SK4842002A3 - Purine derivatives - Google Patents
Purine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK4842002A3 SK4842002A3 SK484-2002A SK4842002A SK4842002A3 SK 4842002 A3 SK4842002 A3 SK 4842002A3 SK 4842002 A SK4842002 A SK 4842002A SK 4842002 A3 SK4842002 A3 SK 4842002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- group
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- -1 -OR 3 Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 claims 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCOC1 DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CS(Cl)(=O)=O NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCRNDHAAONCLKJ-CIVUBGFFSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purine-2-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(C#N)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 PCRNDHAAONCLKJ-CIVUBGFFSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- HGEXOWFANSIFAZ-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclopentanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCC1 HGEXOWFANSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVLQJWNIAVAOT-PXOHRUDZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(aminomethyl)-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CN)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IOVLQJWNIAVAOT-PXOHRUDZSA-N 0.000 description 1
- MKYFLZJTCCEUSM-BGIGGGFGSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(aminomethyl)-6-(2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CN)=NC=1NCCC1=CC=CC=C1 MKYFLZJTCCEUSM-BGIGGGFGSA-N 0.000 description 1
- UAEHGSWZDGNOTD-CIVUBGFFSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(aminomethyl)-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(CN)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UAEHGSWZDGNOTD-CIVUBGFFSA-N 0.000 description 1
- MBNCYHYVWYDQBC-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2-iodopurin-9-yl) 2-(oxolan-3-yl)acetate Chemical compound O1CC(CC1)CC(=O)ON1C2=NC(=NC(=C2N=C1)Cl)I MBNCYHYVWYDQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC(Cl)=NC2=N1 XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-diphenylethyl)-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(Cl)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVFKYGWXZGSDM-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NCC1=NC=C2NC=NC2=N1 Chemical class O=S(=O)NCC1=NC=C2NC=NC2=N1 ZWVFKYGWXZGSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- KYFYWIJNJLAJFF-VGSCBBJJSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-[2-cyano-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(C#N)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 KYFYWIJNJLAJFF-VGSCBBJJSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000018981 granulocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XUHNPNAXHDPNBE-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfanyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(SC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XUHNPNAXHDPNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfonyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIGHTWCXMDODN-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N=CNC2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQIGHTWCXMDODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKABLOUUBMXQGD-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PKABLOUUBMXQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-N potassium;sulfooxy hydrogen sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Description
Purínové deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na purínové deriváty. Vynález sa najmä vzťahuje na N-[(purín-2-yl)metyl]sulfonamidové deriváty a na spôsoby ich prípravy, na medziprodukty vhodné na ich prípravu, na kompozície obsahujúce uvedené deriváty a na použitie týchto derivátov.
Doterajší stav techniky
Vyššie uvedené deriváty sú selektívnymi funkčnými agonistami ľudského adenozínového A2a-receptoru a môžu sa použiť ako protizápalové prostriedky pri liečbe chorôb respiračného systému a iných ochorení.
Adenozín je v organizme všeobecne sa vyskytujúca zlúčenina, ktorá má kľúčovú úlohu v intermediárnom metabolizme cicavcov. Adenozín nezávisle pôsobí na viacej povrchových receptorov a tieto majú za následok rôzne odpovede. Bolo zistené, že receptory adenozínu zahrnujú najmenej štyri podskupiny : Al, A2a, A2b a A3. Bolo publikované, že stimulácia adenozínových A2-receptorov na povrchu neutrofílnych granulocytov účinne inhibuje rad funkcií týchto neutrofílnych granulocytov. Aktivované neutrofílne granulocyty môžu poškodzovať pľúcne tkanivo uvoľňovaním reaktívnych foriem kyslíku ako sú napríklad peroxidové ionty (O^-·) a produktov granulácie ako je napríklad ľudská neutrofílna elastáza (HNE) a ďaľšie mediátory zápalu. Okrem toho, v aktivovaných neutrofílnych granulocytoch prebieha ako nová syntéza tak uvoľňovanie arachidonátových produktov ako je leukotrien B^ (LTB^). LTB^ je účinné chemotaktikum, ktoré vedie k prívodu ďalších neutrofílnych granulocytov do ložiska zápalu a tým k ďalšiemu uvoľňovaniu 0 ~ a HNE s nežiadúcimi účinkami na 2 extracelulárnu pľúcnu matricu. Subtyp A2-receptoru, ktorý je zahrnutý vo viacej z vyššie uvedených reakcií (uvoľňovanie 02 -· a HNE a adhéziu na bunky) bol špecifikovaný ako A2a. Subtyp A2 (A2a alebo A2b), ktorý zprostredkováva ďaľšie účinky, doteraz špecifikovaný nebol.
Selektívna agonistická aktivita voči receptoru A2a sa uvažuje za prostriedok ponúkajúci väčšie terapeutické možnosti ako ponúkajú neselektívne agonisty adenozínového receptoru, a to vzhľadom k ich interakciám s ďalšími subtypmi receptoru, v štúdiách na zvieracích aj ľudských tkanivách. Napríklad u astmatikov, ale nie u neastmatikov, dôjde po expozícii inhalovaným adenozínom k bronchokonštrikcii. Táto reakcia je aspoň z časti vyvolaná aktiváciou subtypu Al-receptoru. Aktivácia Al-receptorov podporuje chemotaxiu neutrofílnych granulocytov a priľnavosť na endoteliálne bunky, čím podporuje poškodenie pľúc. Okrem toho bývajú mnohým pacientom trpiacim rešpiračným ochorením súčasne predpisované prostriedky s /S^-agonistickými účinkami, čo štúdiách na zvieratách, k izoprenalinovými a adenozínovými receptormi vedúcej k negatívnej väzbe s adenylátcyklázou. Aktivácia adenozínových A2b-receptorov vedie k degranulácii žírnych buniek, a výhodná je preto aj selektivita voči A2b-receptoru.
vedie, ako bolo dokázané v negatívnej interakcii medzi
Autori vynálezu s prekvapením zistili, že purinové deriváty podľa vynálezu inhibujú funkciu neutrofílnych granulocytov a že sú selektívnymi agonistami adenozínového A2a-receptoru. Uvedené zlúčeniny môžu mať taktiež antagonistickú aktivitu voči A3-receptoru. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť k liečeniu všetkých chorôb, kedy je indikovaná agonistická aktivita voči adenozínovému A2a-receptoru. Môžu sa použiť na liečenie chorôb, kedy je zahrnuté leukocytmi (napríklad neutrofílne, eozinofílne, bazofílne granulocyty, makrofágy) indukované poškodenie tkanív. Sú vhodné ako protizápalové prostriedky pri liečení chorôb respiračného systému ako je syndróm dychovej núdze dospelých (ARDS), bronchitída, chronická bronchitída, chronická obštrukčná pľúcna choroba, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektázie, chronická sinusitis a nádcha. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež použiť pri liečení septického šoku, erektílne dysfunkcie mužov, hypertenzie, porážky, epilepsie, modzgovej ischémie, ochorenia periférnych ciev, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoídnej artritídy, sklerózy multiplex, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy inej ako vyvolanej Heliobacter pylori,' a poškodenia gastrointestinálneho traktu vyvolanom nesteroídnym protizápalovým liečivom alebo psychotickou poruchou, alebo na hojenie rán.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) :
OH alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát, kde
R1 znamená vodík alebo C-C alkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo . 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, C-C alkoxy, halogén alebo kyan;
A znamená väzbu alebo C^-C^lkylenovú skupinu;
R2 znamená
i) skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, C-C alkyl,
C3-Cvcykloalkyl, C3-Cvcykloalkyl, skupinou zo fenyl alebo naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl, sú prípadne substituované skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy(C;L-C6)alkyl, R3R3N(Ci-C6)alkyl, fluór(C-Ce)alkyl, fluóríc^-c^)alkoxy, C^-C^alkanoyl, halogén, -OR3, kyan, -COOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3,
-CONR3R3, -NR3COR4, alebo -NR3SO__R4, s výhradou, že R2 neznamená vodík, pokiaľ A znamená väzbu, alebo ii) v prípade, kedy A značí Cz-C alkylénovú skupinu, -NR7Ra, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO^R4, -CN, -SO=NR3R3, -NR3COR4 alebo -CONR3R3, alebo iii) C-pripojený, 4- až 11-členný mono- alebo bicyklický heterocyklický kruh obsahujúci buď 1 až 4 atómy dusíku v kruhu, alebo 1 alebo 2 atómy dusíku a 1 atóm kyslíku alebo 1 atóm síry v kruhu, kde uvedený kruh je prípadne na atóme C substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej oxo, C^-C^alkoxy(Ci-Ce)alkyl, R3R3N(C -C )alkyl, fluór(C -C )alkyl, fluór(C -C )alkoxy, fluór(C2-Cs)alkanoyl, halogén, kyan, -OR5, Rs, -COR5, -NR5RS, -COOR5, -S(O) R6, -SO NR5R5, -CONR5R5, -NRsSO R6, alebo ' iii) * v ' τη. ' a r ' a '
-NR5CORS, a prípadne je na atóme N substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej Cx-C6alkoxy(Cx-C6)alkyl, R3R3N(C=-Ce) alkyl, fluór(0χ-06)alkyl, f luór (C_,-Cs )alkanoyl, R6, -COR5, -COOR5, -S(0) R6, -SO NR5R5, alebo -CONR5R5;
m. 2
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, C^-C^alkyl, C3-Cvcykloalkyl alebo fenyl;
R4 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej C -C alkyl, C3-C7.cykloalkyl alebo fenyl;
R5 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, C -C alkyl,
3. 6
C3-Cvcykloalkyl, fenyl, naftyl alebo Het;
R6 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, C3-Cvcykloalkyl, fenyl, naftyl alebo Het;
R-7 a- R8 buď spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené , tvoria skupinu zo skupiny zahrnujúcej azetidinyl, pyrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl,, homopiperazinyl, alebo tetrahydroizochinolyl, kde každá z vyššie uvedených skupín je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíku skupinou zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, C3-Cacykloalkyl, fenyl, C^-C^alkoxy(C^-C^)alkyl, R3R3N(Cx-Ce)alkyl, fluór(C -C )alkyl, -CONR3R3, -COOR3 alebo C=-Csalkanoyl a prípadne je substituovaná na kruhovom atóme uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíku skupinou zo skupiny zahrnujúcej fluór(C -C )alkoxy, halogén, -OR3, kyan,
X 6 _vm 3 -i
-S(0) R4, -NR3R3, -SO NR3R3, -NR3COR4 alebo -NR3SO R4 a uvedená piperazin-l-ylová a homopiperazin-l-ylová skupina je v prípade substituovaná na kruhovom atóme uhlíku nepripojeným k A skupinou zo skupiny C;L-C6alkoxy(C;2-C6 ) alkyl, C3-Csalkanoyl, -COOR4 alebo -CONR3R3, alebo zahrnujúcej C -C alkyl, fenyl,
R3R3N(C2-C6)alkyl, fluór(Οχ-Οβ)alkyl, C3-CaCykloalkY1' -so_r4, -so2nr3r3,
R-7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, C -Čealkyl, C3-Cscykloalkyl, fenyl alebo benzyl a
R® znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-C6alkyl, , C3-Cscykloalkyl, fenyl, benzyl, fluór(C^-C^)alkyl, -CONR3R3,
-COOR4,, C2~Csalkanoyl alebo SOzNR3R3 «
m znamená 0, 1 alebo 2; a
Výraz Het” použitý v definíciách Rs a R6 znamená C-pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl alebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, Ci-Cgalkoxy, kyan alebo halogén.
