】 スキーム2において、式（II）の化合物は、式（XIV）の化合物の、式（VII）
の化合物によるスルホニル化によって調製することができる。典型的な方法にお
いて、式（XIV）の化合物のジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液
を、式（VII）の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を、所
望により加えることができる。式（XIV）の化合物は、式（XV）の化合物の還元
によって調製することができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤又は水
素化によっても行うことができる。典型的な方法において、式（XV）の化合物の
、エタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、木炭上
の5w／w％のパラジウムのような適当な水素化触媒で、そして水素で好ましくは1
034kPa（150psi）に加圧して処理する。式（XV）の化合物は、式（XVI）の化合
物の、適当な第一アミンとの反応によって調製することができる。典型的には、
化合物（XVI）のアセトニトリルのような適当な溶媒中の溶液を、アミンで室温
で処理する。ジフェニルエチルアミンのような更なる酸受容体を、所望により加
えることができる。式（XVI）の化合物は、式（XVII）の化合物中のヨード基の
、シアン化物との置換によって調製することができる。典型的には、式（XVII）
の化合物の適当な溶媒（例えばN，N−ジメチルホルムアミド）中の溶液を、シア
ン化銅（II）で処理し、そして好ましくは100℃を超える温度で加熱する。式（X
VII）の化合物は、当技術において既知である（例えばP¹、P²及びP³がそれぞれ
アセチルの場合、J．Med．Chem．，1992，35，248を参照されたい）。

【００３１】 別の方法として、Xが脱離基、好ましくは塩素である式（I）の化合物は、スキ
ーム3によって、式（XVIII）の化合物の、式（VII）の化合物によるスルホニル
化によって調製することができる。

【００３２】

【化２４】 典型的な方法において、式（XVIII）の化合物を、1，4−ジオキサン又はテト
ラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解（必要な場合加熱して）し、そして
典型的には室温で、そして窒素雰囲気下で、式（VII）のスルホニル化剤で、所
望により酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在中で処理する。式（XVIII
）の化合物は、式（XIX）の化合物の還元によって調製することができる。還元
は、いかなる適当な水素化物還元剤又は水素化によっても行うことができる。典
型的な方法において、式（XIX）の化合物の、エタノールにような適当な溶媒中
の溶液を、アンモニアガスで飽和し、そして木炭上の5w／w％パラジウムのよう
な適当な水素化触媒で、そして水素で好ましくは1034kPa（150psi）に加圧して
処理する。式（XIX）の化合物は、式（XV）の化合物の当技術において既知の方
法による脱保護によって調製することができる［例えば‘Protecting Groups
in Organic Synthesis（Second Edition）’，Theodora W．Green and Pe
ter G．M．Wuts，John Wiley and Sons，1991を参照されたい］。保護基は
、一緒に、個々に又はこれらのいかなる組み合せででも除去することができる。
P¹、P²及びP³がそれぞれアセチルである典型的な例において、式（XV）の化合物
のエタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアのような塩基で室温で
処理する。ある場合には、式（XVIII）の化合物を得るために、式（XV）の化合
物の脱保護及び還元を還元条件下で、都合よく同時に行うことができる。典型的
な例において、式（XV）の化合物を、エタノールのような適当な溶媒に溶解し、
そして溶液をアンモニアで飽和してから、炭素上のパラジウムのような適当な水
素化触媒及び水素による1034kPa（150psi）に加圧することによって処理する。

【００３３】 Aが−CH₂CH₂−であり、そしてR²がNR⁷R⁸である式（I）の化合物は、更にスキ
ーム4に示す経路によって調製することができる。

【００３４】

【化２５】 スキーム4において、Aが−CH₂CH₂−であり、そしてR²がNR⁷R⁸である式（I）の
化合物は、式（XX）の化合物の、以下の式： R⁷R⁸NH （XXII） の化合物との反応によって調製することができる。

【００３５】 典型的な方法において、式（XX）の化合物及び式（XXII）の化合物を、所望に
より適当な溶媒の存在中で混合する。好ましくは、反応混合物を、最も好ましく
は式（XXII）の化合物の還流温度で加熱する。式（XXII）の化合物は、商業的に
入手可能であるか、又は当業者に公知の標準的方法（例えばアミンのケトン又は
アルデヒドとの還元的縮合）を使用して容易に調製するかのいずれかである。式
（XX）の化合物は、式（XVIII）の化合物の、塩化2−クロロエタンスルホニルと
の縮合によって調製することができる。典型的な方法において、式（XVIII）の
化合物及び塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三アミン塩基の、ジク
ロロメタンのような適当な溶媒中の溶液を、塩化2−クロロエタンスルホニルで
処理する。式（XVIII）の化合物は、保護基P¹、P²及びP³が上記で定義した通り
である式（XIV）の化合物の脱保護によって調製することができる。保護基は、
同時に又はそのいかなる組み合せででも別々に除去することができる。脱保護に
対する適当な条件は、当技術において公知である［例えば‘Protecting Groups
in Organic Synthesis（Second Edition）’，Theodora W．Green and
Peter G．M．Wuts，John Wiley and Sons，1991を参照されたい］。P¹、P²
及びP³がそれぞれアセチルである典型的な方法において、保護基は、式（XIV）
の化合物の、水及びメタノールの混合物のような適当な溶媒中の溶液を、炭酸ナ
トリウムのような塩基で、典型的には室温で処理することによって除去すること
ができる。

【００３６】 式（I）の化合物は、更に慣用的な官能基相互転換技術を使用して、相互転換
することができる。 上記の方法に使用される新奇な出発物質の全ての反応及び調製は、慣用的であ
り、そして適当な試薬及び反応条件、並びに所望の産物を単離するための方法は
、上記の文献並びに以下の実施例及び調製例の部に関して、当業者にとって公知
であるものである。

【００３７】 式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩は、式（I）の化合物の溶液及び所
望の適当な酸又は塩基を一緒に混合することによって容易に調製することができ
る。塩は、溶液から沈殿させ、そして濾過によって収集することができるか、又
は溶媒の蒸発によって回収することができる。

【００３８】 式（I）の化合物の抗炎症特性は、そのA2a受容体アゴニスト活性を示す好中球
の機能を阻害する能力によって証明される。これは、fMLPによって活性化された
好中球から、スーパーオキシドの生産が測定されるアッセイの化合物の分布を測
定することによって評価される。好中球を、ヒト末梢血からデキストラン沈降、
続いてFicoll−Hypaque溶液による遠心分離を使用して単離した。顆粒球ペレッ
ト中のいかなる汚染赤血球も、氷冷した蒸留水で溶菌することによって除去した
。好中球からのスーパーオキシドの生産は、予備刺激濃度のサイトカラシンBの
存在中でfMLPによって誘導された。アデノシンデアミナーゼをアッセイに含めて
、スーパーオキシドの生産を抑制することができる、いかなる内発的に生産され
るアデノシンをも除去した。fMLP誘導の反応に対する化合物の効果を、アッセイ
緩衝液中のシトクロムCの減少から、比色分析的にモニターした。化合物の効力
を、対照のfMLPに対する反応と比較した50％の阻害を与える濃度（IC₅₀）によっ
て評価した。

