BG64214B1 - Модифицирани аминокиселини и лекарствени средства, които съдържат тези съединения - Google Patents

Модифицирани аминокиселини и лекарствени средства, които съдържат тези съединения Download PDF

Info

Publication number
BG64214B1
BG64214B1 BG103250A BG10325099A BG64214B1 BG 64214 B1 BG64214 B1 BG 64214B1 BG 103250 A BG103250 A BG 103250A BG 10325099 A BG10325099 A BG 10325099A BG 64214 B1 BG64214 B1 BG 64214B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
piperidinyl
dihydro
amino
carbonyl
Prior art date
Application number
BG103250A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103250A (bg
Inventor
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Helmut Pieper
Henri Doods
Gerhard Hallermayer
Michael Entzeroth
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Dr.Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19636623A external-priority patent/DE19636623A1/de
Priority claimed from DE19720011A external-priority patent/DE19720011A1/de
Application filed by Dr.Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr.Karl Thomae Gmbh
Publication of BG103250A publication Critical patent/BG103250A/bg
Publication of BG64214B1 publication Critical patent/BG64214B1/bg

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Description

Област на техниката
Предмет на изобретението са модифицирани аминокиселини с обща формула
където 20
R означава една неразклонена С( 3-алкилова група, която е заместена в ©-позиция с една С3 7-циклоалкилова група, с една или две фенилови групи, с една 25
1-нафтилова, 2-нафтилова или (4-бифенилилова) група, при което посочените по-горе ароматни групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, или с метилова, метокси-, зо амино- или ацетиламиногрупа, с 2-пиролилова, 3-пиролилова, пиридинилова, 1Н-индолил-3-илова, хинолинилова или изохинолинилова група, или означава една неразклонена С,^- 35 алкиламино-група, която евентуално е допълнително заместена при азотния атом с метилова или етилова група и която е заместена в ©-позиция с С5 7-циклоалкилова група с фенилова група, която може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми или с метилова, нитро-, метокси-, трифлуорометилови, хидрокси-, амино- или ацетиламино-групи, при което заместителите могат да са еднакви или различни, или с 2-пиролилова, 3-пиролилова, пиридинилова, 1Н-индол-3-илова, хинолинилова или изохинолинилова група, или групата с формула
в която р означава числото 1 или 2, о означава числото 2 или, ако Y1 и Y2 не са едновременно азотни атоми може да означава и числото 1,
Y1 означава азотен атом, ако Rs представлява свободна електронна двойка, или въглероден атом,
Y2 означава азотен атом или групата >СН,
R5 означава свободна електронна двойка, когато Y1 представлява азотен атом, или когато Y1 представлява въглероден атом R5 може да означава водороден атом, С)2-алкилова група или циано- или фенилова група,
R6 означава водороден атом или, ако. Y1 не е азотен атом, R6 заедно с R5 може да означава допълнителна връзка,
R7 означава водороден атом или, ако Y1 не е азотен атом и R5 и R6 представляват заедно една допълнителна връзка, R7 заедно с RN могат да означават и 1,4-бутадиениленова група,
RN означава С| 3-алкилова група, която може да бъде заместена в ©-позиция с една или две фенилови или пиридинилови групи, при което заместителите могат да са еднакви или различни, или с хидрокси- или метокси-група, фенилова група, която може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми или с метилови групи, нитро- метокси-, етокси-, трифлуорометилова, хидрокси-, циано-групи, при което заместителите могат да са еднакви или различни, или фенилова група, заместена с метилен-диокси-група,
2-пиридинилова или 4-пиридинилова група, амино-, бензоиламино-, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, аминокарбониламино-, метиламинокарбониламино-, N(аминокарбонил)-М-метиламино-, ЬМмети2 ламинокарбонил)-Ν-метиламино-, N- (аминокарбонил) -Ν-(4-флуорофенил) амино, Ν- (метиламинокарбонил)-Ν-фениламино-, фениламинокарбониламино-, [N-фенил-(метиламино)] -карбониламино-, Ь1-(фениламинокарбонил) -N-метиламино-, N - (фениламинокарбонил) -Ν-фениламино-, бензоиламинокарбониламино-, N - (аминокарбонил) -N-фениламино-група или фениламино-група, евентуално заместена при фениловия пръстен с аминокарбониламино- или метилсулфониламино-група,
1,3-дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4- (3-тиенил) -2Н-2оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-5-фенил2Н-2-оксоимидазол-1-илова, 1,3-дихидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-илова, 1, 3, За, 4,
5, 6, 7, 7а-октахидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-илова, ΙΗ-индол-З-илова, 2,4-(1Н,ЗН)диоксохиназолин-3-илова, 1,3-дихидро2(2Н)-оксоимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-илова, 1,3(2Н)-диоксо-1Н-изоиндол-2-илова, 1Нбензимидазол-1 -илова, 3,4-дихидро-2 (1Н) оксохиназолин-3-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)оксохиназолин-1-илова, 2(ЗН)-оксобензоксазол-3-илова, 1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазо[4,5-<1] -пиримидин-3-илова, 2,3,4,5-тетрахидро-2 (1Н) -оксо-1,3-бензодиазепин -3-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксопиридо[2,3^]пиримидин-3-илова, 2 (1Н) -оксохинолин-3-илова, 3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохинолин-3-илова, 2(1Н)-оксо-хиноксалин-3-илова, 3, 4, 4а, 5,
6, 7, 8, 8а-октахидро-2(1Н)-оксохиназолин-
3-илова, 1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-илова, 2,4(1 Н,ЗН) -диоксотиено [3,4-d] пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2(1 Н)-оксотиено [3,4-d] пиримидин-3-илова,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксотиено[3,2^]пиримидин-3-илова, 2,4-дихидро-5-фенил-3 (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2-илова, 1,3-дихидро-5-метил-4-фенил-2 (2Н) -оксо-имидазол-1 -илова,
2.5- диоксо-4-фенилимидазолидин-1-илова,
2.5- диоксо-4- (фенилметил) имидазолидин -1 илова, 3,4-дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-илова, 1,3-дихидро-4- (4-бифенилил) -2(2Н) -оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4- (2-нафтил) -2 (2Н) -оксо-имидазол-1 илова, 1,3-дихидро-4,5-дифенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-илова, 1,3-дихидро-2(2Н) -оксоимидазо [4,5-с] хинолин-3-илова, 4-фенил2(1 Н)-оксопиримидин-1-илова, 4- [3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин -3-ил ] -1 -пипериди- нилова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксопиридо[3,4-d]-пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2 (1Н) -оксопиридо [4,З-d] пиримидин-3-илова или 2,3-дихидро-4 (1Н) -оксохиназолин-3-илова група, при което по-горе споменатите монои бициклени хетероцикли могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с една метоксикарбонилметилова група и/или по-горе споменатите моно- и бициклени хетероцикли могат да бъдат моно-, диили тризаместени при въглеродния скелет и/ или при фениловите групи, съдържащи се в тези групи, с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, трифлуоро-метилови, метокси-, хидрокси-, амино-, нитро-, фенилови, фенилметилови, карбокси-, метоксикарбонилни, етоксикарбонилни, аминокарбонилни, метил-аминокарбонилни, хидроксиетиламинокарбонилни, (4-морфолинил) -карбонилни, (1 -пиперидинил) -карбонилни или (4-метил-1 -пиперазинил) -карбонилни групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или тризаместени с два бромни атома и една амино-група, или ако Y1 представлява въглероден атом, RN заедно с R5 при включване на Y1 може да означава и карбонилна група или наситен, или мононенаситен 5- или 6-членен 1,3-диаза-хетероцикъл, който може да съдържа една карбонилна група в пръстена в съседство с азотен атом, може да бъде заместен при един от азотните атоми с една фенилова група и ако е ненаситен, може да бъде и бензокондензиран при двойната връзка,
X означава кислороден атом или 2 водородни атома,
Z означава метиленова група или групата -NR1-, в която R1 представлява водороден атом или метилова група,
R11 означава водороден атом, метоксикарбонилна, етоксикарбонилна или метилова група, η означава числото 1, a m означава числото 0, или η означава числото 0, a m означава числото 1
R2 означава една фенилова, 1-нафтилова, 2-нафтилова, 1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтилова, 1Н-индол-3-илова, 1-метил-1Н-индол-3-илова, 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) 1Н-индол-3-илова, 2-тиенилова, 3-тиени3 лова, тиазолилова или алкилтиазолилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част, пиридинилова или хинолинилова група, при което посочените по-горе фенило- 5 ви и нафтилови групи могат да бъдат монокли ди-заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми или с разклонени или неразклонени С^-С^-алкилови групи, с С13-алкоксигрупи с винилови, алилови, трифлуоромети- 10 лови, метилсулфонилокси-, 2-(диметил-амино)етокси-, хидрокси-, циано-, нитро- или аминогрупи, с тетразолилови, фенилови, пиридинилови, тиазолилови или фурилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви 15 или различни и дизаместването с последните пет заместители е неприемливо или тризаместени с два бромни атома и/или една хидроксилна, една амино-, една С| 3-алкилова, една С13-алкокси-група или ед- 20 на метилсулфонилокси-група, или тризаместени с два хлорни атома и една хидроксигрупа, или тризаместени с две 3-алкилови групи и/или с една хидрокси- или с една С(3- 25 алкокси-група, или тризаместени с два флуорни атома и една трифлуорметилова група
А означава връзка или двувалентна група с формула 30
(свързана с NR3R4-rpynaTa на формула I чрез карбонилната група) в която
R8 означава водороден атом или мети- 40 лова група, а
R’ означава водороден атом или една неразклонена Ct ^-алкилова група, които могат да бъдат заместени в гопозиция с една амино-, метиламино-, диме- 45 тиламино-, аминоиминометиламиногрупа, при което в посочените по-горе заместители един водороден атом, свързан с азотния атом, може да бъде заменен с трет.-бутилоксикарбонилна група, 50
R3 означава водороден атом, или
С| 4-алкилова група, евентуално замес тена в го-позиция с една амино-, метиламино-, диметиламино-, 4-(1-пиперидинил)-
1-пиперидинилова или 4-метил-пиперазинил-1-илова група,
R4 означава водороден атом или метилова или етилова група, или R3 и R4 заедно с общия азотен атом означават група с обща формула
в която
Y3 означава въглероден атом или, когато R12 представлява свободна електронна двойка, Y3 може да означава и азотен атом, г означава числото 1, q означава числото 1, R10 означава водороден атом, една С^ 3-алкилова, ди(С13-ал кил) амино-, ами- χ но-С13-алкилова, С13-алкиламино-С13-алки- ъ лова, ди-С] j-алкиламино-С] 3-алкилова, фениламинокарбониламино-, С( 3-алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилметилова, карбоксиметилова или карбоксигрупа, или цик- ?лоалкилова група с 4 до 7 въглеродни атома в пръстена, ~ една бензоилова, пиридинилкарбонил- > на, фенилова, пиридинилова или диазинилова група, всяка от които може да бъде. заместена във въглеродния скелет с един флуорен, хлорен или бромен атом, или с една ацетилова, метилова, етилова или метоксигрупа, свързана през азотен атом 1,3-дихидро-2-оксо-2Н-имидазолилова група, която може да бъде кондензирана при двойната връзка с бензенов или пиридинов пръстен,
-пиролидинилова, 1 -пиперидинилова, 4- (диметиламино) -1 -пиперидинилова,
4-пиперидинилова или 4-морфолинилова група, при което азотният атом на 4-пиперидиниловата група може да бъде заместен с една С] 3-алкилкарбонилна или С( в-алкилова група или с една бензоилова, метилсулфонилова, 3-карбоксипропионилова, циклопропил-метилова, 3-алкоксикарбонилметилова или карбоксиметилова група или с трет.-бутилоксикарбонилна група, или мо4 же да представлява една хексахидро-1Н-1азепинилова, 8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-илова, 4-(Cj 3-алкил)-1-пиперазинилова, хексахидро-4-алкил-1Н -1,4 -диазепин -1 илова, l-(Cj 3-алкил)-4-пиперидинилкарбо- 5 нилна или 4-(С( 3-алкил)-1-пиперазинилкарбонилна група, или
R1“ заедно с R’2 и Y3 означава 5-членен циклоалифатен пръстен, в който една 10 метиленова група може да бъде заменена с една група -NH-или -N(CH3)-,
R12 означава водороден атом, С|2-алкилова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с една 1-пиролидинилова, 1- 15 пиперидинилова или 4-метил-1-пиперазинилова група, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна, или циано-група, свободна електронна двойка, когато Y3 представлява азотен 20 атом, и
R13 и R14 означават поотделно водороден атом, или ако Y3 е въглероден атом, R12 заедно с R14 може да означава и допълнителна въгле- 25 род-въглеродна връзка и R10 заедно с R13 и общата двойна връзка означават индолова група, кондензирана чрез петчленния пръстен, при условие, че 30
А не може да означава връзка, когато
R означава една неразклонена С]3-алкилова група, която е заместена в ω-позиция с арилова група, избрана от фенилова, 35
1-нафтилова и 2-нафтилова група, при което споменатата арилова група може да бъде евентуално заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом, или с една метилова, метокси-, амино- или ацетиламиногрупа, 40
X означава кислороден атом,
Z означава групата -NR1-, в която R1 означава метилова група, ш означава числото 0, η означава числото 1, 45
R2 означава ароматна група, избрана от фенилова, 1-нафтилова или 2-нафтилова група, като посочената ароматна група може да бъде евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни ато- 50 ми, с разклонени или неразклонени С1 _3-алкилови групи, с С, 3-алкоксигрупи, трифлу орметилови, хидрокси-, нитро-, амино- или цианогрупи и заместителите могат да са еднакви или различни,
R3 означава С] 4-алкилова група, заместена в ω-позиция с аминогрупа, и
R4 и R11 означават водородни атоми, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.
Особено се предпочитат модифицирани аминокиселини с обща формула I, в която частичната аминокиселинна структура с формула
R2 / (СН2)^
А»
R1 R11 X
(V) е в D- или (R)-конфигурация и е в Lили (S) -конфигурация по отношение на частичната аминокиселинна мула структура с фор-
(ΙΠ) която или в която може да присъства в групата А, частичната структура с формула (CH2)„-R2 (СО)т
(VI) е с пространствена структура, подобна частичната структура с (R)-конфигурана ция с формулата V.
Особено трябва да се спомене една подгрупа на модифицирани аминокиселини с формула I, в която
R означава неразклонена С13-алкилова група, която е заместена в ω-позиция с фенилова група, която може да бъде заместена с флуорен, хлорен или бромен атом или с метилова или метоксигрупа, или неразклонена Cf 3-алкиламино гру5 па, която е заместена в ω-позиция с фенилова група, която може допълнително да бъде заместена с флуорен, хлорен или бромен атом или с метоксигрупа или групата с формула
в която р означава числото 1, о означава числото 2,
Y1 означава въглероден атом,
Y2 означава азотен атом,
R5, R6 и R7 поотделно означават водороден атом,
RN означава N-(аминокарбонил)-N-фениламино-група или
1.3- дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил,
1.3- дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил,
1.3- дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 ил,
3.4- дихидро-2(1 Н) -оксотиено [3,4-d] пиримидин-3-ил,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксотиено [3,2-d] пиримидин-3-ил,
1Н-бензимидазол-1-ил,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-1 -ил,
2,3,4,5-тетрахидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил,
2(1Н)-оксохинолин-3-ил,
3.4- дихидро-2(1 Н) -оксохинолин-3-ил,
1.3- дихидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5с] хинолин-3-ил,
1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил,
3.4- дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-ил,
2.4- дихидро-5-фенил-3 (ЗН) -оксо-1,2,4триазол-2-ил или
1,3-дихидро-5-метил-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил, при което по-горе споменатите монои бициклени хетероцикли могат да бъдат монозаместени във въглеродния скелет и/или при съдържащите се в тези групи фенилови групи с флуорни, хлорни или бромни атоми, или с метилова, трифлуорометилова, метокси- или хидрокси-група, или три заместени с два бромни атома и една аминогрупа,
X означава кислороден атом или два водородни атома,
Z означава метиленова група или групата -NR1, в която
R1 означава водороден атом или метилова група,
R11 означава водороден атом,
N означава числото 1, a m означава числото 0 или η означава числото 0, a m означава числото 1,
R2 означава фенилова, 1-нафтилова,
2-нафтилова, 1Н-индол-3-илова, 1-метил1 Н-индол-З-илова, 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)-1Н-индол-3-илова, 2-тиенилова, 3тиенилова, тиазолилова или 4-пиридинилова група, в която посочените фенилови и нафтилови групи могат да бъдат моно- или дизаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, винилови, алилови, трифлуорметилови, хидрокси- или аминогрупи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или тризаместени с два бромни атома и/или с една хидроксилна, една амино, една метилова, една метокси-група, или с една метилсулфонилокси-група, или тризаместени с два хлорни атома и една хидроксилна група, или тризаместени с две метилови групи и/ или с една хидроксилна или с една метокси група, или тризаместени с два флуорни атома и една трифлуорометилова група,
А означава връзка или двувалентна група с формула
R9
ΛΆ4 (ш)
R8 0 (свързана с NR3R4-rpynaTa на формула «I чрез карбонилната група) в която
R8 означава водороден атом или метилова група, а
R9 означава водороден атом или една неразклонена 4-алкилова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с една амино-, метиламино-, диметиламино- или аминоиминометиламиногрупа,
R3 означава водороден атом, или
Cj 4-алкилова група, евентуално заместена в -позиция с една амино-, метиламино- или диметиламино-група,
R4 означава водороден атом, една метилова или етилова група, или
R3 и R4 заедно с общия азотен атом означават група с обща формула
в която
Y3 означава въглероден атом или, когато R12 представлява свободна електронна двойка, Y3 може да означава и азотен атом, г означава числото 1, q означава числото 1,
R10 означава една Ц 3-алкилова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с диалкиламино-група с 1 до 3 въглеродни атома във всеки алкилов радикал, или фенилова, пиридинилова или диазинилова група, всяка от които може да бъде заместена във въглеродния скелет с метилова или метокси-група,
-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 4-(диметиламино)-1-пиперидинилова или 4пиперидинилова група, при което азотният атом на 4-пиперидиниловата група може да бъде заместен с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или с една циклопропилметилова група, или може да представлява хексахидро-1Н-1-азепинилова или 4-метил-1-пиперазинилова група,
R12 означава водороден атом или свободна електронна двойка ако Y3 означава азотен атом и
R13 и R14 означават поотделно водороден атом при условие, че
А не може да означава връзка, когато
R означава неразклонена С|3-алкилова група, която е заместена в ω-позиция с фенилова група, евентуално заместена с флуорен, хлорен или бромен атом или с метокси група,
X означава кислороден атом,
Z означава групата -NR1-, в която R1 означава метилова група, m означава числото 0, η означава числото 1,
R2 означава ароматна група, избрана от фенилова, 1-нафтилова и 2-нафтилова група, като споменатата ароматна група може да бъде евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, трифлуорметилови, хидрокси- или аминогрупи и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R3 означава С^-алкилова група, заместена в ω-позиция с аминогрупа и
R4 и R11 означават водородни атоми, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.
Като примери на напълно предпочитани модифицирани аминокиселини могат да се споменат следните:
A) 1- [№- [3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(3,4-дихидро-2 (1Н) - оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -L-лизил] -4-(4пиридинил)-пиперазин,
B) 1- [4-амино-3,5-дибромо-14- [ [4-(2, 3, 4, 5-тетрахидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -Dфенил-аланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин,
C) 1- [N2- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -Lлизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин,
D) 1 - [ №- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -Lлизил] -4- (4-пиридинил) -пиперидин,
E) 1- [N2- [3,5-дибромо-К- [ [4-(1,3-дихидро-4-фенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин,
F) 1- [№- [4-амино-3,5-дибромо-Ь1- [ [4(1,3-дихидро-4-фенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1 ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил)-пиперазин,
G) 1-[3,5-дибромо-М- [ [4-(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-ил) -
-пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4-(1пиперидинил)-пиперидин,
Η) 1- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(2,4дихидро-5-фенил-З (ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин,
I) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4-(2,4дихидро-5-фенил-З (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2ил) -1-пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1-пиперидинил) -пиперидин,
K) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- (2,4дихидро-5-фенил-З (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) -пиперазин,
L) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4- (3,4дихидро-2 (1Н) -оксо-тиено [3,2-d] -пиримидин-
3-ил) -1 -пиперидинил ] карбонил] -D-фенилаланил ] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин,
Μ) 1- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(1,3дихидро-4- [3- (трифлуорометил) фенил] - (2Н) -оксоимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил ] -4- (1 -етил-4-пиперидинил) -пиперидин,
Ν) 1 - [N [ [4- (1,3-дихидро-4- [3- (трифлуорометил) -фенил] -2 (2Н) -оксоимидазол-1 ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3- (4-пиридинил) -D.L-аланил] -4-(4-пиридинил) -пиперазин,
Ο) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М-[ [4-(3,4дихидро-2( 1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1хексил-4-пиперидинил) -пиперидин,
P) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- (3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 циклопропил-метил-4-пиперидинил) -пиперидин,
Q) 1 - [N - [ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -
3- (2-метил-4-тиазолил) -О,Ь-аланил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин,
R) 1 - [N- [ [4- (3,4-дихидро-2(1Н) -оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -3етенил-О,Ь-фенилаланил] -4-(хексахидро-1 Н1 -азепинил)-пиперидин,
S) (R,S)-1- [4- [4-(3,4-дихидро-2(1Н)-ок сохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (4хидрокси-3,5-диметилфенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин,
T) 1-[№-[М-[4-(4-флуорофенил)-1-оксобутил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-лизил] -
4- (4-пиридинил) -пиперазин,
U) 1- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4- [N(аминокарбонил) - N-фениламино] -1 -пиперидинил ] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1пиперидинил) -пиперидин,
V) 4-амино-3,5-дибромо-№- [ [4-(1,3дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 пиперидинил] карбонил] -1Ч-метил-М-[3-(4метил-1 -пиперазинил) пропил] -D-фенилаланинамид,
W) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4(5-метокси -4- пиримидинил) -пиперазин,
X) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [[4-(1,1диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4-бензотиадиазин-
2-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин,
Υ) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М-[ [42 (1Н) -оксохинолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1-пиперидинил)-пиперидин,
Ζ) 1- [4-амино-3,5-дибромо-Ь]- [ [4-(3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [3(диметиламино) пропил] -пиперазин,
AA) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4(4-метил-1 -пиперазинил) -пиперидин,
AB) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4[ (1 -метил-4-пиперидинил) карбонил] -пиперазин,
AC) 1-[4-амино-3,5-дибромо-1Ч-[[4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4[ (1 -метил-4-пиперазинил) карбонил] -пиперазин,
AD) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4[4- [4- (диметиламино) -бутил] фенил] -пиперазин,
AE) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4[4- (диметиламино) -1 -пиперидинил] -пиперидин,
AF) 1 - [№- [(4-(1,3-дихидро-4-фенил2(2Н) -оксоимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -ЬГ-метил-О-триптил] -4-(4метил-1 -пиперазинил) -пиперидин,
AG) 1 - [N2- [ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -N’-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -Dтриптил ] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) -пиперидин,
AH) (R,S) -1-(4-(4-(3,4-дихидро-2(1Н) оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2[ (3,5-дибромо-4-метилфенил) метил] -1,4-диоксобутил ] -4- (4-метил-1 -пиперазинил) -пиперидин,
Al) (R,S)-1-(4-(4- (3,4-дихидро-2(1Н) оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2[ (3,5-дибромо-4-метоксифенил) метил] -1,4диоксобутил] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) пиперидин,
AK) (R,S)-1 - [4- (4-(3,4-дихидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] -2[ (3,4-дибромофенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (4-метил-1 -пиперазинил) -пиперидин,
AL) 1-[Ν2-[N-[ [ [2-(3-метоксифенил)етил] амино] карбонил] -3,5-дибромо-Отирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин,
AM) 1 - [N2-(N- [ [ [2-(3-метоксифенил) етил] амино] карбонил] -3,5-дибромо-Отирозил] -L-аргинил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин,
AN) 1- [Ν2- [N- [ (4-1,3-дихидро-2(2Н)оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-лизил] -4(4-пиридинил) -пиперазин,
AO) 3,5-дибромо-М2- [ [4- (1,3-дихидро2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -N,N-flHeTHn-D-™po3HHaMHfl,
AP) 3,5-дибромо-№-[(4-(1,3-дихидро2(2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -пиперидинил] карбонил] -N- [4- (диметиламино) бутил] D-тирозинамид,
AQ) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(1,3-дихидро-6-хидрокси-2(2Н) -оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил ] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин,
AR) 1- [N2-[4-aMHHO-3,5-flH6poMo-N[ [4- (1,3-дихидро-2(2Н) -оксобензимидазол-1 ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилала нил] -^.^-диметил-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил) -пиперазин,
AS) 1- [№- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч[ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) 1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] М6,М6-диметил-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин,
AT) (R,S)-1 - [2-(4-амино-3,5-дибромобензоил) -4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -4-оксобутил] -4(1 -пиперидинил)-пиперидин,
AU) 1- [4-амино-3,5-дибромо-Н- [ [4(3,4-дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенил аланил ] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин,
AV) 1- [4-aMHHO-3,5-flH6poMO-N- [ [4[ 1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазо- [4,5-с] хинолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин, и
AW) (R,S) -1 - [ [4- (2,4-дихидро-5-фенил-3 (ЗН) -оксотриазол-2-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ [3- (трифлуорометил) фенил] метил] -
1,4-диоксобутил] -4-(1-метил-4-пиперидинил) -пиперидин;
техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
Като най-предпочитани могат да се посочат следните модифицирани аминокиселини с обща формула I (A) 1- [№-[3,5-дибромо-Н-[[4-(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -L-лизил] -4-(4пиридинил)-пиперазин и (B) 1-[4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [[4-(2, 3, 4, 5-тетрахидро-2 (1Н) -оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
Съединенията с обща формула I се получават по принципно известни методи, при което се прилагат методи, произхождащи предимно от пептидната химия (виж например Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2). Като защитни групи могат да се използват описаните в HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, при което се предпочитат уретанови защитни групи като флуоренилметоксикарбонилната, фенилметоксикарбонилната или трет.-бутилоксикарбонилната група. Евентуално съдържащите се в радикалите R2 и/или А на съединенията с обща формула 1 или в техни междинни съединения функционални групи, за да се предотвратят странични ре- 5 акции, се защитават допълнително с подходящи защитни групи (виж например G.B. Fields and al., J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis). Като такива аминокисе- 10 лини със защитена странична верига могат защита на N (странична верига) р-толуенсулфонил фенилметоксикарбонил трет.-бутоксикарбонил ацетил, трифлуороацетил, формил, (2-хлорофенил)-метокси карбонил, (4-хлорофенил) метоксикарбонил, 4- (нитрофенил) метокси карбонил, фталоил да се споменат особено Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Вос), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z), които по принцип могат да се закупят, евентуално под формата на производни. Особено трябва да се внимава при защитата на -аминогрупата и на аминогрупата в страничната верига да се използват така наречените ортогонални комбинации от защитни групи, например:
№ -защита фенилметоксикарбонил трет.-бутилоксикарбонил (4-метоксифенил) метоксикарбонил трет.бутоксикарбонил адамантилоксикарбонил бифенилилизопропилоксикарбонил изоникотиноилоксикарбонил о-нитрофенилсулфенил формил фенилметоксикарбонил р-толуенсулфонил о-нитрофенилсулфенил бифенилилизопропилоксикарбонил 9-флуоренилметоксикарбонил трет.-бутоксикарбонил
Вместо да се защитават аминогрупи в страничните вериги, могат да се използват заместени в страничната верига, особено с нитро или циано, аминокиселини с прекурсорни функционални групи, например 5-цианонорвалин.
Базичните функционални групи в страничната верига на α-аминокиселини, нена40 миращи се в търговската верига, които се характеризират с аминоиминометилови групи, могат да се защитават по начина, известен за защита на страничната верига на аргинин и неговите производни (виж също М. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, SpringerVerlag, 1988, S. 94-97); като защитни групи за аминоиминометиловата група особено подходящи са ρ-толуенсулфониловата група, мезитиленсулфониловата (Mts) група, метокситриметилфенил-сулфониловата (Mtr) J група, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сулфони ловата (Ртс) група, пентахлорофеноксикарбонилната група и нитрогрупата.
За същинското купелуване се използват известните от пептидната химия методи (виж напр. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2). Предпочитано се използват карбодиимиди, като например дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) или етил (3-диметиламинопропил) карбодиимид, 0(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-Ν,Ν,Ν’, N’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) или 1 Н-бензотриазол-1 -ил-окси-трис- (диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР). Чрез прибавяне на 1-хидроксибензотриазол (HOBt) или на З-хидрокси-4оксо-3,4-дихидро-1,2,3-бензотриазин (HOObt) може по желание допълнително да се подтисне рацемизирането, съответно да се повиши реакционната скорост. Свързването обикновено се извършва с еквимоларни количества на компонентите в разтворители като дихлорометан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпиролидон (NMP) или смеси от тях и при температури между -30 и +30 С, предимно -20 и +20 С. Ако е необходимо, като допълнителна база се предпочита N-етилдиизопропиламин (DIEA) (база на Хюних).
Като друг метод на купелуване за синтез на съединения с общата формула I се използва така нареченият “анхидриден метод” (виж също M.Bodanszky, “Peptide Chemistry”, Springer-Verlag, 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, “Principles of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, 1984, S. 21-27). Предпочита се “смесеният анхидриден метод” във варианта на Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc., 73, 3547 (1951), по който при използване на изобутилов естер на хлоровъглената киселина в присъствие на бази като
4-метилморфолин или 4-етилморфолин се получава смесеният анхидрид от евентуално №-защитената α-аминокиселина, която ще се купелува, и изобутиловият естер на въглената киселина. Получаването на този смесен анхидрид и купелуването с амини става по едносъдовия метод, като се използват гореспоменатите разтворители и при температури между -20 и +20 С, предимно 0 и +20 С.
Евентуални, намиращи се в страничните вериги на α-аминокиселинните парциални структури защитни групи се отцепват след изграждането на N- и С-терминално заместеното аминокиселинно производно с подходящи, по принцип също известни от литературата реактиви. По-точно арилсулфонилови и хетарилсулфонилови защитни групи се отцепват предимно ацидолитично, т.е. чрез обработка със силни киселини, предимно с трифлуорооцетна киселина, нитрои арилметоксикарбонилни защитни групи се отцепват хидрогенолитично, например с водород в присъствие на паладиево черно и при използване на ледена оцетна киселина като разтворител. Ако субстратът съдържа групи, чувствителни към хидрогенолиза, например халогенни атоми като хлор, бром или йод, фенилметанолова или хетарилметанолова група или друга бензилхетероатомна връзка, особено бензилкислородна връзка, то отцепването на нитрогрупата става и нехидрогенолитично, например с πηηκ/2Ν трифлуорооцетна киселина (виж също: А. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), c калаен (II) хлорид в 60%-ен воден разтвор на мравчена киселина (виж също: Sunstar КК, JA-A-3271299), с цинк в присъствие на оцетна киселина (виж също: A. Malabarba, Р. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12), 1800-1816 (1989)) или c излишък на 20%-ен воден разтвор на титанов (III) хлорид във воден метанол и в присъствие на буфер воден амониев ацетат при 24 С (виж също: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem., 43 (25), 4800-4803 [1978]).
Евентуално намиращи се в страничната верига на α-аминокиселината прекурсорни функционални групи могат също чрез хидрогенолиза накрая да се превърнат в желаните аминогрупи; при познатите на химика условия нитроалкиловите групи се превръщат в аминоалкилови групи, цианогрупата - в аминометиловата група.
Нитрилни групи могат да се редуцират и с комплексни хидриди, селективни спрямо други критични функционални групи в молекулата, особено спрямо амидни групи (виж също: J. Seyden-Penne, “Reductions by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis”, VCH Publishers Inc., 1991, S. 132ff), например c натриев борхидрид в метанол и в присъствие на кобалтов (II) хлорид, с натриев борхидрид в тетрахидрофуран в присъствие на трифлуорооцетна киселина или с тетракис(п-бутил) амониев борхидрид в дихлорометан; редукцията на алифатни нитрогрупи до първични аминогрупи може също да се осъществи с натриев борхидрид в присъствие на цинков (II) хлорид или меден (II) ацетилацетонат, без да бъдат засегнати карбоксамидните групи, намиращи се в съединения от тип I (виж също: J. Seyden-Penne, също там, стр. 137ff).
За получаването на съединенията с общата формула I съгласно изобретението особено подходящи са следните методи:
а) За получаването на съединения с общата формула I, в която
R означава една неразклонена алки11 лова група с 1 до 7 въглеродни атома, която в ω-положение може да бъде заместена с една циклоалкилова група с 4 до 10 въглеродни атома, с една или две фенилови групи, с една 5 1-нафтилова, 2-нафтилова или бифенилова група, с една 1,3-дихидро-2Н-2-оксобензимидазол-1 -илова, 2,4(1 Н,ЗН)-диоксохиназолин1-илова, 2,4(1Н,ЗН)-диоксохиназолин-3-ило- 10 ва, 2,4(1 Н,ЗН) -диоксотиено [3,4-d] пиримидин-
3-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксотиено[3,4d] пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-2(1Н) -оксотиено[3,4- dJnnpHMHflHH-l-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксотиено[3,2- d]nHpHMHflHH-3- 15 илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксо-тиено [3,2d] пиримидин-1 -илова, 3,4-дихидро-2 (1Н) -оксо-хиназолин-1-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 2(1Н)-оксохинолин-3илова, 2(1Н)-оксохиноксалин-3-илова, 1,1-ди- 20 оксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2илова, 1,3-дихидро-2Н-2-оксоимидазопиридинилова, 1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазо[4,5-с] хинолин-3-илова, 1,3-дихидро-2Н-2-оксоимидазол-1-илова или 3,4-дихидро-2(1Н)- 25 оксопиримидин-3-илова група, при което последните две групи могат да бъдат моно- или дизаместени в 4-та и/или 5-та позиция, или в 5-та и/или 6-та позиция с нисши линейни или разклонени алкилови групи с фенилова, 30 бифенилилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3-оксазолилова, 1,3-тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, имидазолилова или 1-метилимидазолилова група и 35 заместителите могат да бъдат еднакви или различни, с един, свързан чрез въглероден атом
5-членен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, кислороден или серен атом, 40 или освен азотен атом съдържа и един кислороден, серен или още един азотен атом, при което един азотен атом на иминогрупа може да бъде заместен с една алкилова група, 45 или с един, свързан чрез въглероден атом 6-членен хетероароматен пръстен, който съдържа един, два или три азотни атома, при което, както към по-горе споменатите 5-членни, така и към 6-членните хете- 50 роароматни моноциклични пръстени може да бъде присъединена 1,4-бутадиениленова гру па към два съседни въглеродни атома и така образуваните бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат свързани и чрез един въглероден атом на 1,4-бутадиениленовата група, при което по-горе споменатите за заместването на алкиловите групи в ш-позиция фенилова, нафтилова и бифенилилова група, както евентуално и частично хидрирани моно- и бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени във въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атома, нитро-, алкокси-, фенилова, фенилалкокси, трифлуорометилова, алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилалкилова, карбокси-, карбоксиалкилова, диалкиламиноалкилова, хидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бензоилова, бензоиламино-, бензоилметиламино-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна (1 -пиролидинил) карбонилна, (1-пиперидинил) карбонилна, (хекса-хидро-1 Н-азепин-1 -ил) -карбонилна, (4-метил-1-пиперазинил)-карбонилна, (4морфолинил)карбонилна, алканоилова, циано-, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилова или трифлуорометилсулфонилова групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и по-горе споменатите бензоилова, бензоиламино- и бензоилметиламиногрупи могат да бъдат допълнително заместени във фениловата част с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, трифлуорометилова, амино- или ацетиламиногрупа, или радикал с формула
в която
R5, R6, R7, RN, Υι, о и р са дефинирани както в началото, Y2 означава СН-група и
Z означава NR’-група, при което R1 е дефинирано както в началото:
купелуване на карбоксилни киселини с обща формула
RCO2H (VII) в която
R е дефинирано по-горе, със съединения с обща формула
R2
№)п (С=°)п>
в която R2, R3, R4, R, A, X, m и η имат значенията, дадени в началото, и
Ζ означава NR'-група, при което R1 е дефинирано както в началото, и ако е необходимо, последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
Свързването се провежда чрез прилагане на известните от пептидната химия и по-горе описаните методи, по-специално чрез използване на DCC, DIC, HBTU, TBTU или ВОР като реактиви или по смесения анхидриден метод.
Ь) за получаване на съединения с обща формула I, в която R е дефинирано както под a), Z означава NR'-групата и R1, R2, R3, R4, R11, A, X, m и η имат значенията, дадени в началото:
купелуване на съединения с обща формула
R - CO - Nu (IX) в която
R е дефинирано както под а) и
Nu означава отцепваща се група, например халогенен атом като хлор, бром или йод, алкилсулфонилоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атома в алкиловата част, една евентуално с хлорни или бромни атоми с метилови или нитрогрупи моно-, ди- или тризаместена фенилсулфонилокси- или нафтилсулфонилоксигрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различ ни, една 1Н-имидазол-1-илова, една евентуално с една или две метилови групи във въглеродния скелет заместена 1Н-пиразол1-илова група, една 1Н-1,2,4-триазол-1-илова, 1Н-1,2,3,-триазол-1-илова, 1Н-1,2,3,4тетразол-1-илова група, една винилова, пропаргилова, р-нитрофенилова, 2,4-ди-нитрофенилова, трихлорофенилова, пентахлорофенилова, пентафлуорофенилова, пиранилова или пиридинилова група, една диметиламинилокси-, 2 (1Н) -оксопиридин-1 -илокси, 2,5-диоксопиролидин-1-илокси-, фтал-имидилокси-, 1Н-бензотриазол-1-илокси- или азидогрупа, със съединения с обща формула
<4)п (с=°)т
в която
R2, R3, R4, R11, A, X, ш и η имат значенията, дадени в началото, и
Ζ означава NR1 -група, при което R1 е дефинирано, както в началото, и ако е необходимо, последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
Реакцията се провежда при условия на Schotten-Baumann или на Einhorn, т.е. компонентите взаимодействат в присъствие на най-малко един еквивалент от помощна база при температури между -50 С и +120 С, предимно -10 С и +30 С, и евентуално в присъствие на разтворители. Като помощни бази се предпочитат алкални и алкалоземни хидроксиди, например натриев, калиев или бариев хидроксид, алкални карбонати, например натриев, калиев или цезиев карбонат, алкални ацетати, например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, N-етилдиизопропила мино-, Ν-етилдициклохексиламино-, 1,4диазабицикло [2.2.2] октан или 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен, като разтворители се използват например дихлорометан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидон или техни смеси; ако като помощни бази се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, алкални карбонати или ацетати, към реакционната смес може да се прибави и вода като съразтворител.
с) за получаване на съединения с общата формула I, в която R означава една неразклонена алкиламиногрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, която евентуално е заместена при азотния атом с една алкилова група с до 6 въглеродни атома или с една фенилметилова група и която в ω-позиция може да бъде заместена с една циклоалкилова група с 4 до 10 въглеродни атома, с една или две фенилови групи, с една 1-нафтилова, 2-нафтилова или бифенилилова група, седна 1Н-индол-3-илова, 1,3-дихидро2Н-2-оксобензимидазол-1-илова, 2,4(1Н,ЗН)диоксохиназолин-1 -илова, 2,4(1 Н,ЗН)-диоксохиназолин-3-илова, 2,4(1 Н,ЗН) -диоксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро- (1Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова,
3.4- дихидро-2(1 Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-1 -илова, 3,4-дихидро-2( 1Н) -оксотиено [3,2-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2 (1Н) -оксотиено- [3,2-d] -пиримидин-1 -илова,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксохиназол ин -1 -илова,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 2(1Н)-оксохинолин-3-илова, 2( 1Н) -оксохиноксалин-3-илова, 1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4бензотиадиазин-2-илова, 1,3-дихидро-4- (3тиенил)-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-илова,
1.3- дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1илова, 1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазо- [4,5с] хинолин-3-илова, 3,4-дихидро-5-фенил2(1Н) -оксопиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-
6-фенил-2(1Н) -оксопиримидин-3-илова или
1.3- дихидро-2Н-2-оксоимидазо [4,5-Ь] -пиридин-3-илова, с един, свързан чрез въглероден атом,
5-членен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, кислороден или серен атом, или освен азотен атом съдържа и един кислороден, серен или още един азотен атом, при което един азотен атом на иминогрупа може да бъде заместен с една алкилова група, с един, свързан чрез въглероден атом
6-членен хетероароматен пръстен, който съдържа един, два или три азотни атома, при което, както към по-горе споменатите 5-членни, така и към 6-членните хетероароматни моноциклични пръстени може да бъде присъединена 1,4-бутадиениленова група към два съседни въглеродни атома и така образуваните бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат свързани и чрез един въглероден атом на 1,4бутадиениленовата група, и при което по-горе споменатите за заместването на алкиловата част на алкиламиногрупите в ©-позиция фенилова, нафтилова и бифенилилова група, както евентуално и частично хидрирани моно- и бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени във въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атоми, нитро-, алкокси-, фенилова, фенилалкокси, трифлуорометилова, алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилалкилова, карбокси-, карбоксиалкилова, диалкиламиноалкилова, хидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бензоилова, бензоиламино-, бензоилметиламино-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна (1-пиролидинил)карбонилна, (1пиперидинил)карбонилна, (хексахидро-1Назепин-1 -ил) -карбонилна, (4-метил-1 -пиперазинил) -карбонилна, (4-морфолинил) карбонилна, алканоилова, циано-, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилова или трифлуорометилсулфонилова група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и погоре споменатите бензоилова, бензоиламино- и бензоилметиламиногрупи могат да бъдат допълнително заместени във фениловата част с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, трифлуорометилова, амино- или ацетиламиногрупа, или радикал с формула
R \ / ’ rA(CHi)p r7
В КОЯТО
R5, R6, R7, RN, Y1, o и pea дефинирани както в началото,
Y2 означава N-атом и
Ζ означава NR'-rpyna, при което R1 е дефинирано както в началото:
Взаимодействие на амини с обща формула
R - Η (X) в която
R е дефинирано както по-горе, с производни на въглената киселина с обща формула χΆχΙ (XI) в която
X1 означава нуклеофилна група, предимно 1Н-имидазол-1-илова, 1Н-1,2,4-триазол-1-илова, трихлорометокси- или 2,5-диоксопиролидин-1-илоксигрупа и със съединения с обща формула zR2
№)„ (с=°)т
в която
R2, R3, R4, R”, A, X, m и η имат значенията, дадени в началото, и
Ζ означава NR1-група, при което R1 е дефинирано както в началото, и ако е необходимо последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
По принцип двуетапните реакции се провеждат в един съд и то за предпочитане, като в първия етап се оставят да реагират една от двете компоненти X или VIII с еквимоларни количества от производното на въглената киселина с общата формула XI в подходящ разтворител при ниски температури, след това се добавя поне еквимоларно количество от другата компонента VIII или X и реакцията се провежда докрай при повишена температура. Предпочита се взаимодействията да се провеждат с бис-(трихлорометил)-карбонат в присъствие на поне 2 еквивалента (спрямо бис- (трихлорометил) карбонат) от една третична база, например триетиламин, N-етилдиизопропиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4диазабицикло [2.2.2] октан или 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен. Като разтворители, които трябва да са безводни, интерес представляват например тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, Νметил-2-пиролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или ацетонитрил, при използване на бис (трихлорометил) карбонат като карбонилна компонента се предпочитат безводни хлорирани въглеводороди, например дихлорометан, 1,2-дихлороетан или трихлороетилен. Реакционните температури са между 30 С и +25 С, предимно -5°С и + 10 С, за втория реакционен етап между + 15 С и температурата на кипене на използвания разтворител, предимно между +20 С и +70 С (виж също: Н.А. Staab und W.Rohr, “Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)”, Neuere Methoden der Praeparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/ Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad,
J.Org.Chem. 59, 1937-1938 (1994); K.Takeda, Y.Akagi, A.Saiki, T.Sukahara und H.Oura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).
d) За получаване на съединения c общата формула I, в която карбонилната група, свързана с групите R и Z, представлява карбамидна карбонилна група, при което карбамидната карбонилна група е фланкирана от поне една NH-група, и където R означава една неразклонена алкиламиногрупа с 1 до 6 въглеродни атома, която евентуално е заместена при азотния атом с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или с една фенилметилова група и която в ©-позиция може да бъде заместена с една циклоалкилова група с 4 до 10 въглеродни атома, с една или две фенилови групи, с една 1-нафтилова, 2-нафтилова или бифенилилова групи, с една 1Н-индол-3-илова, 1,3-дихидро-2Н-2-оксобензимидазал-1-илова, 24(1 Н,ЗН)диоксохиназолин-1 -илова, 2,4 (1 Н,ЗН) -диоксохиназолин-3-илова, 2,4(1 Н,ЗН) -диоксотиеHO[3,4-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2( 1Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова,
3.4- дихидро-2(1Н) -оксотиено[3,4-б] -пиримидин-1-илова, 3,4-дихидро-2(1Н) -оксотиено [3,2-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2(1 Н) -оксотиено- [3,2-d] -пиримидин-1-илова,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-1 -илова,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 2 (1Н) -оксохинолин-3-илова, 2 (1Н) -оксохиноксалин-3-илова, 1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4бензотиадиазин-2-илова, 1,3-дихидро-4-(3тиенил) -2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4-фенил -2Н -2-оксоимид азол -1 -илова,
1.3- дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 илова, 1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазо- [4,5с] хинолин-3-илова, 3,4-дихидро-5-фенил2 (1Н) -оксопиримидин-3-илова, 3,4-дихидро6-фенил-2(1Н)-оксопиримидин-3-илова или
1.3- дихидро-2Н-2-оксоимидазо [4,5-Ь] -пиридин-3-илова група, с един, свързан чрез въглероден атом
5- членен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, кислороден или серен атом, или освен азотен атом съдържа и един кислороден, серен или още един азотен атом, при което един азотен атом на иминогрупа може да бъде заместен с една алкилова група, с един, свързан чрез въглероден атом
6- членен хетероароматен пръстен, който съдържа един, два или три азотни атома, при което, както към по-горе споменатите 5-членни, така и към 6-членните хетероароматни моноциклични пръстени може да бъде присъединена 1,4-бутадиениленова група към два съседни въглеродни атома и така образуваните бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат свързани и чрез един въглероден атом на 1,4-бутадиениленовата група, и при което по-горе споменатите за заместването на алкиловата част на алкиламиногрупите в ω-позиция фенилова, нафтилова и бифенилилова група, както евентуално и частично хидрирани моно- и бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени във въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атома, нитро-, алкокси-, фенилова, фенилалкокси, трифлуорометилова, алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилалкилова, карбокси-, карбоксиалкилова, диалкиламиноалкилова, хидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бензоилова, бензоиламино-, бензоилметиламино-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна (1пиролидинил)карбонилна, (1-пиперидинил) карбонилна, (хексахидро-1 Н-азепин-1 ил)карбонилна, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилна, (4-морфолинил)карбонилна, алканоилова, циано-, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилова или трифлуорометилсулфонилова група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и по-горе споменатите бензоилова, бензоиламино- и бензоилметиламиногрупа могат да бъдат допълнително заместени във фениловата част с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, трифлуорометилова, аминоили ацетиламиногрупа, или радикал с формула
в която
R5, R6, R7, RN, Y1, о и р са дефинирани както в началото,
Y2 означава N-атом,
Z означава NR'-група, и
R’ означава водороден атом или една алкилова или фенилалкилова група, ако R представлява една незаместена при азотния атом и неразклонена, евентуално заместена в ω-позиция алкиламиногрупа:
взаимодействие на амини с обща формула
R - Η (X') в която
R е дефинирано както по-горе, с производни на въглената киселина с обща формула
Х2^Х3 (XI4) в която
X2 означава феноксигрупа, когато X3 е (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-илов радикал, 4-нитрофеноксигрупа, когато X3 е 4-нитрофеноксигрупа, и хлорен атом, когато X3 представлява 2,4,5-трихлорофеноксигрупа, както и със съединения с обща формула /
№)η
в която
R2, R3, R4, R11, A, X, m и η имат значенията, дадени в началото, и
R1 означава водороден атом или една алкилова или фенилалкилова група, ако R представлява една незаместена при азотния атом и неразклонена, евентуално заместена в ω-позиция алкиламиногрупа, и ако е необходимо, последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
Реакциите са по принцип двуетапни при междинно образуване на уретани, които могат да бъдат изолирани. Реакциите могат обаче да се провеждат и в един съд. Предпочита се в първия етап да се оставят да реагират една от двете компоненти X’ или VIH’ с еквимоларни количества от производното на въглената киселина с общата формула ХГ в подходящ разтворител при по-ниски температури, след това се добавя поне еквимоларно количество от другата компонента VIII’ или X’ и реакцията се провежда докрай при повишена температура. Реакциите се провеждат предимно в безводни разтворители, например в тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил2-пиролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, ацетонитрил или в безводни хлорирани въглеводороди, например дихлорометан, 1,2-дихлороетан или трихлороетилен. Реакционните температури за първия реакционен етап са между -15 С и +40 С, предимно -10 С и +25 С, за втория реакционен етап между +20С и температурата на кипене на използвания разтворител, предимно между +20 С и + 100 С (виж също: R.W. Adamiak und J.Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 19351936; A.W. Lipkowski, S.W.Tam und P.S.Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski und D. Pawlak, Synthesis 1989,423-425).
е) За получаване на съединения c общата формула I, в която
Z представлява групата NH и
R означава една неразклонена алкиламиногрупа с 1 до 6 въглеродни атома, която евентуално е заместена при азотния атом с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или с една фенилметилова група и която в ω-позиция може да бъде заместена с една циклоалкилова група с 4 до 10 въглеродни атома, с една или две фенилови групи, с една
-нафтилова, 2-нафтилова или бифенилилова група, с една 1 Н-индол-З-илова, 1,3-дихидро-2Н-2-оксобензимидазол-1-илова, 2,4(1Н,ЗН)диоксохиназолин-1 -илова, 2,4(1 Н,ЗН)-диоксохиназолин-3-илова, 2,4(1Н,ЗН)-диоксотиено[3,4-б] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро- (1Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксотиено [3,4-d]-пиримидин-1 -илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2(1Н) -оксотиено- [3,2-d] -пиримидин-1-илова,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-1 -илова,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3 -илова, 2 (1Н) -оксохинолин-3-илова, 2 (1Н) -оксохиноксалин-3-илова, 1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-
1.2.4- бензотиадиазин-2-илова, 1,3-дихидро-
4- (3-тиенил) -2Н-2-оксоимидазол-1 -илова,
1,3-дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1илова, 1,3-дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазо[4,5-с] хинолин-3-илова, 3,4-дихидро-5-фе нил-2(1 Η) -оксопиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-6-фенил-2 (1Н) -оксопиримидин-3-илова или 1,3-дихидро-2Н-2-оксоимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-илова група, с един, свързан чрез въглероден атом 5
5- членен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, кислороден или серен атом, или освен азотен атом съдържа и един кислороден, серен или още едни азотен атом, при което един азотен атом на иминогрупа 10 може да бъде заместен с една алкилова арупа, с един, свързан чрез въглероден атом
6- членен хетероароматен пръстен, който съдържа един, два или три азотни атома, 15 при което, както към по-горе споменатите 5-членни, така и към 6-членните хетероароматни моноциклични пръстени може да бъде присъединена 1,4-бутадиениленова група към два съседни въглеродни атома и така 20 образуваните бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат свързани и чрез един въглероден атом на 1,4-бутадиениленовата група, и при което по-горе споменатите за за- 25 местването на алкиловите групи в ω-позиция фенилова, нафтилова и бифенилилова групи, както евентуално и частично хидрирани моно- и бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат моно-, ди- или три- 30 заместени във въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атоми, нитро-, алкокси-, фенилова, фенилалкокси, трифлуорометилова, 35 алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилалкилова, карбокси-, карбоксиалкилова, диалкиламиноалкилова, хидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бензоилова, бензоиламино-, бензоилметиламино-, аминокар- 40 бонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна (1 -пиролидинил) карбонилна, (1 -пиперидинил) карбонилна, (хексахидро-1Назепин-1 -ил) -карбонилна, (4-метил-1 -пиперазинил) карбонилна, (4-морфолинил)карбо- 45 нилна, алканоилова, циано-, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилова или трифлуорометилсулфонилова група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и по-горе спо- 50 менатите бензоилова, бензоиламино- и бензоилметиламиногрупи могат да бъдат допъл нително заместени във фениловата част с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, трифлуорометилова, аминоили ацетиламиногрупа, или радикал с формула
в която
RJ, R6, R7, RN, Υ', о и р са дефинирани както в началото, и
Y2 означава N-атом, взаимодействие на изоцианати с обща формула /
(СН2)П <С=°)т
в която
R2, R3, R4, R11, A, X, ш и η имат значенията, дадени в началото, с амини с обща формула
R - Η (X) в която
R е дефинирано както по-горе, и ако е необходимо, последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
Реакцията се провежда при температури между ОС и 150 С, предимно между 20 С и 100 С и евентуално в присъствие на безводен разтворител, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, М-метил-2-пиролидон или
1,3-диметил-2-имидазолидинон или в техни смеси.
f) За получаване на съединения с общата формула I, в която R означава една неразклонена, незаместена при азотния атом алкиламиногрупа с 1 до 6 въглеродни атома, която в СО-позиция може да бъде заместена с една циклоалкилова група с 4 до 10 въглеродни атома, с една или две фенилови групи, с една
-нафтилова, 2-нафтилова или бифенилилова група, с една 1Н-индол-3-илова, 1,3-дихидро-2Н-2-оксобензимидазол-1-илова, 2,4(1 Н,ЗН)диоксохиназолин-1 -илова, 2,4 (1 Н,ЗН) -диоксохиназолин-3-илова, 2,4(1 Н,ЗН)-диоксотиено[3,4-б] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро- (1Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова,
3.4- дихидро-2(1Н) -оксотиено [3,4-б]-пиримидин-1-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2(1 Н) -оксотиено- [3,2-d] -пиримидин-1 -илова,
3.4- дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-1 -илова,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 2(1Н) -оксохинолин-3-илова, 2 (1Н) -оксохиноксалин-3-илова, 1,1-диоксидо-3(4Н) -оксо-
1.2.4- бензотиадиазин-2-илова, 1,3-дихидро-
4- (3-тиенил) -2Н-2-оксоимидазол-1-илова,
1.3- дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 илова, 1,3-дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-илова, 1,3-дихидро-2(2Н) -оксоимидазо[4,5-с] хинолин-3-илова, 3,4-дихидро-5-фенил-2(1Н) -оксопиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-6-фенил-2(1Н)-оксопиримидин-3-илова или 1,3-дихидро-2Н-2-оксоимидазо[4,5-Ьпиридин-3-илова група, с един, свързан чрез въглероден атом
5- членен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, кислороден или серен атом, или освен азотен атом съдържа и един кислороден, серен или още един азотен атом, при което един азотен атом на иминогрупа може да бъде заместен с една алкилова група, с един, свързан чрез въглероден атом
6- членен хетероароматен пръстен, който съдържа един, два или три азотни атома, при което, както към 5-членните, така и към 6-членните хетероароматни моноциклични пръстени може да бъде присъединена
1.4- бутадиениленова група към два съседни въглеродни атома и така образуваните бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат свързани и чрез един въглероден атом на 1,4-бутадиениленовата група, и при което по-горе споменатите за за местването на алкиламиногрупите в ©-позиция фенилова, нафтилова и бифенилилова група, както евентуално и частично хидрирани моно- и бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени във въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атома, нитро-, алкокси-, фенилова, фенилалкокси, трифлуорометилова, алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилалкилова, карбокси-, карбоксиалкилова, диалкиламиноалкилова, хидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бензоилова, бензоиламино-, бензоилметиламино-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна (1-пиролидинил) карбонилна, (1-пиперидинил) карбонилна, (хексахидро-1 Н-азепин-1 -ил) -карбонилна, (4-метил-1-пиперазинил) карбонилна, (4-морфолинил) карбонилна, алканоилова, циано-, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилова или трифлуорометилсулфонилова група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и по-горе споменатите бензоилова, бензоиламино- и бензоилметиламиногрупи могат да бъдат допълнително заместени във фенил овата част с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, трифлуорометилова, амино- или ацетиламиногрупа, и
Z означава NR1 групата, при което R1 е дефинирано както в началото, взаимодействие на изоцианати с обща формула
R=C=O (XIII) в която R е дефинирано както по-горе, със съединения с обща формула
(СТЦ, (с=°)т
в която
R2, R3, R4, R11, A, X, ши η имат значенията, дадени в началото, и
Ζ означава NR'-rpyna, при което R1 е 5 дефинирано както в началото, и ако е необходимо последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по погоре описаните методи. 10
Реакцията се провежда при температури между ОС и 150 С, предимно между 20 С и 100 С и евентуално в присъствие на безводен разтворител, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, ди- 15 метилацетамид, Ь1-метил-2-пиролидон или
1,3-диметил-2-имидазолидинон.
g) За получаване на съединения с общата формула I, в която R, Z, R2, R3, R4, R”, A, m и η имат значенията, дадени по-горе, а 20 X е дефиниран както в началото, ако А не означава връзка, или означава кислороден атом, ако А представлява проста връзка:
Купелуване на карбоксилни киселини с обща формула 25
R3 и R4 имат споменатите в началото значения, и ако е необходимо, последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
Купелуването се провежда чрез прилагане на известните от пептидната химия и по-горе описани методи, по-специално чрез използване на DCC, DIC, HBTU, TBTU или ВОР като реактиви или по смесения анхидриден метод.
