<EMI ID=1.1>
et compositions en contenant <EMI ID=2.1> possédant un groupe amine substitué en position lice.
L'objectif de la thérapeutique antidysrythmique est de ramener les rythmes cardiaques anormaux dangereux à la normale, ou de réduire la probabilité du développement de rythmes dangereux chez des patients à risque
en raison d'hypertension, d'athéromes, de diabète ou de
<EMI ID=3.1>
ou l'infarctus.
Il est connu que l'on peut traiter et prévenir des dysrythmies chez des patients ayant subi une attaque cardiaque -ou qui souffrent d'autres cardiopathies. Il existe de nombreux médicaments pour le traitement des dysrythmies ventriculaires, mais leur application se trouve limitée par leur manque d'efficacité ou par leur toxicité qui donne naissance à divers effets secondaires.
Par conséquent, il existe une demande pour des médicaments convenant à l'emploi en vue du traitement
de patients souffrant de dysrythmies et, par conséquent, en danger de mort cardiaque soudaine. Au surplus, il existe une demande pour de tels médicaments à administrer,
<EMI ID=4.1>
des patients présentant un risque de développement de dysrythmies, auquel cas l'activité après administration par la voie orale est souhaitable.
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
est prévu la possibilité que les composés soient pourvus . de divers substituants en d'autres positions, y compris <EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
spécifique dans le brevet belge n[deg.] 853�227 de quelconques
<EMI ID=9.1>
quelconque des composés décrits dans le mémoire descriptif du brevet belge susmentionné, ni, en fait, à de quelconques composés de structure comparable.
La demanderesse a découvert à présent que les
<EMI ID=10.1>
L'activité antidysrythmique des composés est sensiblement supérieure à celle que possédaient les composés analogues spécifiquement décrits dans le mémoire descriptif du
<EMI ID=11.1>
Les composés en question présentent donc un intérêt potentiel pour l'emploi à titre de médicaments antidysrythmiques.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
un groupe cycloalkyle en C3-C7;
représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy
<EMI ID=14.1>
cycloalkyle en C3-C7;
(à condition que lorsque les composés contiennent un
<EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
comme aussi les sels d'addition d'acides de ces substances.
<EMI ID=18.1>
ce peut Être, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclo-
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
groupe alkyle, ce dernier peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
<EMI ID=21.1>
porte, de préférence, de 3 à 7 atomes de carbone et peut être, par exemple, un radical propyle, butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle ou néobexyle. Lorsque R représente un groupe alcoxy, ce peut être, par exemple,
<EMI ID=22.1>
un groupe alkyle, ce peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isopentyle.
Le nombre total d'atomes de carbone dans les
<EMI ID=23.1>
de 3 à 10.
<EMI ID=24.1>
en Ci -08 et lorsque l'on souhaite obtenir des composés qui possèdent une bonne activité par administration par
<EMI ID=25.1>
radical méthyle ou éthyle.
Le noyau D comporte. commodément 5 chaînons.
Les composés possèdent, de préférence, un atome d'hydrogène en position 5a.
<EMI ID=26.1>
possédant un noyau D à 5 chaînons où : R représente un groupe isopentyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; R<2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, éthoxy ou propoxy, en particulier
<EMI ID=27.1>
méthyle ou éthyle, en particulier un groupe méthyle.
<EMI ID=28.1>
des sels d'addition d'acides; on préfère les sels physiologiquemâst- acceptables. Comme exemples de sels de ce genre, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les sulfates,, les p-toluènesulfonates, les méthanesulfonates, les citrates, les tartrates, les
<EMI ID=29.1>
les succinates, les tricarballylates, les glutarates et les glutaconates. Les chlorhydrates constituent les sels d'addition.d'acides préférés.
<EMI ID=30.1>
sur base de leur activité antidysrythmique élevée, on peut citer les substances qui suivent :
<EMI ID=31.1>
17�-carboxylate de méthyle, <EMI ID=32.1>
6. 3a-hydroxy-11a-(3-méthylbutylamino)-5a-androstane-,.
17p-carboxylate de méthyle,
<EMI ID=33.1>
et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, par exemple leurs chlorhydrates.
Une substance particulièrement préférée appartenant à ce groupe est le composé 1 et ses sels d'addition diacides physiologiquement acceptables, comme son chlorhydrate. Les examens tant in vitro que sur des animaux <EMI ID=34.1>
Le composé manifestait plus particulièrement contre des dysrythmies induites à l'aconitine chez des rats des niveaux d'activité élevés après administration tant par
<EMI ID=35.1>
ques par les voies orale et intraveineuse sont élevés
et une dose orale unique du composé a donné une durée d'action prolongée. Le composé était extrêmement efficace pour réduire la mortalité et l'incidence et la durée de la bigéminie ventriculaire. de la tachycardie.et de la fibrillation chez des rats anesthésiés à artère coronaire ligaturée. Administré par la voie intraveineuse ou orale, le composé était efficace contre des dysrythmies après infarctus chez le chien conscient.
D'autres composés possédant des propriétés similaires à celles du composé 1 sont les composés 2, 5 et 7.
On peut utiliser les composés pour le traitement de patients souffrant de troubles du rythme cardiaque, qu'ils apparaissent spontanément ou par suite d'un traitement par d'autres médicaments, par exemple des glycosides cardiaques, ou qu'ils soient la conséquence d'un infarctus ou d'une ischémie du myocarde. On peut aussi les utiliser pour le traitement prophylactique
de patients avec risque de troubles du rythme cardiaque ou de mort coronaire soudaine.
La présente invention a par conséquent également
<EMI ID=36.1>
addition d'acides physiologiquement acceptâmes à utiliser
<EMI ID=37.1>
chez un être humain ou chez un animal. La présente invention concerne aussi des composés de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables en association avec des instructions en vue de leur emploi pour
<EMI ID=38.1>
chez un être humain ou chez un animal.
La présente invention a également pour caractéristique des composés de la formule générale qui suit :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
ment indiquées (:pour autant que lorsoue les composés
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1> amphioniques.