【００３９】 式（I）の化合物は、単独で投与することができるが、しかし一般的には意図
する投与経路及び標準的な医薬的慣例に関して選択される、適当な医薬的賦形剤
、希釈剤又は担体との混合物中で投与されるものである。

【００４０】 例えば、式（I）の化合物は、経口的、口内的又は舌下的に、芳香剤及び着色
剤を含むことができる、錠剤、カプセル、オビュール（ovules）、エリキシル剤
、溶液又は懸濁液の剤形で、即時、遅延、継続、パルス又は制御放出の適用で投
与することができる。

【００４１】 このような錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン、崩壊剤
、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン
）、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース（croscarmellose）
ナトリウム及びある種のケイ酸塩、並びに粒状化結合剤、例えばポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムを含むことができる
。更に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリ
セリル及びタルクを含むことができる。

【００４２】 同様な種類の固体組成物は、更にゼラチンカプセルの充填物として使用するこ
とができる。これに関する好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロー
ス、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエ
リキシル剤において、式（I）の化合物は、各種の甘味剤又は芳香剤、着色物質
又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、及び希釈剤、例えば水、エタノール、プロ
ピレングリコール又はグリセリン、並びにこれらの混合物と組み合わせることが
できる。

【００４３】 式（I）の化合物は、更に非経口的に、例えば静脈内、動脈内、腹膜内、胞膜
内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に投与することができ、又はこら
らは、点滴技術によって投与することができる。これらは、他の物質、例えば溶
液を血液と等張にする、充分な塩又はグルコースを含むことができる、滅菌水溶
液の剤形で最良に使用される。水溶液は、必要な場合、適当に緩衝（好ましくは
3〜9のpHに）されなければならない。適当な非経口製剤の滅菌条件下の調製は、
等業者にとって公知の標準的製薬技術によって、容易に達成することができる。

【００４４】 ヒトの患者に対する経口又は非経口投与において、式（I）の化合物の毎日の
投与量水準は、通常0．01〜100mg／kg、好ましくは0．1〜100mg／kg（一回又は
分割投与で）であるものである。

【００４５】 従って、式（I）の化合物の錠剤又はカプセルは、一度に1個又は2個又はそれ
以上を適当であるように投与するために、5〜500mgの活性化合物を含むことがで
きる。いかなる場合も、医師は、いかなる個々の患者に対しても最も適したもの
である実際の投与量を決定するものであり、そしてこれは、特定の患者の年齢、
体重及び反応によって変化するものである。上記の投与量は、平均的な場合の例
示である。もちろん、より高い又はより低い投与量の範囲に利益がある個々の場
合があり得て、そしてこのようなことも、本発明の範囲内である。

【００４６】 式（I）の化合物は、更に鼻腔内に又は吸入法によって投与することができ、
そしてこれは、乾燥散剤吸入器又は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1，1，1，2
−テトラフルオロエタン（HFA 134A［商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプ
タフルオロプロパン（HFA 227EA［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、
二酸化炭素又は他の適当なガスの使用を伴なう又は伴なわない加圧式容器、ポン
プ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーからのエアゾール噴霧供与の剤形で
都合よく放出される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量された量が放
出されるように弁を備えることによって決定することができる。加圧式容器、ポ
ンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、例えばエタノール及び噴射剤
の混合物を溶媒として使用する、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ
、これは更に滑剤、例えば三オレイン酸ソルビタンを含むことができる。吸入器
又は空気吸入器に使用するためのカプセル又はカートリッジ（例えばゼラチンか
ら製造される）は、式（I）の化合物及びラクトース又はデンプンのような適当
な粉末基剤の粉末混合物を含むように処方することができる。

【００４７】 エアゾール又は乾燥粉末製剤は、それぞれの計量された投与又は“一吹き”が
、好ましくは20〜4000μgの式（I）の化合物を患者に放出するために含むように
準備される。エアゾールによる毎日の全体の投与量は、20μg〜20mgの範囲であ
るものであり、これは、一回の投与又は、より普通には一日にわたって分割され
た投与で投与することができる。

【００４８】 別の方法として、式（I）の化合物は、座薬又はペッサリーの剤形で投与する
ことができ、又はローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の剤形で局所的
に適用することができる。式（I）の化合物は、更に例えば皮膚貼布の使用によ
り、経皮的に投与することができる。

【００４９】 皮膚に対する局所的な使用において、式（I）の化合物は、例えば一つ又はそ
れ以上の次の：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸
濁又は溶解された活性化合物を含む適当な軟膏として処方することができる。別
の方法として、これらは、例えば一つ又はそれ以上の次の：鉱油、モノステアリ
ン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60
、セチルエステル蝋、セテアリル（cetearyl）アルコール、2−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁又は溶解された適当なロー
ション又はクリームとして処方することができる。

【００５０】 式（I）の化合物は、更にシクロデキストリンとの組み合わせで使用すること
ができる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接又は非包接複合体を形成する
ことで知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の製剤は、薬物分子の溶
解度、溶解速度、生体利用率及び／又は安定特性を改質することができる。薬物
−シクロデキストリン複合体は、一般的に殆んどの投与剤形及び投与経路に対し
て有用である。薬剤との直接の複合体化の別の方法として、シクロデキストリン
は、補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる
。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが最も普通に使用され
、そして適当な例は国際特許出願公開WO−A−91／11172、WO−A−94／02518及び
WO−A−98／55148中に記載されている。