Ако използваното изходно съединение XIV е енантиомерно чисто, то при етапа на купелуване при използване на триетиламин като помощна база и на диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпиролидон като разтворители евентуално може да се очаква едно частично, евентуално и едно количествено рацемизиране на С-терминалната аминокиселина.
h) За получаване на съединения с обща формула I, в която X представлява кислороден атом, купелуване на карбоксилни киселини обща формула ί’
у.·.
(XVI) в която
R, Z, R’1, ш и η са дефинирани както в началото,
R2’ има значенията, дадени в началото за R2, или означава един заместен с по-горе споменатите защитни групи радикал R2,
А’ има значенията, дадени в началото за А, или ако А означава двувалентен радикал на една аминокиселина, съдържа евенту ално в страничната верига прекурсорна група за радикала R’, например цианопропилова група, със съединения с обща формула
H-NR3R4 (XV) в която в която
R, Z, R11, началото, и
R2’ има то за R2 или горе споменатите защитни групи радикал R2, ш и η са дефинирани както в значенията, дадени в началоозначава един заместен с по45 за със съединения с общата формула Т/АЧ /R3
Η N
R4 в която
А’ има значенията, дадени в началото
А, или ако А означава двувалентен ради(XVII) кал на една аминокиселина, съдържа евентуално в страничната верига прекурсорна група за радикала
R’, например цианопропилова група,
R3 и R4 имат споменатите в началото значения, и ако е необходимо, последващо отцепване на защитните групи или модифициране на прекурсорните функционални групи по по-горе описаните методи.
Купелуването се провежда чрез прилагане на известните от пептидната химия и по-горе описани методи, по-специално чрез използване на DCC, DIC, HBTU, TBTU или ВОР като реактиви или по смесения анхидриден метод.
Ако използваното изходно съединение XIV е енантиомерно чисто, то при етапа на купелуване при използване на триетиламин като помощна база и на диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпиролидон като разтворители евентуално може да се очаква частично, евентуално и количествено рацемизиране спрямо хиралния център на XVI.
i) За получаване на съединения с общата формула I, в която R означава една неразклонена алкиламиногрупа с 1 до 6 въглеродни атома, която евентуално е заместена при азотния атом с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми или с една фенилметилова група и която в ω-позиция може да бъде заместена с една циклоалкилова група с 4 до 10 въглеродни атома, с една или две фенилови групи, с една
-нафтилова, 2-нафтилова или бифенилилова група, с една 1Н-индол-3-илова, 1,3-дихидро-2Н-2-оксобензимидазол-1-илова, 2,4(1 Н,ЗН)диоксохиназолин-1-илова, 2,4(1Н,ЗН)-диоксохиназолин-3-илова, 2,4(1 Н,ЗН)-диоксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро2(1 Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-илова,
3.4- дихидро-2(1 Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-1 -илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро- (1Н) -оксотиено- [3,2-d] -пиримидин-1 -илова,
3.4- дихидро- 2 (1Н) -оксохиназолин -1 -илова,
3.4- дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 2 (1Н) -оксохинолин-3-илова, 2(1 Н) -оксохиноксалин-3-илова, 1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-
1.2.4- бензотиадиазин-2-илова, 1,3-дихидро-
4- (3-тиенил) -2Н-2-оксоимидазол-1 -илова,
1,3-дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 илова, 1,3-дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-2(2Н) -оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-илова, 3,4-дихидро-5-фенил-2(1Н) -оксопиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-6-фенил-2 (1Н) -оксо-пиримидин-3илова или 1,3-дихидро-2Н-2-оксоимидазо[4,5-Ь] -пиридин-3-илова, с един, свързан чрез въглероден атом
5- членен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, кислороден или серен атом, или освен азотен атом съдържа и един кислороден, серен или още един азотен атом, при което един азотен атом на иминогрупа може да бъде заместен с една алкилова група, с един, свързан чрез въглероден атом
6- членен хетероароматен пръстен, който съдържа един, два или три азотни атома, при което, както по-горе споменатите 5-членни, така и към 6-членните хетероароматни моноциклични пръстени може да бъде присъединена 1,4-бутадиениленова група към два съседни въглеродни атома и така образуваните бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат свързани и чрез един въглероден атом на 1,4-бутадиениленовата група, и при което по-горе споменатите за заместването на алкиловата част на алкиламиногрупите в ©-позиция фенилова, нафтилова и бифенилилова групи, както евентуално и частично хидрирани моно- и бициклични хетероароматни пръстени могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени във въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атоми, нитро-, алкокси-, фенилова, фенилалкокси, трифлуорометилова, алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилалкилова, карбокси, карбоксиалкилова, диалкиламиноалкилова, хидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бензоилова, бензоиламино-, бензоил метиламино-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна (1-пиролидинил) карбонилна, (1-пиперидинил)карбонилна, (хексахидро-1 Н-азепин-1 ил)-карбонилна, (4-метил-1-пиперазинил) карбонилна, (4-морфолинил) карбонилна, алканоилова, циано-, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилова или трифлуорометилсулфонилова ipyпи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и по-горе споменатите бензоилова, бензоиламино- и бензоилме- 5 тиламиногрупи могат да бъдат допълнително заместени във фениловата част с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, трифлуорометилова, амино- или ацетиламиногрупа, 10 или радикал с формула
в която
R5, R6, R7, RN, Υ1, о и р са дефинирани 20 както в началото,
Y2 означава N-атом,
Z означава метиленова група,
X означава два водородни атома,
А означава проста връзка, 25 m означава 1, η означава 0:
Купелуване на карбоксилни киселини с обща формула
θκγ° 30
(XVIII)
в която 35
R2, R3 и R4 са дефинирани както в началото, с амини с общата формула X
R - Η (X) в която
R е дефинирано както по-горе, Купелуването се провежда чрез прилагане на известните от пептидната химия и по-горе описани методи, по-специално чрез 45 използване на DCC, DIC, HBTU, TBTU или ВОР като реактиви, или по смесения анхидриден метод.
j) За получаване на съединения с общата формула I, в която 50
R3 и R4 имат споменатите в началото значения с изключение на водородните атоми,
Z означава метиленова група,
X означава два водородни атома,
А означава проста връзка, m означава 1, η означава 0:
Взаимодействие на вторични амини с обща формула
Н - NR3’R4 (XVa) в която
R3’ и R4' имат значенията, дадени в началото за R3 и R4, с изключение на водородните атоми, с формалдехид и СН-киселинни съединения с общата формула
в която
R е дефинирано както в началото и
R2 е дефинирано както в началото, но при условие, че евентуални киселинни функционални групи, например хидроксигрупи, са защитени с подходящи защитни групи.
Реакцията се провежда предимно в слабо кисела среда, като се използват алкохоли, например метанол или етанол, или нисши алифатни карбоксилни киселини, например оцетна киселина, като разтворители, и при температури между стайна температура и точката на кипене на съответния разтворител. В един предпочитан вариант се загрява сол на минерална киселина, например хидрохлоридът на вторичен амин с общата формула XVa, с параформалдехид и кетон с общата формула XIX в ледена оцетна киселина до температури между 50 С и 80 С.
к) За получаване на съединения с общата формула I, в която R, R2, R3, R4, R11, X, Z, m и η са дефинирани както в началото, а А означава един свързан чрез -СХгрупата с NR3R4-rpynaTa двувалентен радикал с формула
R9
в която
R8 означава водороден атом, алкилова или фенилалкилова група и
R’ означава неразклонена алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома, която в Гопозиция е заместена с аминоиминометиламиногрупа:
Взаимодействие на съединения с обща формула
в която R, R2, R3, R4, R'1, X, Z, ш и η са дефинирани както в началото,
R8 означава водороден атом, алкилова или фенилалкилова група и
R’ означава неразклонена алкилова група с 1 до 5 въглеродни атоми, която в Юпозиция е заместена с първична аминогрупа, с производни на въглената киселина с обща формула
ΝΗ
Nu2x^NH2 (™) в която
Nu2 представлява отцепваща се група, например една алкокси-, алкилтио-, алкилсулфинилова или алкилсулфонилова група със съответно 1 до 10 въглеродни атома в алкиловата част, например метокси-, етокси-, метилтио-, етилтио-, метилсулфинилова, етилсулфинилова, пропилсулфинилова, изопропилсулфинилова, метилсулфонилова или етилсулфонилова група, хлорен атом, SQH-, SO3H- или ОРОС12-група, или радикал с обща формула
в която
R15 и R16, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водородни атоми или алкилови радикали с 1 до 3 въглеродни атома.
В някои случаи, например когато Nu2 е алкоксигрупа, вместо съединения с общата формула XXI с предимство се използват техните соли с минерални соли, например техните неутрални сулфати или техните хидрохлориди.
Реакциите се провеждат по аналогия с известните от литературата методи (виж
G. B.L. Smitj, J. Amer. Chrem. Soc., 51, 476 [1929]; B. Rathke. Chem. Ber., 17, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc., 45, 1755 [1923]; s.j. Anyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc., 73, 2492 [1951]; H.Lecher und F. Graf, Chem.. Ber., 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem., 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WOA-81/00109, Chem. Abstr., 94, 192336z [1981];
C. A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.. N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem., 51, 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem., 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 453-C2; K.Kim. Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Leters, 29, 31833186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 (1990); H.Bredereck und
K.Bredereck; Chem. Ber. 94, 2278 (1961);
H. Eilinsfeld, G.Neubauer, M.Seefelder und H.Weidiner, Chem. Ber. 97, 1232 (1964); P.Pruszynski, Can. J. Chem., 65, 626 (1987);
D. F. Gavin, W.J. Schnabel, E.Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem., 32, 2511 (1967); N.K. Hart, S.R. Johns, J... A. Lamberton und
R. I.Willin, Aust. J. Chem. 23, 1679 (1970); CIBA Ltd., Belisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 (1966); R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W. F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem., 36, 1541 (1958); J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 (1937); F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 (1952); W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 7211 (1984), M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J.Org. Chem. 57, 24972502 (1992); H.Tsunematsu, T.Imamura und
S. Makisumi, J.Biochem. 94, 123-128 (1983) при температури между 0°C и +100°C, предимно +40°C и 80°C и при използване на инертен разтворител, например дихлорометан, тет23 рахидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидон или техни смеси и в зависимост от природата на Nu2-rpynaTa - често в присъствие на помощни бази, особено на алкални карбонати като натриев или калиев карбонат, или третични амини, предимно N-етилдиизопропиламин или триетиламин.
Модифицираните съгласно изобретението аминокиселини с общата формула I съдържат поне един хирален център. Ако и групата А е хирална, тогава съединенията могат да бъдат под формата на две диастереоизомерни антиподни двойки. Изобретението обхваща отделните изомери, както и техните смеси.
Разделянето на диастереоизомерите се осъществява на основа на техните различни физикохимични свойства, например чрез фракционна кристализация от подходящи разтворители, чрез хроматография при високо налягане или колонна хроматография при използване на хирални или предимно ахирални стационарни фази.
Разделянето на рацематите, попадащи под общата формула I, става например чрез HPLC (високоефективна течна хроматография) върху подходящи хирални стационарни фази (напр. Chiral AGP, Chiralpak AD). Рацемати, които съдържат основна или кисела група, могат да се разделят и чрез диастереоизомерните оптично активни соли, които се получават при взаимодействие с една оптично активна киселина, например (+)- или (-)винена киселина, (+)- или (-)-диацетилвинена киселина, (+)- или (-)-монометилтартрат или (+)-камфорсулфонова киселина, респективно оптично активни бази, например с (Ю-(+)-1-фенилетиламин, (δ)-(-)-1-φεнилетиламин или (8)-бруцин.
По един обичаен метод за разделяне на изомери, рацематьт на едно съединение с общата формула I реагира с една от споменатите оптично активни киселини, респективно бази в еквимоларно количество в разтворител и получените кристални диастереоизомерни оптично активни соли се разделят, като се използва тяхната различна разтворимост. Това взаимодействие може да се проведе във всякакъв вид разтворители, доколкото те показват съществена разлива в разтворимостта на солите. Използват се пре димно метанол, етанол или техни смеси, например в обемно съотношение 50:50. Тогава всяка от оптично активните соли се разтваря във вода, неутрализира се с база като натриев карбонат или калиев карбонат, натриева основа или калиева основа и по този начин се получава съответното свободно съединение като (+)- или (-)-форма.
Само (Ю-енантиомерът, респ. смес от две оптично активни, под общата формула I попадащи диастереоизомерни съединения се получава и като по-горе описаните синтези се проведат със съответно една подходяща компонента с (R)-конфигурация.
Необходимите за синтеза на съединенията с общата формула I изходни материали с общата формула VII, IX, X, X’, XI, ХГ, XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII, както и използваните аминокиселини се намират в търговската мрежа или могат да се получат по методи, описани в литературата.
Съединения с обща формула VIII, в която Z означава групата NR1 и такива с обща формула VIH’, като X представлява съответно кислороден атом, могат да се получат по познатите методи от пептидната химия от достъпни изходни материали.
Изоцианати с общата формула XII могат да се получат лесно от производни на α-аминокиселини с общата формула VIII’, в която R1 представлява водороден атом и останалите радикали са дефинирани както погоре, респективно от техните хидрохлориди, чрез взаимодействие с фосген, дифосген или трифосген в присъствие на пиридин (виж също: J. S. Nowick, N. A. Powell, Т.М/ Nguyen und G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 (1992).
Карбоксилни киселини c обща формула XIV и XVI се получават от съответните естери на карбоксилни киселини чрез осапунване, предимно в присъствие на литиев хидроксид.
Карбоксилните киселини с общата формула XVIII се получават чрез осапунване на съответните естери на карбоксилни киселини, които от своя страна са получени от подходящи вторични амини, естери на 4арил-4-оксобутанова киселина и формалдехид чрез реакция на Mannich.
Съединения с общата формула XIX се получават по обичайни методи от подходя щи 4-оксобутанови киселини и амини с общата формула X.
Междинните съединения с общата формула XX попадат под общата формула I и с това в обхвата на настоящото изобретение. Тези съединения се получават например по описаните тук методи а) до h).
Получените съединения с обща формула I могат да се превърнат, особено за фармацевтични приложения, в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Подходящи киселини са например солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, метансулфонова, ртолуолсулфонова, оцетна, фумарова, янтарна, млечна, бадемова, ябълчна, лимонена, винена или малеинова киселина.
Освен това така получените съединения могат да се превърнат, ако съдържат кисела група, например една карбоксилна група, при желание в техните присъединителни соли с неорганични или органични бази, особено за фармацевтичното приложение в техните физиологично приемливи присъединителни соли. Подходящи бази за това са например натриев хидроксид, калиев хидроксид, амоняк, циклохексиламин, дициклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Новите съединения с обща формула I и техните физиологично приемливи соли притежават CGRP антагонистични свойства и показват добър афинитет при изследването на CGRP-рецепторното свързване. В по-долу описаните фармакологични тестови системи съединенията проявяват CGRP-антагонистични свойства.
За доказване афинитета на съединения с общата формула I към човешки CGRPрецептори и на техните антагонистични свойства са проведени следните опити.
А. Изследване за свързване с SK-NМС-клетки, експресиращи човешки CGRPрецептор.
В “Dulbeco’s modified Eagle Medium” се култивират SK-N-МС-клетки. Средата от (конфлуентни) съединени култури се отстранява. Клетките се промиват два пъти с PBSбуфер (Gibco 041-044190 М), чрез добавяне на PBS-буфер, смесен с 0.02% EDTA, се отделят и се изолират чрез центрофугиране. След ресуспендиране в 20 ml “Balanced Salts
Solution” [BSS (в mM): NaCl 120, KC1 5.4, NaHCOa 16.2, MgS04 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2
1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] клетките се центрофугират два пъти при 100 х g и се ресуспендират в BSS. След определяне броя им, клетките се хомогенизират с помощта на бъркалка Ultra-Turrax и се центрофугират 10 min при 3000 х g. Матерната луга се изхвърля и пелетът се центрофугира отново в Tris-буфер (10 mM Tris, 50 тМ NaCl, тМ MgCl2, 1 тМ EDTA, pH 7.40), обогатен с 1% говежди серумен албумин и 0.1% Bacitracin и се центрофугира отново и ресуспендира (1 ml/1000000 клетки). Хомогенатът се замразява при -80 С. Мембранните препарати са стабилни при тези условия повече от 6 седмици.
След размразяване хомогенатът се разрежда 1:10 с буфер за анализ (50 mM Tris, 150 тМ NaCl, 5 тМ MgCl2, 1 тМ EDTA, pH 7.40) и се хомогенизира 30 s с Ultra-Turrax. 230 μΐ от хомогенизата се инкубират 180 min при стайна температура с 50 pm 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) и нарастващи концентрации от изследваното съединение в общ обем от 250 μ 1. Инкубацията завършва чрез бързо филтруване през GF/В-стъклен филтър, обработен с полиетиленамин (0.1%) посредством клетъчен колектор. Свързаната с протеина радиоактивност се определя с помощта на γброяч. Като неспецифично свързване се счита свързаната с протеина радиоактивност след добавяне на 1 μΜ човешки CGRP-алфа по време на инкубацията.
Анализът на кривите концентрация/ свързване се извършва чрез нелинейно графично приближение с помощта на компютър.
При описания тест съединенията с обща формула I показват ICJ0 <, 10000 пМ.
В. CGRP-антагонизъм в SK-N-МСклетки
SK-N-МС-клетки (1 Mio клетки) се промиват два пъти с 250 μΐ инкубационен буфер (Hanks’ HEPES, 1 mM З-изобутил-1метилксантин, 1% BSA, pH 7.4) и се инкубират предварително 15 min при 37°С. След прибавяне на CGRP (10 μΐ) като агонист в повишаващи се концентрации (10-11 до 10-
М), съответно на вещество с 3 до 4 различни концентрации, се инкубира още вед нъж за 15 min.
След това се екстрахира вътреклетъчния сАМР чрез прибавяне на 20 μΐ IM НС1 и центрофугиране (2000 х g, 4°С за 15 min. Утаечната течност се замразяват с течен азот и се съхраняват при -20°С.
Съдържанието на сАМР в пробите се определя с помощта на радиоимунологичен анализ (фирма Amersham), а рА2-стойностите на антагонистично действащите вещества се установяват графично.
При описания модел на изследване in vitro съединенията с общата формула I показват CGRP-антагонистични свойства при дози между 10-11 и 10-5 М.
Така въз основа на фармакологичните си свойства съединенията с общата формула I и техните соли с физиологично приемливи киселини, съответно бази, са подходящи за лечение и профилактика на главоболия, по-специално на мигрена и клъстерово главоболие. Освен това съединенията с общата формула I повлияват положително и следните заболявания: инсулинонезависим диабет мелитус - (“NIDDM”), сърдечносъдови заболявания, заболявания на кожата, особено топлинни и лъчеви кожни увреждания, включително слънчево изгаряне, възпалителни заболявания, например ставни възпаления (артрит), възпаление на белите дробове, алергичен ринит, астма, заболявания, свързани с прекалено разширение на съдовете и обусловено от това понижено оросяване на тъканите, например шок и сепсис, както и поносимост към морфин. Освен това съединенията с общата формула I показват най-общо намаляващо болката действие.
За постигане на съответния ефект необходимата доза при венозно или субкутанно приложение е 0.0001 до 3 mg/kg телесно тегло, предимно 0.01 до 1 mg/kg телесно тегло, а при орално, назално или инхалационно приложение - 0.01 до 10 mg/kg телесно тегло, предимно 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло, 1 до 3 пъти дневно.
За тази цел получените съгласно изобретението съединения с общата формула I се преработват, евентуално в комбинация с други активни вещества, например антиеметици, прокинетици, невролептици, антидепресанти, неврокин-антагонисти, антиконвулсан ти, хистамин-Н1-рецепторни антагонисти, антимускариници, β-блокери, а-агонисти и α-антагонисти, ерготалкалоиди, слаби аналгетици, нестероидни антифлогистици, кортикостероиди, калций-антагонисти, 5НТ10~агонисти или други противомигренни средства, заедно с един или няколко от обичайните носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, цетилстеарил-алкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи мазнини вещества като твърда мазнина или техни смеси, в обичайните галенови форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, дозирани аерозоли или свещички.
За гореспоменатите комбинации като допълнителни активни вещества се имат предвид например мелоксикам, ерготамин, дихидроерготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенхидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, валпроат, амитриптилин, лидокаин, дилтиазем или суматриптан и други 5-НТш-агонисти като например наратриптан, золмитриптан, авитриптан, ризатриптан и елетриптан. При това дозата на тези активни вещества е целесъобразно 1/5 от обикновено препоръчаната най-ниска доза до 1/1 от обикновено препоръчаната доза, т. е. например 20 до 100 mg суматриптан.
Друг предмет на изобретението е приложението на съединенията с общата формула I като ценни помощни средства за произвеждане и очистване (афинитетна хроматография) на антитела, както и след подходящо радиоактивно белязаните, например чрез директно белязане с 1И1 или 1311 или чрез белязане с тритий на подходящи предварителни етапи, например чрез замяна на халогенни атоми с тритий, в R1A- и ELISAанализи и като диагностични, съответно аналитични помощни средства в изследванията на невротрансмитерите.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери трябва да пояснят изобретението по-подробно:
Предварителни бележки:
За всички съединения има задоволителни елементни анализи, IR-, UV,‘H-NMK и по принцип и масспектри. Ако не е указано друго, Иг-стойностите са определени с готови плочки за тънкослойна хроматография със силикагел 60 (E.Merck, Darmstadt, артикул No. 5729) без насищане на камерата. Ако липсват по-подробни данни за конфигурацията, остава открито дали се касае за чисти енантиомери или е настъпило частично или даже цялостно рацемизиране. За хроматографията са използвани следните елуенти, съответно смеси от елуенти:
FM1 = дихлорометан/циклохексан/метанол/амоняк 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)
FM2 = дихлорометан/метанол/амоняк 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)
FM3 = дихлорометан/метанол 8/2 (v/v)
FM4 = дихлорометан/етилацетат/метанол/циклохексан/конц. воден амоняк = 59/ 25/7.5/7.5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = етилацетат/дихлорометан = 7.3 (v/v)
FM6 = етилацетат/петролев етер = 1/ 1 (v/v)
FM7 = дихлорометан/метанол/конц. воден амоняк = 80/20/1 (v/v/v)
При описанието на опитите са използвани следните съкращения:
Т.т.: точка на топене (Р): разлагане
DIEA: Ν,Ν-диизопропилетиламин
Вос: 1,1 -диметилетоксикарбонил
TBTU: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат
HOBt: 1-хидроксибензотриазол хидрат
CDT: 1,1 ’-карбонилди (1,2,4-триазол)
THF: тетрахидрофуран
DMF: диметилформамид
Fmoc: (9-флуоренилметокси) карбонил
ЕЕ: етилацетат
РЕ: петролев етер
LM: разтворител
Значението на използваните в примерите символи, които са съчетание от букви и цифри, е показано по-долу:
Η Н Н
OF ζΓΛ * 1
сн3 Оч, СН, СН3
N1 N2 ' N3
ςό ✓ ° сн3 К3С 3 .-QF он а; СН,
N4 N5 N6 3
0 Н Н
rf ςτ сг^ Л-^ СН.
,Ο Н3С N7 N8 N9
сгл ςΝ ςτΊ
он осн3 осн3
N10 N11 N12
0 -'У α У а/ 0 q.F ι 0
N13 N14 Η N15
N16
N17
N18
N20
J)
CF. N22
N24
N23
OH‘ X N ^
N26
O
N27 (У
O
N28
Ο
Ο
N33
N35
Η
Ο
N41
N48
N59 N60
Ο
N79 N80 N81
N83
N99
Ο Ο
N101
N102
N100
Η
N105
ί
Η
N106
Н3С° Η
N107 /Чо
N108
ΑΛΟ i
Η
N109
Η
N110
S^V^n'X^:>nJJ
Η ο
N112 ;ν-4 н ο
N113 /“‘ο
N114 ‘^γγ'Ν'Αίν ^ΝΛΟ ι
Η
N116
N117
N115
N118
Η 0
N119
N O
I
H
N121
H 0
N122
H I
H,C
N123
H-jCX Λ-^,Ν
- N~\7
N3
N130
CL
N131
N132
Η
w
H
N142
Br
Br
H 0
N144
Ν—Ν
I \
AS36
AS40
AS37
AS41 CH.
I 3 и r
AS44
AS4 6
AS 4 5
0<.__+-0
AS4S
AS49
Br
ASSl
ASS 2
AS53
нх ,Η Ν / Η ηνυν·η rNH
Bindung Ν Ί1 Ν ιΐ
Η 0 Η 0
AO Α1 Α2
,СЬг Ν
£ Ν 11
1 * Η 0 Η 0 1 0 Η
Α4 Α5 Α6
СН ,сн
Ή 3
Η ο
Α7
Вос
I
All
Η 1
Η'Ν / Ν'Η
w'Sl Η 0
Α12
сз
OCH.
Сб
C9
-CH, r N J <N 0 N^CH, I. 3 CH, □
nJ C12
CIO Cll
сн3
C13
nA
Λ J Ν
C15
®з
A JN <N N N>> /X X
0.6 07 C1B
Xy-Q N^> F σ°
0.9 C20 C21
С22
С23
A сн3
С24
Η
С28
0° С31 cS. 0 ^3 02 .Υ“ сзз %-Ν 0”O 04
%-Ν Ν«/ ΧΌ N^J
05 СЗб С37 Ν 08
С39
С40 ο
С41
С62
С63
C65 Сбб
СН,
С6В
С67 ν<^Τ^/μΥ°υ5 о сн3 3
С69
С72
Ο
CH.
I
С75
А. Получаване на междинни съединения
Пример А1
Получаване на съединения с обща структурна формула
1,3-дихидро-4- (3-метоксифенил) -1-(4пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
а) 4- [1,3-дихидро-4- (3-метоксифенил) 2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)пиперидин
Към смес на 20.0 g (0.10 mol) 4-амино1-(1,1 -диметил етоксикарбонил) пиперидин,
8.2 g (0.1 mol) безводен натриев ацетат и 150 ml дихлорометан се прибавя на капки при разбъркване и поддържане на реакционна температура от 0 С до +10 С разтвор на 25.0 g (0.109 mol) 3-метоксифенацилбромид в 50 ml дихлорометан. Бърка се 5 h при стайна температура, след това се прибавят 19.5 g (0.296 mol) натриев цианат, 18 ml ледена оцетна киселина и 10 ml вода и се бърка още 12 h при стайна температура. Сместа се прибавя при разбъркване в 1 1 ледена вода, дихлорометановата фаза се отделя, промива се 2 пъти с х 200 ml вода, 5%-ен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 20%-ен воден разтвор на лимонена киселина и неколкократно с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метанол. Оставя се да престои през нощта, кристалинната утайка се филтрува, промива се веднъж с трет-бутилметилетер и след сушене под вакуум се получават 11.5 g (30.8% от теоретичната стойност) безцветни кристали.
MS: М+ = 373
По аналогичен начин се получават:
(1) 4- [1,3-дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)пиперидин
Rf - 0.51 (FM4) (2) 4- [ 1,3-дихидро-4- (4-метоксифенил) 2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил ] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)пиперидин
Добив: 23.8% от теоретичната стойност (3) 4- [1,3-дихидро-4- [3- (трифлуорометил) фенил] -2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил ] -1 (1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин lR(KBr): 1685.7 cm-1 (ΟΟ) (4) 4- [ 1,3-дихидро-5-метил-4-фенил2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил ] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Rf: 0.23 (дихлорометан/метанол 9/1 v/9
IR (КВг): 1687.6 cm-1 (ΟΟ)
MS: M+ = 357 (5) 4- [ 1,3-дихидро-4- (3-нитрофенил) 2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 29.1 % от теоретичната стойност
MS: М+ - 388 (6) 4- [4- (3-бромофенил) -1,3-дихидро2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 13.1 % от теоретичната стойност
IR (КВг): 1685 cm-1 (ОО)
MS: М+ = 421/423 (Вг) (7) 4-[1,3-дихидро-4,5-дифенил-2(2Н)оксоимидазол-1-ил] -1-(1,1-диметилетоксикарбонил) пиперидин
IR (КВг): 1680, 1699 спт1 (ОО)
MS: М+ = 419 (8) 4- [ 1,3-дихидро-4- (4-флуорофенил) 2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил ] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) перидин
IR (КВг): 1682 cm-1 (ОО)
MS: М+ = 388 (9) 4- [4- (4-бифенилил) -1,3-дихидро2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил ] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 21.6% от теоретичната стойност, безцветни кристали
Rf: 0.6 (етилацетат)
IR (KBr): 1681.8 cm1 (ОО) (10) 4- [ 1,3-дихидро-4- (2-нафтил) 2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 30% от теоретичната стойност, кристали
IR (KBr): 1679.9 cm'1 (ОО) (11) 4- [ 1,3-дихидро-4- (2-метоксифенил) -2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил ] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Rf: 0.86 (FM1) (12) 4- [4-(3,4-дихлорофенил)-1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 62% от теоретичната стойност, безцветни кристали
Rf: 0.34 (етилацетат)
IR (КВг); 1687 cm-'(OO) (13) 4-[4-(3-хлорофенил)-1,3-дихидро2(2Н) -оксоимидазол-1-ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 21 % от теоретичната стойност
Rf: 0.6 (етилацетат/метанол 9/1 v/v) (14) 4- [1,3-дихидро-4-(3-хидроксифенил) -2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 60% от теоретичната стойност
IR (КВг): 1682 спт1 (ОО)
MS: М+ = 359 (15) 4-[4-[3,5-бис-(трифлуорометил) фенил] -1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазол- 1 -ил ] -1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 3.2% от теоретичната стойност
IR (КВг): 1687.6 спт1 (ОО)
Rf: 0.95 (дихлорометан/метанол 9/1 v/ v) (16) 4-[4-(4-амино-3,5-дибромофенил) -1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -
1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) пиперидин
Добив: 4.6% от теоретичната стойност
IR (КВг): 1684 спг‘(С-О)
Rf: 0.48 (FM4; готови фолиа MachereyNagel POLYGRAM® SYL G/UV254 за тънкослойната хроматография)
b) 1,3-дихидро-4- (3-метоксифенил) -1 (4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он
Разтворът на 11.5 g (0.0308 moi) 4[ 1,3-дихидро-4- (3-метоксифенил) -2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметил-етоксикарбонил) пиперидин в 150 ml дихлорометан се смесва с 15 ml трифлуорооцетна киселина и след това се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в 10 ml вода и се прави амонячен. Получената утайка се филтрува на нуч-филтър, промива се основно с вода и през нощта се суши под вакуум при 50 С. Получават се 7.0 g (83.1 % от теоретичната стойност) безцветни кристали с ^-стойност 0.2 (дихлорометан/метанол 9/1 ν/ν).
По аналогичен начин се получават:
(1) 1,3-дихидро-4-фенил-1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Rf: 0.22 (FM1; готови фолиа MachereyNagel POLYGRAM® SYL G/UV254 за тънкослойната хроматография)
IR (КВг): 1672 cm'1 (С=О) (2) 1,3-дихидро-4- (4-метоксифенил) -1 (4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он
IR (КВг): 1670 cm'1 (С=О)
MS: М+ = 273 (3) 1,3-дихидро-4- [3- (трифлуорометил) фенил] -1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
IR (КВг): 1687.6 cm-1 (С=О) (4) 1,3-дихидро-5-метил-4-фенил-1 - (4пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: 76.2% от теоретичната стойност
IR (КВг): 1679.9 спт1 (С=О)
MS: М+ = 257 (5) 1,3-дихидро-4- (3-нитрофенил) -1 (4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он
Добив: 94% от теоретичната стойност IR (КВг): 1677.8 спт* (С=О); 1137.8, 1197.6, 1349.9 (N0,) спт1 (6) 4- (3-бромофенил) -1,3-дихидро-1 (4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он
Добив: количествен
IR (КВг): 1676 ст-'(С=О) (7) 1,3-дихидро-4,5-дифенил-1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
IR (КВг): 1670 сит1 (С=О)
MS: М+ = 319 (8) 1,3-дихидро-4- (4-флуорофенил) -1 (4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он
Добив: 30% от теоретичната стойност Rf: 0.2 (елуент: етилацетат/метанол/ конц. амоняк 9/1/0.3 ν/ν/ν)
IR (КВг): 1682 спт1 (С=О) (9) 4- (4-бифенилил) -1,3-дихидро-1 - (4пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: количествен
IR (КВг) на трифлуороацетата: 1679.9 cm1 (ОО) (10) ’· 1,3-дихидро-4- (2-нафтил) -1 - (4пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: 28.2% от теоретичната стойност
Rf: 0.03 (FM1)
IR (КВг) на трифлуороацетата: 1678 cm1 (С=О) (11) 7 - (2-метоксифенил) -1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: 18.8% от теоретичната стойност
Rf: 0.22 (FM1)
IR (КВг) на трифлуороацетата: 1681.6 cm1 (С=О) (12) 4- (3,4-дихлорофенил) -1,3-дихидρο-1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: количествен
IR (КВг) на трифлуороацетата: 3197 (N-H); 1685 cm-1 (С=О) (13) 4- (3-хлорофенил) -1,3-дихидро-1 (4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он
Добив: 98% от теоретичната стойност
Rf: 0.25 (елуент: етилацетат/метанол/ конц. амоняк 9/1/0.3 ν/ν/ν) (14) 1,3-дихидро-4- (3-хидроксифенил) 1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: 90% от теоретичната стойност
Rf: 0.075 (FM1)
IR (КВг): 1670 спт1 (С=О)
MS: М+ = 259 (15) 4- [3,5-бис-(трифлуорометил)фенил] -1,3-дихидро-1-(4-пиперидинил)-2Нимидазол-2-он
Добив: 71% от теоретичната стойност
Rf: 0.15 (FM1)
IR (КВг): 1701 cm'1 (С=О)
MS: М+ = 379 (16) 4- (4-амино-3,5-дибромофенил)1,3-дихидро-1 - (4-пиперидинил) -2Н-имидазол-2-он
Добив: 44% от теоретичната стойност
Rf: 0.71 (FM1; готови фолиа MachereyNagel POLYGRAM® SYL G/UV254 за тънкослойната хроматография)
IR (КВг): 1676 cm1 (С=О)
Пример А2
2,4-дихидро-5-фенил-2-(4-пиперидинил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он
а) 1 - (9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил) -4-пиперидинон- (1,1 -диметилетоксикар47 бонил)хидразон
Смес от 16.0 g (0.05 mol) 1-(9Нфлуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинон, 7.25 g (0.055 mol) трет. бутилов естер на хидразиномравчената киселина и 250 ml етанол се загрява 1 h под обратен хладник. Разтворителят се дестилира под вакуум, остатъчният маслообразен остатък се стрива с диетилетер. Получената при това кристалинна утайка се филтрува на нуч-филтър и се промива с малко диетилетер. След сушене на продукта под вакуум се получават 21.7 g (99.7% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 156-158 С (разлагане).
b) N-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -N’[ 1 - (9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил) -4пиперидинил]хидразин
Разтвор на 21.7 g (0.05 mol) 1-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил) -4-пиперидинон(1,1-диметилетоксикарбонил) хидразон в 200 ml ледена оцетна киселина се хидрира в присъствие на 2.0 платина (IV) оксид при стайна температура и 3 bar налягане на водорода, докато изчисленият обем водород се погълне. Катализаторът се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в малко диетилетер. След 3-часово стоене при стайна температура падналите кристали се филтруват на нуч-филтър, промиват се с малко диетилетер и се сушат под вакуум при стайна температура. Получават се 21.8 g (99.6% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 135-137 С и 1]= 0.235 (елуент 3).
ESI-MS: (М+Н)+ =438
c) [1- (9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил] -хидразин хидрохлорид
21.8 g (0.0498 mol) Ν-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -Ν’-[1-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пепиридинил] хидразин се разтварят в 100 ml трифлуорооцетна киселина и се бъркат 1 h при стайна температура. Излишната трифлуорооцетна киселина се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се алкализира с 10%-ен разтвор на натриев карбонат. Екстрахира се с дихлорометан, обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Така полученият остатък се разтваря в етилацетат и чрез прибавяне на хлороводород се превръща в хидрохлорид.
След прекристализиране от безводен етанол се получават 6.2 g (33.3% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 160-162 С.
C20H23N3O2 + НС1 (373.88)
Изчислено: С 64.25 Н 6.47 N 11.24 С 19.48 Намерено: С 64.14 Н 6.46 N 10.99 С 19.46
d) 2,4-дихидро-5-фенил-2- [1-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил] -ЗН-1,2,4-триазол-З-он
Разтворите на 5.56 g (0.0165 mol) [1(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)-4-пиперидинил] хидразин в 60 ml тетрахидрофуран и на 3.7 g (0.0177 mol) N-(eTOKCHKap6oнил)-бензтионамид в 30 ml тетрахидрофуран се обединяват и в продължение на 1 h се загряват под обратен хладник, при което се освобождава сероводород. Разтворителят се дестилира под вакуум, маслообразният остатък се загрява с малко ацетонитрил. Оставя се да се изстине, охлажда се допълнително отвън с ледена вода и получената утайка се филтрува на нуч-филтър. Получават се 4.0 g (52% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 142 С и Rf = 0.38 (елуент 4).
IR (КВг): 1685.7 спт’ (С=О)
e) 2,4-дихидро-5-фенил-2- (4-пиперидинил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-он
Смес на 9.0 g (0.0193 mol) 2,4-дихидро-5-фенил-2- [ 1 - (9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил) -4-пиперидинил] -ЗН-1,2,4-триазол-3-он, 50 ml тетрахидрофуран и 70 ml диетиламин се бърка при стайна температура до приключване на реакцията, която се следи чрез тънкослойна хроматография. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се смесва с 300 ml вода и в продължение на 30 min се обработва с ултразвук. Неразтворените вещества се филтруват на нучфилтър и филтратът се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се загрява с малко метанол и след изстиване се филтрува. След сушене се получават 0.58 g (12.3% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 294 С (разлагане) и = 0.1 (елуент 1).
IR (КВг): 1681.8 спг1 (С=О)
Пример АЗ
Получаване на съединения с общата структурна формула ι
Η
3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -2( 1 Η) пиридо [2, З-d] -пиримидинон
a) N- (2-пиридинил) -2,2-диметилпропанамид
Към разтвор на 94.1 g (1.0 mol) 2-аминопиридин и 173 ml (1.25 mol) триетиламин в 400 ml дихлорометан се прибавят на капки при външно охлаждане с ледена вода 132.5 g (1.099 mol) пивалоилхлорид в 150 ml дихлорометан. Бърка се 2 h при стайна температура и полученият триетиламин хидрохлорид се филтрува. Филтратът се промива с вода и два пъти с 5%-ен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се суши над натриев сулфат. След обичайната обработва се получават 157.5 g (88.4% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 74-76 С.
По аналогичен начин се получава:
N - (4-пиридинил) -2,2-диметилпропанамид
Добив: 74% от теоретичната стойност Т. т.: 137-140 С (диизопропилетер) IR (КВг): 1687 сит1 (С=О)
b) N- (З-формил-2-пиридинил) -2,2-диметилпропанамид
Като се поддържа реакционна температура от -78 С към разтвор на 89.1 g (0.5 mol) Ν- (2-пиридинил) -2,2-диметилпропанамид в 300 ml безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки 781 ml (1.25 mol) от 1.6моларен разтвор на n-бутиллитий в п-хексан. Сместа се оставя да се затопли бавно до 0 С и се бърка 3 h при тази температура. След това отново се охлажда до -78 С и при поддържане на тази температура се прибавя на капки разтвор на 109.6 g (1.5 mol) диметилформамид в 150 ml безводен тетрахидрофуран. Оставя се да се затопли до 0 С и сместа се прибавя при разбъркване към 1 1 ледена вода. Първо се подкислява с 12%-на солна киселина, след това се алкализира с твърд калиев карбонат и се екстрахира изчерпателно с диетилетер. Обединените етерни извлеци се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Кристалинният остатък след прекристализиране от диизопропилетер е с
т. т. 83 С. Добив: 94.0 g (91.2% от теоретичната стойност).
По аналогичен начин се получава
N- (4-формил-З-пиридинил) -2,2-диметилпропанамид
Добив: 52% от теоретичната стойност Rf: 0.5 (дихлорометан/метанол/конц. амоняк 90/10/0.1 v/v/v)
IR (КВг) на хидрохлорида: 1695 cm’1 (С=О)
MS: М+ = 206 (2) N- (З-формил-4-пиридинил) -2,2-диметилпропанамид
Полученото с количествен добив червеникаво масло се използва по-нататък без допълнително пречистване.
c) N- [3- [ [ [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] амино] метил] -2-пиридинил] -2,2-диметилпропанамид
Разтвор на 8.2 g (0.0398 mol) N-(3формил-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид и на 7.6 g (0.04 mol) 4-амино-1-(фенилметил) пиперидин в 80 ml метанол се смесва на порции с общо 1.7 g (0.045 mol) натриев борхидрид и се загрява 24 h под обратен хладник. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се стрива с диизопропилетер и се филтрува на нуч-филтър. Получават се 6.0 g (39.6% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 138 С.
По аналогичен начин се получава:
(1) N-[4-[[[l -(фенилметил)-4-пиперидинил] амино] метил] -3-пиридинил] -2,2-диметилпропанамид
Добив: 94% от теоретичната стойност
Rf: 0.4 (дихлорометан/метанол/конц. амоняк 90/10/0.1 v/v/v)
Жълтеникавото масло се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(2) N- [3- [ [[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] амино] метил] -4-пиридинил] -2,2-диметилпропанамид
Добив: 11.6% от теоретичната стойност
IR (КВг): 1689 cm’1 (ОО)
d) 2-амино-З- [ [ [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] амино] метил] -пиридин
Смес от 6.0 g (0.0158 mol) N-[3-[[[l49 (фенилметил) -4-пиперидинил] амино] метил] -
2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид и 100 ml конц. солна киселина се загрява 3 h под обратен хладник. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в малко вода и 5 се алкализира чрез прибавяне на твърд калиев карбонат. Екстрахира се изчерпателно с етилацетат, обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се стрива с диизоп- 10 ропилетер, при което се получават 4.2 g (89.7% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 114 С.
По аналогичен начин се получава:
(1) 3-амино-4-[[[1-(фенилметил)-4-пи- 15 перидинил] амино] метил] -пиридин
Добив: 96% от теоретичната стойност Rf: 0.42 (дихлорометан/метанол/конц. амоняк 90/10/0.1 v/v/v)
Жълтеникавото масло се използва в 20 следващия етап без допълнително пречистване.
(2) 4-амино-З- [ [ [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] амино] метил] -пиридин
Добив: количествен 25
Жълтеникавото масло се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
е) 3,4-дихидро-3- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -2(1 Н) -пиридо [2,З-d] -пирими- 30 динон
Смес от 4.2 g (0.0142 mol) 2-амино-З[ [[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]амино] метил] пиридин, 2.4 g (0.0148 mol) Ν,Ν’карбонилдиимидазол и 50 ml диметилформа- 35 мид се загрява 30 min при 100 С. Все още топлата смес се прибавя при разбъркване в 300 ml ледена вода, падналата утайка се филтрува и се прекристализира от ацетонитрил. След изсушаване под вакуум се получават 40 4.5 g (98.3% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 187 С.
По аналогичен начин се получават:
(1) 3,4-дихидро-З- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -2(1Н) -пиридо[3,4-d] -пирими- 45 динон
Безцветни кристали
Добив: 33 % от теоретичната стойност
IR (КВг): 1676 cm1 (С=О)
MS: М* = 322 50 (2) 3,4-дихидро-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -2 (1Н) -пиридо [4,З-d] -пиримидинон
Точка на топене: 155 С (разлагане).
Добив: 99 % от теоретичната стойност
IR (КВг): 1680 cm'1 (С=О)
f) 3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил)2(1Н)-пиридо[2,3^] -пиримидинон
Разтвор на 4.7 g (0.0146 mol) 3,4дихидро-3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] 2(1 Н)-пиридо [2,З-d]-пиримидинон в 50 ml метанол се хидрира при температура от 50 Сив присъствие на 2.0 g 20 %-ен паладий върху въглен, докато приключи поглъщането на водород. След отстраняване на катализатора и на разтворителя, се получават 3.3. g (97.3 % от теоретичната стойност) безцветно масло с Rf = 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1660.6 cm-1 (C=O)
По аналогичен начин се получават:
(1) 3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил) 2 (1Н) -пиридо [3,4-d] -пиримидинон
Безцветни кристали
Добив: 95 % от теоретичната стойност
IR (КВг): 1662 cm-' (С=О)
MS: М+ = 232 (2) 3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил)2 (1Н) -пиридо [4,3-d] -пиримидинон
Жълтеникава смола
Добив: 97 % от теоретичната стойност
IR (КВг): 1672 cm-1 (С=О)
Rf = 0.12 (FM1)
Пример А4
Метилов 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилат
a) (Е) -1 - (диметиламино) -2- [4- (метоксикарбонил) -2-нитрофенил] етен
Смес от 98.3 g (0.504 mol) метилов естер на 4-метил-З-нитробензоена киселина, 78.0 g (0.655 mol) Ν,Ν-диметил-формамиддиметилацетал и 1 1 диметилформамид се загрява 3 h до 140 С. Разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се стрива с 1 I метанол. След сушене под вакуум се получават 119.5 g (94.7% от теоретичната стойност) червено аморфно вещество, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
b) 4-(метоксикарбонил) -2-нитробензалдехид
Към смес от 119.5 g (0.478 mol) (E)-l(диметиламино) -2- [4-(метоксикарбонил) -2 нитрофенил] етен и 1.3 1 смес вода/тетрахидрофуран (1/1 v/v) се прибавят на порции 308.0 g (1. 44 mol) натриев метаперйодат, при което реакционната температура се регулира до под +30 С чрез външно охлаждане с ледена вода. Сместа се бърка още 2.5 h при стайна температура и след това се филтрува. Утайката се промива основно с етилацетат. Органичната фаза се отделя, водната се екстрахира изчерпателно с етилацетат. Обединените етилацетатни фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Изкристализиращото след няколко дена масло се използва по-нататък без допълнително пречистване. Добив: 87 g (87 % от теоретичната стойност).
c) метилов естер на 4-[[[1-(фенилметил) -4-пиперидинил] -амино] метил] -3-нитробензоена киселина
Към разтвор на 41.0 g (0.215 mol) 4амино-1-(фенилметил)-пиперидин и 45.0 g (0.215 mol) 4-(метоксикарбонил)-2-нитробензалдехид в 1 1 метанол се прибавят на порции при стайна температура 8.3 g (0.22 mol) натриев борохидрид и след това се бърка 30 min при същата температура. Сместа се прибавя при разбъркване към 1 1 ледена вода и изчерпателно се екстрахира с трет-бутилметилетер. Обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум, остатъкът се разтваря във възможно най-малкото количество метанол и чрез обработване с метанолен разтвор на хлороводород се превръща в хидрохлорид. Кристалинната сол се филтрува, промива се с метанол и диетилетер, след това се разтваря във вода и се алкализира с наситен воден разтвор на калиев карбонат. Получената смес се екстрахира изчерпателно с етилацетат, обединените етилацетатни извлеци се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Получават се 58.2 g (70.6% от теоретичната стойност) жълточервено масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
d) метилов естер на З-амино-4[ [ [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -амино] метил]бензоена киселина
Разтвор на 58.0 g (0.151 mol) метилов естер на 4-][[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -амино] метил] -3-нитробензоена киселина в 800 ml метанол се хидрира в присъствие на 10 g 5%-ен родий/въглен в продължение на 7 h при стайна температура. Катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява под вакуум. Получават се 50.0 g (93.7% от теоретичната стойност) безцветни кристали, които се използват по-нататък без допълнително пречистване.
e) метилов естер на 3,4-дихидро-
3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2 (IН) оксохиназолин-7-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример АЗе) от метилов естер на З-амино-4-[ [ [1(фенилметил) -4-пиперидинил] -амино] метил] -бензоена киселина и Ν,Ν’-карбонилдиимидазол с добив от 66.3% от теоретичната стойност. Бледожълти кристали.
IR (КВг): 1714.6; 1664.5 cm'1 (С=О)
f) метилов естер на 3,4-дихидро-3-(4пиперидинил) -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилна киселина
Разтвор на 35.5 g (0.0936 mol) метилов естер на 3,4-дихидро-3-[1-(фенилметил)-4пиперидинил] -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилна киселина в 400 ml метанол се хидрира в присъствие на 5 g 10%-ен паладий/ въглен в продължение на 5 h при 50 С. Катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се стрива със 150 ml етилацетат и след това се филтрува. След сушене под вакуум се получават 20.4 g (75.3% от теоретичната стойност) безцветни кристали, които се използват по-нататък без допълнително пречистване.
IR (КВг): 1718.5; 1672.2 cm'1 (С=О)
По аналогичен начин се получават:
(1) 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) 2 (1Н) -хиназолинон
Rf: 0.3 (FM1)
IR (KBr): 1662.5 cnr1 (C=O) (2) 3,4-дихидро-8-метокси-3-(4-пиперидинил) -2 (1H) -хиназолинон
Rf: 0.35 (FM1) (3) 3,4-дихидро-6,7-диметокси-3-(4пиперидинил) -2(1 H) -хиназолинон
Rf: 0.40 (FM1)
Пример A5
3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -1 Н-тиено [3,4-d] пиримидин-2-он-трифлуороацетат
а) метилов естер на 4-(етоксикарбониламино)тиофен-3-карбоксилна киселина
Смес от 50.0 g (0.258 mol) метилов естер на 4-аминотиофен-З-карбоксилна кисе лина хидрохлорид, 700 ml толуен, 26 g (0.257 mol) триетиламин и 27 ml (0.283 mol) етилов естер на хлоровъглената киселина се загрява 5 h под обратен хладник. Неразтворимите вещества се филтруват, филтратът се изпарява 5 под вакуум и остатъкът се прекристализира от петролев етер. Получават се 59.0 g (99.8% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 52 С.
По аналогичен начин от метилов естер 10 на З-аминотиофен-2-карбоксилна киселина и етилов естер на хлоровъглената киселина се получава кристалинен метилов естер на 3(етоксикарбониламино) тиофен- 2-карбоксил на киселина с добив 98.7 % от теоретичната 15 стойност.
IR (КВг): 1739.7; 1622 cm-' (С=О, С-С)
b) 4- (етоксикарбониламино) -тиофен-3карбоксалдехид
В леденостудена суспензия от 12.9 g 20 (0.34 mol) литиевоалуминиев хидрид в 800 ml трет-бутилметилетер се прибавя на капки при температура от около 0 С, разтвор на
59.1 g (0.258 mol) метилов естер на 4-етоксикарбониламинотиофен-3-карбоксилна кисе- 25 лина в 200 ml трет-бутилметилетер, сместа след това се бърка още 2 h при 10 С. След това се прибавят на капки последователно ml вода, 13 ml 2N воден разтвор на натриева основа и 39 ml вода и се бърка 1 h при 30 стайна температура. Филтрува се, към филтрата се прибавя на порции и при разбъркване 500 g активиран манганов (IV) оксид. След приключване на реакцията, която се проследява чрез тънкослойна хроматография, 35 се филтрува неколкократно, след това филтратът се изпарява под вакуум. Изкристализиращият остатък се използва по-нататък без допълнително пречистване. Добив: 28.2 g (54.9% от теоретичната стойност). 40
По аналогичен начин от метилов естер на 3- (етоксикарбониламино) тиофен -2-карбоксилна киселина се получава 3-(етоксикабониламино)тиофен-2-карбоксалдехид с добив 71.9 % от теоретичната стойност. 45
c) 4-[[[1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -
4-пиперидинил] амино] -метил] -3-(етоксикарбониламино) тиофен
Смес от 28.2 g (0.142 mol) 4-(етоксикарбониламино) -тиофен-3-карбоксалдехид, 50
28.2 g (0.141 mol) 4-амино-1-(1,1-диметилетоксикарбонил )пиперидин и 300 ml толуол се вари под обратен хладник до приключване на образуването на вода. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се разтваря в 300 ml метанол и при стайна температура се смесва на порции с 5.5 g (0.145 mol) натриев борохидрид. Бърка се още 1 h при стайна температура, изпарява се под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и третбутилметилетер. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Масленият остатък се преработва по-нататък без пречистване. Добив: 54.0 g (99.9% от теоретичната стойност).
По аналогичен начин от 3-(етоксикарбонил-амино)тиофен-2-карбоксалдехид, 4амино-1-(1,1 -диметил-етоксикарбонил) пиперидин и натриев борохидрид се получава 2[[[1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинил] амино] метил] -3-(етоксикарбониламино) тиофен с добив 100% от теоретичната стойност.
IR (КВг): 1728.1; 1693.4 cm-' (С=О)
d) 3,4-дихидро-3- [1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинил] -1 Н-тиено [3,4d] пиримидин-2-он
Разтвор на 54.0 g (0.141 mol) 4-[[[1(1,1 -диметилетокси-карбонил) -4-пиперидинил] амино] -метил] -3- (етоксикарбониламино) тиофен в 300 ml диметилформамид се вари 4 h под обратен хладник. След приключване на реакцията, която се следи чрез тънкослойна хроматография, още топлият материал се разбърква в 1 1 ледена вода. Кристалната утайка се филтрува и се суши в сушилен шкаф с циркулационен въздух при 30 С. Добив: 47.5 g (99.8 % от теоретичната стойност).
По аналогичен начин от 2-[[[1-(1,1диметил-етокси-карбонил)-4-пиперидинил] амино] метил] -3-(етоксикарбонил-амино) тиофен се получава 3,4-дихидро-3-[1(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинил]-1 Н-тиено [3,2-d] пиримидин-2-он с добив 71 % от теоретичната стойност. Безцветни кристали с т. т. 200 С (ацетонитрил).
IR (КВг): 1683.8; 1654.8 cm’1 (С»О)
e) 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -1Нтиено[3,4-0]]пиримидин-2-он-трифлуороацетат
Смес от 10.0 g (0.0296 mol) 3,4-дихидро-3- [1-(1,1 -диметил-етоксикарбонил) -4-пиперидинил] -1 Н-тиено [3,4-d] пиримидин-2-он и 50 ml трифлуороцетна киселина се бърка 30 min при стайна температура. Остатъкът, след отделяне на излишната трифлуороцетна киселина, се стрива с диетилетер и се филтрува. Получават се 5.8 g (55.8% от теоретичната стойност) безцветни кристали, които се използват без допълнително пречистване.
IR (КВг): 1664.5 cm’1 (С=О)
По аналогичен начин от 3,4-дихидро3-(1-(1,1 -диметил-етоксикарбонил)-4-пиперидинил] -1Н-тиено[3,2-б]-пиримидин-2-он и трифлуороцетна киселина се получава кристалният 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -1Нтиено [3,2-d] пиримидин-2-он-трифлуороацетат с добив 100% от теоретичната стойност.