Les composés de la formule (II) peuvent engendrer des sels d'addition d'acides. Les composés de la formule
<EMI ID=44.1>
Comme exemples de sels d'addition d'acides, on peut citer ceux indiqués plus haut à propos des composés
<EMI ID=45.1>
des sels avec des bases inorganiques, comme des sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium, de potassium et de lithium, des sels de métaux alcalinoterreux. par exemple des sels de calcium et de magnésium et des sels d'ammonium, ou des sels avec des bases organiques, par exemple des sels d'aminés.
Les composés de la formule (II) conviennent à titre d'intermédiaires pour la préparation des composés de la formule CI) par mise en oeuvre des procédés décrits dans la suite du présent mémoire.
On peut préparer les composés conformes à l'invention par mise en oeuvre d'un certain nombre de procédés différents, en faisant appel à des techniques connues dans leur ensemble. On décrit ci-dessous des méthodes de préparation appropriées.
1. On peut introduire un substituant sur la fonction
<EMI ID=46.1>
pondant, c'est-à-dire un composé de la formule (II) dans <EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
groupe ou un atome aisément déplaçable comme un atonie
<EMI ID=49.1>
groupe hydrocarbyloxysulfonyloxy (par exemple méthoxysulfonyloxy) ou un groupe dialcoxyphosphonyloxy (par
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
représente également un atome d'hydrogènes une telle réaction peut entraîner une estérification pour engendrer
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
(par exemple carbonate de potassium ou oxyde d'argent)
en solution, à n'importe quelle température convenable qui varie de la température ambiante à la température de
<EMI ID=54.1>
dément la réaction dans un solvant réactionnel convenable. Comme solvants appropriés, on peut citer des éthers
(par exemple dioxanne), des amides substitués (par exemple
<EMI ID=55.1>
suif oxydes (par exemple le suif oxyde de diméthyle), des alcanols (par exemple éthanol ou méthanol) ou l'acétonitrile.
Lorsque X représente un atome de chlore ou un atome de brome, la réaction peut être facilitée par le addition d'un iodure, tel que l'iodure de sodium.
Les composés de la formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent se préparer par réduction de la 11-oxime correspondante. On peut réaliser une telle réduction à l'aide d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux dans un alcool et/ou une amine et/ou l'ammoniac, par exemple le sodium dans du n-propanol, si on le souhaite en présence CI-,Un solvant convenable:,
<EMI ID=56.1>
reflux et" de préférences, à cette dernière.
Les 11-oximes peuvent elles-mêmes être préparées à partir des composés du type 11-oxo correspondants.
Le composé du type 11-oxo peut, par exemple, être mis
<EMI ID=57.1>
On peut également réaliser la réaction dans des conditions
<EMI ID=58.1>
pyridine tamponnée.
Les conditions sévères utilisées pour procéder à la réduction de la 11-oxime rendent nécessaire ou souhaitable que certains substituants , par exemple le substituant 17p-alcoxycarbonyle et un substituant 2p-alcanoyloxy lorsque il est nécessaire, soient intro-
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
la description du brevet britannique n[deg.] 1.376.892. Ainsi,
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
dans des conditions acides (si cela se révèle nécessaire en présence d'un catalyseur acide additionnel, par exemple l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou l'éthérate de
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
le traitement du produit par une source de protons (par exemple le chlorure d'ammonium aqueux) de manière à former
<EMI ID=65.1>
on peut citer les alcools et les acides carboxyliques.
<EMI ID=66.1>
appropriée allant jusqu'au reflux.
On peut réaliser la réaction dans un milieu
<EMI ID=67.1>
(par exemple par le procédé de la réaction 1 susmentionnée)
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
On peut également utiliser cette réaction pour pré-
<EMI ID=70.1>
être protégé, par exemple sous forme du dérivé trichloréthoxycarbonyle. On peut subséquemment enlever le groupe trichloréthoxycarbonyle par hydrolyse avec un alcali ou, de préférences par réduction avec du zinc et l'acide acétique.
<EMI ID=71.1>
correspondant, c'est-à-dire un composé de la formule
<EMI ID=72.1>
avec un composé monocarbonylé servant à Introduire le
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1> duction d'un groupe cycloalkyle, comme aussi d'un groupe alkyle. Les agents réducteurs que l'on peut utiliser sont ceux généralement bien connus pour procéder à la réduction des !mines, des exemples en étant l'acide formique (par exemple à une température appropriée
<EMI ID=75.1>
température qui fluctue de la température ambiante à
<EMI ID=76.1>
réactionnel, en présence ou en l'absence d'eau), un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin
(par exemple le borohydrure de sodium ou le cyanoboro-
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
nylate hydrogéné de métal alcalin (par exemple Fe (CO) 5 ou
<EMI ID=79.1>
à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la température de reflux, en utilisant un éther, tel que
<EMI ID=80.1>
à titre de solvant), l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique (en utilisant un alcool, par exemple l' éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à titre de solvant réactionnel, commodément à la température ambiante), ou un
<EMI ID=81.1>
température ambiante et en présence d'un solvant du type éther, tel que le tétrahydrofuranne).
Le catalyseur métallique peut, par exemple, être un catalyseur à base d'un métal noble, tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium. Le catalyseur peut être supporté, par exemple, sur du charbon de bois ou du kieselguhr. On peut également employer un catalyseur homogène, tel que le chlorure de tristriphénylphosphine rhodium. Si on le souhaite, on peut procéder à l'isolement du composé imino Intermédiaire.
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
ou N-cyclohexyl-amines respectivement. Il faut bien comprendre que les conditions doivent être choisies de façon à donner le composé N-monosubstitué souhaité de manière prédominante et à minimiser la production du composé
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
représentent tous deux des atomes d'hydrogène s'effectue de préférence dans des conditions alcalines.