Vo vyššie uvedených definíciách' substituentov, výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód a výrazy zahrnujúce skupiny ako sú alkyl, alkylén, alkanoyl a alkoxy s potrebným počtom atómov uhlíku môžu byť skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Heterocyklus definovaný pre R2 odstavec (iii) môže byť celkom aromatický alebo celkom alebo čiastočne nasýtený. Výraz C-pripojený použitý v definíciách R3 a Het znamená, že skupina je pripojená k susednému atómu cez atóm uhlíku v kruhu. Príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl. Príklady alkoxylových skupín zahrnujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy. Príklady alkylénových skupín zahrnujú metylén, 1,1-etylén, 1,2-etylén, 1,3-propylén a 1,2-propylén. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
Vhodné adičné soli s kyselinami vznikajú z kyselín, ktoré tvoria netoxické soli ako sú napríklad sóli zo skupiny zahrnujúcej hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, metansulfonát, etansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát.
Vhodné soli s bázami vznikajú s bázami tvoriace netoxické soli, ich príklady zahrnujú soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté soli a soli s dietanolamínom.
Prehľadná práca týkajúca sa vhodných solí je práca autorov Berge a sp., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú ich hydráty.
Vynález taktiež zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ich polymorfných formách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jeden alebo viacej ďaľších asymetrických atómov uhlíku, a preto môžu existovať v dvoch alebo vo viacej stereoizomerných formách. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a taktiež ich zmesi.
(I) alebo enantiomer
Separácia diastereomérov sa dá uskutočniť zvyčajnými spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC stereoizomernej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca vhodnej soli alebo jej derivátu. Individuálny zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môže pripraviť zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo štiepením, ako spracovaním zodpovedajúceho racemátu metódou HPLC za použitia vhodného chirálneho nosiča, alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomerných solí vzniklých reakciou zodpovedajúceho racemátu. s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou tak, ako jé to vhodné.
Výhodne R1 znamená C^-C^alkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl.
Výhodne R1 znamená Ci-C6alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl.
Výhodne Rx znamená C^-C^alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl.
Výhodne R1 znamená C^-C^alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl.
Výhodne R1 znamená fenyletylovú, difenyletylovú alebo naftylmetylovú skupinu.
Výhodne R1 znamená 2-fenyletylovú, 2,2-difenylétylovú alebo 1-naftylmetýlovú skupinu.
Výhodne A znamená väzbu.
Výhodne A znamená C^-C^alkylenovú skupinu.
Výhodne A znamená C^alkylenovú skupinu.
Výhodne A znamená -CH^CH^-.
| Výhodne R2 | znamená | skupinu zo | skupiny | zahrnujúcej |
| Ci-C6alkyl, fenyl | alebo NR7R8 | • | ||
| Výhodne R2 | znamená | skupinu zo | skupiny | zahrnujúcej |
| 2-metylprop-l-yl, | fenyl alebo | NR7R8. | ||
| Výhodne -A-1 | R2 znamená | skupinu zo | skupiny | zahrnujúcej |
| 2-metylprop-l-yl, | fenyl alebo | -CH CH NR7Re 2 2 | • |
Výhodne R7 znamená Cx-Cealkylovú skupinu.
Výhodne R7 znamená C^-C^alkylovú skupinu.
I
Výhodne R7 znamená propylovú skupinu.
Výhodne R7 znamená prop-2-ylovú skupinu.
Výhodne R8 znamená C3-Cacykloalkylovú skupinu.
Výhodne R8 znamená C3~Cecykloalkylovú skupinu.
Výhodne R8 znamená cyklopentylovú skupinu.
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnuté v definícii R2 časť (iii) zahrnujú pyrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxyzolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl alebo chinoxalinyl, 1,2-dihydroizochinolyl, 3,4-dihydroizochinolyl,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, morfolinyl a piperazinyl.
Výhodné príklady zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahrnujú zlúčeniny uvedené nižšie v príkladoch uskutočnení vynálezu vrátane všetkých ich farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť zvyčajnými spôsobmi ako nižšie uvedené všeobecné spôsoby prípravy alebo špecifické spôsoby popísané v časti príkladov uskutočnení vynálezu, alebo spôsobmi podobnými ako sú vyššie uvedené spôsoby. Vynález taktiež zahrnuje uvedené spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a naviac všetky nové medziprodukty použité v uvedených spôsoboch. Vo všeobecných spôsoboch prípravy majú symboly Rx, R2 a A, pokiaľ nie je uvedené inak, význam uvedený vyššie.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) f/
ť
OP' (ii) kde P1, P2 a P3 znamenajú vhodné chrániace skupiny, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, alebo P1 a P2 môžu prípadne byť súčasťou rovnakej chrániacej skupiny. Príklady vhodných chrániacich skupín budú pracovníkom v obore známe (viď napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydanie) Theodora W. Green a Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Výhodné samostatné chrániace skupiny zahrnujú silyl (substituovaný až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl a alkyl), alkanoyl a aroyl. Výhodná chrániaca skupina, v ktorej P1 a P2 sú súčasťou rovnakej chrániacej skupiny, je skupina, kde P1 a P2 spoločne tvoria Ci-C6alkylenovú skupinu. Osobitne výhodné samostatné chrániace skupiny sú acetyl a benzoyl. Vhodné podmienky pre odobratie chrániacich skupín sú v obore všeobecne známe (viď napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydanie) Theodora W. Green a Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Vo zvyčajnom prípade, kedy P1, P2 a P3 každý znamená sa môžu odobrať chrániace skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vo vhodnom rozpúšťadle ako je zmes vody a metanolu s bázou, ako je uhličitan sodný, zvyčajne za izbovej teploty.
acetylovú .. skupinu, spracovaním roztoku
Chrániace skupiny P1, P2 a P3 sa môžu odstrániť spoločne v jednom stupni alebo postupne v akomkoľvek poradí. Alternatívne sa môžu spoločne v jednom stupni odobrať dve z chrániacich skupín P1, P2 a P3 a ostávajúca skupina sa môže odobrať v samostatnom stupni, kde uvedené stupne majú ľubovoľné poradie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) spôsobmi znázornenými v schémach 1 a odštiepiteľnú slupinu, výhodne chlór, a P1, uvedený vyššie.
sa môžu pripraviť
2, kde X znamená
P2 a P3 majú význam
Cl < Xa
N Cl (XII)
R1-NH
O
CN ->
Schéma 1 (pokračovanie)
,R2-A-SO2X (VII)
I
(m)
Podľa schémy 1 sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) uskutočnenou spôsobmi známymi v obore. Vo zvyčajnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) zohreje s N,0-bis(trimetylacetamidom) v inertnom rozpúšťadle ako je 1,1,1-trichlóretan, potom sa rozpúšťadlo odstráni a roztok zvyšku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sa zohrieva, výhodne za teploty spätného toku, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) a s trimetylsilyltriflátom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Vo zvyčajnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol a spracuje sa kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková. Reakcia sa výhodne uskutoční za teploty od 0° C do 100° C, ešte výhodnejšie od 20° C do 50° C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť sulfonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) zlúčeninou.všeobecného vzorca (VII). Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán spracuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII). Prípadne sa môže pridať akceptor Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) zlúčeniny (VIII). Redukcia sa môže vhodného hydridového redukčného prostriedku alebo hydrogenáciou. Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, nasýti plynným amoniakom, spracuje sa s vhodným hydrogenačným'katalyzátorom ako je Pearlmannov katalyzátor a umiestni sa do atmosféry s pretlakom vodíku, výhodne o tlaku asi 414 kPa (60 psi). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) so zdrojom kyanidových anionov, ako je kyanid draselný. Vo zvyčajnom uskutočnení sa reakcia uskutoční v rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid za zvýšenej teploty. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu pripraviť oxidáciou kyseliny ako je trietylamín. sa môžu pripraviť redukciou uskutočniť za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (X). Vo zvyčajnom uskutočnení sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a hydrogenuhličitanu sodného vo vhodnom rozpúšťadle ako je zmes vody a acetónu, sa pridá peroxosíran draselný. Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť vytesnením chloridu v zlúčenine všeobecného
I vzorca (XI) tiometoxidom. Vo zvyčajnom uskutočnení sa reakcia uskutoční v polárnom rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid, za zvýšenej teploty a v atmosfére dusíku. Tiometoxid sa použije vo forme svojej soli s alkalickým kovom ako je tiometoxid sodný. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII) s vhodným primárnym amínom. Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok dichlórpurinu (XII) v rozpúšťadle ako je izopropylalkohol , spracuje s amínom a zohrieva sa za teploty spätného toku. Prípadne sa môže pridať ďalší akceptor kyseliny ako je difenyletylamín. Zlúčenina (XII) sa môže pripraviť reakciou 2,6-dichlór-9H-purinu (XIII) s dihydropyranom vo vhodnom rozpúšťadle ako je etyl-acetát za prítomnosti kyselého katalyzátoru ako je kyselina 4-toluensulfonová, zvyčajne za zvýšenej teploty.