【００５１】 本明細書中における治療に対する言及は、治療的、緩和的及び予防的治療を含
むことは、認識されるべきである。 従って、本発明は： （i）式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物； （ii）式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物の調
製のための方法； （iii）式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、
医薬として許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物； （iv）製剤として使用するための式（I）の化合物又は医薬として許容可能なそ
の塩、溶媒和物又は組成物； （v）A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療する製剤の製造のための、式
（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用；
（vi）抗炎症剤の製造のための、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なそ
の塩、溶媒和物又は組成物の使用； （vii）呼吸器系疾患の治療のための製剤の製造のための、式（I）の化合物又は
医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用； （viii）疾患が成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性
閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻
炎からなる群から選択される（vii）における使用； （ix）敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、発作、癲癇、脳虚血、
末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、
乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、He
liobacter pylori−胃炎、非Heliobacter pylori−胃炎、胃腸管に対する非ス
テロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患の治療のため、又は創傷の治療
のための製剤の製造のための、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその
塩、溶媒和物又は組成物の使用； （x）A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療するヒトを含む哺乳動物の治
療方法であり、前記哺乳動物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその
塩、溶媒和物又は組成物の有効な量で治療することを含む、治療方法； （xi）炎症性疾患を治療するヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺乳動
物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の
有効な量で治療することを含む、治療方法； （xii）呼吸器系疾患を治療するヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺
乳動物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成
物の有効な量で治療することを含む、治療方法； （xiii）疾患が成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性
閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻
炎からなる群から選択される、（xii）の通りの方法； （xiv）敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、発作、癲癇、脳虚血
、末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症
、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、
Heliobacter pylori−胃炎、非Heliobacter pylori−胃炎、胃腸管に対する非
ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患を治療し、又は創傷を治療す
るヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺乳動物を式（I）の化合物又は
医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の有効な量で治療することを
含む、治療方法； （xv）本明細書中で開示されたある種の新奇な中間体； を提供する。

【００５２】 以下の実施例は、式（I）の化合物の調製を例示する。 ¹H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、全ての場合、提案した構造と一致した。
特性化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからの間隔、パーツパーミリオン
で与えられ、主要ピークの呼称のための慣用的略語が使用される；例えば、s、
単一線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、ブロード。質量ス
ペクトル（m／z）は、サーモスプレーイオン化法で記録した。通常の溶媒に対し
て次の略語を使用している：CDCl₃、ジューテロクロロホルム；DMSO、ジメチル
スルホキシド。psiの略語は、平方インチ当たりのポンドを意味する。薄層クロ
マトグラフィー（TLC）が使用された場合、これはシリカゲル60F₂₅₄プレートを
使用したシリカゲルTLCを指し、R_fは、化合物が移動した距離を、溶媒の前端が
移動した距離で割ったものである。Acの略語は、アセチルの代わりに使用され、
そしてTBDMSは、tetr−ブチルジメチルシリルを意味する。

【００５３】 実施例1： N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］
−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド

【００５４】

【化２６】 （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−5−（6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−2−｛［（イソブチル
スルホニル）アミノ］メチル｝−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸
フラニル（188mg、0．26mmol）（調製例9）及び炭酸ナトリウム（140mg、1．32m
mol）の、水（2ml）及びメタノール（10ml）の混合物中の溶液を、室温で6時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び食塩水間に分
配した。有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88
アンモニア（体積で95：5：0．5）の勾配系で、ジクロロメタン：メタノール：0
．88アンモニア（体積で90：10：1）に徐々に変化させて溶出して精製して、標
題化合物（77mg）を得た。

【００５５】

【数１】 実施例2： N−｛［9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−2
−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド

【００５６】

【化２７】 塩化ベンゼンスルホニル（0．067g、0．38mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（
2ml）中の溶液を、（2R，3R，4S，5R）−2−［2−（アミノメチル）−6−（フェ
ネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロ−3，4−フランジオール（0．19g、0．48mmol）（調製例12）及びトリエチル
アミン（0．14g、1．39mmol）の、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の0℃の窒
素の雰囲気下の撹拌された溶液に10分間にわたって加えた。混合物を0℃で15分
間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタンと共
沸（×3）した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロ
メタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で92：8：0．4）で溶出して精製し
て、産物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、
標題化合物を固体（200mg）として得た。

【００５７】

【数２】 実施例3： N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H
−プリン−2−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド

【００５８】

【化２８】 （2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（1−ナフチルメチル
）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−
3，4−フランジオール（0．16g、0．37mmol）（調製例15）の、ジオキサン（28m
l）中の懸濁液を、溶液を達成するまで穏やかに加熱した。溶液を室温まで冷却
し、そしてトリエチルアミン（0．12g、1．19mmol）で処理し、続いてジオキサ
ン（2ml）中の塩化ベンゼンスルホニル（0．060g、0．34mmol）の溶液を10分間
にわたって加えた。次いで混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、そして残留物をジクロロメタンと共沸した。残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で9
2：8：0．4）で溶出して精製して、標題化合物を白色の固体（150mg）として得
た。

【００５９】

【数３】 実施例4： 2−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］−N−（｛9−［（2R，3R，4S，5
R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニ
ル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチ
ル）エタンスルホンアミド

【００６０】

【化２９】 N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメ
チル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ
］−9H−プリン−2−イル｝メチル）エチレンスルホンアミド（60mg、0．11mmol
）（調製例16）を、N−イソプロピルシクロペンタンアミン（2ml）（調製例17）
中に溶解し、そして反応混合物を還流下で2時間加熱した。過剰の試薬を減圧下
で除去し、そして残留物をジクロロメタン（50ml）及び水（30ml）間に分配した
。有機層を蒸発し、そして乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：アンモ
ニア（体積で92：7：1）で溶出して精製して、標題化合物（13mg）を油状物とし
て得た。

【００６１】

【数４】 以下の調製例は、前記の実施例中で使用された一定の中間体の調製について記
載する。

【００６２】 調製例1： 2，6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン

【００６３】

【化３０】 2，6−ジクロロ−9H−プリン（20g、0．11mol）及び4−トルエンスルホン酸一
水塩（0．2g）を、酢酸エチル（300ml）中に溶解し、混合物を50℃に加熱し、そ
して2，3−ジヒドロピラン（12．6ml、0．14mol）の酢酸エチル（50ml）中の溶
液を30分間にわたってゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、
水（100ml）を加え、そして溶液のpHを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で7に調
節した。各層を分離し、そして有機層を水及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をペンタン
から共沸（×2）して、標題化合物を僅かに不純な白色の固体（30．9g）として
得た。

【００６４】

【数５】 調製例2： 2−クロロ−N−（2，2−ジフェニルエチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2
−イル−9H−プリン−6−アミン

【００６５】

【化３１】 2，6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン（調製
例1）（30．9g、0．11mol）の、イソプロピルアルコール（600ml）中の溶液を、
N−エチル−N−イソプロピル−2−プロパンアミン（47．5ml、0．27mol）及び2
，2−ジフェニルエチルアミン（24．8g、0．13mol）で処理し、そして得られた
混合物を還流で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エ
チルから共沸した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エ
チル：ヘキサン（体積で40：60）の勾配系で、酢酸エチル：ヘキサン（体積で60
：40）に徐々に変化させて溶出して精製して、標題化合物を泡状物（49．7g）と
して得た。

【００６６】

【数６】 調製例3： N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルファニル）−9−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン

【００６７】

【化３２】 2−クロロ−N−（2，2−ジフェニルエチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル−9H−プリン−6−アミン（調製例2）（49．7g、0．11mol）の、乾燥N
，N−ジメチルホルムアミド（200ml）中の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（
10g、0．14mol）で処理し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で、100℃で90
分間加熱した。混合物を室温で72時間撹拌し、そして次いで100℃で更に2時間再
加熱した。反応混合物を冷却し、そして水（1000ml）で希釈した。懸濁液が形成
され、これをジエチルエーテル（×2）で抽出した。混合した有機層を水及び食
塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下
で蒸発した。残留物をジエチルエーテル、次いでペンタンから共沸して、標題化
合物を泡状物（48．9g）として得た。

【００６８】

【数７】 調製例4： N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルフォニル）−9−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン

【００６９】

【化３３】 Oxone（商標）（過酸化一硫酸カリウム）（44g、71．7mmol）の、水（200ml）
中の溶液を、N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルファニル）−9
−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン（調製例3）（2
5g、56．2mmol）及び炭酸水素ナトリウム（20g、238mmol）の、アセトン（1000m
l）及び水（250ml）中の溶液に、滴下により2時間にわたって加えた。得られた
混合物を、室温で24時間撹拌し、濾過し、そして残留物をアセトンで洗浄した。
アセトンを濾液から減圧下で除去し、そして得られた水性残留物を酢酸エチルで
、そして次いでジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジ
エチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、そ
して次いで乾燥して、標題化合物を白色の固体（20．32g）として得た。

【００７０】

【数８】 調製例5： 6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2
−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル

【００７１】

【化３４】 N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルフォニル）−9−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン（調製例4）（20．1g、42
．1mmol）の、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド（100ml）中の溶液を、シアン化
カリウム（5．5g、84．6mmol）で処理し、そして混合物を120℃で24時間、窒素
雰囲気下で加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水（1000ml）中に注ぎ、
そして更に1時間撹拌した。得られた固体をゆっくり濾過し、そして水で数回洗
浄した。次いで固体をジクロロメタン中に溶解し、そして得られた溶液を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留
物をジエチルエーテルから2回共沸して、標題化合物を油状物（17g）として得た
。

【００７２】

【数９】 調製例6： N−［2−（アミノメチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリ
ン−6−イル］−N−（2，2−ジフェニルエチル）アミン

【００７３】

【化３５】 6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル（5．70g、13．18mmol）（調製例5）
の、アンモニアガスで飽和されたエタノール（200ml）中の溶液を、Pearlmannの
触媒（1．00g）で処理し、密閉容器内で水素で約414kPa（60psi）に加圧し、そ
して室温で30時間撹拌した。混合物をArbocel（商標）のパッドを通して濾過し
、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンから共沸（×2）し
、そして次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メ
タノール（体積で95：5）溶出し、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニ
ア（体積で90：10：0．5）に徐々に変化して精製して、標題化合物（4．34g）を
得た。

【００７４】

【数１０】 調製例7： N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−2−イル−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスル
ホンアミド

【００７５】

【化３６】 N−［2−（アミノメチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プ
リン−6−イル］−N−（2，2−ジフェニルエチル）アミン（3．70g、8．63mmol
）（調製例6）及びトリエチルアミン（2．20g、21．78mmol）の、乾燥ジクロロ
メタン（20ml）中の溶液を、塩化2−メチル−1−プロパンスルホニル（1．48g、
9．46mmol）で処理し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。TLCは、ある程度
の出発物質がなお残存していることを示し、従って更に塩化2−メチル−1−プロ
パンスルホニル（0．2g、1．28mmol）を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーで、ジクロロメタン：メタノール（体積で98：2）で溶出して精製して、
標題化合物を泡状物（4．4g）として得た。

【００７６】

【数１１】 調製例8： N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メ
チル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩

【００７７】

【化３７】 N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンス
ルホンアミド（4．30g、7．84mmol）（調製例7）の、エタノール（100ml）中の
溶液を、37℃に加熱し、そして次いで塩酸（2N、15ml）で処理した。混合物を室
温で18時間静置し、その時間後、結晶状沈殿物を濾過し、エタノール（10ml）で
洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を固体（3．0g）として得た。

【００７８】

【数１２】 調製例9： （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル
］−5−（6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−2−｛［（イソブチルス
ルホニル）アミノ］メチル｝−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フ
ラニル

【００７９】

【化３８】 N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝
メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩（調製例8）（0．21g
、0．42mmol）の、1，1，1−トリクロロエタン（10ml）中の懸濁液を、N，O−ビ
ス（トリメチルアセトアミド）（0．6ml、2．45mmol）で処理し、そして混合物
を還流下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をトルエンと
共沸（×2）した。残留物をトルエン（10ml）中に溶解し、そしてβ−D−リボフ
ラノース−1，2，3，5−四酢酸（0．16g、0．5mmol）及びトリメチルシリルトリ
フラート（0．1ml、0．5mmol）で処理した。次いで混合物を還流下で4時間加熱
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水
で連続して洗浄し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール（体積で98：2）の勾配系で溶
出し、ジクロロメタン：メタノール（体積で95：5）に徐々に変化して精製して
、標題化合物を、α−及びβ−アノマーの1：3の混合物（188mg）として得た。

【００８０】

【数１３】 調製例10： （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル
］−5−（6−クロロ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢
酸フラニル

【００８１】

【化３９】 （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−5−（6−クロロ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−
酢酸フラニル（J．Med．Chem．，1992，35，248）（0．5g、0．93mmol）及びシ
アン化銅（II）（0．11g、1．23mmol）の、N，N−ジメチルホルムアミド中の混
合物を、115℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で4
：1）で溶出して精製して、産物を得て、次いでこれをジクロロメタン及びジエ
チルエーテルと連続して共沸して、標題化合物を固体（0．22g）として得た。

【００８２】

【数１４】 調製例11： （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル
］−5−［2−シアノ−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］テトラ
ヒドロ−3−酢酸フラニル

【００８３】

【化４０】 （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−5−（6−クロロ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−
酢酸フラニル（1．96g、4．48mmol）（調製例10）及びトリエチルアミン（1．8g
、17．8mmol）の、アセトニトリル（20ml）中の溶液を、フェネチルアミン（0．
60g、4．96mmol）で処理し、そして混合物を室温で、窒素雰囲気下で2時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（75ml）及び水（
20ml）間に分配した。有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。泡状物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体
積で4：1）で溶出して精製して、産物を得て、次いでこれをジエチルエーテルで
共沸して、標題化合物を泡状物（2．05g）として得た。