4. Réduction d'un composé du type 3-oxo correspondant.
On peut préparer les stéroïdes 2p non substitués conformes à l'invention à partir de composés du type 3-oxp
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
et Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969, 1653) ou par mise en oeuvre du procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet
<EMI ID=88.1>
d'un composé de phosphore trivalent, tel qu'un ester de l'acide phosphoreux (par exemple le phosphite de triméthyle), d'eau et d'un milieu réactionnel organique (par
<EMI ID=89.1>
ensuite le système de réduction (par exemple jusqu'à un pH de 6 à 8,5) avec une base organique, telle qu'une amine secondaire ou tertiaire (par exemple la triéthyl-'
<EMI ID=90.1>
système catalytique est préformé par chauffage au reflux,
<EMI ID=91.1>
res, la réduction peut s'effectuer par exemple en l'espace de 2 à 3 heures au reflux; de plus longues périodes peuvent être nécessaires à la température ambiante.
<EMI ID=92.1>
à l'hydrure du composé du type 3-oxo correspondant, par exemple, à l'aide de borohydrure de sodium en utilisant un alcool (par exemple l'éthanol) ou de la pyridine, à titre de solvant.
<EMI ID=93.1>
composé N-mono substitué.
On peut préparer les composés de la formule (I) à partir des composés du type lla-tert.-amino correspondants par remplacement d'un des groupes par un atome d' hydrogène, par exemple par désalkylation en utilisant, par exemple, du nitrite de sodium, cette opération étant suivie d'une hydrogénolyse catalytique.
Ainsi, plus particulièrement, on peut préparer
<EMI ID=94.1>
protégé) correspondant possédant un substituant R' en
plus du groupe protecteur, qui peut être, par exemple,
un groupe acyle, tel qu'un radical trichloréthoxycarbonyle, un radical trifluoracétyle ou un radical formyle, ou un radical silyle, par exemple un groupe triméthylsilyle.
On peut enlever un groupe acyle par hydrolyse, par exemple avec un acide ou un.alcali. On peut également enlever le
<EMI ID=95.1>
exemple, du zinc et de l'acide acétique. En outre, on peut encore enlever un groupe protecteur du type arylméthyle, tel qu'un radical benzyle, par hydrogénation catalytique, de façon à engendrer le composé du type lla-amino non protégé. On peut enlever un groupe silyle, par exemple par solvolyse, avec de l'eau (contenant éventuellement un acide ou une base) ou avec un alcool, ou par traitement avec un fluorure ionique, comme le
<EMI ID=96.1>
On peut également faire appel à ce procédé pour
<EMI ID=97.1>
représente un atome d'hydrogène par déprotection d'un
<EMI ID=98.1>
pondant.
<EMI ID=99.1>
gène ou un dérivé réactif d'un tel composé (par exemple
<EMI ID=100.1>
alcool approprié ou l'halogénure d'alkyle ou de cycloalkyle convenable. On réalise de préférence cette réac-
<EMI ID=101.1>
ainsi qu'on l'a décrit, par exemple, dans le mémoire descriptif du brevet britannique n[deg.] 1.380.246.
Lorsque l'on utilise un alcool pour procéder à la mise en oeuvre de la réaction d'estérification, on
<EMI ID=102.1>
en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylamino- pyridine.
On peut également effectuer l'estérification en
<EMI ID=103.1>
hydrogène, en oxydant le composé 17p-acétylé correspondent, c'est-à-dire une prégnane-20-one, en utilisant, par exemple, du NaOBr dans un milieu solvant inerte aqueux (par exemple le dioxanne aqueux).
On peut également préparer des composés de la
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
dans des conditions acides ou basiques. Comme exemples d'acides convenant à la mise en oeuvre de telles hydrolyses, on peut citer des acides minéraux, comme l'acide
<EMI ID=106.1>
on peut citer des carbonates et hydroxydes de métaux alcalins, comme les carbonates et hydroxydes de sodium ou de potassium.
Lorsqu'on utilise certains des réactifs sus-
<EMI ID=107.1>
On peut effectuer la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur (par exemple un catalyseur au palladium) dans un solvant convenable (par exemple un
<EMI ID=108.1>
la réaction à la température ambiante ou à peu près à la température ambiante et à la pression atmosphérique, en
<EMI ID=109.1>
On peut préparer les matières de départ par réaction du composé 17-oxo correspondant avec de l'acide
<EMI ID=110.1>
8. On peut également préparer les composés de la formule
<EMI ID=111.1>
tion d'un composé correspondant comportant un groupe
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
basique, à une quelconque température qui varie de la température ambiante à la température de reflux, commodément à une température qui fluctue de 50 à 100[deg.]C, de façon à engendrer un composé de la formule (I) comportant un groupe 17p-ester différent de la matière de départ; on utilise normalement un excès d'alcool. A titre d'exemples de catalyseurs acides appropriés, on peut citer
des acides minéraux, par exemple les acides sulfurique et chlorhydrique et à titre d'exemples de catalyseurs basiques convenables, on peut citer les carbonates et hydroxydes de métaux alcalins, par exemple les carbonates ou hydroxydes de sodium ou de potassium.
i <EMI ID=114.1>
souhaité.
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
le composé 3a-hydroxyle protégé ainsi obtenu de la manière décrite en 10 ci-dessous.
<EMI ID=117.1>
On peut former des composés correspondant aux composes de la formule (I) mais contenant des groupes
<EMI ID=118.1>
On peut hydrolyser un groupe ester (par exemple alcanoyloxy) de manière à obtenir le composé 3a-hydroxylé souhaité, dans des conditions modérément acides ou basiques. Les conditions faiblement basiques sont généralement les plus commodes (en utilisant, par exemple, un bicarbonate de métal alcalin dans du méthanol aqueux, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la température de reflux). On peut également utiliser des acides minéraux dilués (par exemple l'acide perchlorique dans
du méthanol aqueux).
On peut enlever un groupe éther protecteur
(par exemple un groupe éther tétrahydropyrannylique)
par traitement avec un acide aqueux et un groupe nitro-oxy protecteur par réduction; par exemple en se servant de zinc et d'acide acétique
<EMI ID=119.1>
réaction de la base libre sur un acide convenable.
On peut faire appel aux procédés indiqués plus haut pour préparer les composés conformes à l'invention comme dernière étape principale de la suite des opérations de préparation. On peut utiliser les mêmes procédés généraux pour 1 9 introduction des groupes souhaités au
<EMI ID=120.1>
peut combiner ces procédés généraux de différentes manières au cours de tels procédés à étapes multiples, ainsi
<EMI ID=121.1>
La suite des réactions dans ces procédés à étapes multiples doit bien évidemment être choisie de .façon que
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
conserver dans le produit final.