Schéma 2 ô/
Cl
(xyh J
C x //)
Schéma 2 (pokračovanie)
Λ
0' SN r\l
(xiv) | &n)
0P‘
v) (9
Podľa schémy 2 sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pripraviť sulfonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) za pomoci zlúčeniny všeobecného vzorca (VII). Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, spracuje so zlúčeninou všeobencého vzorca (VII). Prípadne sa môže pridať akceptor kyseliny ako trietylamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) sa môžu-pripraviť reduckiou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) . Uvedená redukcia sa môže uskutočniť za použitia akéhokoľvek vhodného hydriďového redukčného prostriedku alebo hydrogenáciou. Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, nasýti plynným amoniakom, spracuje sa s vhodným hydrogenačným katalyzátorom ako je 5 % paládium na aktívnom uhlíku (hmotn./hmotn.) a umiestni sa do atmosféru vodíku, výhodne o tlaku asi 1034 kPa (150 psi). Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) s vhodným primárnym amínom. Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetonitril spracuje za izbovej teploty s uvedeným amínom. Prípadne sa môže pridať ďalší akceptor kyseliny ako je difenyletylamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca. (XVI) sa môžu pripraviť substitúciou jódovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (XVII) kyanidovou skupinou. Vo zvyčajnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v N,N-dimetylformamidu) spracuje s kyanidom meďnatým a potom sa zohrieva výhodne za teploty prevyšujúcej 100° C. Zlúčeniny vzorca (XVII) sú v obore známe (viď napríklad J. Med. Chem., 1992, 35, 248, kde P3-, P2 a P3 každý znamená acetylovú skupinu).
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť spôsobom znázorneným v shcéme 3, kde X znamená odštiepiteľnú skupinu, výhodne chlór, sulfonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) zlúčeninou všeobecného vzorca (VII).
(XV)
Schéma 3
redukcia
H*
(X V Hl)
0__>
(XVIII)
Vo zvyčajnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII) rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle ako je 1,4-dioxan alebo tetrahydrofurán (ak je to nutné za zohrievania) a spracuje sa, zvyčajne za izbovej teploty a v atmosfére dusíku, so sulfonančným prostriedkom'všeobecného vzorca (VII), prípadne za prítomnosti akceptoru kyseliny (napríklad trietylamínu). Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX). Uvedená redukcia sa môže uskutočniť za použitia akéhokoľvek vhodného hydridového redukčného prostriedku alebo hydrogenáciou. Vo zvyčajnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, nasýti plynným amoniakom, spracuje sa s vhodným hydrogenačným katalyzátorom ako je 5 % paládium na aktívnom uhlíku (hmotn./hmotn.) a umiestni do atmosféry s pretlakom vodíku, výhodne o tlaku asi 1034 kPa (150 psi). Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) sa môžu pripraviť deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) spôsobmi známymi v obore (viď napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydanie) Theodora W. Green a Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Uvedené chrániace skupiny sa môžu odstrániť spoločne, jednotlivo alebo v akejkoľvek kombinácii uvedených možností. Vo zvyčajnom prípade, kedy P1, P2 a P3 v· každý znamená acetylovú skupinu, sa môžu odobrať chrániace skupiny spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, s bázou ako je amoniak za izbovej teploty. V určitých prípadoch sa môže deprotekcia a redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) k príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) vhodne uskutočniť spoločne za podmienok redukcie. Vo zvyčajnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol, roztok sa nasýti amoniakom a potom sa spracuje s hydrogenačným katalyzátorom ako je paládium na uhlíku a potom vnesie do atmosféry vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psi).
Zlúčeniny všeobecného -CH CH - a R2 znamená NRVRS, znázorneným v schéme 4.
Schéma 4 vzorca (I), v ktorých A znamená sa môžu taktiež pripraviť spôsobom
HO ' ->
deprotekcia (XIV)
OH eic^c^ô/ (xviii)
W, (XX)
Podľa schémy 4 sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých A znamená a R2 znamená NR7Re, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXII)
R7R8NH (XXII)
Vo zvyčajnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (XX) zmieša so zlúčeninou všeobencého vzorca (XXII), prípadne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla. Výhodne sa reakčná zmes zohreje, najvýhodnejšie na teplotu spätného toku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII). Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) sú buď obchodne dostupné alebo sa môžu pripraviť štadnardnými spôsobmi všeobecne známymi v obore (napríklad redukčnou kondenzáciou amínu s ketonom alebo s aldehydom). Zlúčeniny všeobecného zlúčeniny sa môžu pripraviť kondenzáciou vzorca (XVIII) s uskutočnení sa a báze, výhodne vzorca (XX) všeobecného
2-chlóretansulfonylchloridom. Vo zvyčajnom roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) terciárnej amínovéj báze, ako je trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, spracuje s
2-chlóretansulfonylchloridom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) sá môžu pripraviť deprotekciou zlúčeniny všeobecného (XIV), v ktorej chrániace skupiny P1, P2 a P3 majú uvedený vyššie. Uvedené chrániace skupiny sa môžu odstrániť spoločne, jednotlivo alebo v akejkoľvek kombinácii uvedených možností. Vhodné podmienky pre deprotekciu sú v obore všeobecne známe (viď napríklad Protecting Groups ih Organic Synthesis (druhé vydanie) Theodora W. Green a Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Vo zvyčajnom uskutočnení, kde vzorca význam
P1, každý znamená acetylovú skupinu, sa chrániace skupiny odstrániam spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je zmes vody a metanolu s bázou ako je uhličitan sodný, zvyčajne za izobvej teploty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu taktiež podrobiť interkonverzii za použitia konvenčných spôsobov pre interkonverziu funkčných skupín.
1
Všetky vyššie uvedené reakcie a prípravy nových východzích zlúčenín použitých v predchádzajúcich spôsoboch sa uskutočnia známymi spôsobmi a vhodné reagencie a reakčné podmienky na uskutočnenie reakcií alebo príprav taktiež ako spôsoby izolácie požadovaných produktov budú pracovníkom v obore známe a na základe literárnych odkazov a príkladov a príprav uvedených v tejto prihláške zrejmé.
Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže pripraviť ľahkým spôsobom zahrnujúcim vzájomné zmiešanie roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s roztokom požadovanej kyseliny alebo báze tak, ako je to vhodné. Soľ sa môže z roztoku zrážať a potom je možné ju oddeliť filtráciou alebo sa môže izolovať odparením rozpúšťadla.
Protizápalové vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú preukázané ich schopnosťou inhibovať funkciu neutrofílnych granulocytov, ktorá indikuje agonistickú aktivitu voči A2a-receptoru. Uvedená schopnosť sa hodnotí stanovením vlastností zlúčeniny v stanovení, kedy sa meria tvorba peroxidu neutrofílnymi granulocytmi po aktivácii fMLP. Neutrofily sa izolujú u ľudskej periférnej· krvi za použitia dextranovej sedimentácie s nasledovným odstredením za použitia roztoku Ficoll-Hypaque. Prípadná kontaminácia erytrocytmi ; v granulocytovej pelete sa odstráni lýzou s ľadovo studenou destilovanou vodou. Tvroba peroxidu v neutrofíloch sa indukuje fMLP za prítomnosti aktivačnej koncentrácie cytochalazínu B. V stanovení sa použije adenozíndeamináza k odstráneniu všetkého endogénne vzniklého adenozínu, ktorý by mohol potlačovať tvorbu peroxidu. Účinok hodnotenej zlúčeniny na fMLP-indukovanú odpoveď bol sledovaný kolorimetricky na základe redukcie cytochrómu C obsiahnutého v pufri pre stanovenie. Účinnosť zlúčenín bola hodnotená ich koncentráciami poskytujúcimi 50 % inhibíciu (IC ) v porovnaní s kontrolnou odpoveďou na fMLP.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať samotné, ale všeobecne sa podávajú v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom zvoleným na základe predpokladaného spôsobu podania a štandardnej farmaceutickej praxe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu napríklad podávať orálne, bukálne alebo sublingválne vo forme tabliet, toboliek, ovulí, tinktúr, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizujúce prísady alebo farbivá, a môžu byť vo forme prípravkov s okamžitým, oddialeným, predĺženým, pulzným alebo riadeným uvoľňovaním.
Tablety môžu obsahovať prísady ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycín, prostriedky podporujúce rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), sodná soľ glykolátu škrobu, sodná soľ kroskarmelózy a niektoré komplexné kremičitany, a pojivá pre granuláciu ako je polyvinylpyrolidon, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho môžu tablety obsahovať klzné prostriedky ako je stearán horečnatý, kyselina stearová. glyceryl-behenát a mastenec.
Tuhé kompozície podobného typu sa môžu taktiež použiť ako náplne do želatínových toboliek. Výhodné prísady pre vyššie uvedený účel zahrnujú laktózu, škrob, celulózu, mliečny cukor alebo polyetylénglykol o vysokej molekulovej hmotnosti. Pri príprave vodných suspenzií a/lebo tinktúr sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spojovať s rôznymi sladidlami a aromatižujúcimi prostriedkami, farebnými zložkami alebo farbivami, emulgátormi a/lebo suspendačnými prostriedkami a s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerín a ich kombinácie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu taktiež podávať parenterálne, napríklad intravenózne, intraarteriálne, intrapeitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo môžu byť podávané infúznymi spôsobmi. Parenterálne formy sú najvhodnejšie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďaľšie zložky, napríklad potrebné množstvo soli alebo glukózy k izotonizácii roztoku na hodnotu izotonickú s krvou. Vodné roztoky by mali byť, ak je to žiadúce, vhodne pufrované (výhodne na hodnotu pH 3 až 9). Príprava vhodných parenterálnych prípravkov za sterilných podmienok je ľahko realizovateľná štandardnými spôsobmi farmaceutickej technológie známymi v obore.
Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca (I) na orálne a parenterálne podanie sa bude zvyčajne pohybovať od 0,01 do 100 mg/kg, výhodne od 0,1 do 100 mg/kg (v jednej alebo v 'ŕ rozdelených dávkach).
Tablety alebo tobolky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) môžu teda obsahovať od 5 do 500 mg účinnej zlúčeniny na podanie jednej alebo dvoch alebo viacej jednotiek týchto foriem naraz, tak ako je to žiadúce. Skutočnú dávku nevhodnejšiu pre jednotlivého pacienta stanoví v každom prípade lekár, a uvedená dávka sa bude líšiť v závislosti na veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú vztiahnuté na priemerný prípad. Môžu však samozrejme existovať jednotlivé prípady, kedy budú pripadať do úvahy dávky vyššie alebo nižšie, ako sú dávky uvedené vyššie, a aj tieto dávky vynález zahrnuje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu taktiež podávať intranazálne alebo inhalačné a vhodne sa podávajú za pomoci inhalačného prístroja na suché prášky alebo vo forme aerosólu získavaného z tlakovariej nádobky, pumpy, ako postrek, z atomizéru alebo z rozprašovača, s použitím alebo bez použitia vhodného hnacieho plynu ako je napríklad dichlórdifluórmetan, trichlórfluórmetan, dichlórtetrafluóretan, hydrofluóralkan ako je 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134A (chránená značka) alebo 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluórpropan (HFA 227EA (chránená značka), oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade aerosolov z tlakových nádobiek sa' môže prípravok dávkovať dávkovacím ventilom. Tlaková nádobka, pumpa, postrek, atomizér alebo rozprašovač môžu obsahovať ako prostriedok k aplikácii roztok účinnej zlúčeniny, získaný napríklad za použitia zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, okrem toho ďalej kĺzny prostriedok napríklad sorbitan-trioleát. Tobolky a patrónky (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátoru alebo insulfátoru môžu byť vo forme obsahujúcej práškovitú zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a vhodného práškového základu ako je laktóza alebo škrob.