【００８４】

【数１５】 調製例12： （2R，3R，4S，5R）−2−［2−（アミノメチル）−6−（フェネチルアミノ）−9
H−プリン−9−イル］−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フラン
ジオール

【００８５】

【化４１】 （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−5−［2−シアノ−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］テト
ラヒドロ−3−酢酸フラニル（1．0g、1．91mmol）（調製例11）の、アンモニア
ガスで飽和されたエタノール（40ml）中の溶液を、木炭上の5w／w％のパラジウ
ムで処理し、密閉容器内で水素で1034kPa（150psi）に加圧し、そして室温で18
時間撹拌した。TLC分析は、ある程度の出発物質がなお残存することを示し、そ
して従って更に木炭上の5w／w％のパラジウム（0．25g）及びアンモニアで飽和
されたエタノール（20ml）を加え、そして混合物を密閉容器内で水素で1034kPa
（150psi）に再度加圧し、そして室温で18時間撹拌した。混合物をArbocel（商
標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をジクロ
ロメタンから共沸し、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロ
ロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で90：10：0．5）で溶出して精
製して、標題化合物を白色の固体（340mg）として得た。

【００８６】

【数１６】 調製例13： （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル
］−5−｛2−シアノ−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−9−
イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル

【００８７】

【化４２】 （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−5−（6−クロロ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−
酢酸フラニル（3．0g、6．86mmol）（調製例10）、1−ナフタレンメチルアミン
（1．2g、7．63mmol）、及びトリエチルアミン（2．8g、27．72mmol）の、アセ
トニトリル（30ml）中の溶液を、室温で2時間静置し、この間に微細な沈殿物が
ゆっくりと形成された。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン
（150ml）及び水（50ml）間に分配した。有機相を分離し、そして溶媒を減圧下
で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（体積で4：1）で溶出して精製して、産物を得て、これをジクロ
ロメタンと共沸して、標題化合物を泡状物（3．6g）として得た。

【００８８】

【数１７】 調製例14： 9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テト
ラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン
−2−カルボニトリル

【００８９】

【化４３】 （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−5−｛2−シアノ−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−9
−イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（3．5g、6．27mmol）（調製例13）の
、エタノール（120ml）中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、そして室温で4日
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水（100mls）で摩砕し、濾
過し、そして乾燥して、標題化合物を固体（2．4g）として得た。

【００９０】

【数１８】 調製例15： （2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（1−ナフチルメチル）
アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3
，4−フランジオール

【００９１】

【化４４】 9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テ
トラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリ
ン−2−カルボニトリル（0．75g、1．74mmol）（調製例14）の、エタノール（30
ml）中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、木炭上の5w／w％のパラジウムで処
理し、密閉容器中で、水素で1034kPa（150psi）に加圧し、そして室温で42時間
撹拌した。TLC分析は、ある程度の出発物質がなお残存していることを示し、そ
して従って更に、木炭上の5w／w％のパラジウム（0．30g）及びアンモニアガス
で飽和されたエタノール（10ml）を加えた。混合物を密閉容器内で水素で1034kP
a（150psi）に再加圧し、そして室温で24時間撹拌した。混合物をArbocel（商標
）のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモ
ニア（体積で90：10：0．5）の勾配系で溶出し、ジクロロメタン：メタノール：
0．88アンモニア（体積で85：15：0．75）に徐々に変化して精製して、標題化合
物（0．18g）を得た。

【００９２】

【数１９】 調製例16： N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］
−9H−プリン−2−イル｝メチル）エチレンスルホンアミド

【００９３】

【化４５】 塩化2−クロロエタンスルホニル（0．06ml、0．58mmol）を、（2R，3R，4S，5
R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−
9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フラン
ジオール（250mg、0．52mmol）（調製例19）及びトリエチルアミン（0．15ml、1
．1mmol）の、ジクロロメタン（5ml）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で2
時間撹拌し、次いで更なるジクロロメタン（50ml）で希釈し、そして水（50ml）
で洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして溶媒を蒸発して
、残留物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、メタノール
：ジクロロメタン（体積で1：19）で溶出し、メタノール：ジクロロメタン（体
積で1：9）に極性を上昇して精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（
65mg）を油状物として得た。

【００９４】

【数２０】 調製例17： N−イソプロピルシクロペンタンアミン

【００９５】

【化４６】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（33．76g、0．16mol）を、シクロペ
ンチルアミン（15ml、0．15mol）の、アセトン（500ml）中の溶液に加えた。反
応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで除去し、そして反応混合物を酢酸エチル
（400ml）及び2Mの水酸化ナトリウム水溶液（150ml）間に分配した。有機層を分
離し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で蒸発して、標題化合物
（12g）を液体として得た。

【００９６】

【数２１】 調製例18： （2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル
］−5−｛2−シアノ−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン
−9−イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル

【００９７】

【化４７】 N，O−ビストリメチルシリルアセトアミド（44ml、0．18mol）を、6−［（2，
2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−カルボニトリル（10．0g、0
．03mol）（国際特許出願公開WA−A−00／23457を参照）の、1，1，1−トリクロ
ロエタン（250ml）中の懸濁液に加えた。懸濁液を還流下で加熱した。全ての懸
濁した固体が溶解した時点で、反応混合物を室温まで冷却させ、そして溶媒を減
圧下で除去した。残留物をトルエン（50ml）に2回溶解し、そして溶媒を減圧下
で除去した。次いで残留物をトルエン（100ml）中に溶解し、そして（2R，3R，4
R，5S）−4，5−ビス（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］テ
トラヒドロ−3−酢酸フラニル（10．3g、0．032mol）を加えた。溶液を室温で撹
拌し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（16ml、0．088mo
l）を注意深く加えた。得られた溶液を還流下で2時間加熱し、そして次いで室温
まで冷却させた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）の添加により希釈し、そし
て次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mlで10回）及び飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（100ml）で洗浄した。水性抽出物を混合し、そして酢酸エチル（100ml
で3回）で洗浄した。混合した有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そし
て溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88濃アンモニア水（体積で97：3
：0．5から体積で80：20：3に徐々に変化）で溶出して精製して、標題化合物を
泡状物（8．5g）として得た。

【００９８】

【数２２】 調製例19： （2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（2，2−ジフェニルエ
チル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロ−3，4−フランジオール

【００９９】

【化４８】 炭素上の10w／w％のパラジウム（200mg）を、（2R，3R，4R，5R）−4−（アセ
チルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−｛2−シアノ−6−［（2
，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝テトラヒドロ−3−
酢酸フラニル（調製例18）（1．9g、3．2mmol）の、アンモニアで飽和されたエ
タノール（100ml）中の溶液に加えた。反応混合物を414kPa（60psi）の水素雰囲
気下で、16時間室温で撹拌した。固体をArbocel（商標）を通す濾過によって除
去し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88濃アンモニア水（体積で90：1
0：1から体積で80：20：2に徐々に変化）で溶出して精製して、標題化合物を固
体（770mg）として得た。