IR (КВг): 1685.7; 1656.8 cm'1 (С=О)
Пример А6
3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил)-2(1Н)хинолон хидрохлорид
Смес от 1.1 g (4.949 mol) 3-(4-пиридинил)-2(1Н)хинолон (D. R. Bragg und D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074-5077), 100 ml етанол, 5 ml (5 mmol) IN солна киселина и 0.2 g платинов (IV) оксид се хидрира 4 h при стайна температура. Катализаторът се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум, остатъкът се стрива с изопропанол, утаените кристали се филтруват, промиват се с изопропанол и диетилетер и се сушат под вакуум. Добив: 0.64 g (56.2% от теоретичната стойност).
IR (КВг): 1666.4 спг1 (С=О)
MS: М+ = 230 m/e = 146,84
Пример А7
3- (4-пиперидинил) -2(1 Н) хинолон
Смес от 8.6 g (0.0387 mol) 3-(4-пиридинил)-2-(1Н)хинолон, 1.2 1 етанол, 39 ml (0.039 mol) IN солна киселина и 8.0 g 10% паладий/въглен се хидрира при 40 С, докато поеме 0.08 mol водород. Катализаторът се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря с 200 ml вода и се прави амонячен. Добавя се готварска сол до получаване на наситен разтвор и се екстрахира непрекъснато с дихлорометан, като се използва перфоратор. Дихлорометановата фаза се изпарява, остатъкът се отделя хроматографски от страничните продукти, като се използва FM1 за елуиране. Съот ветните фракции се обединяват, освобождават се от разтворителя, разтварят се в изопропанол и се превръща в хидрохлорид с етанолен хлороводороден разтвор. Безцветни кристали. Добив: 2.68 g (26.2 % от теоретичната стойност).
MS: М+ - 228
IR (КВг): 1651 ст-1 (С=О)
Пример А8
5- хлоро-3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил) -2 (1Н) -хиназолинон
Леденостуден разтвор на 6.3 g (0.0177 mol) 5-хлоро-3,4-дихидро-З- [ 1 - (фенилметил) 4-пиперидинил] -2 (1Н)-хиназолинон (получен аналогично на пример А4е)) в 50 ml дихлорометан се смесва, при поддържане на реакционна температура от 0 С, на капки с 3.34 g (0.0234 mol) α-хлоретилестер на хлоро-въглена киселина, след което се оставя да достигне стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml метанол и се вари 4 h под обратен хладник. След охлаждане получената безцветна утайка се филтрува. Добив: 2.0 g (42.5% от теоретичната стойност) .
RR (КВг): 1666.4 cm1 (С=О)
Пример А9
6- бромо-3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил) -2 (1Н) -хиназолинон-хидробромид
Към разтвор на 6.16 g (0.075 mol) натриев ацетат и 11.565 g (0.05 mol) 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -2 (1Н) -хиназолинон смес от 150 ml ледена оцетна киселина и 35 ml вода се изкапват при бъркане и поддържане на реакционна температура от 13 до 15 С разтвор от 8.8 g (0.055 mol) безводен бром в 20 ml ледена оцетна киселина. Филтратът се филтрува и изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря пет пъти в по 50 ml дихлорометан за отстраняване на неорганични материали, филтрува се и се изпарява, след което се стрива с малко ацетонитрил, при което настъпва кристализация. Филтрува се, промива се с ацетонитрил/диетилетер (1/1 v/v) и след изсушаване под вакуум се получават 5.5 g безцветни кристали с т. т. 288 С (разлагане). След преработка на матерните луги се получават още 4.5 g материал със същото качество. Общ добив: 10.0 g (51 % от теоретичната стойност).
C13H]7Br2N3O (391.10)
Изчислено: C 39.92 Η 4.38 Br 40.86 Ν 10.74 Намерено: С 39.72 Н 4.36 Вг 41.56 N 10.24
IR (КВг): 1670.3 сит1 (С=О)
Пример А 10 5
3- (4-пиперидинил) -2,4-(1 Н ,ЗН) хиназолиндион
a) 2-aMHHO-N- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] бензамид
Към леденостуден разтвор от 28 ml (134 10 mmol) 4-амино-1-(фенилметил) пиперидин в 200 ml тетрахидрофуран се прибавят на порции 21.9 g (134 mmol) анхидрид на изатова киселина. Получената суспензия се бърка 2.5 h при стайна температура и 2.5 h при темпе- 15 ратура на кипене под обратен хладник, след което разтворителят се отделя, остатъкът се разтваря в 100 ml горещ етанол, полученият разтвор се филтрува след добавяне на 5 g активен въглен. След охлаждане падналата 20 утайка се филтрува, промива се с диизопропилетер и се суши при 50°С под вакуум. Получават се 28,3 g безцветни кристали. От обединените матерни луги се изолира допълнително количество 5,1 g материал със също- 25 то качество. Общ добив: 33.4 g (80.6 % от теоретичната стойност).
IR (КВг): 1620 сит' (С=О)
MS: М+ = 309
b) 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]- 30
2,4- (1Н, ЗН) -хиназолиндион
Получава се аналогичен на пример АЗе) от З-амино-N- [1 - (фенилметил)-4-пиперидинил] -бензамид и Ν,Ν’-карбонилдиимидазол с добив 97,8% от теоретичната стойност. Без- 35 цветни кристали с т.т. 223°С.
IR (КВг): 1720; 1647 cm'1 (С=О)
MS: М+ = 335
c) 3-(4-пиперидинил)-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион 40
Получава се аналогично на пример A3f) от 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] 2,4(1Н,ЗН)хиназолиндион чрез хидрогенолиза в присъствие на паладий/въглен с добив 70% от теоретичната стойност. 45
Rf: 0.075 (FM1)
IR (КВг): 1703; 1657 сит1 (С=О)
Пример All
3,4-дихидро-3- [ 1 - (4-пиперидинил) -4пиперидинил] -2(1Н)-хиназолинон 50
а) 3,4-дихидро-З- [ 1 - [ 1 - (фенилметил) 4-пиперидинил] -4-пиперидинил] -2 (1Н) -хиназолинон
Смес от 5.75 g (0.0249 mol) 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -2 (1Н) -хиназолинон, 4.75 g (0.0251 mol) 1-(фенилметил) -4-пиперидинон и 100 ml етанол се обработва с ултразвук в продължение на 30 min, след което се смесва с 9.5 ml (0.031 mol) титанов (IV) изопропилат, като след 10 min се получава кристална каша. Накрая се загрява при допълнително използване на ултразвукова вана 2.5 h до максимум 35 С, след което се оставя да се охлади до стайна температура и на порции се добавят 1.05 g (0.0167 mol) натриев цианоборохидрид, като с помощта на разреден метанолен разтвор на хлороводород pH се поддържа между 5-6 и се оставя 24 h при стайна температура. След това се добавя още веднъж 1.05 g (0.0167 mol) натриев цианоборохидрид и се процедира както по-горе. След още 48 h реакционно време се разлага чрез добавяне на вода и се преработва по обичаен начин. Падналият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като за елуирането се използва FM4. Получават се 7.05 g (70% от теоретичната стойност) от безцветен кристален продукт.
По аналогичен начин от тропинон и 1 - (фенил-метил) -пиперазин се получава ек30-4- (8-метил-8-азабицикло [3,2,1 ] окт-3-ил) 1 - (фенилметил) пиперазин с добив от 48.9% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество cRf= 0.36 (FM1).
b) 3,4-дихидро-3-[1-(4-пиперидинил) 4-пиперидинил] -2 (1Н) -хиназолинон
Получава се аналогично на пример A3f) от 3-[1-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -4-пиперидинил] -2(1Н)хиназолинон чрез хидрогенолиза, но при използване на катализатор на Pearlman с добив 92% от теоретичната стойност. Безцветни кристали с Rf = 0.48 (готови фолиа за DC MachereyNael, POLYGRAM SIL G/UV254; елуент: дихлорометан / метанол / циклохексан /конц. амоняк 68/20/10/5 v/v/v/v).
IR (КВг): 1660.6 cm-' (С=О)
MS: М+ = 314 Пример А12 3-(4-пиперидинил)-3,4,4а,5,6,7,8,8а-октахидро-2 (1Н) -хиназолинонацетат
Разтвор на 5.0 g (17.17 mol) 3,4-дихидро-3- (4-пиперидинил) -2 (1Н) -хиназоли нонацетат в 70 ml метанол се хидрира при стайна температура и в присъствие на 1.0 g катализатор родиев(Ш) оксид/платинен(1У)оксихидрат (46.45% родий, 20.15% платина), докато приключи поглъщането на водород. Катализаторът и разтворителят се отстраняват, остатъкът се стрива с 10 ml диизопропилетер с няколко капки изопропанол и получената кристалинна утайка се филтрува. След сушене под вакуум се получават 4.4 g (86.2% от теоретичната стойност) безцветни кристали с = 0.3 (елуент: дихлорометан/метанол/конц. амоняк 7.5/2.5/0.5 v/v/1).
IR (KBr): 1641 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 237 Пример A13
1,1 -диоксидо-2- (4-пиперидинил)3 (4H) -1,2,4-бензотиадиазинон
a) 2-ΗΗτρο-Ν- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] бензенсулфонамид
При външно охлаждане с ледена вода към разтвор на 38.0 g (0.2 mol) 4-амино-1(фенилметил)пиперидин и 22.0 g (0.22 mol) триетиламин в 250 ml хлороформ се прибавя на капки разтвор на 44.3 g (0.2 mol) 2-нитробензенсулфонилхлорид в 250 ml хлороформ. След отстраняване на охлаждането се бърка още 30 min при стайна температура, реакционната смес се екстрахира два пъти с по 1 1 вода. Водните извлеци се екстрахират още веднъж с 100 ml дихлорометан, след това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Полученото високовискозно светлокафяво вещество с добив 75.0 g (99.9% от теоретичната стойност) се използва по-нататък без допълнително пречистване.
IR (KBr): 3363.7 (NH); 1541.0 (N02); 1365.5 (N02 или SO2); 1346.2 (N02 или S02); 1168.8 (S02) cm’1
b) 2-aMHHO-N- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] бензенсулфонамид
Към разтвор на 75.0 g (0.2 mol) 2-нитpo-N- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] бензенсулфонамид в 2.0 1 етанол при стайна температура се прибавя на капки разтвор на 174.0 g (0.828 mol) натриев дитионит дихидрат в 700 ml вода. След затихване на екзотермичната реакция се загрява 4.5 h под обратен хладник, след това етанолът се дестилира и остатъчната водна фаза се екстрахира изчерпателно с дихлорометан. Обедине ните дихлорометанови извлеци се сушат над натриев сулфат и се концентрират, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан/метанол/конц. амоняк 80/20/0.25 v/v/ ν). Получават се 6.5 g (8.6% от теоретичната стойност) високовискозно масло.
IR (КВг): 1319.2, 1153.4 (SO2) cm-1
c) 1,2-диоксидо-2- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -3 (4Н) -1,2,4-бензотиадиазинон
Получава се аналогично на пример АЗе) от 2-aMHHO-N- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] бензенсулфонамид й Ν,Ν’-карбонилдиимидазол с добив 78% от теоретичната стойност. Безцветни кристали с т. т. 169-171 С.
IR (КВг): 1693.4 (С=О); 1359.7, 1340.4,
1188.1 (SO2) cm-1
d) 1,1 -диоксидо-2- (4-пиперидинил) 3 (4Н) -1,2,4-бензотиадиазинон
Получава се аналогично на пример A3f), но при използване на катализатор на Pearlman вместо паладий/въглен, с добив 90% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1705.0 спт1 (С=О)
Пример А14
3,4-дихидро-2,2-диоксидо-З- (4-пиперидинил) -2,1,3-бензотиадиазин
a) 3,4-дихидро-2,2-диоксидо-З- [1-(фенилметил) -4-пиперидинил] -2,1,3-бензотиадиазин
При температура на кипене под обратен хладник към разтвор на 3.4 g (0.0354) сулфамид в 200 ml пиридин се прибавя на капки разтвор на 11.0 g (0.0372 mol) 2-амиHo-N- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] бензенметанамин в 200 ml пиридин в продължение на 1.5 h и след това сместа се загрява 6 h под обратен хладник. Разтворителят се отстранява, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с елуент етилацетат/метанол 9/1 (v/v). Получават се 5.5 g (43.5% от теоретичната стойност) безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1344.3, 1166.9 (SO2) cm’1
b) 3,4-дихидро-2,2-диоксидо-З-(4-пиперидинил) -2,1,3-бензотиадиазин
Получава се аналогично на пример A3f) от 3,4-дихидро-2,2-диоксидо-З- [1-(фенилметил) -4-пиперидинил] -2,1,3-бензотиадиазин чрез каталитично хидриране в присъствие на паладий/въглен с количествен добив. Без цветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1263.3, 1105.1 (SO2) сит1
Пример А15
О,Ь-4-фенил-1 - (4-пиперидинил) имидазолидин-2,5-дион
a) №- (1,1 -диметилетокикарбонил) -N[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -D, L-фенилглицинамид
Смес от 10.0 g (0.0398 mol) №-(1,1диметилетоксикарбонил)-П,Ь-фенилглицин, 7.57g (0.0398 mol) 4-амино-1-(фенилметил) пиперидин, 10 ml триетиламин, 12.8 g (0.0399 mql TBTU и 5.4 g (0.0353 mol) N-хидроксибензотриазол хидрат в 200 ml смес THF-DMF (1/1 (v/v) се бърка през нощта при стайна температура. Полученият след отстраняване на разтворителя остатък се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 14.8 g (87.7% от теоретичната стойност) безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1701.1, 1676.0, 1652.9 cm1 (ОО)
По аналогичен начин от №-(1,1-диметилетоксикарбонил)-О,Ь-фенилаланин и 4амино-1-(фенилметил) пиперидин се получава №- (1,1 -диметил етоксикарбонил) -N- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -О,Ь-фенилаланинамид с добив 85% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.83 (елуент: дихлорометан/циклохексан/метанол/ конц. амоняк = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1683.8, 1651.0 спт1 (С-О)
b) N- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] О.Ь-фенилглицинамид-бис-трифлуороацетат
Получава се аналогично на пример А5е) от №- (1,1 -диметилетоксикарбонил) -N- [ 1 (фенилметил)-4-пиперидинил]-О,Ь-фенилглицинамид и трифлуорооцетна киселина с количествен добив. Безцветно аморфно вещество Rf = 0.56 (FM1).
По аналогичен начин от №-(1,1-диметилетоксикарбонил) -N- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -О,Ь-фенилаланинамид се получава N - [ 1 - (фенилметил) -4-пипериди нил]-П,Ь-фенилаланин-амид-бис-трифлуороацетат с добив 92% от теоретичната стойност.
IR (КВг): 1670.3 спг1 (С=О)
c) D ,Ь-4-фенил-1 - [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил]имидазолидин-2,5-дион
Получава се аналогично на пример АЗе) от N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-О,Ь-фенилглицинамид и Ν,Ν’-карбонилдиимидазол с добив 57.3% от теоретичната стойност. Безцветни кристали с 1^- 0.68.
IR (КВг): 1774.4, 1712.7 спг1 (С-О)
По аналогичен начин от N-[1(фенилметил) -4-пиперидинил] -О,Ь-фенилаланинамид се получава с добив 93% D.L-4(фенилметил) -1 - [ I - (фенилметил) -4-пиперидинил] -имидазолидин-2,5-дион. Безцветни фини кристали с Rf = 0.6 (елуент: дихлорометан/метанол/циклохексан/конц. амоняк 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/\).
IR (KBr): 1764.8, 1708.8 спт1 (С-О)
MS: M+ - 363 (d) О,Ь-4-фенил-1-(4-пиперидинил] имидазолидин-2,5-дион
Получава се аналогично на пример A3f) от D, Ь-4-фенил-1-[1- (фенилметил) -4пиперидинил] -имидазолидин-2,5-дион чрез хидрогенолиза в присъствие на паладий/въглен с добив 84.3% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с 1^: = 0.05
IR (КВг): 1766.7; 1706.9 спт1 (С-О)
Аналогично от D,L-4-(фенилметил)-1- - (1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -имидазо- , лидин-2,5-дион се получава D,L-4-(фенилметил) -1 - (4-пиперидинил) -имидазолидин-
2,5-дион. Безцветни кристали с - 0.24 (елуент: дихлорометан/ метанол/циклохексан/конц. амоняк - 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1766.7, 1705.0 cm1 (С-О)
Пример A 16
1,3-дихидро-3- (4-пиперидинил) -2 (2Н) имидазо [4,5-с] хинолон
а) 1 - [2- (ацетиламино) фенил] -2-брометанон
Към кипящ разтвор от 50.0 g (0.282 mol) 1-[2-(ацетиламино)фенил]етанон в 400 ml хлороформ, при температура на кипене се изкапват 45.0 g (0.282 mol) сух бром. Разтворителят се дестилира, остатъкът се разпределя между дихлорометан и наситен леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум, остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува. След изсушаване под вакуум се получават 35.4 g (49% от теоретичната стойност) безцветни кристали с Rf = 0.48 (елуент: петролев етер/етилацетат 2/1 v/v).
IR (KBr): 1685.69; 1664.47 cm-1 (C=0)
MS: M+ = 255/257 (Br)
b) 4- [2-(ацетиламино)фенил] -1,3-дихидро- 1 - [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] 2Н) -имидазол-2-он
Към разтвор на 26.3 g (0.138 mol) 4амино-1- (фенилметил) -пиперидин и 17.8 g (0.138 mol) DIEA в 300 ml дихлорометан се изкапва разтвор от 35.4 g (0.138 mol) 1-[2(ацетиламино) фенил]-2-брометанон в 150 ml дихлорометан и сместа се държи още 2 h при стайна температура. При външно охлаждане с лед се прибавят 13.5 g (0.20 mol) натриев цианат и 12 ml ледена оцетна киселина и сместа се бърка през нощта в топящата се ледена баня. Измива се с вода и наситен разтвор от натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отделя. Остатъкът се стрива с 50 ml смес от етилацетат-метанол (90/1 v/v) и получените кристали се филтруват, промиват с етилацетат и се сушат под вакуум. Получават се 37.0 g (68.7% от теоретичната стойност) безцветни кристали с 1^ = 0.41 (елуент: дихлорометан/метанол 9/1 v/v)
IR (KBr): 1678 cm’1 (C=O)
MS: M+ = 390 (Br)
c) 4- [2- (аминофенил) -1,3-дихидро1 - [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2Н-имидазол-2-он
Смес от 3.0 g (7.68 mmol) 4-[2-(ацетиламино) фенил] -1,3-дихидро-1 - [ 1 - (фенилметил)-4-пиперидинил] -2Н-имидазол-2-он, 50 ml 5N натриева основа и 25 ml етанол се вари 3 h под обратен хладник. След охлаждане органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получава се количествен добив безцветно аморфно вещество с Rf = 0.53 (елуент: дихлорометан/метанол 9/1 v/v)
d) 1,3-дихидро-3- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -2(2Н) -имидазо [4,5-с] хинолон
Разтвор на 2.67 g (7.66 mmol) 4-(2-аминофенил) -1,3-дихидро-1 - [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -2Н-имидазол-2-он в 50 ml хлороформ се смесва с 3.0 g параформалдехид и се вари 3.5 h под обратен хладник. Полученият след отстраняване на разтворителя остатък се разтваря в 100 ml метанол и се подкислява с метанолен разтвор на хлороводород. След бързане в продължение на 1 h при стайна температура се изсипва в 300 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Получената смес се екстрахира пълно с етилацетат, обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху кизелгел, като се използва елуент FM4. От подходящите фракции се изолира 0.5 g (18.2% от теоретичната стойност) безцветно аморфно вещество с Rf = 0.24 (FM4).
IR (KBr) : 1689 cur1 (C=O)
MS: M+ = 358 (Br)
е) 1,3-дихидро-3- (4-пиперидинил) 2 (2H) -имидазо [4,5-с] хинолон
Получава се аналогично на пример A3f) от 1,3-дихидро-3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2(2Н)-имидазо [4,5-с] хинолон чрез хидрогенолиза в присъствие на паладий/въглен с добив 98.5% от теоретичната стойност. Безцветни кристали с Rf = 0.63 (FM1).
Пример А17
Получава се от Р-(метоксикарбонил)аренбутанови киселини
3,5—дибромо-4-хидрокси-Р-(метоксикарбонил) бензенбутанова киселина
a) 4- (фенилметокси) -бензалдехид
Към разтвор на 36.6 g (0.3 mol) 4-хидроксибензалдехид в 100 ml етанол се изкапва последователно разтвор от 12.0 g (0.3 mol) натриев хидроксид в 100 ml вода и разтвор от 36.5 ml (0.307 mol) бензилбромид в 100 ml етанол и сместа след това се държи 1 h при 50 С. Етанолът се дестилира в голяма степен накрая под вакуум, останалата водна емулсия се разпределя между вода и етилацетат. Фазата с оцетен естер се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира при стриване с петролев етер и се прекристализира от диизопропилетер. Получават се 48.0 g (75.4% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 118-122 С.
b) 3- (метоксикарбонил) -4- [ (4-фенилметокси) фенил] -3-бутенова киселина
Към свеж разтвор от 2.3 g (0.1 mol) натрий в 300 ml безводен метанол се добавят 14.6 g (0.1 mol) диметилов естер на янтарна киселина и след бъркане от ? h се изкапва разтвор от 21.2 g (0.1 mol) 4-(фенилметокси) бензалдехид в 100 ml безводен метанол. След това се вари 6 h под обратен хладник, метанолът се дестилира при нор мално налягане и остатъкът се държи 30 min при реакционна температура от 80 С. Получената вискозна каша се разбърква в 1 1 смес ледена оцетна киселина-вода (1/1 v/v),утаената смес се екстрахира пълно с етилаце- 5 тат. Обединените етилацетатни екстракти се екстрахират с наситен разтвор на калиев карбонат. Калиевокарбонатните екстракти се подкисляват внимателно с оцетна киселина и след това се екстрахира пълно с етилаце- 10 тат. Тези екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан/петролев етер/ледена 15 оцетна киселина 25/74/1 v/v/a). Получава се безцветна, отчасти изкристализирваща диастереоизомерна смес с добив 16.0 g (46% от теоретичната стойност).
Rf = 0.68 (елуент: етилацетат/петро- 20 лев етер 1:2 v/v).
IR (KBr): 1699.2 cm-’ (C=O)
По аналогичен начин се получават:
(1) От 3-(трифлуорометил) бензалдехид и диметилов естер на янтарната киселина се 25 получава 3-(метоксикарбонил)-4- [3-(трифлуорометил)фенил] -3-бутенова киселина с добив 21 % от теоретичната стойност.
IR (KBr): 1738,1726 cm1 (С=О)
ESI-MS: (M-H)’ = 287 30 (М+Н)+ = 289 (M+Na) =311 (2) От 1-нафталдехид и диметилов естер на янтарната киселина се получава 3(метоксикарбонил) -4- (1 -нафтил) -3-бутенова 35 киселина с добив 60% от теоретичната стойност. Безцветно масло.
IR (КВг): 1712 спг1 (С=О)
ESI-MS: М+ = 270 (3) От 3,5-диметил-4-фенилметокси- 40 бензалдехид и диметилов естер на янтарната киселина се получава 3-(метоксикарбонил)-
4- [3,5-диметил-4-фенилметоксифенил] -3-бутенова киселина с добив 66% от теоретичната стойност. 45
Безцветно масло, което използва понататък без пречистване.
(4) От 4-амино-3,5-дибромобензалдехид и диметилов естер на янтарната киселина се получава 4-(4-амино-3,5-дибромофенил)-3- 50 (метоксикарбонил)-3-бутенова киселина с добив 21% от теоретичната стойност.
(5) От 3-фенилметоксибензалдехид и диметилов естер на янтарната киселина се получава 3- (метоксикарбонил) -4- (3-фенилметоксифенил)-3-бутенова киселина с добив 37% от теоретичната стойност.
c) 4-хидрокси~Р-(метоксикарбонил) бензенбутанова киселина
Получава се аналогично на пример A3f) от 3-(метоксикарбонил)-4-[(4-фенилметокси)фенил]-3-бутенова киселина чрез хидрогенолиза в присъствие на паладий/въглен с добив 96% от теоретичната стойност. Безцветно масло Rf = 0.5 (елуент; етилацетат/петролев етер/ледена оцетна киселина 66.3/33.3/0.4 v/v/v).
По аналогичен начин се получават:
(1) От 3-(метоксикарбонил)-4-[3(трифлуорометил)фенил] -3-бутенова киселина се получава β-(метоксикарбонил)-3(трифлуорометил)бензенбутанова киселина с добив 21% от теоретичната стойност.
Rf = 0.59 (елуент: етилацетат/петролев етер 1/1 v/v). и
ESI-MS: (M-H)' = 289 (2) От 3-(метоксикарбонил)-4-(1-нафтил)-3-бутенова киселина, но като се използва платина(1У) оксид като катализатор, . се получава β-(мeτoκcиκapбoнил)-l-нaφτaлин-бутанова киселина с добив 31 % от теоретичната стойност.
IR (КВг): 1734,1711 спг1 (С=О) д
MS: М+ = 272
d) 3,5-дибромо-4-хидрокси^-метоксикарбонил)бензен-бутанова киселина
Към разтвор на 12.0 g (0.05 mol) 4хидрокси-Р~(метоксикарбонил)бензенбутанова киселина в 200 ml ледена оцетна киселина се прибавят 150 ml вода и 0.8 g натриев ацетат и след това се прибавя на капки разтвор на 15.58 g (0.0975 mol) бром в 60 ml ледена оцетна киселина. Оставя се да се бърка lh при стайна температура, след това сместа се изпарява под вакуум до 2/3 и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. След стриване с диизопропилетер се получава безцветен кристализат. Добив: 12.0 g (62.2% от теоретичната стойност).
Rf = 0.4 (елуент: етилацетат/петролев етер/ледена оцетна киселина 49.8/49.8/0.4 v/v/v)
IR (KBr): 1724 cnr1 (C= O).
MS: M+ = 394/396/398 (Br2)
Пример Al8.
1- (3 -пиридинил)пиперазин
a) 1 - (фенилметил) -3- (3-пиридинил) пиперазин
Към разтвор на 5.0 g (0.0515 mol) 3флуоропиридин и 43.5 ml 1-(фенилметил) пиперазин в 300 ml безводен диетилетер при стайна температура и в продължение на 2.5 h се прибавят на капки 56 ml (0.112 mol) от 2-моларен разтвор на фениллитий в смес на циклохексан и диетилетер (7/3 v/v) и след това се за загрява 4 h под обратен хладник. Полученият след обичайното преработване под формата на масло суров реакционен продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30 - 60 цт) с елуент FM1/циклохексан (7/3 v/v).
Получават се 12.0 g (92% от теоретичната стойност) безцветно масло с R= 0.52 (FM4; Macherey-Magel, POLYGRAM ® SYL G/UV254 предварително покрити пластмасови листове за тънкослойната хроматография).
MS: М+ = 253
b) 1-(3-пиридинил)пиперазин
Получава се аналогично на пример A3f) от 1-(фенилметил)-3-(3-пиридинил)пиперазин чрез хидрогенолиза в присъствие на паладий/въглен с добив 55% от теоретичната стойност. Безцветно масло с Rf = 0.35 (FM1). IR(KBr): 1652.9 cm-' (ON).
Пример Al9
1-(1-циклохексил-4-пиперидинил)пиперазин-трис-трифлуоро-ацетат
a) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4[ 1-(фенилметил)-4-пиперидинил] пиперазин
Разтвор на 15.0 g (0.8054 mol) 1-(1,1диметилетокси-карбонил)пиперазин и 14.26 ml (0.08053 mol) 1-(фенилметил)-4-пиперидинон в 250 ml метанол се регулира на pH между 5 и 6 чрез прибавяне на капки на оцетна киселина и се смесва на порции с общо 4.13 g (0.0624 mol) 95% натриев цианоборохидрид, при което чрез допълнително изкапване на оцетна киселина се поддържа pH 5 до 6. След 18-часово бъркане при стайна температура сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се алкализира със сода и се разпределя между вода и етилацетат. След обичайното преработване на етилацетатната фаза се получават 21.76 g (75.2% от теоретичната стойност) високовискозно, безцветно масло с R= 0.66 (FM1).
b) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4(4-пиперидинил)-пиперазин
Получава се аналогично на пример АЗ) от 1 - (1,1 -диметил-етоксикарбонил) -4- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]пиперазин чрез хидрогенолиза в присъствие на катализатор на Peal mans вместо паладий/въглен с добив 79.7% от теоретичната стойност.
Безцветни кристали с Rf = 0.3 (FM1)
c) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)-4(1-циклохексил-4-пиперидинил) -пиперазин
Получава се аналогично на пример А 19а) от 1-(1,1-диметилетокси карбонил)-4(4-пиперидинил)пиперазин и циклохексанон с добив 99% от теоретичната стойност. Безцветно високовискозно масло.
MS: М+ = 251
d) 1 -(1-циклохексил-4-пиперидинил) пиперазин-трис-трифлуороацетат
Получава се аналогично например А5е) от 1 - (1,1 -диметил-етоксикарбонил) -4-(1-циклохексил-4-пиперидинил) пиперазин и трифлуороцетна киселина с количествен добив.
Безцветни кристали с Rf = 0.2 (FM1)
Пример А20
- (1 -етил-4-пиперидинил) пиперазинтрихидрохлорид
a) 1 - (1 -етил-4-пиперидинил) -4- (фенилметил) пиперазин
Получава се аналогично на пример А19а) от 1-етил-4-пиперидинон и 1-(фенилметил) пиперазин с добив 71% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.46 (FM4).
b) 1 -(1-етил-4-пиперидинил) пиперазин-трихидрохлорид
Смес от 36.3 g (0.126 mol) 1-(1-етил4-пиперидинил)-4- (фенилметил)пиперазин, 300 ml 1N солна киселина и 200 ml метанол се хидрира при стайна температура и в присъствие на 4.0 g 10% паладий/въглен до приключване на усвояването на водород. След обичайна преработка се получават 22.9 g (59.3% от теоретичната стойност) безцветно кристалинно вещество.
MS: М+= 197
По подобен начин от екзо-4-(8-метил8-азабицикло [3,2,1 ] okm-3-ил) -1 - (фенилметил)пиперазин (виж. пример А 11а) чрез хидрогенолизи в присъствие на паладий/въглен се получава екзо-1 -(8-метил-8-азабицик- 5 ло [3,2,1 ] okm-3-ил) -пиперазин трихидрохлорид с добив 91% от теоретичната стойност.
MS: М+ = 209
Пример А21
1-етил-4- (4-пилеридинил)пиперидин 10
a) 1 - (фенилметоксикарбонил) -4- (4-пиеридинил)пиперидин
Към смес от 72.375 g (0.3 mol) бипиперидин дихидрохлорид, 1500 ml метанол, 75 ml вода и 100 mg бромфенолово синьо се приба- 15 вят едновременно на капки, при разбъркване и стайна температура разтвор на 51.18 g (0.3 mol) бензилов естер на хлоровъглена киселина в 75 ml толуен и 6N натриева основа (около 80 ml), така че индикаторният цвят постоян- 20 но се променя. След като приключи прибавянето, за което са необходими около 4 h, се разрежда с 300 ml вода и органичният разтворител се дестилира под вакуум. Остатъчната водна фаза се подкислява при ох- 25 лаждане със солна киселина, екстрахира се изчерпателно с диетилетер и с 50%-на калиева основа се алкализира. Екстрахира се изчерпателно с дихлорометан, обединените дихлорометанови извлеци се сушат над магне- 30 зиев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъчното безцветно високовискозно бавно кристализиращо масло се използва по-нататък без допълнително пречистване. Добив: 87.3 g (96.2% от теоретичната стой- 35 ност).
IR (КВг): 1701.1 спг1 (С= О).
b) 1 -етил-4- [1 - (фенилметоксикарбонил)-4-пиперидинил]-пиперидин
Към разтвор на 18.14 g (0.061 mol) 1- 40 (фенил-метоксикарбон ил )-4-(4-пи перидинил)пиперидин в 450 ml метанол/вода (1/1 v/v) при разбъркване и поддържане на температурата от 15 до 20 С се прибавят 10.05 g (0.152 mol) 95%-ен натриев цианоборхид- 45 рид, както и 50 mg бромкрезолпурпур. След това алтернантно се прибавят на капки разтвор на 10.57 g (0.24 mol) ацеталдехид в 50 ml метанол и 1N солна киселина така, че цветът на сместа непрекъснато да се променя от 50 синьо в жълто. След като приключи прибавянето и реакцията завърши, сместа се регу лира на pH 2 със солна киселина и се екстрахира два пъти с по 200 ml диетилетер. Водната фаза се прави след това алкална и изчерпателно се екстрахира с дихлорометан. Обединените дихлорометанови извлеци се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Безцветният кристализиращ остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 pm), като се използва FM1 като елуент. Добив на безцветни кристали с т.т. 93-96 С: 7.9 g ((39.2% от теоретичната стойност).
IR (KBr): 1699.2 cnr1 (С= О).
с) 1 -етил-4- (4-пиперидинил) пиперидин
Разтвор на 7.6 g (0.023 mol) 1-етйл-4[ 1 - (фенилметокси-карбонил) -4-пиперидинил] пиперидин в смес от 70 ml метанол, 30 ml вода и 10 ml ледена оцетна киселина се хидрира в присъствие на 10% паладий/въглен при стайна температура и 3 bar налягане на водорода, докато приключи поглъщането на водород. След обичайната преработка се получава търсеното съединение като ? безцветно масло в количествен добив. йПример А22 Хексахидро-1-метил-4-(4-пипериди- -2 нил)-1Н-1,4-диазепин а) Хексахидро-1-метил-4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1Н-1,4-диазепин
Получава се аналогично на пример А 11 а) от хексахидро-1 -метил-1 Н-1,4-диазепин и 1 -(фенилметил)-4-пиперидинон с добив 35% от теоретичната стойност. Безцветно вискозно масло.
MS: М+ = 287
По аналогичен начин се получават:
(1) 1 -метил-4- [ 1 - (фенил метил) -4-пиперидинил] пиперазин от 1-метилпиперазин и 1-(фенилметил)-4-пиперидинон
Добив: 39.9% от теоретичната стойност, безцветно, вискозно масло.
(2) 1 -ацетил-4- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] пиперазин от 1-ацетилпиперазин и 1-(фенилметил)-4-пиперидинон
Добив: 24.2% от теоретичната стойност, безцветно вискозно масло.
Rf = 0.46 (елуент: етилацетат/метанол/конц.амоняк 50/50/2 ν/v/v)
IR (KBr): 1647 cm1 (C= O).
MS: M+ = 301 (3) 4-(диметиламино) -1 - [ 1 -(фенилме тил) -4-пиперидинил]-пиперидин от 4-(диметиламино)пиперидин и 1-(фенилметил) -4-пиперидинон
Добив: 28.9% от теоретичната стойност, безцветно, вискозно масло.
Rf = 0.58 (елуент: етилацетат/метанол/ конц. амоняк 50/50/2 v/v/ν)
MS: М+ = 301 (4) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4[4- (фенилметил) -1 -пиперазинил] пиперидин от 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинон и 1-(фенилметил)-4-пиеразин
Добив: 86.9% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество.
R= 0.58 (елуент: дихлорометан/метанол 9/1 v/v)
b) хексахидро-1-метил-4-(4-пиперидинил)-1 Н-1,4-диазепин. Получава се аналогично на пример A3f) от хексахидро-1-метил-4- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1Н-
1,4-диазепин чрез хидрогенолиза, но като се използва катализатор на Pearlman вместо паладий/въглен, с количествен добив. Безцветно вискозно масло.
MS: М+= 197
По подобен начин се получават:
(1) 1-метил-4-(4-пиперидинил) пиперазин от 1 -метил-4- [1 -(фенилметил) -4-пиперидинил] пиперазин с количествен добив. Безцветно вискозно масло.
MS: М+=183 (2) 1 -ацетил-4- (4-пиперидинил) пиперазин от 1-ацетил-4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] пиперазин с добив 81.9% от теоретичната стойност. Безцветни кристали.
IR (КВг): 1631 сит1 (С= О).
(3) 4-(диметиламино)- 1-(4-пиперидинил)пиперидин от 4-(диметиламино)-1-[1(фенилметил)-4-пиперидинил] -пиперидин с добив 76.8% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество.
(4) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4(1-пиперазинил)-пиперидин хидрохлорид от 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4[4-(фенилметил)-1-пиперазинил] пиперидин хидрохлорид.
Добив: 96% от теоретичната стойност. Безцветни кристали.
Rf = 0.23 (елуент: дихлорометан/метанол 9/1 v/v)
Пример А23
4[(метилпиперазинил)карбонил]пипе ридин-бис-трифлуороацетат
a) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4пиперидинкарбоксилна киселина
Към смес от 25.9 g (0.2 mol) пиперидин-4-карбоксилна киселина, 200 ml (0,2 mol) IN натриева основа и 200 ml тетрахидрофуран се прибавят 48.0 g (0.22 mol) ди-третбутилов естер на пировъглената киселина и през нощта се бърка при стайна температура. Накрая се дестилира тетрахидрофуранът и остатъчният воден разтвор се подкислява с лимонена киселина. Образувалите се безцветни кристали се филтруват и сушат в циркулационен сушилен шкаф при 40 С. Добив: 45.5 g (99.2 % от теоретичната стойност).
IR (КВг)): 1733.9, 1662 cm4 (С= О)
b) 1-(1,1 -диметилетоксикарбон ил)-4[ (4-метил-1-пиперази-нил)карбонил]пиперидин
Получава се аналогично на пример А15а) от 1-(1,1-диметилетоксикарбонил)-4пиперидинкарбоксилна киселина и 1-метилпиперазин в присъствие на TBTU с добив 76% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Ц = 0.64 (елуент: дихлорометан /метанол/конц. амоняк 50/50/1 v/v/v)
IR (KBr): 1693, 1678 cm4 (C= O).
По подобен начин се получават:
(1) 1 -метил-4- [[4-(1,1 -диметилетоксикарбонил)-1-пиперазинил]-карбонил]пиперидин от 1-метил-4-пиперидинкарбоксилна киселина и 1-(1,1-диметилетоксикарбонил) пеперазин с добив 98% от теоретичната стойност. Безцветни кристали.
IR (КВг): 1683.8, 1629.8 сит1 (С=О) (2) 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4изоникотиноил)-пиперазин от 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)пиперазин и 4-пиридин-карбоксилна киселина с добив 76.8% от теоретичната стойност.Безцветни кристали с т.т. 139.2-140.2С и R, = 0.84 (елуент: дихлорометан/метанол/конц. амоняк 90/10/1 v/v/v) IR (KBr): 1689.5, 1625.9 cm 1 (C= O)
c) 4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]пиперидин-бис-трифлуороацетат
Получава се аналогично на пример А5е) от 1-(1,1-диметилетоксикарбонил)-4[ (4-метил-1-пиперазинил)-карбонил]-пиперидин и трифлуороцетна киселина с добив 89% от теоретичната стойност. Безцветни аморфни кристали.
По подобен начин се получават:
(1) 1 -метил-4- [ (1 -пиперазинил) карбонил] пиперидин от 1-метил-4-[ [4-(1,1-диметилетоксикарбонил)-1 -пиперазинил]-карбонил]-пиперидин и трифлуороцетна киселина 5 с добив 57% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1679.9, 1645.2 cm'1 (ОО)
MS: М+ = 211 (2) 4-изоникотиноил)пиперазин-триф- 10 луороацетат от 1-(1,1-диметилетоксикарбонил)-4-(изоникотиноил)-пиперазин и трифлуороцетна киселина с добив 98.3% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество. 15
IR (КВг): 1676.0 cm'1 (С = 0)
Пример А24
Получаване на съединения с обща формула:
ВОС - А - NIc к 20 [№-(1,1-диметилетоксикарбонил)-Н6· (фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин
Към разтвор от 18.8 g (0.0494 mol) ВосLys (Z)-OH, 6.5 g (0.05 mol) DIEA, 16 g (0.05 mol) TBTU, 6.6 g (0.049 mol) HOBt и 100 ml диметилформамид се изкапват при разбъркване 8.1 g (0.0494 mol) I-(4-пиридинил)пиперазин, разтворен в 40 ml DMF и при стайна температура се бърка през нощта. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Естерната фаза се промива трикратно с 70 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се
24.2 g (93.2% от теоретичната стойност) жълтеникаво масло, което се използва понататък без допълнително пречистване.
IR (КВг): 1650, 1713 cm'1 (С=О).
Rf (FM1): = 0.59.
По подобен начин се получават:
А NR3R4 забележки % добив Rf елуент IR Icm’1]
А9 С1 THF като LM KHSO^NaCI разтвор 63.2 0.4 FM1 (КВг):С=О 1705.0/1649
А4 С1 93.2 0.59 FM1 (КВг):С=О 1647.7/1712.7
А5 С1 66 0.55 FM1 (КВг):С=О 1655/1709
А5 С8 54 0.8 FM1 (КВг):С=О 1653/1713
А6 С8 91 0.8 FM1 (КВг):С=О 1645/1710.8
А10 С1 63 0.5 FM1 (КВг):С=О 1655/1695
А10 С8 30 0.41 FM4 (КВг):С=О 1662/1699
Пример А25. Получаване на съединения с общата формула:
Cbz-A-NR3R4
1- [№-(фенилметоксикарбонил-№-(1,1- $ диметилетоксикарбонил)-L-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин
Към смес на 100 g (0.263 mol) ZLys(boc)-OH, 86.1 g (0.268 mol)) TBTU и 36.6 g (0.263 mol) HOBt в 600 ml диметилформамид jq се прибавят при разбъркване 43.0 g (0.263 mDl) 1-(4-пиридинил) -пиперазин и 47.2 ml (0.268 mol) DiEA и сместа се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Водната фаза се екстрахира още два пъти със смес от етилацетат и метанол (10/1,v/v) и обединените органични фази се промиват веднъж с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След сушене над натриев сулфат органичната фаза се концентрира и остатъкът се разтваря в 750 ml етилацетат и се промива четири пъти с по 100 ml вода, 6 пъти с по 100 ml 1%-ен разтвор на калиев хидрогенсулфат, веднъж с 100 ml вода, два пъти с по 100 ml 3%-ен амонячен разтвор, както и шест пъти с по 100 ml вода. След сушене над натриев сулфат органичната фаза се концентрира. Получават се 120 g (87% от теоретичната стойност) на търсения продукт като масло, което се използва без допълнително пречистване в следващите реакции.
IR (КВг): 1709 спт1 (С= О).
Rf (FM1): = 0.59
El - MS: М+ = 525
По подобен начин се получават:
А NR3R4 забележки % добив MS Rf елу- ент IR [cm’ Ί
АЗ С4 100
АЗ СЗ триетиламин като база 100 0.8 FM1 (KBr);C=O 1643.3/1710.8
А11 С1 98.8 0.5 FM1 (KBr):C=O 1705.0/1643.3
АЗ С1 81 EI:M+ = 525 0.59 FM1 (KBr):C=O 1708.8
АЗ С5 LC/SiO2/FM4 95 YED:M =525 0.67 FM4
АЗ С6 THF,LC/SIO2/ FM4 92 0.82 FM4 (KBr):C=O 1710.8/1641.3
АЗ С8 използва се като суров продукт 100
Пример А26
Получаване на съединения с общата формула:
H-A-NR3R4 5
- [N6- (фенилметоксикарбонил) -L-лизил] -4- (4-пиридинил) пиперазин
Към смес на 24.2 g (46 mmol)l- [Ν1 (1,1 -диметилетокси-карбонил) N-фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)- Ю пиперазин и 150 ml метиленхлорид се прибавят 50 ml трифлуорооцетна киселина и реак ционната смес се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Получават се 12 g (62% от теоретичната стойност) от търсеното съединение като безцветно масло.
IR (КВг): 1648 cm-' (С= О).
Rf (FM1)= 0.5
По подобен начин се получават:
А NR3R4 забележки % добив Rf елу- ент iR [cm'1]
А9 С1 100 0.4 FM2 (КВг):С=О 1676.0/1645.2
А4 С1 61.5 0.48 FM1 (КВг):С=О 1647.7/1712.7
А5 С1 55 0.42 FM1 (КВг):С=О 1651
А5 С8 като суров продукт се използва 100 0.19 FM1
А6 С1 82 0.3 FM1 (КВг):С=О 1647/1676
А6 С8 използва се като суров продукт 100 0.23 FM1 (КВг):С=О 1674
А10 01 38 0.55 FM1 (КВг):С=О 1643
А10 С8 използва се като суров продукт 100 0.15 FM1
Пример А27
Получаване на съединения с общата формула:
H-A-NR3R4
I - [Ν6- (1,1 -диметилетоксикарбонил)-Ьлизил] -4-пиридинил) -пиперазин
Разтвор на 120 g (0.228 mol) 1-fN2(фенилметокси-карбонил) -Ν6- (1,1 -диметилетоксикарбонил)-L-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин в 1000 ml метанол и 240 ml 1М воден разтвор на калиев хидрогенсулфат се хидрира в присъствие на 30 g паладий върху въглен (10%) при 20 С и 3 bar наля гане на водорода, докато завърши поглъщането на водород. Катализаторът се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в изопропанол/ метанол и чрез прибавяне на амонячен разтвор се регулира на pH 7-8. Разтворът се филтрува и се изпарява до сухо. Получават се 87 g (97% от теоретичната стойност) масло.
IR (КВг): 1634, 1701 cm-' (С= О).
Rf (FMl): = 0.79 (етилацетат/метанол/ конц. амоняк = 6/4/1 v/v/v)
По подобен начин се получават:
А NR3R4 забележки % добив MS Rf елуент IR [cm'4]
АЗ С4 93 ESI:M+H=391 (Μ +№=413) 0.6 FM1 (КВг):С=О 1637.5/1706.9
АЗ СЗ 100 0.3 FM1 (КВг):С=О 1641.3/1705
А11 С1 78.5 0.2 FM1 (КВг):С=О 1701.1/1641.3
А7 С1 без КНвОд 80.2 0.2 FM1
АЗ С1 97 0.79 етилаце-тат/метанол/конц. воден амоняк 6/4/1 (v/v/v) (КВг):С=О 1633.6/1701.1
АЗ С5 без KHSO4 53 0.39 FM4 (КВг):С=О 1733.9/1624.0
АЗ С6 без KHSO4 92 0.38 FM4 (КВг):С=О 1706.9/1645.2
АЗ С8 използва се като суров продукт 100 0.3 FM1
Пример А28
Получаване на съединения с общата формула:
R2
A\nr3r4 [№- [N-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -
3,5-дибромо- D-тирозил ] - N6- (фен илметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин
Към смес от 2.58 g (5.88 mol) N-[(1,1- 5 диметилетокси)-карбонил]-3,5-дибромо-0-тирозин, 1.03 g (8 mmol) DIEA, 1.93 g (6 mmol), 0.79 g (5.8 mmol) HOBt и 100 ml диметилформамид при разбъркване се прибавят на капки 2.5 g (5.88 mmol) 1-[N6- [(фенилметокси) 10 карбонил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил)пиперазин, разтворен в 50 ml диметилформамид. Реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура, след това се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в етила- 15 цетат. Органичната фаза се промива два пъ ти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и веднъж с наситен воден разтвор на готварска сол, суши се и се концентрира. Пречистването се извършва чрез колонна хроматография (алуминиен оксид, степен на активност III (6% съдържание на вода) (ICN Biomedicals), елуент: етилацетат/метанол/амоняк, = 8/2/0.5 (v/v/v)), след това метанол/амоняк = 7/3 (v/v). Получават се 4.0 g (80% от теоретичната стойност аморфно вещество.
IR (КВг): 1643, 1709 спг1 (С= О)
Rf: 0.52 (FM1)
ESI-MS: (М+Н)+ = 845/847/849 (Вг2) По подобен начин се получават (n = 1)
R2 А NRSR* Забележки % Добив Маоопектри Rf Елуеит
AS7 А0 С4 LM:THF; реагира като суров продукт 100
AS1 А0 С11 реагира като суров продукт 69
AS4 АО С20 59 ESI:(M+H)+ = 600/2/4 <вга> (КВг): С=О 1639; 1707
AS1 А0 C4 71
AS4 АО С11 53 0.5 FM1
AS7 АО С1 реагира като суров продукт 100 (КВг)'. С=О 1644
AS4 А7 C1 NEt3 като база, реагира като суров продукт 100 0.4 FM8
AS1 А4 С1 80 ESI:(M+H)+ = 845/7/9 'ВГ2) 0.52 FM1 (КВг):С=О 1643.3; 1708.8
AS4 А0 CS BOC-AS4 LC/SKJ2/FM5 83 EI:M+ = 581/3/5 (ВГ2) 0.69 FM5 (КВг): с=о 1706.9; 1641.3
AS4 АО С15 LC/SIO2/FM4 86 EI:M+ = 382/4« (ВГ2) 0.83 FM4 (КВг): С=О 1706.9; 1641.3
AS1 АО С5 LCZSK)2/FMS 81 О.5 FM5 (КВг): С=О 1705.0; 1637.5
AS4 А0 С16 LC/SIO2/FM4 THF 85 Е1:М+ = 582/4« (ВГ2) 0.42 FM4 (КВг): С«О 1706.9; 1643.3
AS1 А0 C15 THF LC/SIO2/FM4 78 0.53 FM4 (КВг): С=О 1701.1; 1637.5
AS4 АО СЗ LC/SIO2/FMe 83 Е1:М+ = 598/800/2 ;вгй 0.71 FM6 (КВГ): С=О 1706.9; 1641.3
AS1 АО C16 LC/SIQ2/FM4 85 0.35 FM1 (КВг): С»О 1705; 1641.3
AS1 АО C6 LG/SIO2/FM6 84 0.54 FM6 (КВг):С=О 1701.1; 1635.5
AS4 А0 С18 IC/SIO2/FM4 95 0.66 FM4 (КВг): С=О 1705; 1641.3
AS1 А0 С37 90 0.43 FM1 (КВг): С=О 1645; 1714.5
AS4 А0 C37 95 0.51 FM4 (КВг):С=О 1643.3; 1705
R2 A NR3R4 Забележки % Добив Масслектри Rt Елуент IR [от'1]
AS4 AO C22 75 (KBr): 0=0 1635.5; 1708.8
AS4 AO C21 92 М+ = 582/4/6 (ВГ2) 0.42 FM4 (КВг): С=О 1643;1705
AS4 A5 C1 69 ESI:(M+H)+ = 939/41/43 (Вгг) (КВг): С=О 1653; 1709
AS4 AO C23 85 (КВг): 0=0 1645; 1709
AS4 A1O C1 65 М+ : 652/4/6 (КВг): 0=0 1649; 1707
AS4 AO C24 79 М+ : 589/91/93 (КВг): С=0 1643; 1707.05
AS4 A5 C8 76 (КВг): 0=0 1643;1713
AS4 A6 C1 95 (КВг): 0=0 1645; 1710.8
AS4 A6 C8 88 М+ : 657/9/61 (КВг): 0=0 1628;1713
AS4 AW C8 46 ESI:(M+H)+ = 858/60/62 (Вг2) (КВг): 0=0 1647; 1707
AS4 AO C26 46 (КВг): 0=0 1637.5; 1707
AS1 AO C1 реагира като суров продукт 100
AS1 AO C8 55 0.3 Дихлорметан/ метанол 9/1 (КВг): С=0 1632
AS1 AO C18 84 ESI:(M+H)+ = 613/5/7 (Вг2) 0.4 FU4 (КВг): С=0 1641; 1707
AS1 AO C3 81 (КВг): С=0 1638;1701
AS1 AO C21 70 0.28 FM4 (КВг): С=О 1643; 1707
AS4 AO 06 47 (КВг): С=0 1639;1707
AS4 AO C19 90 (КВг): С=0 1639; 1707
AS9 AO C1 реагира като суров продукт 47
AS1 A7 C1 NEt3 като база, реагира като суров продукт 83 0.28 FM1
AS4 AO C3B 67 0.5 FM1
AS4 AO 037 84
R2 A NR3R4 Забележки % Добив Маоспектри Rf Елуент IR [cm1]
AS4 AO C39 100 (суров) 0.68 FM1
AS4 AO C4O 36
AS1 AO C42 90 0.43 FM1 (КВг): С=О 1645/1715
AS4 AO C42 100 0.51 FM4 (КВг): С=0 1643/1705
AS1 AO C43 78 0.9 ЕЕ/МеОН 95/5 (КВг): С=О 1636/1676/1659
AS1 AO C44 47 0.9 ЕЕ/МеОН 95/5 (КВг): С=О 1638/1701
AS1 AO G45 72 EI:M+ = 591/3/5 (ВГ2) 0.9 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1638/1695
AS1 AO C47 80 ЕГ:М+ » 596/98/600 (ВГ2) 0.95 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=О 1636/1705
AS1 AO C49 89 0.9 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1636/1684
AS4 AO C44 69 0.9 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1643/1707; CN2235
AS1 AO C50 93 Е1:М+ = 598/600/602 (ВГ2) 0.9 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1636/1705
AS1 AO C51 100 0.1 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 5/5/0.1 (КВг): С=0 1638/1707
AS4 AO C52 63 0.56 FM1 (КВг): С=0 1641/1705
AS4 AO C53 83 Е1:М+ = 601/3/5 (ВГ2) (КВг): С=0 1638/1705
AS4 AO C64 41 ESI:(M+H)+ = 610/12/14 (ВГ2) (КВг): С=О 1639/1701
AS1 AO C53 66 0.45 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 70/30/1 (КВг): С=О 1639/1709
AS4 AO C51 88 0.35 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=0 1641/1691
AS4 AO C66 77 Е!:М+-; 629/31/33 (ВГ2) 0.75 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=0 1641/1707
AS16 AO C8 100 0.8 FM1
AS16 AO C1 56 0.5 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 9/1/1 (КВг): С=0 1695
AS4 AO C8 100
R2 А NR3R4 забел. % добив MS Rf елуент IR [cm’1]
AS1 АО С53 70.0 Е1:М+-= 502/4/6 (ВГ2) 0.10 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 70/30/1 (КВг):С=О 1676
AS4 А0 С70 47.0 (КВг):С=О 1645/1707
AS1 АО С64 31.0 0.50 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг):С=О 1639/1707
AS1 А0 С70 20.0
AS4 А0 С72 50.0 0.50 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1
AS19 АО С8 98.0
AS35 АО С8 92.0 0.70 FM1
AS36 АО С8 65.0
Пример А29
Получаване на съединения с обща формула:
1-(4-амино-3,5-дибромо-О-фенилаланил)-4-(4-пиридинил)-пиперазин
Смес от 39 g (0.089 mol) 4-амино-3,5дибромо-N- [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] D-фенилаланин, 35.7 g (0.111 mol) TBTU,
12.3 g (0.089 mol) HOBt, 14.5 g (0.089 mol) 1(4-пиридинил) пиперазин и 19.6 ml (0.111 mol) DIEA в 1000 ml тетрахидрофуран се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира веднъж с наситен воден разтвор на готварска сол и два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Обединените водни фази се екстрахират веднъж с тетрахидрофуран и обединените тетрахидрофуранови фази се промиват веднъж с наситен воден разтвор на готварска сол. След сушене с натриев сулфат органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Етилацетатната фаза след повторно сушене се филтрува и се концентрира под вакуум. Получават се 52.5 g от междинното съединение като вискозно масло, което след това се смесва с 300 ml метиленхлорид и 80 ml трифлуороцетна киселина и се бърка при стайна температура през нощта. Реакционната смес се изпарява под вакуум, получената утайка се стрива с етер. Получават се 45.8 g (72% от теоретичната стойност) от желания продукт като бяло твърдо вещество.
IR (КВг): 1643, 1674 cm’1 (С= 0).