Aerosol alebo prípravky vo forme suchého prášku sú výhodne usporiadané tak, aby jedna odmeraná dávka pre podanie pacientovi alebo jedno fúknutie obshaovala od 20 do 4000 ug zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Celková denná dávka pri použití aerosólu je v rozmedzí od 20 ug do 20 mg, a ak je možné ju podať v jednej dávke alebo zvyčajnejšie v rozdelených dávkach podaných počas dňa.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať vo forme čipku alebo pesaru, alebo je možné túto aplikovať topicky vo forme omývadla, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať transdermálne, napríklad za pomoci náplasti na pokožku.
Pre topickú aplikáciu na pokožku je možné zlúčeniny všeobecného vzorca spracovať vo forme vhodnej masti obsahujúcej aktívnu zlúčeninu v suspendovanej alebo rozpustenej forme, napríklad vo forme zmesi v jednej alebo viacej z nasledujúcich zložiek : minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylen-polyoxypropylen, emulgujúci vosk a voda. Alternatívne sa môžu tieto spracovať do formy vhodného omývadla alebo krému, kde uvedené zlúčeniny sú suspendované alebo rozpustené v jednej alebo zložiek : minerálny olej, polyetylénglykol, tekutý parafín, vo viacej z nasledujúcich sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda,
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu taktiež použiť vo forme kombinácie s cyklodextrínom. 0 cyklodextrínu je známe, že tvorí inkluzívne a neinkluzívne komplexy s molekulami liečiv. Tvorbou komplexu liečivo-cyklodextrín sa môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, biologická dostupnosť a/lebo stabilitné vlastnosti liečivej zložky. Komplexy liečivo-cyklodextrín sú všeobecne vhodné pre väčšinu liekových foriem a väčšinu spôsobov podávania. Alternatívnym spôsobom voči priamemu spracovaniu liečiva do komplexu s cyklodextrínom je použitie cyklodextrínu ako pomocnej prísady, napríklad ako nosiče, riedidla alebo solubilizátoru. Najbežnejšie je použitie alfa-, beta- a gama-cyklodextrínov, kde vhodné príklady sú popísané vo WO-A- 91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
i '
Je treba si uvedomiť, že všetky údaje vztiahnuté k liečeniu sú vztiahnuté k liečeniu zahrnujúcemu liečenie kuratívne, paliatívne a profylaktické.
Vynález teda poskytuje :
i) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát;
ii) spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu ;
iii) farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát a farmaceutický prijateľnú prísadu, nosič alebo riedidlo;
iv) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce, na použitie ako liečivo;
v) použitie zlúčeniny farmaceutický prijateľnej uvedené zložky obsahujúce, choroby, u ktorej je A2a-receptoru;
všeobecného vzorca (I) soli, solvátu, alebo na prípravu liečiva indikovaná terapia alebo jej kompozície k liečeniu agonistom vi) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce, na prípravu protizápalového prostriedku;
vii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce, na prípravu liečiva na liečenie respiračného ochorenia;
viii) použitie podľa odstavca (vii), kde uvedené ochorenie je zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej núdze dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a nádchu;
ix) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce, na prípravu liečiva na liečenie septického šoku, erektílnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, í .
porážky, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoídnej artritídy, sklerózy multiplex, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenie gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroídneho protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo na hojenie rán;
x) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka, za pomoci agonistu A2a-receptoru zahrnujúceho liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce;
xi) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečení zápalovej choroby, zahrnujúcej liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce;
r xii) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečení rešpiračnej choroby, zahrnujúcej liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedene zložky obsahujúce;
xiii) spôsob podľa odstavca (xii), kde uvedená choroba je choroba zvolená zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej núdze dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a nádchu;
xiv) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečbe septického šoku, erektílnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, porážky, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoídnej artritídy, sklerózy multiplex, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenie gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroídneho protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo na hojenie rán, kde uvedený spôsob zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedené zložky obsahujúce; a xv) niektoré nové medziprodukty.
Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) znázorňujú nižšie uvedené príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spektrá XH nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) vo všetkých prípadoch zodpovedala navrhnutej štruktúre. Charakteristické chemické posuny (<0 sú uvedené v dieloch na milión dielov (ppm) za trimetylsilanom a hlavné piky sú označené zvyčajnými skratkami : napríkla d s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Hmotnostné špektrá (m/z) boli zaznačené s použitím ionizácie termospray.
Pre zvyčajné rozpúšťadlá sú použité nasledujúce skratky. CDCl^, deuterochloroform; DMSO, dímetylsulfoxid. Skratka psi znamená počet libier na štvorcový palec. Údaje týkajúce sa tenkovrstvej chromatografie sú vztiahnuté na chromatografiu na, silikagéli pre TLC s použitím vrstiev silikagélu 60 Fas4, R znamená vzdialenosť dosiahnutú zlúčeninou delenou vzdialenosťou dosiahnutú čelom rozpúšťadla na TLC vrstve. Skratka Ac sa používa namiesto výrazu acetylová skupina a TBDMS znamená terc-butyldimetylsilylovú skupinu.
Príklad 1
N-<( (9-{ (2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl)-metyl) -2-metyl-l-propansulfonamid
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)-metyl]5- (6- [ (2,2-dif enyletyl) amino ] -2-.( [ izobutylsulf onyl) -amino Jmetyl j 9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (188 mg, 0,26 mmol)) (príprava 9) a uhličitanu sodného (140 mg, 1,32 mmol) v zmesi vody (2 ml) a metanolu (10 ml) sa mieša 6 hodín za izbovej teploty. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a soľný roztok. Organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci, silikagélu za použitia gradientovej elúcie zmesou rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol : amoniak 0,88 (95 : 5 : 0,5 v obj. dieloch) s postupnou zmenou na zmes dichlórmetán : metanol : amoniak 0,88 (90 : 10 : 1 v obj. dieloch) sa získa titulná zlúčenina (77 mg).
MS : 597 (MH*); 619 (MNa*).
^-H-NMR (CDC13)/; 7,60 (IH, br s), 7,20-7,38 (10H, m), 6,02 (IH, br s), 5,91 (IH, br d), 5,81 (IH, t), 5,70 (IH, d), 4,83 (IH, br S), 4,50 (IH, d), 4,07-4,40 (7H, m), 3,90 (IH, d), 3,75 (IH, t), 3,32 (IH, s), 2,95 (2H, d), 2,26 (IH, m), 4,06 (6H, d).
Analýza : nájdené C 57,54; H 6,10; N 13,76 %;pre CHNOS.0,5 HO vyrátané C 57,52; H 6,11; N 13,88 %.
Príklad 2
N-((9-[(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-f uŕyl ] -6- (fenyletylamino) -9H-pur in-2-yl) -metyl) benzensulfonamid
Roztok benzénsulfonylchloridu (0,067 g, 0,38 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) sa počas 10 minút pridá pri 0° C v atmosfére dusíku k miešanému roztoku (2R, 3R, 4S, 5R)-2-[2(aminoetyl)-6-( fenetylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(hydroxymetyl) tetrahydro-3,4-furandiolu (0,19 g, 0,48 mmol) (príprava 12) a trietylamínu (0,14 g, 1,39 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa mieša 15 minút pri O° C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa azeotropne destiluje s dichlórmetánom (3 x). Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol : amoniak 0,88 (92 : 8 : 0,4 v obj. dieloch) ako mobilná fáza sa získa produkt, a jeho trituráciou s dietyléterom a nasledovným vysušením sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (200 mg).
MS : 540. (ΜΗ*) .
’-H-NMR (CDC13)c/': 7,82 (2H, d), 7,63 (IH, s), 7,16-7,45 (8H, m), 6,02-6,22 (2H, m), 5,96 (IH, br s), 5,70 (IH, d), 4,82 (IH, m),
4,47 (IH, d), 4,02-4,34 (4H, m), 3,62-3,98 (4H, m), 3,37 (IH,
S), 2,92 (2H, t).
Príklad 3
N-({9-[ ( 2R/' 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl )tetrahydro-2-furyl]-6-[(1-naftylmetyl)amino)-9H-purin-2-yl]-metyr|benzensulfonamid
Suspenzia (2R, 3R, 4S, 5R)-2-[2-(aminoetyl)-6-[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl]-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4furandiolu (0,16 g, 0,37 mmol) (príprava 15) v dioxáne (28 ml) sa mierne zohrieva až do získania roztoku. Roztok sa potom ochladí na izbovú teplotu a spracuje sa s trietylamínom (0,12 g, 1,19 mmol) a potom sa. počas 10 minút pridá roztok benzesulfonylchloridu (0,060 g, 0,34 mmol) v dioxáne (2 ml). Zmes sa potom mieša 30 minút za izbovej teploty. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa azeotropne destiluje s dichlórmetánom. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi rozpúšťadiel : metanol : 0,88 amoniak (92 : 8 : 0,4 v obj.
mobilná fáza sa vo forme bieleho tuhého produktu dichlórmetán dieloch) ako získa titulná zlúčenina (150 mg).
MS : 577 (ΜΗ*).
XH-NMR (DMSO-d6) /: 8,15-8,40 (3H, m), 7,20-7,98 (12H, m), 5,85 (IH, d), 5,38 (IH, d), 5,00-5,36 (4H, m), 4,52 (IH, q), 4,13 (IH, m), 4,00 (2H, s), 3,92 (IH, d), 3,42-3,72 (2H, m).
Príklad 4
2-[cyklopentyl(izopropyl)amino]-N-(-{9-[ (2R, 3R, 4S, 5R)-3,4dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl )amino]-9H-purin-2-yl|-metyl)etánsulfonamid
OH oh
N-(-{9-[(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetra hydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl)metyl)etylensulfonamíd (60 mg, 0,11 mmol) (príprava 16) sa rozpustí v N-izopropylcyklopentanamínu (2 ml) (príprava 17) a reakčná zmes sa zohrieva dve hodiny , za teploty spätného toku. Prebytok činidla sa potom odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (30 ml). Organická vrstva sa potom odparí a vysuší sa (bezvodý síran horečnatý) a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu za , použitia zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol : amoniak (92 : 7 : 1 v obj. dieloch) ako mobilná fáza sa vo forme oleja získa titulná zlúčenina (13 mg).