【０１００】

【数２３】 薬理学的活性： 全ての実施例1〜4の化合物を、本願明細書（原文20頁）に記載した方法によっ
て、好中球機能（A2a受容体アゴニスト活性を示すもの）を阻害するその能力に
よって抗炎症活性を試験し、そして全て1マイクロモルより小さいIC₅₀を有して
いた。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年５月１６日（２００２．５．１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物であって、式中： R¹は、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2
個の置換基で所望により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、前記フェニル及
びナフチルは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロ又はシアノにより所望
により置換されており； Aは、結合又はC₁〜C₃アルキレンであり； R₂は、（i）水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナ
フチルであり、前記C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C₁〜C₆ア
ルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C ₆ ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
ルコキシ、C₂〜C₅アルカノイル、ハロ、−OR³、シアノ、−COOR³、C₃〜C₇シクロ
アルキル、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−CONR³R³、−NR³COR⁴又は−NR ³ SO₂R⁴により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R²は水素で
はないことを条件とし、 又は、（ii）Aが、C₂〜C₃アルキレンである場合、−NR⁷R⁸、−OR³、−COOR³、
−OCOR⁴、−SO₂R⁴、−CN、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−CONR³R³であるか、 又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若し
くは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁
〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
ルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、フルオロ−（C₂〜C₅）−アルカノ
イル、ハロ、シアノ、−OR⁵、R⁶、−COR⁵、−NR⁵R⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−
SO₂NR⁵R⁵、−CONR⁵R⁵、−NR⁵SO₂R⁶又は−NR⁵COR⁶によって所望によりC−置換さ
れており、そしてC₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₂〜C₆
）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₂〜C₅）−アル
カノイル、R⁶、−COR⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−SO₂NR⁵R⁵又は−CONR⁵R⁵によ
って所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複素環
であり； R³は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル又はフェニルであり； R⁴は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル又はフェニルであり； R⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はh
etであり； R⁶は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhet
であり； R⁷及びR⁸が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル
、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、このそれぞれは、
C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜
C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アル
キル、−CONR³R³、−COOR³又はC₂〜C₅アルカノイルによって、環の炭素原子にお
いて所望により置換されており、そしてフルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、ハ
ロ、−OR³、シアノ、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−NR³S
O₂R⁴によって、環の窒素に隣接していない環の炭素原子において所望により置換
されており、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、
C₁〜C₆−アルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₂〜C₆）−アルキル、R³R³ N−（C₂〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、C₂〜C₅アルカノ
イル、−COOR⁴、C₃〜C₈シクロアルキル、−SO₂R⁴、−SO₂NR³R³又は−CONR³R³に
よって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されている、R ⁷ 及びR⁸であるか、 又は、R⁷が、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニル又はベン
ジルであり、そしてR⁸は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、−CONR³R³、−COOR⁴、C₂〜C₅ アルカノイル又は−SO₂NR³R³であり； mは、0、1又は2であり；そして R⁵及びR⁶の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタ
ラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、
C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換さ
れている、前記化合物。

【化２】 ［式中、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定義された通りであり、
そしてP¹、P²及びP³が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒の
場合、一つの保護基であり、そしてP³は一つの保護基であるかのいずれかであり
、保護基は一緒に又は逐次除去される。］；又は （b）以下の式の化合物の脱保護

【化３】 ［式中、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定義された通りであり、
そしてP¹及びP²が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒の場合
、一つの保護基であるかのいずれかであり、そして保護基P¹及びP²が別個の場合
、保護基は一緒に又は逐次除去される。］；又は （c）以下の式の化合物の脱保護

【化４】 ［式中、P³は、保護基であり、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定
義された通りである。］；又は （d）以下の式の化合物の

【化５】 ［式中、R¹は、請求項1又は請求項2において定義された通りである。］ 以下の式の化合物によるスルホニル化 R²−ASO₂X （VII） ［式中、Xは、脱離基、好ましくは塩素であり、R²及びAは、請求項1又は請求項2
において定義された通りである。］； を含み、 所望により前記工程（a）〜（d）のいずれか一つに続いて式（I）の化合物が医
薬として許容可能なその塩に転換される、前記方法。

【化６】 ［式中、R¹は、請求項1において定義された通りである。］ 以下の式の化合物との反応 R⁷R⁸NH （XXII） ［式中、R⁷及びR⁸は、請求項1において定義された通りである。］； を含み、 所望により前記工程に続いて式（I）の化合物が医薬として許容可能なその塩に
転換される、前記方法。

【化７】 ［式中、P¹、P²及びP³は、別個の場合、各々保護基であり、又はP¹及びP²は、一
緒の場合、一つの保護基であって、かつP³は一つの保護基である。］ ；又は以下の式：

【化８】 ［式中、P¹及びP²は、別個の場合、各々保護基であり、又はP¹及びP²は、一緒の
場合、一つの保護基である。］ ；又は以下の式：

【化９】 ［式中、P³は、保護基である］ ；又は以下の式：

【化１０】 ；又は以下の式：

【化１１】 ；又は以下の式：

【化１２】 ；又は以下の式：

【化１３】 ［式中、P¹、P²及びP³は、別個の場合、各々保護基であり、又はP¹及びP²は、一
緒の場合、一つの保護基であって、かつP³が一つの保護基である。］ ；又は以下の式：

【化１４】 ［式中、P¹、P²及びP³は、別個の場合、各々保護基であり、又はP¹及びP²は、一
緒の場合、一つの保護基であって、かつP³が一つの保護基である。］ ；又は以下の式：

【化１５】 の化合物であって； R¹、R²及びA基は、請求項1又は2において定義した通りである、前記化合物。

【化１６】 ［式中、P¹、P²及びP³は、別個の場合、各々保護基であり、又はP¹及びP²は、一
緒の場合、一つの保護基であって、かつP³が一つの保護基である。］ ；又は以下の式：

【化１７】 の化合物であって、 R¹基は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換
基で所望により置換されているC₁〜C₆アルキルとして定義され、前記フェニル及
びナフチルは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロ又はシアノで所望によ
り置換されている、前記化合物。