<EMI ID=124.1>
peuvent se préparer par des procédés essentiellement similaires, en utilisant les matières de départ appropriées de la structure voulue.
Sauf spécification contraire, les procédés indiqués ci-dessus pour la préparation de composés de la formule (I) s'appliquent également à la préparation des composés de la formule (II). On peut préparer des sels des composés de la formule (II) avec des bases par la réaction de l'acide libre sur une base appropriée. Par exemple, on peut préparer les sels de métaux alcalins par réaction sur un 2-éthylhexanoate, un bicarbonate,
un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin.
<EMI ID=125.1>
et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables de n'importe quelle manière qui convient à leur administration et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions
<EMI ID=126.1> bles, adapte à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter d'une manière classique en mélange à un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques.
<EMI ID=127.1>
d'addition diacides physiologiquemeat acceptables peuvent,
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, comme des
<EMI ID=130.1>
exemple le lactose, le sucre, l'amidon de mais, le phosphate de calcium ou le sorbitol; des agents lubrifiants,
<EMI ID=131.1>
polyéthylène-glycol ou la silice; des agents de désintégration, par exemple le glycolate d'amidon de sodium ou la fécule de pomme de terre; ou des agents mouillants
<EMI ID=132.1>
comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien . connus des spécialistes de la technique. D'autres préparations liquides à administrer par la voie orale peuvent se présenter sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, ou bien on peut les présenter sous forme d'un produit sec destiné à être additionné d'eau ou de tout autre véhicule approprié avant l'emploi.
De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs complémentaires, comme des agents de mise en suspension, par exemple le sirop de sorbitol, la méthyl-
<EMI ID=133.1>
hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifs, par exemple la lécithine,
<EMI ID=134.1>
véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple l'huile d'amande, l'huile de coprah. fractionnée, des esters huileux, le propylène-glycol ou l'alcool éthylique et des conservateurs, par exemple
<EMI ID=135.1>
se présenter sous la forme de suppositoires, par exemple, contenant des bases pour suppositoires classiques, comme du beurre de cacao ou. d'autres glycérides.
Les composés de la formule (I) et leurs sels d' addition d'acides physiologiquement acceptables peuvent également être introduits dans des compositions convenant
<EMI ID=136.1>
doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples avec un conserva-
<EMI ID=137.1>
des formes comme des suspensions, des solutions ou des
<EMI ID=138.1>
contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion.. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la torse d'une poudre que l'on ajoute à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.
Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque unité contient, de préférence, au moins 5 mg, plus avantageusement au moins
10 mg, de l'ingrédient actif et elle en contient avantageusement de 25 à 500 mg. La dose quotidienne, telle que utilisée pour le traitement de l'être humain adulte, fluctue, de préférence, de 25 à 2500 mg, de préférence
de 50 à 1000 mg, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Les composés peuvent être donnés en
<EMI ID=139.1>
On peut administrer les composés de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables en combinaison à d'autres agents thérapeutiques.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.
On a déterminé les points de fusion dans des capillaires et ces points de fusion sont donnés en valeurs corrigées. On a déterminé les pouvoirs rotatoires à la température ambiante sur des solutions à 1 % dans du chloroforme.
On a effectué la chromatographie en couche mince de préparation et la chromatographie sur colonne sur de la silice.
Le terme "pétrole" se rapporte à l'éther de pétrole possédant un point d'ébullition de 60 à 80[deg.]C.
On a séché les solutions en utilisant du sulfate de sodium anhydre.
On a déterminé les spectres IR dans du bromororme et- ils se rapportent à la fréquence d'étirement du groupe carbonyle du groupe ester d'acide 17p-carboxylique.
On a préparé des réactifs à base d'acide chloriridique en chauffant au reflux un mélange d'acide chloriridique (50 mg), d'isopropanol (94 ml), d'eau (6 ml) et
<EMI ID=140.1>
le pH du mélange à 7 par l'addition de -trléthylamine, ajuste avant son emploi.
On a prépare le réactif de Jones à partir de trioxyde de chrome (26,8 g) et d'acide sulfurique concentré
(23,0 ml), dilués jusqu'à 100 ml avec de l'eau.
Dans les 'tableaux, on s'est servi des abréviations suivantes :
<EMI ID=141.1>
Intermédiaire 1
<EMI ID=142.1>
On a chauffé une solution de 20,20-éthylènedioxy-5a-prégn-2-ène-11-one-11-oxime (9,36 g) dans du propane-1-ol (215 ml) à la température de reflux et on y a introduit du sodium (8 g) en l'espace de 2 heures.
Lorsque tout le sodium fut consommé, on a chassé le propane-1-ol par distillation. On a extrait le résidu par de l'éther (x 3) et on a extrait ces extraits par une solution d'HCl 2M (x 3). On a lavé les extraits ainsi obtenus avec de l'éther et on les a amenés à un
<EMI ID=143.1>
mélange par de l'éther (x 2) et on a lavé les extraits
à l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister un solide (8,77 g) que l'on a cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,15 g) en deux récoltes. On a recristallisé une fraction du produit
<EMI ID=144.1>
20-one
On a traité une solution de 1 : intermédiaire 1
(0,331 g) dans de la pyridine (3 ml) par du chloroformiate
<EMI ID=145.1>
le mélange réactionnel par de l'eau (30 ml) et on l'a extrait à l'éther (x 3). On a lavé les extraits éthérés réunis avec de l'eau (x 3)9 on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile . La purification par chro-
<EMI ID=146.1>
d'acétate d'éthyle et de pétrole 1:3 a donné le composé
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1> Intermédiaire 3
<EMI ID=149.1>
pyridine (20 ml). Après 16 heures, on n'avait pas obtenu de réaction complète. On a ajouté une quantité supplémen-
<EMI ID=150.1>
et, après 30 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (30 ml). On a extrait le mélange par de 1'
<EMI ID=151.1>
(x 4) et de l'eau (x 2) et on les a séchés. L'évaporation
<EMI ID=152.1>
on a purifiée par chromatographie sur colonne sur de la silice éluée à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole (1:3), de façon à obtenir un solide (2,5 g).