^H-NMR (CDCl^ť/^: (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,00-5,95 (1H,
m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,55-4,50 (1H, m), 4,35-4,25 (6H, m),
4,15 (1H, s), 3,90-3,85 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,15-3,10 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 1,70-1,60 (2H,
m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,35-1,15 (2H, m),
0,9-0,85 (6H, m).
Nasledujúce prípravy sú popisy príprav niektorých medziproduktov použitých v predchádzajúcich príkladoch.
Príprava 1
2,6 -dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin
2,6-dichlór-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát kyseliny 4-toluensulfonovej (0,2 g) sa rozpustí v etylacetátu (300 ml), zmes sa zohreje na 50° C a potom sa pomaly počas 30 minút pridá 2,3-dihydropyrán (12,6 ml, 0,14 mol) v etylacetátu. Reakčná zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu (100 ml), pridá sa voda (1000 ml) a hodnota pH roztoku sa upraví za pomoci nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 7. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa postupne premyje vodou a solným roztokom, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltruje sa a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne odparí s pentánom (2 x) a vo forme mierne nečistého bieleho produktu sa tak získa titulná zlúčenina (30,9 g).
1H-NMR (CDC13) (ť : 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
Príprava 2
Roztok 2,6-dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purinu (príprava 1) (30,9 g, 0,11 mol) v izopropylalkoholu (600 ml) sa spracuje s N-etyl-N-izopropyl-2-propanamínom (47,5 ml, 0,27 mol) a s 2,2-difenyletylamínom (24,8 g, 0,13 mol) a získaná zmes sa zohrieva 3 hodiny za teploty spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa azeotropne odparí s etylacetátom. stĺpci silikagélu za rozpúšťadiel etylacetát
Prečistením zvyšku chromatografiou na použitia gradientovej elúcie zmesou : hexán (40 : 60 (obj.)) s postupnou zmenou na zmes etylacetát : hexán (60 : 40 (obj.)) za výťažku titulnej zlúčeniny vo forme peny (49,7 g).
XH-NMR (CDC13)cT; 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m),
5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (ÍH, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, brs), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).
Príprava 3
N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-
Roztok 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-tetrahydro-2H-pyran2-yI-9H-purin-6-amínu (príprava 2) (49,7 g, 0,11 mol) v suchom N,N-dimetylformamidu (200 ml) sa spracuje s tiometoxidom sodným (10 g, 0,14 mol) a vzniklá zmes sa zohrieva 90 minút pri 100° C v atmosfére dusíku. Zmes sa mieša 72 hodín za izbovej teploty a potom sa znovu zohrieva ďalšie dve hodiny pri 100°C. Potom sa reakčná ochladí a zriedi sa vodou (1000 ml). Vzniklá suspenzia sa potom extrahuje dietyléterom (2 x). Spojené organické vrstvy sa potom postupne premyjú vodou a soľným roztokom, vysuší sa bezvodým síranom sodným, sfiltrujú sa a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom azeotropne odparí s dietyléterom a potom s pentánom a vo forme peny sa tak získa titulná zlúčenina (48,9 g).
I ^H-NMR (CDCla) X: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, S), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Príprava 4
Roztok Oxonu (obchodná značka) (peroxosíran draselný) (44 g, 71,7 mmol) vo vode (200 ml) sa pridá počas 2 hodín po kvapkách k roztoku N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amínu (príprava 3)' (25 g,
56,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmoi) v acetóne (1000 ml) a vo vode (250 ml). Získaná zmes sa mieša 24 hodín za izbovej teploty, potom sa sfiltruje a zvyšok sa premyje acetónom. Acetón sa z filtrátu odstráni za zníženého tlaku a získaný vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom a potom dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa potom premyjú soľným roztokom, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, sfiltruje sa a premyje sa dietyléterom a pentánom a vysušením sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (20,32 g).
^H-NMR (CDCl3)č/Z/: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br S), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).
i
Príprava 5
6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyraň-2-yl-9H-purin2-karbonitril
/MM
O
M /fy 0 0
Roztok N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amínu (príprava 4) v suchom N,N-dimetylformamidu (100 ml) sa spracuje s kyanidom sodným (5,5 g, 84,6 mmol) a zmes sa zohrieva 24 hodín za 120° C v atmosfére dusíku. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu, vleje sa do vody (1000 ml) a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Vzniklý tuhý podiel sa pomaly odfiltruje a niekoľkokrát sa premyje vodou. Tuhý podiel sa potom rozpustí v dichlórmetáne a vzniklý roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltruje sa a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát azeotropne odparí s dietyléterom a vo forme oleja sa tak získa titulná zlúčenina.
^H-NMR (CDCl: 8,00 (IH, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (IH, br s), 5,70 (IH, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (IH, m),
3,80-3,70 (IH, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Príprava 6
N-[(2-aminometyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]
N-(2,2-difenyletyl)amín
Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (5,70 g, 13,18 mmol) (príprava 5) v etanole (200 ml) nasýtenom plynným amoniakom sa spracuje s Pearlmannovým katalyzátorom (1,00 g) a vnesie sa do uzavretej nádobky do atmosféry vodíku o tlaku 60 psí (413,7 kPa) a mieša sa 30 hodín za izbovej teploty. Zmes sa potom sfiltruje cez vrstvu Arbocelu (obchodná značka) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne odparí s dichlórmetánom (2 x) a prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia gradientovej elúcie zmesou rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol (95 : 5 v obj. dieloch) s postupnou zmenou na zmes dichlórmetán : metanol : amoniak 0,88 (90 : 10 : 0,5 v obj. dieloch) sa získa titulná zlúčenina (4,34 g).
MS : 429 (MH*).
^H-NMR (CDCl.Jŕ/'7: 7,84 (IH, s), 7,14-7,36 (10H, m), 5,70 (IH, d), 5,50-5,70 (IH, brs), 4,20-4,42 (3H, m), 4,14 (IH, d), 3,95 (2H, s), 3,78 (IH, t), 1,90-2,20 (5H, m), 1,50-1,88 (3H, m) .
Príprava 7
N-((6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9Hpurin-2-yl)metyl)-2-metyl-l-propansulfonamid
Roztok N—[2-(aminoetyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9Hpurin-6-yl]-N-(2,2-difenyletyl)amínu (príprava 6) a trietylamínu (2,20 g, 21,78 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa spracuje s 2-metyl-l-propansulfonylchloridom (1,48 g,
9,46 mmol) a zmes sa mieša 18 hodín za izbovej teploty. Podľa výsledkov TLC analýzy reakčná zmes stále ešte obsahuje východziu zložku a pridá sa preto ďalší
2-metyl-l-propan-sulfonylchlorid (0,2 g, 1,28 mmol) a zmes sa mieša za izbovej teploty ďalšiu 1 hodinu. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia dichlórmetánu : metanolu (98 : 2 (obj.)) sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (4,4 g).
MS : 549 (MH*).
XH-NMR (CDC13) (/: 7,86 (IH, s), 7,16-7,36 (10H, m), 5,74 (IH, br s), 5,64 (1H1H, d), 5,57 (IH, t), 4,18-4,46 (5H, m), 4,14 (IH, d), 3,77 (IH, t), 2,92 (2H, d), 2,28 (IH, m), 1,92-2,10 (3H, m), 1,58-1,88 (3H, m), 1,03 (6H, d).
Príprava 8,
N- (Ί 6- [ 2,2-dif enyletyl) amino ] -9H-purin-2-yl)metyl) -2-metyl-lpropansulfonamid-hydrochlorid
HCI
Roztok N- («( 6- [ 2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran2-yl-9H-purin-2-yl)metyl)-1-propansulfonamidu (4,30 g, 7,84 mmol) (príprava 7) v etanole (100 ml) sa zohreje na 37° C a potom sa spracuje s kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l, 15 ml). Zmes sa ponechá 18 hodín za izbovej teploty a potom sa vzniklá kryštalická zrazenina odfiltruje, premyje sa etanolom (10 ml} a vysušením sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (3,0 g).
^-H-NMR (DMSO-d6)/: 8,48 (IH, br s), 7,75 (IH, br s), 7,37 (4H, d), 7,27 (4H, dd), 7,16 (2H, dd), 4,56 (IH, t), 4,20-4,40 (4H, m), 2,95 (2H, d), 2,10 (IH, m), 0,95 (6H, d).
Príprava 9 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(6-(2,2difenyletyl)amino]-2-{[(izobutylsulfonyl)amino]metyl)-9H-purin9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetát
Suspenzia N- (-{6- [ ( 2,2-dif enyletyl) amino ] -9H-purin-2-yl) metyl)-2-metyl-l-propansulfonamid-hydrochloridu (príprava 8) (0,21 g, 0,42 mmol) v 1,1,1,-trichlóretanu (10 ml) sa spracuje s N,O-bis(trimetylacetamidom) (0,6 ml, 2,45 mmol) a zmes sa zohrieva 2 hodiny za teploty spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa spracuje azeotropným odparením s toluénom (2 x). Potom sa zvyšok rozpustí v toluéne (10 ml) a spracuje sa s beta-D-ribofuranóza-1,3,3,5-tetraacetátom (0,16 g, 0,50 mmol) a trimetylsilyltriflátom (0,1 ml, 0,5 mmol). Zmes sa potom zohrieva 4 hodiny za teploty spätného toku. Zmes sa potom zriedi etylacetátom, postupne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľným roztokom a odparí sa za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia gradientovej elúcie zmesou rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol (98 : 2 (obj.)) s postupnou zmenou na zmes dichlórmetán : metanol (95 : 5 (obj.)) sa vo forme zmesi alfa- a beta-anomérov v pomere 1 : 3 získa titulná zlúčenina (188 mg).
MS : 723 (ΜΗ*); 745 (MNa*).
’-H-NMR (CDCL3) </: 7,97 (0,25H, br s), 7,76 (0,75H, br s) ,
7,15-7,37 (10H, m), 7,25 (2,25H, mj , 5,88 (1,75H, m), 5,73 (0,75H, m) 5,51 (0,25H, m), 4,34-4,63 (8H, m), 2,95 (2H, m),
2,28 (3H, s), 2,06—2,20 (4H,.m), 2,00 (3H, S), 1,05 (6H, d).
Príprava 10 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(6-chlór2-kyan-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetát
Zmes (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxý)-2-[(acetyloxy)metyl]-5(6-chlór-2-jód-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (J.Med.Chem., 1992, 35, 248) (0,5 g, 0,93 mmol) a kyanidu meďnatého (0,11 g, 1,23 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamidu sa zohrieva 90 minút pri 115° C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu : etylacetátu (4 : 1 (obj.)) za výťažku produktu, a jeho postupným ažeotropným odparneím s dichlórmetánom a s dietyléterom sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (0,22 g).
MS : 438 (MH^).