【化１８】 の化合物であって、R¹基が、請求項1において定義した通りである、前記化合物
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 15/10 15/10 17/06 17/06 19/02 19/02 25/08 25/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物であって、式中、 R¹は、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2
   個の置換基で所望により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、前記フェニル及
   びナフチルは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロ又はシアノにより所望
   により置換されており； Aは、結合又はC₁〜C₃アルキレンであり； R₂は、（i）水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナ
   フチルであり、前記C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C₁〜C₆ア
   ルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C ₆ ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
   ルコキシ、C₂〜C₅アルカノイル、ハロ、−OR³、シアノ、−COOR³、C₃〜C₇シクロ
   アルキル、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−CONR³R³、−NR³COR⁴又は−NR ³ SO₂R⁴により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R²は水素で
   はないことを条件とし、 又は、（ii）Aが、C₂〜C₃アルキレンである場合、−NR⁷R⁸、−OR³、−COOR³、
   −OCOR⁴、−SO₂R⁴、−CN、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−CONR³R³であるか、 又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若し
   くは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁
   〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
   ルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、フルオロ−（C₂〜C₅）−アルカノ
   イル、ハロ、シアノ、−OR⁵、R⁶、−COR⁵、−NR⁵R⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−
   SO₂NR⁵R⁵、−CONR⁵R⁵、−NR⁵SO₂R⁶又は−NR⁵COR⁶によって所望によりC−置換さ
   れており、そしてC₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、R³R³N−（C₂〜C₆
   ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₂〜C₅）−アル
   カノイル、R⁶、−COR⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−SO₂NR⁵R⁵又は−CONR⁵R⁵によ
   って所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複素環
   であり； R³は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル又はフェニルであり； R⁴は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル又はフェニルであり； R⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はh
   etであり； R⁶は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhet
   であり； R⁷及びR⁸が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
   ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル
   、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、このそれぞれは、
   C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜
   C₆）−アルキル、R³R³N−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アル
   キル、−CONR³R³、−COOR³又はC₂〜C₅アルカノイルによって、環の炭素原子にお
   いて所望により置換されており、そしてフルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、ハ
   ロ、−OR³、シアノ、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−NR³S
   O₂R⁴によって、環の窒素に隣接していない環の炭素原子において所望により置換
   されており、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、
   C₁〜C₆−アルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₂〜C₆）−アルキル、R³R³ N−（C₂〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、C₂〜C₅アルカノ
   イル、−COOR⁴、C₃〜C₈シクロアルキル、−SO₂R⁴、−SO₂NR³R³又は−CONR³R³に
   よって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されている、R ⁷ 及びR⁸であるか、 又は、R⁷が、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニル又はベン
   ジルであり、そしてR⁸は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、フェニ
   ル、ベンジル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、−CONR³R³、−COOR⁴、C₂〜C₅ アルカノイル又は−SO₂NR³R³であり； mは、0、1又は2であり；そして R⁵及びR⁶の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾ
   リル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジア
   ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジ
   ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタ
   ラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、
   C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換さ
   れている、前記化合物。
2. 【請求項２】 R¹が、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に
   選択される1又は2個の置換基で所望により置換されているC₁〜C₆アルキルであり
   、前記フェニル及びナフチルは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロ又は
   シアノにより所望により置換されており； Aは、結合又はC₁〜C₃アルキレンであり； R₂は、（i）水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナ
   フチルであり、前記C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C₁〜C₆ア
   ルキル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、アミノ−（C₁〜
   C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
   ルコキシ、C₂〜C₅アルカノイル、ハロ、−OR³、シアノ、−COOR³、C₃〜C₇シクロ
   アルキル、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−CONR³R³、−NR³COR⁴又は−NR ³ SO₂R⁴により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R²は水素で
   はないことを条件とし、 又は、（ii）Aが、C₂〜C₃アルキレンである場合、−NR³R³、−OR³、−COOR³、
   −OCOR⁴、−SO₂R⁴、−CN、−SO₂NR³R³、−NR³COR⁴又は−CONR³R³であり、 又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若し
   くは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁
   〜C₆）−アルキル、アミノ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−ア
   ルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルコキシ、フルオロ−（C₂〜C₅）−アルカノ
   イル、ハロ、シアノ、−OR⁵、R⁶、−COR⁵、−NR⁵R⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−
   SO₂NR⁵R⁵、−CONR⁵R⁵、−NR⁵SO₂R⁶又は−NR⁵COR⁶によって所望によりC−置換さ
   れており、そしてC₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、アミノ−（C₂〜C₆ ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₂〜C₅）−アル
   カノイル、R⁶、−COR⁵、−COOR⁵、−S（O）_mR⁶、−SO₂NR⁵R⁵又は−CONR⁵R⁵によ
   って、所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複素
   環であり； 又は、（iv）Aが、C₂〜C₃アルキレンである場合、N−結合アゼチジニル、ピロ
   リジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、このそれぞれは、C₁〜C₆アル
   キル、フェニル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、アミノ−（C₁〜C₆ ）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、フルオロ−（C₁〜C₆）−アル
   コキシ、C₂〜C₅アルカノイル、ハロ、−OR₃、シアノ、−COOR³、C₃〜C₇シクロア
   ルキル、−S（O）_mR⁴、−NR³R³、−SO₂NR³R³、−CONR³R³、−NR³COR⁴又は−NR³S
   O₂R⁴によって、所望によりC−置換されており、そしてC₁〜C₆アルキル、フェニ
   ル、C₁〜C₆アルコキシ−（C₁〜C₆）−アルキル、アミノ−（C₂〜C₆）−アルキル
   、フルオロ−（C₁〜C₆）−アルキル、C₂〜C₅アルカノイル、−COOR³、C₃〜C₇シ
   クロアルキル、−S（O）_mR⁴、−SO₂NR³R³又は−CONR³R³によって、所望によりN
   −置換されており； R³は、H、C₁〜C₆アルキル又はフェニルであり； R⁴は、C₁〜C₆アルキル又はフェニルであり； R⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はh
   etであり； R⁶は、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhet
   であり； mは、0、1又は2であり；そして R⁵及びR⁶の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾ
   リル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジア
   ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジ
   ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタ
   ラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、
   C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換さ
   れている、請求項1に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Aが、結合である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Aが、C₁〜C₃アルキレンである、請求項1又は2のいずれか1項
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Aが、C₂〜C₃アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Aが、−CH₂CH₂−である、請求項5に記載の化合物。
7. 【請求項７】 R²が、C₁〜C₆アルキル又はフェニルである、請求項1〜6のい
   ずれか1項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 R²が、2−メチルプロプ−1−イル又はフェニルである、請求
   項7に記載の化合物。
9. 【請求項９】 R²が、−NR⁷R⁸である、請求項5又は6のいずれか1項に記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 R⁷が、C₁〜C₆アルキルであり、そしてR⁸が、C₃〜C₈シクロ
    アルキルである、請求項9に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 R⁷が、プロプ−2−イルであり、そしてR⁸が、シクロペン
    チルである、請求項10に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 R¹が、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択され
    る1又は2個の置換基によって置換されているC₁〜C₆アルキルである、請求項1〜1
    1のいずれか1項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 R¹が、2−フェニルエチル、2，2−ジフェニルエチル又は1
    −ナフチルメチルである、請求項12に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 −A−R²が、2−［（2−プロピル）（シクロペンチル）アミノ］エチル、2−メ
    チルプロプ−1−イル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−
    5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェ
    ニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロ
    パンスルホンアミド； N−｛［9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメ
    チル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−
    2−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド； N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメ
    チル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9
    H−プリン−2−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；及び 2−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］−N−（｛9−［（2R，3R，4S
    ，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラ
    ニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メ
    チル）エタンスルホンアミド； 並びに医薬として許容可能なそれらの塩及び溶媒和物 からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式（I）の化合物又は
    医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容可能な賦形剤
    、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 医薬として使用するための、請求項1〜15のいずれか1項及
    び請求項16に順に記載された、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその
    塩、溶媒和物又は組成物。
18. 【請求項１８】 A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療する医薬の
    製造のための、請求項1〜15のいずれか1項及び請求項16に順に記載された、式（
    I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用。
19. 【請求項１９】 抗炎症剤の製造のための、請求項1〜15及び請求項16のい
    ずれか1項に順に記載された、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩
    、溶媒和物又は組成物の使用。
20. 【請求項２０】 呼吸性の疾患を治療する製剤の製造のための、請求項1〜1
    5のいずれか1項及び請求項16に順に記載された、式（I）の化合物又は医薬とし
    て許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用。
21. 【請求項２１】 疾患が、成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性
    気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性
    副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される、請求項20に記載の使用。
22. 【請求項２２】 敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、発作、
    癲癇、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、
    多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、
    潰瘍性腸炎、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎
    、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患の治療の
    ための、又は創傷の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか1
    項及び請求項16に順に記載の、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその
    塩、溶媒和物又は組成物の使用。
23. 【請求項２３】 A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療するための
    、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、請求項1〜15のい
    ずれか1項及び請求項16に順に記載された、有効量の式（I）の化合物又は医薬と
    して許容可能なその塩、溶媒和物、又は組成物で治療することを含む、前記方法
    。
24. 【請求項２４】 炎症性の疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治
    療方法であって、前記哺乳動物を、それぞれ請求項1〜15のいずれか1項及び請求
    項16に記載の、有効量の式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶
    媒和物又は組成物で治療することを含む、前記方法。
25. 【請求項２５】 呼吸性の疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治
    療方法であって、前記哺乳動物を、それぞれ請求項1〜15のいずれか1項及び請求
    項16に記載の、有効量の式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶
    媒和物又は組成物で治療することを含む、前記方法。
26. 【請求項２６】 前記疾患が、成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、
    慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、
    慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
27. 【請求項２７】 敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、発作、
    癲癇、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、
    多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、
    潰瘍性腸炎、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性胃炎
    、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患を治療す
    るため、又は創傷の治療のための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前
    記哺乳動物を、それぞれ請求項1〜15のいずれか1項及び請求項16に記載の、有効
    量の式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物で
    治療することを含む、前記方法。
28. 【請求項２８】 （a）以下の式： 【化２】 ［式中、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定義された通りであり、
    そしてP¹、P²及びP³が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒の
    場合、一つの保護基であり、そしてP³は一つの保護基であるかのいずれかであり
    、保護基は一緒に又は逐次除去される］ の化合物の脱保護；又は （b）以下の式： 【化３】 ［式中、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定義された通りであり、
    そしてP¹及びP²が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒の場合
    、一つの保護基であるかのいずれかであり、そして保護基P¹及びP²が別個の場合
    、保護基は一緒に又は逐次除去される］ の化合物の脱保護；又は （c）以下の式： 【化４】 ［式中、P³は、保護基であり、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定
    義された通りである］ の化合物の脱保護；又は （d）以下の式： 【化５】 ［式中、R¹は、請求項1又は請求項2において定義された通りである］ の化合物の以下の式： R²−ASO₂X （VII） ［式中、Xは、脱離基、好ましくは塩素であり、R²及びAは、請求項1又は請求項2
    において定義された通りである］ の化合物によるスルホニル化； 所望により前記工程（a）〜（d）のいずれか一つに続く式（I）の化合物の医
    薬として許容可能なその塩への転換 を含む、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式（I）の化合物又は医薬として許
    容可能なその塩若しくは溶媒和物を製造するための方法。
29. 【請求項２９】 以下の式： 【化６】 ［式中、R¹は、請求項1において定義された通りである］ の化合物の、以下の式： R⁷R⁸NH （XXII） ［式中、R⁷及びR⁸は、請求項1において定義された通りである］ の化合物との反応； 所望により前記工程に続く式（I）の化合物の医薬として許容可能なその塩へ
    の転換 を含む、Aが−CH₂CH₂−であり、R²が−NR⁷R⁸である請求項1に記載の式（I）の、
    化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を製造するための方法
    。
30. 【請求項３０】 以下の式： 【化７】 ［式中、P¹、P²及びP³が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒
    の場合、一つの保護基であり、そしてP³が一つの保護基であるかのいずれかであ
    る］； 又は以下の式： 【化８】 ［P¹及びP²が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒の場合、一
    つの保護基である］； 又は以下の式： 【化９】 ［式中、P³は、保護基である］； 又は以下の式： 【化１０】 又は以下の式： 【化１１】 又は 【化１２】 又は以下の式： 【化１３】 ［式中、P¹、P²及びP³が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒
    の場合、一つの保護基であり、そしてP³が一つの保護基であるかのいずれかであ
    る］； 又は以下の式： 【化１４】 ［式中、P¹、P²及びP³が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒
    の場合、一つの保護基であり、そしてP³が一つの保護基であるかのいずれかであ
    る］； 又は以下の式： 【化１５】 ［式中、R¹、R²及びAは、請求項1又は請求項2において定義された通りである］
    の化合物。
31. 【請求項３１】 以下の式： 【化１６】 ［式中、P¹、P²及びP³が別個の場合、各々保護基であるか、又はP¹及びP²が一緒
    の場合、一つの保護基であり、そしてP³が一つの保護基であるかのいずれかであ
    る］； 又は以下の式： 【化１７】 ［R¹基は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換
    基で、所望により置換されているC₁〜C₆アルキルとして定義され、前記フェニル
    及びナフチルは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロ又はシアノで所望に
    より置換されている］ の化合物。
32. 【請求項３２】 以下の式： 【化１８】 ［R¹基は、請求項1において定義した通りである］ の化合物。