On a cristallisé une fraction du produit dans un mélange d'éther et de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué
<EMI ID=153.1>
On a ajouté du brome (0,61 ml) à une solution d' hydroxyde de sodium (1,44 g) dans de l'eau (10,8 ml), en
<EMI ID=154.1>
(5,4 ml) et on a introduit-le mélange ainsi obtenu dans
<EMI ID=155.1>
dioxanne (25,5 ml) et de l'eau (8,1 ml) à 10[deg.]C. Après
4 heures à 10[deg.]C, on a ajouté du sulfite de sodium (0,45 g) et on a agité le mélanga pendant 0, 25 heure. On a filtré le mélange réactionnel et on a amené le filtrat à un pH de 2
<EMI ID=156.1>
suspension avec du chloroforme (x 3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser <EMI ID=157.1>
chromatographie en couche mince de préparation dans un
<EMI ID=158.1>
En répétant le mode opératoire utilisé à propos de 1[deg.] intermédiaire 4, on a préparé le composé indiqué
<EMI ID=159.1>
à 0[deg.]C. On a agité le mélange pendant 2 heures, puis on a séparé le solide par filtration. On a dilué le filtrat avec de l'eau (50 ml) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (x 2). On a lavé l'extrait avec une saumure (x 2)
<EMI ID=160.1>
obtenir une huile (1,586 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne, éluée avec un mélange d' acétate d'éthyle et de pétrole (1:2) de façon à obtenir
<EMI ID=161.1>
Intermédiaires 7 à <1>1
Le tableau 1 résume la préparation de 170-esters
<EMI ID=162.1>
termédiaire 6.
L'intermédiaire 7 est le 3a-hydroxy-11a-(2,2,2-
<EMI ID=163.1>
de méthyle.
Les intermédiaires 8 à 10 sont des esters de
<EMI ID=164.1>
d'éthyle.
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
pendant 1,5 heure. On a filtre le mélange et on a dilué
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
de lavage aqueuses avec du dichlorométhane et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une mousse (11,531 g). On a purifié une partie de ce produit par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange d'EtOAc/ pétrole (1:3) de façon à obtenir le composé indiqué dans
<EMI ID=172.1>
En répétant le mode opératoire mis en oeuvre
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
+160) à partir de l'intermédiaire <1>1 (620 mg) en utili- <EMI ID=175.1>
On a agité une solution de l'intermédiaire 5
(2,2 g) dans de l'éther (20 ml) avec du cyclohexanol
<EMI ID=176.1>
ques réunies et on les a évaporées de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie
<EMI ID=177.1> carboxylate de méthyle
On a ajouté de la cyclohexanone (0,3 ml) et du
<EMI ID=178.1>
a laissé reposer le mélange pendant 24 heures. On a ajouté
<EMI ID=179.1>
par de l'éther (x3). On a lavé l'extrait avec de 3[deg.]eau,
on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne et par chromatographie en couche mince de préparation, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (80 mg)
<EMI ID=180.1>
Intermédiaire 18
<EMI ID=181.1>
bain de glace, au cours de l'addition de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (36 ml). Une fois l'addition achevée, on a précautionneusement ajouté de l'eau et lorsqu'il ne se produisit plus de réaction ultérieure, on a lavé le mélange avec une solution d'HCl 2M (x 2)
et de l'eau., On a séché la solution et on l'a-évaporée de façon à laisser subsister une huile (24,6 g) que l'on a traitée par de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (14,1 g), sous la forme d'un solide.
Intermédiaire 19
<EMI ID=182.1>
En répétant le mode opératoire utilisé à propos de l'intermédiaire 4, on a préparé le composé indiqué dans le titre à partir de l'intermédiaire 18 (15,5 g)
<EMI ID=183.1>
dans de l'eau (85 ml). On a effectué la purification
<EMI ID=184.1>
avec un mélange EtOAc/pétrole (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,73 g). On a cristallisé une fraction du produit dans un mélange d'éther et de pétrole, la substance possédant un point de fusion avec
<EMI ID=185.1>
et on a agite le mélange pendant 2 heures. On a ajouté <EMI ID=186.1>
éther (x 3). On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colosse en procédant à l'élution avec un mélange d'EtOAc et de pétrole (1:2) et cristallisée dans de l'éther de façon
à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,45 g),
<EMI ID=187.1>
mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a dilué le mélange avec une solution à 5 %de NaHCO, et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (x 3). On a
<EMI ID=188.1>
de façon à laisser subsister une mousse. On a purifié une fraction du produit (193 mg) par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange d'
<EMI ID=189.1>
On a ajouté de la pyridine (39 ml) et du
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
organique et on l'a évaporée de façon à laisser subsister une huile brune qui cristallisa par trituration avec un
<EMI ID=192.1> composé indiqué dans le titre (47,86 g), P.F. 174-176[deg.]C,
<EMI ID=193.1>
En répétant le mode opératoire utilisé à propos
<EMI ID=194.1>
une solution d'hydroxyde de sodium (35,1 g) dans de l'eau
<EMI ID=195.1>
l'acide 170-carboxylique correspondant que l'on a ensuite
<EMI ID=196.1>
2M afin d'obtenir un pH de 11 et on a agité le mélange pendant 3 heures. On a amené le pH du mélange à 2 à l'aide d'une solution d'HCl concentrée et on l'a dilué à l'eau. On a extrait le précipité par du chloroforme (x 2) et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'Et évaporé
<EMI ID=197.1>
Intermédiaires 24 à 28
Le tableau 2 résume la préparation des composés
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
intermédiaire 21.
<EMI ID=200.1> analogues de l'intermédiaire 21.
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
Intermédiaire 29
<EMI ID=203.1> prégnane-20-one (24 g) dans du dichlorométhane (300 ml).