^H-NMR (CDCla)cT: 8,50 (1H, s), 6,28 (1H, d), 5,78 (1H, t), 5,53 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,42 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,17 (3H,
S), 2,10 (3H, S).
t
Príprava 11 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-[2-kyan-6(fenetylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydro-3-furyl-acetát
0/
/k
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5(6-chlór-2-kyan-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (1,96 g, 4,48 mmol) (príprava 10) a trietylamínu (1,8 g, 17,8 mmol) v acetonitrilu (20 ml) sa spracuje s fenetylamínom (0,60 g, 4,96 mmol) a zmes sa mieša 2 hodiny za izbovej teploty v atmosfére dusíku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (75 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získaná pena sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia dichlórmetánu : etylacetátu (4:1 (obj.)) na produkt, a jeho spracovaním azeotropným odparením s dietyléterom sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (2,05 g).
MS : 523 (MH1) .
| ’-H-NMR (CDCl a )(^: 8,00 | (1H, | s) , 7,17- | -7,35 | (5H, m), | 6,16 | (1H, | d), | |
| 6,03 (1H, | br s), 5,77 | (1H, | m), 5,57 | (1H, | m), 4,34- | -4,47 | (3H, | m) , |
| 3,80-4,00 | (2H, br s), | 2,98 | (2H, m), | 2,16 | (3H, S), | 2,14 | (3H, | s), |
2,08 (3H, S).
Príprava 12 1 (2R,3R,4S,5R)-2-[2- (aminometyl)-6-(fenetylamino)-9H-purin-9-yl]5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furandiol
ť Of
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxyJmetyl]-5[2-kyan-6-(fenetylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahýdro-3-furyl-acetátu /-1,0 g, 1,91 mmol) (príprava 11) v etanole (40 ml) nasýtený plynným amoniakom sa spracuje s 5 % (hmotn./hmotn.) paládiom na aktívnom uhlí (0,50 g) a vnesie sa do uzatvorenej nádobky o atmosfére vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psí) a mieša sa 18 hodín za izbovej teploty. Podľa výsledkov TLC analýzy reakčná z
zmes stále ešte obsahuje určitý podiel východzej zložky, a preto sa pridá ďaľší podiel 5 % (hmotn./hmotn.) paládia na aktívnom uhlí (0,25 g) a etanolu (20 ml) nasýteného amoniakom a reakčná zmes sa znova vnesie do uzatvorenej nádobky s atmosférou vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psí) a mieša sa 18 hodín za izbovej teploty. Zmes sa potom sfiltruje cez vrstvu Arbocelu (obchodná značka) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje azeotropným odparením s dichlórmetánom a potom sa jeho prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán ; metanol : amoniak 0,88 (90 : 10 : 0,5 (obj.)) vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (340 mg).
MS : 401 (MH-).
XH-NMR (DMSO-d6)/: 8,28 (1H, br s), 7,91 (1H, br s), 7,14-7,33 (5H, m), 5,90 (1H, d), 5,38 (1H, br s), 5,17 (1H, br s), 4,13 (1H, br S), 3,95 (1H, s), 3,73 (5H, m), 3,66 (1H, dd), 3,52 (1H, dd), 2,90 (2H, t).
Príprava 13 (2R, 3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(2-kyan-6[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetát
''OAc
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5(6-chlór-2-kyan-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (3,0 g
6,86 mmol) (príprava 10), 1-naftalenmetylaminu (1,2 g, 7,63 mmol) a trietylamínu (2,8 g, 27,72 mmol) v acetonitrilu (30 ml) sa ponechá 2 hodiny ža izbovej teploty, kedy počas uvedenej doby sa pomaly vytvorí jemná zrazenina. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (150 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia dichlórmetánu : etylacetátu (4 : 1 (obj.)) na produkt, a jeho spracovaním azeotropným odparením s dichlórmetánom sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (3,6 g).
MS í 559 (MH*).
| ’-H-NMR (CDC1 }(j : | 7,78-8 | ,10 | (4H, m), 7,38-7,62 (4H, m), | 6,22 | |
| (1H, br s)., 6,16 | (1H, d), | 5, | 78 | (1H, t), 5,56 (1H, m), 5,24, | ,(2H, |
| br s), 4,36-4,48 | (3H, m), | 2, | 18 | (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 | (3H, |
s) .
Príprava 14
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2furyl]-6-[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5(2-kyan-6-[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl acetátu (3,5 g, 6,27 mmol) (príprava 13) v etanole (120 ml) sa nasýti plynným amoniakom a mieša sa 4 dni za izbovej teploty. Rozpúšťadlo sa odstráni ža zníženého tlaku, zvyšok sa trituruje s vodou a filtráciou a vysušením sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (2,4 g).
MS : 433 (MH*).
’-H-NMR (DMSO-d6)cf: 9,12 (1H, br s), 8,67 (1H, s), 8,24 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,34-7,63 (4H, m), 5,91 (1H, d),
5,50 (1H, br s), 4,90-5,30 (4H, m), 4,53 (1H, m), 4,14 (1H, br
S), 3,95 (1H, m), 3,60 (2H, m).
Príprava 15 (2R, 3R,4S,5R)-2—(2-(aminometyl)-6-[(1-naftylmetyl)amino]-9Hpurin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furandiol
> OH
0f
Of sa do uzatvorenej (150 psí) a mieša
Roztok 9-[(2R, 3R,4S , 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (0,75 g, 1,74 mmol) (príprava 14) v etanole (30 ml) sa nasýti plynným amoniakom, spracuje sa s 5 % (hmotn./hmotn.) paládiom na aktívnom uhlí (0,50 g) a vnesie nádobky o atmosfére vodíku o tlaku 1034 kPa sa 42 hodín za izbovej teploty. Podľa výsledkov TLC analýzy reakčná zmes stále ešte obsahuje určitý podiel východzej zložky,; a preto sa pridá ďalší podiel 5 % (hmotn./hmotn.) paládia na aktívnom uhlí (0,30 g) a etanolu (10 ml) nasýteného amoniakom. Reakčná zmes sa znova vnesie do uzatvorenej nádobky s atmosférou vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psí) a mieša sa 24 hodín za izbovej teploty. Zmes sa potom sfiltruje cez vrstvu Arbocelu (obchodná,značka) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia gradientovej elúcie zmesou rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol : amoniak 0,88 (90 : 10 : 0,5 (obj.)) s postupnou zmenou na zmes dichlórmetán : metanol : amoniak 0,88 (85 (0,18 g).
: 0,75 (obj.)) za výťažku titulnej zlúčeniny
MS
437 (MH*) XH-NMR (DMSO-d6)</: 8,42 (1H, br s), 8,28 (1H, br s), 7,93 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,36-7,60 (4H, m), 5,88 (1H, d), 5,38 (1H, br s), 5,18 (3H, br s), 4,60 (1H, br m), 4,13 (1H, br s), 3,95 (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,63 (1H, dd), 3,57 (1H, dd).
Príprava 16
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)-tetrahydro2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl jmetyl)etylensulfonamid
OH
M
H
NHO ,u // \
N
H if
OH \\ '0
K roztoku (2R,3R,4S,5R)-2-42-(aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)-tetrahydro-3,4furandiolu (250 mg, 0,52 mmol) (príprava 19) a trietylamínu (0,15 ml, 1,1 mmol) v dichlórmetánu (5 ml) sa pridá
2-chlóretansulfonylchlorid (0,06 ml, 0,58 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny za izbovej teploty a potom sa zriedi ďaľším podielom dichlórmetánu (50 ml) a premyje sa vodou (50 ml). Organická vrstva sa vysuší (bezvodý síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparí na zvyšok, chromatografiou na stĺpci silikagélu za dichlórmetánu (1 : 19 (obj.)) so zvyšujúcou sa polaritou zmesi metanolu : dichlórmetánu (na 1 : 9 (obj.)) ako mobilná fáza.
Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vo forme oleja získa titulná zlúčenina (65 mg).
a jeho prečistením použitia metaixolu :
1H-NMR (CD3OD)^: 8,15 (IH, s), 7,40-7,15 (10H, .m), 6,70-6,55 (IH, m), 6,15-6,05 (IH, m), 6,00-5,95 (IH, m), 5,80-5,75 (1H7 m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,55-4,50 (IH, m), 4,35-4,15 (6H, m), 3,95-3,85 (IH, m), 3,80-3,70 (IH, m).
Príprava 17
N-izopropylcyklopentanamín
HN
K roztoku cyklopentylamínu (15 ml, 0,15 mol) v acetóne (500 ml) sa pridá triacetoxyhydrogenboritan sodný (33,76 g, 0,16 mol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín za izbovej teploty a. potom sa rozpúšťadlo odstráni a reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (400 ml) a vodný hydroxid sodný 2 mol/l (150 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (bezvodý síran horečnatý) a odparením za zníženého tlaku sa získa vo forme tekutého produktu titulná zlúčenina.(12 g).
^H-NMR (CDaOD) Z: 3,20-3,10 (1H, m), 2,95-2,80 (1H, m), 1,95-1,80 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (6H, m).
Príprava 18 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-{2-kyan-6[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furyl-acetát
0'
K suspenzii 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (10,0 g, 0,03 mol) (viď WO-A-OO/23457) v 1,1,1-trichlóretánu (250 ml) sa pridá Ν,Ο-bis(trimetylsilylJacetamid (44 ml, 0,18 mol). Suspenzia sa potom zohreje na teplotu spätného toku. Po rozpustení všetkých tuhých častíc sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Potom sa zvyšok rozpustí v toluéne a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a tento postup sa zopakuje. Zvyšok sa potom rozpustí v toluéne (100 ml) a pridá sa (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis-(acetyloxy) — 2—.[ (acetyloxy)metyl]tetrahydro-3-furyl-acetát (10,3 g, 0,032 mol). Potom sa roztok mieša za izbovej teploty a opatrne sa pridá trimetylsilyltrifluórmetansulfonát (16 ml, 0,088 mol). Získaný roztok sa zohrieva 2 hodiny za teploty spätného toku a potom sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zriedi prídavkom etylacetátu (100 ml) a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 podielmi objemu 100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloriodu sodného (100 ml). Vodné extrakty sa spoja a premyjú sa etylacetátom (tromi podielmi objemu 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (bezvodý síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku na tuhý zvyšok, a jeho prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia dichlórmetánu : metanolu : koncentrovaného vodného amoniaku 0,88 (97 : 3 : 0,5 v objemových dieloch s postupnou zmenou na pomer 80 : 20 : 3) sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (8,5 g).