Rf = 0.36 (етилацетат/метанол = 6/4 \/v) По подобен начин се получават (n = 1)
А nr-’r'* забележки % добив MS Kf елуент IR (cm*1)
AS7 АО С8 суров продукт; Вос - разцепване с чист TFA 84
AS4 АО С8 63 ESl:(M+H)+« 486/88/90(Вп) (KBr):C-O 1632
AS4 АО е* 63 ESI:(M+H)+ = 481/3/5(Br0) (KBr):C-O 1620
AS1 А9 С1 55 0.25 FM2 (KBr):C=O 1674/1643
А$4 АО С8 81 ESl:(M+H)+« 486/8/90(Bn) 0.6 FM2 (KBr):C-0 1629.8
AS4 АО С1 72 0.38 етилацетат/метанол 6/4 (v/v) (KBr):C-O 1643.3/1674.1
AS1 АО С20 30
AS4 АО С65 41 EI:M+- 515Л7Д9(Вг,) (KBr):C-O 1618
AS1 АО С65 15 ESI:(M+H)+ = 517/19/21(Br), 0.08 FM1 (KBr):C=O 1635
AS4 АО С78 77.0 ESI:(M+H)+529/31/33fBr9) 0.30 CHjCLyMeOH/ NH,OH-90/10/1 (KBr)-.C-O 1674
AS1 АО С78 60.0 ESI:(M+H)+- 531/33/35(Βϊ-ι) 0.10 си,а^Мсон/ NH^OH-ЖИОЛ (KBr)rC-O 1670
AS4 АО С71 43.0 0.20 CH,CWMe>OH/ NH4OH=9<V10/1 (KBr)<=O 1678
AS31 АО С20 39.0 EIAf+- 382 0.30 СТЦСЦ/МеОН/ ΝΗΛΟΗ=80Ώ(¥1 (KBr):C-O 1678
AS31 АО С53 83.0 EI:M*= 383 (KBr):C-0 1678
Пример АЗО
Получаване на съединения с обща формула:
ANR3R4
- [Ν2- [Ν- (9-флуоренилметоксикарбонил) -3,5-дибромо-О-тирозил] -Ν6- (1,1 -диметилетоксикарбонил)-L-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин
Смес от 63 g (0.1123 mol) М-[(9-флуо- 5 ренилметокси)-карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозин, 44 g (0.1123 mol) 1-[Ν6-( 1,1-диметилетокси карбонил) -L-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol), HOBt, 21.7 ml (0.1235 mol) 10 DIEA и 600 ml диметилформамид се бърка 20 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат/метанол (10/ 1 v/v) и наситен воден разтвор на натри- 15 ев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се промива веднъж с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след сушене се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира два пъти от изопропанол (22.6 g, 22% от теоретичната стойност), -матерните луги се обединяват, концентрират се и се пречистват чрез колонна хроматография (MN-силикагел 60, Macherey-Nagel, 70-230 меш ASTM; елуент: етилацетат/метанол = 8/2 (v/v)). Получават се допълнителни 28.0 g (26.7% от теоретичната стойност) от търсения продукт. Общ добив: 49% от теоретичната стойност.
IR (КВг): 1641, 1705 cm-' (С= О).
Rf = 0.46 (етилацетат/метанол = 6/4 ν/ν) ESI-MS: (М+Н)+ = 933/935/937 (Br2) По подобен начин се получават:
А NRJR4 забележки % добив MS Rf елуент IR (an’1!
AS1 АЗ ci 48 ESI:(M+H)+= 933/5/7(Br,) 0.46 етилацетат /метанол = 6/4 (v/v) (KBr):C=O 1641.3; 1705.0
AS1 АЗ С5 THF/SiO7/FM4 80 ESI:(M+H)+= 933/5/7(Br,) 0.72 FM1 (KBr):C=O 1701.1; 1635-5
AS1 АЗ 06 THF 60 ESI:M'= 960/2/4(Br,) 0.47 FM4 (KBr):C-0 1712.7; 1631.7
AS5 АЗ С1 THF/SiO7/FM4 чиастереоизомери 61 ESl:(M+H)+ = 917/19/21(Br,) 0.36 FM4 (KBr):C=O 1708.8; 1645.2
AS10 АО С1 THF 90 0.52 FM4
AS1 АЗ С18 73 0.46 FM1 (KBr):C=O 1635.5/1712.7
AS10 АЗ С1 THF 85 (KBr):C=O 1643.3/1708.8
AS10 АЗ С4 THF 82 (KBr):C=O 1639.4; 1710.8
AS10 АЗ ci THF 85 (KBr):C=O 1643; 1709
AS4 АЗ С18 94 ESI:(M+H)+ = 963/5/7 (Br,) (KBr);C=O 1633.6; 1711
AS15 АО С8 90 (KBr).OO 1635.5; 1617.5
AS12 АО С8 44 ESI:(M+H)+- 577 (KBr):C=O 1630; 1714.6
AS10 АО С4 88 0.49 FM4 (KBr):C-0 1635.5; 1716.5
AS1 АЗ С1 70 0.7 FM7
Пример А31
Получаване на съединения с обща формула:
- ^2-(3,5-дибромо-0-тирозил-№-(1,1 диметилетоксикарбонил) -L-лизил] -4- (4-пиридинил)пиперазин
Към смес от 63 g (0.1123 mol) М-[(9флуоренил-метокси) карбонил] -3,5-дибромо- 15 D-тирозин, 44 g (0.1123 mol) l-[N6-(l,l-flHметилетоксикарбонил)-L-лизил] -4-(4-пиридинил)-пиперазин, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt и 1500 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки 21.7 ml (0.1235 mol) 20 DIEA и реакционната смес се бърка 2 h при стайна температура. След прибавяне на 200 ml диетиламин се бърка още веднъж през нощта при стайна температура. Реакционната смес се смесва с 1000 ml наситен разтвор на готварска сол, разбърква се добре и водната фаза се отделя. След екстрахиране на водната фаза три пъти с по 500 ml тетрахидрофуран и след обединяване на органичните фази се промива 3 пъти с по 500 ml наситен воден разтвор на готварска сол, три пъти с по 200 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и веднъж с 500 ml наситен воден разтвор на готварска сол. Органичната фаза се суши и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-силикагел 60, Macherey-Nagel, 70-230 меш ASTM; елуент: етилацетат/метанол/конц.воден амоняк = 8/1/0.25 (v/v/v)). Получават се 40.0 g (50% от теоретичната стойност) от търсения продукт.
IR (КВг): 1641, 1699 спт1 (С=0).
Rf = 0.2 (етилацетат/метанол/конц.воден амоняк = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (М+Н)+= 711/713/715 (Вг2)
По подобен начин се получават (n = 1):
R2 А NR3R4 за бел. % добив MS Rf елуент IR [cm4]
AS4 АЗ С8 суров ррод- 43
AS4 АЗ Cl суров Про<|. 100 0.4 FM1
AS4 АЗ С4 79 ESI:(M+H)+- 709/11/13 (Br,) 0.7 FM7 (KBr):C= Ο 1637.5/1705
AS4 АО С69 82 ESI:(M+H)+- 587/9/81(Br7) (KBr):C= Ο 1618/1645/ 1690
AS4 АО С46 38 0.55 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (KBr):C= Ο 1614/1639
AS4 А0 С48 54 Е1:М+- 522/4/6(Вг), 0.52 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/2 (КВг):С= О 1638
AS11 АО С53 71.0 Ш:М + = 469 0.20 сн2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг):С= О 1637/1732
AS11 А0 С20 45.0 ΕΙ:Μ+-= 464 0.40 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг):С= О 1635/1732
AS31 А0 С72 100.0 Е1:М+ = 411 0.45 FM1 (КВг):С= О 1664
AS11 А0 С72 33.0 Е1:М + = 497 0.30 FM1 (КВг):С= О 1630/1641
Пример А32 Получаване на съединения с общата формула:
R2
1
1 Ln YA'NR3R4
н 11 0
1-[№-(3,5-дибромо-0- тирозил)-ЬР-фенилметоксикарбонил)-Б-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин
Към смес от 4 g (4.7 mmol) 1-[№[N-(1,1-диметилетоксикарбонил)-3,5-дибромо-0-тирозил]-1Ч6-(фенил-метоксикарбонил)L-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин и 80 ml метиленхлорид се прибавят 20 ml трифлуороцетна киселина и реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура. 30 Реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 2.2 g (64% от те35 оретичната стойност) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1643, 1680 cm-' (С=О).
Rf = 0.5 (FM1) ES1-MS: (М+Н)+= 745/747/749 (Вг2) 40 По подобен начин се получават (n = 1)
R2 A NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rt Елуент IR [cm-1] Т.т.
AS7 A0 C4 суров продукт; TFA чисто 51 0.30 FM1
AS1 A0 C11 95 ESI: (М+Н)+ = 503/5/7 (Bra) (КВг): C=O 1676
AS4 A0 C20 100 ESI: (М+Н)+ = 500/2/4 (Bra)
AS1 A0 C4 100 ESI: (M+H/ = 481/3/5(ΒΓ2) (КВг): C»O 1678
AS4 A0 C11 74
R2 A NR3R4 Забележки % Добив Мампектри Rf Елуент IR[om’] Т.т. ГО
AS7 AO C1 реагира като суров продукт 100
AS4 A7 C1 реагира като суров продукт 100 0.40 ЕЕ/МеОН 7/3 v/v
AS1 A4 C1 64 ESI: (М+Н)+ = 745/7/9 (Вгг) 0.50 FM1 (КВг): 0=0 1643.3; 1679.9
AS4 AO C5 89 0.32 FM4 (КВг): 0=0 1637.5
AS4 AO C15 93 0.33 FM4 (КВг): С=0 1618.2
AS1 AO C5 89 0.25 FM4 (КВг): С=0 1639.4 154-157
AS4 AO C16 LC/SiO2/FM4 90 0.30 FM4 (КВг): С=0 1635.5
AS1 AO C15 89 0.20 FM4 (КВг): С=0 1639.4 160-164
AS4 AO C3 LC/SiO2/FM4 98 0.37 FM4 (КВг): 0=0 1683.8
AS4 AO C6 89 0.28 FM4 (КВг): 0=0 1637.5
AS1 AO C16 95 0.57 FM1 (КВг): С=0 1683.8
AS1 AO C6 LC/SIO2/FM4 56 El: М+ » S11/3/5 (ВГ2) 0.24 FM4 (КВг): С=0 1637.5
AS4 AO C18 90 EI: М+ - 512/4/6 (ВГ2) 0.50 FM1 (КВг): С=0 1624.0
AS4 AO C37 93 0.24 FM4 (КВг): 0=0 1635.5; 1684
AS4 AO C22 88 М+ = 502/4/6 (ВГ2) (КВг): С=0 1618.2
AS4 AO C21 52 М+ = 482/4/6 (Вг2) 0.55 FM1 (КВг): С=0 1681.8
AS1 AO C37 89 0.32 FM1 (КВг): С=0 1681.8
AS4 A5 01 суров (КВг): 0=0 1645;1676
AS4 AO C23 88 (КВг): 0=0 1643
AS4 A1O C1 47 ESI: (М+Н)+ = 553/5Л (Вгг) (КВг): 0=0 1653
AS4 A5 08 67 М+ = 543/5/7 (КВг): 0=0 1845
AS4 A6 C1 59 (КВг): 0=0 1643
AS 4 AO C24 94 М+ = 489/91/93 (КВг): 0=0 1618; 1637.5
AS4 A6 08 70 (КВг): 0=0 1639.4
R2 A NR3R4 Забележки % Добив Маоопектри Rf Елуент IR [cm'1] Т.т. (•С)
AS4 A10 C8 82 М+ = 557/9/61 (КВг): С=О 1651
AS4 AO C26 88 (КВг): С=О 1626
AS1 AO C1 96 ESI:(M + H)+ = 483/5/7 (Вгг) 0.18 FM1 (КВг): 0=0 1680
AS1 AO C8 суров 69
AS1 AO C18 82 0.27 FM1 (КВг): С=О 1684
AS1 AO C3 100 0.38 FM1 (КВг): С=О 1682
AS1 AO C21 89 0.26 FM1 (КВг): С=О 1595;1615
AS4 AO C3 99 0.37 FM4 (КВг): С=О 1618;1636; 1683
AS4 AO C19 98 ESI: (М + Н)+ = 498/500/502 (ВГ2) 0.47 FM4 (КВг): С=О 1638; 1682
AS9 AO C1 суров продукт 96
AS1 A7 C1 37 0.42 FM7
AS4 AO C38 80 0.25 FM1
AS4 AO C37 86
AS4 AO C39 73
AS4 AO C4O 92 EI: М+ = 515/7/9 (КВг); С=О 1674
AS1 AO C42 100 (суров) 0.32 FM1 (КВг):С=О 1682
AS4 AO C42 95 0.24 FM4 (КВг):С=О 1636/1684
AS1 AO 043 66 0.1 FM7 (КВг): С=0 1659
AS1 AO C44 59 0.15 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг): С=О 1676
AS1 AO C45 82 ESI: (М+Н)+ = 492/4/6 (Вг2) 0.10 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1678
AS1 AO C47 89 0.52 FM7 (КВг): С=0 1634/1666
AS1 AO C49 84 0.15 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH (КВг): С=0 1678
AS4 AO C44 93 EI: М+ = 504/6/8 (ВГ2) 0.45 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1653; CN2239
AS1 AO C50 100 Е1:М+ « 498/500/502 (Вг2) 0.10 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг):С=О 1636
AS1 AO C51 100 EI: М+ = 530/2/4 (Вгг) 0.05 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 5/5/0.1 (КВг): С=0 1678
R2 А NR3R* Забележки % Добив Маоспектри Rt Елуент 1R[cm·’] Т.т. Гс)
AS4 А0 С52 97 0.15 FM1 (КВг): С=О 1620/1688
AS4 А0 С53 58 ESI: (М+Н)+ « 502/4/6 (Bra) 0.05 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 5/5/0.1 (КВг): С=О 1678
AS4 А0 С64 100 (КВг): С=О 1647/1678
AS1 А0 С53 70 Е1:М+ = 502/4/6 (Br ί) 0.15 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 70/30/1 (КВГ): С=О 1676
AS4 АО С51 100 0.05 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH (КВг): С=О 1680
AS4 А0 С66 100 0.27 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH
AS16 АО С8 76 0.40 FM1
AS16 АО С1 28 0.20 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 9/1/1
AS4 АО С70 96 0.20 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 80/20/0.5 (КВг): С=О 1676
AS1 АО С64 100 EI: М+ = 510/12/14 (КВг): С=О 1674
AS1 А0 С70 100 (КВг): С=О 1674
AS4 АО С72 100 ESI: (М+Н)+ = 530/2/4 (Вг2) 0.10 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1678
AS19 АО С8 100
AS35 АО С8 72 0.60 FM1
AS36 АО се 80 0.52 FM1 (КВг): С=О 1674
Пример АЗЗ 4θ
4- (4-пиридинил) -1 - [3- (4-пиридинил) D,L- аланил]пиперазин хидрохлорид 16.4 g (0.04 mmol) 1 -[Ν-[(1,1 -диметилетокеси)карбонил] -3-(4-пиридинил)-О,Ь-аланил] -4-(4пиридинил)пиперазин, разтворени в 100 ml 45 метанол, се смесват с 20 ml етерна солна киселина и реакционната смес се загрява до 40 С. Търсеното съединение изкристализира от реакционната смес. Добив: 9.2 g (60% от теоретичната стойност) 5θ
Rf: 0.1 (FM1)
Точка на топене: 198-200 С.
Пример А34 Получаване на съединения с общата формула:
- [№-(3,5-дибромо-О-тирозил-М6- (1,1 диметилетокси-карбонил)-Е-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин
Смес от 50 g (53.5 mol) 1-[Ν2-[Ν-(9флуоренил-метоксикарбонил)-3,5-дибромо-0тирозил] -N6- (1,1 -диметил-етоксикарбонил)L-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин и 300 ml диетиламин се загрява при разбъркване до 60 С. Прибавят се 100 ml метанол и се бърка още 5 h при 60 С. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречис тва чрез колонна хроматография (MNKieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mech ASTM, елуент: етилацетат/метанол = 6/4 (ν/ ν)). Получават се 26 g (68% от теоретична5 та стойност) бяла пяна.
IR (КВг): 1641, 1691 cm1 (С=О).
Rf = 0.2 (етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (М+Н)+= 710/712/714 (Вг2) 10 По подобен начин се получават (п = 1)
R2 А NR3R4 η Забележки %Добив Масспектри R« Елуент IR [cm1]
AS1 АЗ С4 1 85 Е31: М+Н = 710/2/4 (Вгг) 0.2 FM1 (KBr):C=O 1635.5; 1695.3
AS1 АЗ С8 1 98 (KBr):C=O 1635;1705
AS1 АЗ С1 1 68 Et: М+ = 710/2/4 (Вгг) 0.2 етилацетат/ метанол/ NH4OH= 6/4/1 (v/v/v) (KBr): C=O 1641.3; 1691.5
AS1 АЗ С5 1 HF като разтворите пречистване чрез хроматография: силикагел/ FM1 56 ESI: М + Н = 711/3/5 (Вгг) 0.3 FM1 (KBr): C=O 1695.3; 1635.5
AS1 АЗ С6 1 HF като разтворите пречистване чрез хроматография: силикагел/ FM1 90 ELM+ = 739/41/43 (Вгг) 0.49 FM1 (KBr):C=O 1695.3; 1629.8
AS5 АЗ С1 1 HF като разтворите пречистване чрез хроматография: силикагел/ FM4 диастереоизомери 93 0.25/ 0.37 FM4 (KBr): C=O 1705.0; 1643.3
AS1O А0 01 1 71 0.5 FM1 (KBr): C=O 1841.3
AS1 АЗ С18 1 94 (KBr): C=O 1647; 1722.5
AS10 АЗ С1 1 49 М+ = 694/6/8 (Вгг) (KBr): C=O 1643; 1703
AS10 АЗ С4 1 46 ESI: М+Н = 694/6/8 (Вг2) (KBr):C=O 1639.4; 1705
AS10 АЗ С4 1 46 ESI: М + Н = 694/6/8 (Вгг) (KBr): C=O 1639.4; 1705
AS10 АЗ С1 1 49 М+ = 694/68/70 (Вгг) (KBr): C=O 1643;1703
AS4 АЗ С18 1 46 ESI:M+H = 741/3/5 (Вгг) (KBr):C=O 1641.3; 1705
AS15 А0 С8 1 100 М+ : 321 (KBr):C=O 1637.5
AS12 АО С8 1 81 (KBr): C=O 1630
AS10 А0 С4 1 THF като разтворител 68 0.38 FM4 (KBr): C=O 1635.5
AS1 АЗ С1 0 суров продукт 100 0.3 FM7
Пример А35
- [Ν2- [Ν-[ [ [2-(2-метоксифенил)етил] амино] карбонил] 3,5-дибромо-П-тирозил] -Nb (фенилметоксикарбонил)-L-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин
Към разтвор на 1.0 g (1.34 mmol) 1 [№(3,5-дибромо-0-тирозил)-№-(фенилметоксикарбонил) -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин в 80 ml тетрахидрофуран се прибавят 0.28 g (1.6 mmol) 2-метоксифенетилизоцианат и сместа се бърка 3 дена при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-силикагел 60, MachereyNagel, 70-230 меш ASTM; елуент: метиленхлорид/метанол/циклохексан/амоняк = 350/ 75/75/10 (v/v/v/v)). Получават се 0.5 g (40% от теоретичната стойност) безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1639 спт1 (С=О).
RF = 0.49 (FM1)
ESI-MS: (М+Н)+= 922/924/926 (Вг2) Пример А36
Получаване на съединения с общата, формула:
4-амино-3,5-дибромо-№- [ [ (2-фенилетил) амино] карбонил] -D-фенилаланилметилестер
Към разтвор на 1.27 g (7.73 mol) CDT в 150 ml тетрахидрофуран при охлаждане с лед се прибавят 0.72 ml (5.15 mol) триетиламин и 2.0 g (5.15 mmol) 4-амино-3,5-дибpoMO-D-фенилаланинметилестер хидрохлорид, бърка се 30 min при охлаждане с лед и 1 h при стайна температура. След това се прибавят 0.82 ml (7.44 mol) бензенетанамин и сместа се загрява 5 h под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След сушене на органичната фаза разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утайката се филтрува. Получават се 1.69 g (66% от теоретичната стойност) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1632, 1732 спт1 (С=О).
R- = 0.63 (етилацетат)
ESI-MS: (М+Н)+ » 498/500/502 (Вг2)
По подобен начин се получават (п = 1):
RCO Rz Забележки % Добив Масспектри Rf Елуент IR [cm'1]
N6 AS1 продължава да реагира като изходен продукт 100 0.60 FM1
N15 AS6 DMF^HF « 1/1 (v/v) като разтворител 100 ESI: (М+Н)+ = 517/9 (Вг) 0.65 FM1 (KBr): С=О 1745.5; 1676.0
N2 AS1 99 0.53 FM1 (KBr): С=О 1716.5
N8 AS4 66 ESI: (М+Н)+ = 498/500/502 . (ВГ2) 0.63 етилацетат (KBr): С=О 1631.7; 1732.0
N15 AS4 92 0.85 етилацетат/ метанол = 8/2 (v/v) (КВг):С=О 1620.1; 1737.8
N23 AS4 95 EI: М+ = 572/4/6/8 (ВГ2.С1) 0.86 етилацетат/ метанол = 8/2 (v/v) (КВг): С=О 1732.0; 1841.3
N2 AS2 100 EI: М+ = 406 0.86 FM1 (КВг):С=О 1629.8; 1722.3; 1741.6
N15 AS1 DIEA 47 0.75 FM1
N15 AS3 38 0.60 трет-бутилметилетер/ петролев етер = 9/1 (v/v) (КВг): С=О 1695.5
N66 AS21 76 0.60 ЕЕ (КВг): С=О 1662/1734
N66 AS1 100
N66 AS4 63 0.56 FM1
N122 AS1 95
N122 AS4 88
N66 AS17 22 ESI: (М+Н)+ = 623/5/7 (ВГ2) 0.25 FM1 (КВг): С=О 1663/1740
N66 AS18 65 0.53 ЕЕ
N66 AS19 79 0.50 FM1 (КВг): С=О 1663/1734
N66 AS5 90 ESI: (М+Н)+ = 607/09/11 (Вгг) 0.78 FM1 (КВг): С=О 1637/1663/740
N66 AS22 68 0.74 FM1
N66 AS23 100 (КВг): С=О 1738/1662
N66 AS25 100 ESI: (М+Н)+ = 472 0.52 FM1
N66 AS49 100 0.80 FM1
Пример АЗ 7
Получаване на съединения с общата формула:
о
4-амино-3,5-дибромо-№- [4- (2-хлорофенил)-1-пиперазинил]-1 карбонил]-D-фенилаланин
Към разтвор на 2.8 g (4.9 mmol) 4-амино-3,5-дибромо-№- [4-(2-хлорофенил)-1-пиперазинил] карбонил] -D-фенилаланинметилестер в смес от 30 ml метанол и 20 ml вода се прибавят 0.25 g (10.0 mmol) литиев хидроксид и след това сместа се бърка 3 h при стайна температура. След прибавяне на 2.0 g (50 mmol) натриев хидроксид се разрежда с 50 ml вода. Реакционната смес се бърка 15 min в ултразвукова баня, след това през нощта при стайна температура и се концентрира под 5 вакуум. Остатъкът се смесва със 100 ml вода и водната фаза се екстрахира два пъти с по 50 mnl етер. Чрез прибавяне на 2М солна киселина водната фаза се регулира на pH 3-4 и се екстрахира три пъти с етилацетат. 10 Обединените етилацетатни фази се промиват веднъж с вода, след това се сушат и се концентрират под вакуум. Получават се 1.6 g (58% от теоретичната стойност) жълтокафяво масло.
IR (КВг): 1616, 1724 спг1 (С=О).
1^=0.33 (етилацетат/метанол = 8/2(v/v)) ESI-MS: (М+НУ=557/559/561/563 (Βς, Cl) По подобен начин се получават (n = 1):
RCO Z R2 Забележки % Добив |Шспектри Ri Елуент IR [от'1]
N8 N-H AS4 62 ESI: (M-H)’ = 482/4/8 (Вгг) 0.61 етилацетат/ метанол = 6/4 (V/V) (КВг): С=О 1612.4,1724.3; -OH, -NH- 3386.8; 3483.2
N15 N-H AS4 64 ESI: (М-Н)' = 578/80/82 (ВГ2); (М+Н)+ = 580/2/4 (ВГ2); (M+Na)+ = 602/4/6 (Вг2) 0.10 етилацетат/ метанол = 8/2 (v/v) (КВг): С=О 1703.0
N23 N-H AS4 58 ESI: (М-Н)’ = 557/59/61/63 (BT2.CI) 0.33 етилацетат/ метанол = 8/2 (v/v) (КВг):С=О 1616.3; 1724.3
N15 N-H AS1 без прибавяне на натриев хидроксид 59 ESI: (M-H)' = 579/81/83 (ВГ2) 0.72 ЕЕ/МеОН/ NH4OH = 6/4/1 (V/V/V) (КВг): С=О 1695.3
N66 N-H AS21 95 0.48 ЕЕ/АсОН 10/0.02 (v/v) (КВг): С=О 1639
N66 СН2 AS1 85 0.38 CH2CI2/ МеОН/АсОН 9/1/0.15 (v/v/v)
N71 СН2 AS1 66.6 ESI:(M+H) + = 606/08/10 (ВГ2) 0.38 CH2CI2/ МеОН/АсОН 9/1/0.15 (v/v/v) (КВг):С=О 1622/1680
N66 N-H AS18 100 ESI: (М-Н)' = 557 0.26 ЕЕ/АсОН 9/0.01 (V/V)
N66 N-H AS19 98 0.22 CH2CI2/ МеОН/АсОН 9/1/0.15 (ν/ν/ν) (КВг): С=О 1665/1740
N66 N-H AS5 73 ESI: (M-H)’ = 577/79/81 (Вгг) 0.23 FM1 (КВг): С=0 1632/1705
N66 N-H AS22 7В 0.30 FM1 (КВг): С=О 1668/1739
N66 СН2 AS21 79 0.34 ЕЕ/АсОН 9/0.01 (v/v) (КВг): С=О 1643/1703
N66 СН2 AS1 90 0.30 ЕЕ/МеОН 9/1 (v.v)
N15 СН2 AS1 78 ESI: (M-H)’ = 578/80/82 (Вгг): 0.30 ЕЕ/АсОН 9/0.01 (v/v) (КВг): С=О 1728/1672
RCO Ζ R2 Забележки % Добив Масопектри Rf Елуент IR [от-1]
N66 Ν-Η AS25 99
N66 СН2 AS2 100 (КВг): С=О 1645/1712
N66 СН2 AS23 70
N139 СН2 AS2 50 (КВг): С=О 1630/1662/ 1707
N66 сн2 AS27 93 0.20 FM1
N66 сн2 AS28 LiOH 100 0.30 FM1
N66 снг AS4 72 0.53 FM1 (КВг): С=О 1639/1701
N66 сн2 AS36 74 ESI: (М-Н)‘ = 434 0.36 FM1 (КВг): С=О 1645/1701
N66 СНр AS38 69
N66 сн2 AS48 47 EI: М+ = 489 0.30 FM1 (КВг): С=О 1645
N66 Ν-Η AS49 47 0.10 FM1
N66 снг AS18 60 0.15 ЕЕ
N66 СН2 AS39 96
N109 СНр AS21 81
N113 сн2 AS21 76 0.20 ЕЕ/АсОН 99/1
N134 сн2 AS21 89 0.15 ЕЕ/АсОН 99/1
N66 сн2 AS47 100 ESI:(M+H)+ = 476 (КВг): С=О 1645/1716
N66 сн2 AS7 60 0.20 FM1 (КВг): С=О 1649/1722
N66 сн2 AS52 95 ESI: (М+Н)+ = 480 0.15 FM1 (КВг): С=О 1643/1722
Пример А38 Получаване на съединения с обща формула:
3,5-дибромо-М- [ [ [2-(3-метоксифенил)етил]амино] карбонил]-D-тирозин
Смес от 24 g (46.3 mmol) 3,5-дибромоN- [ [ [2- (3-метоксифенил] етил] амино] карбонил] -D-тирозинметилестер и 5 g (50 mmol) литиев хидроксид в 200 ml вода се бърка 1 h при 60 С. Твърдият продукт се филтрува и 25 филтратът се промива с 200 ml етилацетат.
Чрез прибавяне на 1М солна киселина водната фаза се регулира на pH 3-4 и се екстрахира три пъти със 150 ml етилацетат. Обединените етилацетатни фази се проми4Q ват веднъж с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се стрива с етер. Получават се 9.1 g (38% от теоретичната стойност) безцветно твърдо вещество.
45 IR (КВг): 1719 спт1 (С=О).
Rf= 0.57 (етилацетат/метанол/ледена оцетна киселина = 9 5/0 5/0 2 <у/у/ν))
По подобен начин се получават (n = 1):
RCO Z R2 забол. % добив MS Rf елуент IR[cm'j
N6 N-H AS1 100 0.20 FM1 (КВг):С=О 1625.9/1730
N15 N-H AS6 Н2О/МеОН=1 /1(v/v) като разтв. 85 ESI:(M+H) '= 501/3 (Br)2 0.53 EE/MeOH/A cOH = 9/1/0.1 (v/v/v) (КВг):С=О 1695.3
N2 N-H AS1 75 0.57 ЕЕ/метанол /лед. оцетна кна = 9.5/0.5/0.2 (v/v/v) (КВг):С=О 1718.5
N2 N-H AS2 71 0.20 FM1 (КВг):С=О 1625.9/1693.4 /1718.5; -NH3357.9
N15 N-H AS3 Н2О/МеОН=1 /1(v/v) като разтв. 57 0.30 EE/МеОН 1/1 (v/v) (КВг):С=О 1693.4
N66 AS1 75 0.05 EE/МеОН 8/2
N66 AS4 85
N122 AS1 44
N122 AS4 85
N66 N-CH3 AS1 58 ESI:(M+H) = 607/09/11 (Brb 0.20 ЕЕ (КВг):С=О 1607/1655/ 1711
N66 N-H AS17 55 0.03 FM1
N15 сн2 AS1 78 ESI:(M+H)'= 578/80/82 ........ (BO? 0.30 ЕЕ/МеОН 9/1 (v/v) (КВг):С=О 1672/1728
N66 N-H AS23 79 0.22 FM1 (КВг):С=О 1738/1664
Пример А39
N6- [(1,1 -диметилетокси) карбонил] -N1 35 [N-[[[2-(3 -метоксифенил) -етил]амино]карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-лизин-метилестер
Към разтвор на 10 g (19.4 mmol) 3,5дибромо-N-tf [2-(3-метоксифенил)етил] ами- 40 но]карбонил]-D-тирозин, 2.6 g (20 mmol) DIEA, 6.4 g (20 mmol) TBTU, 2.64 g (19.5 mmol) HOBt и 200 ml диметилформамид при разбъркване се прибавя на капки разтвор на 5.04 g (19.4 mmol) H-Lys(Boc)-Me В 50 ml 45 диметилформамид и сместа се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в 250 ml етилацетат. След това етилацетатната фаза се промива два пъ- 50 ти с по 100 ml наситен воден разтвор на нат риев хидрогенкарбонат, веднъж със 100 ml 20%-ен разтвор на лимонена киселина и накрая веднъж с 100 ml наситен воден разтвор на готварска сол. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-силикагел 60, Macherey-Nagel, 70-230 меш ASTM; елуент: етилацетат/петролев етер = 2/1 (v/v)). След отстраняване на разтворителя под вакуум остатъкът се стрива с етер, полученото аморфно твърдо вещество (9.5 g; 66% от теоретичната стойност) се филтрува и суши.
IR (КВг): 1632, 1657, 1682, 1734 спт1 (C=D).
Rf = 0-64 (етилацетат)
ES1-MS: (М+Н)+ = 757/759/761 (Вг2) (M+Na)+= 779/781/783 (Вг2)
Пример А40
Ν6- [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] -N1 [N- [ [ [2-(0-метоксифенил) -етил] амино] карбонил] -3,5-дибромо-3-тирозил] -L-лизин
Смес от 7.75 g (10.4 mmol) N6-[(l,l- 5 диметил-етокси) карбонил] -Ν2- [N- [ [ [2-(3-метоксифенил)етил] -амино] -карбонил] -3,5дибромо-0-тирозил] -L-лизинметилестер, 3.5 g (140 mmol) литиев хидроксид и 150 ml вода се бърка през нощта при стайна температу- 10 ра. Водната фаза се промива с етилацетат, чрез прибавяне на 1М воден разтвор на калиев хидрогенсулфат се подкислява и след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се 15 концентрира под вакуум. Получават се 6.9 g ((91% от теоретичната стойност) жълтеникаво масло.
1R (КВг): 1653 cm-' (С=О).
Rf =0.7 (етилацетат/метанол/ледена 20 оцетна киселина = 9.5/0.5/0.5 (v/v/v)
ESI-MS: (M-H)-= 741/743/745 (Br2)
Пример A41
1-[№-[М-(фенилметоксикарбонил)-3,5дихлоро-Ь-тирозил] -Ν6- (1,1 -диметилетокси- 25 карбонил)-D-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин
Смес от 5 g (13.0 mmol) 3,5-дихлороN-Нфенилметокси)-карбонил]-D-тирозин, 5.1 g (13.0 mmol) 1-[Н6-[(1,1-диметил-етокси)кар- 30 бонил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин,
1.81 g (14 mmol) DIEA, 4.17 g (13 mmol) TBTU, 1.75 g (13.0 mmol) HOBt и 200 ml тетрахидрофуран се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентри- 35 ра под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат/метанол (95/5) и се промива два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши, концентрира се под вакуум и остатъкът 40 се пречиства чрез колонна хроматография (MN силикагел 60, Macherey-Magel, 70-230 меш ASTM; елуент: етилацетат/метанол = 6/4(v/V). Получават се 6.0 g (61% от теоретичната стойност) жълтеникаво масло.
Rf = 0.47 (FM1)
ESI-MS: (М+Н)+ = 757/759/761 (С12) Пример А42
Получаване на съединения с обща формула:
anr3r4
1-[N2- [N- [[[2-(3-метоксифенил)етил] амино] карбонил) -3,5дибромо-О-тирозил] -№[( 1,1 -диметилетокси) карбонил] -L-лизил] -4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин
Към смес от 1.1 g (1.5 mmol) N6-[ (диметил-етокси) карбонил] -Ν2- [N- [ [ [2-(3-метоксифенил) етил] амино] -карбонил)-3,5-дибромо-О-тирозил]-L-лизин, 0.79 g (6.1 mmol) DIEA, 0.52 g (1.6 mmol) TBTU, 0.2 g (1.5 mmol) HOBt и 100 ml диметилформамид се прибавя на капки разтвор на 0.44 g (1.5 mmol) 1-(1метил-4-пиперидинил) пиперазин в 30 ml диметилформамид при стайна температура, след това сместа се бърка през нощта и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат/метанол (95/5), промива се два пъти с по 70 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.1 g (81% от теоретичната стойност) безцветна пяна.
Rf = 0.34 (етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 7/2/1 (v/v/v))
По подобен начин се получава (п = 1):
RCO R2 А NR3R4 забел. % добив Rf елуент IRJcm’^J
N15 AS1 А11 С1 KHSO4разтвор 70 0.40 FM3 (КВг):С=О 1697.3/1641.3
Пример А43
- [N2- (3,5-дихлоро-0-тирозил) Ν6[(1,1 -диметилетокси) -карбонил] -L-лизил] -4(4-пиридинил)пиперазин
Разтвор на 6 g (7.9 mmol) lfhF-fN[ (фенилметокси) -кар-бонил] -(3,5-дихлоро-Отирозил) -N6- [(1,1 -диметилетокси) -карбонил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин се хидрира 40 min в смес от 200 ml метанол и 20 ml воден разтвор на 1М калиев хидрогенсулфат, в присъствие на 0.5 g паладиево черно като катализатор, при стайна температура и 3 bar водородно налягане. Катализаторът се филтрува, реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се регулира на около pH 10 чрез добавяне на 2 ml концентриран воден амонячен разтвор. Продуктът се екстрахира многократно с изопропанол, обединените изопропанолови екстракти се концентрират под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (LiChroprep, Si60, големина на частиците: 20-40 pm, Merck (Darmstadt); елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк = 350/75/10 (v/v/v). Получават се 2.5 g (51% от теоретичната стойност) като безцветно аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1641, 1705 cm-1 (С=О).
Rf = 0.27 (FM1)
Пример А44
Получаване на съединения с общата формула:
5 Fomoc-A-NR3R4
- [N2- [ (9-флуоренилметокси)карбонил№-(2,2,5,7,8-пента-метилхроман-6-сулфонил) -L-аргинил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин IQ Към смес от 7.0 g (10.6 mmol) FmocArg(Pmc)-OH, 1.42 g (11.0 mmol) DIEA, 3.53 g (11.0 mmol) TBTU, 1.35 g (11.0 mmol) HOBt и 50 ml DMF се добавя на капки при разбъркване разтвор от 1.74 g (10.6 mmol) 1-(415 пиридинил)-пиперазин в 20 ml DMF. Реакционната смес се бърка още 3.5 h при стайна температура и накрая се концентрира при 40 С под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, органичната фаза се измива два 20 пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с диетилов етер, филтрува се и се суши. Получават се 7.85 g (96% от тео25 ретичната стойност) от желания краен продукт, който се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Rf: 0.5 (FM1)
По подобен начин се получава (n = 1):
А nr3R4 % до биб Rf елуент IR [cm4-]
АЗ С18 60 0.55 FM4 (КВ):С=О 1643/1711
Пример А45
Получаване на съединения с обща формула:
Н - А - NR3R4
- [№- (2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6сулфонил-Ь-аргинил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин
Разтвор от 8.5 g (11.1 mmol) от 1-[№[(9- флуоренилметокси)карбонил] -№(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сулфонил)-Ьарагинил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин в 100 ml THF се смесва с 16 ml диениламин и след това се бърка 2.5 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, MachereyNagel, 70-230 mesh ASTM, елуент:
FM1). Получават се 3.3. g (54% от теоретичната стойност).
Rf: = 0.19 (FM1) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1637 cm'1 (С=О).
По подобен начин се получава:
А nr3R4 % до баб Rf IR [cm4]
АЗ С18 80 0.55 (KBr):C=O 1637.5/1705
Пример А46
- [N6,N6-flHMeTH.n-N2[ (-фенил метокси) карбонил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин 9.6 g (18.3 mmol) 1-[1Ч6-[(1,1-диметилетокси)карбонил] №-(фенилметокси)кар- 5 бонил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин се бъркат през нощта в 200 ml 5% разтвор на трифлуороцетна киселина в дихлорометан. Реакционната смес се концентрира след това под вакуум. Получават се 13.47 g (97% 10 от теоретичната стойност) от желания 1-[N2[(фенилметокси)-карбонил] -L-лизил] -4-(4пиридинил) пиперазин като трифлуоро-ацетатна сол. След това 7.0 g (9.1 mmol) от суровото вещество се разтварят в 200 ml вода 15 и при охлаждане с ледена баня се добавят 4.1 ml от 40%-ен разтвор на формалдехид (45.6 mmol). Реакционната смес се бърка 10 min при стайна температура, смесва се внимателно при охлаждане с ледена баня с 1.5 g (40 mmol) 20 натриев борхидрид, след това при охлаждане отвън с лед се смесва с 4.1 ml 40%-ен разтвор на формалдехид (45.6 mmol), след което реакционната смес се бърка още 10 min при стайна температура и при охлажда- 25 не с ледена баня се смесва отново с 1.5 g (40 mmol) натриев борхидрид. По време на реакцията pH на реакционната смес се контролира непрекъснато и чрез капване на трифлуорооцетна киселина се поддържа винаги между pH 3 30 и 6. След това сместа се бърка 30 min при 5 С, чрез прибавяне на калиев карбонат се регулира на pH 10 и се екстрахира четири пъти с по 50 ml етилацетат. Обединените органични фази се сушат, концентрират се 35 под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 6.5/3/0.3 (v/v/v/)).Получават се 2.3 g 40 (56% от теоретичната стойност) безцветно масло.
IR (КВг): 1711, 1649 спг1 (С=О).
Rf:= 0.2 (FM7)
ES1-MS: (М+Н)+ = 454
Пример А47 Получаване на съединения с общата формула
метилов естер на (R,S)-4-aMHHO-3,5дибромо-у-оксо-β [ [4- (4-пиридинил) -1 -пиперидинил] метил] бензенбутанова киселина
Смес от 10 g (27 mmol) метилов естер на 4-амино-3,5-дибромо-у -оксо-бензенбутанова киселина, 5.4 g (27 mmol) 4-(4-пиридинил)пиперидин и 1.5 g (45 mmol) параформалдехид се суспендира в 20 ml ледена оцетна киселина и при разбъркване се загрява на маслена баня (температура на банята: 100 С). След 3 часа се прибавят още 1.5 g (45 mmol) параформалдехид и сместа се бърка още 3 h при 100 С и след това 1 h при 125 С. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в 800 ml вода. Водната фаза се алкализира чрез прибавяне на натриев карбонат и се екстрахира два пъти с по 500 ml етилацетат. Обединените етилацетатни екстракти се сушат, концентрират се под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MNKieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол = 9/1). Получава се 1.0 g (6.8% от теоретичната стойност) от желания краен продукт под формата на масло.
IR (КВг): 1716.5 спг1 (С=О).
Rf: = 0.7 (FM1)
По подобен начин се получава:
R2 nr3R4 % до биб Rf елуент IR [cm'1]
AS4 С8 35 0.68 FM1 (КВг):С=О 1672.2/1733.9
Пример А48 Получаване на съединения с общата формула
(Е,8)-4-амино-3,5-дибромо-7-оксо-Р [ [4-(4-пиридинил) -1 -пипериди-нил] метил] бензенбутанова киселина
Смес от 1.0 g (1.9 mmol) метилов естер на (Р,8)-4-амино-3,5-дибромо-7-оксо-Р- [ [410 (4-пиридинил)-1 -пиперидинил] метил] -бензенбутанова киселина, 5 ml IN натриева основа и 50 ml диоксан се бърка през нощта при стайна температура и 1 h при 60 С. След това чрез прибавяне на 5 ml 1N солна киселина реакционната смес се неутрализира, концентрира се под вакуум и остатъкът се суши във вакуумсушилня. Получават се 0.97 g (100% от теоретичната стойност) от желания краен продукт, който се използва понататък без пречистване.
Rf: = 0.15 (FM1)
По подобен начин се получава:
R2 nr3R4 % до бий Rf елуент IR [cm’1]
AS4 С8 96 0.2 FM1 (КВг):С=О 1660
Пример А49
3,5-дибромо-4-хидрокси -β- (метоксикар- 25 бонил)бензенбутанова киселина
Към разтвор на 12 g (0.043 mol) 4-хидрокси-β- (метокси-карбонил) бензенбутанова киселина в 200 ml оцетна киселина се прибавят 150 ml вода и 8 g натриев ацетат, при 30 разбъркване се изкапва разтвор на 5 ml бром в 60 ml оцетна киселина, след това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разбърква във вода. Водната фаза се екстрахира неколкократно с етилацетат, 35 обединените органични фази се промиват с вода. Органичните екстракти се сушат, концентрират се под вакуум и твърдят остатък се прекристализира от диизопропилетер. Получават се 12 g (70% от теоретичната стой- 40 ност) от желания краен продукт.
Rf = 0.4 (етилацетат/петролев етер/ледена оцетна киселина = 5/5/0.4 (v/v/v))
ESI-MS: (М+Н)+ = 394/6/8 (Вг2)
Пример А50 Получаване на съедине- 45 ния с общата формула метилов естер на (R,S)-2-[(3,5-fln6- ’ ромо-4-хидроксифенил)-метил]-4-[4-(1,3дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1- Ϊ” пиперидинил]-4-оксобутанова киселина.
Разтвор на 2.0 g (5 mmol) 3,5-дибромо-4-хидрокси-0-метоксикарбонил)бензенбу- : танова киселина в 80 ml THF при разбър- ” кване се смесва с 1.6 g (5 mmol) TBTU, 0.76 g (5 mmol) HOBt, 1.25 g (5 mmol) 4-(1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил) пиперидин и 1.03 g (8 mmol) DIEA. Реакционната смес се и бърка 6 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и неколкократно се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват последователно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Получават се 3.0 g (50% от теоретичната стойност) от търсения продукт, който се използва по-нататък без пречистване.
IR (КВг): 1714.8 спг' (С=О).
Rf: = 0.7 (етилацетат/петролев етер = 7/3 (v/v))
По подобен начин се получават:
RCO R2 % добив MS Rf елуент IR [cm’1]
N66 AS1 98 0.66 FM1
N66 AS2 100 0,77 FM1 (КВг):С=О 1664/1734
N139 AS2 100 EI:M+=486 0.30 FM1 (КВг):С=О 1643/1672/1732
N66 AS4 28 Е!:М+ = 606/08/10 (Вг,) 0.33 FM4 (КВг):С=О 1666/1734
N66 AS36 63 0.56 FM4
N66 AS38 92
N66 AS48 100 0.68 FM1
N66 AS18 22
N66 AS39 100
N109 AS21 39 0.35 ЕЕ (КВг):С=О 1639/1734
N113 AS21 57 0.15 ЕЕ/РЕ 95/5
N134 AS21 80 0.15 ЕЕ
N66 AS7 100 0.75 FM1
N66 AS53 40
Пример А51 (R) -1 - [2-амино-З- (3,5-дибромо-4-хидроксифенил)пропил]-4-(1-пиперидинил) пиперидин
Към суспензия на 3.8 g (100 mol) лити- 35 евоалуминиев хидрид В 400 ml THF при разбъркване и стайна температура се прибавят на порции 14.4 g (20 mmol) 1-(3,5-дибромоD-тирозил)-4-(1-пиперидинил) пиперидин в продължение на 30 min. 40
Реакционната смес се бърка 30 min при стайна температура и 2 h при температура на кипене под обратен хладник и след това чрез внимателно прибавяне на 1 ml вода и 5.1 ml концентрирана солна киселина се не- 45 утрализира. След прибавяне на 100 ml метанол утайката се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MNKieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh 50 ASTM, елуент: метиленхлорид/ метанол/ конц. воден амоняк = 8/2/0.2 (v/v/v/).Полу чават се 5.4 g (57% от теоретичната стойност) от желания краен продукт под формата на аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3420 cm-1 (N2).
Rf: = 0.4 (FM1)
ESI-MS: M+ = 473/475/477 (Br2)
По подобен начин се получава:
От 1-(4-амино-3,5-дибромо-П-фенилаланил)-4-(1-пипери-динил)пиперидин с добив 56.5% от теоретичната стойност(К))-ΙΕ2-амино-З-((4-амино-3,5-дибромофенил) пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин с 0.12 (елуент: дихлорометан/метанол/ циклохексан/конц. амоняк 7/75/1.5/0.2 (ν/ν/ν/γ).
Пример А52 (R) -1 - [3- (4-амино-3,5-дибромофенил) -
2-[Ν - (1,1 -диметилетокси)-карбонил]амино] пропил] -4-(1-пиперидинил) пиперидин
Към разтвор от 10 g (0.017 mol) 1-[4амино-3,5-дибромо-1Ч- [ (1,1 -диметилетокси)карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1-пиперидинил) пиперидин В 350 ml диоксан се приба вят 3.1 g (0.082 mol) натриев борхидрид и реакционната смес се охлажда до 5 С. При разбъркване накрая се прибавя на капки разтвор от 4.92 g (0.082 mol) оцетна киселина в 100 ml диоксан. Реакционната смес се бърка още 1 h при стайна температура и 3 h при 85 С. След това се смесва с ледена вода, органичният разтворител се отстранява под вакуум и останалият воден остатък се екстрахира многократно с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат, концентрират се под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70230 mesh ASTM, елуент:
метиленхлорид/метанол/циклохексан/ конц. воден амоняк = 3600/150/150/20 (ν/ v/v/v). Получават се 4.1 g (42% от теоретичната стойност) под формата на безцветна пяна
IR (КВг): 1705 ст1 (ОО).
Пример А53 (R) -1 - [2-амино-З- (4-амино-3,5-дибромофенил) пропил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин
Към смес от 4 g (7 mmol) (R)-l-[3-(4амино-3,5-дибромофенил) -2- [Ν- [(1,1 -диметилетокси) -карбонил] амино] -пропил] -4-(1пиперидинил)пиперидин и 100 ml метиленхлорид се прибавя бавно при 10 С, при разбъркване на капки 40 ml трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се бърка 2 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Полученият остатък се смесва с ледена вода, прави се базичен чрез добавяне на концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира три пъти с по 200 ml диетилов етер. Обединените етерни екстракти се сушат и се концентрират под вакуум. Получават се 3.4 g (100% от теоретичната стойност) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1683.8, 1616.3 cm1 (С=О).
Rf 0.02 (FM 4)
Пример А 54
Метилов естер на (R,S)-4-[4-[3,4-flHхидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] -4-OKCO-2- [ [3-(трифлуорометил) фенил] метил]-бутанова киселина
Получава се подобно на пример А 15а) от метилов естер на (R,S))-3-Kap6oKCH-2-[[3(трифлуорометил)фенил] метил] -пропанова киселина и 3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил)2(1 Н)-хиназолинон с добив 27.3% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.25 (елуент: етилацетат)
MS: М+ = 503
По подобен начин се получава:
От метилов естер на (R,S)-3-Kap6oKси-2- [ (3,5-дибромо-4-хидроксифенил) метил] пропанова киселина и 3,4-дихидро-3-(4пиперидинил)-2(1 Н)-хиназолинон с добив 98% от теоретичната стойност се получава метилов естер на (R,S)-4-[4-[3,4-flHXHflpo2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил ] -1 -пиперидинил] 4-оксо-2- [ (3,5-дибромо-4-хидроксифенил) метил] бутанова киселина с
Rf=0.66 (елуент: дихлорометан/циклохексан/метанол/конц. амоняк 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)
Пример А 55 (R,S)-4-[4- [3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] -4-оксо-2[(3,5-дибромо-4-хидроксифенил)метил] бутанова киселина
Смес от 3.0 g (4.92 mmol) метилов естер на (К,8))-4-[4-[3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил] -1-пиперидинил] -4-оксо-2](3,5-дибромо-4-хидроксифенил) метил] бутанова киселина, 30 ml (30 mmol) IN натриева основа и 20 ml метанол се бърка 3 h при стайна температура, след това се разрежда с 100 ml вода. Прибавят се на капки 30 ml IN солна киселина. Падналата утайка се филтрува и се суши в циркулационна сушилня при 50 С. Безцветно аморфно вещество с Rf =0.38 (елуент: дихлорометан/метанол/ледена оцетна киселина 9/1/0.15 (v/v/v).Добив: 2.5 g (85.4% от теоретичната стойност).
По подобен начин се получава:
От метилов естер на (R,S)-4-[4-[3,4дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] -1-пиперидинил] -4-OKCO-2- [ [3-(трифлуоро-метил)фенил] метил]бутанова киселина с добив 79% от теоретичната стойност се получава (R,S)-4- [4- [3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] -1-пиперидинил] -4-оксо-2- [ [3(три-флуорометил)фенил] метил] бутанова киселина с R, = 0.34 (елуент: етилацетат/ ледена оцетна киселина 99.8/0.2 (v/v)).
IR (KBr): 1703, 1643 спт1 (С=О).
Пример А 56
3,5-дибромо-К- [ [4- [3,4-дихидро-2(1 Н)оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбо нил] -Ь1-метил-О-тирозинметилестер
a) 1-(хлорокарбонил)-4- [3,4-дихидро2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] пиперидин
Към смес от 7.0 ml (около 14 mmol) 20%-ен разтвор на фосген в толуен и 2.02 g (20 mmol) триетиламин в 300 ml тетрахидрофуран се прибавя на порции суспензия на 1.5 g (5.60 mmol) 4-[3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил] пиперидин хидрохлорид в 100 ml тетрахидрофуран, като реакционната температура се поддържа около 0 С. Бърка се още 1 h при температура между 0 С и +5 С, филтрува се полученият триетиламин хидрохлорид и разтворителят се отстранява. Остатъкът се стрива с диизопропилетер и се филтрува. След сушене под вакуум се получават 0.7 g (42.6% от теоретичната стойност) безцветни кристали с Rf = 0.17 (елуент: дихлорометан/ацетон 9.5/0.5 (v/v)), които се използват по-нататък без допълнително пречистване.
b) 3,5-дибромо-1Ч- [ [4- [3,4-дихидро2(1 Н) -оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбонил-] N-метил-тирозинметилестер
Към разтвор на 4.9 g (13.3 mmol) 3,5дибромо-М-метил-О-тирозинметилестер и 4.04 g (40 mmol) триетиламин в 500 ml тетрахидрофуран в продължение на 3 h се изкапва при стайна температура разтвор на 3.92 g (13.34 mmol) 1-(хлоро-карбонил)-4[3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил] пиперидин в 1 1 тетрахидрофуран. След това се загрява 12 h до температура на кипене под обратен хладник, оставя се да изстине и падналият триетиламин се филтрува. Филтратът се концентрира, остатъкът се разпределя между етилацетат и 20%-ен воден разтвор на лимонена киселина. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, повторно се изпарява под вакуум, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/петролев етер 9/1 (v/v). След преработка на подходящите фракции се получават 3.2 g (38.5% от теоретичната стойност) безцветно аморфно Вещество с Rf = 0.45 (елуент: етилацетат).
IR (КВг): 1739.7, 1660.6 cm-' (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 623/625/627 (Вг2) (M+Na)+ = 645/647/649 (Вг2) (М+К)+= 661/663/665 (Вг2)
Пример А 57 3,5-дибромо-4-метоксиD-фенилаланинметилестер
Към смес на 5.5 g (14.12 mmol) 3,5дибромо-4-метокси-О-фенилаланин хидрохлорид и 55 ml метанол се прибавят 150 ml наситен метанолен разтвор на хлороводород и 20 часа се бърка при стайна температура. Остатъкът, получен след отстраняване на разтворителя, се разбърква с 50 ml вода и с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат се регулира на pH 8. Утайката се филтрува, разбърква се с 10 ml изопропанол и се оставя през нощта. Неразтворимите вещества се филтруват и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се използва като суров продукт по-нататък. Добив: 1.0 g (28.7% от теоретичната стойност) безцветно масло с Rf = 0.55 (елуент: дихлорометан/ етилацетат/циклохексан/метанол/ конц. амоняк = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v))
Пример А 58
- (4-амино-3,5-дибромо-0-фенилаланил)-4-(4-пиримидинил)-пиперазин
a) 1-(2-хлоро-4-пиримидинил)-4-(фенилметил) пиперазин
Смес от 9.9 g (0.0664 mmol) 2,4-дихлоропиримидин, 200 ml вода и 11.7 ml (0.0673) 1-(фенилметил)пиперазин се загрява 2 h в ултразвукова баня до 40 С. След изстиване се алкализира с калиев карбонат и се екстрахира изчерпателно с етилацетат. Полученият след обичайното преработване суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 цш) с елуент от FM2 и FM4 (2/1 v/v).След преработка на подходящите фракции се получават 7.4 g (38.6% от теоретичната стойност) безцветно масло с Rf = 0.51 (FM4; MachereyNagel POLYGRAM® SIL G/UV^, готови фолиа за тънкослойна хроматография).
MS: М+ = 288/290 (Cl)
b) 1-(4-пиримидинил)пиперазин
Разтвор на 7.4 g (0.0256 mmol) 1-(2хлоро-4-пиримидинил)-4-(фенилметил) пиперазин в 100 ml етанол се хидрира в присъствие на 2 g 10%-ен паладий/въглен в продължение на 4 часа при 40 С и 5 bar налягане на водорода. Полученият след обичайното преработване суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 цт) с елуент от FM1/циклохексан (9/1 v/v). Безцветни кристали с Rf 0.3 (FM1/циклохексан (9/1 v/v); Macherey-Nagel
POLYGRAM” SIL G/UV^, готови фолиа за тънкослойна хроматография). Добив: 1.7 g (40.7% от теоретичната стойност).
c) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-1Ч-(1,1 -диметилетоксикарбонил)-О-фенилаланил] -4-(4- 5 пиримидинил)пиперазин
Получава се аналогично на пример А15а) от 4-амино-3,5-дибромо-М-(1,1-диметилетоксикарбонил)-О-фенилаланин и 1-(4пиримидинил)пиперазин в присъствие на 10 TBTU с добив от 92% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.42 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM” SIL G/ υνΜ4, готови фолиа за тънкослойна хроматография). 15
IR (КВг): 1705.0, 1643.3 cm-1 (С=0).
MS: М+ = 582/584/586 (Вг2)
d) 1 -(4-амино-3,5-дибромо-0-фенилаланил)-4-(4-пиримидинил)-пиперазин
Получава се аналогично на пример Alb) 20 от 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- (1,1 -диметилетоксикарбонил) -D-фенилаланил] -4- (4-пиримидинил)пиперазин с добив от 52% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rj = 0.55 (FM1; Macherey-Nagel 25 POLYGRAM® SIL g/UV^, готови фолиа за тънкослойна хроматография).