Après 2 heures, on a ajouté de l'eau (300 ml) et on a séparé la phase organique et on a chassé le solvant par évaporation de façon à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procé-
<EMI ID=204.1>
La répétition du procédé utilisé à propos de l'intermédiaire 4 a permis de préparer le composé indiqué
<EMI ID=205.1>
à partir de l'intermédiaire 29 (27 g) en utilisant du
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
mélange d'éther et de pétrole.
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
de l'intermédiaire 30 (17,8 g) dans du diméthylformamide
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
de l'acétate d'éthyle (x2). On a lavé l'extrait avec une saumure (x2), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une huile qui, par évaporation à partir d'éther, a donné le composé indiqué dans le titre (15,45 g),
<EMI ID=212.1> <EMI ID=213.1>
méthyle
On a ajouté de la poudre de zinc (36 g) à une
<EMI ID=214.1>
acide acétique glacial (400 ml). On a agité le mélange pendant 20 heures et on a séparé le zinc par filtration et lavé à 111 eau On a réduit le filtrat en masse sous vide et on a amené le pH du résidu à 10 avec une solution de
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
huile (7,93 g). On a purifié un échantillon de produit
(400 mg) par chromatographie en couche mince de préparation de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous
<EMI ID=217.1>
de méthyle
<EMI ID=218.1>
et de la cyclohexanone (12 ml) à une solution agitée de
<EMI ID=219.1>
Après 60 heures, on a dilué le mélange avec une solution
<EMI ID=220.1>
ainsi obtenu par de l'éther (x2). On a secoué l'extrait avec du HCl 2M (x2) et on a lavé la phase aqueuse avec de l'éther, on en a amené le pH à 9 avec une solution de
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
jusqu'à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne de silice en procédant à l'élution
<EMI ID=223.1>
de méthyle <EMI ID=224.1>
ne se déchargeât plus. On a ajouté de l'eau (200 si) et
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
l'éther (50 ml) et on a lavé la phase organique avec de
<EMI ID=228.1>
sister une huile (289 mg) qui cristallisa dans du pétrole
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
à un pH de 1- à l'aide de une solution concentrée d'HCl.
On a ajouté de l'eau (800 ml) et on a recueilli le précipité
(1,42 g) par filtration, on l'a lavé à l'eau (2 x 300 ml)
<EMI ID=235.1>
éthyle a donné le composé indiqué dans le titre (1 g),
<EMI ID=236.1>
dans de l'éthanol (20 ml) avec de la cyclohexanone (1,5 ml) et du cyanoborohydrure de sodium (2,015 g) pendant 6 heures.
<EMI ID=237.1> <EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
évaporé de façon, à laisser subsister une mousse que l'on
<EMI ID=242.1>
On a chauffé l'intermédiaire 13 (20,5 g) dans de 1[deg.] acide acétique glacial (100 ml) au bain de vapeur
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
ensuite dilué avec une solution de NE 3 0,88 jusque un
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'une
<EMI ID=247.1>
produit par chromatographie en couche mince de préparation
<EMI ID=248.1> <EMI ID=249.1>
mélange au reflux pendant 24 heures. On a séparé l'excès
<EMI ID=250.1>
acidifié le filtrat et les liqueurs de lavage avec du
<EMI ID=251.1>
et on a à son tour lavé la liqueur de lavage éthérée avec du ]gel 14 et de l'eau (x3). On a amené le des couches
<EMI ID=252.1>
sion ainsi obtenue avec de l'éther (x2). On a réuni les
<EMI ID=253.1>
séchées et évaporées de façon à obtenir une mousse (18,96 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne :en
<EMI ID=254.1>
EXEMPLES - Section A
Exemple 1
<EMI ID=255.1>
de méthyle
On a ajouté de la poudre de zinc (2,4 g) à une
<EMI ID=256.1>
acide acétique glacial (25 ml) et on a agité le mélange pendant 6 heures. On a séparé le zinc par filtration et on l'a lavé à l'eau. On a lavé le filtrat aqueux avec de l'éther (x2) et on en a amené le pH à 10 avec une solution
<EMI ID=257.1>
et on a lavé l'extrait à l'eau (x2), on l'a séché et
<EMI ID=258.1>
que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince
de préparation en utilisant du méthanol, de façon à obtenir
<EMI ID=259.1>
Exemple 2
<EMI ID=260.1>
méthyle On a agité une solution de l'intermédiaire 20
(2,4 g) dans de l'acide acétique glacial (25 ml) avec du zinc (2,5 g) pendant 4 heures. On a séparé le zinc par
<EMI ID=261.1>
(50 ni). On a amené le pH du filtrat et des liqueurs de
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister un solide (1,65 g). On a cristallisé une fraction
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
carboxylate de méthyle
On a ajouté de la poudre de zinc (4,9 g) à une solution agitée de l'intermédiaire 21 (4,874 g) dans de l'acide acétique glacial (15 ml) et on a agité le mélange pendant 1 heure. On a séparé le zinc par filtration et
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
on les a extraits par de l'éther (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister un solide que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le composé Indiqué dans le
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
Le tableau 3 résume la préparation de composés
<EMI ID=270.1>
oeuvre du procédé général décrit dans les exemples 1-3.
On a effectué la purification par chromatographie en couche mince de préparation (P), chromatographie sur colonne (C) ou cristallisation (X).
Les composés préparés étaient les suivants :
<EMI ID=271.1>
carboxylate de méthyle.
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
pendant 5 jours. On a amené le pH du mélange refroidi à 11
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
On a dissous un échantillon (20 mg) de ce produit
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
pendant 4 heures. La chromatographie en couche mince du
<EMI ID=280.1>
late de méthyle.
Exemple 16.
<EMI ID=281.1>
méthyle
Qn a ajouté du sodium (1 g) à une solution au
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
a ajouté de 1 [deg.] eau (10 ml). On a évaporé le mélange et on a dissous le résidu dans de l'HCl 2M (20 ml). On a évaporé
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
huile résultante dans du méthanol (30 ml) et on a chauffé
<EMI ID=286.1>
pendant 3 heures. On a amené le mélange refroidi à un pH
<EMI ID=287.1>
dilué avec de l'eau (100 ml). On a extrait le précipité avec de l'éther (x2) et on a . lavé l'extrait avec de l'eau,
<EMI ID=288.1>
mousse que l'on a dissoute dans de l'éther (50 ml). On a <EMI ID=289.1>
séché et évapore de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre (226 mg) sous la forme d'une mousse,
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
évaporé le mélange jusqu'à .- siccité. On a lixivié le solide
<EMI ID=295.1>
solutions de façon à laisser subsister le composé indiqué
<EMI ID=296.1>
Exemples 18-26
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
On a ajouté une solution diacide chlorhydrique
<EMI ID=299.1>
dans toute eau supplémentaire et on a agité le mélange
<EMI ID=300.1>
ou jusqu'à ce qu'il ne se dissolvât plus de base. Le mélange a été amené au volume ou au poids approprié avec de l'eau et filtré et toute base non dissoute a été recueillie, séchée et pesée afin de déterminer la concentration de
la solution. On a mesuré le pH.
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
au reflux pendant 24 heures., On a refroidi la solution réactionnelle et on l'a acidifiée avec une solution d'HCl
<EMI ID=304.1>
lavage éthérée avec une solution d[deg.]HCl M et de l'eau (x2).
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
On a ajouté du 1-bromo-3-méthylbutane (9,54 ml),
<EMI ID=307.1>
mélange au reflux pendant 22 heures. On a dilué le mélange
<EMI ID=308.1>
d"éthyle (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à l'obtention d'une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de prépara-
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
Le tableau 5 résume la préparation des composés
<EMI ID=311.1>
dantes, en utilisant le mode opératoire général décrit dans les exemples 1 et 2. Le traitement était par ailleurs ,identique à celui décrit à l'exemple 1 (I) ou à l'exemple 2
(II). "
On a effectué la purification par chromatographie
<EMI ID=312.1>
sur colonne (C) ou cristallisation (X)
Dans les exemples 3-7 et 9, l'haloalcane était
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
méthylbutane.
Les composés préparés étaient les suivants :
<EMI ID=315.1>
170-carboxylate de méthyle.
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
Exemple 11
<EMI ID=319.1>
On a agité une suspension du produit de l'exemple A3
(1,512 g) dans de l'éthanol (15 ml) et de la cyclohexanone
(1,5 ml) avec du cyanoborohydrure de sodium (1,5 g) pendant
<EMI ID=320.1>
ensuite de l'eau. On a extrait le mélange à l'éther (x2)
et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé,
de manière à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (19:1) et cristallisée dans de l'acétonitrile de façon à obtenir le composé
<EMI ID=321.1>
late de méthyle
On a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (2 g) à un
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
à 21 [deg.]C pendant 5 heures. On a ajouté une solution à 5 % de NaHC03 et de l'eau et on a extrait le mélange par de l'éther
(x2). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne et par chromatographie en
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1> <EMI ID=326.1>
Exemples 13-25
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
par mise en oeuvre du procédé général décrit aux exemples
11 et 12.
Les aldéhydes/cétones utilisées dans les exemples
13-25 étaient les suivantes : cyclohexanone (exemples 13, <EMI ID=329.1>
(exemple 18); 4-méthylpentanal (exemple 19); 3-méthylbutanal (exemple 21 ) ; cycloheptanone (exemple 23) ;
<EMI ID=330.1>
On a effectué la purification par chromatographie en couche mince de préparation (P), chromatographie sur colonne (C) ou cristallisation (X).
On a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
Notes pour le tableau 6
1 On a utilise un traitement supplémentaire, comme suit :
<EMI ID=334.1>
on a amené le pH de la phase aqueuse totale à 10 avec
<EMI ID=335.1>
éther. On a ensuite lavé l'extrait, on l'a séché et évaporé de façon à obtenir un résidu que l'on a soumis à une purification.
2 On a ajouté du borohydrure de sodium (0,05 g) après
18 heures.
3 On a ajouté du borohydrure de sodium (0,01 g) après
22 heures.
<EMI ID=336.1>
5 On a ajouté du borohydrure de sodium (0,15 g) après
45 heures.
Exemple 26
<EMI ID=337.1>
On a chauffé une solution du produit de l'exemple
<EMI ID=338.1>
1[deg.] acide sulfurique concentré (4 ml) pendant 24 heures.
On a amené le pH du mélange refroidi à 9 avec une solution
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1). de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,612 g)
<EMI ID=341.1>
On a agité une solution du produit de l'exemple B1
<EMI ID=342.1>
acide sulfurique concentre (2 si) pendant 18 heures.
<EMI ID=343.1>
On a ajouté du brome (0,44 ml) à une solution agitée d'hydroxyde de sodium (1,24 g) dans de l'eau (8 ml)
<EMI ID=344.1>
3 heures. On a ajouté du métabisulfite de sodium (2 g) et, après 10 minutes, on a dilué le mélange à 2 0 -au
<EMI ID=345.1>
façon à laisser subsister un solide que l'on a dissous dans du méthanol (30 ml) et on a chauffé la solution au
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
extrait le précipité à l'éther (x3) et on a lavé l'extrait
<EMI ID=349.1>
à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution
<EMI ID=350.1>
recueillir une huile que l'on a cristallisée dans de l'acétonitrile, de manière à obtenir le composé indiqué
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
pyridine (10 mg) et on a agité le mélange pendant 72 heures.
On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon
à obtenir une mousse. On a purifié ce produit par chroma-
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1>
<EMI ID=357.1>
lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à recueillir une huile (70 mg) que 3. $ on 3 cristallisée
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
<EMI ID=360.1>
On a ajouté une solution de diazométhane dans de l'éther à une solution du produit de l'exemple A17 (550 mg) dans de l'éther (20 ml) et du tétrahydrofuranne (20 ml).
<EMI ID=361.1>
(2 gouttes) et on a amené le pH du mélange à 10 avec une <EMI ID=362.1>
On a lavé la phase organique avec de l'eau et on a extrait la phase aqueuse totale à l'éther. On a lavé la phase organique totale à l'eau, on l'a séchée et évaporée
de façon à obtenir une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution
<EMI ID=363.1>
cristallisé le produit dans de l'acétonitrile de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (57 mg),
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
solution du produit de l'exemple A17 (500 mg) dans du méthanol (20 ml) et on a chauffé le mélange au reflux
<EMI ID=366.1>
<EMI ID=367.1>
<EMI ID=368.1>
(x3) et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une huile qui cristallisa dans de l'acétonitrile de façon à donner le composé indiqué dans le titre (245 mg), P.F. 123-125[deg.]C,
<EMI ID=369.1>
bore (0,2 ml) à une suspension de 2 -intermédiaire 17
(354 mg) dans du méthanol (5 ml). On a agité le mélange pendant 1,75 heure, on l'a dilué avec une solution à 5 % de NaHCO, et on l'a extrait à l'éther (x3). On a lavé
<EMI ID=370.1>
laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un
<EMI ID=371.1>
une mousse qui cristallisa dans de l'acétonitrile, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=372.1>
<EMI ID=373.1>
d'acide formique (0,11 ml) et d'intermédiaire 32 (432 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). On a laissé reposer le mélange pendant 20 heures, on l'a amené à un pH alacalin
<EMI ID=374.1>
acétate d'éthyle (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on
<EMI ID=375.1>
un solide que l'on a partiellement purifié par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange
<EMI ID=376.1>
On a dissous cette huile dans de l'acétate d'éthyle et on a extrait la solution par une solution d'HCl 2M (x3)
<EMI ID=377.1>
par de l'acétate d'éthyle (x4). On a séché l'extrait et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince
<EMI ID=378.1>
de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=379.1>
On a amené le réactif du type acide chloriridique
(16 ml) à un pH de 7 avec de la triéthylamine et on y a dissous l'intermédiaire 34 (860 mg). On a chauffé la solution au reflux pendant 27 heures, on l'a refroidie
<EMI ID=380.1>
0,88. On a ajouté de l'eau (30 ni) et on a extrait le
<EMI ID=381.1>
extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à <EMI ID=382.1>
graphie en couche mince de préparation dans un mélange
<EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
Exemples 36-62
Le tableau 7 résume la préparation des chlorhydrates.
On a ajouté une solution d'acide chlorhydrique dans de l'eau à la base ou à une suspension de la base
<EMI ID=385.1>
le mélange jusqu'à l'obtention d'une solution limpide
<EMI ID=386.1>
mélange au volume ou au poids approprié avec de l'eau et on l'a filtré et on a recueilli toute base non dis- soute, séchée et pesée de façon à déterminer les concentrations de la solution. On a mesuré le pH.
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
<EMI ID=390.1>
Exemples 65-67
Le tableau 8 résume la préparation, des sels du
<EMI ID=391.1>
On a ajouté :L'acide approprié à une suspension de la base libre (50 mg) dans de 1 'eau (4 ml) et on a agité
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
<EMI ID=394.1>
<EMI ID=395.1>
TABLEAU 8
<EMI ID=396.1>
Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques de composés suivant l'invention. EXEMPLE A
<EMI ID=397.1>
<EMI ID=398.1>
On fait passer le stéroïde et l'amidon de mais
à travers un tamis de 40 mesh. On mélange l'amidon de mais au stéroïde dans un mélangeur approprié. On prépare une solution aqueuse à 5-10 % p/v de la polyvinylpyrrolidone.
On ajoute cette solution à la poudre en cours de mélange
<EMI ID=399.1>
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1>
<EMI ID=402.1>
<EMI ID=403.1>
sodique et au stéarate de magnésium préalablement passés
à travers un tamis de 60 mesho On comprime dans une machine
<EMI ID=404.1>
çons convenables.
EXEMPLE B
<EMI ID=405.1>
<EMI ID=406.1>
On fait passer le stéroïde et la cellulose microcristalline à travers un tamis de 40 mesh. On tamise le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium à travers un tamis de 60 mesh. On mélange les poudres dans un mélangeur approprié jusqu'à homogénéité. On comprime le produit dans une presse de fabrication automatique de comprimés à l'aide de poinçons appropriés.
On peut enrober les comprimés fabriqués conformément à l'exemple A ou à l'exemple B d'une mince couche de polymère appliquée par mise en oeuvre de techniques
<EMI ID=407.1>
enrobage.
EXEMPLE C
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
carboxylate de méthyle, chlorhydrate 54,0
<EMI ID=410.1>
<EMI ID=411.1>
une technique de dilution graduelle aux excipients tamisés, dans un mélangeur approprié. On introduit ensuite le mélange dans des coquilles de gélules en gélatine dure
du calibre approprié en utilisant une machine automatique.
EXENPLE_D
Comprimé - granulé à 1 { état humide
<EMI ID=412.1>
Le procédé de fabrication est le même que celui décrit à 1-[deg.] exemple A.
Les comprimés peuvent être enrobés d'une mince couche polymère appliquée par les techniques habituelles. L'enrobage peut contenir un pigment.
EXEMPLE E
Infections intraveineuses
Ingrédients :
<EMI ID=413.1>
carboxylate de méthyle, chlorhydrate (équivalant à
1 à 10 mg de base libre),
Chlorure de sodium en quantité suffisante pour
<EMI ID=414.1>
Eau pour injections jusqu'à 1 ml On dissout le stéroïde et le chlorure de sodium dans une petite quantité de l'eau. Au besoin, on ajuste le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium ou une solution d'acide chlorhydrique. On amène au volume avec de l'eau et on agite jusqu'à homogénéité. On filtre la solution dans des fioles en verre propres et on les scelle par fusion. On peut stériliser la solution par passage à l'autoclave ou filtration ou par préparation dans des conditions aseptiques.
REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale aui suit :
<EMI ID=415.1>
(dans laquelle :
.
<EMI ID=416.1>
cycloalkyle en C3-C7,
<EMI ID=417.1>
<EMI ID=418.1>
<EMI ID=419.1>
<EMI ID=420.1>
<EMI ID=421.1>
avec la condition que lorsque les composés contiennent
<EMI ID=422.1>
ainsi que :Les D-homo analogues de ces composés compor-
<EMI ID=423.1>
<EMI ID=424.1>
les sels d'addition d'acides des composés en question.