1H-NMR (CDC13) cT: 7,95 (IH, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,15-6,10 (IH, m), 5,95-5,90 (IH, m), 5,80-5,75 (IH, m), 5,60-5,55 (IH, m), 4,45-4,35 (4H, m), 4,35-4,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Príprava 19 (2R,3R,4S,5R)-2--(2-(aminometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]~ 9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furandiol
K roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)-metyl] -5-^2-kyan-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yiy)tetrahydro3-furyl-acetátu (príprava 18) (1,9 g, 3,2 mmol) v etanole nasýteným amoniakom (100 ml) . sa pridá 10 %' (hmotn./hmotn.) paládium na uhlíku (200 mg). Reakčná zmes sa mieša v atmosfére vodíku o tlaku 414 kPa (60 psí) po 16 hodín za izbovej teploty. Tuhé zložky sa odstránia filtráciou cez Arbocel (obchodná značka) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán ; metanol koncentrovaný vodný amoniak 0,88 (90 :10 :1 v objemových dieloch s postupnou zmenou na pomer 80 : 20 : 2) sa vo forme tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (770 mg).
MS : 477 (MH*).
XH-NMR (CDC13)cT: 8,10 (IH, s), 7,35-7,20 (8H, m), 5,90-5,85 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,50-4,40 (IH, m), 4,30-4,20 (2H,
m), 4,10 (IH, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (IH, m).
Farmakologická aktivita
Všetky zlúčeniny podľa príkladov 1-4 boli hodnotené na protizápalovú účinnosť ich schopností inhibovať funkciu neutrofíIných granulocytov (ktorá indikuje agonistickú aktivitu voči A2a-receptoru) spôsobom popísaným na str. 21 (v originále na str. 20) a u všetkých uvedených zlúčenín bola zistená hodnota ICso menšia ako 1^umol/1.
Claims (32)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) :
(I) alebo,jej kde f a rma c eut i cky prijateľná soľ alebo jej solvát,
R1 znamená vodík alebo Ci-C<salkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej C-C alkyl, C -C alkoxy, halogén alebo kyan;
1 6
A znamená väzbu alebo C^-C^lkylenovú skupinu;
R2 znamená
i) skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, C -C alkyl, C^-C^cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, kde uvedený naftyl, sú prípadne substituované zahrnujúcej C -C alkyl, fenyl,
C3-C_rcykloalkyl, fenyl a skupinou zo skupiny
Ci-C6alkoxy(C^-C^)alkyl, R3R3N(C^-C^)alkyl, fluór(C^-C^.)alkyl, fluór(C -C )alkoxy, C -C alkanoyl, halogén, -OR3, kyan,
1 6 2 5
-COOR3, C3-Cvcykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO=NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4, alebo -NR3SO_R4, s výhradou, že R2 neznamená vodík, pokiaľ A znamená väzbu, alebo ii) v prípade, kedy A značí C__-C3alkylenovú skupinu, -NRVR°, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO^R4, -CN, -SO=NR3R3, -NR3COR4 alebo -CONR3R3, alebo iii) C-pripojený, 4- až 11-členný mono- alebo bicyklický heterocyklický kruh obsahujúci buď 1 až 4 atómy dusíku v kruhu, alebo 1 alebo 2 atómy dusíku a 1 atóm kyslíku alebo 1 atóm síry v kruhu, kde uvedený kruh je prípadne na atóme C substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej oxo, C -C alkoxy(C -C )alkyl,
1 β 1 G
R3R3N(Ci-C6 ) alkyl, f luór (Ci-Ce )alkyl, fluór(C;L-C6 )alkoxy, fluór(Ca-Cs)alkanoyl, halogén, kyan, -0Rs, R6, -COR5, -NRSR5, -COOR5, -S(O)mRG, -SO2NR5Rs, -CONR5R5, -NR5SOaR6, alebo -NRsCORe, a prípadne je na atóme N substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej C -C alkoxy(C -C )alkyl,
R3R3N(Ca-C6)alkyl, fluór(C1~C6)alkyl, fluór(C2~Cs)alkanoyl, R6, -COR5, -COOR5, -S(0) Re, -SO NRSR5, alebo -CONRSR5;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Cx-C6alkyl, C3-Cvcykloalkyl alebo fenyl;
R4 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, C^-Ccykloalkyl alebo fenyl;
R5 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, C^-Csalkyl, C^-C^cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo Het;
R6 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci-Csalkyl, C3-C7.cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo Het;
R-7 a R® buď spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené , tvoria skupinu zo skupiny zahrnujúcej azetidinyl, pyrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, alebo tetrahydroizochinolyl, kde každá z vyššie uvedených skupín je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíku skupinou zo skupiny zahrnujúcej C -C alkyl, C3-Cscykloalkyl, fenyl, Cx-C6alkoxy(Cx-Ce)alkyl,
R3R3N(Cx-C6)alkyl, fluór(Cx-Ce)alkyl, -CONR3R3, -COOR3 alebo C2-Csalkanoyl a prípadne je substituovaná na kruhovom atóme uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíku skupinou zo skupiny zahrnujúcej fluór(Cx~C6)alkoxy, halogén, -OR3, kyan, -S(0) R4, -NR3R3, -SO NR3R3, -NR3COR4 alebo -NR3SO R4 a uvedená m 2 «2 piperazin-l-ylová a homopiperazin-l-ylová skupina je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíku nepripojeným k A skupinou zo skupiny zahrnujúcej Cx-Cealkyl, fenyl, R3R3N(C2-Ce)alkyl, fluór(0χ-0β)alkyl,,
Cx-C6alkoxy(C2-Ce)alkyl,
Cz-Csalkanoyl, alebo -CONR3R3
-COOR4, , alebo
C -C cykloalkyl, -SO Rx
-SO NR3R3, —* ’
Cx-Cealkyl, C3-Cacykloalkyl, fenyl, benzyl, fluór(C -C )alkyl, -CONR3R3, -COOR4, C2-Csalkanoyl alebo SOzNR3R3 m znamená 0, 1 alebo 2; a
Výraz Het použitý v definíciách Rs a R6 znamená C-pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidínyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl alebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Cx-Csalkyl, Cx-C^alkoxy, kyan alebo halogén.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
R1 znamená vodík alebo C^-C^alkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami i nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej C -C6 alkyl, C^-C^alkoxy, halogén alebo kyan;
A znamená väzbu alebo C^-C^alkylenovú skupinu;
R2 znamená
i) skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, C -C alkyl,
C3-C7cykloalkyl, C3-Cvcykloalkyl, skupinou zo fenyl alebo naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl, sú prípadne substituované skupiny zahrnujúcej C -C alkyl, fenyl, Ci-C<salkoxy(Ci-C<s) alkyl, amino (C -C ) alkyl, f luór (C “C ) alkyl, f luór (C^-C^.) alkoxy, C2-Csalkanoyl, halogén, -OR3, kyan, -COOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO3NR3R3,
-CONR3R3, -NR3COR4, alebo -NR3SO2R4, s výhradou, že R2 neznamená vodík, pokiaľ A znamená väzbu, alebo ii) v prípade, kedy A značí C^-C alkylenovú skupinu, -NR7RS, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SOR4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 alebo -CONR3R3, alebo iii) C-pripojený, 4- až 11-členný mono- alebo bicyklický heterocyklický kruh obsahujúci buď 1 až 4 atómy dusíku v kruhu, alebo 1 alebo 2 atómy dusíku a 1 atóm kyslíku alebo 1 atóm síry v kruhu, kde uvedený kruh je prípadne na atóme C substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej oxo, Ci-C6alkoxy(Ci-Ce)alkyl, amino(C -C )alkyl, fluór(C -C )alkyl, fluór(C -C )alkoxy,
3. € 1 G 16 f luór (C__-Cs) alkanoyl, halogén, kyan, -0Rs, Re, -CORS, -NRSRS, -COORS, -S(0) R6, -SO NRSR5, -CONRSRS, -NR5SO Re, alebo 'on 2 9 9 2 9 —NRSCOR6, a prípadne je na atóme N substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej C -C alkoxy(C -C )alkyl, amino(C2-C6)alkyl, fluór(C -Ce)alkyl, fluór(C2-Cs)alkanoyl, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mRe, -SOaNR5R5, alebo -CONRSRS; alebo iv) ak A znamená C^-C^alkylenovú skupinu, N-pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej azetidinyl, pyrolidinyl, piperidyl alebo piperazinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná na atómu uhlíku skupinou zo skupiny zahrnujúcej C^-C^lkyl, fenyl, Ci-Cealkoxy(C^-C^)alkyl, amino(C -C )alkyl, fluór(C -C )alkyl, fluór(C -C )alkoxy,
X 6 X 6 X β
C2-Csalkanoyl, halogén, -OR3, kyan, -COOR3, C3~C7cykloalkyl, -S(O) R4, NR3R3, -SO NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4, alebo -NR3SO=R4, a prípadne je substituovaná na atóme N skupinou zo skupiny zahrnujúcej C -Cgalkyl, fenyl,
C^-C^-alkoxy(C^-C^)alkyl, amino(Ca-C6)alkyl, fluór(Ci-Ce)alkyl, C2-C5alkanoyl, -COOR3, C^-C^cykloalkyl, -S(O)mR4, -SOaNR3R3, alebo -CONR3R3;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^-C^alkyl, alebo fenyl;
R4 znamená skupinu, zo skupiny zahrnujúcej C -Č alkyl, alebo fenyí;
R5 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-Cealkyl, C^-C^cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo Het;
R6 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl,
C^-C^cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo Het;
m znamená 0, 1 alebo 2; a
Výraz Het” použitý v definíciách Rs a Rs znamená C-pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl alebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl, C^-C^alkoxy, kyan alebo halogén.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde A znamená väzbu.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde A znamená Ci~C3alkylenovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A znamená C2-P3alkylenovú skupinu.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde A znamená -CH^CH^-.
7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej C^-C^alkyl a fenyl. ,
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 2-metylprop-l-yl a fenyl.
9. Zlúčenina podľa nároku 5 alebo nároku 6, kde R2 znamená -NR7R®.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Rv znamená C^-C^alkylovú skupinu a R8 znamená C3~Cscykloalkylovú skupinu
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R7 znamená skupinu prop-2-yl a R8 znamená cyklopentylová skupinu.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená C^-C^alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 substitučnými skupinami, ktoré sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl.
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde Rx znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 2-fenyletyl, 2,2-difenyletyl a
1- naftylmetyl.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde -A-R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 2-[(2-propyl)(cyklopentyl)amino]etyl,
2- metylprop-l-yl a fenyl.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej :
I I
N-(<9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)-tetrahydro2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl)metyl)-2-metyl
1- propansulfonamid;
N-{£9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)-tetrahydro2- furyl]-6-(fenetylamino)-9H-purin-2-ylJmetyl)benzensulfonamid;
Ν-({9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)-tetrahydro2-furyl ] -6-[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-2-ylJmetyl}benzensulfonamid; a
2-[cyklopentyl(izopropyl)amino]-N-(/9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2, 2-difenyletyl) amino]-9H-purin-2-yl)metyl)etansulfonamid;
a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
16. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
17. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúce podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 15, na použitie ako liečivo.