IR (КВг): 1681.8 cm-1 (С=0).
MS: М+ = 482/484/486 (Вг2)
Пример А59 Получаване на съедине- 30 ния с общата формула
(R,S)-4- [4- [3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] -1-пиперидинил] -2- [[4-(1,1диметилетил) фенил] метил] -4-оксобутанова киселина
Смес на 4.8 g (8.3 mmol) етилов естер на 4- [4- [3,4-дихидро-2(1Н) -оксохиназолин-
3-ил] -1 -пиперидинил] -2- [(4-(1,1 -диметилетил) фенил] метил] -2- (етоксикарбонил) -4оксобутанова киселина, 200 ml етанол и 41.5 ml 1N натриева основа се загрява 3 h под обратен хладник. Етанолът се отстранява във вакуум, остатъкът се разрежда с 50 ml вода и с 1N солна киселина се регулира на pH 3. Падналата утайка се филтрува, промива се основно с вода и се суши под вакуум. Получават се 3.8 g (96% от теоретичната стойност) безцветни кристали с τ. т 139-141°С и Rf = 0.65 (елуент: ЕЕ/МеОН/ледена оцетна киселина 90/10/1 (v/v/v/).
IR (КВг): 1724, 1647 спг1 (С=0).
MS: няма М+ , m/e = 246, 231, 147
По подобен начин се получават:
' 2 забол. % добив MS Rf елуент IRIcm’1]
AS29 100
AS16 17 ESI:(M+H)+ = 488/90/92 (Ch) 0.30 ЕЕ/МеОН/ AcOH 80/10/1
AS5 62 0.60 CHzCIz/MeOH/N НдОН 90/10/1
AS32 100 ESI:(M+Na) + = 614/6/8 (Br9) 0.67 ЕЕ/МеОН/ AcOH 90/10/1 (KBr):C=O 1645/1728
AS33 90 EI:M+=525 0.20 ЕЕ/МеОН/ AcOH 90/10/1 (K8r):C=O 1643/1701
AS31 100 0.20 CHgClg/MeOH/N НдОН 80/20/1
AS17 100 ESI:(M+H)+ = 608/10/12 (Brp) 0.50 ЕЕ/МеОН/ AcOH 90/10/1 (KBr):C=O 1643
AS34 76 ESI: (M-H)' = 506 0.65 ЕЕ/МеОН/ AcOH 90/10/1
AS19 70 0.46 ЕЕ/МеОН/ AcOH 9/1/0.5 (KBr):C=O 1643/1701
AS46 78 ESI:(M-H)‘ = 471 0.20 FM1 (KBr):C=O 1647
AS50 97 0.05 EE
AS2 LiOH вместо NaOH 86 ESI:(M+H)+ = 472 (KBr):C=O 1643/1705
AS29 100 ESI:(M-H)’ = 448 (KBr):C=O 1645/1705
AS31 87
Пример А60
Получаване на съединения с общата формула
етилов естер на 4-[4-[3,4-дихидро2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] 2- [ [4-(1,1 -диметилетил)фенил] метил] -2(етокси-карбонил) -4-оксобутанова киселина
Смес от 2.31 g (10 mmol) 4-(3,4-дихид- 35 ро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] пиперидин, 3.64 g (10 mmol) β, β-бис-(етоксикарбонил)-
4-(1,1 -диметилетил)бензенбутанова киселина, 5 ml триетиламин, 3.5 g (11 mmol) TBTU, 200 ml тетрахидрофуран и 20 ml диметил- 4θ формамид се бърка 5 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разтваря в дихлороетан, полученият разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. След пречистване чрез колонна хроматография върху 400 g силикагел (Amicon, 35-70 pm, етилацетат като елуент) се получават 4.8 g (83% от теоретичната стойност) безцветно аморфно вещество с Rf = 0.63 (елуент: ЕЕ).
IR (КВг): 1734, 1668, 1653 cm-' (С=О). MS: М+ = 577 (Вг2)
По подобен начин се получават:
R2 % добив MS Rf елуент IR [cm’1]
AS29 75 0.8 FM1
AS16 59 0.5 ЕЕ
AS5 65 EI:M+ = 677/ 79/81 (Вг9) 0.7 FM4 (КВг):С=О 1649/1668/1734
AS32 74 0.5 FM4 (КВг):С=О 1647/1668/1734
AS33 85 0.5 ЕЕ (КВг):С=О 1649/1734
AS31 82 Е1:М+ = 574 0.5 СН2С12/МеОН/ NHdOH 90/10/1 (КВг):С=О 1658/1741
AS17 93 Е1:М+ = 707/ 09/11 (Вг2) 0.5 ЕЕ (КВг):С=О 1645/1666/ 1736/1759
AS34 75 Е1:М+ = 607 0.8 ЕЕ (КВг):С=О 1649/1668/1736
AS19 67 0.8 FM1 АсОН 9/1/0.5 (КВг):С=О 1647/1668/1734
AS46 80 Е1:М+ = 572 0.8 FM1 (КВг):С=О 1637
AS50 78 Е1:М+ = 677/ 9/81 (Вгр) 0.6 ЕЕ (КВг):С=О 1645/1666/1730
AS2 51
Пример А61
ПолучаВане на съединения с общата формула
СОзСгН.
β, Р-бис-(етоксикарбонил) -1 -метил-1 Ниндол-3-бутанова киселина.
Получава се аналогично на пример Alb) от трет-бутилов естер на β, β-бис-(етоксикарбонил-1-метил-1 Н-индол-З-бутанова киселина чрез третиране с трифлуорооцетна ки селина в дихлорометан с добив от 63.5% от теоретичната стойност. Безцветни кристали с τ. т 127-130 С (диизопропилетер).
1R (КВг): 1738, 1712 cm-1 (С=0).
По подобен начин се получават:
R2 % добив MS Rf елуент IR [cm’1]
AS29 100
AS16 100 0.7 ЕЕ/МеОН/ АсОН 97.5/2.2/0.25
AS5 100 0.5 РЕ/ЕЕ 2/1
AS32 100 0.58 РЕ/ЕЕ/2/1 (КВг):С=О 1759/1711
AS33 100 (КВг):С=О 1736
AS17 52 (КВг):С=О 1707/1726/1755
AS34 90 0.8 ЕЕ/МеОН/АсОН 97.5/2.5/0.25 (КВг):С=О 1705/1743
AS19 100 0.76 РЕ/ЕЕ/АсСН 6/3/1 (КВг):С=О 1738
AS46 92 0.35 FM1 (КВг):С=О 1732
AS50 71 (КВг):С=О 1712/1734/1759
AS2 31 EI:M + = 272 0.42 (КВг):С=О 1711/1734
Пример А62 Получаване на съединения с общата формула
СН3 н3сфо
СНз
СО2СгН5 трет-бутилов естер на β, 3-бис-(етоксикарбонил) -3,5-диметил-бензенбутанова киселина 45
Към разтвор на 13.8 g (50.2 mmol) диетилов естер на [(1,1-диметилетоксикарбонил) метил] малонова киселина в 400 ml безводен тетрахидрофуран при външно охлаждане с ледена вода се прибавят 2.3 g (52.7 mmol) 50 натриев хидрид. След половинчасово бъркане при поддържане на реакционната температура от 0 до +5 С се прибавя на капки разтвор на 10 g (50.2 mmol) 3,5-диметилбензилбромид в 80 ml тетрахидрофуран и сместа се оставя след това 14 h да се затопли до стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се смесва с 200 ml 10%-ен разтвор на лимонена киселина и изчерпателно се екстрахира с етилацетат. След обичайната преработка на обединените екстракти се получават 19.7 g (100% от теоретичната стойност) безцветно масло с R( = 0.67 (елуент: дихлорометан), което се влага в следващия етап без пречистване.
По подобен начин се получават:
R2 забел. % добив MS елуент IR [cm“1]
AS29 100
AS16 62 0.6 CHpCIp
AS5 91 ESI:(M+H) + = 521/3/5 (Bro) 0.8 PE/EE2/1 (KBr):C=O 1734
AS32 96 0.76 PE/EE2/1 (KBr):C=O 11734
AS33 78 0.55 CH2Cl2 (KBr):C=O 1736
AS31 използва се 3(диметиламинометил)-1· метил-1 Ниндолметилйодид 74 EI:M+ = 417 0.7 толуен/t-BME 4/1 (KBr):C=O 1734
AS17 70 El:M+ = 550/ 52/54 (Br9) -).5 CH2CI2 (KBr):C=O 1734
AS34 93 EI:M+ = 450 0.5 CH2CI2/PE 1/1 (KBr):C=O 1736
AS19 87 0.89 CH2CI2 (KBr):C=O 1736
AS46 54 EI:M+ = 415 0.7 FM4
AS50 60 EI:M+ = 520/ 22/24 (Bro) 0.7 CH2CI2 (KBr):C=O 1734
Пример А63 фенилметилов естер на β,β-бис(етоксикарбонил) -4-(1,1-диметилетил)бензенбутанова киселина
Получава се аналогично на пример А62 от диетилов естер на [ (фенилметоксикарбонил)метил]малонова киселина и 4-(1,1-диметилетил)бензилбромид в присъствие на натриев хидрид с добив 53% от теоретичната^ стойност. Безцветно масло с Rf = 0.21 (елуент: дихлорометан/петролев етер 2/1 v/v).
IR (KBr): 1738 спг1 (С=0).
Пример А64
Метилов естер на 4-[4-(3,4-дихидро2 (1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] 2- [ [3-(1-метилетокси)фенил] метил] -4-оксо бутанова киселина
Към разтвор на 2.0 g (4.43 mmol) метилов естер на 4-(4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (3хидроксифенил) метил] -4-оксо-бутанова киселина в 30 ml безводен диметилформамид се прибавят 0.2 g (4.4 mmol) от 55%-на суспензия на натриев хидрид в парафиново масло. След 30 min бъркане при стайна температура се изкапват 0.5 ml (4.8 mmol) изопропилйодид, държи се по два часа при стайна температура и при 70 С. След отстраняване на летливите компоненти остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и отново се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (60pm), като елуент се използва първо дихлорометан, след това метанол/конц. амоняк (9/1 v/v). Получават се 0.9 g (42% от теоретичната стойност) безцветно аморфно вещество с R, = 0.32 (РМ4)
IR (КВг): 1734, 1668 cm-1 (С=0).
MS: М+ = 493.
По подобен начин от метилов естер на 4- [4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (3-хидроксифенил) метил] -4-оксобутанова киселина и етилйодид се получава метилов естер на 4-(4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] -2- [ (3-етоксифенил) метил] -4-оксобутанова киселина с добив 67% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.29 (РМ4).
1R (КВг): 1734, 1666 cm1 (С=0).
MS: М+ = 479
Пример А65 β,β-бис- (етоксикарбонил) -4-(1,1 -диметилетил)бензенбутанова киселина
Получава се аналогично на пример А58Ь) от фенилметилов естер на β,β-бис(етоксикарбонил) -4- (1,1 -диметилетил) бензен-бутанова киселина чрез каталитично хидриране в присъствие на паладий/въглен с добив 95% от теоретичната стойност. Безцветно високовискозно масло с Rf = 0.16 (елуент: дихлорометан).
1R (КВг): 1739 спг1 (С=0).
Пример А66
-метил-4- [ (1 -пиперазинил) карбонил] пиперазин-бис-(трифлуороацетат)
a) 4-((4-(1,1 -диметилетоксикарбонил) 1-пиперазинил]-карбонил]-1-метилпиперазин
Към разтвор на 1.1 g трифосген (3.7 mmol) В 20 ml дихлорометан в продължение на 30 min се изкапва при стайна температура смес от 1.2 g (10 mmol) 1-метилпиперазин, 0.38 ml (22 mmol) D1EA и 35 ml дихлорометан и след това се прибавя наведнъж разтвор на 1.9 g (10 mmol) 1-(1,1-диметилетоксикарбонил) пиперазин и 0.38 ml DIEA в 20 nl дихлорометан. След един час бъркане при стайна температура се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. След пречистване на суровия продукт върху силикагел (Amicon, 35-70 pm) с елуент дихлорометан/метанол/конц. амоняк (80/20/1 \v\v\v) се получават 700 mg (22% от теоретичната стойност) безцветни кристали с т. т. 130 С. IR (КВг):
1691, 1641 cm-1 (С=0).
b) 1-метил-4-[(1-пиперазинил)карбонил] пиперазин-бис-(три-флуороацетат)
Получава се аналогично на пример Alb), но без третирането с воден амоняк, от 4- [ [4- (1,1 -диметилетокси-карбонил) -1 -пиперазинил] -карбонил]-1-метилпиперазин и три-флуорооцетна киселина с добив от 99.6% от теоретичната стойност). Безцветно аморфно вещество с Ц - = 0.17 (елуент: дихлорометан/метанол/конц. амоняк 50/50/0.5).
IR (КВг): 1678 cm'1 (С=0).
MS: М+ = 212
Пример А67
- [4- [4- (диметиламино) бутил] фенил] пиперазин дихидрохлорид
a) Ν,N-диметил-4-флуоро-у-оксобензенбутанамид
Към разтвор на 30.5 g (0.155 mol) 4флуоро-у-оксобензен-бутанова киселина в 470 ml тетрахидрофуран при разбъркване и стайна температура се прибавят 35.0 g (0.216 mol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и се държи още 2.5 часа при стайна температура. След това при силно външно охлаждане с лед-етанол се вкарват 13.7 g (0.304 mol) диметиламин. След 12 h стоене при стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разпределя между дихлорометан и 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, органичната фаза се суши над натриев сулфат и повторно се концентрира под вакуум. След пречистване на суровия продукт чрез колонна хроматография (елуент: етилацетат) върху силикагел се получават 30.22 g (87% от теоретичната стойност) безцветни кристали с Rf = 0.31 (елуент: етилацетат/ледена оцетна Киселина 99.99/0.01).
IR (КВг): 1680, 1647 cm1 (С=О).
b) К^-диметил-у-оксо-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензенбутанамид
Смес от 33.48 g (0.15 mol) Ν,Ν-диметил-4-флуоро-у-оксобензенбутанамид, 29.6 g (0.168 mol) 1-(фенилметил)-пиперазин и 6 ml DIEA се загрява 6 h под обратен хладник. Прибавят се още 30 g (0.17 mol) (фенилметил) пиперазин и се загрява още 7 часа под обратен хладник. Сместа се разтваря в малко дихлорометан и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при използване на елуент дихлорометан/метанол/концентриран амоняк 99/1/0.5. v/v/v).
Полученият от подходящите фракции остатък се разбърква с диизопропилов етер, получените кристали се прекристализират след това от етанол. Получават се 42.22 g (74% от теоретичната стойност) безцветни кристали cRf= 0.69. (елуент: дихлорометан/ метанол/концентриран амоняк 95/5/0.5 (v/v/v).
IR (KBr): 1662, 1643 спг1 (С=0).
c) 4- [4- [4- (диметиламино)-1 -хидроксибутил] фенил]-1 -(фенил-метил)пиперазин
Получава се подобно на пример А51 от амид на Ν,Ν-диметил-у-оксо-^-(фенилметил)-! -пиперазинил] бензенбутанова киселина чрез редукция с литиевоалуминиев хидрид с добив 61% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с R(= 0.62 (елуент: етилацетат/метанол 1/1 v/v). MS: М+= 367
d) 1 - [4- [4- (диметиламино) бутил] фенил] пиперазин дихидрохлорид
Получава се подобно на пример А20Ь от 4- [4- [4-(диметиламино) -1 -хидроксибутил] фенил]-1-(фенилметил) пиперазин чрез каталитично хидриране в присъствие на паладий/въглен и солна киселина с количествен добив. Безцветно аморфно вещество с = 0.37 (елуент: етилацетат/метанол 50/50/0.5 (v/v/v)
В. Получаване на трайните съединения
Пример 1
Получаване на съединения с общата формула:
R2
Ο ί Гп
А. 7<A'NR3R4
R Z
II о
1 - [Ν- [4- (1,3-дихидро-2-(2Н) -оксобен-
зимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -
3,5-дибромо-О-тирозил] -4-(4-пиридинил)пиперазин (пор. No. 83)
Смес от 2 g (3.44 mmol) 3,5-дибромо[ N2- [4-1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тиро-зин, 0.59 g (3.6 mmol) 1-(4-пиридинил)-пиперазин, 1.27 g (3.96 mmol) TBTU, 0.47 g (3.44 mmol) HOBt, 0.7 ml (3.96 mmol) DIEA и 100 ml тетрахидрофуран се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира два пъти с наситен воден разтвор на готварска сол, два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и отново с наситен воден раз- ч твор на готварска сол. Органичната фаза се суши, концентрира се под вакуум и сурови- . ят продукт се пречиства накрая чрез колон- .. на хроматография (MN-Kieselgel 60, Macheгеу Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол = 9/1 v/v). Получават се , 550 mg (22% от теоретичната стойност) л аморфен твърд продукт.
IR (КВг): 1601, 1636, 1696 cm1 (С=О).
Rf: = 0.67 (FM2)
ES1-MS: (М+Н) = 726/728/730 (Вг2)
По подобен начин се получават (п= 1):
Παρ.№ RCO Ζ R2 A NR3R4 Забележки %Добив Маоспектри Rf Елуент IR [cm-1)
N6 N-H AS1 A3 C4 88 ESI:(M + H)+ = 928/30/32 (Вгг) 0.8 FM1 (КВг):С=О 1629.8; 1708.8
193 N15 N-H AS6 AO C7 DMF като разтворител 26 ESI: (М+Н)+= 647/9/ (Вг) 0.9 ЕЕ/ МеОН/ АсОН 75/23/2 v/V/v (КВг): С=0 1693.4; 1622.0
194 N66 N-H AS1 AO C67 49 ESI: (М + Н)+ = 828/30/32 (ВГ2) 0.33 FM1 (КВг):С=О 1622/1664
202 N15 N-H AS1 AO C36 DMF като азтворител; DIEA 9 ESI: (М+Н)+ = 733/5/7 (Вгг) 0.49 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1622.0 NH 3417.7
203 N15 N-H AS1 AO C29 DMF като азтворител; DIEA 41 ESI: (M-H)' = 718/20/22 (ВГ2) 0.58 ЕЕ/МеО 9/1 v/v (КВг):С=О 1695.3
204 N15 N-H AS1 AO C30 DMF като азтворител; DIEA 27 ESI: (М+Н)+ = 691/3/5 (Вг2) 0.1 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1624.0
205 N15 N-H AS6 AO C8 DMF като азтворител; DIEA 23 ESI: (М+Н)+ = 653/5 (ВГ) 0.46 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1622.0
206 N15 N-H AS1 AO C31 DMF като азтворител; DIEA 33 ESI: (М+Н)+ = 717/19/21 (Вгг) 0.25 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1624.0
207 N15 N-H AS1 AO C32 DMF като азтворител; DIEA 55 ESI: (M-H)' = 780/2/4 (Вгг) 0.46 FM1 (КВг): С=О 1690;t650
212 N15 N-H AS1 A7 C1 DMF като азтворител; DIEA 37 ESI; (М+Н)+ = 882/4/6 (Вг2) 0.27 FM1 (КВг):С=О 1697.3; 1639.4 NH 3423.4
217 N15 N-H AS6 A3 C1 51 0.9 FM1 (КВг): С=О 1693.4; 1641.3
222 N15 N-H AS1 AO C27 THF/DMF1/1 като разтворител NEta като база 10 ESI: (М+Н)+ = 774/6/8 (Вгг) 0.35 FM1 (КВг): С=О 1695.3
286 N15 N-H AS1 AO C28 THF/DMF 1/1 като разтворител NEt3 като база 9 ESI: (М+Н)+ ~ 706/8/10 (Вгг) 0.4 FM1 (КВг): С=0 1699.2
81 N15 N-H AS4 AO C4 64 ESI: (М+Н)+ = 724/6/8 (Вгг); (M+Na)+ = 746/48/50 (Вгг) 0.75 FM1 (КВг): С=О 1618.2; 1703.0
ПорЛй RCO Ζ R2 A nr3r4 Забележки %Добив Масопектри Ri Елуент IR[cnr1]
82 N15 Ν-Η AS4 AO C1 53 ESI: (M+H)+ - 725/7/9 (Вгг) 0.55 FM3 (KBr): 0=0 1620.1; 1703.0
84 N66 Ν-Η AS21 AO C68 31 ESI: (М+Н)+ = 683 0.52 FM1 (KBr): C=O 1608/1628/ 1666
85 N15 Ν-.Η AS4 AO 07 42 ESI: (М+Н)+ = 724/6/8 (Вгг); (M+Na)+ = 746/48/50 (Br2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1618.2; 1697.3; -NH-, -NH2 3379.1
90 N15 Ν-Η AS1 AO 08 40 ESI: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2) 0.78 FM2 (KBr): C=O 1624.0; 1697.3
N2 Ν-Η AS2 A3 C1 DMF като азтворител; DIEA 73 ESI: (M + H)+ = 766 0.42 FM1 (KBr): C=O 1654.2; 1708.8
354 N15 Ν-Η AS1 AO 04 21 ESI: (M+H)+ = 725/7/9 (Br2); (M+Na) + = 747/49/51 (Br2) 0.76 FM2 (KBr): C=0 1622.0; 1695.3; -OH, NH- 3417.7
98 N15 Ν-Η AS1 AO C9 60 ESI: (M+H)+ = 580/2/4 (Вгг); (M-H)’ = 578/80/82 (Br2); (M+Na)+ = 602/4/2 (Br2) 0.41 FM2 (KBr): 0=0 1624.0; 168S.7; -OH, -NH-3421.5
102 N15 Ν-Η AS1 AO C12 43 ESI: (M+H) + = 636/38/40 (Вгг); (M+Na)+ = 658/60/62 (Вгг) 0.76 FM2 (KBr): 0=0 1622.0; 1695.3
99 N15 Ν-Η AS1 AO C10 54 ESI:(M4-H) + = 663/5/7 (Вгг) 0.61 FM2 (KBr): C=0 1622.9; 1700.9; -OH, NH- 3421.5
100 N15 Ν-Η AS1 AO C11 54 ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (ВГ2) 0.5 FM2 (KBr): C=0 1624.0; 1695.3; -NH-, -OH 3423.4
101 N15 Ν-Η AS1 AO C7 62 ESI: (M+H)+ = 725/7/9 (Вгг); (M+Na)+ = 747/49/51 (Br2) 0.82 FM2 (KBr): 0=0 1622.0; 1695.3; -OH, NH- 3253.7
Пор. № RCO Ζ R2 A NR3R4 Забележки %Добив Масапектри Rf Елуент IR [cm'1]
103 N15 Ν-Η AS1 Α0 C13 37 ESI: (М+Н) + = 679/81/83 (Вгг) 0.72 FM2 (KBr): C=0 625.9; 1693. 1666.4; -OH, NH- 3409.9
106 N15 Ν-Η AS1 ΑΟ C14 72 ESI: (М + Н)+ = 832/4/6 (Вгг); (M+Na)+ = 854/8/8 (Вг2) 0.66 FM1 (KBr):C=O 674.1; 1689.
104 N15 Ν-Η AS6 ΑΟ C4 36 ESI: (М + Н)+ = 647/9 (ВГ); (M+Na)+ = 669/71 (Вг); (M-H)' 645/7 (Вг) 0.71 FM1 (KBr);C=O 1695.3
105 N15 Ν-Η AS6 ΑΟ C1 25 ESI: (М+Н)+ = 648/50 (Вг) 0.25 FM3 (KBr):C=O 1695.3
N2 Ν-Η AS1 Α12 C1 DMF като разтворител; DIEA 72 ESI: (М+Н)+ = 1082/4/6 (Вгг) 0.4 FM1 (KBr): C=O 1641
199 N15 Ν-Η AS3 ΑΟ C8 THF/DMF = 9/1 (v/v) като разтворител 86 ESI: (М + Н)+ = 643/5/7 (Вгг); 0.37 етилацетат/ метанол/ петролев етер= 1/2/1 (v/v/v) (KBr): C=O 1697;1624
200 N15 Ν-Η AS3 ΑΟ C1 40 ESI: (М+Н)+ = 638/40/42 (Вгг) 0.45 етилацетат/ метанол/ петролев етер= 1/2/1 (v/v/v) (KBr):C=O 1695;1636
419 N66 Ν-Η AS21 ΑΟ C38 28 ESI: (М+Н)+ = 682 0.1 FM1 (KBr):C=O 1628/1662
425 N66 Ν-Η AS1 ΑΟ C36 42 ESI: (М+Н)+ = 747/49/51 (Вгг) 0.4 FM1 (KBr):C=O 1624/1657
426 N66 Ν-Η AS4 ΑΟ C30 66 ESI: (М+Н)+ = 704/6/8 (ВГ2) 0.45 FM1 (KBr);C=O 1618/1663
427 N66 Ν-Η AS1 ΑΟ C31 38 ESI: (М+Н)+ = 731/3/5 (Вг2) 0.2 FM1 (KBr): C=O 1630/1653
428 N66 Ν-Η AS4 ΑΟ C36 40 ESI: (М+Н)+ = 746/48/50 (Вгг) 0.6 FM1 (KBr): 0=0 1618/1662
429 N66 Ν-Η AS1 ΑΟ C30 47 ESI: (М+Н)+ = 705/7/9 (ВГ2) 0.15 FM1 (KBr): C=0 1635/1653
435 N66 Ν-Η AS4 ΑΟ C31 20 E.1I: (М+Н)+ = 730/2/4 Erg) 0.55 FM1 (KBr): C=0 1608/1631
Пор. № RCO Z R2 A NR3R4 Забележки %Добив Масспектри Rf Елуент IR [cm·1]
436 N66 N-H AS1 AO C11 15 ESI: (M+H)+ = 760/2/4 . (Br2) 0.1 FM1 (КВг): С=0 1624/1653
437 N66 N-H AS4 AO C11 25 ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (ВГ2) 0.5 FM1 (КВг): С=0 1622/1661
438 N66 N-H AS4 AO C54 13 ESI:(M+H)+ = 744/6/8 (Brs) 0.7 FM1 (КВг).С=О 1620/1660
439 N66 N-H AS1 AO C54 31 ESI: (М+Н)·*· = 745/7/9 (ВГ2) 0.5 FM1 (КВг): С=0 1626/1661
439 N66 N-H AS1 AO C54 31 ESl:(M+H)+ = 745/7/9 (ВГ2) 0.5 FM1 (КВг): С=0 1626/1661
443 N122 N-H AS1 AO C11 44 ESI: (М+Н)+ = 790/2/4 (Вг2) 0.1 FM1 (КВг): С«0 1624/1680
444 N122 N-H AS1 AO C8 62 ESI:(M + H) + = 775/7/9 (Вг2) 0.18 FM1 (КВг):С=О 1624/1678
445 N122 N-H AS1 AO C1 60 ESI:(M+H)+ = 770/2/4 (ВГ2> 0.2 FM1 (КВг):С=О 1630/1680
446 N122 N-H AS1 AO C20 59 ESI: (М+Н)+ = 789/91/93 (Вг2) 0.15 FM1 (КВг): С=0 1622/1680
447 N122 N-H AS4 AO C1 54 ESI: (М+Н)+ = 769/71/73 (ВГ2) 0.6 FM1 (КВг):С=О 1622/1882
448 N122 N-H AS4 AO C20 68 ESI: (M+HJ+ = 788/90/92 (ВГ2) 0.5 FM1 (КВг):С=О 1620/1682
449 N122 N-H AS4 AO C8 59 ESI: (М + Н) + = 774/6/8 (ВГ2) 0.58 FM1 (КВг): С=0 1620/1682
450 N66 -CH AS1 AO C4 36 ESI: (М+Н)+ = 753/5/7 (ВГ2) 0.39 FM1 (КВг):С=О 1653
451 N66 CH2 AS1 AO C1 20 ESI:(M+H)+ = 739/41/43 (Вг2) 0.3 FM1 (КВг): С=О 1638
452 N71 CH2 AS1 AO Cl 16 ESI: (М+Н)+ = 751/53/55 (Вг2) 0.4 FM1 (КВг):С=О 1638/1680
453 N66 CH2 AS1 AO C11 17 ESI: (М + Н)+ = 758/60/62 (Вг2) 0.13 FM1 (КВг): С=О 1636
454 N66 CH2 AS1 AO C20 33 ESI. (М + Н) + = 757/59/61 (Вгг) 0.23 FM1 (КВг):С=О 1632
455 N71 CH2 AS1 AO C8 35 EI: М+ = (Вг2) 0.42 FM1 (КВг): С=0 1624/1684
100
Пор № RCO Ζ R2 A NR3R4 Забележки %Добив Масспектри Rf Елуент IR [cm'1]
457 N71 сн2 AS1 AO C4 49 ES': (M+H)+ = 750/2/4 {Вгг) 0.77 FM1 (KBr):C=O 1626/1682
458 N71 снг AS1 AO C37 25 ESI: (М+Н)+ = 769/71/73 (Br2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1638/1682
459 N66 СНг AS1 AO C37 50 El: M+ = 757/59/61 (Вгг) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1636
460 N66 Ν-Η AS1 AO C55 72 ESI: (М+Н)+ = 759/61/63 (Вгг) 0.27 ЕЕ/МеОН/ NH4OH = 8/1.5/0.1 v/v/v (KBr):C=O 1626/1661
461 N66 Ν-Η AS1 AO C56 77 ESI: (М + Н)+ = 731/3/5 (Вгг) 0.77 FM1 (KBr):C=O 1626/1661
462 N66 Ν-Η AS17 AO C8 51 ESI: (М+Н)+ = 759/61/63 (Вгг) 0.44 FM1 (KBr):C=O 1628/1663
463 N66 Ν-Η AS18 AO C1 59 ESI:(M+H)+ = 704 0.7 FM1 (KBr): C=0 1661
464 N66 Ν-Η AS 18 AO C8 51 ESI: (М+Н)+ = 709 0.76 FM1 (KBr): C=0 1628/1663
465 N66 Ν-Η AS18 AO C37 73 ES : (М+Н)+ = 723 0.7 FM1 (KBr): C=0 1628/1663
469 N66 Ν-Η AS19 AO C8 34 ESI: (М+Н)+ = 651/53 (Вг) 0.34 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
471 N66 Ν-Η AS20 AO C8 41 ESI: (М+Н)+ = 649 0,68 FM1 (KBr): C=0 1624/1684
472 N66 Ν-Η AS5 AO C8 26 ESI: (М+Н)+ = 729/31/33 (Вгг) 0.73 FM1 (KBr):C=O 1626/1664
475 N66 Ν-Η AS18 AO C20 58 ESI: (М+Н)+ = 723 0.22 FM1 (KBr):C=O 1628/1664
476 N66 Ν-Η AS 18 AO C11 44 ESI: (М + Н)+ = 724 0.27 МеОН (KBr):C=O 1630/1662
478 N66 Ν-Η AS19 AO C37 62 ESI: (М+Н)+ = 665/7 (Вг) 0.8 FM1 (KBr):C=O 1626/1662
479 N66 Ν-Η AS19 AO C20 55 ESI:(M + H) + = 665/7 (Вг) 0.64 FM1 (KBr):C=O 1664
480 N66 Ν-Η AS19 AO C4 55 ESI: (М+Н) + = 345/7 (Вг) 0.77 FM1 (KBr): C=0 1628/1662
506 N66 Ν-Η AS21 AO C20 46 ES.: (М+Н) + = 655 0.75 FM1 (KBr): C=0 1626/1664
507 N66 Ν-Η AS22 AO C8 65 ESI: (М+Н)+ = 607/9 (01) 0.78 FM1 (KBr):C=O 1624/1664
508 N66 CHg AS21 AO C20 15 ESI: (М+Н)+ = 654 0.15 МеОН (KBr): C=0 1639/1670
246 N15 СНг AS1 AO C8 19 ESI: (М+Н) + = 730/2/4 (Вгг) 0.35 ЕЕ/МеОН/ NH4OH = 9/1/0.5 v/v/v (KBr): C=0 1635/1707
101
Пор .№ RCO Ζ R2 А NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rf Елуент IR («η'1]
285 N15 CH2 AS1 А0 С4 42 ESI: (M+H)+ = 724/6/8 (Вгг) 0.45 ЕЕ/МеОН/ NH4OH = 9/1/0.5 v/v/v (KBr): C=0 1684/1711
289 N66 CH2 AS1 А0 С8 40 ESI: (М + Н)+ = 744/6/8 (Вгг) 0.38 EE/МеОН/ NH4OH = 9/1/0.5 v/v/v (KBr):C=O 1635/1668
290 N66 CH2 AS1 АО С4 30 ESI: (М+Н)* = 738/40/42 (Вгг) 0.45 EE/МеОН/ NH4OH = 9/1/0.5 v/v/v (KBr): C=O 1634/1664
511 N66 Ν-Η AS23 АО С8 DMF 80 ESI: (М+Н)+ = 603 0.57 FM1 (KBr): C=0 1664/1626
512 N66 Ν-Η AS23 АО С11 DMF 60 ESI: (М+Н)+ = 618 0.30 FM1 (KBr):C=O 1645
513 N66 Ν-Η AS23 АО С1 DMF 54 ES1: (М+Н)+ = 598 0.50 FM1 (KBr): C=O 1662/1712
514 N66 Ν-Η AS23 АО С38 DMF 65 ESI:(M+H)+ = 644 0.20 FM1 (KBr): C=0 1664/1626/ 1712
515 N66 Ν-Η AS23 АО С40 DMF 7 ESI: (М+Н)+ = 632 0.40 FM1 (KBr): C=0 1630/1662
527 N66 Ν-Η AS25 АО С8 49 ES · (М+Н)+ = 594 0.48 FM1 (KBr): C=0 1647
528 N66 Ν-Η AS25 АО С1 29 ESI: (М+Н)+ = 589 0.48 FM1 (KBr): C=O 1646
529 N66 СНг AS2 АО С8 27 ESI: (М+Н)+ = 622 0.50 FM1 (KBr): C=0 1635/1668/ 1716
530 N66 CH2 AS2 АО С20 5 EI: М+ = 635 0.49 FM1 (KBr): C=0 1637/1668/ 1714
531 N66 CHg AS23 АО С8 30 EI: М+ = 601 0.50 FM1
N66 CHg AS23 95
538 N139 СНг AS2 АО С20 49 Е1:М+ = 636 0.30 FM1 (KBr): C=O 1635/1674
539 N139 снг AS2 АО С53 52 EI: М+ = 637 0.30 FM1 (KBr): C=O 1637/1674
540 N139 снг AS2 АО С8 60 0.37 FM1 (KBr): C=0 1635/1674
541 N66 сн2 AS27 АО С53 32 El: М+ = 630 0.65 FM1 (KBr): C=0 1639/1670
542 N66 сн2 AS27 АО С8 32 EI: М+ = 615 0.80 FM1 (KBr):C=O 1639/1670
543 N66 снг AS27 АО С20 21 EI: М+ = 629 0.59 FM1 (KBr):C=O 1639/1672
544 N66 сн2 AS28 АО С20 35 Е1:М+ = 643 0.50 FM1 (KBr):C=O 1641/1670
545 N66 снг AS28 АО С53 54 EI: М+ = 644 0.50 FM1 (KBr): C=0 1639/1670
546 N66 снг AS28 АО С8 53 EI: М+ = 629 0.60 FM1 (KBr). C=0 1639/1672
102
Пор. № RCO Ζ R2 А NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rf Елуент IR [cm'1]
547 N66 сн2 AS29 АО С8 14 EI: М + = 599 0.53 FM1 (КВг):С=О 1630
548 N66 СН2 AS29 АО С53 12 EI: М+ = 614 0.48 FM1
549 N66 СН2 AS29 АО С20 15 EI: М+ = 613 0.48 FM1 (КВг): 0=0 1637/1668
550 N66 сн2 AS30 АО С53 4 0.48 FM1
574 N66 СН2 AS16 АО С20 55 EI: М+ = 653/5/7 (Cl2) 0.80 СН2С|2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг): 0=0 1635/1670
575 N66 сн2 AS16 АО С53 54 Е1:М+ = 65-76/8 (С1г) 0.20 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 70/30/3 (КВг): С=О 1635/1668
578 N66 СН2 AS5 АО С53 32 EI: М+ = 742/4/6 (Вгг) 0.30 FM5 (КВг): С=0 1637/1670
579 N66 СН2 AS5 АО С20 37 EI; М+ = 741/3/5 (Вгг) 0,50 FM5 (КВг): С=0 1635/1670
589 N66 СН2 AS32 АО С53 49 EI: М+ = 756/58/60 (Вгг) 0.33 FM5 (КВг); 0=0 1639/1670
590 N66 сн2 AS32 АО С20 36 EI; М+ = 755/7/9 (Вг2) 0.47 FM5 (КВг): С=0 1658/1672
591 N66 СН2 AS33 АО С20 43 EI: М+ - 689 0.40 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=0 1637/1670
592 N66 СН2 AS33 АО С53 52 EI: М + = 690 0.20 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 70/30/5 (КВг): 0=0 1633/1668
593 N66 СН2 AS16 АО С29 11 Е': М+ = 628/30/32 (Cl2) 0.65 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1606/1637/ 1668/1728
594 N66 СН2 AS16 АО С73 48 Е1:М+ = 628/30/32 (С!г) 0.50 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=0 1637/1668/1 736
595 N66 СН2 AS16 АО С74 10 Et:M + = 597/99/601 (Cl2) 0.30 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5
597 N66 сн2 AS31 АО С53 25 EI: М + = 639 0.30 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг): 0=0 1635/1668
598 N66 сн2 AS31 АО С20 31 EI: М+ = 638 0.10 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/0.3 (КВг): С=0 1635/1668
103
Пор. № RCO Ζ R2 А NR3R4 Забе- лежки % Добив Масопектри Rf Елуент IR [cm-1]
600 N73 СНг AS31 А0 С20 10 ESI: (М+Н)+ = 551 0.15 СН2С12/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг): С=0 1628
602 N66 сн2 AS17 А0 С53 56 Et: М+ = 772/4/6 (Вгг) 0.25 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг). С=О 1637/1668
603 N66 сн2 AS16 АО СЗЗ 93 El: М+ = 600/02/04 (Вг2) 0.75 ЕЕ/ МеОН/ АсОН 70/30/1 (КВг): С=0 1635/1716
604 N66 сн2 AS17 АО С20 47 EI: М+ = 771/3/5 (Вг2) 0.20 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=0 1635/1668
605 N66 сн2 AS34 АО С53 70 EI: М+ = 672 0.25 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 60/40/0.5 (КВг): С=О 1633/1666
606 N66 сн2 AS34 АО С20 45 EI М+ = 671 0.15 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=0 1635/1668
607 N66 Ν-Η AS21 АО С40 27 ESI: (М+Н}+ = 670 0.65 FM1 (КВг):С=О 1608/1628/1 664
608 N66 Ν-Η AS21 АО С11 34 ESI: (М+Н) + = 656 0.50 FM1 (КВг): С=О 1606/1628/1 864
609 N66 Ν-Η AS21 АО С8 30 ESI: (М+Н)+ = 641 0.80 FM1 (КВг):С=О 1626/1664
610 N66 Ν-Η AS21 АО С1 55 ESI: (М+Н)+ = 636 0.80 FM1 (КВг):С=О 1635/1662
611 N66 Ν-Η AS21 АО С4 80 ESI: (М+Н) + = 635 0.70 FM1 (КВг): С=О 1606/1628/1 664
612 N66 СН2 AS4 АО 08 43 Е1:М+ = 742/4/6 (Вг2) 0.85 FM1 (КВг): С=0 1668/1631/1 606
613 N66 Ν-Η AS22 АО С20 62 ESI: (М+Н)+ = 621/23 (CI) 0.73 FM1 (КВг):С=О 1626/1664
614 N66 Ν-Η AS22 АО С37 55 ESI: (М+Н)+ = 621/23 (CI) 0.68 FM1 (КВг): С=0 1626/1664
615 N66 Ν-Η AS22 АО С56 77 ESI: (М+Н)* = 593 0.76 FM1 (КВг): С=О 1628/1664
104
Пор, № RCO Ζ R2 А NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rt Елуент IR [cm’1]
616 N66 снг AS3f А0 08 32 ESt: (М+Н)+ = 585 0.76 FM1 (КВг): С=0 1837/1668
617 N66 СНг AS21 АО С37 15 Е1:М+ = 653 0.15 МеОН (КВг): С=0 1639/1670
618 N66 СН2 AS21 АО С38 24 Е1: М+ = 680 0.10 МеОН (КВг); С=0 1639/1670
628 N66 СНг AS21 АО С8 31 EI: М+ = 639 0.25 МеОН (КВг): С=0 1639/1670
629 N66 сн2 AS21 АО С11 43 Е1: М+ = 654 0.10 МеОН (КВг): С=0 1641/1668
630 N66 сн2 AS21 АО С1 74 EI: М+ = 634 0.10 МеОН (КВг); С=0 1641/1668
631 N66 снг AS21 АО С28 63 EI: М+ = 614 0.30 МеОН (КВг): С=0 1666
634 N66 сн2 AS38 АО С8 35 ESI: (М+Н)+ = 622 0.25 МеОН (КВг): С=0 1635/1668
635 N66 СНг AS48 АО С8 40 El: М+ - 639 0.68 FM1 (КВг): С=О 1643/1670
636 N66 Ν-Η AS49 АО С20 25 ESI: (М+Н) + = 632 0.40 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 9/1 /0.5 (КВг): С=0 1664
637 N66 снг AS4 АО С20 11 ESI: (М+Н)+ = 757/59/61 (Вгг) 0.60 FM1 (КВг):С=О 1635/1668
638 N66 сн2 AS4B АО С20 11 ESI: (М+Н) + = 654 0.66 FM1 (КВг): С=0 1641/1668
639 N66 сн2 AS18 АО С20 4 El: М4 = 721 0.10 МеОН (КВг):С=О 1637/1670
640 N66 сн2 AS39 АО С20 38 Е1: М+ = 645 0.80 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 8/2/0.3 (КВг): С=О 1635/1870
641 N66 снг AS38 АО С20 49 Е1: М+ = 635 0.80 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 8/2/0.3 (КВг):С=О 1635/1668
642 N66 снг AS39 АО С8 45 EI: М+ = 631 0.10 ЕЕ/ МеОН NH4OH 9/1/0.3 (КВг):С=О 1635/1670
N66 снг AS21 АО С69 70 EI: М+ = 739 (КВг):С=О 1684
644 N109 снг AS21 АО С20 46 ESI: (М+Н) + = 659 0.10 МеОН (КВг).'С=О 1643
645 N66 СН2 AS19 АО С20 21 Е!:М+ = 763/5 (Вг) 0.53 FM1 (КВг): С=0 1669/1634
646 N66 снг AS19 АО С8 45 Е!:М + = 649/651 (Вг) 0.60 FM1 (КВг):С=О 1637/1668
653 N113 СНг AS21 АО С20 55 EI: М+ = 666 0.60 FM1 (КВг): С=0 1630/1701
105
Пор. № RCO Ζ R2 А NR3R4 Забележки % Добив Маоопектри Rf Елуент IR [от*1]
654 N134 сн2 AS21 АО С20 22 EI: М+ = 690 0.60 FM1 (КВг): С=0 1714
655 N66 СНг AS46 АО С20 43 EI: М+ = 636 0.50 FM1 (КВг):С=О 1630/1664
656 N66 СН2 AS46 АО са 71 EI: М+ = 622 0.60 FM1 (КВг): С=О 1635
657 N66 СН2 AS47 АО С20 63 EI: М+ = 639 0.50 FM1 (КВг):С=О 1635/1668/1 716
658 N66 сн2 AS50 АО С20 70 ESI: (М+Н)+ = 741/3/5 (ВГ2) 0.20 ЕЕ/МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 50/50/0.5 (КВг): С=0 1635/1668
659 N66 сн2 AS50 АО С53 60 ESI: (М+Н)+ = 743/5/7 (Вгг) 020 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=О 1635/1668
660 N66 СН2 AS48 АО G53 41 El: М+ = 637 0.65 FM1 (КВг):С=О 1630
661 N66 СН2 AS7 АО С8 75 EI: М+ = 615 0.70 FM1 (КВг): С=О 1626/1660
662 N66 сн2 AS7 АО С53 41 El: М+ = 630 0.55 FM1 (КВг): С=0 1628/1662
663 N66 СНг AS7 АО С20 78 El: М+ = 629 0.60 FM1 (КВг): С=О 1628/1662
664 N66 СН2 AS52 АО С8 66 EI: М+ = 629 0.75 FM1 (КВг): С=0 1635
665 N66 СН2 AS52 АО С53 37 Е(: М+ = 644 0.70 FM1 (КВг): С=О 1633/1664
666 N66 СН2 AS52 АО С20 61 EI: М+ = 643 0.80 FM1 (КВг):С=О 1635/1664
667 N66 сн2 AS2 АО С53 47 EI: М+ = 636 0.60 FM1 (КВг): С=0 1630/1664
N66 сн2 AS2 АО С69 78 0.75 FM1
669 N66 сн2 AS32 АО С71 44 EI: М+ = 834/6/8 (Вг2) 0.20 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=О 1641/1670
670 N66 сн2 AS51 АО С20 специални случаи на предварителни етапи 47 Е1:М + = 641 0.15 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=0 1635/1664
671 N66 СН2 AS51 АО С53 45 EI: М+ = 642 0.15 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=О 1637/1670
672 N66 сн2 AS16 АО С76 55 EI: М+ = 689/91/93 (а2) 0.66 FM1 (КВг): С=0 1635
106
Пример 2
Получаване на съединения с обща формула
R2
- [N2- [4-aMHH0-N- [ [4- (2-хлорофенил) -1 пиперазинил] карбонил] -3,5-дибромо-О-фенилаланил-Ь-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазинбис-(трифлуороацетат) (пореден No 61).
Смес от 0.56 g (1.0 mmol) 4-амино-№[ [4- (2-хлорофенил) -1 -пиперазинил] карбонил] -
3,5-дибромо-О-фенилаланин, 0.41 g (1.05 mmol) 1 - [Ν6- (1,1 -диметилетоксикарбонил) -L-лизил] -4(4-пиридинил) -пиперазин, 0.35 g (1.10 mmol) TBTU, 0.14 g (1.0 mmol) HOBt, 0.2 ml (1.10 mmol) DIEA и 100 ml диметилформамид се бър- ка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се разпределя между метиленхлорид и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Орга5 ничната фаза се екстрахира по един път с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода, суши се, концентрира се под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, 10 Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол = 8/2 v/v), разтваря се в 30 ml метиленхлорид и се бърка 3 h с 3 ml трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се изпарява под вакуум, остатъкът се стрива с етер и пад15 налото аморфно твърдо вещество се филтрува (0.43 g, 37% от теоретичната стойност).
IR (КВг): 1643,1678 спг1 (С=О).
RT = 0.6 (FM1)
ESI-MS: (М+Н)+ = 832/834/836/8383 (Вг2,С1) По подобен начин се получават (п = 1):
No. RCO R2 А NR^R- 4 % добив MS Rf елуент ,R1 (cm·1]
48 N6 AS1 А1 СЗ 79 ESI:M+H= 946/48/50 (Br?) 0.3 FM1 (KBr):C=o 1652.9; 1674.1
213 N15 AS6 А1 С8 14.7 ESI:M+H = 781/3 (Br?) 0,45 FM2 (KBr):C=O 1691.5; 1629.8
49 N8 AS4 А1 С1 57.14 ESI:M+H = 757/59/61 (Br?) . 0.5 FM1 (KBr):C=O 1643.3; 1676.0
58 N15 AS4 А1 С4 21 ESI:M+H = 852/4/6 . (Br?) 0.57 FM1 (KBr):C=O 1635.5; 1695.3
59 N15 AS4 А1 С1 45.6 ESI:M+H= 853/5/7 (Br?) 0.44 FM1 (KBr):C=O 1635.5; 1695.3
60 N23 AS4 А1 С4 19.2 ESI:M-'-H = 851/3/5/7 (Br?CI) 0.65 FM1 (KBr):C=O 1633.6
61 N23 AS4 А1 С1 36.6 ES1:M+H= 832/4/6/8 (Br?CI) 0.6 FM1 (KBr):C=O 1643.3; 1678.0
Пример 3
Получаване на съединения с обща формула
R2
О 0п
R^N^y AsNR3R4
Η χ
- [Ν2- [3,5-λη6ρομο-Ν- [ [ [ (2-метоксифенил) метил] амино] -карбонил] -О,Ь-тирозил] -N6(фенилметоксикарбонил) -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин
Разтвор на тетрахидрофуран (50 ml) от 1.0 g (1.34 mmol) 1-[№-(3,5-дибромо-О-тирозил) -N6- (фенилметоксикарбонил) -L-лизил) -4- (4пиридинил)-пиперазин се прибавя на капки за
107 min към охладена до -10DC и разбърквана суспензия от 0.33 g (2.01 mmol) CDT в 50 ml тетрахидрофуран. След това реакционната смес се бърка 2 h при стайна температура и се смесва с 0.22 ml (1.675 mmol) 2-метоксибензенметанамин. След това сместа се загрява 2 h под обратен хладник и през нощта се бърка при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се стрива с етер и полученото твърдо вещество (1.1 g; 90% от теоретичната стойност) се филтрува и суши.
IR (КВг): 1641, 1717 спг1 (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 908/910/912 (Вг2) (M+H+Na)++ = 466.7 (Вг2) По подобен начин се получават:
Пор № RCO R2 η X А NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rf Ι Елуент IR [cm·1] Т.т. (•С)
195 N15 AS1 1 0 АЗ С8 21 ESI: ;М+Н)+ = 959/61/63 (Вгг) 0.8 FM7 (КВг): С=0 1699.2; 1635.5
196 N51 AS1 1 0 АЗ С8 26; 1 ESI: (М+Н)+ = 929/31/33 (вГ2) 0.85 FM7 (КВг):С=О 1710; CN 2219.8
201 N101 AS4 1 0 А0 С8 DIEA 34 ESI: (М+Н)+ = 746/8/50 (Вгг) 0.58 FM1 (КВг): С=О 1693.4; 1618.2
215 N15 AS1 1 о А0 С34 NEt3 като база 92 ESI: (M-H)' = 778/80/82 (ВГ2) 0.36 FM1 (КВг): С=О 1695.3
216 N15 AS1 1 0 АО С35 NEt3 като база 69 ESI: (M-H)' = 779/81/82 (Вгг) 0.3 FM1 (КВг): С=О 1701.1
221 N15 AS4 1 0 А7 С1 NEt3 като база 39 ESI: (М+Н)+ = 881/3/5 (Вгг) 0.38 FM1 (КВг):С=О 1697.3:1637 5
286 N85 AS1 1 0 А0 С8 THF/DMF като разтворител NEt3 като база 30 ESI: ,М+Н)+ = 749/51/53 (ВГ2) 0.3 МеОН (КВг): С=О 1683.8; 1624.0; ОН 3429.2
293 N66 AS1 1 0 А9 С1 DIEA 11 ESI: (М+Н)+ = 910/2/4 (Вгг) 0.4 FM1 (КВг): С=О 1645.2
295 N86 AS1 1 о А7 С1 NEts като база 70 ESI; (М+Н)+ = 896/8/900 (Вгг) 0.45 FM1 (КВг): С=О 1716.5; 1647.1
303 N86 AS4 1 о А0 С8 DIEA 20 ESI: (М+Н)+ = 747/9/51 (Вгг) 0.7 FM2 (КВг): С-О 1618.2
304 N87 AS4 1 о АО С8 THF като разтворител NEta като база 30 ESI: (М+Н)+ = 802/4/6 (Вгг) 0.75 FM1 (КВг): С=О 1720.4:1668 3; 1620.1; NH, NH2 3431.2; 3379.1
305 N88 AS4 1 о А0 С8 DIEA 45 ES1: (М+Н)+ = 782/4/6 (ВГ2) 0.6 FM1 (КВг): С=О 1616; SO2 1323.1; 1151.4
308 N90 AS4 1 0 А0 С8 DIEA 27 ESI:(M+H)+ = 750/2/4 . (Вгг) 0.5 FM1 (КВг): С=О 1637.5
80 N15 AS1 1 о АЗ С1 62 ESI: (М+Н)+ = 954/6/8 (ВГ2) 0.8 FM2 (КВг):С=О 1697.3; 1639.4
N8 AS1 1 о АЗ С1 66 ESI:(M+H)+ = 858/60/62 (Вгг) 0.22 етилацетат/ метанол = 6/4 (v/v) (КВг): С=О 1641.3
N9 AS1 1 о АЗ С1 59 =St: (М+Н)+ = 81.3/90/92 ίθώ 0.22 етилацетат/ метанол = 6/4 (v/v) (КВг): С=О 1652.9
108
Пор. Xs RCO R2 n X A NR3R4 Забе- лежки % Добив Масспектри Rf Елуент IR [cm*1] Т.т. (•С)
N2 AS1 1 0 A4 C1 40 ESI: (М+Н)+ = 922/4/6 <Вг2); (M + Na) + = 944/6/8 (Bra) 0.45 FM1 (КВг):С=С 1641.3; 1710.8; ОН NH 3396.4
N4 AS1 1 0 A4 C1 73 ESI: (М+Н)+ = 952/4/6 (ВГ2> 0.13 FM1 (КВг): 0=0 1641.3; 1714.6
62 N15 AS1 1 0 A3 C5 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 65 ESI: (М+Н)+ = 1003/5/7 (ВГ2); (M+Na)+ = 1025/7/9 (Вг2) 0.27 FM1 (КВг): С=О 1685.7; 1635.5; ОН NH 3419.6
N15 AS1 1 0 A3 C6 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 86 ESI: (М+Н)+ = 983/5/7 (Вг2) 0.45 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1633.6
73 N15 AS5 1 0 A3 C1 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4; диастереоизомери 64 ESt: (М+Н)+ = 938/40/42 (Вг2) 0.75 FM1 (КВг): С=О 1699.2; 1641.3
78 N45 AS5 1 o A3 C1 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4; диастереоизомери 44 ESI: (М+Н)+ = 952/4/6 (ΒΓ2) 0.73 FM1 (КВг):С=О 1712.7; 1637.5; -NH3300.0
110 N15 AS4 1 0 AO C5 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 82 ESI:(M+H)+ = 725/7/9 (Вг2) 0.79 FM1 (КВг): С=О 1620.1; 1514.0
111 N15 AS4 1 o AO C15 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 58 ESI:(M+H)+ = 726/28/30 (ВГ2) 0.77 FM1 (КВг):С=О 1697.3; 1620,1
114 N45 AS4 1 o AO C5 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 75 ESt: (М + Н)+ = 739/41/43 (ВГ2) 0.78 FM1 (КВг): С=О 1710.8; 1620.1
112 N15 AS1 1 0 AO C5 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 45 ESI: (М+Н)+ = 726/28/30 (ВГ2) 0.33 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1624.0
109
Пор. № RCO R2 П X A NR3R4 Забележки % Добив Масопектри Rt Елуент IR [cm’1] Т.т. (°C)
115 N45 AS1 1 0 AO C5 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/FM4 28 Si:(M+H)+ 740/2/4 (ВГ2) 0.35 FM1 (КВг): С=С 710.8; 162
113 N15 AS4 1 o AO C16 прочистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 56 SI:(M + H)+ 726/8/30 (Вг2) 0.68 FM1 (КВг): С=0 1699.2; 1618.2 173-176
119 N45 AS4 1 0 AO C16 пречистване чрез колонна хроматография; силикагел/ FM4 81 SI:(M+H) + 762/4/6 (Вгг) 0.69 FM1 (КВг):С=О 1710.8; 1618.2 148-152
120 N15 AS1 1 o AO C15 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 27 SI:(M+H)+ 749/51/53 (Вг2) 0.31 FM1 (КВг): С=О 1695.3 173-175
128 N15 AS4 1 0 AO C3 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 61 ESt: (M+Na)+ 764/6/8 (Br2) 0.72 FM1 (КВг): С=О 699.2:1618. 2 174-177
130 N15 AS4 1 0 AO C6 прочистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 60 SI:(M+H) + 754/6/8 (Вгг) 0.7 FM1 (КВг): С=О 703; 1620. 150-154
129 N15 AS1 1 0 AO C16 прочистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 18 ESI: (M-H)' = 725/7/9 (Вгг) 0.27 FM1 (КВг): С=О 1693.4; 1627.8 173-176
131 N45 AS4 1 0 AO C6 прочистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 69 Si: (М+Н)+ 768/70/72 (Вгг) 0.73 FM1 (КВг): С=О 1712.7; 1620.1 159-162
132 N45 AS4 1 0 AO C3 пречистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 27 ESI:(M+Na)+ 778/80/2 (Вгг) 0.72 FM1 (КВг): С=0 1712.7; 1618.2 142-146
133 N15 AS1 1 0 AO ce пречистване Чрез Колонна хроматография: силикагел/ FM4 24 St: (М+Н)+ 755/7/9 (Вгг) 0.33 FM1 (КВг): С=О 1697.3; 1624.0 161-164
134 N15 AS4 1 0 AO C18 пречистване чрез колонка (роматогра-фия: силикагел/ FM4 69 SI; (М+Н)+ 756/8/60 (Вг2) 0.59 FM1 (КВг): С=О 1699.2; 1618.2 171-174
110
Пор. № RCO R2 n X A NR3R4 Забележки % Добив Maoспектри Rf Елуент IR [cm·1] Т.т. (°C)
135 N15 AS1 1 0 A0 C18 речистване мре колонна хроматография. силикагел/ FM4 17 SI: (M+H)+ 757/9/61 (Br2) 0.25 FM1 (KBr): 0=0 1691.5; 1625.9 74-77
N29 AS1 1 0 A3 C1 61 SI: (M+H)+ 903/5/7 (Br2) 0.62 FM7 (KBr): C=0 1641.3
N36 AS1 1 o A3 C1 33 SI: (M+H)+ 915/7/9 (Вгг) 0.49 FM7 (KBr):C=O 1641.3
44 N34 AS1 1 o A3 C1 35 SI: (M+H)+ 936/38/40/42 (Bra) 0.3 FM1 (KBr): 0=0 1641.3
378 N15 AS1 0 0 A3 C1 30 SI: (M+H)+ 940/2/4 (Вгг) 0.13 FM1 (KBr): 0=0 701.1;1641.
N48 AS1 1 0 A3 C1 52 0.58 FM7 (KBr): 0=0 1641.3
N77 AS1 1 0 A3 04 32 “SI: (M+H)+ 955/7/9 (Вгг) (KBr); C=0 1645;1713
294 N66 AS4 1 0 A7 C1 NEt3 като база 31 SI: (M+H)+ 895/7/9 (Вгг) 0.3 FM1 (KBr): 0=0 653;1772.5 1716.5
323 N104 AS1 1 0 A0 04 DIEA 18 SI: (M+H)+ 799/801/803 (Br2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1624
324 N105 AS1 1 0 A0 04 DIEA 24 SI: (M+H)+ 773/5/7/9 (Вгг/Cl) 0.38 FM1 (KBr):C=O 1624/1667
325 N106 AS1 1 o AO 04 DIEA 22 SI: (M+H)+ 725/7/9 (Br2) 0.35 FM1 (KBr): 0=0 1626/1662.5
326 N71 AS1 1 o AO C1 DIEA 20 Si: (M+H) + 752/4/6 (Br2) 0.16 FM1 (KBr):C=O 1624/1680
327 N71 AS4 1 0 AO 04 DIEA 24 SI: (M+H)+ 750/2/4 (Br2) 0.48 FM1 (KBr): C=0 1618/1682
328 N107 AS1 1 0 AO 04 DIEA 17 SI: (M+H)+ 39/71/73 (Br2 0.38 FM1 (KBr): C=O 1651
329 N108 AS4 1 o AO 04 DIEA 16 SI: (M+H) + 81/83/85 (Br2 0.31 FM1 (KBr): C=0 1620/1674
330 N108 AS4 1 0 AO C1 DIEA/DMF 15 SI: (M+H)+ 81/83/85 (Br2 0.45 FM1 (KBr): C=0 1620/1678
331 N108 AS4 1 0 AO C20 DIEA/DMF 15 SI: (M+H) + 800/802/804 (Br2) 0.4 FM1 (KBr):C=0 1616/1680
332 N109 AS1 1 0 AO C4 DIEA/DMF 39 SI: (M+H) + 745/7/9 (Br2) 0.32 FM1 (KBr): C=0 1665
333 N110 AS1 1 o AO 04 DIEA/DMF 52 SI: (M + H) + 745/7/9 (Вгг) 0.34 FM1 (KBr): C=0 1636
334 N111 AS14 1 0 AO C1 DIEA/DMF 18 SI: (M+H)+ 649 0.5 FM1 (KBr): C=0 1626/1688
335 N109 AS4 1 0 AO 04 DIEA/DMF 46 SI: (M+H)+ 744/6/8 (Вгг) 0.47 FM1 (KBr): C=0 1618
336 N110 AS1 1 0 AO 08 DIEA/DMF 25 SI: (M + H) + 751/3/5 (Br2) 0.22 FM1 (KBr):C=0 1645
337 N109 AS1 1 0 AO 08 DIEA/DMF 32 SI: (M+H)+ 751/3/5 (Вгг) 0.21 FM1 (KBr): 0=0 1645
111
Пор. № RCO R2 η X А NR3R4 Забе- лежки % Добив Масспектри Rt Елуент IR [cm-1] Т.т. (♦C)
338 N109 AS4 1 H2 А0 С8 DIEA/DMF 38 ESI: (M+H)+ = 736/8/40 (Вгг) 0.44 FM1 (KBr):C=O 1653
339 N110 AS4 1 Н2 А0 С8 DIEA/DMF 39 ESI: (M+H)+ = 736/8/40 (Вгг) 0.44 FM1 (KBr): C=0 1653
340 N66 AS1 1 0 А0 С20 DIEA/DMF 33 E:>l: (M+H)+ = 759/61/63 (Вгг) 0.12 FM1 (KBr): C=O 1618/1657
341 N71 AS1 1 0 А0 С20 DIEA/DMF 31 ESI: (M+H)+ = 771/3/5 (Вгг) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1620/1680
342 N112 AS4 1 0 А0 С20 DIEA/DMF 27 ESI: (M+H)+ = 776/8/80 (Вгг) 0.47 FM1 (KBr): C=0 1618/1682
343 N112 AS1 1 0 АО С20 DIEA/DMF 26 ESI: (M+H)+ = 777/9/81 (Вгг) 0.11 FM1 (KBr): C=0 1624/1678
344 N71 AS1 1 о АО С37 DIEA/DMF 52 ESI: (M+H)+ = 771/3/5 (Вгг) 0.65 FM1 (KBr): C=0 1622/1680
345 N66 AS1 1 0 АО С37 DIEA/DMF 50 ESI:(M+H) + = 759/61/63 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=O 1626/1659
346 N71 AS4 1 0 АО С37 DIEA/DMF 37 ESI: (M+H)+ = 770/72/74 (Br2) 0.75 FM1 (KBr): C=0 1620/1682
347 N6 AS4 1 о АО С37 DIEA/DMF 45 ESI:(M+H) + = 758/60/62 (Вгг) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1620/1663
348 N113 AS4 1 0 АО С20 DIEA/DMF 24 ESI: (M+H)+ = T71/3/5 (Br2) 0.8 FM1 (KBr): C=O 1616/1701
349 N113 AS4 1 о АО 08 DIEA/DMF 40 ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Вгг) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1616/1699
350 N111 AS4 1 0 АО С20 33 ESI: (M+H)+ = 838/40/42 (Br2) 0.63 FM1 (KBr): C=O 1620/1688
351 N111 AS4 1 0 АО С8 39 ESI: (M+H)+ = 824/6/8 (Br2) 0.64 FM1 (KBr); C=0 1620/1688
352 N111 AS1 1 о АО С8 36 ESI:(M+H)+ = 825/7/9 (Вгг) 0.37 FM1 (KBr): C=0 1644/1688
353 N112 AS1 1 о АО С8 24 ESI:(M + H)+ = 763/5/7 (Вгг) 0.28 FM1 (KBr): C=O 1624/1684
355 N113 AS4 1 0 АО С11 DIEA/DMF 6 ESI: (M+H)+ = 772/4/6 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1620/1697
356 N66 AS4 1 0 АО С38 DIEA/DMF 31 ESI: (M+H)+ = 785/7/9 (Br2) 0.23 FM1 (KBr): C=O 1624/1664
357 N112 AS4 1 0 АО С11 DIEA/DMF 5 ESI: (M+H)+ = 777/79/81 (Вгг) 0.37 FM1
358 N111 AS1 1 0 АО С11 DIEA/DMF 13 ESI: (M+H)+ = 8-Ю/42/44 (Br2) 0.09 FM1 (KBr): C=O 1624/1686
359 N111 AS4 1 0 АО С11 DIEA/DMF 24 0.39 FM1 (KBr): C=0 1622/1686
360 N109 AS4 1 0 АО С8 DIEA/DMF 25 ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Вгг) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1618/1657
361 N110 AS4 1 0 АО С11 DIEA/DMF 35 ESI: (M + H)+ = 750/52/54 (Вгг) 0.5 FM1 (KBr):C=O 1622/1649
112
Пор № RCO R2 η X A NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rf Елуент IR [cm1] Т.т. fC)
362 N110 AS4 1 0 Α0 C8 DIEA/DMF 24 ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Br2 0.5 FM1 (KBr): C=0 1649
363 N111 AS4 1 0 Α0 C37 DIEA/DMF 25 0.5 3 FM1 (KBr): C=0 1622/1688
364 N111 AS1 1 ο ΑΟ C37 DIEA/DMF 24 SI: (M+H) + 839/41/43 (Br2) 0.3 FM1 (KBr):C=O 1624/1686
366 N66 AS4 1 0 ΑΟ C39 67 SI: (M+H) + 772/4/6 (Br2) 0.5 3 FM1 (KBr): C=0 1618/1665
367 N71 AS4 1 0 ΑΟ C39 DIEA/DMF 12 SI: (M+H)+ 784/6/8 (Br2) 0.5 2 FM1 (KBr): C=0 1618/1684
368 N111 AS4 1 0 ΑΟ C39 DIEA/DMF 37 SI: (M+H) + 852/4/6 (Br2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1618/1686
369 N114 AS4 1 ο ΑΟ C8 15 S|:(M+H)+ 824/6/8 (Br2) 0.5 8 FM1 (KBr): C=0 1618/1686
370 N66 AS4 1 0 ΑΟ C40 DIEA/DMF 35 SI: (M+H)+ 773/5/7 (Вгг) 0.4 4 FM1 (KBr): C=0 1622/1660
371 N111 AS4 1 0 ΑΟ C40 DIEA/DMF 58 SI: (M+H)+ 853/5/7 (Br2) 0.4 4 FM1 (KBr): C=0 1622/1687
373 N115 AS4 1 0 ΑΟ C8 DIEA/DMF 43 SI: (M+H) + 822/4/6/8 (Br3) 0.7 FM1 (KBr):C=O 1620/1870
374 N116 AS4 1 0 ΑΟ C20 27 SI: (M+H)+ 784/6/8 (Br) 0.5 3 FM1 (KBr): C=0 1618/1680
375 N117 AS4 1 0 ΑΟ C20 23 SI:(M + H) + 815/7/9 (Br) 0.5 2 FM1 (KBr): C=0 1620/1687
376 N118 AS4 1 0 ΑΟ C20 30 0.5 6 FM1 (KBr): C=0 1620/1684
377 N119 AS4 1 0 ΑΟ C20 74 SI: (M+H)+ 848.50/52/54 (Вгз) 0.61 FM1 (KBr): C=0 1616/1685
418 N111 AS4 1 ο ΑΟ C38 DIEA/DMF 23 SI:(M+H)+ 865/7/9 (Br) 0,2 7 FM1 (KBr): C=0 1622/1687
490 N113 AS1 1 0 ΑΟ C20 DIEA/DMF 37 SI:(M + H)+ 772/4/6 (Br2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1622/1699
491 N113 AS1 1 ο ΑΟ C8 DIEA/DMF 94 SI:(M + H)+ 758/60/62 (Br2) 0.3 7 FM1 (KBr): C=0 1624/1691
492 N113 AS1 1 0 ΑΟ C11 DIEA/DMF 42 SI:(M+H)+ 773/5/7 (Br2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1678
495 N133 AS4 1 0 ΑΟ C20 45 St: (M+H)+ 846/48/50 (Br2) 0.5 FM1 (KBr):C=O 1620/1682
379 N71 AS1 1 0 ΑΟ СЗ 39 SI: (M+H)+ 769/71/73 (Br2) 0.41 FM4 (KBr): C=0 1680
380 N71 AS4 1 0 ΑΟ СЗ 40 SI: (M+H) + 768/70/72 (Br2) 0 4 7 FM4 (KBr):C=O 1618/1682
381 N71 AS1 1 ο ΑΟ С42 11 SI; (M+H)+ 752/.-Ч/56 (Br2) 0.5 3 FM1 (KBr): C=O 1624/1682
382 N66 AS1 . 1 0 ΑΟ С42 18 SI: (M+H) + 740/42/44 (Br2) 0.16 FM4 (KBr):C=O 1630/1653
113
Пор Xs RCO R2 n X A NR3R4 Забележки % Доби» Маоипектри Rf Елуент IRfcm’1] Т.т.( °C)'
383 N66 AS4 1 0 AO C42 47 ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2) 0.2£ FM4 (КВг):С= 1626/1659
384 N93 AS1 1 0 A0 C1 11 ESI: (M+H)+ = 790/92/94 (Br2) 0.2 FM7 (КВг);С= 1636/1705
385 N71 AS4 1 o AO C42 37 ESI: (M+H)+ « 751/53/55 (Br2) 0.3 FM4 (КВг): С= 1620/1680
386 N71 AS4 1 0 A0 C18 26 ESI: (M+H)+ = 782/4/6 (Br2) 0.27 FM4 (КВг): С= 1620/1682
387 N66 AS4 1 0 A0 C5 62 ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Вгг) 0.38 FM4 (КВг): С= 1626/1663
388 N71 AS4 1 0 A0 C5 55 ESI:(M + H)+ = 751/3/5 (Br2) 0.39 FM4 (КВг): С= 1618/1684
389 N66 AS1 1 0 A0 C43 59 ESI: (M + H)+ = 796/98/800 (Brs) 0.32 СНгС12/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С= 1653
390 N135 AS4 1 o AO C18 5 ESI:(M + H)+ = 853/5/7 (Вгг) 0.71 FM1 (КВг): С= 1622/1653
391 N135 AS1 1 0 AO C18 6 ESI: (M+H)+ = 854/6/8 (Br2) 0.54 FM1 (КВг): С= 1659
392 N120 AS1 1 0 AO C4 12 ESI: (M+H)+ = 763/5/7 (Вгг) 0.41 CH2Q2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С= 1618/1639
393 N66 AS1 1 o AO C44 28 ESI: (M+H)+ = 763/5/7 (Br2) 0.5 СНгС12/ МеОН/ NH4OH 9/170.1 (КВг): С= 1659
394 N66 AS4 1 o AO C21 37 ESI: (M+H)+ = 740/42/44 (Вгг) 0.35 ЕЕ/МеОН АсОН 75/25/0.5 (КВг): С= 1659
396 N71 AS1 1 0 AO C21 49 ESI; (M+H)+ = 753/5/7 (Вгг) 0.3 ЕЕ/МеОН АсОН 75/25/0.5 (КВг); С= 1622/1678
397 N66 AS1 1 o AO C21 62 ESI: (M+H) + = 741/3/5 (Вгг) 0.35 ЕЕ/МеОН АсОН 75/25/0.5 (КВг): С= 1649
398 N121 AS4 1 0 AO C8 80 ESI: (M+H)+ = 743/5/7 (Br2) 0.55 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С= 1618/1668
399 N122 AS4 1 0 AO C18 40 ESI: (M+H)+ = 800/2/4 (Вгг) 0.62 FM1 (КВг): С= 1622/1682
400 N136 AS4 1 0 AO C8 11 ESI: (M+H)* = 741/3/5 (Вгг) 0.65 FM1 (КВг): С= 1622/1653
401 N66 AS1 1 o AO C45 19 ESI:(M + H)+ = 749/51/53 (Вгг) 0.65 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг):С= 1659
402 N136 AS4 1 0 AO C1 10 ESI: (M+H)+ = 736/1/40 (Brs) 0.42 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С= 1649
114
Пор № RCO R2 Π X Α NR3R4 Забе- лежки % Добив Maoопектри йг Елуент IR [cm'1] Т.т. (’С)
403 N121 AS4 1 0 Α0 C1 25 ESI: (M+H)+ = 738/40/42 (Вгг) 0.43 снгОг/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=О 1626/1676
404 N66 AS4 1 ο Α0 C46 58 ESI: (М+Н)+ = 766/8/70 (Вгг) 0.29 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=0 1624/1663
405 N66 AS1 1 ο Α0 C47 40 ESI: (M-H)’ = 752/4/6 (Вгг) 0.3 ЕЕ/ МеОН 9/1 (КВг): 0=0 1659
406 N136 AS1 1 0 Α0 C1 16 ESI: (М+Н)+ = 737/39/41 (Вгг) 0.34 FM7 (КВг): С=О 1645
407 N121 AS1 1 0 Α0 C1 15 ESI: (М+Н)+ = 739/41/43 (Вг2) 0.36 FM7 (КВг): С=0 1638
408 N71 AS4 1 0 Α0 C48 47 ESI: (М + Н)+ = 792/4/6 (Вгг) 0.17 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=0 1620/1680
409 N66 AS4 1 ο ΑΟ C48 31 ESI:(M + H) + = 780/2/4 (Вгг) 0.43 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=О 1665/1736
410 N66 AS1 1 0 ΑΟ C49 51 0.24 ЕЕ/ МеОН 8/1 (КВг): С=О 1661
411 N71 AS4 1 0 ΑΟ C44 45 ESI: (M+Na)+ 796/98/800 (Вгг) 0.35 ЕЕ/МеОН 9/1 (КВг): С=О 1728
412 N66 AS1 1 0 ΑΟ C5O 58 ESI: (М + Н)+ = 756/58/60 (Вгг) 0.47 ЕЕ/ МеОН 9/1 (КВг): С=О 1642/1661
413 N66 AS1 1 0 ΑΟ C51 16 ESI: (М+Н)+ = 788/90/92 (Вг2) 0.47 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 5/5/0.1 (КВг): 0=0 1631
414 N66 AS4 1 ο ΑΟ C52 34 ESI: (М+Н)+ = 747/49/51 (Вг2) 0.54 FM1 (КВг): С=0 1622/1662
415 N71 AS4 1 ο ΑΟ C52 35 ESI: (М + Н)+ = 759/61/63 (Вгг) 0.52 FM1 (КВг):С=0 1620/1682
416 N66 AS4 1 0 ΑΟ C53 53 ESI: (М + Н)+ = 759/61/63 (Вгг) 0.45 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=О 1620/1664
417 N71 AS4 1 ο ΑΟ C53 39 ESI: (М + Н) + = 771/3/5 (Вгг) 0.43 (КВг): 0=0 1620/1684
496 N66 AS4 1 0 ΑΟ C64 57 0.5 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг): С=0 1635
497 N66 AS1 1 ο ΑΟ C53 60 ESI: (М+Н)+ = 760/2/4 (Вгг) 0.31 СН2С1г/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=0 1676
498 N66 AS4 1 0 ΑΟ C65 60 ESI: (М+Н)+ = 760/2/4 (Вг2) 0.39 FM1 (КВг): 0=0 1676
115
Пор. № RCO R2 η X А NR3R4 Забе- лежки % Добив Масспектри Hf Елуент IR[cm-’j Тл. (°C)
499 N71 AS4 1 0 АО С65 53 eSi: (М+Н)+ = 7В5М9 (Вгг) 0.3S FM1 (КВг): 0=0 1618/1684
500 N66 AS4 1 ο А0 С51 71 ESi: (М+Н)+ = 787/89/91 (Вгй 0.15 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 9/1/0.1 (КВг). С=0 1628
501 N71 AS1 1 0 АО С53 71 ESI: (М+Н)+ 772/4/6 (Вгй 0.2S CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): 0=0 1676
502 N66 AS1 1 0 АО С65 42 ESI: (М+Н)+ = 774,6/8 (Вгй 0.15 FM1 (КВг): С-0 1626/1657
503 N71 AS1 1 0 АО С65 48 ESi: (М+Н) + = 786/88/90 (Вгй 0.12 FM1 (КВг): С=0 1620/1682
504 N66 AS4 1 0 АО С66 67 ESI: (М+Н)+ 787/89/91 (Вгг) 0.65 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг): 0=0 1624
297 N71 AS4 1 Η2 АО 08 9 ESI: (М+Н) + 742/4/6 (Вгй 0.2 FM1 (КВг): 0=0 1684
298 N71 AS13 1 Η2 АО са 6 ESi: (М+Н)+ 664/6 (Вг) 0.16 FM1 (КВг); 0=0 1622/1682
299 N66 AS4 1 Н2 АО С8 21 ESI: (М+Н)+ = 730/2/4 (Вгй 0.25 FM1 (КВг): 0=0 1666
300 N66 AS13 1 Н2 АО 08 14 ESI: (М+Н)+ = 652/4 (Вг) 0.19 FM1 (КВг): 0=0 1666
301 N71 AS1 1 Н2 АО С8 26 ESI: (М+ Н)+ = 743/5/7 (Вгг) 0.2 FM1 (КВг): 0=0 1682
420 N87 AS1 1 0 АО С4 45 ESI: (Ί+Η)+ = 797/96/801 (ВГ2) 0.5 FM1 (КВг): 0=0 1624/1665/171
422 N87 AS1 1 о АО С8 35 ESI: (М+Н)+ = 805/7/9 (ВГ2) 0.54 FM1 (КВг): 0=0 1628/1668/172
431 N125 AS4 1 0 АО С8 89 ESI: (М+Н)+ 772/4/6 (Вгй 0.75 FM1 (КВг): 0=0 1713/1773
432 N125 AS1 1 0 АО 04 59 ESI: (М+Н)+ « 767/69/71 (Вгг) 0.65 FM1 (КВг): 0=0 1622/1711/1773
433 N126 AS4 1 0 АО С4 33 ESI: (М+Н)+ = 780/2/4 (Вгг) 0.65 FM1 (КВг): С-0 1709/1769
434 N126 AS1 1 0 АО С8 53 ESI: (М+Н)+ 787/89/91 (Вгй 0.53 FM1 (КВг): 0=0 1626/1707
440 N127 AS4 1 0 АО 08 67 ESI: (М+Н)+780/2/4 (Вгг) 0.67 FM1 (КВг): 0=0 1618
441 N127 AS4 1 0 АО 020 89 ESI: (М+Н)+ - 794/6/8 (Вгй 0.24 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 8/1.5/0.3 (КВг): 0=0 1618
442 N127 AS4 1 0 АО 04 83 ESI: (М+Н)+ = 774,6/8 (Вгй 0.37 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 8/1.5/0.3 (КВг): 0=0 1616/1732
456 N66 AS16 1 0 АО 08 83 ESI: (М+Н)+ = 641/3/5 (CI2) 0.32 ЕЕ/МеОН/ NH4OH 8/1.5/0.1 (КВг): С-0 1624/1665
466 N128 AS4 1 0 АО 08 13 ESI: (М+Н)+ = 832/4/6 (Вгг) 0.63 FM1 (КВг): 0=0 1684
116
Пор № RCO R2 η X A NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rf Елуент IREcm’1] Т.т. (C)
467 N129 AS4 1 0 Α0 C8 16 ESl;(M+H)+ = 806/08/10 (Вгг) 0.63 FM1 (KBr); C=C 1618/1682
468 N129 AS1 1 0 Α0 се 28 ESI; (М+Н)+ = 807/09/11 (Вг2) 0.29 FM1 (KBr): C=C 1630/1680
470 N128 AS1 1 ο Α0 С8 81 ESI: (М+Н)+ = 835/7/9 (Вгг) 0.63 FM1 (KBr): C=C 1684
473 N130 AS1 1 ο ΑΟ С8 40 ESI: (М+Н)+ = 787/89/91 (Вгг) 0.51 FM1 (KBr): C=0 1624/1678
474 N130 AS4 1 0 ΑΟ С8 17 ESI: (М+Н)+ = 786/88/90 (Вгг) 0.71 FM1 (KBr):C=O 1618/1684
477 N66 AS16 1 0 ΑΟ С1 33 ESI: (М+Н)+ = 636/38/40 (С1г) 0.53 ЕЕ/ МеОН/ NH4OH 9/1/1 (v/v/v) (KBr): C=0 1661
481 N131 AS4 1 0 ΑΟ С37 30 ESI: (М+Н)+ = 838/40/42/44 (Br2;ci2) 0.15 CH2CI2/ MeOH 7/3 (v/V) (KBr): C=0 1618/1685
482 N131 AS4 1 0 ΑΟ С20 24 ESI: (h'+H)+ = 838/40/42/44 (Br2;Ci2) 0.15 снгОг/ МеОН 7/3 (v/v) (KBr): C=0 1618/1685
483 N132 AS4 1 ο ΑΟ С20 62 ESI: (M+H)+ = 804/6/8/10 (Вг2;С1) 0.55 FM1 (KBr): C=C 1684
484 N132 AS4 1 ο ΑΟ С37 85 ESI: (M+H)+ = 804/6/8/10 (Br2;CI) 0.60 FM1 (KBr): C=0 1616/1686
505 N134 AS4 1 0 ΑΟ С8 81 ESI: (M+H)+ = 781/3/5 (Вгг) 0.74 FM1 (KBr): C=0 1616/1714
292 N66 AS1 1 Η2 ΑΟ се 6 ESI: (M+H) + = 731/3/5 (Вгг) 0.25 FM1 (KBr): C=0 1607/1664
245 N72 AS4 1 Η2 ΑΟ се 19 ESI: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2) 0.30 FM1 (KBr):C=0 1668
220 N15 AS1 1 Η2 ΑΟ С8 6 ESI: (M+H) + = 717/19/21 (Вгг) 0.30 FM1 (KBr): C=0 1697.3
307 N87 AS4 1 0 ΑΟ С4 27 ESI:(M+H)+ = 796/98/800 (Br2) 0.50 FM1 (KBr): C=0 1618/1670/ 1718
178 N74 AS1 1 ο ΑΟ С4 33 ESI: (M+H)+ = 679/81/83 (Вгг) 0.60 ЕЕ/МеОН/ AcOH 50/50/1 (v/v/v (KBr): C=0 1624
395 N71 AS4 1 0 ΑΟ С21 22 ESI: (M+H)+ = 752/4/6 (Br2) 0.25 ЕЕ/МеОН/ AcOH 50/25/0.5 (v/v/v)
509 N119 AS4 1 0 ΑΟ G38 DMF 45 ESI: (M+H) + = B75/7/9/81 (Br2 0.2 FM1 (KBr): C=0 1687/1618
510 N118 AS4 1 0 ΑΟ С38 DMF 34 ESI: (M+H)+ = 827/29/31 (Вгг) 0.4 FM1 (KBr):C=0 1682/1620
519 N137 AS4 1 0 ΑΟ С20 THF/ DMF 62 ESI: (M+H)+ = 786/88/90 (Вгг) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1618/1678
117
Пор. № RCO R2 η X A NR3R4 Забележки % Добив Масспектри Rt Елуент IR[cm'’] Т.т. (•С)
520 N138 AS4 1 0 Α0 C20 THF/ DMF 31 ESI: (M+H)+ = 906/08/10 (Br2) 0.4£ FM1 (КВг): С=0 1693
N66 AS4 1 ο ΑΟ C69 DMF 100
533 N139 AS1 1 0 ΑΟ C8 44 ESI: (M FH)+ = 746/48/50 (Вгг) 0.1 FM5 (КВг): С=0 1628
534 N139 AS4 1 0 ΑΟ C20 60 ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Вгг) 0.2 FM5 (КВг): С=О 1618/1672
535 N139 AS1 1 0 ΑΟ C53 34 ESI: (M+H)+ = 761/63/65 (Вгг) 0.1 FM5 (КВг):С=О 1624/1670
536 N140 AS4 1 ο ΑΟ C8 40 ESI: (M+H)+ = 745/7/9(Br2) 0.37 FM1 (КВг): С=О 1616/1676
537 N140 AS1 1 ο ΑΟ C8 33.4 ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (Вгг) 0,3 FM1 (КВг):С=О 1614/1672
551 N66 AS1 1 0 ΑΟ C66 41 ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Вгг) 0.3 ЕЕ/МеОН/ nh4oh 50/50/0,5 (КВг):С=О 1628
552 N66 AS4 1 0 ΑΟ C78 83 ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Вгг) 0.6 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг): С=0 1620
553 N66 AS1 1 ο ΑΟ C78 30 ESI: (M + H)+ = 788/90,92 (Вгг) 0.5 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг): С=0 1626
554 N71 AS4 1 0 ΑΟ C78 67 ESI: (M+H)+ = 799/801/803 (Вгг) 0.5 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг):С=О 1622/1684
555 N71 AS1 1 ο ΑΟ C78 26 ESI: (M+H)+ = 800/02/04 (Вгг) 0.5 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг):С=О 1624/1684
556 N66 AS4 1 ο ΑΟ C70 71 ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Вгг) 0.6 сн2О2/ МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВГ): С=0 1653
557 N71 AS4 1 0 ΑΟ C70 27 ESI: (M+H)+ = 800/02/04 (Вгг) 0.8 CH2CI2/ МеОН/ νη4οη 50/50/0.5
558 N66 AS1 1 0 ΑΟ C64 61 ESI: (M+H)+ = 790/92/94 (Br2) 0.3 сн2С1г/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 90/10/1 (КВг):С=О 1635
559 N141 AS4 1 0 ΑΟ C20 80 ESI: (M+H)+ = 626/28/30(Вгг) 0.3 CH2CI2/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 90/10/1 (КВг): С=0 1618/1714
560 N66 AS4 1 ο ΑΟ C71 59 ESI:(M+H)+ = 837/39/41 (ВГ2) 0.3 CH2CI2/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 90/10/1 (КВг):С=0 1628/62
118
Пор. № RCO R2 η X A NR3R4 Заб. % Добив Масспектри Ri Елуент НЦст·1] Т.т. СЧ
561 N71 AS4 1 0 Α0 C71 56 ESI: (М+Н)+ = 849/51/53 (Вг2) 0.2 CH2Cl2/MeOH NH4OH 90/10/1 (КВг): С=С 1618/1684
562 N66 AS1 1 0 ΑΟ C70 15 ESI: (М+Н) + = 789/91/93 (Вгг) 0.6 CH2CI2/ МеОН NH4OH 50/50/0.5 (КВг): С=С 1676
563 N71 AS1 1 ο Α0 C7O 27 ESI: (М+Н)+ = 801/3/5 (Вгг 0.6 CH2CI2/ МеОН NH4OH 70/30/1 (КВг):С=О 1678
565 N66 AS4 1 ο ΑΟ C72 51 ESI: (М+Н)+ = 787/89/91 (ВГ2) 0.2 СН2С12/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1622/1658
566 N71 AS4 1 ο ΑΟ C72 65 ESI: (М+Н)+ = 799/801/803 (Вгг) 02 CH2CI2/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг):С=О 1620/1682
567 N136 AS4 1 ο ΑΟ C53 65 ESI: (М+Н)+ = 756/58/60 (Вг2) 0.5 CH2CI2/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1641
568 N136 AS4 1 0 ΑΟ C72 76 ESI:(M+H)+ = 784/6/8 (Вгг) 0.2 CH2CI2/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1637
569 N136 AS1 1 □ ΑΟ C53 63 ESI: (М+Н)+ = 757/59/61 (ВГ2) 0.4 CH2CI2/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1643
570 N66 AS31 1 0 ΑΟ C2O 88 ESI: (М+Н)4- = 640 0.6 CH2CI2/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1622/1664
571 N66 AS31 1 0 ΑΟ C53 82 ESI:(M+H)+ = 641 0.8 СН2С12/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1664
572 N71 AS31 1 0 ΑΟ C20 100 ESI: (М+Н)+ = 652 0.4 CH2CI2/ МеОН NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1620/1684
573 N71 AS31 1 0 ΑΟ C53 48 ESI: (М+Н)+ = 653 0.4 CH2CI2/ MeOH/NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1622/1684
576 N66 AS11 1 0 ΑΟ C53 35 ESI: (М+Н)+ = 727 0.65 CH2Cl2/MeOH NH4OH 80/20/1 (КВг): С=О 1664/1732
577 N71 AS11 1 0 ΑΟ C53 73 ESI: (М+Н)4· = 739 0.18 EE/МеОН/ NH4OH 50/50/0.5 (КВг):С=О 1684/1734
119
Пор. Ns RCO R2 n X A NR3R4 Забе- лежки % Добив Масспектри Ri Елуент IRJcm'1] Т.т. (°C)
580 N66 AS11 1 0 AO C20 65 ESI: (M+H)4· = 706 0.5 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 80/20/1 (КВг). С=0 1664/1732
581 N71 AS11 1 0 AO C20 38 ESI: (M+H)+ = 738 0.2 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг):С=О 1684/1734
582 N143 AS4 1 0 A0 C20 61 ESI: (M + H)+ = 758/60/62 0.5 CH2CI2/ МеОН/ NH4OH 90/10/1 (КВг): С=0 1615
583 N66 AS31 1 0 AO G72 50 ESI: (M + H)+ = >69 0.35 FM1 (КВг):С=0 1664
584 N71 AS31 1 0 AO C72 68 ESI: (М+Н)* = 681 0.35 FM1 (КВг): С=0 1622/1684
585 N144 AS4 1 0 AO C8 50 ESI: (M+H)+ = 927/29/31/33 (Br4) 0.43 FM5 (КВг): С=0 1616/1684
586 N144 AS4 1 0 AO C53 85 ESI:(M+H)+ = 942/4/6/8 (Br4) 0.67 FM1 (КВг): С=0 1680
587 N66 AS11 1 0 AO C72 37 ESI: (M+H)+ = 755 0.35 FM1 (КВг): С=0 1622/1658/ 1732
588 N71 AS11 1 0 AO C72 81 ESI: (M+H)+ = 767 0.5 FM1 (КВг): С=0 1684/1732
619 N71 AS19 1 0 AO 08 27.9 0.3 EE/МеОН NH4OH 9/1/0.3 (КВг): С=0 1622/1684
620 N66 AS35 1 0 AO C8 36 ESI: (M-H)’ - 598 0.25 МеОН (КВг): С=0 1628/1664
621 N66 AS36 1 0 AO C8 32 ESI: (M-H)’ 587 0.56 FM1 (КВг): С=0 1626/1666
622 N71 AS36 1 0 AO C8 32 ESI: (M-H)’ = 599 0.44 FM1 (КВг): С=0 1622/1684
623 N109 AS36 1 0 AO C8 37 ESI: (M-H)' = 593 0.6 FM1 (КВг):С=О 1626/1649
624 N118 AS36 1 0 AO C8 55 ESI: (M-H)' = 629 0.6 FM1 (КВг):С=О 1622/1684
625 N111 AS36 1 0 AO C8 47 ESI: (M-H)' = 667 0.61 FM1 (КВг): С=О 1624/1687
626 N111 AS19 1 0 AO C8 20 ESI: (М-Η) = 731/3 (Br) 0.28 ЕЕ/МеОН NH4OH 9/1/0.3 (КВг): С=0 1624/1687
627 N109 AS19 1 o AO C8 16 ESI: (M-H)' = 657/9 (Br) 0.28 ЕЕ/МеОН NH4OH 9/1/0.3 (КВг):С=О 1653
633 N118 AS19 1 0 AO C8 20 ESI:(M+H)+ = 69i '5 (Br) 0.18 ЕЕ/МеОН NH4OH 9/1/0.3 (КВг): С=О 1622/1684
N66 AS1 1 0 AO C69 100 0.3 FM4 (КВг):С=О 1668
120
Пример 4
Получаване на съединения с обща формула
1-[4-амино-ЗЛ-дибромо-№[4-(13,За,4,5,6,7,7аоктахидро-2 (2Н) -оксабензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил-О-фенилаланил] -4- (4-пиридинил) пиперазин (пор. No 91)
Смес от 0.35 g (2.1 mmol) CDT, 1.0 g (1.4 mmol) 4-(1,3,3a,4,5,6,7,7а-октахидро-2(2Н)оксабензимидазол-1-ил)-1 -пиперидин, 0.5 ml (2.8 mmol) DIEA и 100 ml тетрахидрофуран се бърка 1 h при охлаждане с лед и след това 30 min при стайна температура. При разбъркване се прибавят 0.46 g (1.75 mmol) 1-(4-амино-3,5дибромо-О-фенилаланил) -4- (4-пиридинил) -пиперазин и 0.32 ml (1.8 mmol) DIEA и 3 h се загрява под обратен хладник. Реакционната смес се разрежда със 100 ml етилацетат и органичната фаза се промива два пъти с наситен во5 ден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След това обединените водни фази се екстрахират веднъж с етилацетат/тетрахидрофуран = 1/1 v/v и обединените органични фази се промиват един път с наситен воден разтвор на гот10 варска сол. След сушене на органичната фаза разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол = 15 9/1 (v/v)). Получават се 120 mg (12% от теоретичната стойност) безцветна пяна.
IR (КВг): 1626, 1686 спг’ (С=О).
Rf = 0.62 (FM3) ESI-MS: (М+Н)+= 731/733/735 (Вг2) 20 (M+H+Na)^ = 377/378/379 (Вг2)
По подобен начин се получават (n = 1):
Пор. X» RCO R2 А NR3R4 η Забележки % Добив Маеспектри Rf Елуент IR [от'1] Т.т. -CSL
N16 AS1 АЗ С1 1 Триетиламин като база 31 ESI; (М+Н)+ = 974/6/8 (Вг2) 0.2 FM1 (КВг): С=О 1641.3:1695.3
86 N53 AS4 АО С1 1 DMF като разтворител 23 ESI: (М+Н)+ = 739/41/43 (Вгг) 0.5 FM1 (КВГ) . С=О 1641.3; 697.3
87 N54 AS4 АО С1 1 DMF като разтворител 81 ESI: (М+Н)+ = 739/41/43 (Вг2) О.5 FM1 (КВг): С=О 1620.1; 697.3
92 N57 AS4 АО С1 1 DMF като разтворител 60 ESI: (М+Н)+ = 712/4/6 (Вг2) 0.6 FM1 (КВг): С=О 1597; 1635.5
93 N47 AS4 АО С1 1 23 ESI:(M+H)+ = 636/8/40 (Вгг) 0.4 FM1 (КВг): С=О 1622;1675
94 N45 AS4 А0 С1 1 45 ESI: (М+Н)+ = 739/41/43 (Вгг) 0.6 FM1 (КВг): С=О 1598.9;1620.1
95 N57 AS1 АО С1 1 DMF като разтворител 13 ESI: (М + Н)+ = 713/5/7 (Вгг) 0.2 FM1 (КВг): С=О 1637.5
96 N53 AS1 АО С1 1 DMF като разтворител 15 ESI: (М+Н)+ = 740/2/4 (ВГ2) 0.2 FM1 (КВг): С=О 1633.6;1687.
97 N54 AS1 АО С1 1 DMF като разтворител 31 ESI: (М+Н)+ = 740,2/4 (Вгг) 0.2 FM1 (КВг): С=О 1635.5;1695.
107 N59 AS4 АО С1 1 76 ESI: (Мт-Н)+ = 694/6/8 (Вгг) 0.7 FM1 (КВг): С=О 1597; 1635.5
108 N45 AS1 АО С1 1 37 ESI: (М + Н)+ = 740/2/4 (Вгг) 0.3 FM1 (КВг): С=О 1633.6;1708.
109 N59 AS1 АО С1 1 30 ESI: (М + Н)+ = 695/7/9 (Вгг) 0.3 FM1 (КВг):С=О 1647.4
116 N60 AS4 АО С1 1 DMF като разтворител 80 ESI: (М+Н) + = 75315/7 (Вгг) 0.6 FM1 (КВг): С=О 1623.7; 1676.1;1712.7
117 N60 AS1 А0 С1 1 DMF като разтворител 50 ESI:(M+H)+ = 754/6/8 (Вгг) 0.4 FM1 (КВг): С=О 1617; 1650; 1670; 1712.7
118 N47 AS1 АО С1 1 29 ESI: (М+Н)+ = 637/9/41 (Вгг) 0.1 FM1 (КВг):С=О 1639.4
121 N61 AS1 А0 С1 1 12.4 ESI: (М+Н)+ = 727/9/31 (Вгг) 0.2 FM1 (КВг): С=О 1635.5; 1705
122 N61 AS4 А0 С1 1 42 ESI: 1.4+Н)+ = 726/8/30 (Вгг) 0.6 FM1 (КВг): С=О 1620.1,-1706.9
125 N15 AS7 АО С1 1 NEt3 като база 4.4 ESI: (М + Н)+ = 598 0.6 FM1 (КВг): С=О 1708.8
126 N15 AS7 А0 С4 1 NEt3 като база 57 ESI: (М+Н)+ = 597 0.6 FM1 (КВг): С=О 1622; 1708.8 188.0
121
Пор. № RCO R2 A NR3R4 n Забележки % Добив Маоопектри Rf Елуент IR Т.т. (°C)
127 N15 AS7 AO C8 1 NEt3 като база 16 ESI: (М+Н)+ = 603 0.6 FM1 (КВг) : С=0 1622; 1697.( 168-17
137 N94 AS4 AO C4 1 42 ESI: (М+Н)+ = 708/10/12 (Вг2) 0.8 FM1 (К0Г): С=0 1618
138 N95 AS4 AO C8 1 NEt3 като база 29 ESI: (М+Н) + = 743/5/7 (Вгг) 0.8 FM1 (КВГ): 0=0 1713
139 N61 AS1 A3 C1 1 41 ESI: (М+Н)+ = 955/7/9 (Вг2) 0.4 FM1 (КВг):С=0 1640; 1709
140 N60 AS1 A3 C1 1 66 ESI: (М+Н)+ = 982/4/6 (Вгг) 0.5 FM1 (КВг): 0=0 1645; 1712
143 N66 AS1 AO C4 1 DMF като разтворител 69 ESI: (М+Н)+ = 739/41'43 (Вгг) 0.4 FM1 (КВг): 0=0 1624;1659
144 N96 AS1 AO 04 1 54 ESI: (М+Н)+ = 725/7/9 (Вгг) 0.54 FM1 (КВг): 0=0 1616
145 N61 AS1 AO C4 1 48 ESI: (М+Н)+ = 724/6/8 (Вгг) 0.6 FM1 (КВг): 0=0 1624;1709
146 N15 AS14 AO C1 1 DMF като разтворител 53 ESI: (М+Н)+ = 555 0.15 FM1 (КВг): 0=0 1636; 1701
147 N61 AS4 AO C11 1 30 ESI: (М+Н)+ = 746/48/50 (Вг2) 0.7 FM1 (КВг): 0=0 1620;1713
148 N66 AS1 AO 08 1 THF/DMF като разтворител 58 ES): (М+Н)+ = 745/7/9 (Вгг) 0.68 FM1 (КВг): 0=0 1628; 1663
149 N69 AS1 AO C4 1 THF/DMF като разтворител 61 ESI: (М+Н)+ = 739/41/43 (Bf2) 0.68 FM1 (КВг): 0=0 1624; 1675
150 N97 AS1 AO 04 1 THF/DMSO като разтворител 32 ESI: (М+Н)+ = 783/81,87 (Вгг) 0.4 FM1 (КВг): 0=0 1709
152 N71 AS1 AO C4 1 40 ESI: (М+Н)+ = 751/53/55 (Вгг) 0.68 FM1 (КВг): 0=0 1622; 1684
153 N65 AS1 AO 04 1 61 ESI: (М+Н)+ = 751/53/55 (Вг2) 0.68 FM1 (КВг): 0=0 1626;1678
N66 AS1 A3 C1 1 37
225 N66 AS1 AO C1 1 THF/DMF като разтворител 48 ESI: (М+Н)+ = 740/42/44 (Вгг) 0.35 FM1 (КВг): 0=0 1650,1670
226 N66 AS4 AO C8 1 THF/DMF като разтворител 88 ESi: (М+Н)+ = 744/6/8 (Вгг) 0.6 FM1 (КВг): 0=0 1618; 1661
227 N69 AS4 AO 08 1 THF/DMF като разтворител 72 ESI; (М+Н)+ = 744/6/8 (Вг2) 0.6 FM1 (КВг): 0=0 1618; 1680
228 N69 AS1 AO 08 1 THF/DMF като разтворител 69 ESI: (М+Н)+ = 745/7/9 (Вгг) 0.45 FM1 (КВГ): 0=0 1628
229 N70 AS1 AO C4 1 THF/DMF като разтворител 39 ESI: (М+Н)+ = 727/29/31 (Вгг) 0.3 FM1 (КВг): 0=0 1730
122
Пор. № RCO R2 A NR3R4 n Забележки % Добив Масег вктри Rf Елуент IR [сти] Т.т. (•С)
230 N66 AS4 AO C20 1 49 ESI: (М + Н)+ = 758/60/62 (ВГ2) 0.55 FM1 (КВг): С=О 1614
231 N99 AS4 AO C8 1 THF/DMF като разтворител 68 ESI; (М+Н)+ = 758/60/62 (Вгг) 0.6 FM1 (КВг): С=О 1624
239 N71 AS1 AO C8 1 THF/DMF като разтворител 59 ESI: (М+Н)+ = 757/59/61 (Вг2> 0.45 FM1 (КВг):С=О 1626;1680
240 N71 AS4 AO C11 1 35 ESI: (М+Н)+ = 771/3/5 (Вг2) 0.68 FM1 (КВг): С=О 1615; 1684
241 N71 AS4 AO C8 1 88 ESI: (М+Н)+ = 756/58/60 (Вгг) 0.68 FM1 (КВг): С=О 1620; 1682
242 N71 AS4 AO C1 1 40 ESI: (М+Н)+ = 751/3/5 (Вг2) 0.64 FM1 (КВг): С=О 1615; 1684
243 N71 AS4 AO C20 1 38 ESC (М+Н)+ = 770/2/4 (Вг2) 0.65 FM1 (КВг): С=О 1618; 1684
244 N71 AS1 AO C11 1 36 ESI: (М+Н)+ = 772/4/6 (Вг2) 0.35 FM1 (КВг): С=О 1622; 1684
N5 AS1 A3 C1 1 NEt3 като база 24 ES1: (М+Н)+ = 890/2/4 (Вгг) 0.06 FM1 (КВг): С=О 1641.3
N10 AS1 A3 C1 1 NEt3 като база 55 ESI: (М + Н)+ = 874/6/8 (Вгг) 0.38 FM1 (КВг): С=О 1641.3
N12 AS1 A3 Cl 1 NEta като база 35.48 ESI: (М+Н)+ = 902/4/6 (Вг2) 0.43 FM1 (КВг):С=О 1639.4
N22 AS1 A3 C1 1 NEt3 като база 35.5 0.5 FM1
N23 AS1 A3 C1 1 NEt3 като база 31 0.5 FM1
N24 AS1 A3 C1 1 NEt3 като база 35.607 0.5 FM1
N46 AS1 A3 C1 1 NEfe като база 36.2 0.5 FM1 (КВг): С=О 1641.3
83 N15 AS1 AO C1 1 36.7 ESI: (М+Н)+ = 726/28/30 (ВГ2) 0.62 FM2 (КВг):С=О 1641.3; 1695.3
84 N15 AS1 AO C4 1 36.3 ESI: (М+Н)+ = 725/7/9 (Вг2); (M + Na)+ = 747/49/51 (Вгг) 0.69 FM2 (КВг): С=О 1624.0; 1699.2
88 N55 AS4 AO C1 1 93.6 ESt: (М+Н)+ = 793/5/7/9 (Вгг;С1г) 0.75 FM3 (КВг): С=О 1641.3; 1708.8
89 N56 AS4 AO C1 1 30 ESI: (М+Н)+ = 797/799/801 (Вг2) 0.81 FM1 (КВг):С=О 1641.3; 1697.3; 1749.3
123
Пор № RCO R2 A NR3R4 n Забележки % Добив Масспектри Ri Елуент IR [cm1] Т.т. (°C)
136 N15 AS9 AO C1 1 14.6 ESI:(M+H)+ = 570 0.55 FM3 (КВг): С=0 1635.5; 1701.
91 N64 AS4 AO C1 1 11.7 ESI: (М+Н)+ = 731/733/735 0.62 FM3 (КВг): С=0 625.9; 1685.
N16 AS1 A3 C5 1 прочистване чрез колонна хроматография: силикагел/ FM4 74 ESI: 'М+Н)+ = 974/976/978 (Brz) 0.48 FM4 (КВг):С=О 685.7; 1635.
155 N15 AS1 AO C3 1 34 ESI: (М+Н)+ = 743/745/747 (Вгг) 0.45 FM1 (КВг): С=0 1628; 1695 165-9
156 N15 AS1 AO C19 1 40 ESI: (М+Н)+ = 743/5/7 (Вгг) 0.47 FM1 (КВг): С=0 1624; 1695 155-9
157 N15 AS4 AO C19 1 54 ESI: (М+Н}+ = 742/4/6 (Вгг) 0.79 FM1 (КВг): С=0 1616; 1697 151-4
158 N79 AS4 AO C1 1 15 ESI: (М+Н)+ = 727/729/731 (Вгг) ... 0.63 FM1 (КВг): С=0 1616; 1695; 1732 132-5
159 N77 AS4 AO C8 1 34 ESI: (М+Н)+ = 732/4/6 (Вгг) 0.63 FM1 (КВг); С=О 1632
160 N73 AS1 AO C4 1 12 ESI: (M-H)' = 649/651/653 (Вгг) 0.14 FM1 (КВг): С=0 1626
170 N15 AS4 AO C37 1 62 ESI: (M-H)’ = 725/7/9 (Вгг) 0.45 FM1 (КВг): С=0 1620; 1701 165-7
171 N79 AS1 AO C1 1 60 ESI: (М+Н)+ = 728/30/32 (Вгг) 0.21 FM1 (КВг): С=0 1637.5 193-7
172 N79 AS1 AO C8 1 27 ESI: (М+Н)+ = 733/5/7 (Вгг) 0.32 FM1 (КВг): С=О 1622 163-9
185 N77 AS4 AO C4 1 66 ESI: (М+Н)+ = 726/28/30 (Вг2> 0.49 FM1 (КВг): С=0 1624
186 N77 AS4 AO C1 1 76 ESI: (М+Н)+ = 727/29/31 (Вгг) 0.63 FM1 (КВг): С=0 1635.5
187 N77 AS1 AO C4 1 67 ESI: (М-ЬН)·*- = 727/29/31 (Вгг) 0.33 FM1 (КВг): С=0 1627.8
188 N78 AS1 A3 Cl 1 63 ESI: (М + Н)+ = 9557/9 (Вгг) 0.45 FM1 (КВг):С=О 637.5,1774.4 1701
189 N103 AS4 AO C8 1 50 ESI: (М+Н)+ = 713/5/7 (Вгг) 0.71 FM1 (КВг):С=О 1616.3
192 N77 AS1 AO C1 1 47 ESI: (М+Н)+ = 728/30/32(Вгг) 0.2 FM1 (КВг):С=О 1643.3
247 N15 AS10 A3 C4 1 60 ESI:(M+H)+ = 937/39/41 (Вг2) 0.6 FM1 (КВг):С=О 1639.4; 1701
124
Пор № RCO R2 A NR3R< n Забележки % Добив Маоспектри Rf Елуент IR Т.т. (’C)
249 N15 AS4 AO C22 1 52 ESI: (M+H) + = 744/6/8 (Вгг) 0.59 FM1 (KBr):C=O 1695.3
161 N15 AS4 AO C21 1 32 ESI: (М+Н)+ = 726/28/30 (Br2) 0.61 FM1 (KBr): С=0 1622; 1701 163-7
162 N78 AS1 AO C4 1 15 ESI: (М+Н)+ = 726/20/30 (Вг2) 0.48 FM1 (KBr): С=0 1624; 1772.5
163 N73 AS1 AO C1 1 43 ESI; (М+Н)+ = 752/4/6 (Вг2) 0.07 FM1 (KBr): 0=0 1637.5
164 N79 AS4 AO C8 1 48 ESI:(M+H)+ = 732/4/6 Вгг) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1616.3 127-32
165 N15 AS1 AO C21 1 27 ESI: (М+Н)+ = 727/29/31 (Вгг) 0.26 FM1 (KBr): 0=0 1697.3 184-9
166 N76 AS1 AO C4 1 17 ESI: (М+Н)+ = 665/7/9 (Вгг) 0.23 FM1 (KBr): C=0 1616; 1734
167 N75 AS1 AO 04 1 20 ESI: (М + Н)+ = 665/7/9 (Вг2) 0.18 FM1 (KBr): C=0 1624
168 N73 AS1 A3 C4 1 1 39 (MJ-Hp = 879/81/83 (Вгг) 'ats ' FM1 (KBr):C=O 1631.7
169 N15 AS1 AO 037 1 17 ESI: (М+Н)+ = 726/28/30 (Вгг) 0.31 FM1 (KBr):C=O 1627.8; 1697.3 156-61
173 N15 AS10 AO C4 1 66 ESI: (М+Н)+ = 709/11/13 (Вг2) 0.68 FM1 (KBr): C=0 1627.8; 1656.8; 1695.3 283-4
174 N15 AS10 AO C1 1 42 ESI: (М + Н)+ = 710/2/4 (Вг2) 0.61 FM1 (KBr): C=0 1706.9 266-9
175 N77 AS1 AO C8 1 36 ESI: (M + h)+ = 733/5/7 (Вг2) 0.24 FM1 (KBr): C=0 1641.3
176 N76 AS1 A3 C4 1 47 ESI: (М + Н)+ = 893/5/7 (Вг2) 0.21 FM1 (KBr): C=0 1635.5
177 N75 AS1 A3 04 1 53 ESt: (М+Н)+ = 893/5/7 (Вг2) 0.14 FM1 (KBr): C=0 1637.5
180 N74 AS1 A3 C4 1 44 ES1: (М+Н)+ = 907/9/11 (Вгг) 0.26 FM1 (KBr): C=0 1631.7; 1689.5
190 N15 AS1 A3 C18 1 44 ESI: (М+Н)+ = 985/7/9 (Вгг) 0.38 FM1 (KBr): C=O 1635.5; 1695.3
191 N15 AS 10 A3 C1 1 64 ESI: (М+Н)+ = 938/40/42 (Вгг) 0.56 FM1 (KBr):C=O 1645.2; 1701
N15 AS10 A3 C4 1 91 ESI: (М + Н)+ = 937/39/41 (Вг2) (KBr):C=O 1643.3; 1701
N15 AS10 A3 C1 1 64 ESI: (М+Н)+ = 938/40/4J (Вгг) (KBr): C=0 1645;1701
254 N77 AS1 A3 C1 1 37 ESI: (М + Н)+ = 956/8/60 (Вг2) 0.3 FM1 (KBr): 0=0 1641
125
Пор. № RCO R2 A NR3R4 n Забележки % Добив Масспектри Ri Елуент IR [cm1] Т.т. fC)
N15 AS4 A3 C18 1 90 ESI: (M+H)* = 984/6/8 (Br2) (KBr):C=O 1641.3; 1699
257 N15 AS4 A5 C1 1 17 ESI: (M+H)* = 782/4/6/ (Вгг) 0.53 FM1 (KBr): C=0 1643; 1697
258 N100 AS4 AO C1 1 69 ESI: (M+H)* = 755/7/9/ (Br2) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1627.8; 1705
259 N100 AS4 AO C8 1 70 ESI: (M+H)* = 760/2/4 (Вгг) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1695
250 N15 AS4 AO C23 1 39 ESI: (M+H)+ = 796/798/800 (Br2) 0.36 FM1 (KBr);C=O 1635.5; 169
261 N15 AS4 A10 C1 1 26 ESI: (M+H)* = 796/798/800 (Вгг) 0.38 FM1 (KBr): C=0 1631.4; 1701
265 N15 AS4 A5 C8 1 20 ESI: (M+H)* = 787/9/21 (Br2) 0.41 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 1697
266 N15 AS4 A6 C1 1 24 ESI: (M+H)* = 796/798/800 (Br2) 0.43 FM1 (KBr): C=0 1647; 1689.5
262 N80 AS4 AO C1 1 25 ESI: (M+H)* = 803/5/7 (Вгг) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1637.5
263 N15 AS15 AO C8 1 64 ESI: (M+H)* = 565 0.43 FM1 (KBr): C=0 1627.8; 1707
264 N15 AS4 AO C24 1 62 ESI: (M+H)* = 733/5/7 (Brg) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1622; 1701
267 N81 AS4 A3 C8 1 46 ESI: (M+H)* = 974/6/8 (Вгг) 0.55 FM1 (KBr): C=0 1641; 1707
268 N15 AS4 A6 C8 1 27 ESI: (M+H)* = 801/3/5 (Вгг) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1633.6; 1697
269 N82 AS4 AO C8 1 86 ESI; (M+H)* = 742/4/6 (Br2) 0.66 FM1 (KBr): C=0 1620;1649
270 N82 AS4 AO C1 1 56 ESI: (M+H)* = 737/39 41 (Br2) 0.59 FM1 (KBr). C=0 1641
272 N15 AS11 AO C8 1 76 ESI: (M+H)+ = 698 0.6 FM1 (KBr): C=0 1627.8; 1714.6
273 N15 AS4 A10 C8 1 68 ESI: (M+H)* ~ 801/3/5 (Вгг) 0.52 FM1 (KBr): C=0 1637.5; 1701
274 N102 AS4 AO C1 1 76 ESI: (M+H)* = 738/40/42 (Br2) 0.56 FM1 (KBr):C=O 1664.5
275 N102 AS4 AO C8 1 55 ES): (M+H)* = 743/5/7 (Br2) 0.59 FM1 (KBr):C=O 1618; 1664.5
276 N83 AS4 AO C1 1 30 ESI: (M+H)* = 745/7/9 (Вгг) 0.48 FM1 (KBr):C=O 1633.6
277 N84 AS4 AO C8 1 63 ESI: (M+H)* = 744/6/8 (Br2) 0.54 FM1 (KBr):C=O 1616; 1691.5
126
Пор. Ns RCO R2 A NR3R4 n Забележки % Добив Маоспектри Rf Елуент IR [cm1] Т.т. (°О
278 N84 AS4 A3 C4 1 88 ESI: (M+H)+ = 966/8/70 (Ε·2) 0.53 FM1 (КВг): С=О 1633.6; 1691.5
279 N15 AS4 AO C26 1 75 ESI: (Μ+Η)+ == 732/4/6 (Вгг) 0.44 FM1 (КВг): С=О 1618; 1709
281 N15 AS12· AO C8 1 21 ESI: (М+Н)+ = 598 0.42 FM1 (КВг): С=0 1697
282 N66 AS1 AO C18 1 19 ESI: (М+Н)+ = 770/2/4 (Br2) 0.51 FM1 (КВг): С=0 1624; 1660.6; 1734
284 N66 AS1 AO C18 1 29 ESI: (М+Н)+ = 771/3/5 (Вгг) 0.3 FM1 (КВг): С=0 1630;1655
314 N93 AS4 AO C8 1 81 ESI: (М+Н)* = 794/6/8 (ВГ2) 0.5 FM1 (КВг): С=0 1618; 1701
315 N93 AS4 AO C1 1 77 ESI: (М + Н)+ = 789/91/93 (Вг2) 0.49 FM1 (КВг): С=0 1627.6; 1705
316 N65 AS1 AO C18 1 15 ESI: (М+Н)* = 783/5/7 (Вгг) 0.3 FM1 (КВг): С=0 1624,'1681.8
317 N66 AS4 AO C3 1 51 ESI: (М+Н)+ = 778/80/82 (Вг2) 0.62 FM1 (КВг): С=0 1627.6; 1662.5
318 N66 AS1 AO C3 1 40 ESI:(M + H)+ = 557/559/561 (Вг2) 0.41 FM1 (КВг): С=0 1659
319 N66 AS4 AO C19 1 55 ESI: (М + Н)* = 778/780/782 (Вг2) 0.68 FM1 (КВг): С=0 1664.5
320 N65 AS4 AO C19 1 61 ESI: (М + Н)* = 768/70/72 (Вгг) 0.62 FM1 (КВг): С=0 1618; 1682
321 N93 AS1 AO C4 1 29 ESI: (М + Н)* = 789/91/93 (Е2) 0.35 FM1 (КВг); С=0 1622; 1705
N15 AS1 A3 C5 1 47 0.32 FM1
N19 AS1 A3 C1 1 80 ESI: (М+Н)+ = 933/5/7 <*2) (КВг): С=0 1641.3
127
Пример 5
Получаване на съединения с обща формула
- [Ν2- [Ν-(4-φβΗΗΑ-1 -пиперазинил) карбонил] -3,5-дибромо-0-тирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил)-пиперазин (пор. No 17)
Към разтвор на 800 mg (0.86 mmol) 1[№- [N-(4—фенил-1-пиперазинил) карбонил] -
3,5-дибромо-О-тирозил] -N6- [(1,1 -диметилетокси) карбонил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) пипера- зин в метанол се прибавят 2 ml метанол наситен с хлороводород и сместа се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се смесва до пълно утаяване на хидрох5 лорида с етилацетат и падналата утайка се филтрува. След измиване на утайката с етер, се пречиства чрез колонна хроматография: (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол/конц. во10 ден амоняк = 5/5/0.5 (v/v/v)). Получават се
0.38 g (55% от теоретичната стойност) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1639 cm'1 (С=О).
Rf = 0.55 (FM2)
ESI-MS: (М+Н)+= 799/801/803 (Вг2) (М+2Н)«= 400/401/402 (Вг2)
По подобен начин се получават (n = 1):
No. RCO R2 А NR°R* Л % добив MS Rf елуент IR1 [от-1]
11 N8 AS1 А1 С1 1 70 ESI:(M+H) + = 758/60/62 (Br?) 0.43 FM2 (КВг):С=О 1656.8
12 N9 AS1 А1 С1 1 60 ESI:(M+H) + = 788/90/92 (Br9) 0.46 FM2 (КВг):С=О 1643.3
8 N5 AS1 А1 С1 1 53.7 ESI:(M+H)+ = 790/2/4 (Br2) 0.2 метанол/ лед. оц. κна/вода= 9/1/1 (v/v/v) (КВг):С=О 1641.3
15 N11 AS1 А1 С1 1 56 ESl:(M+H)^ = 773/5/7 (Br9) 0.4 FM2
6 N2 AS4 А1 С11 1 66.4 ESI:(M+H)+ = 808/10/12 (Br9) 0.39 FM2 (КВг):С=0 1656.8
7 N2 AS1 А1 С2 1 46.2 ESI:M+H= 794/6/8 (Вг9) 0.13 FM2 (К8г):С=О 1637.5
13 N2 AS2 А1 С1 1 84.7 ESI:M+H= 666 0.46 FM2 (КВг):С=О 1641.3
Пример 6
Получаване на съединения с общата формула:
128
- [4-амино-3,5-дибромо-№- [Ν-(4-(2-χλοрофенил) -1 -пиперазинил] -карбонил] -D-фенилаланил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазинбис-(трифлуороацетат) (пор. No 61)
Към разтвор на 42 g (0.45 mmol) 1-[4амино-3,5-дибромо-№- [N- (4- (2-хлорофенил) -1 пиперазинил] карбонил] -D-фенилаланил] -N6[(1,1 -диметилетокси) карбонил] -L-лизил] -4- (4пиридинил)-пиперазин в 30 ml метиленхлорид се добавят 3 ml трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се бърка 3 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Полученият остатък се стрива с етер и 5 полученото аморфно вещество 0.43 g (37% от теоретичната стойност) се филтрува.
IR (КВг): 1643, 1678 спг1 (С=О).
Rf = 0.6 (FM1)
ESI-MS: (М+Н)+ = 832/834/836/838 (Вг2,С1)
По аналогичен начин се получават:
Пор. № RCO Z R2 А NR3R4 η Забележки % Добив Маоспектри Rf Елуент IR [от·1]
21 N6 N-H AS1 А1 С4 1 65 ESI: (М+Н)+ = 828/30/32 (ВГ2) 0.3 FM1 (КВг):С=О 1635.5
22 N16 N-H AS1 А1 С1 1 98 ESI: (М+Н)+ = 874/6/8 (ВГ2) 0.2 FM1 (КВг):С=О 1643.3; 1676
141 N61 N-H AS1 А1 С1 1 46 ESI: (М+Н)+ = 855/7/9 (ВГ2) 0.1 FM1 (КВг): С=О 1634; 1705
142 N60 N-H AS1 А1 С1 1 50 ESI; (М+Н)+ = 882/4/6 (Вгг) . 0.1 FM1 (КВг):С=О 1643;1711
154 N66 N-H AS1 А1 С1 1 60 ES1: (М+Н)+ = 868/70/72 (Вгг) . 0.1 FM1 (КВг): С=О 1645; 1653
197 N15 N-H AS1 А1 С8 1 21 ESI: (М + Н)+ = 859/61/63 (Вгг) 0.18 FM7 (КВг): С=О 1678: 1201.6; CF3 1180.4; 1134.1
198 N51 N-H AS1 А1 С8 1 27 ESI: (М + Н)+ = 829/31/33 (Вгг) 0.22 FM7 (КВг): С=О 1676; CN 2221.9; CF3 1203.5; 1180.4; 113
218 N15 N-H AS6 А1 С1 1 25.7 ESI: (М+Н)+ = 776/8 (Вг) ........ 0.45 FM1 (КВг): С=О 1695.3; 1635.5
287 N15 N-H AS1 А8 С1 1 36.5 ΕΰΙ:(Μ+Η)+ = 840/2/4 (Вгг) 0.5 FM2 (КВг): С=О 1695.3; 1637.5
19 N15 N-H AS1 А1 С1 1 44 ESI: (М+Н)+ = 854/6/8 (ВГ2) 0.43 FM2 (КВг): С=О 1695.3; 1637.5
129
Пор № RCO Ζ R2 A NR3R* η Забележки % Добив Масспектри Rt Елуенп
14 N10 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 25.5 ESI:(M+H)+ = 774/6/8 (Вг2) 0.33 FM2 (КВг):С=О 1683.8
16 N12 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 64.4 ESI: (M+H)+ = 802/4/6 (Вгг) 0.55 FM2 (КВг):С=О 1639.4
29 N22 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 91.2 ESI: (М+Н)+ = 367/69/71 (Bra) 0.5 FM2 (КВг): -NH3427.3;С=О 1643.3;1678.0
30 N23 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 83.3 ESI: (М+Н)+ = 833/5/7/9 (Brz.CI) 0.5 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1676.0
31 N24 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 100 ESI: (М+Н)+ = 843/5/7 (Вгг) 0.51 FM2 (КВг):С=О 1645.2:1676.0
63 N46 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 100 ESI: (М+Н)+ = 764/6/8 (Вгг) 0.58 FM2 (КВг): С=О 1643.3:1676.0
68 N15 Ν-Η AS1 Α1 C6 1 80 ESI: (М+Н)+ - 833/5/7 (Вгг) 0.18 FM1 (КВг):С=О 1683.8
69 N15 Ν-Η AS1 Α1 C5 1 74 ESI: (М+Н)+ = 854/6/8 (Вгг) 0.18 FM1 (КВг): С=О 1683.8; 1639.4
70 N45 Ν-Η AS1 Α1 C6 1 89 ESI: (М+Н)+ = 897/9/901 (Вгг) 0.2 FM1 (КВг): С=О 1695.3;1676.0
71 N16 Ν-Η AS1 Α1 C5 1 82 ESI: (М+Н)+ = 874/6/8 (Вгг) 0.22 FM1 (КВг): С=О 1678.0; 1639.4
72 N15 Ν-Η AS5 Α1 C1 1 97 ES1: (М+Н)+ = 833/40/42 (Вгг) 0.16/0.2 FM1 (КВг): С=О 1685.7; 1643.3
77 N45 Ν-Η AS5 Α1 C1 1 66 ESI: (М + Н)+ » 852/4/6 (Вгг) 0.33/0.4 FM1 (КВг):С=О 1683.8; 1645.2 NH3 3427.3
24 N18 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 94 ESI: (М+Н)+ = 775/7/9 (Вгг) 0.11 FM1 (КВг):С=О 1676.0; 1643.3
25 N19 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 92 ESI: (М+Н)+ = 833/5/7 (Вгг) 0.13 FM1 (КВг): С=О 1676.0; 1643.3
26 N20 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 98 EI: М+ = 762/4/6 (ВГ2) 0.11 FM1 (КВг): С=О 1676.0; 1643.3
27 N21 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 98 ESI: (М + Н)+ = 814/6/8 (Вгг) 0.04 FM1 (КВг): С=О 1676.0; 1645.2
41 N34 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 97 ES1: (М+Н)+ = 835/38/40/42 (Вгз) 0.08 FM1 (КВг):С=О 1676.0; 1643.3
42 N35 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 83 ESI: (М+Н)+ = 803/5/7 (Вг2) 0.09 FM1 (КВг): С=0 1676.0; 1643.3
43 N36 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 87 ES':(M+H)+ = 815/7/9 (Вгр) 0.04 FM1 (КВг); С=О 1676.0; 1645.2
53 N42 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 89 ESI: (М+Н)+ = 805/7/9 (Вгг) 0.11 FM1 (КВг):С=О 1676.0; 1634.3
130
Пор. № RCO Ζ R2 A NR3R4 η Забе- лежки % Добив Масопектри Rf Елуент IR [cm1]
54 N43 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 84 ESI: (М+Н)+ = 835/7/9/41 (Вгз) 0.11 FM1 (KBr): C=O 1678.0; 1843.3
55 N44 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 95 ESI: (М+Н)+ = 796/8/800 (Вг2) 0.07 FM1 (KBr): C=O 1676.0; 1643.3
67 N48 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 90 ESI: (М+Н)+ = 797/99/801 (Вг2) 0.06 FM1 (KBr): C=O 1682.9; 1643.3
184 N77 Ν-Η AS1 Α1 C4 1 86 ESt: (М+Н)+ = 855/7/9 (Вг2) 0.11 FM1 (KBr):C=O 1637.5; 1676
248 N78 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 97 ESI: (М+Н)+ = 855/7/9 (Вгг) 0.14 FM1 (KBr): C=O 1643.3; 1676; 1772.5
181 N75 Ν-Η AS1 Α1 C4 1 95 ESI:(M + H)+ = 793/5/7 (Вгг) 0.04 FM1 (KBr): C=O 1637.5; 1676
182 N76 Ν-Η AS1 Α1 C4 1 93 ESI: (М+Н)+ » 7Я№!7 (Вг2) 0.04 FM1 (KBr): C=O 1637.5; 1678
183 N74 Ν-Η AS1 Α1 04 1 91 ESI: (М+Н)+ = 807/9/11 (Вг2) 0.08 FM1 (KBr): C=O 163S.5; 1678
250 N15 Ν-Η AS1 Α1 C18 1 98 ESI: (М+Н)+ = 885/7/9 (Вгг) 0.14 FM1 (KBr): C=O 1633.6; 1680
251 N15 Ν-Η AS10 Α1 04 1 84 ESI: (М+Н)+ = 837/39/41 (Вг2) 0.27 FM1 (KBr): C=O 1635.5; 1693.4
252 N15 Ν-Η AS10 Α1 04 1 87 ESI: (М+Н)+ = 837/39/41 (Вгг) 0.31 FM1 (KBr): 0=0 1637.5;1685.7
253 N15 Ν-Η AS10 Α1 C1 1 82 ESI: (М+Н)+ = 838/40/42 (Вгг) 0.18 FM1 (KBr): C=O 1690
255 N77 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 94 ESI: (М+Н)+ = 856/8/60 (Вг2) 0.08 FM1 (KBr):C=O 1645;1676
256 N15 Ν-Η AS4 Α1 C18 1 74 ESI: (М+Н)+ = 884/6/8 (Вгг) 0.28 FM1 (KBr): C=O 1633.6;1683.8
271 N81 Ν-Η AS4 Α1 C8 1 76 ESI: (М+Н)+ = 874/6/8 (Вгг) 0.2 FM1 (KBr): C=O 1674
280 N84 Ν-Η AS4 Α1 C4 1 66 ESI: (М + Н)+ = 866/8/70 (Вг2) 0.26 FM1 (KBr):C=O 1635.5;1685.7
N15 Ν-Η AS1 Α1 C1 0 98 ESI: (М+Н)+ = 840/2/4 (Вг2) 0.2 ButOH) АсОН/ Н2О= 4/1/1 (v/v/v) (KBr): 0=0 1643; 1680
179 N73 Ν-Η AS1 Α1 C4 1 86 ESI: (М+Н)+ = 779/81/83 (Вгг) 0.03 FM1 (KBr): C=O 1642.8; 1676
N66 Ν-Η AS4 ΑΟ 1 75 ESI: (М + Н)+ = 744/6/8(Вг2) 0.3 FM1 (KBr): C=O 1620/1666
516 N66 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 изомери към пореден Ν: (154) 82 0.1 FM1
517 N66 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 изомери към пореден Ν: (154) 80 0.1 FM1
518 N66 Ν-Η AS1 Α1 C1 1 изомери към пореден № (154) 89 0.1 FM1
131
Пор. Хе RCO Z R2 А NR3R4 п Забе- лежки % Добив Масолоктри Rf Елуант IR[om-’j
521 N66 N-H AS4 АО С17 1 THF/DMF 75 ESI: (М+Н)+ = 744/6/8 (Вг2) 0.15 FM1 (KBr): С=О 1666/1620
522 N66 N-H AS1 А0 С17 1 THF/DMF 100 ESI: (М+Н)+ = 745/7/9 (Вгг) 0.15 FM1 (KBr): С=О 1624/1655
643 N66 снг AS21 АО С17 1 53 ESI:(M+H) + = 640 0.35 FM1 (КВг). с=о 1635/1668
N66 сн2 AS2 А0 С17 1 100 El: М+ = 621 0.35 FM1 (KBr): С=О 1670
Пример 7
Получаване на съединенията с обща формула:
- [№- [N- [ [ [ (2-метоксифенил) метил] амино] карбонил] -3,5-дибромо-О,Ь-тирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) пиперазин
Смес от 910 mg (1.0 mmol) 1-[Ν2-[Ν-[[[2(2-метоксифенил) метил] амино] карбонил] -3,5дибромо-РЛ-тирозил] -N6- [ (фенилметокси) карбонил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин, 50 ml ледена оцетна киселина, 25 ml 33%-ен разтвор на бромоводород в ледена оцетна киселина и 2 ml анизол се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се при30 бавя при разбъркване в диетилетер и получената лепкава утайка се филтрува. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70230 mesh ASTM, елуент: етилацетат/метанол/ J конц. воден амоняк = 8/2/0.2 (v/v/v)). Получават се 0.37 g (48% от теоретичната стойност) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1630 cm-' (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 774/776/778 (Вг2) (М+2Н)+4 = 387.7/388.7/389.7 (Вг2) По подобен начин се получават (п = 1):
No. RCO A NR0R4 % добив MS Rf елуент IR1 [cm-1]
1 N1 AS1 А1 Cl 46.9 ESI:(M+H) + = 788/90/92 (Brp) 0.36 FM1 (KBr):C=O 1627.8
2 N2 AS1 А1 С1 100 ESI:(M+H)+ = 788/90/92 (Br2) 0.48 FM2 (KBr):C=O 1641.3DNH, NH+ 3419.6
4 N4 AS1 А1 С1 2.8 ESI:(M+H) + = 818/20/22 (Brp) 0.52 FM2
Пример 8
Получаване на съединенията с обща формула:
132
- [Ν2- [Ν- [4- (4-флуорофенил) -1 -оксобутил] -3,5-дибромо-Р-тирозил] -Ν6- [(1,1 -диметилетокси) карбонил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) пиперазин
Към разтвор на 0.18 g (0.001 mol) 4-(4флуорофенил) бутанова киселина в смес от 4 ml диметилформамид и 10 ml тетрахидрофуран при разбъркване се прибавя смес от 0.71 g (0.001 mol) 1 - [N2- (3,5-дибромо-О-тирозил) -Ν6- [ (фенилметокси) карбонил] -Ь-лизил-4- (4-пиридинил)-пиперазин, 0.32 g (0.001 mol) TBTU и 0.14 g (0.001 mol) DIEA и сместа се бърка под азотна атмосфера в продължение на 2 дена. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорометан. Органичната фаза се промива с 20%ен воден разтвор на лимонена киселина и след това с 10 % -ен воден разтвор на натриев хид5 рогенкарбонат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. След разбъркване на остатъка с етер се получават 0.68 g (77% от теоретичната стойност) от търсения продукт като аморфно вещество.
IR (КВг): 1641, 1676 cm-' (С-О).
Rf = 0.65 (FM2) ESI-MS: (М+Н)+= 875/877/879 (Вг2) (M+H+Na) = 449/450/451 (Вг2) По подобен начин се получават (n = 1):
No. RCO R2 А NR^R*1 завел. % добив MS Rf елуент IR1 (cm-1]
123 N62 AS1 АО С1 DMF/THF като разтв. 20 ESI:(M+H) + =7 25/7/9 (Br9) 0.3 FM1 (KBr):C=O 1641.3; 1691.5
124 N63 AS1 А0 С1 DMF/THF като разтв. 53 ESI:(M+H)T=7 25/7/9 (Br?) 0.2 FM1 (KBr):C=O 1641.3; 1691.5
322 N63 AS1 А0 С1 DMF/THF като разтв. 19 ESI:(M+H) =7 29/31/33 (Brp) 0.3 FM1 (KBr):C=O 1629.8; 1695.3
N11 AS1 АЗ С1 46 ESI:(M+H)^=8 73/5/7 (Brp) (KBr):C=O 1625.9; 1645.2
N18 AS1 АЗ С1 THF/DMF като разтв. 77 ESI:(M+H)+=8 75/7/9 (Br?) 0.78 FM7 (KBr) :C=O 1641.3
N20 AS1 АЗ С1 THF/DMF като разтв. 88 ESI;(M+H)+=8 63/5/7 (Brp)) 0.67 FM7 (KBr):C=O 1643.3
N21 AS1 АЗ С1 THF/DMF като разтв. 78 ESI:(M+H) =9 17/6/8 (Brp) 0.47 FM7 (KBr):C=O 1643.3
N46 AS1 АЗ С1 THF/DMF като разтв. 80 ESI:(M+H) +=9 05/7/9 (Brp) 0.65 FM7 (KBr):C=O 1643.3
N43 AS1 АЗ С1 THF/DMF като разтв. 75 0.75 FM7 (KBr) :C=O 1645.2
N44 AS1 АЗ С1 THF/DMF като разтв. 79 ESI:(M+H)+=8 96/98/900 (Brp) 0.65 FM7 (KBr):C=O 1629.8
Пример 9
Получаване на съединения с обща формула:
133
- [Ν2- [Ν- [ [ [ (3-метоксифенил) етил] амино] карбонил] -3,5-дихлоро-О-тирозил] -L-лизил] 4- (4-пиридинил) -пиперазин-бис- (трифлуороацетат) (пор. No 20)
Към охладена до -10°С суспензия от 0.33 g (2 mmol) CDT и 1 ml триетиламин в около 30 ml тетрахидрофуран при разбъркване се прибавя на капки разтвор на 1.0 g (1.6 mmol) 1-[Ν2-(3,5дихлоро-О-тирозил] -Ν6- [(1,1 -диметилетокси) карбонил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин в 50 ml тетрахидрофуран в рамките на 60 min. Реакционната смес се бърка 1 h при 0 С, след това 2 h при стайна температура, смесва се с тетрахидрофуранов разтвор на 0.24 g (1.6 mmol) (3-метоксифенил)етанамин, 3 h се загрява под обратен хладник и се бърка през нощта при стайна темпе ратура. След отстраняване на разтворителя под вакуум остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: 5 FM1). Така полученото междинно съединение се бърка през нощта в смес от 5 ml трифлуорооцетна киселина и 80 ml дихлорометан, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се стрива с етер. Получават се 709 mg 10 (43% от теоретичната стойност) от желаното съединение като аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1643, 1676 спг1 (С=О).
Rf = 0.41 (FM2) ESI-MS: (М+Н) + = 700/702/704 (Вг2) 15 (М+2Н)++= 350.7/351.7/352.7 (Вг2)
По подобен начин се получават (n = 1):
Пор No. RCO R2 A NR3R4 забол. % добив MS Rf елуент IR [cm-1]
23 N17 AS1 A1 Cl NEt3 като база. 55 ESI:(M+H)+=7 98/800/802 (ВГ2) 0.2 FM1 (KBr):C=O 1643.3; 1676
47 N39 AS1 A1 C1 NEt3 като база. 69.4 ESI:(M+H)+=6 76/78/80 (Br2) O.1 FM1 (KBr):C=O 1645.3; 1676
50 N64 AS1 A1 C1 NEt3 като база. 76 ESI:(M+H) + =8 28/830/832 (Brg) 0.2 FM1 (KBr);C=O ' 1643.3; 1678
51 N40 AS1 A1 C1 NEt3 като база, дехидратац. 79.7 ESI:(M+H)+=8 26/828/30 (Brg) 0.2 FM1 (KBr):C=O 1643.3; 1678
52 N41 AS1 A1 C1 NEt3 като база, дехидратац. 21.8 ESI:(M+H)+=8 26/828/30 (Br2) 0.2 FM1 (KBr):C=O 1645.2; 1679.9
56 N16 AS1 Al 04 NEt3 като база. 5 ESJ:(M+H) + =8 73/75/77 (Brg) 0.3 FM1 (KBr):C=O 1637.5; 1676
57 N45 AS1 A1 04 NEt3 като база. 32 ESI:(M+H) + =8 67/9/71 (Brg) 0.2 FM1 (KBr):C=O 1635.5; 1678
66 N47 AS1 A1 C4 NEt3 като база. 28.4 ESi:(M+H) + =7 64/6/8 (Brg) 0.1 FM1 (KBr):C=O 1635.5; 1676
46 N38 AS1 A1 C1 NEt3 като база. 86 ESl:(M+H) +=8 26/28/30 (Brg) 0.35 FM1 (KBr):C=O 1645.2; 1684
232 N66 AS4 A1 C8 69 ESl:(M+H) + =8 72/4/6 (Brg) 0.33 FM1 (KBr):C=O 1645
134
233 N66 AS4 А1 С1 THF/DMF като разтв. 16 ESI:(M+H) +=8 67/69/71 (Вг2) 0.32 FM1 (KBr):C=O 1653
234 N66 AS4 А1 С4 68 ESI:(M+H) +=8 67/69/71 (Вг2) 0.42 FM1 (KBr):C=O 1645
235 N66 AS1 А1 С8 26 ESI:(M+H)+=8 73/5/7(Вг2) 0.27 FM1 (KBr):C=O 1645
236 N71 AS1 А1 С1 30 ESI:(M+H)+=8 80/2/4(8^ 0.22 FM1 (KBr):C=O 1636; 1678
237 N71 AS4 А1 С8 28 ESI:(M+H)+=8 84/6/8(Br2) 0.25 FM1
236 N71 AS4 А1 С1 20 ESI:(M+H) + =8 79/81/83 (Br2) 0.3 FM1 (KBr):C=O 1641; 1682
18 N14 AS1 А1 С1 Отцепв. на Вос-защитна група с метан. р-р на НС1 26.3 ESI:(M+H)+=8 13/5/7 (Br2) 0.55 FM2 (KBr):C=O 1641.3J1716.5
17 N13 AS1 А1 С1 Отцепв. на Вос-защитна група с метан. р-р на HCI 55.2 ESI:(M+H)+=7 99/801/803 (Br2) 0.55 FM2 (KBr):C=O 1639.4
9 N6 AS1 А1 С1 Отцепв. на Вос-защитна група с метан. р-р на HCI 41.3 ESI:(M+H)+=8 29/31/33 (Brg) 0.44 FM2 (KBr):C=O 1639.4
10 N7 AS1 А1 С1 Отцепв. на Вос-защитна група с метан. р-р на HCI 57..6 ESI:(M+H) + =8 29/31/33 (Br2) 0.32 FM2 (KBr):C=O 1639.4
20 N2 AS3 А1 С1 43 ESI:(M+H)+=7 00/2/4 (Br2) 0.41 FM2 (KBr):C=O 1643.3;1676
238 N102 AS4 АЗ С4 NEtg като база 65 ESI:(M+H)+=8 64/6/8 (Br2) 0.24 FM1 (KBr):C=O 1637.5;1676
Пример 10
Получаване на съединения с общата формула:
135
- [№- [Ν- [4- (2,3-дихлорофенил) -1 -пиперазинил] карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -Lлизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин-трис- (трифлуороацетат) (пор. No 74)
Към разтвор на 0.35 g (2.1 mmol) CDT в 50 ml тетрахидрофуран при разбъркване и охлаждане (0DC) се прибавя 1.0 g (1.4 mmol) 1 - [№- (3,5-дибромо-0-тирозил] -Ν6- [(1,1 -диметилетокси)карбонил]-L-лизил]-4- (4-пиридинил) пиперазин и се бърка 30 min при 0°С, след това още 30 min при стайна температура. След прибавяне на 0,47 g (1.75 mmol) 1-(2,3-дихлорофенил) пиперазин хидрохлорид и 0,25 ml триетиламин реакционната смес се загрява 5 h под обратен хладник и след изстиване се смесва със 70 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, водната фаза екстрахира два пъти с по 50 ml тетрахидрофуран. Обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на готварска сол, сушат се над магнезиев сул5 фат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се стрива с етер, филтрува се и след това се бърка 2 h със смес от 50 ml дихлорометан и 5 ml трифлуорооцетна киселина. След концентриране на реакционната смес 10 под вакуум и стриване на остатъка с етер се получават 0,8 g (47% от теоретичната стойност) аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1643.3, 1676 спг1 (С=О).
R, = 0.78 (FM7)
ESI-MS: (М+Н)+ = 867/869/871/873/875 (Вг2, С12) (М+2Н)~ = 434/435/436/437 (Вг2, С12) По подобен начин се получават (n = 1):
Пор. Ns RCO R2 A NR3R4 % Добив Меоспектри Rf Елуент IR [cm*1]
36 N29 AS1 А1 С1 17.3 ESI: (М+Н)+ = 889/91/93 (Вгг) 0.35 МеОН/ NH4OH = 9/1 (V/V) (КВг): С=О 1643.3; 1674.1
208 N15 AS1 А1 С1 53.5 ESI: (М+Н)+ = 854/6/8 (Вгг) 0,43 FM2 (КВг): С=О 1691.5; 1635.5
209 N15 AS1 Al С1 47.7 ESI:(M+H)+ = 854/6/8 (ВГ2) 0.55 FM2 (КВг): С=О 1695.3; 1637.5
210 N15 AS1 А1 С1 28 ESI: (М+Н)+ = 854/6/8 (Вгг) 0.48 FM2 (КВг): С=О 1689.5; 1639.4
75 N50 AS1 А1 С1 16.5 ESI: (М+Н)+ = 867/69/71/73/75 (Вг2,С12) 0.63 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1676.0
74 N49 AS1 А1 С1 47 ESI: (М+Н)+ = 867/69/71/73/75 (ВГ2.С12) 0.65 FM2 (КВг): С=О 1643,3; 1676.0
76 N51 AS1 А1 С1 13.4 ESI: (М+Н)+ = 824/6/8 (Вгг) 0.58 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1676.0; CN 2219.9
79 N52 AS1 А1 С1 11.4 ESI: {М + Н}* = 901/3/5/7 (Вг2,С1) . 0.59 FM2 (КВг): С=О 1645.2; 1676.3
45 N37 AS1 А1 С1 43 ESI: (М+Н)+ = 784/6/8 (Вгг) 0.6 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1678.0
39 N32 AS1 А1 С1 48.3 ESI:(M+H)+ = 795/7/9 (Вгг) 0.57 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1678.0
38 N31 AS1 А1 С1 54.1 ESI: (М+Н)+ = 844/6/8 (Вгг) 0.6 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1678.0; N02 1543.0
37 N30 AS1 А1 С1 61.6 ESi; (М+Н)+ = 813/5/7 (Вгг) 0.6 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1676.0
35 N28 AS1 А1 С1 74.8 ES1: (М+Н) + = 800/2/4 (Вгг) 0.55 FM2 (КВг): С=О 1639.4
136
34 N27 AS1 А1 С1 36.8 ESI: (М+Н)+ = 800/2/4 (Вгг) 0.43 FM2 (КВг): С=О 1641.3; 1714.6; NH+ 3409.9
32 N25 AS1 А1 С1 50.0 ESJ: (М + Н)+ = 737/39/41 (Вг2) 0.44 FM2 (КВг): С=О 1645.2; 1678.3
33 N26 AS1 А1 С1 42 ESI; (М + Н)+ = 767/69/71 (Вг2) 0.33 FM2 (КВг): С=О 1676.0
40 N33 AS1 А1 С1 14.5 ESI: (М + Н)+ = 802/4/6 (Вг;) 0.58 FM2 (КВг): С=О 1643.3; 1676.0
Пор. № RCO R2 А NR3R4 % Добив Масспактри Rf Елуент IR (от'1]
28 N6 AS3 А1 С1 67.2 ESI: (М + Н)+ = 741/3/5 (CI2) 0.43 FM2 (КВг); С=О 1641.3; 1716.5
64 N23 AS1 А1 С4 39 ESI: (М + Н)+ = 832/4/6/8 (ВГ2.С1) 0.68 FM2 (КВг): С=О 1627.8; 1678.0
65 N15 AS1 А1 С4 41 ESI: (М+Н)+ = 853/5/7 (Вгг) 0.61 FM2 (КВг):С=О 1631,7; 1695.3
365 N111 AS1 А1 С1 36.9 EPl· 'М+Н)+ = —341/43 (fra 0.09 FM1 (КВг): С=О 1626/1676
Пример 11
- [Ν2- [Ν - [ [ [2- (2,5-диметоксифе- 25 нил) етил] амино] карбонил) -3,5-дибромо-О,Ь-тирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) пиперазин (пор. No 3)
Смес от 0.8 g (0.84 mmol) 1- [Ν2- [Ν- [ [ [2(2,5-диметоксифенил)етил] амино] карбонил) - jq
3,5-дибромо-О-тирозил] -N6- [ (фенилметокси) карбонил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) пиперазин, 50 ml ледена оцетна киселина, 25 ml 33 %ен разтвор на бромоводород в ледена оцетна киселина и 2 ml анизол се бърка 12 h при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в диетилетер и получената утайка се филтрува. Твърдият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: 4θ етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 8/ 2/0.2 (v/v/v)). Получават се 0,3 g (44% от теоретичната стойност) от желания продукт като аморфно вещество.
IR (КВг): 1643.3 спг1 (С=О). 45
Rf: 0,17 (етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 6/4/1)
ESI-MS: (М+Н) + = 818/820/822 (Вг2) (М+2Н)++ = 409.5/410.5/411.5 (Вг2)
Пример 12 50
- [N2- [3,5-дибромо-К- [ [ [2-(3-метоксифенил)етил] амино] -карбонил] -D-тирозил] -L-арги нил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин-бис- (трифлуороацетат) (пор. No 4)
Към смес от 20 ml трифлуорооцетна киселина, 1.3 ml анизол и 0.9 ml етандитиол при разбъркване и охлаждане с лед се прибавят 2.1 g (1.9 mmol) твърд 1-[№-[3,5-дибромо-М[ [ [2- (З-метоксифенил)етил] амино] карбонил] D-тирозил] -№- (2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6сулфонил) -L-аргинил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин и се бърка още 45 min при охлаждане с лед, след това 3 h при стайна температура. Получената утайка се филтрува и хвърля, филтратът се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с толуен и още веднъж се концентрира под вакуум. Така полученият твърд остатък се стрива със смес от диетилетер и ацетон и полученото бяло твърдо вещество се филтрува и суши. Получават се 1.7 g (65% от теоретичната стойност) от заглавното съединение.
IR (КВг): 1674, 1645 спг1 (С=О).
Rr: 0,15 (FM: BuOH/AcOH/H2O 4/1/1 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+= 816/818/820 (Br2) (M+2H)++ = 408.6/409.6/410.6 (Br2) Пример 13
Получаване на съединения с обща формула
137 (R,S) -1 - [2- (4-амино-3,5-дибромобензоил) 4- [4- (3,4-дихидро-2(1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] -4-оксобутил] -4- (4-пиперидинил)пиперидин (пор. No 291)
Смес от 0.97 g (1.8 mmol) (R,S)-4-aMHно-3,5-дибромо-у-оксо-|3- [ [4- (4-пиридинил) -1 -пиперидинил] метил] бензенбутанова киселина, 0.48 g (1.8 mmol) 4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)пиперидин, 2 ml триетиламин, 0.58 g (1.8 mmol) TBTU, 0.24 g (1.8 mmol) HOBt, 25 ml THF и 25 ml DMF се бърка 4 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в смес от етилацетат и метанол (95/5 (v/v)) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречис5 тва чрез колонна хроматография (MN-Kieselgel 60,
Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, елуент: метиленхлорид/ етанол = 9/1 (v/v)). Получават се 0,2 g (15% от теоретичната стойност) от търсения продукт като аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1668.3 спг1 (С=О).
Rf: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (М+Н)+= 737/739/741 (Вг2) (M+Na)·”» 759/761/763 (Вг2) По подобен начин се получават:
No. RCO R2 NR3R4 % добиВ MS Rf елуент IR [cm-3]
291 N66 AS4 C4 15 ESI:(M+H)+-= 737/39/41 (Br2) 0.36 СН2С12/ EtOH (KBr):C=O 1668
296 N66 AS4 C8 14 ESI.(M+H)+ = 743/5/7 (Br2) 0.66 FM1 (KBr):C=O 1668
302 N71 AS4 C8 19 ESI.(M+H)+-= 755/7/9 (Br2) 0.54 FM1 (KBr):C=O 1682
Пример 14
- [4-aMHHo-N- [ [4- [7- (аминокарбонил) -
3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромо-0-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 312)
а) 1- [4-aMHHO-3,5-flH6poMO-N- [ [4- [3,4дихидро-7 - (метоксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 307)
Получава се аналогично на пример 3 от метилов естер на 3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил) -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилна киселина, 1 - [4-амино-3,5-дибромо-О-фенилаланил] 4-(4-пиридинил) пиперидин и CDT с добив 27.2% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с 1^ = 0.5 (елуент: дихлорометан/циклохексан/метанол/конц. амоняк = 7/1.5/1.5/0.2 (ν/ v/v/v)).
IR (KBr): 1718.5, 1670.3,1618.2cm’1 (C=O).
ESI-MS: (M+H)+ = 796/798/800 (Br2) (M+Na)++= 818/820/822 (Br2) По съответен начин се получават:
От метилов естер на 3,4-дихидро-3-(4 пиперидинил) -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилна киселина, 1-[4-амино-3,5-дибромо-0-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин и CDT с добив 30.3% от теоретичната стойност се получава 1- [4-амино-3,5-дибромо-^ [ [4- [3,4-дихидро-7- (метоксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4(1-пиперидинил) пиперидин (пор. No 304) с
Rf = 0.75 (FM1).
IR (KBr): 1720.4,1668.3,1620.1 cm-' (OO). ESI-MS: (M+H)+= 802/804/806 (Br2) (M+Na)+ = 824/826/828 (Br2)
От метилов естер на 3,4-дихидро-3-(4пиперидинил) -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилна киселина, 1-(3,5-дибромо-О-тирозил]-4(1-пиперидинил) пиперидин и CDT с добив 35% от теоретичната стойност се получава 1-[3,5дибромо-N- [ [4- [7-(метоксикарбонил) -3,4-дихидро-2( 1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин (пор. No 422) с Rf = 0.54 (елуент: дихлорометан/циклохексан/метанол/конц,
138 амоняк = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8cm·' (C=O).
ESI-MS: (M+H)+= 803/805/807 (Br2) (M+Na)+ = 825/827/829 (Br2)
От метилов естер на 3,4-дихидро-3-(4пиперидинил) -2 (1Н) -оксохиназолин-7-карбоксилна киселина, 1-(3,5-дибромо-О-тирозил)-4(4-пиридинил) пиперидин и CDT с добив 45% от теоретичната стойност се получава 1 - [3,5-диброM0-N- [ [4-7-(метоксикарбонил)-3,4-дихидро-2(1Н)~ оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -Dтирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 420) с Rf = 0.56 (FM1).
IR (KBr): 1718.5,1664.5, 1624.0cm-' (ОО).
ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801 (Br2) (M+Na)+ = 819/821/823 (Br2)
b) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-№ [ [4- [3,4-дихидро-7 - (хидроксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 309)
Получава се аналогично на пример А37) от 1- [4-амино-3,5-дибромо-№ [ [4- [3,4-дихидро-7(метоксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (4пиридинил) пиперидин чрез осапунване с литиев хидроксид с добив 95% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.25 (елуент: дихлорометан/метанол/конц. амоняк = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1666.4, 1614.3 cm-' (ОО).
ESI-MS: (M-H)-= 780/782/784 (Br2)
По съответен начин се получават:
От 1 - [4-амино-3,5-дибромо-И- [ [4- [3,4-дихидро-7 - (метоксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин с добив 60.2% от теоретичната стойност се получава 1 - [4-амино-3,5-дибромо-И- [ [4- [3,4-дихидро-7- (хидроксикарбонил)-2(1Н) -оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] 4-(1-пиперидинил) пиперидин (пор. No 306) с Rf = 0.15 (FM1).
IR (KBr): 1635.5 cm-' широка (ОО).
ESI-MS: (М+Н)+= 788/790/792 (Br2) (M+Na)+ = 810/812/814 (Br2)
От 1- [3,5-дибромо-И- [ [4- [7- (метоксикарбонил)-3,4-дихидро-2(1 H)-оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4-(1пиперидинил) пиперидин с добив 62% от теоретичната стойност се получава 1-[3,5-диброMO-N- [ [4- [7- (хидроксикарбонил) -3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пипериди нил] карбонил] -D-тирозил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин (пор. No 423) с Rf = 0.03 (елуент: дихлорометан/циклохексан/метанол/конц. амоняк = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1635.5 cm 'широка (C=O).
ESI-MS: (M+H)+= 789/791/793 (Br2)
От 1 - [3,5-λη6ρομο-Ν- [[4-(1,3-дихидро-5(метоксикарбонил) -2 (2H) -оксобензимидазол-1 ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (4пиридинил) пиперидин с добив 80% от теоретичната стойност се получава 1-[3,5-дибромоN- [ [4-(1,3-дихидро-5-(хидроксикарбонил)2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4-(4-пиридинил)пиперидин (пор. No 151). Безцветно аморфно вещество.
IR (KBr): 1701.7,1625.9 cm-' широка (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+= 767/769/771 (Вг2) (Μ+2Η)^ = 383/384/385 (Вг2)
От 1 - [3,5-дибромо-№ [ [4- [7~ (метоксикарбонил) -3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (4пиридинил) пиперидин с добив 82% от теоретичната стойност се получава 1-[3,5-дибромоN- [ [4- [7-(хидроксикарбонил)-3,4-дихидро2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 423) с Rf = 0.03 (FM1). Безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1625.5 спт'широка (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 783/785/787 (Вг2) (M+Na)+= 805/807/809 (Вг2)
с) 1 - [4-aMHHO-N- [ [4- [7- (аминокарбонил) -
3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромо-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 312)
Получава се аналогично на пример 1 от 1 - [4-амино-3,5-дибромо-^ [ [4- [3,4-дихидро-7(хидроксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперидин и амониев карбонат в присъствие на TBTU с добив 40.6% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.8 (елуент: дихлорометан/ метанол/конц. амоняк = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1670.3, 1616.3 cm-' (C=O).
ESI-MS: (M+H)+= 781/783/785 (Br2) (M+Na)+ = 803/805/807 (Br2) По съответен начин се получават:
От 1 - [4-амино-3,5-дибромо-И- [ [4- [3,4дихидро-7- (хидроксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фе139 нилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперидин с добив 34.6% от теоретичната стойност се получава 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- [7- (2-хидроксиетиламинокарбонил) -3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 313) с Rf = 0.7 (елуент: дихлорометан/метанол/конц. амоняк = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (КВг): 1662.5, 1618.2 cm-' (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 825/827/829 (Вг2) (M+Na)+ = 847/849/851 (Вг2) (М+2Н)~ = 413/414/415 (Вг2) (M+H+Na)++= 424/425/426 (Вг2)
От 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- [3,4-дихидро-7 - (хидроксикарбонил) -2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил]-4-(4-пиридинйл) пиперидин и 1-метилпиперазин с добив 44.9% от теоретичната стойност се получава 1-[4-амино-3,5-дибромо-№ [ [4- [7- [(4-метил-1-пиперазинил) карбонил] -3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (4-пиридинил) пиперидин (пор. No 430) с Rf = 0.28 (елуент: етилацетат/метанол/конц. амоняк = 8/1.5/ 0.3 (v/v/v)).
IR (KBr): 1618.2 cm-1 (C=O).
ESI-MS: (M+H)+ = 864/866/868 (Br2) (M+Na)+= 886/888/890 (Br2) (M+2H)++ = 432/433/434.7 (Br2)
От 1 - [4-aMHHO-3,5-fln6poMO-N- [ [4- [3,4-дихидро-7- (хидроксикарбонил) -2(1 H) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперидин и метиламониев хлорид с добив 37% от теоретичната стойност се получава 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4[7- (метиламинокарбонил) -3,4-дихидро-2( 1Н) оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] D-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пор. No 424) cR( = 0.49 (FM1).
IR (KBr): 1662.5, 1622 cm1 (C=O).
ESI-MS: (M+H)+ = 795/797/799 (Br2) (M+Na)+ = 817/819/821 (Br2)
От 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- [3,4-дихидро-7- (хидроксикарбонил) -2( 1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1-пиперидинил) пиперидин и амониев карбонат с добив 12% от теоретичната стойност се получава 1- [4-амино-И- [ [4- [7-(аминокарбонил) -3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромо-Офенилаланил] -4- (1 -пиперидинил)пиперидин (пор. No 310) с Rf = 0.7 (елуент: дихлороме тан/метанол/конц. амоняк = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)). IR (КВг): 1670.3, 1618.2cnr' (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+= 787/789/791 (Вг2)
От 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- [3,4дихидро-7- (хидроксикарбонил) -2( 1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1-пиперидинил)пиперидин и етаноламин с добив 11,4% от теоретичната стойност се получава 1 - [4-амино-3,5-дибромоN- [ [4- [7- (2-хидроксиетиламинокарбонил) -3,4дихидро-2(1 Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин (пор. No 311) с Rf = 0.65 (елуент: дихлорометан/метанол/конц. амоняк = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1660.6, 1620.1 cnr' (C=O).
ESI-MS: (M+H)+ = 831/833/835 (Br2) (M+2H)++= 416/417/418 (Br2) (M+H+Na)++ = 427/428/429 (Br2) Пример 15
4- (1 -ацетил-4-пиперидинил) -1 - [4-амино-
3,5-an6poMO-N - [ [4- (3,4-дихидро-2 (1H) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] пиперидин (пор. No 372)
а) 1- [4-амино-3,5-дибромо-О-фенилаланил ] -4- [ 1 - (1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинил] пиперидин
Смес от 5.60 g (0.01 mol) 4-амино-3,5дибромо-№- (9-флуоренилметоксикарбонил) -Dфенилаланил, 1.35 g (0.01 mol) HOBt, 3.21 g (0.01 mol) TBTU, 1.29 g (0.01 mol) DIEA, 2.68 g (0.01 mol) 4-[1-( 1,1-диметилетоксикарбонил)-4-пиперидинил] пиперидин и 150 ml тетрахидрофуран се бърка 2 h при стайна температура. След приключване на реакцията се прибавят 20 ml диетиламин и се бърка още 18 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в 200 ml дихлорометан и се промива последователно с наситен разтвор на натриев хлорид и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши над магнезиев сулфат. Полученото след отстраняване на разтворителя червеникаво масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 т), като за елуент се използва първо дихлорометан, а след това FM4. Получава се заглавното съединение под формата на безцветно аморфно вещество с добив от 4.31 g (73.3% от теоретичната стойност).
IR (КВг): 1687.6 спг1 (С=О).
MS: М+ = 586/588/590 (Вг2)
140
b) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-№ [ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил ] -4-(1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинил] пиперидин
Получава се аналогично на пример 4 от 5
- [4-амино-3,5-дибромо-0-фенилаланил] -4- [ 1 - (1,1-диметилетоксикарбонил)-4-пиперидинил] пиперидин, CDT и 3,4-дихидро-3-(4-пиперидинил) -2(1 Н)-хиназолинон в количествен добив. Безцветно аморфно вещество. 10
IR (КВг): 1676 спт1 (С=О).
MS: (М+НГ-844/846/848 (Вг2) (M+Na)+= 866/868/870 (Вг2)
c) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-Ь1- [ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пипериди- 15 нил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(4-пиперидинил) пиперидин (пореден No 521)
Получава се аналогично на пример Alb), но като се използва натриева основа вместо амоняк, от 1 - [4-амино-3,5-дибромо-№ [ [4- (3,4- 20 дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пипериф £ динил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4-пиперидинил]пиперидин чрез третиране с трифлуорооцетна киселина с добив 75% от теоретичната стойност. 25 Безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1666.4, 1620.1 спт· (С=О). MS: (М+Н)+= 744/746/748 (Вг2) (М+2Н)++ = 372/373/374.5 (Вг2)
d) 4-(1 -ацетил-4-пиперидинил) -1 - [4-амино-3,5-дибромо-Н- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -Dфенилаланил] пиперидин (пореден No 372)
Към разтвор на 0.372 g (0.499 mmol) 1[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-(3,4-дихидро- 35 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (4-пиперидинил) -пиперидин и 0.07 g (5.5 mmol) DIEA в 50 ml дихлорометан при външно охлаждане с ледена вода се прибавят на капки 0.043 g (5.48 mmol) 40 ацетилхлорид и след това се бърка 1 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разбърква с вода и се филтрува. Филтърният остатък се суши във вакуум и се пречиства чрез колонна 45 хроматография върху силикагел (30-60 μ ш) и с елуент FM4. Подходящите елуати се концентрират, остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува. Получават се 230 mg (58.5% от теоретичната стойност) безцветни кристали.
IR (КВг): 1622 cm·' (С=О).
MS: (М+Н)+ = 786/788/790 (Вг2) (M+Na)+ = 808/810/812 (Вг2)
По съответен начин се получават:
- [4-амино-3,5-дибромо-№ ([4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -бензоил-4пиперидинил) пиперидин (пореден No 485).
Безцветни кристали.
Rf = 0.74 (FM1) IR (KBr): 1626, 1668 cm·1 (C=O). ESI-MS: (M+H)+ = 848/850/852 (Br2) Пример 16
- [4-амино-3,5-дибромо-№ [ [4- (3,4-дихидpo-2 (1 Η) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -метилсулфонил-4-пиперидинил) пиперидин (пореден No 486).
Към разтвор на 0.372 g (0.499 mmol) 1[4-амино-3,5-дибромо-№ [ (4-(3,4-дихидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -Dфенилаланил] -4-(4-пиперидинил)-пиперидин и 0.07 g (5.5 mmol) DIEA В 50 ml дихлорометан при външно охлаждане с ледена вода се прибавят на капки 0.063 g (5.5 mmol) метансулфонилхлорид и след това се бърка 1 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разбърква с вода и се филтрува. Филтърният остатък се суши във вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 μ m) и с елуент първо дихлорометан, след това FM4. Подходящите елуати се 30 концентрират, остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува. Получават се 220 mg (53.5% от теоретичната стойност) безцветни кристали.
IR (КВг): 1668, 1618 спг1 (С=О). MS: (М+Н)+ = 822/824/826 (Вг2) (M+Na)+ = 844/846/848 (Вг2) (М+К)+= 860/862/864 (Вг2) По съответен начин се получават:
(1) 1 - [3,5-дибромо-№ [ [4- (3,4-дихидро2(1Н) -оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -4- (метилсулфонилокси) -Dфенилаланил] -4- [ 1 - (метилсулфонил) -4-пиперидинил)пиперидин (пореден No 523) с добив 12% от теоретичната стойност.
Rf = 0.54 (FM1)
IR (KBr): 1628, 1665 cm-' (C=O).
ESI-MS: (M+H) + = 901/903/905 (Br2) (2) 1 - [3,5-дибромо-№ [ [4- (3,4-дихидро2(1 Η) -оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- [1-(метилсулфо- нил)-4-пиперидинил] пиперидин (пореден No 524) с добив 12% от теоретичната стойност.
Rf = 0.50 (FM1)
141
ESI-MS: (M+H)+ = 823/825/827 (Br2) (3) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (1 -нафтил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- [ 1 - (метилсулфонил)-4-пиперидинил) пиперидин (пореден No 5 668) с добив 56% от теоретичната стойност.
Rf = 0.70 (FM1)
IR (KBr): 1630, 1666 cm'1 (C-O).
MS: M+ = 699
Пример 17 10
1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4-(3,4-дихидpo-2( 1 Η) -оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [ 1 - (3-карбокси-1 -оксопропил) -4-пиперидинил] пиперидин (пореден No 487). 15
Смес от 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил]-4-(4-пиперидинил)-пиперидин, 0.11 g (1.1 mmol) анхидрид на янтарната киселина и 20 150 ml тетрахидрофуран се загрява 1 h под обратен хладник. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 μ m) и с елуент FM4. Подходящите елуати се кон- 25 центрират, остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува. Получават се 175 mg (41.5% от теоретичната стойност) безцветни кристали.
IR (КВг): 1668, 1608 спг1 (С=О).
MS: (М-Н)- = 842/844/846 (Вг2) 30 (M+Na)+= 868/870/872 (Вг2)
Пример 18
- [4-амино-3,5-дибромо-И- [ [4- (3,4-дихидро-2(1Н) -оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -хексил-4- 35 пиперидинил) пиперидин (пореден No 488).
Смес от 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-амиηο-3,5-λη6ρομο-Ν- [ [4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -Dфенилаланил] -4-(4-пиперидинил)-пиперидин, 40 0.05 g (0.499 mmol) хексанал, 0.03 g (0.5 mmol) ледена оцетна киселина и 150 ml тетрахидрофуран се бърка 1 h при стайна температура. След прибавяне на 0.116 g (0.52 mmol) 95%-ен натриев триацетоксиборохидрид се държи още 2.5 h 45 при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разпределя между 20%-ен воден разтвор на натриев карбонат и дихлорометан, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. 50 Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 μ m) и с елу ент FM4. Подходящите елуати се концентрират, остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува. Получават се 100 mg (24.2% от теоретичната стойност) безцветни кристали.
IR (КВг): 1666, 1620 спг1 (С=О).
MS: (М+Н)+ = 828/830/832 (Вг2) (M+Na)+ = 850/852/854 (Вг2)
По съответен начин се получават:
(1) 1- [4-aMHHO-3,5-fln6poMO-N- [ [4-(3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -циклопропилметил-4-пиперидинил)пиперидин (пореден No 489) с добив 23 % от теоретичната стойност.
Rf= 0.65 (FM1)
IR (KBr): 1622, 1666 спг1 (ОО).
ESI-MS: (М+Н)+= 798/800/802 (Вг2) (2) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-К- [ [4-(3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [ 1 - (етоксикарбонил метил) -4-пиперидинил] пиперидин (пореден No 493) с добив 43% от теоретичната стойност.
R, = 0.72 (FM1)
IR (KBr): 1620, 1666 спг1 (ОО).
ESI-MS: (М+Н)+= 730/732/734 (Вг2) (3) 1 - [3,5-дибромо-М- [ [4- (3,4-дихидро2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- [ 1 - (циклопропилметил) -4пиперидинил] пиперидин (пореден No 525) с добив 46.5% от теоретичната стойност.
Rf = 0.50 (FM1)
IR (KBr): 1622, 1662 спг1 (ОО).
ESI-MS: (М+Н)+= 799/801/803 (Вг2) Пример 19
Получаване на съединения с обща формула
О
- [N- [ [4- [3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -3-етенил-О,Е-фенилаланил]-4-(хексахидро-1Н-1азепинил) пиперидин (пореден No 532)
Смес от 200 mg (3 mmol) 1-[3-6ροΜθ-Ν[ [4- [3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил] 1 -пиперидинил] карбонил] -О,Ь-фенилаланил] 4- (хексахидро-1 Η-1 -азепинил) пиперидин, 108 mg (0.33 mmol) винилтрибутилкалай (Aldrich No 27143-8), 50 mg тетракис(трифенилфосфин)паладий (Merck No 818193), минимално
142 количество от 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и 10 ml безводен толуен се загрява 5 h под обратен хладник. Изстудената реакционна смес се филтрува през активен въглен, филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като в началото се използва чист дих лорометан като елуент, а след това метанол/ конц. амоняк (9/1 v/v). Желаните елуати се стриват с трет-бутилметилетер и се филтруват. Получават се 60 mg (32.6% от теоретич5 ната стойност) безцветни кристали с Rf 0.25 (FM1).
MS: М+ = 612
По подобен начин се получават (n = 1):
No. RCO Z R2 А NR3R4 % добив MS елуент Rf IR [cm-1]
647 N66 СН2 AS40 АО С8 75 Е1:М+=611 FM1 0.6 (КВг):С=О 1639/1668
648 N66 СН2 AS41 АО С8 56 Е1:М+=647 FM1 0.7 (KBr):C=O 1639/1668
649 N66 СН2 AS42 А0 С8 8 Е1;М+=648 FM1 0.6 (KBr):C=O 1635/1668
650 N66 СН2 AS43 АО С8 11 Е1:М+=654 FM1 0.6 (KBr):C=O 1635/1666
651 N66 сн2 AS44 А0 С8 84 Е1:М+=637 FM1 0.6 (KBr):C=O 1633/1664
652 N66 сн2 AS45 А0 С8 83 Е!:М+=6.3 FM1 0.6 (KBr):C=O . 1637/1667
Пример 20
Получаване на съединения с общата формула:
(R,S) -1 - [4- [4- (3,4-дихидро-2(1 Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- (етоксикарбонил) -2- [ [ 1 -метил-1 Н-индол-З-ил] метил] -1,4-диоксобутил] -4- (4-метил-1 -пиперазинил) пиперидин (пореден No 599)
Получава се аналогично на пример 1 от (R,S) -4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3ил) -1 -пиперидинил] -2- (етоксикарбонил) -2- [ [ 1 метил-1 Н-индол-З-ил] метил] -4-оксобутанова киселина, 4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин и TBTU с добив 10% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно съединение с R,=0.2 (дихлорометан/ метанол/конц. амоняк 90/10/1 v/v/v).
IR (КВг): 1722, 1622, 1637 cm’1 (C=O). MS: М+ = 711
По съответен начин от (R,S) -4- [4- (1,3дихидро-4-фенил-2 (2Н) -оксохиназолин-1 -ил) 1 -пиперидинил] -2- (етоксикарбонил) -2- [ [ 1 -ме143 тил-1 Н-индол-З-ил] метил] -4-оксобуганова киселина, 4- (4-метил- 1-пиперазинил) пиперидин и TBTU се получава (R,S) -1 - [4- [4- (аминокарбониламино) 1 -пиперидинил] -2- (етоксикарбонил) -2- [ [ 1 -метил-
Н-индол-З-ил] метил] -1,4-диоксобутил] -4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин (пореден No 601) с добив 20% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.25 (дихлорометан/ метанол/конц. амоняк 90/10/1 ν/ν/ν).
ESI-MS: (M+H)+ = 624 (M+Na)+ = 646 (M+H+Na)++ = 323.8 Пример 21
- [3,5-дибромо-И- [[4-(1,3-дихидро2(2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (хидроксикарбонил)-пиперидин (пореден No 211)
Получава се аналогично на пример А38 от 1 - [3,5-дибромо-И- [[4-(1,3-дихидро-2 (2Н) оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4-(етоксикарбонил) пиперидин и воден разтвор на литиев хидроксид с добив 79% от теоретичната стойност.
Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.54 (етилацетат/метанол/ледена оцетна киселина 9/1/0.3 v/v/v).
IR (КВг): 1691.5, 1622 cm-' (С=О). ESI-MS: (M-H)-= 690/2/4 (Вг2) Пример 22
1- [3,5-дибромо-И- [ [4-(1,3-дихидро- (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (4-пиперидинил) пиперазин (пореден No 214)
Получава се аналогично на пример А24 от 3,5-дибромо-И- [[4-(1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] -карбонил] -D-тирозин, 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил) -4- (1 -пиперазинил) пиперидин и TBTU както и последваща реакция на получения междинен продукт с трифлуорооцетна киселина съответно на пример Alb) с добив 4.2% от теоретичната стойност.
Безцветно аморфно вещество с Rf = 0.25 (FM1).
IR (КВг): 1624.0 спг1 (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+= 732/4/6 (Вг2) Пример 23 (R) -1 - [2- [N- [ [4- (1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -N-метиламино] -3- (3,5-дибромо-4-хидроксифенил) пропил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин (пореден No 219)
а) 1 - (хлорокарбонил)-4- (1,3-дихидро2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) пиперидин
Към разтвор на 3.0 g (13.8 mmol) 4(1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол -1 -ил) пиперидин и 2.7 ml (15 mmol) DIEA в 100 ml толуен при външно охлаждане с ледена вода се прибавя на капки разтвор на 1.8 ml (14.9 mmol) дифосген в 15 ml толуен и след това се държи още 17 h при стайна температура. Утайката се филтрува, промива се основно с петролев етер и след това се разтваря в 50 ml дихлорометан. Полученият разтвор се екстрахира два пъти с по 50 ml 7 % -ен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3.0 g (78% от теоретичната стойност) безцветно вещество с Rf 0.25 (дихлорометан/ацетон 9/1 v/v), което се използва понататък без пречистване.
b) (R)-1 - [3- (3,5-дибромо-4-хидроксифенил) -2- (N-метиламино) пропил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин
Към суспензия на 2.3 g (60 mmol) литиевоалуминиев хидрид в 100 ml безводен тетрахидрофуран при разбъркване се изкапва разтвор на 11.0 g (18.66 mmol) 1-[3,5-αη6ρομο-Ν(1,1 -диметилетоксикарбонил) -D-тирозил] -4-(1пиперидинил)-пиперидин в 100 ml безводен тетрахидрофуран. Бърка се 15 min при стайна температура и след това се загрява 3 h под обратен хладник. Изстудената смес се смесва с 3 ml 20%-ен воден разтвор на амониев хлорид, след това се суши с магнезиев сулфат. Филтрува се, филтърният кейк се промива общо с 300 ml смес от етилацетат и метанол (1/1 v/v) и обединените филтрати се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/метанол (8/2 v/v). От подходящите фракции се изолират 1) 2.9 g (31% от теоретичната стойност) безцветно вещество с Rf 0.13 (елуент: метанол), което е идентифицирано като 1-(3,5дибромо-N-метил-О-тирозил) -4- (1 -пиперидинил) пиперидин:
IR (КВг): 1668.3 сит' (С=О).
MS: М+= 501/3/5 (Вг2) и
2) 1.8 g (20% от теоретичната стойност) безцветно вещество с Rf 0.05 (елуент: метанол) , което е идентифицирано като търсеното съединение:
ESI-MS: (М+Н)+ = 488/490/492 (Вг2) (М+2Н)++ = 244/245/246.5 (Вг2)
144
c) (R) -1 - [2- [Ν- [[4-(1,3-дихидро-2(2Η) оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -N-метиламино] -3-(3,5-дибромо-4-хидроксифенил) пропил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин (пор. No 219)
Към смес на 0.9 g (1.84 mmol) (R)-l-[3(3,5-дибромо-4-хидроксифенил) -2- (N-метиламино) -пропил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин и 0.65 ml (3.7 mmol) DIEA в смес от 50 ml тетрахидрофуран и 20 ml диметилформамид се изкапва разтвор на 0.57 g (2.02 mmol) 1-(хлорокарбонил) -4- (1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-Рил) пиперидин в 30 ml диметилформамид. Бърка се през нощта и след това сместа се изпарява под вакуум. Остатъкът се третира с 300 ml смес от тетрахидрофуран и етилацетат (1/1 v/v) и полученият разтвор се екстрахира два пъти с по 100 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан/ метанол (8.5/1.5 v/v). От подходящите фракции се изолират 390 mg (29% от теоретичната стойност) безцветно вещество с Rf = 0.46 (дихлорометан/ циклохексан/метанол/конц. амоняк 75/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1695.3, 1624.0 cm1 (C=O).
ESI-MS: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2) Пример 24
1- [3,5-λη6ρομο-Ν- [ [4- [5- [(4-морфолинил) карбонил] -1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1-ил] -1-пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4(4-пиридинил) пиперидин (пореден No 223)
Към разтвор на 400 mg (0.5 mmol) 1[3,5-fln6poMO-N-[ [4-(1,3-дихидро-5-(хидроксикарбонил) -2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперидин в 10 ml безводен тетрахидрофуран при стайна температура се прибавят 100 mg (0.6 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол, след това се загрява 30 min до 50°С и се прибавят 90 mg (1 mmol) морфолин. След двучасово загряване при 50 до 60°С разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30-60 μ m), елуирайки първо с дихлорометан, след това с дихлорометан/метанол 9/1 (v/v), накрая с дихлорометан/метанол/конц. амоняк 9/1/0.2 (v/v/v). От подходящите елуати се получават 250 mg (60% от теоретичната стойност) аморфно безцветно вещество.
IR (КВг): 1712.7, 1625.9 спг1 (С=О).
ESI-MS: (М+НГ-838/840/842 (Вг2) (М+2Н)++ = 419/420/421.5 (Вг2) По съответен начин се получава:
От 1 - [3,5-fln6poMO-N- [ [4- (1,3-дихидро-5(хидроксикарбонил) -2 (2Н) -оксобензимидазол1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4(4-пиридинил) пиперидин, 1-метилпиперазин и Ν,Ν’-карбонилдиимидазол се получава 1-[3,5дибромо-N- [ [4- [5- [ (4-метил-1 -пиперазинил) карбонил] -1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (пореден No 224) с добив 52% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество.
IR (КВг): 1710.8, 1625.9 спг1 (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+= 851/853/855 (Вг2) (М+2Н)44 = 426/427/428 (Вг2) Пример 25
- [4-амино-3,5-дибромо^- [ [4- [3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [1- (карбоксиметил)-4-пиперидинил] пиперидин (пореден No 494)
Получава се аналогично на пример А37, но като се използва тетрахидрофуран вместо метанол, от 1-[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-[3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] -карбонил] -D-фенилаланил] -4- [ 1 - (етоксикарбонилметил) -4-пиперидинил] пиперидин с добив 51 % от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество.
ESI-MS: (M-H)’ = 800/802/804 (Вг2) (М+Н)+ = 802/804/806 (Вг2) (M+Na)+= 824/826/828/ (Вг2) Пример 26
1- [3,5-flH6poMO-N- [ [4- [3,4-дихидро2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил] -1-пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- [1 -хидроксикарбонилметил) -4-пиперидинил] пиперидин (пореден No 526)
Получава се аналогично на пример 18 от 1- [3,5-ah6pomo-N- [ [4- [3,4-дихидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (4-пиперидинил] пиперидин, етилов естер на глиоксаловата киселина и натриев триацетоксиборохидрид и последващо осапунване на получения като междинен продукт, но неохарактеризиран 1-[3,5-αη6ρομο-Ν-[[4[3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил] -1-пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- [1 -етоксикарбонилметил)-4-пиперидинил] пиперидин с натриева основа съответно на пример А55. По
145 лучава се безцветно аморфно вещество с добив 35 % от теоретичната стойност.
IR (КВг): 1625.9 широка спт1 (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 803/805/807 (Вг2) (M+Na)+ = 825/527/829 (Вг2) Пример 27
- [4-aMHHO-N - [ (4-амино-1 -пиперидинил) карбонил] -3,5-дибромо-О-фенилаланил] -4- (1 метил-4-пиперидинил)) пиперидин (пореден No 564)
Към смес от 930 mg (1.48 mmol) 1-[4амино-3,5-дибромо^-[(4-оксо-1 -пиперидинил) карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -метил-4пиперидинил))пиперидин, 1143 mg (14.8 mmol) амониев ацетат (Merck No 1115) и 30 ml безводен метанол при разбъркване и стайна температура се прибавят 653 mg (10.4 mmol) 95%-ен натриев цианоборохидрид (Aldrich 15.615-9) и след това се бърка през нощта. С помощта на конц. солна киселина сместа се регулира на pH < 2 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и се алкализира с 40%-на натриева основа. Екстрахира се изчерпателно с дихлорометан, обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху 100 g силикагел (Amicon, 35-70 μ m) с елуент дихлорометан/метанол/конц. амоняк (60/40/5 v/v/v). От подходящите фракции се изолират 250 mg (27 % от теоретичната стойност) от търсеното вещество като безцветен аморфен продукт с R(0.15 (дихлорометан/метанол/конц. амоняк N50/50/0.5 v/v/v).
IR (КВг): 1618 широка спт' (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ = 627/629/631 (Вг2) (M+Na)+ = 649/651/653 (Вг2) (М+2Н)++ = 314/315/316 (Вг2) Пример 28 (R,S)-1- [4- [4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (3,4-дихлорофенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (хидроксикарбонилметил) пиперидин (пор. No 596)
Получава се подобно на пример А55 от (R,S) -1 - [4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (3,4-дихлорофенил)метил] -1,4-диоксобутил] -4- (етоксикарбонилметил)-пиперидин чрез осапунване с натриева основа с добив от 86% от теоретичната стойност. Безцветно аморфно вещество с R( 0.76 (етилацетат/метанол/ледена оцетна киселина 70/30/1 v/v/v).
IR (КВг): 1716, 1635 спт' (ОО). ESI-MS: (М-Н) = 613/615/617 (С12) (М+Н)+= 615/617/619 (С12) (M+Na)+= 337/339/341 (С12) Пример 29
1- [N- [ [4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -карбонил] -3- (1Нтетразол-5-ил) -Оф-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) пиперидин (пор. No 632)
Към разтвор на 1.6 g (2.68 mmol) 1-[3циано-N- [ [4- [3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -D.L-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин в 400 ml толуол се добавят 8.5 g (35 mmol) трибутилкалаен (IV)-азид (Syntthesisi 1976, 330) и сместа се вари в продължение на 4 дни под обратен хладник. Остатъкът, получен след дестилиране на разтворителя се разбърква с етилацетат, получената утайка се филтрува и при използване на елуент FM1 се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. След обичайна обработка по-нататък се получават 400 mg (24% от теоретичната стойност) безцветни кристали с Rf 0.2 (FM1).
IR (КВг): 1653 сит1 (С=О).
ESI-MS: (М+Н)+ - 641 (M+Na)+ = 663
Следващите примери описват получаването на фармацевтични форми на приложение, които съдържат като активно вещество кое да е съединение с формула I.
Пример I
Капсули за прахова инхалация с 1 mg активно вещество
Състав в mg: активно вещество 1.0, млечна захар 20.0 и твърди желатинови капсули 50.0. Общо 71.0.
Метод на получаване:
Активното вещество се смила до необходимия за инхалиране размер на гранулите. Смляното активно вещество се смесва хомогенно с млечната захар. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули.
Пример II
Инхалационен разтвор за Respimat® с 1 mg активно вещество ход съдържа в mg: активно вещество 1.0, бензалкониев хлорид 0.002, динатриев едетат 0.0075 и пречистена вода до 15.0 μ I.
Метод на получаване:
Активното вещество и бензалкониевият
146 хлорид се разтварят във вода и се пълнят в гилзи Respimat®.
Пример III
Инхалационен разтвор с 1 mg активно вещество за пулверизатор флакон съдържа в g: активно вещество 0.1, натриев хлорид 0.18, бензалкониев хлорид 0.002 и пречистена вода до 20.0 ml.
Метод на получаване:
Активното вещество, натриевият хлорид и бензалкониевият хлорид се разтварят във вода.
Пример IV
Дозиран аерозол, получен чрез използване на втечнен газ, с 1 mg активно вещество. 1 ход съдържа: активно вещество 1.0 mg, лецитин 0.1 % и втечнен газ 50.0 μ 1.
Метод на получаване:
Микронизираното активно вещество се суспендира хомогенно в смес от лецитин и втечнен газ. Суспензията се пълни във флакон със сгъстен газ с дозиращ вентил.
Пример V
Спрей за нос с 1 mg активно вещество съдържа в mg: активно вещество 1.0, натриев хлорид 0,9, бензалкониев хлорид 0.025, динатриев едетат 0.05 и пречистена вода до 0.1 ml.
Метод на получаване:
Активното вещество и помощните средства се разтварят във вода и се пълнят в подходящ съд.
Пример VI
Инжекционен разтвор с 5 mg активно вещество на 5 ml
Състав в mg: активно вещество 5.0, глюкоза 250, албумин от човешки серум 10, гликофурол 250 и вода за инжекции до 5 ml.
Получаване:
Гликофурол и глюкоза се разтварят във вода за инжекции (ВзИ); прибавя се албумин от човешки серум; при загряване се разтваря активното вещество; допълва се с ВзИ; под азотна атмосфера се пълни в ампули.
Пример VII
Инжекционен разтвор със 100 mg активно вещество на 20 ml.
Състав в mg: активно вещество 100, КН2РО4 12, Na2HPO4.2H2O 2, натриев хлорид 180, албумин от човешки серум 50, полисорбат 80 - 20 и вода за инжекции до 20 ml.
Получаване:
Полисорбат 80, натриев хлорид, монока лиев дихидрогенфосфат динатриев хидрогенфосфат се разтварят във вода за инжекции (ВзИ); прибавя се албумин от човешки серум; при загряване се разтваря активното вещество; допълва се с ВзИ; пълни се в ампули.
Пример VIII
Лиофилизат с 10 mg активно вещество Състав в mg: активно вещество 10, манит 300 и албумин от човешки серум 20.
Получаване:
Манит се разтваря във вода за инжекции (ВзИ); прибавя се албумин от човешки серум; при загряване се разтваря активното вещество; допълва се с ВзИ; пълни се във флакони; сушене чрез замразяване.
Разтворителят за лиофилизата включва в mg: полисорбат 80 = Tween 80 20, манит 200 и вода за инжекции до 10.
Получаване:
Полисорбат 80 и манит се разтварят във вода за инжекции (ВзИ); пълни се в ампули.
Пример IX
Таблетки с 20 mg активно вещество Състав в mg: активно вещество 20, лактоза 120, царевично нишесте 40, магнезиев стеарат 2 и Povidon К 25 18.
Получаване:
Активното вещество, лактозата и царевичното нишесте се смесват хомогенно, гранулира се с воден разтвор на Povidon; смесва се с магнезиев стеарат; пресова се на преса за таблетки; тегло на таблетките - 200 mg.
Пример X
Капсули с 20 mg активно вещество съдържат в mg: активно вещество 20, царевично нишесте 80, силициева киселина, високодисперсна 5 и магнезиев стеарат 2,5.
Получаване:
Активното вещество, царевичното нишесте и силициевата киселина се смесват хомогенно; смесва се с магнезиев стеарат; сместа се пълни в твърди желатинови капсули с размер 3 на машина за пълнене на капсули.
Пример XI
Свещички с 50 mg активно вещество включват в mg: активно вещество 50 и твърда мазнина (adeps solidus) q.s. до 1700.
Получаване:
Твърдата мазнина се разтопява при около 38°С; смляното активно вещество се диспергира хомогенно в разтопената мазнина; след
147 охлаждане до около 35 С се изсипва в предварително охладени форми.
Пример XII
Воден разтвор за назално приложение с 10 mg активно вещество съдържа в mg: активно вещество 10, солна киселина в количество, необходимо за получаване на неутрална сол, метилов естер на парахидроксибензоена киселина (РНВ) 0,01, пропилов естер на парахидроксибензоена киселина (РНВ) 0,005 и пречистена вода до 1.0 ml.
Получаване:
Активното вещество се разтваря в пречистена вода; добавя се солна киселина докато разтворът стане бистър; добавят се РНВметилов и пропилом естер; разтворът се допълва с пречистена вода; разтворът се стерилизира и се пълни в подходящ съд.
Пример XIII
Воден разтвор за назално приложение с 5 mg активно вещество включва в mg: активно вещество 5, 1,2-пропандиол 300, хидроксиетилцелулоза 5, сорбинова киселина 1 и пречистена вода до 1 ml.
Получаване:
Активното вещество се разтваря в 1,2пропандиол; приготвя се хидроксиетилцелулозен разтвор в пречистена вода, съдържащ сорбинова киселина; разтворът се стерилизира и се напълва в подходящ съд.
Пример XIV
Воден разтвор за интравенозно приложение с 5 mg активно вещество включва в mg: активно вещество 5,1,2-пропандиол ЗОО, манит 50 и вода за инжекционни цели до I ml.
Получаване:
Активното вещество се разтваря в 1,2-пропандиол; разтворът се допълва почти до изходния обем с Wfl; добавя се манитът и се допълва с Wfl; разтворът се стерилизира, пълни се в отделни съдове и се обработват в автоклав.
Пример XV
Липозомен състав за интравенозни инжекции с 7.5 mg активно вещество съдържа в mg: активно вещество 7.5, яйчен лецитин, напр. Lipoid Е 80 100, холестерол 50, глицерин 50 и вода за инжекционни цели до 1 ml.
Получаване:
Активното вещество се разтваря в смес от лецитин и холестерол; разтворът се приба вя към смес от глицерин и Wfl и се хомогенизира при високо налягане или чрез микрофлуидизатор; така полученият липозомен състав се пълни при асептични условия в подходящ съд.
Пример XVI
Суспензии за назално приложение с 20 mg активно вещество съдържат в mg: активно вещество 20, карбоксиметилцелулоза (СМС) 20, натриев монохидрогенфосфат/натриев дихидрогенфосфатен-буфер pH 6.8 q.s., натриев хлорид 8, метилов естер на парахидроксибензоена киселина 0,01, пропилов естер на парахидроксибензоена киселина 0.003 и пречистена вода до 1 ml.
Получаване
Активното вещество се суспендира във воден разтвор на карбоксиметилцелулоза; останалите компоненти се добавят един след друг към суспензията и суспензията се допълва с пречистена вода.
Пример XVII
Воден разтвор за субкутанно приложение с 10 mg активно вещество включва в mg: активно вещество 10, натриев монохидрогенфосфат/натриев дихидрогенфосфатен-буфер q.s. до pH 7, натриев хлорид 4 и вода за инжекционни цели до 0.5 ml.
Получаване:
Активното вещество се разтваря във фосфатния буферен разтвор, след добавяне на готварска сол се допълва с вода.
Разтворът се стерилизира и се обработва в подходящ съд в автоклав.
Пример XVIII
Водна суспензия за субкутанно приложение с 5 mg активно вещество включва в mg: активно вещество 5, полисорбат 0.5 и вода за инжекционни цели до 0.5 ml.
Получаване:
Активното вещество се суспендира в разтвор на полисорбат 80 и се раздробява до размер на частиците 1 цт с подходяща диспергираща техника (например мокро смилане, хомогенизиране при високо налягане, микрофлуидизиране и т. н.). Суспензията се пълни при асептични условия в подходящ съд.

Claims (8)

1. Модифицирани аминокиселини с обща формула
148
R2 / (CH2)n
0 (c=0)rr>
в която R означава неразклонена C13алкилова група, която е заместена в ω-позиция с С5_7-циклоалкилова група, с една или две фенилови групи, с една 1-нафтилова, 2нафтилова или (4-бифенилилова) група, при което по-горе споменатите ароматни групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, или с метилова, метокси-, амино- или ацетиламиногрупа, с 2-пиролилова, 3-пиролилова, пиридинилова, 1Н-индолил-3-илова, хинолинилова или изохинолинилова група, или означава неразклонена С14-алкиламино-група, която евентуално е допълнително заместена при азотния атом с метилова или етилова група и която е заместена в ω -позиция с С5 7-циклоалкилова група с фенилова група, която може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми или с метилова, нитро- метокси-, трифлуорометилова, хидрокси-, амино- или ацетиламино-групи, при което заместителите могат да са еднакви или различни, или с 2-пиролилова, 3-пиролилова, пиридинилова, 1Н-индол-3-илова, хинолинилова или изохинолинилова група, или групата с формула
Κκ/ \ / 1 <>
Д<СН!,р R в която р има стойност 1 или 2, о - 2 или, ако Y1 и Y2 не са едновременно азотни атоми може да има стойност 1, Y1 е азотен атом, ако R5 представлява свободна електронна двойка, или въглероден атом, Y2 е азотен атом или групата >СН, R5 е свободна електронна двойка, когато Y1 представлява азотен атом, или когато Y1 представлява въглероден атом, R5 може да означава водороден атом, Сь 2-алкилова група или циано-, или фенилова група, R6 е водороден атом или, ако Y1 не е азотен атом, R6 заедно с R5 може да означава допълнителна връзка, R7 е водороден атом или, ако Y1 не е азотен атом и R5 и R‘ представляват заедно една допълнителна връзка, R7 заедно с RN могат да означават и 1,4-бутадиениленова група, RN е С13-алкилова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с една или две фенилови или пиридинилови групи, при което заместителите могат да са еднакви или различни, или с хидрокси- или метоксигрупа, фенилова група, която може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми или с метилови групи, нитро-, метокси-, етокси-, трифлуорометилова, хидрокси-, цианогрупи, при което заместителите могат да са еднакви или различни, или фенилова група, заместена с метилендиоксигрупа, 2-пиридинилова или 4-пиридинилова група, амино-, бензоиламино-, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, аминокарбониламино-, метиламинокарбониламино-, И-(аминокарбонил) -N-метиламино-, N - (метиламинокарбонил) -Ν-метиламино-, N- (аминокарбонил) -N(4-флуорофенил) амино, N- (метиламинокарбонил)-Ь}-фениламино-, фениламинокарбониламино-, [N-фенил-(метиламино) ] -карбониламино-, N- (фениламинокарбонил) -Ν-метиламино-, N(фениламинокарбонил) -N -фениламино-, бензоиламинокарбониламино-, N-(аминокарбонил)N-фениламиногрупа или фениламиногрупа, евентуално заместена при фениловия пръстен с аминокарбониламино- или метилсулфониламиногрупа, 1,3-дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4- (3-тиенил) -2Н-
2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-5-фенил2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-2 (2Н) оксобензимидазол-1-илова, 1,3,3а,4,5,6,7,7а-октахидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -илова, 1Ниндол-3-илова, 2,4-(1Н,ЗН)-диоксохиназолин-3илова, 1,3-дихидро-2 (2Н) -оксоимидазо [4,5-Ь] пиридин-3-илова, 1,3 (2Н) -диоксо-1 Н-изоиндол2-илова, 1Н-бензимидазол-1-илова, 3,4-дихидро-2( 1Н) -оксохиназолин-3-илова, 3,4-дихидро2(1Н) -оксохиназолин-1 -илова, 2(ЗН)-оксобензоксазол-3-илова, 1,3-дихидро-2(2Н) -оксоимидазо [4,5-d]-пиримидин-3-илова, 2,3,4,5-тетрахидро-2 (1Н) -оксо-1,3-бензодиазепин-3-илова,
3,4-дихидро-2 (1Н) -оксопиридо [2,З-d] пиримидин-3-илова, 2(1Н)-оксохинолин-3-илова, 3,4дихидро-2 (1Н) -оксохинолин-3-илова, 2 (1Н) оксохиноксалин-3-илова, 3,4,4а,5,6,7,8,8а-октахидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-илова, 1,1
149 диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-илова, 2,4(1Н,ЗН)-диоксотиено[3,4-d] пиримидин-3илова, 3,4-дихидро-2(1 Н)-оксотиено [3,4-d] пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-d] пиримидин-3-илова, 2,4-дихидро-5-фенил-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-илова, 1,3-дихидро-5-метил-4-фенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1 илова, 2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1 -илова, 2,5-диоксо-4- (фенилметил) имидазолидин-1 илова, 3,4-дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-илова, 1,3-дихидро-4- (4-бифенилил) 2 (2Н) -оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4- (2нафтил) -2 (2Н) -оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-4,5-дифенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1 -илова, 1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазо [4,5-с] хинолин-
3-илова, 4-фенил-2 (1Н) -оксопиримидин-1 -илова, 4- [3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил] -
1 -пиперидинилова, 3,4-дихидро-2(1 Н) -оксопиридо [3,4-d] -пиримидин-3-илова, 3,4-дихидро-
2 (1Н) -оксопиридо [4,З-d] пиримидин-3-илова или 2,3-дихидро-4 (1Н) -оксохиназолин-3-илова група, при което по-горе посочените моно- и бициклени хетероцикли могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с една метоксикарбонилметилова група и/или по-горе посочените моно- и бициклени хетероцикли могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет и/или при фениловите групи, съдържащи се в тези групи, с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, трифлуорометилови, метокси-, хидрокси-, амино-, нитро-, фенилови, фенилметилови, карбокси-, метоксикарбонилни, етоксикарбонилни, аминокарбонилни, метиламинокарбонилни, хидроксиетиламинокарбонилни, (4-морфолинил) -карбонилни, (1-пиперидинил)-карбонилни или (4-метил1-пиперазинил)-карбонилни групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или тризаместени с два бромни атома и една аминогрупа, или ако Y' представлява въглероден атом, RN заедно с R3 при включване на Y1 може да означава и карбонилна група или наситен, или мононенаситен 5- или 6-членен 1,3-диаза-хетероцикъл, който може да съдържа една карбонилна група в пръстена в съседство с азотен атом, може да бъде заместен при един от азотните атоми с фенилова група и ако е ненаситен, може да бъде и бензокондензиран при двойната връзка, X означава кислороден атом или 2 водородни атома, Z е метиленова група или групата -NR1-, в която R1 представлява водороден атом или ме тилова група, R е водороден атом, метоксикарбонилна, етоксикарбонилна или метилова група, η има стойност 1, a m - 0, или η има стойност 0, a m - 1, R2 е фенилова, 1нафтилова, 2-нафтилова, 1,2,3,4-тетрахидро-1нафтилова, 1Н-индол-3-илова, 1-метил-1 Н-индол-3-илова, 1-(1,1 -диметилетоксикарбонил)1Н-индол-3-илова, 2-тиенилова, 3-тиенилова, тиазолилова или алкилтиазолилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част, пиридинилова или хинолинилова група, при което по-горе посочените фенилови и нафтилови групи могат да бъдат моно- или дизаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми или с разклонени или неразклонени С^-С^-алкилови групи, с С13-алкоксигрупи с винилови, алилови, трифлуорометилови, метилсулфонилокси-, 2(диметиламино)етокси-, хидрокси-, циано-, нитро- или аминогрупи, с тетразолилови, фенилови, пиридинилови, тиазолилови или фурилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни и дизаместването с последните пет заместители е неприемливо, или тризаместени с два бромни атома и или една хидроксилна, една амино-, една С13-алкилова, една С, 3-алкоксигрупа или една метилсулфонилоксигрупа, или тризаместени с два хлорни атома и една хидроксигрупа, или тризаместени с две С13-алкилови групи или с една хидроксиили с една С^-алкоксигрупа, или тризаместени с два флуорни атома и една трифлуорметилова група, А означава връзка или двувалентна група с формула
R8 0 (свързана с -NR3R4-rpynaTa на формула (I) чрез карбонилната група) в която R8 е водороден атом или метилова група, a R’e водороден атом или неразклонена С|4-алкилова група, които могат да бъдат заместени в ω -позиция с амино-, метиламино-, диметиламино-, аминоиминометиламиногрупа, при което в по-горе споменатите заместители един водороден атом, свързан с азотния атом може да бъде заменен с трет-бутилоксикарбонилна група, R3 означава водороден атом, или С1.4-алкилова група, евентуално заместена в ω -позиция с амино-, метиламино-, диметиламино-, 4-(1-пиперидинил)-1-пиперидинилова или 4-метил-пиперази
150 нил-1-илова група, R4 означава водороден атом или метилова или етилова група, или R3 и R4 заедно с общия азотен атом означават група с обща формула
R12 в която Y3 означава въглероден атом или, когато R'2 представлява свободна електронна двойка, Y3 може да означава и азотен атом, г има стойност 1, q - 1, R'° означава водороден атом, С, 3-алкилова, ди(С13-алкил)амино-, амино-С |_3_алкилова, С, 3-ал киламино-С13-алкиловади-С^-алкиламино-С^-алкилова, фениламинокарбониламино-, С13-алкоксикарбонилна, алкоксикарбонилметилова, карбоксиметилова или карбоксигрупа, или циклоалкилова група с 4 до 7 въглеродни атома в пръстена, една бензоилова, пиридинилкарбонилна, фенилова, пиридинилова или диазинилова група, всяка от които може да бъде заместена във въглеродния скелет с един флуорен, хлорен или бромен атом, или с ацетилова, метилова, етилова или метоксигрупа, свързана през азотен атом 1,3-дихидро-2-оксо-2Н-имидазолилова група, която може да бъде кондензирана при двойната връзка с бензенов или пиридинов пръстен, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 4-(диметиламино)1-пиперидинилова, 4-пиперидинилова или 4-морфолинилова група, при което азотният атом на
4-пиперидиниловата група може да бъде заместен с С|3-алкилкарбонилна или С(-алкилова група или с бензоилова, метилсулфонилова,
3-карбоксипропионилова, циклопропилметилова, С, 3-алкоксикарбонилметилова или карбоксиметилова група или с трет-бутилоксикарбонилна група, или може да представлява хексахидро-1Н-азепинилова, 8-метил-8-азабицикло [3,2,1 ] окт-3-илова, 4-(Сьз-алкил)-1 -пиперазинилова, хексахидро-4-алкил-1Н-1,4-диазепин1 -илова, 1 - (С13-алкил) -4-пиперидинилкарбонилна или 4-(С, 3-алкил)-1-пиперазинилкарбонилна група, или R'° заедно с R12 и Y3 означава 5членен циклоалифатен пръстен, в който една метиленова група може да бъде заменена с една група -NH- или -N(CH )-, R12 означава водороден атом, С12-алкилова група, която може да бъде заместена в ω -позиция с 1 -пиролиди нилова, 1-пиперидинилова или 4-метил-1-пиперазинилова група, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна, или цианогрупа, свободна електронна двойка, когато Υ3 представлява азотен атом, и R13 и R14 означават поотделно водороден атом, или ако Υ3 е въглероден атом, R12 заедно с R14 може да означава и допълнителна въглерод-въглеродна връзка и R10 заедно с R'3 и общата двойна връзка означават индолова група, кондензирана чрез петчленния пръстен, при условие, че А не може да означава връзка, когато R означава една неразклонена С|.3-алкилова група, която е заместена в ω -позиция с арилова група, избрана от фенилова, 1-нафтилова и 2-нафтилова група, при което споменатата арилова група може да бъде евентуално заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом, или с една метилова, метокси-, амино- или ацетиламиногрупа, X означава кислороден атом, Ζ означава групата -NR1-, в която R1 означава метилова група, m има стойност 0, а η - 1, R2 означава ароматна група, избрана от фенилова, 1нафтилова или 2-нафтилова група, като посочената ароматна група може да бъде евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с разклонени или неразклонени С| 3-алкилови групи, с С|_3алкоксигрупи, трифлуорметилови, хидрокси-, нитро-, амино- или цианогрупи и заместителите могат да са еднакви или различни, R3 означава С14-алкилова група, заместена в ω -позиция с аминогрупа, и R4 и R11 означават водородни атоми, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.
2. Модифицирани аминокиселини с обща формула I, съгласно претенция 1, в която частичната аминокиселинна структура с формула
R2 / (СН2)^ (v> κ1 κ X е в D- или (R)-конфигурация и е в Lили (S)-конфигурация по отношение на частичната аминокиселинна структура с формула
151 която може да присъства в групата А, или в която частичната структура с формула VI (CH2)n-R2 (CO)m (VI) е с пространствена структура, подобна на частичната структура с (R)-конфигурация с формулата V.
3. Модифицирани аминокиселини с обща формула I, съгласно претенция 1, в която R означава неразклонена С, 3-алкилова група, която е заместена в ω-позиция с фенилова група, която може да бъде заместена с флуорен, хлорен или бромен атом или с метилова или метоксигрупа, или неразклонена С| 3-алкиламиногрупа, която е заместена в ω-позиция с фе- 2θ нилова група, която може допълнително да бъде заместена с флуорен, хлорен или бромен атом или с метоксигрупа или групата с формула
R
R (П) в която р има стойност 1, о - 2, Υ1 оз- ^0 начава въглероден атом, Υ2 е азотен атом, R5, R6 и R’ поотделно са водороден атом, RN означава N- (аминокарбонил) -N-фениламиногрупа или 1,3-дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -ил, 1,3-дихидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол- $$ 1 -ил, 1,3-дихидро-2(2Н) -оксобензимидазол-1 ил, 3,4-дихидро-2(1 Н)-оксотиено [3,4-d] пиримидин-3-ил, 3,4-дихидро-2(1Н) -оксотиено [3,2d] пиримидин-3-ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, 3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-1 -ил, 2,3,4,5-тетрахидро-2 (1Н) -оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 2 (1Н) оксохинолин-3 -ил, 3,4-дихидро- 2 (1Н) -оксохинолин-3-ил, 1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил, 1,1-диоксидо-3(4Н)-ок- 45 со-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил, 3,4-дихидро-2,2диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-ил, 2,4-дихидгрупи с флуорни, хлорни или бромни атоми, или с метилова, трифлуоро-метилова, метокси-, или хидроксигрупа, или тризаместени с два бромни атома и една аминогрупа, X означава кислороден атом или два водородни атома, Ζ е метиленова група или групата -NR', в която R1 означава водороден атом или метилова група, R е водороден атом, N има стойност 1, a m - 0 или η има стойност 0, a m - 1, R2 означава фенилова, 1-нафтилова, 2-нафтилова, 1Н-индол-3илова, 1-метил-1Н-индол-3-илова, 1-(1,1-диметилетоксикарбонил)-1 Н-индол-З-илова, 2тиенилова, 3-тиенилова, тиазолилова или 4пиридинилова група, в която горепосочените фенилови и нафтилови групи могат да бъдат моно- или дизаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, винилови, алилови, трифлуорметилови, хидрокси- или аминогрупи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или тризаместени с два бромни атома и/или с хидроксилна, амино, метилова, метоксигрупа, или с метилсулфонилоксигрупа, или тризаместени с два хлорни атома и една хидроксилна група, или тризаместени с две метилови групи и/или с една хидроксилна или с една метоксигрупа, или тризаместени с два флуорни атома и една трифлуорометилова група, А означава връзка или двувалентна група с формула 'S.'V4 <ш>
R8 0 (свързана с NR3R4-rpynaTa на формула (I) чрез карбонилната група) в която R* е водороден атом или метилова група, a R’e водороден атом или една неразклонена С14-алкилова група, която може да бъде заместена в ω -позиция с една амино-, метиламино-, диметиламино- или аминоиминометиламино-група, R3 означава водороден атом, или С14-алкилова група, евентуално заместена в ω-позиция с една амино-, метиламино- или диметиламино-група, R4 означава водороден атом, метилова или етилова група, или R3 и R4 заедно с общия азотен атом означават група с общата формула ро-5-фенил-З (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2-ил или
1,3-дихидро-5-метил-4-фенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1-ил, при което по-горе споменатите мо- ^0 но- и бициклени хетероцикли могат да бъдат монозаместени във въглеродния скелет и/или при съдържащите се в тези групи фенилови
152 в която Y3 означава въглероден атом или, когато R12 представлява свободна електронна двойка, Y3 може да означава и азотен атом, г има стойност 1, q - 1, Rl0e С| 3-алкилова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с диалкиламиногрупа с 1 до 3 въглеродни атома във всеки алкилов радикал, или фенилова, пиридинилова или диазинилова група, всяка от които може да бъде заместена във въглеродния скелет с метилова или метоксигрупа, 1пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 4-(диметиламино) -1 -пиперидинилова или 4-пиперидинилова група, при което азотният атом на 4-пиперидиниловата група може да бъде заместен с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми или с една циклопропилметилова група, или може да представлява хексахидро-1Н-1-азепинилова или 4-метил-1-пиперазинилова група, R12 означава водороден атом или свободна електронна двойка, ако Y3 означава азотен атом и R13 и R'4 означават поотделно водороден атом при условие, че А не може да представлява връзка, когато R означава неразклонена С,_3алкилова група, която е заместена в ω-позиция с фенилова група, евентуално заместена с флуорен, хлорен или бромен атом или с метоксигрупа, X е кислороден атом, Z е групата NR1-, в която R1 означава метилова група, m има стойност 0, η - 1, R2 означава ароматна група, избрана от фенилова, 1-нафтилова и 2нафтилова група, като споменатата ароматна група може да бъде евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, трифлуорметилови, хидрокси- или аминогрупи и заместителите могат да бъдат еднакви или различни, R3 означава Cj „-алкилова група, заместена в ω-позиция с аминогрупа, и R4 и R означават водородни атоми, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.
4. Модифицирани аминокиселини съгласно претенция 1, избрани от групата, състояща се от:
A) 1- [N2- [3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(3,4-дихидро-2 (1Н) - оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
B) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(2,3,4,5-тетрахидро-2 (1Н) -оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил) -пиперидин;
C) 1 - [N2- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пи перидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
D) 1- [N2- [4-амино-3,5-дибромо->(- [ [4(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперидин;
E) 1 - [N2- [3,5-дибромо-М- [ [4- (1,3-дихидро-4-фенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -L-лизил] -4-(4пиридинил) -пиперазин;
F) 1- [N2- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(1,3-дихидро-4-фенил-2 (2Н) -оксоимидазол-1 ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
G) 1 - [3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(3,4-дихидро-2 (1Н) -оксотиено [3,4-d] -пиримидин-3-ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин;
Η) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- (2,4дихидро-5-фенил-З (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) -пиперидин;
I) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-И - [ [4- (2,4-дихидро-5-фенил-З (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2-ил) 1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4(1 -пиперидинил) -пиперидин;
K) 1- [4-амино-3,5-дибромо-И- [ [4-(2,4дихидро-5-фенил-З (ЗН) -оксо-1,2,4-триазол-2ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) -пиперазин;
L) 1- [4-амино-3,5-дибромо-И- [ [4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксо-тиено [3,2-d] -пиримидин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин;
Μ) 1- [4-амино-3,5-дибромо-И- [[4-(1,3дихидро-4- [3- (трифлуорометил) фенил] -2(2Н) оксоимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] D-фенилаланил] -4- (1 -етил-4-пиперидинил) -пиперидин;
N) 1 - [N [ [4- (1,3-дихидро-4- [3- (трифлуорометил) -фенил] -2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил) 1 -пиперидинил] карбонил] -3-(4-пиридинил) D.L-аланил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
Ο) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [[4-(3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -хексил-
4-пиперидинил)-пиперидин;
P) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(3,4дихидро-2(1 Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (1 -циклопропил-метил-4-пиперидинил)-пиперидин;
Q) 1 - [N- [ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохи
153 назолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3- (2метил-4-тиазолил)-О,Ь-аланил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин;
R) 1 - [N- [ [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3етенил-О,Ь-фенилаланил] -4- (хексахидро-1 Η-1 азепинил) -пиперидин;
S) (R,S) -1 - [4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (4-хидрокси-3,5-диметилфенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин;
T) 1 - [Ν2- [N- [4- (4-флуорофенил) -1 -оксобутил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-лизил] -4-(4пиридинил) -пиперазин;
U) 1-[4-амино-3,5-дибромо-Н-[[4-[К-(аминокарбонил)-№фениламино]-1 -пиперидинил] карбонил] D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин;
V) 4-амино-3,5-дибромо-№- [ [4-(1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -Ν-Μβτιυι-Ν- [3- (4-метил-1 -пиперазинил) пропил] -D-фенилаланинамид;
W) 1-[4-амино-3,5-дибромо-Ь1- [ [4-(3,4дихидро-2 (I Н) -оксохиназолин-3 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (5-метокси-4-пиримидинил) -пиперазин;
X) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-И - [ [4- (1,1 -диоксидо-3 (4Н) -оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил) 1-пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4(I -пиперидинил) -пиперидин;
Υ) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4-2(1Н)оксохинолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] D-фенилаланил] -4- (1 -пиперидинил) -пиперидин;
Z) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М-[ [4-(3,4-дихидро-2( 1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [3- (диметиламино) пропил]-пиперазин;
AA) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4-(3,4дихидро-2(1 Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- (4-метил-1 пиперазинил) -пиперидин;
AB) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4- (3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [ (1-метил4-пиперидинил) карбонил] -пиперазин;
AC) 1 - [4-амино-3,5-дибромо-1> [ [4- (3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [ (1 -метил4-пиперазинил)карбонил]-пиперазин;
AD) 1- [4-амино-3,5-дибромо-1Ч- [ [4-(3,4дихидро-2(1 Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [4- [4- (диметиламино) -бутил] фенил] -пиперазин;
AE) 1- [4-амино-3,5-дибромо-Ь1- [ [4-(3,4дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4- [4-(диметиламино) -1 -пиперидинил] -пиперидин;
AF) 1 - [N2- [ [4- (1, З-дихидро-4-фенил2 (2Н) -оксоимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -ЬГ-метил-О-триптил] -4- (4-метил-1 -пиперазинил) -пиперидин;
AG) 1- [N2- [ [4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -N’(1,1 -диметилетоксикарбонил) -D-триптил] -4-(1метил-4-пиперидинил) -пиперидин;
AH) (R,S) -1 - [4- [4- (3,4-дихидро-2(1Н) оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ (3,5дибромо-4-метилфенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (4-метил-1 -пиперазинил) -пиперидин;
Al) (R,S) -1 - [4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] -2- [ (3,5дибромо-4-метоксифенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) -пиперидин;
AK) (R,S) -1 - [4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] -2-[(3,4дибромофенил) метил] -1,4-диоксобутил] -4- (4метил-1 -пиперазинил) -пиперидин
AL) 1 - [Ν2- [N-[ [ [2-(3-метоксифенил) етил] амино] карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
AM) 1-[Ν2-(N-[ [ [2-(3-метоксифенил)етил] амино] карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-аргинил] -4-(4-пиридинил) -пиперазин;
AN) 1- [Ν2- [N- [ [4-1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол- 1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромо-О-тирозил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил) -пиперазин;
AO) 3,5-дибромо-№- [ [4-(1,3-дихидро2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -Ν,Ν-диетил-О-тирозинамид;
AP) 3,5-дибромо-№- [ [4- (1,3-дихидро2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -пиперидинил] карбонил] -N- [4- (диметиламино) бутил] -Dтирозинамид;
AQ) 1 - [4-aMHHO-3,5-flH6poMo-N- [ [4-(1,3дихидро-6-хидрокси-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] 4- (1 -пиперидинил) -пиперидин;
AR) 1 - [N2- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4(1,3-дихидро-2 (2Н) -оксобензимидазол-1 -ил) -1 пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -N6,N6диметил-Е-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
AS) 1 - [N2- [4-амино-3,5-дибромо-^ [ [4(3,4-дихидро-2 (1 Η) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -Ν6,Ν6
154 перидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -ЬР.ЬР-диметил-Ь-лизил] -4- (4-пиридинил) -пиперазин;
AT) (R,S)-1-[2-(4-амино-3,5-дибромобензоил) -4- [4- (3,4-дихидро-2 (1Н) -оксохиназолин-
3- ил) -1 -пиперидинил] -4-оксобутил] -4- (1 -пипе- 5 ридинил) -пиперидин;
AU) 1- [4-амино-3,5-дибромо-Ь1- [ [4-(3,4дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -
4- (1-пиперидинил)-пиперидин; 10
AV) 1- [4-амино-3,5-дибромо-М- [ [4- [1,3дихидро-2(2Н) -оксоимидазо- [4,5-с] хинолин-3ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] 4-(1-пиперидинил)-пиперидин, и
AW) (И,5)-1-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил- 15 3 (ЗН) -оксотриазол-2-ил) -1 -пиперидинил] -2- [ [3(трифлуорометил) фенил] метил] -1,4-диоксобутил ] -4- (1 -метил-4-пиперидинил) -пиперидин;
техни тавтомери, диастереоизомери, енантиомери,смеси и соли. 20
5. Следните модифицирани аминокиселини с обща формула I, съгласно претенция 1 (А) 1 - [N2- [3,5-дибромо-Ь1- [ [4- (3,4-дихид ро-2 (1Н) -оксохиназолин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-тирозил] -L-лизил] -4-(4-пиридинил) -пиперазин и (В) 1 - [4-амино-3,5-дибромо->1- [ [4(2,3,4,5-тетрахидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил) -1 -пиперидинил] карбонил] -D-фенилаланил] -4-( 1 -пиперидинил) -пиперидин, техни тавтомери, диастереоизомери, енантиомери, смеси и соли.
6. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласно претенциите от 1 до 5 с неорганични или органични киселини или основи.
7. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно претенциите от 1 до 5 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 6, евентуално заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.
8. Използване на съединение съгласно претенциите от 1 до 6 за приготвяне на фармацевтичен състав, който е подходящ за лечение и профилактика на главоболия, мигрена или кластерови главоболия.
BG103250A 1996-09-10 1999-03-15 Модифицирани аминокиселини и лекарствени средства, които съдържат тези съединения BG64214B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636623A DE19636623A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19720011A DE19720011A1 (de) 1997-05-14 1997-05-14 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung
PCT/EP1997/004862 WO1998011128A1 (de) 1996-09-10 1997-09-08 Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103250A BG103250A (bg) 2000-05-31
BG64214B1 true BG64214B1 (bg) 2004-05-31

Family

ID=26029200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103250A BG64214B1 (bg) 1996-09-10 1999-03-15 Модифицирани аминокиселини и лекарствени средства, които съдържат тези съединения

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6344449B1 (bg)
EP (2) EP0927192B1 (bg)
JP (2) JP3483893B2 (bg)
CN (1) CN1129605C (bg)
AR (1) AR009742A1 (bg)
AT (2) ATE266673T1 (bg)
AU (1) AU721035C (bg)
BG (1) BG64214B1 (bg)
BR (1) BR9712023A (bg)
CA (1) CA2262818A1 (bg)
CO (1) CO4910127A1 (bg)
CZ (1) CZ82399A3 (bg)
DE (2) DE59712953D1 (bg)
DK (1) DK0927192T3 (bg)
EA (1) EA004037B1 (bg)
EE (1) EE04375B1 (bg)
ES (2) ES2221691T3 (bg)
HK (1) HK1021192A1 (bg)
HR (1) HRP970481B1 (bg)
ID (1) ID21045A (bg)
IL (1) IL128118A0 (bg)
MY (1) MY140677A (bg)
NO (1) NO991130L (bg)
NZ (1) NZ334543A (bg)
PE (1) PE109698A1 (bg)
PT (1) PT927192E (bg)
RS (1) RS49791B (bg)
SA (1) SA97180668B1 (bg)
SK (1) SK285631B6 (bg)
TR (1) TR199900537T2 (bg)
TW (2) TW477792B (bg)
UY (1) UY24704A1 (bg)
WO (1) WO1998011128A1 (bg)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU6211499A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6387932B1 (en) 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6489321B1 (en) 1999-11-04 2002-12-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20080059687A (ko) 2000-03-06 2008-06-30 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
CA2438849A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
EP1379246B1 (en) * 2001-04-18 2008-10-08 Euro-Celtique S.A. Nociceptin analogs
DK1404667T3 (da) 2001-07-02 2006-07-10 Astrazeneca Ab Piperidinderivater, der er anvendelige som modulatorer af chemokinreceptoraktivitet
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101050215A (zh) 2001-12-28 2007-10-10 阿卡蒂亚药品公司 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
MXPA04011960A (es) 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
RU2320646C2 (ru) 2002-06-24 2008-03-27 Акадиа Фармасьютикалз Инк. N-замещенные производные пиперидина в качестве агентов серотонинового рецептора
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004024720A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050065094A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
US7989634B2 (en) * 2003-11-12 2011-08-02 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
NZ546990A (en) * 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7879857B2 (en) * 2003-12-05 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
CN100558428C (zh) 2003-12-05 2009-11-11 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 降钙素基因相关肽受体拮抗剂
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
DE102004006893A1 (de) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
US20050192230A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gambh Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
MXPA06014542A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
MXPA06014541A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
NZ551680A (en) 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
ES2530258T3 (es) 2004-09-27 2015-02-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
DE102005042828A1 (de) * 2005-09-09 2007-03-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGPR-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2664854T3 (es) 2005-11-14 2018-04-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar cefalea en racimos
US7851464B2 (en) * 2005-11-18 2010-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
WO2008107478A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
PL2134330T3 (pl) 2007-03-19 2013-10-31 Acadia Pharm Inc Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
CN101959528A (zh) 2008-03-04 2011-01-26 辉瑞有限公司 治疗慢性疼痛的方法
ES2584907T3 (es) 2008-03-04 2016-09-30 Labrys Biologics Inc. Métodos para tratamiento del dolor inflamatorio
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
CA2771186C (en) 2009-08-28 2018-01-02 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
RS61793B1 (sr) 2011-05-20 2021-06-30 H Lundbeck As Anti-cgrp kompozicije i njihova upotreba
DK2709663T3 (da) 2011-05-20 2019-05-20 Alderbio Holdings Llc Anvendelse af anti-CGRP-antistoffer og antistoffragmenter til forebyggelse eller inhibering af fotofobi eller aversion mod lys hos individer med behov herfor, især migrænikere
NZ717704A (en) 2011-05-20 2022-08-26 H Lundbeck As Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea
JP5988087B2 (ja) * 2012-06-07 2016-09-07 Dic株式会社 化合物の製造方法
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
SI3119431T1 (sl) 2014-03-21 2024-06-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistična protitelesa, usmerjena proti peptidu, povezanemu z genom za kalcitonin, in postopki za uporabo le-teh
EP3325444B1 (en) 2015-07-20 2021-07-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
CN109952314A (zh) 2016-09-23 2019-06-28 泰瓦制药国际有限公司 治疗难治性偏头痛
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
WO2020146527A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies
CA3212151A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Cgrp Diagnostics Gmbh Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
WO2024100171A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Olcegepant for treating sepsis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873342A (en) * 1985-04-16 1989-10-10 Suntory Limited Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
EP0298135A1 (en) * 1987-03-30 1989-01-11 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US4873253A (en) * 1987-03-30 1989-10-10 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0644892A1 (en) * 1992-06-12 1995-03-29 Pfizer Inc. Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
JPH10504457A (ja) * 1994-08-16 1998-05-06 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド カルシトニンレセプター
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
FR2729855A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue

Also Published As

Publication number Publication date
HK1021192A1 (en) 2000-06-02
EE04375B1 (et) 2004-10-15
JP2003300959A (ja) 2003-10-21
DE59712953D1 (de) 2008-09-04
BG103250A (bg) 2000-05-31
JP3483893B2 (ja) 2004-01-06
AR009742A1 (es) 2000-05-03
EA004037B1 (ru) 2003-12-25
TW477792B (en) 2002-03-01
YU37297A (bg) 2002-08-12
AU721035B2 (en) 2000-06-22
ATE402187T1 (de) 2008-08-15
ES2314305T3 (es) 2009-03-16
EP1440976A1 (de) 2004-07-28
CA2262818A1 (en) 1998-03-19
HRP970481B1 (en) 2003-10-31
TR199900537T2 (xx) 1999-07-21
UY24704A1 (es) 2000-09-29
MY140677A (en) 2010-01-15
EA199900278A1 (ru) 1999-10-28
IL128118A0 (en) 1999-11-30
NZ334543A (en) 2000-06-23
WO1998011128A1 (de) 1998-03-19
US6344449B1 (en) 2002-02-05
CO4910127A1 (es) 2000-04-24
BR9712023A (pt) 1999-08-31
SK285631B6 (sk) 2007-05-03
AU4119697A (en) 1998-04-02
HRP970481A2 (en) 1998-08-31
NO991130L (no) 1999-05-05
EP0927192B1 (de) 2004-05-12
SK29799A3 (en) 2000-03-13
DE59711622D1 (de) 2004-06-17
CN1129605C (zh) 2003-12-03
JP2000505100A (ja) 2000-04-25
EP1440976B1 (de) 2008-07-23
NO991130D0 (no) 1999-03-09
DK0927192T3 (da) 2004-09-13
AU721035C (en) 2004-09-02
EP0927192A1 (de) 1999-07-07
SA97180668B1 (ar) 2006-08-14
US20010036946A1 (en) 2001-11-01
PT927192E (pt) 2004-09-30
CZ82399A3 (cs) 1999-06-16
RS49791B (sr) 2008-06-05
CN1230196A (zh) 1999-09-29
ATE266673T1 (de) 2004-05-15
ID21045A (id) 1999-04-08
PE109698A1 (es) 1999-02-01
TW498076B (en) 2002-08-11
EE9900115A (et) 1999-10-15
ES2221691T3 (es) 2005-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64214B1 (bg) Модифицирани аминокиселини и лекарствени средства, които съдържат тези съединения
US7498325B2 (en) Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
JP3719937B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド
US7230001B1 (en) Arylalkane, arylalkene and aryl azaalkane, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
US6313097B1 (en) Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6949541B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
US20230233698A1 (en) Treatment of diseases characterized by overexpression of erythropoietin-producing hepatocellular receptor a2 (epha2)
KR100491200B1 (ko) 변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL190180B1 (pl) Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
US20130203817A1 (en) Novel Inhibitors of LYN Kinase