18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16, na prípravu liečiva na liečenie choroby, kedy je indikovaná terapia agonistom A2a-receptoru.'
19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16, na prípravu protizápalového prostriedku.
20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16, na prípravu liečiva na liečenie respiračného ochorenia.
21. Použitie podľa nároku 20, kde uvedené ochorenie je zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a nádchu.
22. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií uvedenej zložky obsahujúcej podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16, na prípravu liečiva na liečenie septického šoku, erektílnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, porážky, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoídnej artritídy, sklerózy multiplex, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenie gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroídneho protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo na hojenie rán.
23. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka za pomoci agonisty A2a-receptoru vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečenie uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúce, podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16.
24. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečbe zápalovej choroby vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečenie uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúce, podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16.
25. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečbe respiračnej choroby vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečenie uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúce, podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16.
26. Spôsob podľa nároku 25 vyznačujúci sa tým, že uvedená choroba je choroba zvolená zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a nádchu.
27. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečbe septického šoku, erektilnej' dysfunkcie u mužov, hypertenzie, porážky, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoidnej artritídy, sklerózy multiplex, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenie gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroídneho protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo na hojenie rán vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúce, podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 15 a 16.
28. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje :
a) deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II ) :
kde R1, R2 a A majú význam podľa nároku 1 alebo nároku 2a P1, P2 a P3 buď znamenajú samostatné chrániace skupiny, alebo P1 a P2 spoločne tvoria chrániacu skupinu a P3 znamená samostatnú chrániacu skupinu, kde uvedené chrániace skupiny sa odstránia súčasne alebo postupne; alebo
b) deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIA) (IIA) kde R1, R3 a A majú význam podľa nároku 1 alebo nároku 2 a P1, P3 buď znamenajú samostatné chrániace skupiny, alebo P1 a P3 spoločne tvoria chrániacu skupinu a pokiaľ sú to samostatné skupiny, odstránia sa súčasne alebo postupne; alebo
c) deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIB) (IIB) kde P3 znamená chrániacu skupinu a R1, R3 a A majú význam uvedený v nároku 1 alebo v nároku 2; alebo
d) sulfonáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)
2(XVIII) kde R1 má význam uvedený v nároku 1 alebo v nároku 2, za pomoci zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
R3-A-SO2X (VII) kde X znamená odštiepiteľnú skupinu, výhodne chlór, a R3 a A majú význam uvedený v nároku 1 alebo v nároku 2;
pričom po každom z uvedených spôsobov a) až d) sa prípadne dá nasledovne uskutočniť konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
29. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A znamená -CH=CH2- a R2 znamená -NRVRS, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) kde R1 má význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXII)
R7R®NH (XXII) 'i'r kde R7 a Ra majú význam uvedený v nároku 1;
pričom nasledovne po uvedenej reakcii sa prípadne môže uskutočniť konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
30. Zlúčenina všeobecného vzorca (II)
- fcP266 kde skupiny, znamená 3 buď znamenajú samostatné chrániace spoločne tvoria chrániacu skupinu a P3 chrániacu skupinu; alebo zlúčenina
P1, P2 a P alebo P1 a P2 samostatnú kde P1, P2 buď znamenajú samostatné chrániace skupiny, alebo P1 a P2 spoločne tvoria chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca (IV) ŕ/W
N
H (IV)
- 67 alebo (V) alebo (VI) (V) (VI) D1 t/N alebo (XIV)
Vr 'θ?2’ (XIV) kde P1, P3 a P3 buď znamenajú samostatné chrániace skupiny, alebo P1 a P3 spoločne tvoria chrániacu skupinu a P3 znamená samostatnú chrániacu skupinu; alebo zlúčenina všeobecného vzorca (XVI)
Gl
OPZ (XVI) kde P1, P3 a P3 buď znamenajú , samostatné chrániace skupiny, alebo P3- a P3 spoločne tvoria chrániacu skupinu a P3 zlúčenina
OH (XVIII) kde skupiny R1, R3 a A majú význam uvedený v nároku 1 alebo v nároku 2.
31. Zlúčenina všeobecného vzorca (XV) í1
Ň
RH (XV)
0PL kde P1, P2 a P3 buď znamenajú samostatné chrániace skupiny, alebo Px a P2 spoločne tvoria chrániacu skupinu a P3 znamená samostatnú chrániacu skupinu; alebo zlúčenina
Olf (XIX) kde skupina R1 znamená Ci~C6alkylovú skupinu, ktorá jé prípadne substituovaná 1 alebo 2 substitučnými skupinami, ktoré sa každá nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedená fenylová a naftylová skupina sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúce C -C alkyl, Ci~Cealkoxy, halogén a kyan.
32. Zlúčenina všeobecného vzorca (XX) r?
H
N
W, kde skupina R1 má význam uvedený v nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9924363.6A GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | Purine derivatives |
| PCT/IB2000/001444 WO2001027130A1 (en) | 1999-10-14 | 2000-10-06 | Purine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4842002A3 true SK4842002A3 (en) | 2003-06-03 |
Family
ID=10862760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK484-2002A SK4842002A3 (en) | 1999-10-14 | 2000-10-06 | Purine derivatives |
Country Status (50)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
| GB0015727D0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
| IL158774A0 (en) * | 2001-05-25 | 2004-05-12 | Pfizer | An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| SG176313A1 (en) * | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
| WO2003086408A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050033044A1 (en) * | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2576826C (en) * | 2004-08-02 | 2014-09-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| WO2006028618A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| WO2006023272A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2611216A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists |
| CN100352823C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-12-05 | 浙江车头制药有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的制备方法 |
| WO2007045477A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Human antibodies against il-13 and therapeutic uses |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080027022A1 (en) * | 2006-02-08 | 2008-01-31 | Linden Joel M | Method to treat gastric lesions |
| WO2007120972A2 (en) | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| AU2007302263A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors |
| WO2008052734A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| PT2231642E (pt) | 2008-01-11 | 2014-03-12 | Novartis Ag | Pirimidinas como inibidores de quinase |
| WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
| CN105078978A (zh) | 2009-08-17 | 2015-11-25 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
| WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| CA2828219A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
| WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5536419A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2-substituted adenosine derivative and its preparation |
| AU8276187A (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| US5877180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| EP1121372B1 (en) * | 1998-10-16 | 2006-06-28 | Pfizer Limited | Adenine derivatives |
-
1999
- 1999-10-14 GB GBGB9924363.6A patent/GB9924363D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-14 HN HN2000000204A patent/HN2000000204A/es unknown
- 2000-09-26 PA PA20008503501A patent/PA8503501A1/es unknown
- 2000-10-06 EP EP00964566A patent/EP1220863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 CZ CZ20021223A patent/CZ20021223A3/cs unknown
- 2000-10-06 ES ES00964566T patent/ES2193990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 OA OA1200200102A patent/OA12059A/en unknown
- 2000-10-06 TR TR2002/00985T patent/TR200200985T2/xx unknown
- 2000-10-06 PT PT00964566T patent/PT1220863E/pt unknown
- 2000-10-06 IL IL14634200A patent/IL146342A0/xx unknown
- 2000-10-06 EE EEP200200193A patent/EE200200193A/xx unknown
- 2000-10-06 PL PL00354932A patent/PL354932A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 CA CA002387531A patent/CA2387531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 GE GEAP20006243A patent/GEP20043269B/en unknown
- 2000-10-06 AT AT00964566T patent/ATE238336T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 SK SK484-2002A patent/SK4842002A3/sk unknown
- 2000-10-06 JP JP2001530348A patent/JP3994007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 DE DE60002356T patent/DE60002356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 AU AU75488/00A patent/AU768308B2/en not_active Ceased
- 2000-10-06 WO PCT/IB2000/001444 patent/WO2001027130A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-06 DK DK00964566T patent/DK1220863T3/da active
- 2000-10-06 NZ NZ515323A patent/NZ515323A/en unknown
- 2000-10-06 MX MXPA02003812A patent/MXPA02003812A/es active IP Right Grant
- 2000-10-06 YU YU88901A patent/YU88901A/sh unknown
- 2000-10-06 AP APAP/P/2002/002478A patent/AP1442A/en active
- 2000-10-06 BR BR0011776-5A patent/BR0011776A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 HU HU0203483A patent/HUP0203483A2/hu unknown
- 2000-10-06 UA UA2002042943A patent/UA66945C2/uk unknown
- 2000-10-06 CN CNB008096287A patent/CN1151167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 KR KR1020027004748A patent/KR20020037774A/ko active IP Right Grant
- 2000-10-06 EA EA200101107A patent/EA004655B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 DZ DZ003159A patent/DZ3159A1/xx active
- 2000-10-06 SI SI200030102T patent/SI1220863T1/xx unknown
- 2000-10-12 GT GT200000172A patent/GT200000172A/es unknown
- 2000-10-12 EC EC2000003712A patent/ECSP003712A/es unknown
- 2000-10-12 CO CO00077985A patent/CO5251399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 MY MYPI20004790A patent/MY136242A/en unknown
- 2000-10-13 TN TNTNSN00202A patent/TNSN00202A1/fr unknown
- 2000-10-13 SV SV2000000198A patent/SV2002000198A/es unknown
- 2000-10-13 UY UY26397A patent/UY26397A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 PE PE2000001098A patent/PE20010755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 AR ARP000105421A patent/AR023275A1/es unknown
- 2000-10-16 US US09/688,624 patent/US6350735B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-16 IS IS6165A patent/IS6165A/is unknown
-
2002
- 2002-02-08 CR CR6584A patent/CR6584A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 BG BG106569A patent/BG106569A/xx unknown
- 2002-04-09 MA MA26590A patent/MA26828A1/fr unknown
- 2002-04-10 NO NO20021692A patent/NO20021692D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 ZA ZA200202849A patent/ZA200202849B/xx unknown
- 2002-11-29 HK HK02108605.8A patent/HK1047110B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK4842002A3 (en) | Purine derivatives | |
| US6448236B1 (en) | Purine derivatives | |
| EP1255764B1 (en) | Purine derivatives | |
| US6900309B1 (en) | Purine derivatives | |
| CA2414018C (en) | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives | |
| SK17332002A3 (sk) | Purínové deriváty | |
| US6921753B2 (en) | Purine derivatives | |
| US7094769B2 (en) | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |