TW477792B - Modified amino acids, medicaments containing these compounds and processes for their preparation - Google Patents

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TW477792B
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carbonyl
dibromo
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Klaus Rudolf
Helmut Pieper
Wolfgang Eberlein
Henri Doods
Michael Entzeroth
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

477792 罘861 IS〗2〇號專利申請案 中文說明書修正頁(88年3月）
發明説明（1 本發明係有關通式（I)經改質胺基〒Η2)Π 〜 (〇〇)「
修..
f/gj ⑴， 彼等的互變異構物，彼等的非鏡 構物，彼等的混合物及彼等的二像=構物，彼等的鏡像異 機酸或鹼的生理可接受骑，人：二：別是彼等與無機或有 其用途及其製備方法| 化合物的«組合物， 通式I化合物及彼等生理可接受的 性，因此適用於治療與CGRP-受體有關：：_ = 預Γ?療頭痛’特別是偏頭痛及襄頭痛：說 月曰弟186貝進一步記載式！化合物可治療之疾病。 WO96/04928號案描述人類CGRp受體多肤及編碼此多 肽《dna(rNA)。其中揭示CGRp受體之指抗劑可用於治 療癌症，關節炎，疼痛，糖尿病，偏頭痛及發炎。 W 0 96/1)148號案描述生長荷爾蒙釋放肽，及與本發明 化合物在結構上有關之擬肽。該前發表之化合物適用^治 療第Π型糖尿病。 口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U S - A - 4，8 2 6，8 7 0號案揭示酿胺基酸之咐p各统醯胺衍生 物，該醯胺基酸與本發明化合物在結構上有關。由於該前 發表化合物之抗一脯胺醯内肽酶活性，故可有效地治療失 憶症。 US-A-4,8 7 3,3 42號案揭示與本發明化合物在結構上有 關之雙肽。由於該前發表化合物之抗-脯胺醯内肽酶活性， -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(δ8年3月）
'發明説明（la 性
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 故可有效地治療失憶症。 US-A-5,3 1 0,743號案揭示與本發明化合物在結構上 關之1 -醯基四氫吡啶衍生物。該前發表化合物具有物 -P-拮抗劑特性，可適用於治療疼痛，偏頭痛ς一些中 樞神經系統疾病，例如焦慮狀態，精神分裂及浪喪，i甚 者，可治療帕金森氏症及發炎疾病。 ΕΡ-0 4 1 5 4 1 3號案揭示與本發明化合物在結構上有關 之胺基酸醯胺衍生物。該前發表化合物可抑制乙醯輔自每 A :膽固醇症及主動脈硬化。 ΕΡ-0 284 632號案指示與本發明化合物在結構上有關 之苯胺衍生物。該前發表化合物為蛋白酶抑制劑。 E P - 〇 2 9 8 1 3 5號案揭示與本發明化合物在結構上有關 之苯基丙胺酸衍生物。該前發表化合物亦為蛋白酶抑制劑。 於上面的通式I中， R表未分枝的Cb?-烷基，其可在位置含有下列取代基 C4-1G-環垸基， 一或二個苯基，1·莕基，2-莕基或聯苯基， 1，3 -二氫- 2H-2 -氧基苯并味峻-1-基， 2,4(1H，3H) -二氧基峻峻琳-1-基，2,4(1H，3H)«•二 氧基4唑啉-3 -基，2，4 ( 1 Η，3 Η )-二氧基4吩并[3，4 一 d]嘧啶-3 -基，3,4-二氫- 2(1Η) -氧基嘧吩并[3,4-d] 嘧啶-3 -基，3，4 -二氫-2 ( 1 Η )-氧基噻吩并[3，4 d ]嘧 咬-1 -基，3，4 -二氫-2 ( 1 Η )-氧基噻吩并[3，2 - d ]嘧啶· 3 -基，3,4 -二氫- 2(1H) -氧基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-1β 基’ J，4 - 一鼠- -氧基p奎咬淋-1 -基’ 3，4 -二氯一 2(1H)-氧基喹唑啉-3-基，2(1 H)-氧基喹啉-3·基， -4a - 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> '一叮 477792 A7 --------- 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧基喹喏啉基，l5l_二氧離子基-3(4H)_ 氧基-1，2,4-苯幷嘧二畊_2_基，I%二氫_2H_2_氧基 咪唑弁吡啶基，1，3_二氫-2(2H)-氧基咪唑幷[4,5_c] 喹啉-3_基，1，3_二氳-2H_2_氧基咪唑-丨·基或3,心二 氫- 2(1H) -氧基嘧啶_3_基，其中後面兩個基各可在4_ 及/或5 -位置或在5 -及/或6 _位置含有一或二個低碳 數直鏈或分枝烷基，苯基，聯苯基，吡啶基，二_ 基，呋喃基，嘧吩基，吡咯基，丨，3 _嘮唑基，丨，3 _嘧 唑基，異嘮唑基，吡唑基甲基吡唑基，咪唑基或^ 甲基咪唑基之取代基且該等取代基可相同或相異， 經由碳原子鍵聯的五員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或，除了氮原子之外，更含一氧，硫或另一氮原 子’其中亞胺基的氮原子可含一烷基取代基， 經由碳原子鍵聯的六員雜芳環，其含有一，二或三個 氮原子， 同時於上述五員雜芳族單環系環及該六員雜芳族單環 系環上皆可連接一 1，4 -伸丁二烯基，於各情況中都是 經由兩個相鄰碳原子連接的，且如此形成的雙環系雜 芳族環也可經由該1，4 -伸丁二晞基的一個碳原子連接 出去， 未分枝Ci·6-烷胺基，其視情況在氮原子上含有— Ci 6_烷基 或苯甲基取代基：其在ω •位置可含有下列取代基c4 i〇環 燒基， 一或兩個苯基，1-莕基，2_莕基或聯苯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ϋ ί 1^1 I · _ -- —ί - 訂 ___-5- 本紙張尺度適财S國家標隼（CNS ) A4規格（210x1^^ / /^2 A7 ___B7_ 五、發明説明（3 ) 1 Η _吲哚_ 3 -基，1，3 _二氫_ 2 Η - 2 -氧基苯幷咪唑-1 -基，2,4(1Η,3Η)_二氧基喹唑啉_1_基， 2,4(1Η,3Η) -二氧基喹唑啉-3 -基，2,4(1Η，3Η) -二 氧基噻吩幷[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫- 2(1Η) -氧 基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氫-2(1Η)·氧基 嘍吩幷[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4•二氫-2(1Η)-氧基嘧 吩幷[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫-2(1Η) -氧基噻吩 弁[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4_二氫-2(1Η)-氧基喹唑啉-1-基，3,4-二氫-2(1Η)-氧基喹唑啉·3·基，2(1Η)-氧基喹啉_3_基，2(1 Η) _氧基喹喏啉-3-基，1,1·二氧 離子基-3(4Η)-氧基-1,2,4-苯幷嘧二畊-2-基，1，3-二氫·4-(3-嘧吩基）-2Η-2·氧基咪唑-1-基，1，3 -二氫 4_苯基-2Η-2-氧基咪唑-1-基，1，3-二氫-5-苯基· 2Η-2 -氧基咪唑_ι_基，i，3_二氫_2(2Η)_氧基咪唑幷 [4,5-c]喹啉-3-基，3,4 -二氫-5 -苯基·2(1Η)_氧基嘧 咬-3·基’ 3,4 -二氫-6-苯基- 2(1Η) -氧基喊淀-3-基或 1，3 -二氲- 2Η·2 -氧基咪唑幷[4,5-b]吡啶-3_基， 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由碳原子键聯的五員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了 一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， 或 一經由礙原子鍵聯的六員雜芳族環，其含有1，2，或 3個氮原子，同時於上述五員和六員兩雜芳族單環系環 皆可連接一 1,4 -伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩相 - ——— _____~ 6 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） 477792 A7 --------- B7 五、發明説明（4 ) 鄰碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以經 由1，4 -伸-二缔基的一個碳原子進行鍵結， 同時作爲上述烷基和烷胺基在ω -位置中的取代基之苯基， 奈基各聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代 基··氟，氯或溴原子或烷基，（：3_8_環烷基，硝基，烷氧 基，苯基，苯抗氧基，二氟甲基，垸氧羰基，垸氧羰燒 基’羧基’叛fe基’二胺基燒基，經基，胺基，乙醯胺 基，丙醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯曱醯甲胺基， 胺幾基，坑胺談基，二fe胺談基，（1 _峨P各淀基）窥基，（1 _ 六虱p比淀基）羰基’（六氫-1H-氮雜革_ι·基）窥基，（4·甲 基-1·六氫吡啶基）羰基，（4-嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 基’二氣甲乳基’二氣甲硫基’二氣曱基亞績酸基或三象 甲基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯 基’苯甲酸胺基和苯甲酸基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺 基諸取代基， 或爲式（II)基 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂- -^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 '發明説明（ 5 Α7 Β7 式中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P表1或2之數， 〇表2或3之數或，若Y1和γ2不同時爲氮原子時，〇也 可表1。 Y1於R5爲一自由電子對時表氮原子，或表碳原子， Y2爲氮原子或〉CH_基， R5於Y1表氮原子時爲一自由電子對或，若γΐ表碳原子 時，R5表氫原子’ Cbr烷基，羥基，氰基，胺羰基， 羧基，烷氧羰基，胺羰胺基，苯甲基或苯基， R6表氫原子或，若Y1非爲氮原子時，R6與R5 —起可表 加添的鍵， R7表氫原子或，若Y1不是氮原子且R5與R6—起構成— 加添的鍵時，R7也可以與RN —起表一 1，4 ·伸丁二晞 基， RN表一氫原子或Cw烷基，其可在ω -位置含一或二個 下列取代基： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C5-7環規基’ 1-秦基’ 2·蕃基，經基，燒氧基，胺 基，燒胺基，二燒胺基，六氫吨淀基，嗎琳基，峨 洛啶基，六氫-1Η-1-氮雜革基，胺羧基，垸胺羧 基，乙醯胺基，氰基，胺羰胺基或烷胺羰胺基，或 苯基，吡啶基或二畊基，其中這些取代基可相同或 相異， 表C 5-7_環燒基，苯基，17比淀基，氰基，胺基，苯甲酿 胺基’胺援基’燒胺談基’坑基魏基’苯坑氧幾基， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 477792 A7 B7 ------------- 五、發明説明（6 ) 胺羰胺基，烷胺羰胺基，二烷胺羰胺基，N_(胺羰基）_ N-烷胺基，N-(烷胺羰基）-N-烷胺基，N-(烷胺羰 基）_N-苯胺基，苯胺羰胺基，[苯基（烷胺基）]羰胺 基，N-(苯胺羰基）-N-烷胺基，N-(苯胺羰基）-N-苯 胺基，苯甲酸胺羰胺基，苯烷胺羰胺基，吡啶胺羰胺 基，N-(胺談基）-N -苯胺基，N-(fe胺談基）-N -本胺 基，N-(胺羰基胺羰基）-N-苯胺基，N-(吡啶基）-N-(胺羰基）胺基，N-(吡啶基）(烷胺羰基）胺基，苯 胺基，吡啶胺基，4-[3,4-二氫_2(lH)-氧基喹唑啉-3-基]l_：ΓC鼠卩比淀基或二τ?井胺基’ 表一飽和，單不飽和或二不飽和5·至7 -員氮雜，二氮 雜，三氮雜，氧氮雜，硫氮雜，硫二氮雜-或S，S -二氧 離子基-硫二氮雜-雜環， 其中上述雜環可經由碳或氮原子键聯且 可含有一或兩個鄰接到氮原子的羧基， 可在諸氮原子中之一含有下列取代基：烷基，烷醯 基，芳醯基，羥基羰烷基，烷氧羰基烷基，苯烷氧 羰基烷基，苯甲基或苯基， 可在一或兩個碳原子上含有下列取代基：分枝或未 分枝烷基，苯基，苯甲基，莕基，聯苯基，吡啶 基，二畊基，吱喃基，P塞吩基，P比洛基，1，3 -吟岭 基，1,3 -嘧唑基，異嘮唑基，吡唑基，1 -甲基-吡唑 基，咪唑基或1 -甲基咪唑基，其中該等取代基可相 同或相異， --一、 ——_________- 9 -_____—------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 五、發明説明（ 且其中於上述雜環可另外經由兩個相鄰碳原子連接 一 C%6-伸烷基，或上述不飽和雜環之一所具一烯烴 雙键可稠合到苯，吡啶，二畊，i, 3 _崎唑，嘧吩， 呋喃，嘍唑，吡咯，1甲基吡咯，喹啉，咪唑或. 甲基咪峻環，
N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或若Y1非爲氮原子且&5與化6一起表一加添的鍵時，R 與R7—起也可表1，4-伸丁二烯基， 或若Y爲一碳原子，rn與R5一起，包括γ1也可表一羰 基或一飽和或單不飽和5 _員或6 _員丨，3 _二氮雜·雜環其 可視情況在環中含有一或兩羧基且，若其爲不飽和 時’可在雙鍵上豕幷稠合且在諸氮原子中之一者上可 含有下列取代基：甲基，胺羰基，羥基羰烷基，烷氧 羰基烷基，苯烷氧羰基烷基，苯甲基或苯基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同時在上面R ’ R 7和R Ν下所提及的殘基中所含的苯 基，吡啶基，二畊基，呋喃基，噻吩基，吡咯基， 1，3 -崎峻基’ 1，3-ρ塞峻基，異崎峻基，υ比峻基，1_甲 基_吡唑基，咪唑基或丨_甲基咪唑基，以及在碳骨架中 的苯并，嘧吩幷，吡啶幷·和二畊幷-稠合雜環可另外 含有一 ’一或二個下列取代基：氟，氯或溴原子，燒 基’ C3_8-環烷基，硝基，烷氧基，烷硫基，烷基亞續 醯基’烷基磺醯基，烷基磺醯胺基，苯基，苯燒氧 基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，羧基，羧 燒基’二fe胺基燒基，經基，胺基，乙醯胺基，丙酿 胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯基曱胺基，胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A 7 _ ___ _B7 五、發明説明（8 ) 羧基，烷胺羧基，二烷胺羧基，燒胺羧基，（4-嗎琳 基）談基’（1 -吹p各淀基）羰基’（1 -六氫峨喊基）黢基， (六氫_ 1 _氮雜蕈基）羰基，（4 -甲基_ 1 _六氫吡畊基）羧 基，亞甲二氧基，胺羰胺基，胺羰胺基烷基，烷胺基 羰胺基，烷醯基，氰基，三氟甲氧基，三氟甲硫基， 三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，其中諸取代基 可相同或相異且上述苯曱g蠢基，苯甲酸胺基，苯甲酿 胺基羰胺基和苯甲醯基甲胺基可轉而在其苯基部份體 上另含下列取代基：氟，氯或溴原子，烷基，三氟甲 基，胺基或乙醯胺基， 且除非有另外指明，否則上述諸基所含的烷基可含有1 至5個碳原子， X表乳原子或2氯原子， Z表亞甲基或-NR1基，其中 R1表氫原子或烷基或苯烷基， R11表氫原子，C ^3-烷基，具有總共2至4個碳原子的烷氧 致基，或苯甲基， η表1或2之數或，若爪爲1時，^也可爲〇， m表0或1之數， R2表苯基，1-莕基，2 -莕基，1，2,3,4_四氫·卜莕基， 1 Η -吲嗓-3 -基，1 -甲基_】η -吲嘴_ 3 -基，1 -甲驢基-1 Η -吲哚基，二甲基乙氧羰基哚-3-基，4-咪峻基’ 1_曱基_4-咪岭基，2_碟吩基，3_遽吩基，p塞峻 基，1H-吲唑·3_基，卜甲基_1H•巧唑·3-基，苯幷[b]呋 ——--——-—一 -11-
本紙張尺度適用中國規格（210x^iT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 _ B7五、發明説明（9 ) 喃-3 -基，苯幷[b ]嘍吩-3 -基，吡啶基，喹啉基或異喹琳 基， 同時上述碳骨架中的芳族和雜芳族基可另外含有一， 二或三個下列取代基：氟，氣或溴原子，分枝或未分 枝燒基，C3_8-環燒基，苯燒基，烯基，燒氧基，苯基 苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基烷基，羧烷基，烷氧 羰基，羧基，二烷胺基烷基，二烷胺基烷氧基，羥 基’硝基，胺基，乙酸胺基’丙酸胺基，苯甲酿基， 苯曱醯胺基，苯甲醯基甲胺基，甲基磺醯氧基，胺羰 基，燒胺羰基，二燒胺羧基，貌8S基，氰基，四峻 基，苯基，吡啶基，嘧唑基，呋喃基，三氟甲氧基， 三氟甲硫基，三氟曱基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基， 且該等取代基可相同或相異，且上述苯甲醯基，苯甲 醯胺基和苯甲醯基甲胺基轉而可在其苯基部份體中另 含氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯 胺基取代基， A表一鍵或式（III)二價基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R9
R8 0 (其係經由-C X基鍵聯到N R3 R 4基） _ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（10 ) 其中 R8和R9 —起表伸正丙基或 R8表一氫原子或烷基或苯烷基且 R9表一氫原子或分枝或未分枝Cm-烷基，其於未分枝 時’可在ω -位置含有下列取代基：輕基，氫硫基，胺 基，烷胺基，二烷胺基，1 -雜氮環丁烷基，1 ·吡咯啶 基’ 1_六氫峨淀基，六氫-1-氮雜革基，甲硫基，裡基 羰基，胺羰基，胺基亞胺基曱胺基，胺基羰胺基，苯 基，1 Η -吲哚· 3 -基，1 -甲基-1 η -㈣哚-3 -基，1 -甲醯 基基，4 -味峻基，1-甲基-4-味岭基，1-莕基，2 -莕基或吡啶基，同時上述雜環基，苯基和莕 基可轉而在其碳骨架中含有一，二或三個下列取代 基··氟，氯或溴原子，或甲基，烷氧基，三氟甲基， 羥基，胺基，乙醯胺基，胺羰基，氰基，三氟甲氧 基，甲基磺醯氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基 或三氟甲基磺醯基，其中該等取代基可相同或相異， 且其中在R 9所提諸基中所含的羥基，氫硫基，胺基， 胍基卜朵基和咪峻基可經肽化學中常用的保護基所 取代’其較佳者爲乙S&基，爷氧羧基或第三丁氧藏 基， R3表氫原子， C 燒基，其在ω ·位置可含下列取代基：環己基，苯 基，吡啶基，二畊基，羥基，胺基，烷胺基，二燒胺基， 幾基，胺羰基，胺羰基胺基，乙醯胺基，1 _吡略淀基，i _ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 12
(IV), Υ3也可爲 A7 B7 五、發明説明（11 六氫说咬基，4 - ( 1 -六氫p比症基）-1 -六氫p比淀基，4 -嗎淋 基，六氫-1H -氮雜革基，[二-(2-¾基乙基）]胺基，4 -燒 基-1 -六氫峨畊基或4 ·( ω -經基燒基）-1 -六氫吡畊基， 苯基或吡啶基， 其中上述雜環基和苯基可在其碳骨架中另含一，二或 三個下列取代基：氟，氧或溴原子，甲基，烷氧基， 三氟甲基，羥基，胺基，乙醯胺基，胺羰基，氰基， 甲基磺醯氧基，三氟曱氧基，三氟甲硫基，三氟甲基 亞續醯基或三氟甲基橫醯基且該等取代基可相同或相 異， R4表氫原子或Cbr烷基其視情況含有苯基或吡啶基取代基 或 R3和R4與内含的氮原子一起表通式（IV)基， 其中 氮原子， r表0，1或2之數 q表0 ’ 1或2之數 -14 適用中國國·) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 一 _B7___ 五、發明説明（12 ) R 10表氫原子或胺基，烷胺基，二烷胺基，烷基，環烷 基，胺貌基，燒胺燒基，二燒胺燒基，胺基亞胺基曱 基，胺羰基胺基，烷胺羰基胺基，環烷胺羰基胺基， 苯胺羰基胺基，胺羰基烷基，胺羰胺基烷基，烷氧羰 基，烷氧羰基烷基，羧烷基或羧基， 苯基，吡啶基，二畊基，1 -莕基，2 -莕基，吡啶基羰 基或苯羰基，其在碳骨架中可含有一，二或三個下列 取代基：氟，氯或溴原子，燒基，貌氧基，甲基續醯 氧基，三氟甲基，羥基，胺基，乙醯胺基，胺羰基， 胺叛基胺基’胺藏基胺甲基，氰基，複基，魏燒氧 基，羧烷基，羰烷氧烷基，烷醯基，ω -(二烷胺基）烷 醯基，ω -(二烷胺基）烷基，ω -(二烷胺基）羥烷基， 0 -(羧基）烷醯基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲 基亞績醯基或三氟甲基績g盛基，其中諸取代基可相同 或相異， 1,3_ 二氫-2-氧基 _2H -咪唑基，2,4(1H，3H) -二氧基 。由淀基或3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喃淀基，其係由氮原 子鍵聯，可含苯基取代基，或在其雙鍵稠合到苯，峨 啶或二畊環， 1，1_ 一氧離子基-3(4H) -乳基_1，2,4_苯并p塞二呼_2_ 基， 4 _至1 〇 _員氮雜環悦基’ 5 ·至1 〇 -員氧氮雜，p塞氮雜或 二氮雜環烷基，或6 -至1 0 -員氮雜雙環烷基， 其中上述單環系和雙環系雜環可經由氮或碳原子鍵結 ____ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 '— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明説明（13 ) ~ ~ 且 可含有C i_7_ 基’境醯基，二烷胺基，苯羰基，p比淀 羰基，羧烷醯基，羧烷基，烷氧羰基烷基，烷氧羰 基，胺談基，胺故基，燒基績酿基，環燒基或環燒 基烷基，環烷羰基，氮雜環烷羰基，二氮雜環烷羰基 或氧氮雜環烷羰基，其環中視情況含取代基， 同時這些取代基中所含的脂環部份可包括3至丨〇個 環員而其雜脂環邵份可含4至1 〇個環員且 上述冬基和p比咬基可轉而含有一，二或三個下列取 代基·氟’氯或溴原子’燒基，燒氧基，曱基續酸 氧基’二氟甲基’幾基，胺基，乙醯胺基，胺窺 基’燒黢胺基’胺羰胺曱基，氰基，幾基，羧嫁氧 基’複坑基’窥燒氧燒基，垸驢基，ω _(二垸胺基） fe酸基，ω ·(獲基）燒醯基，三氟甲氧基，三氟甲硫 基，三氟甲基亞續醯基或三氟甲基續醯基，其中諸 取代基可相同或相異， 或 R1G與R 12和Υ3—起表4-至7 -員環脂族環其中的一亞甲基可 被一 - NH-或-N(烷基）-基所取代 同時其中鍵結到R1G所含一氮原子上的氫原子可被一保 護基所取代， R12表氫原子， C 1 _4-燒基，其中未分枝的基可在ω -位置含有下列 取代基：本基’说淀基’ Ρ井基’胺基，燒胺基，二 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
>儿户仗丞 1 - ^ ^ ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吼呼基’ 4_嗎啉基，或六氫-1H-氮雜革基， 烷氧羰基，氰基或胺羰基或若Y3表一氮原予時爲一隹 由電子對，且 R 13和R 14於各情況中表一氫原子或， 若Y3爲一碳原子時，RU與Ru—起也表另一碳^炭鍵， 其中R1G爲前文所定義者且R13表一氫原子，或 若p爲一碳原子時，尺^與尺^4一起也表另一碳·碳鍵』 R10與R13及内含雙鍵一起表一經部份氫化的或芳族^ 5 -員或7 -員單環系或雙環系碳環或雜環， 2中所有上述烷基和烷氧基及在所提及的其他基中所含的 &基除非另有指明，否則可含1至7個碳原子， 7有上述環烷基及在所提其他基中所含的環烷基除非另外 指明’否則可含5至丨〇個碳原子，且 上又所用的”芳醯基” 一詞表，例如，苯甲醯基或莕甲驢 基。 在前面定義及後文中提及的保護基爲肽化學普遍知悉的 保護基，特別者， 在燒氧基部份體中具有出個碳原子，在苯基核中視情況 3有鹵素原予’硝基’苯基或一或二個甲氧基取代基之苯 燒氧羰基，例如， 卞虱羰基’ 2_硝基苄氧羰基，4_硝基苄氧羰基，4-甲 ^，爷氧羰基，2-氯；氧羰基，3_氯_爷氧羰基，扣氯 卞乳羰基，4·聯苯基_ α，“ ·二甲氧_苄氧羰基，或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 II Ϊ 1 - -- - -17- 477792 A7 -_ B7 五、發明説明（15 ) 3，5_二甲氧基- -二甲氧-爷氧羧基， 氧羰基，其在烷基部份體中具有總共1至5個碳原子，例 如， 甲氧羧基’乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羧基，正 丁氧羧基’ 1-甲基丙氧黢基，2 -曱基丙氧羰基或第三 丁氧羰基， 缔丙氧I灰基，2,2,2 -三氯-(1，1-二甲基乙氧基）羰基或9_第 基曱氧羰基或 甲醯基，乙醯基或三氟乙醯基。 本發明也有關消旋物，其中通式I化合物只具有一個掌性 元素。不過，本申請案也涵蓋在通式（1)化合物中有多於一 個以上的掌性元素時所發生的個別非鏡像異構對掌體對或 彼等的混合物。 特別較佳者爲通式I化合物中Z表N R 1且m具〇值且其在式 (V)部份胺基酸構造上呈d-或（R)-構型 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 Λ ,Η (0丨
N丨R Λ :x R11 且其在式（III)部份胺基酸構造上呈L -或（s) -構型 18- 477792 A7 B7 R9
五、發明説明（16 ) (III) 其可能存在於A基中。對於通幻所涵蓋的其他化合物，較 佳的/、構物爲具有在立間結構上類似於式V ( r ) _構型部份 構造的式VI部份構造者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z.
N (了2)，P(c〇)m A 11 (VI) R' Rl1x 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式I化合物以其選擇性cGRP -拮抗性質而具有有用的藥 學性質。本發明更有關含有這類化合物的醫藥，其用途及 其製備。 値仔特別提及的通式I化合物一亞組包括其中具有下列定 義者 A，R2, R3，R4, Rii，χ，z*m與n皆爲前文所定義者且 R表未分枝。^^烷胺基，其在氮原子上視情況含有Cw烷 基或苯甲基取代基，在其ω -位置可含有下列取代基 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（17 ) C4_1G-環烷基， 一或兩個苯基，1_蓁基，2 -莕基或聯苯基， 1H-<哚-3-基，1，3-二氫_2H_2_氧基苯幷咪唑-1-基，2,4(1H，3H)-二氧基喹唑啉-1-基， 2,4(1H,3H)·二氧基喹唑啉-3 -基，2,4(1H，3H) -二 氧基遠吩幷[3,4-d]嘧啶·3_基，3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氫-2 (1H)·氧基 嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-1_基，3,4-二氫-2(111)-氧基嘧 吩幷[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫·2(1Η)_氧基嘧吩 幷[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉· 1-基 ’ 3,4 -二氫- 2(1Η)·氧基4 峻琳-3-基，2(1Η)- 氧基4 3 -基，2 ( 1 Η)-氧基4喏琳 3 -基，1，1 _二氧 離子基-3(411)-氧基-1,2,4-苯幷嘍二畊_2_>基，1，3_ 二氫- 4- (3 -遠吩基）·2Η-2 -氧基咪唑_1_基，〖^-二氫 -4 -苯基_2Η·2 -氧基咪唑-1-基，丨，3_二氫_5_苯基· 2Η·2-氧基咪唑-1-基，L3-二氫_2(2H)•氧基咪唑幷 [4,5-c]喹啉-3-基，3,4 -二氫-5-苯基_2(ιή) -氧基嘧 啶基，3,4-二氫_6_苯基·2(1Η)_氧基嘧啶_3_基或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 1，3 -二氫- 2Η-2 -氧基咪唑幷[4,5-b]吡啶-3·基， 經由碳原子鍵聯的5 ·員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了一氮原子之外，更含一氧，硫或另1 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含—烷基取代基， 或 一經由碳原子鍵聯的6-員雜芳族環，其含有i，2，戋 五、發明説明（18 ) 3個氮原子’同時於上诚s g 于万、上逑5_貝和6_貝兩雜芳族單環系 :白可、接、U-伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩 目？碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以 經由1，4 -伸_二烯基的一個碳原子進行鍵結， 同時上述作爲烷胺基在〇_位置中的取代基之苯基，苯基和 聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫化的單環系=雙環 系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代基： 氟，氯或溴原子，境基，c3_8-環貌基，確基，院氧基，苯 基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷基，羧 基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺基，丙 醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基，胺羰 基，烷胺羰基，二烷基羰基，（丨_吡咯啶基）羰基，（丨_六氫 吡啶基）羰基，（六氫· 1H-氮雜革u •基）羰基，（仁甲基-卜 六氫吡畊基）羰基，（4·嗎啉基）羰基，烷醯基，氰基，三氟 甲氧基，二氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯 基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯基，苯曱 酿胺基和苯甲醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中另含氟， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺基諸取代 基， 同時所有上述烷基和烷氧基及在提及的其他基内所含烷基 除非另外提及，否則皆可含有1至4個碳原子， 彼等的互變異構物，彼等的非鏡像異構物，彼等的鏡像異 構物，其混合物及其鹽。 另一値得特別提及的通式I化合物亞組包括具有下列定義 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 Α7 Β7 五、發明説明（19) 者 R2，R3，R4，R11，χ，z和❿與打皆爲對上述第一亞組所 定義者， R表未分枝C ! _7_燒基，在其ω -位置中可含有下列取代基： C 4 - 1 G -環坑基’ 一或二個苯基，1-萘基，2 -莕基或聯苯基， 1，3 -二氫- 2Η_2_氧基苯幷味峻_ι_基， 2,4(1Η，3Η)_ 二氧基 口奎峻 ρ林-1·基，2,4(1Η，3Η) -二 氧基喹唑啉-3-基，2,4(1Η，3Η)·二氧基嘍吩并[3,4_ d]嘧啶-3-基’ 3,4·二氫_2(1Η)_氧基Ρ塞吩幷[3,4_d] 嘧啶_3_基，3,4-二氫-2(1H)_氧基嘍吩幷[3,4-d]， 啶-1-基，3,4-二氫-2(1H)·氧基嘍吩幷[3,2-d]嘧啶_ 3 -基’ 3,4_二氫-2(1H) -氧基p塞吩幷[3,2_d]喃淀-1-基’ 3,4·二氫-2(1H) -氧基”奎峻淋-1_基，3,4 -二氫-2(1H)·氧基喹唑啉-3-基，2(1H)-氧基喹啉_3_基， 2(1H) -氧基η奎唾琳-3-基，1，1-二氧離子基- 3(4H)_ 氧基_1，2,4_苯幷p塞二p井-2-基，1，3 -二氫- 2H-2 -氧基 咪唑幷吡啶基，1，3-二氫-2(2H)-氧基咪唑幷[4,5-c] 喹啉-3-基，1，3_二氫- 2H-2 -氧基咪唑·ι_基或3,4_二 鼠- 2(1Η) -氧基鳴淀-3 -基’其中後面兩個基各可在4 _ 及/或5 -位置或在5 -及/或6 -位置含有一或二個低碳 數直鏈或分枝烷基，苯基，聯苯基，吡啶基，二_ 基，吱喃基，遠吩基，此咯基，1，3 -号嗤基，1，3 _ 口塞 峻基，異吟峻基，峨峻基-1 -甲基ρ比峻基，咪峻基或i _ _______ - 22 - ^紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公' ----------0------、玎------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 甲基咪峻基之取代基且該等取代基可相同或相異，
Ik由灰原子键聯的5 _員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或’除了氮原子之外，更含一氧，硫或另一氮原 子，其中亞胺基的氮原子可含一烷基取代基， 經由碳原子鍵聯的6 -員雜芳環，其含有一，二或三個 氮原子， 同時於上述5 -員雜芳族單環系環及該6 -員雜芳族單 環系環上皆可連接一 1，4 -伸丁二晞基，於各情況中 都是經由兩個相鄰碳原子連接的，且如此形成的雙 環系雜芳族環也可經由該1，4 -伸丁二晞基的一個碳 原子連接出去， 同時作爲上述烷基在ω -位置中的取代基之苯基，莕基和聯 苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫化的單環系和雙環系 雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代基：氟， 氯或溴原子或纟充基’ C 3 _ 8 -環燒基，硝基，燒氧基，苯基， 苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷基，羧基，羧 燒基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺基，丙醯胺 基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基，胺羰基，烷 月談基’ 一 fe基致基’（1 - p比洛淀基）談基，（1 -六氯u比淀基） 羰基，（六氫_ 1 Η -氮雜革-1 -基）羰基，（4 -甲基_ 1 -六氫吡 畊基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰基，三氟甲氧 基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基； 其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯基，苯甲醯胺 基和苯甲醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中另含氟，氯或 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------Φ------、w------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺基諸取代基， A表一單键， 其中上述烷基和烷氧基及在所提其他基中所含烷基除非另 外提及，否則都可含有i至4個碳原子， 彼等的互變異構物，彼等的非鏡像異構物，彼等的鏡像異 構物及其鹽。 Λ 較佳的上述通式I化合物爲具有下列定義者 R表未分枝的Ci_5_坑基，其可在ω_位置含有下列取代基 C 4 - 7 -壤 fe 基， 一或二個苯基，1-茶基，2 -莕基或聯苯基， 1，3 - 一鼠·2Η-2-氧基苯幷味峰-1-基， 2,4(1Η，3Η)·二氧基口奎峻淋-1·基，2,4(1Η,3Η) -二 氧基喹唑啉_3_基，2,4(1Η，3Η)-二氧基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶_3_基，3,4-二氫_2(1Η)_氧基噻吩幷[3,4-d] 嘧啶-3·基，3,4-二氫_2(1H)·氧基噻吩幷[3,4-d]嘧 啶·1_基’ 3,4 -二氫·2(1Η)_氧基p塞吩幷[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4-二氫-2(1H)·氧基嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4·二氫·2(1Η)_氧基喹唑啉-1-基，3,4-二氫-2(1Η) -氣基峻吐淋-3-基’ 2(1Η) -氧基ρ奎淋_ 3 -基， 2(1Η) -氧基4喏琳-3-基，1，1-二氧離子基- 3(4Η)-氧基-1，2,4-苯幷喳二畊-2-基，1，3-二氫-211-2-氧基 咪唑幷吡啶基，1，3 -二氫-2 ( 2 Η )-氧基咪唑幷[4，5 - c ] 口奎琳-3-基’1，3-二氯-211-2_氧基味处-1-基或3,4-二 氫- 2(1Η)·氧基嘧啶-3-基，其中後面兩個基各可在4- -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 Γ -. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 __—_ B7__ 五、發明説明（22 ) 及/或5 -位置或在5 _及/或6 _位置含有一或二個低碳 數直鏈或分枝燒基，苯基，聯苯基，P比淀基，二ΤΪ井 基’呋喃基，噻吩基，吡咯基，i，3 _崎唑基，i，3 -嘍 峻基’異嘮唑基，吡唑基“-甲基吡唑基，咪唑基或b 曱基咪峻基之取代基且該等取代基可相同或相異， 經由碳原子鍵聯的5 -員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或，除了氮原子之外，更含一氧，硫或另一氮原 子，其中亞胺基的氮原子可含一烷基取代基， 經由碳原子鍵聯的6 -員雜芳環，其含有一，二或三個 氮原子， 同時於上述5 -員雜芳族單環系環及該6 -員雜芳族單 環系環上皆可連接一 1，4 -伸丁二烯基，於各情況中 都是經由兩個相鄰碳原子連接的，且如此形成的雙 環系雜芳族環也可經由該1，4 -伸丁二烯基的一個碳 原子連揍出去， 或未分枝匚^4·烷胺基，其視情況在氮原子上含有一 Cl_3-烷 基或苯甲基取代基，其在ω-位置可含有下列取代基c4_7環 燒基， 一或兩個苯基，1-莕基，2·莕基或聯苯基， 1H-吲哚-3-基，1，3-二氫_2Η-2·氧基苯幷咪唑-1-基，2,4(1Η，3Η)-二氧基喹唑啉-b基， 2,4(1H，3H) -二氧基喹唑啉_3·基，2,4(1H,3H) -二 氧基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-3 -基，3,4·二氫-2(1H) -氧 基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-3·基，3,4 -二氫- 2(1H) -氧基 __^5_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7 五、發明説明（23 碟吩幷[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫- 2(1H)·氧基嘍 吩幷[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫_2(1H)_氧基嘍吩 并[3，2 - d ]嘧啶-1 -基，3，4 ·二氫_ 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-1-基，3,4 -二氫- 2(1Η)_ 氧基4 唑琳 _3_ 基，2(1Η)-乳基4淋_3-基’2(111)-氧基411若琳-3-基，1,1_二氧 離子基·3(4Η)_氧基-1，2,4 -苯幷ρ塞二呼_2·基，1，3-二氫_4-(3-ρ塞吩基）-2Η-2_氧基咪也·ι_基，ι，3 -二氫 -4 -苯基-2Η-2 -氧基咪唑·1-基，i，3_二氫·5 -苯基_ 2H-2·氧基咪唑-1-基，ι，3-二氫_2(2 H)-氧基咪唑幷 [4,5_c]喹啉-3-基，3,4·二氫_5_苯基-2(1^1)-氧基嘧 啶-3-基，3,4-二氫^-苯基·]^!!)-氧基嘧啶·3_基或 1，3 -二氫_2Η·2_氧基咪唑幷[4,5-b]^：啶-3-基， 經由後原子鍵聯的5 -員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 一經由碳原子鍵聯的6-員雜芳族環，其含有1，或2個 氮原子，同時於上述5 -員和6 -員兩雜芳族單環系環皆 可連接一14-伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩相鄰 碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳族環也可以經 由1，4-伸_二烯基的一個碳原子進行鍵結， 同時作爲上述烷基和烷胺基在^位置中的取代基之苯基， 莕基和聯苯基以及視m碳骨架巾經部份氫化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有―，二或三個下列取代
477792 A7 B7 五、發明説明（24 ) 基：氟，氯或溴原子或烷基，C5-7_環燒基’确基，烷氧 基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷 基，羧基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺 基，丙S盛胺基，苯曱酸基’苯甲酸胺基’苯甲醯甲胺基， 胺羰基，烷胺羰基，二烷基羰基，（1-吡咯啶基）羰基，（1_ 六氫吡啶基）羰基，（六氫-1H-氮雜革-1-基）羰基，（4_甲 基-1 -六氫吡啶基）羰基，（4 ·嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟 曱基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯 基，苯甲醯胺基和苯甲醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氣或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺 基諸取代基， 或爲式（II)基
R
R
R7 (II) r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 ρ表1或2之數， 0表2之數或，若γΐ和Y2不同時爲氮原子時，〇也可表 1 ° Υ1於R5爲一自由電子對時表氮原子，或表碳原子，
477792 Α7 Β7 五 、發明説明（ 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y2爲氮原子或〉CH-基， R5於Y1表氮原子時爲一自由電子對或，若γ1表碳原子 時，R5表氫原子’ Ci_3_fe基，藉基，氰基，胺羰基， 羧基，燒氧黢基，胺羧胺基，苯甲基或苯基， R6表氮原子或’若Y1非爲鼠原子時，R6與R5 —起可表 加添的鍵’ R7表氫原子或，若Y1不是氮原子且R5與R6—起構成_ 加添的鍵時，R7也可以與RN —起表一 1，4·伸丁二晞 基， RN表一氫原子或Cw烷基，其可在ω-位置含一或二個 下列取代基： C 5-7_環烷基，1_萘基，2-萘基，羥基，烷氧基，胺 基，燒胺基，二燒胺基，六氫说咬基，嗎ρ林基，叶匕 咯啶基，六氫-1 Η - 1 -氮雜萆基，胺羰基，烷胺羰 基，乙醯胺基，氰基，胺羰胺基或烷胺羰胺基，或 一或兩個苯基，吡啶基或二畊基，其中這些取代基 可相同或相異’ 表環己基，苯基，吡啶基，氰基，胺基，苯甲醯胺 基，胺羰基，烷胺羰基，烷氧羰基，苯烷氧羰基，胺 羰胺基，烷胺羰胺基，二烷胺羰胺基，Ν-(胺羰基）-Ν-烷胺基，Ν-(烷胺羰基）-N-烷胺基，Ν-(烷胺羰 基）-Ν-苯胺基，苯胺羰胺基，[Ν-苯基（烷胺基）]羰胺 基，Ν-(苯胺羰基）-Ν-烷胺基，Ν-(苯胺羰基）-Ν-苯 胺基，苯曱醯胺羰胺基，苯烷胺羰胺基，吡啶胺羰胺 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I---------Φ------、玎------^9— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 〜_— B7___ 、發明説明（26 ) 基’ N-(胺幾基）-N -苯胺基，N-(坑胺談基）-N -苯胺 基，N -(胺羰基胺羰基）_ N -苯胺基，N -(吡啶基）-N -(胺羰基）胺基，N-(吡啶基）-N-(烷胺羰基）胺基，苯 胺基，吡啶胺基，二畊基胺基或4-[3,4•二氫-2(1H)-氧基峻峻淋-3-基]-1-六氫p比淀基， 表一飽和，單不飽和或二不飽和五至七員氮雜，二氮 雜，三氮雜，氧氮雜，硫氮雜，硫二氮雜·或S , S _二氧 離子基-硫二氮雜_雜環， 其中上述雜環可經由碳或氮原子键聯且 可含有一或兩個鄰接到氮原子的羰基， 可在諸氮原子中之一含有下列取代基：烷基，烷酿 基，芳醯基，羥基羰烷基，烷氧羰基烷基，苯烷氧 羰基烷基，苯曱基或苯基， 可在一或兩個碳原子上含有下列取代基：分枝或未 分枝烷基，苯基，苯甲基，莕基，聯苯基，吡唉 基，二p井基，呋喃基，嘍吩基，吡咯基，1，3 -嘮唑 基’ 1，3 - p塞峻基，異崎峻基，峨峻基，1 _甲基-p比峻 基，咪唑基或1 -甲基咪唑基，其中該等取代基可相 同或相異， 且其中於上述雜環可另外經由兩個相鄰碳原子連接 一 C 3 _4 ·伸燒基，或上述不飽和雜環之一所具一晞烴 雙鍵可綱合到苯，P比淀，二呼，1，3 -崎峻，p塞吩， 呋喃，嘍唑，吡咯，N -甲基吡咯，喹淋，咪唑或N _ 甲基咪唑環， ----------0------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -29-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 _______B7 五、發明説明（27 ) 或若Y1非爲氮原子且R5與R6 一起表一加添的鍵時，rN 與R7—起也可表丨，仁伸丁二烯基， 或若Y1爲一碳原子，^^與尺5包括γ1一起，也可表一羰 基或一飽和或單不飽和5_員或6_員〖，3_二氮雜_雜環其 可視情況在環中含有一或兩羰基且，若其爲不飽和 時’可在雙鍵上苯幷稠合且在諸氮原子中之一者上可 含有下列取代基：甲基，胺羰基，羥基羰烷基，烷氧 羰基烷基，苯烷氧羰基烷基，苯甲基或苯基， 同時在上面R5，…和Rn下所提及的殘基中所含的苯 基，吡呢基，二畊基，呋喃基，嘍吩基，吡咯基， 1，3 -嘮唑基，1，3 _嘧唑基，異崎唑基，吡唑基，丨_甲 基吡峻基，咪唑基或i _甲基咪唑基，以及在碳骨架中 的苯幷，嶁吩幷，吡啶幷-和二畊幷-稠合雜環可另外 含有一，二或三個下列取代基：氟，氣或溴原子，烷 基，C 4_7_環烷基，硝基，烷氧基，烷硫基，烷基亞續 醯基，烷基磺醯基，烷基磺醯胺基，苯基，苯烷氧 基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，羧基，羧 烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺基，丙醯 胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯基甲胺基，胺 羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，羥烷胺羰基，（4-嗎啉 基）羰基，（1 -吡咯啶基）羰基，（1 ·六氫吡啶基）羰基， (六氫-1 -氮雜革基）羰基，（4 -甲基· 1 -六氫吡畊基）羰 基，亞甲二氧基，胺羰胺基，胺羰胺基烷基，烷胺基 羰胺基，烷醯基，氰基，三氟甲氧基，三氟甲硫基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -30-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4//792 五、發明説明（28 一氟曱基亞％驢基或二氟曱基橫酸基，其中諸取代基 可相同或相異且於上述各基中所含燒基除非另外指明 否則可含有1至3個碳原子， X表氧原子或2氫原子， Z表亞甲基或- nr1基，其中 R1表氫原子或Chr烷基， R表氫原子，c 烷基，具有總共2至4個碳原子的烷氧 羰基， η表1或2之數或，若m爲1時，η也可爲〇， m表〇或1之數， R2表苯基，1-苯基，2-苯基，1，2,3,4_四氫q莕基， 1^1-+朵-3-基，1-甲基_1^嗓_3_基，1_甲酸基_111_ 巧嗓-3-基，1-(1 i •二甲基乙氧羰基卜iH_啕哚-3_基，4_ 咪唑基，1-甲基_4·咪唑基，2 -嘍吩基，3 -嘍吩基，嘧唑 基，1H-啕唑·3_基，1·甲基-1H-吲唑-3·基，苯幷[b]呋 喃-3 -基，豕幷[b ]遠吩-3 _基，ρ比淀基，4 4基或異η奎p林 基， ' 同時上述碳骨架中的芳族和雜芳族基可另外含有一， 一或二個下列取代基：氟，氯或溴原子，分枝或未分 枝fe基，CU_7-環虎基，苯虎基，晞基，燒氧基，苯基 苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基烷基，羧烷基，燒氧 羰基，羧基，二烷胺基烷基，二烷胺基烷氧基，經 基，硝基，胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，苯甲酸基， 苯甲酸胺基，苯甲酸基甲胺基，甲基續8¾氧基，胺幾^ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------0-------1T------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（29 基，烷胺羰基，二烷胺羰基，燒酸基，氰基，四峻 基，苯基，吡啶基，嘧唑基’呋喃基’三氟甲氧基’ 三氟甲硫基，三氟甲基亞橫醯基或三氟甲基續醯基’ 且該等取代基可相同或相異’ A表一键或式（πΐ)二價基
FT ΊΝΓ
RG (III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其係經由羰基鍵聯到通式（I)的R3R4N-基） 其中 R8和R9 —起表伸正丙基或 R8表一氫原子或Cw烷基且 R9表一氫原子或分枝或未分枝c^-烷基，其於未分枝 時，可在ω -位置含有下列取代基： 羥基，氫硫基，胺基，烷胺基，二烷胺基，1 -雜氮環 丁坑基，1 - Ρ比洛淀基，1 -六氫咐淀基，六氫_ 1 -氮雜萆 基，甲硫基，羥基羰基，胺羰基，胺基亞胺基甲胺 基’胺基黢胺基，苯基，1Η -吲嗓-3 -基，1-甲基-1 Η -吲哚-3 -基，1 ·甲醯基-1 η - $丨哚-3 -基，4 -咪唑 基，1·甲基_4·咪峻基，i •萘基，2_莕基或吡啶基，同 時上述雜環基和苯基可轉而在其碳骨架中含有一，二 -32 I ~ 訂 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 477792 A7 B7_ 五、發明説明（3〇 ) 或三個下列取代基：氟，氯或溴原子，或甲基，烷氧 基，三氟甲基，羥基，胺基，乙醯胺基，胺羰基，氰 基，三氟曱氧基，甲基磺醯氧基，三氟甲硫基，三氟 甲基亞績基或三氣甲基續酸基’其中該等取代基可 相同或相異，且其中在R9所提諸基中所含的任何H 基，氫疏基，胺基，胍基，^丨ρ朵基和咪唑基可含一保 護基， R3表氫原子， C h4_烷基，其在ω 位置可含下列取代基：環己基，苯 基，吡啶基，二畊基，羥基，胺基，烷胺基，二烷胺基， 複基，胺談基，胺談基胺基，乙酿胺基，1 - \?比哈淀基，1 _ ττ氫峨淀基，4 - ( 1 -六氫p比淀基）-1 -六氫ρ比淀基，4 _嗎琳 基，六氫·1Η·氮雜革基，[二-(2 -羥基乙基）]胺基，4-燒 基-1 -六氫ρ比呼基或4 _( ω -藉基燒基）-1 -六氫ρ比ρ井基， 苯基或峨淀基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中上述雜環基和苯基可在其碳骨架中另含一，二或 三個下列取代基：氟，氣或溴原子，甲基，烷氧基， 二氟曱基’ #莖基’胺基，乙酸胺基，胺談基，氰基， 甲基磺醯氧基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟曱基 亞磺醯基或三氟甲基磺醯基且該等取代基可相同或相 異， R4表氫原子或甲基或乙基，其視情況含有苯基或吡啶基取 代基或 R3和R4與内含的氮原子一起表通式（IV)基， 本紙張尺度適财賴家縣（CNS )八4規格（） - A7 B7 五、 發明説明（31 )
R 12
Υ° (CH2)q / 、 (CH2)r / R 〜CR13R14 10 (IV) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y3表碳原子或，若R12表一自由電子對時，Y3也可爲 氮原子， r表0，1或2之數， q表0，1或2之數， R1G表氫原子或胺基，烷胺基，二烷胺基，烷基，環烷 基，胺烷基，烷胺烷基，二烷胺烷基，胺基亞胺基甲 基，胺羰基胺基，烷胺羰基胺基，環烷胺羰基胺基， 苯胺羰基胺基，胺羰基烷基，胺羰胺基烷基，烷氧羰 基，烷氧羰基烷基，羧烷基参羧棊， 苯基，吡啶基，二畊基，1 -莕基，2 -莕基，吡啶基羰 基或苯羰基，其在碳骨架中可含有一，二或三個下列 取代基：氟，氯或溴原子，烷基，烷氧基，甲基磺醯 氧基，三氟甲基，羥基，胺基，乙醯胺基，胺羰基， 胺羰基胺基，胺羰基胺甲基，氰基，羧基，羰烷氧 基，複燒基，窥燒氧燒基，垸醯基，ω -(二燒胺基）燒 醯基，ω -(二烷胺基）烷基，ω -(二烷胺基）羥烷基， ω (複基）烷醯基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η/"92 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 基亞磺酸基或三氟甲基磺醯基，其中諸取代基可相同 或相異， 1，3·二氫_2_氧基- 2H -咪唑基，2,4(1H，3H卜二氧基 喃咬基或3,4-二氫-2(1 H)-氧基嘧啶基，其係由氮原 子鍵聯’可含苯基取代基，或在其雙鍵稠合到苯，吡 淀或二p井環， 1，1-二氧離子基_3(4H)_氧基-苯幷噻二畊_2· 基， 4-至10-員氮雜環烷基，5_至1〇_員氧氮雜，嘧氮雜或 二氮雜環烷基，或6 -至1 〇 _員氮雜雙環烷基， 其中上述單環系和雙環系雜環可經由氮或碳原子键 結且 可含有燒基，燒醯基，二烷胺基，苯羰基，吡 啶羰基，羧烷醯基，羧烷基，烷氧羰基烷基，烷氧 羧基，胺羰基，烷胺羰基，烷基磺醯基，環烷基或 環烷基烷基，環烷羰基，氮雜環烷羰基，二氮雜環 烷羰基或氧氮雜環烷羰基，其環中視情況含烷基取 代基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 同時這些取代基中所含的脂環部份可包括3至1〇個 環員而其雜脂環部份可含4至丨〇個環員且上述苯基 和吡啶基可轉而含有一，二或三個下列取代基： 氟:氯或溴原子，燒基，烷氧基，甲基磺醯氧基， 三氟甲基，輕基，胺基，乙醢胺基，胺談基，貌窥 胺基，胺羰胺曱基，氰基，羧基，羰烷氧基，羧烷 -35- 477792 A7 B7 其中R1G爲前文所定義者且R!3表一氫原子 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 基，羰烷氧烷基，烷醯基，ω -(二烷胺基）烷酸基， (羧基si基’三氟甲氧基，三氟曱硫基，三氯 甲基亞績酸基或三氟甲基續醯基，其中諸取代基可 相同或相異， 或 R與R和Y —起表4 -至7 -貝壤脂族環其中的—亞甲基可 被一 · N Η ·或_ N (烷基）-基所取代 同時其中鍵結到R10所含一氮原子上的氫原子可被一保 護基所取代， R 12表氫原子，烷基，其中未分枝的烷基可在ω _位置 含有下列取代基：苯基，吡啶基，二畊基，胺基，垸胺 基，二烷胺基，1_吡咯啶基，丨_六氫吡啶基，拉甲基^· κ氫峨ρ井基’ 4 -嗎琳基，或六氫_ 1 Η -氮雜革基， 烷氧羰基，氰基或胺羰基或若Υ3表一氮原子時 由電子對，且 ~ R 13和R 14於各情況中表一氫原子或， 若以一碳原子時，Rl2與Rl4 一起也表另一碳-碳鍵， 若Y3爲一碳原子時，一起也表另一碳-碳鍵 且R與R13及内含雙鍵一起表一經部份氧化的或芳 的5-員或7-員單環系或雙環系碳環或雜環， 其中所有上逑烷基和烷氧基及在所提及的其他基中所含1 烷基除非另有指明，否則可含1至4個碳原子， 所有上述㈣基及在所提其他基中所含的環燒基除非另： 1T------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（34 指明，否則可含5至7個碳原子，且 上文所用的”芳酸基，，一詞表 』衣例如，苯甲醯基或茬甲 基
SS 異構物，彼等的非鏡像異構物，彼等的鏡像異 構物及其鹽。 一値得特別提及的較佳通式！化合物亞組爲具有 下列定義 X ’ Ζ及m與η皆爲前文對較佳的通 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 者 A，R2，R3，R4，Rii， 式I化合物所定義者， R表未分枝Cbr烷胺基，其在氮原子上視情況含有烷 基或苯甲基取代基，在其ω •位置可含有下列取代基： C 4-7-環燒基， 一或二個苯基，1-莕基，2_莕基或4_聯苯基， 1 Η 吲嗓-3 -基，1，3 -二氫-2 Η - 2 -氧基苯幷咪唑 1 -基’ 2,4(1Η，3Η)·二氧基峻处琳-1-基， 2,4(1Η,3Η) -二氧基喹唑啉-3 -基，2,4(1Η，3Η) -二 氧基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶_3_基，3,4-二氫-2(1Η)-氧 基嘍吩并[3,4-d]嘧啶-3·基，3,4-二氫·2(1Η)_氧基 嘍吩幷[3,4-d]嘧啶-1·基，3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基嘍 吩幷[3,2-d]嘧啶·3_基，3,4-二氫-2(1Η)-氧基噻吩 并[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4-二氫-2(1Η)-氧基喹唑啉-1-基，3,4-二氫 _2(1Η)·氧基 4 唑啉 _3_ 基，2(1Η)-氧基ρ奎4_3_基，2(1Η)_氧基-基’ 1，1-二氧 離子基- 3(4Η)·氧基-1,2,4 -苯幷嘧二畊-2 -基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 二氫-4-(3-,塞吩基）-2H_2•氧基咪唑_丨_基，^•二氫 -4-苯基-2H-2-氧基咪唑基，I%二氫· 苯基一 2Η-2-氧基咪唑·ι_基，丨，3·二氫-2(2Η卜氧基咪唑幷 [4,5-c]喹啉_3_基，3,4·二氫_5_苯基_2(1Η)_氧基嘧 呢-3-基，3,4-二氫-6-苯基_2(1Η)_氧基嘧啶_3_基或 I，3-二氳-2Η-2-氧基咪唑幷[4,5_b]吡啶_3_基， 經由碳原子键聯的5-員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了 -氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， 或 一經由碳原子键聯的6 -員雜芳族環，其含有】，或2個 氮原子，同時於上述5 -員和6 _員兩雜芳族單環系環皆 可連接一 1，4-伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩相鄰 碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以經由 1，4 _伸·二烯基的一個碳原子進行鍵結， 同時作爲上述烷胺基在ω _位置中的取代基之苯基，莕基和 聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫化的單環系和雙環 系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代基·· 氟’氯或漠原子或:fe基’ C 5 _7 -環垸基，硝基，燒氧基，苯 基，苯烷氧基，二氟甲基，烷氧羰基，烷氧窥烷基，叛 基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺基，丙 8盘胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基，胺幾 基，fe胺羰基，二坑胺羰基，（1 -峨洛淀基）羰基，（丨_六气 吡啶基）羰基，（六氫-1H-氮雜革-^基）羰基，（仁甲基 38- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 #1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___ ____B7_____一 五、發明説明（36 ) 六氫吡啶基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰基，三氟 甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺酿 基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯基，苯甲 酸胺基和苯甲醯基曱胺基可轉而在苯基部份體中另含氟， 氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺基諸取代 基， 其中所有上述烷基和烷氧基及在所提及的其他基中所含的 烷基除非另有指明，否則可含有1至4個碳原子， 彼等的互變異構物，非鏡像異樣物，鏡像異構物，其混合 物及其鹽。 另一値得特別提及的通式I化合物亞組包括具有下列定義 者， R2，R3，R4，R11，X，z和m和η皆爲上文對第一較佳亞 組所定義者， R表未分枝C 烷基，其在ω -位置中可含下列取代基： C4-7-環烷基， 一或一個苯基’ 1-菩基’ 2 -签基或聯苯基， 1 ’ 3 -—氣-2 Η - 2 -氧基苯开味岭-1 -基， 2,4(1Η，3Η)-二氧基喹唑啉-1·基，2,4(1Η，3Η)-二 氧基喹唑啉_ 3 -基，2，4 ( 1 Η，3 Η) ·二氧基嘧吩幷[3,4 -d]嘧啶_3_基，3,4-二氫-2(1Η)-氧基嘍吩幷[3,4-d] 嘧啶-3-基，3,4 -二氫- 2(1H) -氧基嘧吩幷[3,4-d]嘧 啶_1_基，3,4 -二氫_2(1H)_氧基嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-3·基，3,4_二氫-2(1H)-氧基嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-1- •39· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
、1T
發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基，3,4·二氫-2(1H) -氧基喹唑啉-1-基，3,4 -二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基，2(1H)-氧基喹啉-3-基， 2(1H)-氧基喹喏啉-3_基，1,1-二氧離子基_3(4H)-氧基-1，2,4 -苯幷嘧二畊-2-基，1，3-二氫-2H-2 -氧基 咪峻并p比咬基，1，3 -二氫- 2(2H) -氧基咪唾幷[4,5-c] 喹啉-3-基，1，3-二氫-211-2-氧基咪唑_1-基或3,4-二 氫- 2(1H) -氧基嘧啶-3-基，其中後面兩個基各可在4-及/或5 -位置或在5·及/或6 -位置含有一或二個低碳 數直鍵或分枝坑基’苯基’聯苯基’ P比淀基，二p井 基，吱喃基，p塞吩基，ρ比哈基，1,3 - 4咬基，1，3 - p塞 峻基，異吟峻基，p比咬基-1 -甲基ρ比峻基，咪峻基或1 _ 甲基咪唑基之取代基且該等取代基可相同或相異， 經由碳原子鍵聯的5 -員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或，除了氮原子之外，更含一氧，硫或另一氮原 子，其中亞胺的氮原子可含一烷基取代基，或 經由碳原子鍵聯的6 -員雜芳環，其含有一或二個氮原 子， 同時於上述5 -員雜芳族單環系環及該6 -員雜芳族單 環系環上皆可連接一 1，4 -伸丁二晞基，於各情況中 都是經由兩個相鄰碳原子連接的，且如此形成的雙 環系雜芳族環也可經由該1,4 -伸丁二烯基的一個碳 原子連接出去， 其中前文所提作爲烷基在位置中的取代基之苯基，^:基 和聯苯基及在碳骨架中的視情況經部份氫化之單環系和 —---------40 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂· -ΦΙ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 Α7 Β7 五、發明説明（38 ) 雙環系雜芳族環可另外含有一，二或三個下列取代基： 氟，氯或溴原子，燒基，C 5_7_環院基，硝基，燒氧基，苯 基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，羧 基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺基，丙 醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯基曱胺基，胺羰 基，烷胺羰基，二烷胺羰基，（1 ·吡咯啶基）羰基，（1 -六氫 吡啶基）羰基，（六氫·1Η_氮雜革-1·基）羰基，（4_甲基-1-六氫吡畊基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰基，三氟 甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯 基，其中諸取代基可相同或相異且上述苯甲醯基，苯甲醯 胺基和苯甲醯基甲胺基可轉而在其苯基部份體中另含氟或 溴原子，烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺基之取代基，且 Α表一單鍵， 其中所有上述燒基和燒氧基及在所述其他基中所含的貌基 除非另外指明，否則可含有1至4個碳原子， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物，其混合 物及其鹽。 較佳的上述通式I化合物爲具有下列定義者： R表未分枝的C 1 _3-坑基’其可在ω _位置含有下列取代基 C 5 - 7 -根坑基’ 一或二個苯基，一 1-奈基，2_萘基或聯苯基， 1，3-二氫- 2Η-2 -氧基苯幷咪唑基，丨，3_二氫-2Η_ 2·氧基咪峻-1-基或3,4_二氲_2(ιη) -氧基續淀- 3-基，其中後述兩基可在其碳骨架中含有苯基，吡啶基 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
Aw. 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 或一呼基取代基， 經由碳原子鍵聯的5 ·員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或含有兩個氮原子，其中亞胺基的一氮原子可含 一燒基取代基， 或可含吡啶基取代基 其中於Μ 5 -員雜芳族單環系環及該吡啶基可連接一 1，4 -伸丁二烯基，於各情況中都是經由兩相鄰的碳 原子’且如此形成的雙環系雜芳族環也可經由該 1，4 _伸丁二烯基的一碳原子進行鍵聯， 或未分枝的C 烷胺基，其視情況在氮原子上含有甲基或 乙基取代基，其可在0·位置中含有下列取代基： C5-7-環烷基， 一或兩個苯基，1-莕基，2_莕基或聯苯基， 1H-吲哚-3·基，1，3-二氳·2Η_2_氧基苯幷咪唑卜 基，2( 1Η)-氧基喹喏啉-3-基，ι，3-二氫-4-苯基-2Η-2 -氧基咪唑-1·基，1，3_二氫·5-苯基_2η_2•氧基 咪唑·1-基，3,4 -二氫-5_苯基_2(1Η) -氧基嘧啶_3_ 基’ 3,4 -二氫-6-苯基-2(1Η) -氧基嘧啶-3-基或1，3-二氫- 2Η-2 -氧基咪唑[4,5·1>]吡啶-3_基， 一經由碳原子键聯的5-員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或含兩氮原子，同時其一亞胺基的一氮原子可含 烷基取代基， 或一峨淀基， 其中於該5 -員雜芳族單環系環與該吡啶基可連接一 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） I---------Φ-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
(CHJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 五、發明説明（40 ) U4·伸丁二晞基，其於各情況中都是經由兩相鄰# 原子鍵聯的，且如此形成的雙環系雜芳環也可經= 該1，4 ·伸丁二烯基的一個碳原子進行鍵、纟士， 其中上文所提作爲該坑基和燒胺基在ω _位置中的取代基、 苯基，I基和耳葬苯基以及視情況部份氫化的單環系3 = 系雜芳環可在碳骨架中另含一或二個下列取代美說 ; 或溴原子，烷基，硝基，烷氧基，二顧 ，，氣 一虱甲基，羥基，胺 基，乙醯胺基，丙醯胺基，烷醯基，惫其七-# 氰暴或二氟甲氧基， 其中該等取代基可相同或相異， 或爲式II基 (II), 式中 p表1或2之數， 〇表2之數或，若Y1和γ2不同時爲氮原子時，〇也可表 卜 Y1於R5爲一自由電子對時表氮原子，或表碳原子， Y2爲氮原子或>CH·基， R5於Y1爲氮原子時爲-自由電子對或，若¥1表碳原子 時，R5表氫原子，Cy燒基，幾基，氰基，胺羰基， -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------Φ,------、玎------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 羧基，烷氧羰基，胺羰胺基，苯甲基或苯基，其视情 況在芳族部份體上含有下列取代基：氟，氣或溪原 子，甲基，甲氧基，乙氧基，三氟曱基，羥基，胺基 或乙酸胺基， R6表氫原子或，若Y1非爲氮原子時，R6與R5 —起可表 加添的键， R7表氫原子或，若Y1不是氮原子且R5與R6—起構成_ 加添的键時，R7也可以與RN —起表一 1，4 -伸丁二缔 基’ RN表一氮原子或Ci_3-fe基’其可在ω -位置含一個下 列取代基： C5_7_環坑基’ 1-奈基’ 2_奈基’髮基’燒氧基，胺 基，烷胺基，二烷胺基，六氫吡啶基，嗎琳基，峨 p各淀基，六氫-1H-1·氮雜革基，胺談基，曱胺窥 基，乙醯胺基，氰基，胺羰胺基或烷胺羰胺基，或 含一或兩個苯基，p比淀基或二p井基，其中這些取代 基可相同或相異， 表環己基，苯基，峨淀基，氰基，胺基，苯甲醯胺 基，胺羧基，燒胺羧基，燒氧窥基，苯燒氧羧基，胺 羰胺基，烷胺羰胺基，二烷胺羰胺基，N-(胺羰基）-N-烷胺基，N-(烷胺羰基）-N-烷胺基，N-(烷胺羰 基）-N-苯胺基，苯胺羰胺基，[N-苯基（烷胺基）]羰胺 基，N-(苯胺羰基）-Ν·烷胺基，N-(苯胺羰基）-Ν·苯 胺基，苯甲醯胺羰胺基，苯烷胺羰胺基，吡啶胺羰胺 __-44-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂_ #1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 __ 五、發明説明（42 ) 基，N-(胺窥基）-N -苯胺基，N-(燒胺羧基）-N -苯胺 基，N-(胺羰基胺羰基）-N-苯胺基，N-(吡啶基）-N-(胺羰基）胺基，N_(吡啶基）-N-(烷胺羰基）胺基，苯 胺基，吡啶胺基，二畊胺基或4· [3,4-二氫-2(1 H)·氧 基峻峻琳-3 ·基]_ 1 -六氮p比淀基’ 表一飽和，單不飽和或二不飽和五至七員氮雜，二氮 雜，三氮雜，氧氮雜，硫氮雜，硫二氮雜·或S，S -二氧 離子基-硫二氮雜-雜環， 其中上述雜環可經由碳或氮原子鍵聯且 可含有一或兩個鄰接到氮原子的羰基， 可在諸氮原子中之一含有下列取代基：烷基，烷酸 基，芳醯基，羥基羰烷基，烷氧羰基烷基，苯烷氧 羰基烷基，苯甲基或苯基， 可在一或兩個碳原子上含有下列取代基：甲基，苯 基’苯甲基，蕃基，聯苯基，遠吩基，P比咬基或二 畊基，其中諸取代基可相同或相異， 且其中於上述雜環可另外經由兩個相鄰碳原子連接 一C3_4_伸烷基，或上述雜環之一所具一烯烴雙鍵可 稠合到p塞吩’苯，p比淀，p奎Τί林或二p井環， 或若Υ1非爲氮原子且…與!^一起表一加添的鍵時，rN 與R7—起也可表i，4_伸丁二晞基， 或若γ1爲一碳原子，RN與R5包括Y1—起，也可表一羰 基或一飽和或單不飽和5_員或6_員丨，％二氮雜.雜環其 可在環中含有鄰接到氮原子的一或兩羰基且，若其爲 ——-________-45- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（训'〆297公釐) ------- ----------Φ------1T------#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4/7792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----___B7__ 五、發明説明（43 ) 不飽和時，可在雙鍵上苯并稠合且在諸氮原子中之一 者上可含有下列取代基：甲基，胺羰基，羥基羰燒 基，烷氧羰基烷基，苯烷氧羰基烷基，苯甲基或苯 基， 同時在上面RN下所提及的諸基中所含的苯基，吡啶 基或一 P井基及在破骨架中的p塞吩开-，苯幷-，P比淀 幷-，或二呼幷-縮合雜環中可另含一，二或三個下 列取代基，甲基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲基磺 醯胺基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，羧 基’幾fe基，謹基，胺基，乙酸胺基，丙驢胺基， 胺羰基，甲胺羰基，二甲胺羰基，羥基烷胺羰基， (4 -嗎啉基）羰基，（1 -吡咯啶）羰基，（^六氫吡啶基) 致基，（7T氮-1-氮雜革基）談基，（4 -曱基-1-六氯p比 畊基）羰基，亞甲二氧基，胺羰胺基，胺羰胺烷基， 甲胺基羧胺基，乙醯基，氰基或三氟甲氧基，其中 諸取代基可相同或相異， 且上述基中所含烷基除非另外指明，否則可含有1 至3個碳原子， x表氧原子或2個氫原子， Z表亞甲基或- nr1-基，其中 R1表氫原子或曱基， R11表氫原子或甲基或甲氧羰基， η表1或2之數或，若m爲1時，η也可爲〇， Π1表0或1之數， _________ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -01. 477792 A7 B7 五、發明説明（44 R2表苯基’ 1-秦基’ 2 -蓁基，ι，2,3,4·四氫_ι茶 1 Η - Θ卜朵-3 _基’ 1 -甲基_ 1 Η - 4丨噪_ 3 -基，1 _甲疏甘 吲哚-3 _基，1 - ( 1，1 二甲基乙氧羧基）-1 η -嘀嘴· 3 ·基 咪峻基，1-甲基-4-咪也基，2 -ρ塞吩基，3-喧吩美 4 基，峨淀基或4 4基 t I 其中上述芳族和雜芳族可於碳骨架中另本— 口 — 5 一 JLj — 個下列取代基：氟，氯或溴原子，分枝或不分彳U二 烷基，晞丙基，乙烯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基5, 1_甲基乙氧基’二甲胺基乙氧基，三氟甲基，龜基， 硝基，胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，胺羧基，甲胺黢 基，二甲胺羰基，乙醯基，氰基，甲磺醯氧基或三氟 甲氧基，四唑基，苯基，吡啶基，嘧唑基或呋喃基且 諸取代基可相同或相異，或 A表式（111)二價基 φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R9
(III) (其係經由羰基鍵聯到通式（I)的NR3R4 -基） 其中 R8和R9—起表伸正丙基或 R8表一氫原子或甲基且 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ ____B7______ 五、發明説明（45 ) R 9表一氫原子或未分枝C i _4-燒基，其於ω -位置可含 有下列取代基： 羥基，胺基，甲胺基，二甲胺基，羥羰基，胺羰 基，胺基亞胺基甲胺基，胺羰基胺基，苯基或吡啶 基，其中該苯基和吡啶基可轉而在碳骨架中含有下 列取代基··氟，氯或溴原子，甲基，甲氧基，三轨 甲基，羥基，胺基，乙醯胺基，胺羰基或氰基且其 中給R9的基中所含任何羥基，胺基和胍基可含一保 護基，如苯甲氧羰基或第三丁氧羰基， R3表氫原子， C b4-烷基，其在ω _位置可含下列取代基：環己基，苯 基，吡啶基，二畊基，羥基，胺基，甲胺基，二曱胺基， 羧基，胺羰基，胺羰基胺基，乙醯胺基，1-吡咯啶基，1.-六氫？比淀基，或4-(1-六氫ρ比淀基）-1-六氫ρ比淀基， 苯基或说淀基’ 其中上述苯基和吡啶基可在其碳骨架中另含下列取代 基：氟，氯或溴原子，甲基，曱氧基，三氟甲基，幾 基，胺基，乙醯胺基，胺羰基或氰基， R4表氫原子或Ci-2-烷基，其視情況含有苯基或吡啶基取代 基 或R3和R4與内含的氮原子一起表通式（IV)基 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7 五 、發明説明（46
R 12
CR13f^l4 10 (IV) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y3表碳原子或，若R12表一自由電子對時，Y3也可爲 氮原子， r表0，1或2之數， q表0，1或2之數， 但其限制條件爲r和q兩數之和爲〇，1，2或3， R1G表氫原子，烷基，環烷基，二烷胺基，胺烷基，烷 胺燒基’二燒胺基烷基，苯胺基羰胺基，烷氧羰基， 烷氧羰基甲基，羧甲基或羧基， 苯基’峨咬基’二畊基，吡啶基羰基或苯羰基其在碳 骨架中可含有一或二個下列取代基：氟，氯或溴原 子，甲基，乙基，丙基，甲氧基，羥基，(二烷胺 基）-烷基，-(二烷胺基）羥烷基或烷醯基，其中諸取 代基可相同或相異， 1，3 -二氫 _2 -氧基- 2Η -咪唑基，2,4(1Η，3Η) -二氧基 。密淀基或3,4-二氫-2(1 Η)-氧基嘧啶基，其係由氮原 子鍵聯’可含苯基取代基，或在其雙键稠合到苯，吡 啶或二畊環， -49- ‘紙張尺度適财關家標準（⑽）^規2⑴χ297公酱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^vi. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ---------_ B7 五、發明説明（47 ) ^'' - —- 5 -至7 -貝氣瘤基，§祭友甘 卜 4主7_貝虱虱雜一或二氮雜-環烷 基或7 -至9·員氮雜雙環烷基， 其中上述單環系和雙環系雜環可經由氮或碳原子鍵 結且 可含有Cl·7-烷基，烷醯基，二烷胺基，苯羰基，羧 烷醯基，羧烷基，烷氧羰基烷基或烷氧羰基諸取代 基，其烷基邵份體中具有丨至4個碳原子，或含烷基 磺驢基，環烷基或環烷基烷基，或含氮雜環烷基羰 基或二氮雜環燒基羰基諸取代基，其環中視情況含 烷基取代基， 其中這些取代基所含的脂環基可包含3至7個環員且 其雜脂環基可含4至7個環員，且 上述苯羰基可含下列取代基：氟，氯或溴原子，甲 基’甲氧基，三氟甲基，羥基，胺基或乙醯胺基， 或 R1G與R 12和Y3—起表4-至6·員環脂族環其中的一亞甲基可 被一- NH -或- N(CH3)-基所取代 同時其中鍵結到R 1G所含一氮原子上的氫原子可被保護 基，如苯甲氧羰基或第三丁氧羰基所取代， R 表鼠原子’ Ci_2 - 基’其0 -位置中可含下列取代基： 苯基，吡啶基，胺基，烷胺基，二烷胺基，1 -吡咯啶基， 1 -六氫吡啶基或4 -甲基-1 -六氫吡畊基； 甲氧羰基或乙氧羰基，氰基或胺羰基，或若Y3表一氮原子 時R1G表一自由電子對，且 _ -50-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 考· 五、發明説明（48 )
Rl3和R14各表氳原子或， 若Y 3爲一碳原子時，P 1 2俞D 1 4 , 起也表另一碳碳鍵，其 中R馬則又所疋義者且Ri3表一氳原子，或 =爲：：碳原子時，Rl2與R"-起也表另-碳碳鍵，且 七内含雙鍵一起表'經部份氧化的或芳族的五員 ^、員單&系或雙架系碳環或雜環，内含—或兩個氮原 其中所有上述燒基和燒氧基及在所提及的其他基中所含的 烷基除非另有指明，否則可含1至3個碳原子， 所有上述㈣基及在所提其他基中所含的環垸基除非另外 指明’否則可含5至7個碳原子， 訂 彼寺的互變異構物，#鏡像異構物，冑像異構物，其混合 物及其鹽。 一値得特別提及的特別較佳通式〗化合物亞組包括具有下 列定義者 A ’ K2 ’ ’ R4 ’ Rll，χ，z&m和n皆爲對前文特別較佳 的通式I化合物所定義者且 經 濟 部 中 標 準 % 員 工 消 f 合 作 社 印 製 R表未分枝匚！·4-烷胺基其視情況在氮原子上含有甲基或乙 基取代基且其可在ω _位置中含有下列取代基 C5-7_環燒基， 一或兩個苯基，b莕基，2_莕基或4_聯苯基， 1 H、丨嗓_ 3 _基，1，3 -二氫-2 Η - 2 氧基苯幷咪唑· κ 基’ 2(1Η) -氧基喹喏啉_3·基，丨，％二氫•苯基_ 2Η_2 -氧基咪唑基，丨，3二氫_5_苯基·2Η_2-氧基 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 --------- Β7 五、發明説明（49 ) 咪唑-1-基，3,4-二氫·5_苯基_2(1Η)•氧基嘧啶 基，3,4_二氫_6_苯基-2(1H)-氧基嘧啶-3β基或 二氫-2H-2-氧基咪唑[4,5-b]吡啶_3_基， 一經由碳原子鍵聯的五員雜芳環，其含有一氮，氧或 硫原子或含兩氮原子，同時其一亞胺基的一氮原子可 含烷基取代基， 或一峨咬基， 其中於該5 -員單環系雜芳族環與該吡啶基可連接一 1，4 -伸丁二烯基，其於各情況中都是經由兩個相鄰 碳原子鍵聯的，且如此形成的雙環系雜芳環也可經 由琢1，4 -伸丁二烯基的一個碳原子進行鍵聯， 其中上文所提作爲該烷胺基在ω _位置中的取代基之苯基， 奈基和聯苯基以及視情況經部份氳化的單環系和雙環系雜 方環可在碳骨架中另含一或二個下列取代基：氟，氯或溴 原子，烷基，硝基，烷氧基，三氟甲基，羥基，胺基，乙 醯胺基，丙醯胺基，烷醯基，氰基或三氟甲氧基，其中該 等取代基可相同或相異， 其中所有上述烷基和烷氧基及在所述其他基中所含的烷基 除非另有指明，否則可含有1至3個碳原子， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物，其混合 物及其鹽。 另一亞組値得特別提及的特別較佳通式丨化合物包括具有 下列定義者： Κ ，R ，R ，R ，X，Z及m和η皆爲前文中對第一次提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 五、發明説明（50 ) 及的特別較佳亞組所定義者， R表未刀枝的Cwk基’其可在⑺_位置含有下列取代基 C 5 - 7 -壤 fe 基， 或一個苯基’一卜茶基，2 -莕基或聯苯基， 1，3-二氫-2H-2-氧基笨幷咪唑基，I%二氫-2H_ 2-氧基咪吐-i-基或3,4_二氫-2(ih)_氧基喊淀_3· 基，其中後述兩基可在其碳骨架中含有苯基"比咬基 或二畊基取代基， 經由碳原子鍵聯的5_員雜芳環，其含-氮，氧或硫原 子或含有兩個氮原子，其中亞胺基的一氮可含一虎基 取代基， 或可含吡啶基取代基 其中於該5-員雜芳族單環系環及該吡啶基可連接一 1,4 -伸丁 —缔基，於各情況中都是經由兩個相鄰的竣 原子，且如此形成的雙環系雜芳環也可經由該U伸 丁二晞基的一碳原子進行鍵聯， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中上文所提作爲該燒基在^位置中的取代基之苯基，羊 基和聯苯基以及«況任何_錢化料㈣和雙環系 雜芳族環可在其碳骨架中另含一或兩個下列取代基：氟， 乳或漠原子，燒基，確基，燒氧基，三氣甲基，經基，胺 基’乙醯胺基，丙醯胺基，烷醯基，氰 其中諸取代基可相同或相異， 且Α表一單键， 其中所有上㈣基和㈣基及在所提其他基中所含燒基除 ------------- ΌΟ - 本紙張尺度it财標準（CNS ) A4規格（21GX;公| )〜—----- 477792 A7 B7 五、發明説明（51 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 非另有指明，否則可含1至3個碳原子， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物及其鹽。 更特別較佳的上述通式I化合物爲具有下列定義者： &表未分枝C 烷基，其可在ω _位置中含有下列取代基： C5-7-環烷基‘， 一或兩個苯基，1-萘基，2_萘基或聯苯基，其中上述 諸芳基可另含下列取代基：氟，氯或溴原子，甲基， 甲氧基，胺基或乙醯胺基， 2-吡咯基，3-吡咯基，吡啶基，1H_吲哚1基，喹啉 基或異p奎p林基， 或未分枝C ! _4_烷胺基其視情況在氮原子上另含甲基且 其在ω -位置可含下列取代基 C5_7-環烷基， 苯基其可含一或二個下列取代基：氣，氣或漠原子， 甲基，硝基，甲氧基，三氟甲基，羥基，胺基或乙醯 胺基，其中各取代基可相同或相異， 2-峨略基’ 3-峨咯基，吡啶基，1H-吲哚_3-基，峡琳 基或異p奎琳基， 或式（II)基，
(II) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T t. -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（52 式中 ρ表1或2之數， 〇表2之數或，若Y1和γ2不 同時爲氮原子時，〇也可表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y1於R5爲一自由電子對時表 Y2爲氮原子或>CH-基， R5於Y1爲氮原子時爲-自由電子對或，若¥1表碳原子 時，R表氫原子，C"·燒基，或氰基或苯基， R6表氫原子或，若Y1非爲氮原子時，R0與R5一起可表 加添的鍵， R表氫原子或，若Y1不是氮原子且及5與尺6 一起構成一 加添的键時，R7也可以與rn 一起表一 i，* _伸丁二晞 基， R表一氩原子或Cl」燒基，其可在⑴-位置含下列取代 基： 一或兩個苯基或吡啶基，其中諸取代基可相同或相 異， 或羥基或甲氧基， 苯基其可含一或兩個下列取代基：氟，氯或溴原子， 甲基，硝基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羥基或氰 基，其中諸取代基可相同或相異，或含亞甲二氧基取 代基之苯基， 2 -被淀基或4 -峨淀基， 胺基，苯甲醯胺基，胺羰基，甲胺基羰基，甲氧羰 氮原子，或表碳原子， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 ------- -----------—--- 五、發明説明（53 ) 基，乙氧羰基，胺羰胺基，甲胺羰胺基，N-(胺羰基）-N-甲胺基，N-(甲胺羰基）-N-甲胺基，N-(胺羰基）-N-(4-氟苯基）胺基，N-(甲胺基羰基）-N-苯胺基，苯 胺基羰胺基，[N-苯基（甲胺基）]-羰胺基，N-(苯胺基 羰基）-N -甲胺基，N-(苯胺基羰基）-N -苯胺基’苯甲 醯胺基羰胺基，N-(胺羰基）-N-苯胺基或苯胺基其視 情況在苯環含有一胺羰胺基或甲基磺醯胺基取代基， 1，3 -二鼠-4 -豕基-2 Η - 2 -乳基味崎· _ 1 -基’ 1，3 -—氣-4 - ( 3 - ρ塞吩基）-2Η-2 -氧基味岭_ 1 -基’ 1，3 -二風·5·苯 基-2Η-2-氧基咪唑-1·基，1，3·二氫-2(2Η)-氧基苯 并咪唑-1·基，1,3,3&,4,5,6,7,7&-八氫-2(211)-氧基 -苯幷咪唑_1_基，1Η-吲哚-3-基，2,4(1Η，3Η)-二氧 基喹唑啉_ 3 -基，1 , 3 -二氫 2 ( 2 Η)-氧基咪唑幷[4，5 · b ] 吡啶_ 3 基，1 , 3 ( 2 Η )-二氧基_ 1 Η -異4丨哚-2 -基，1 Η -苯并咪唑-1 基，3，4 -二氫-2 ( 1 Η)-氧基喳唑啉· 3 -基，3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉-1-基，2(3Η) -氧 基苯幷噚唑-3-基，1,3-二氫·2(2Η)_氧基咪唑幷 [4,5-d]嘧啶-3-基，2,3,4,5-四氫-2(lH)_氧基-l，3-苯开 一氮雜革-3-基’ 3,4_二氯_2(1H)_氧基p比淀幷 [2,3-d]嘧啶-3-基，2(1H)·氧基喹啉_3_ 基，3,4-二 氫- 2(1H)·氧基p奎淋-3-基，2(1H) -氧基p奎唾琳_3_ 基’3,4,4&，5,6,7,8,8&_八氯-2(111)_氧基峻峻-3_ 基，1，1·二氧離子基-3(4H)-氧基-1，2,4-苯幷嘧二啡 -2-基，2,4(1H,3H)-二氧基嘧吩幷[3,4_d]嘧啶 _3- ____ 56 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #Ί 477792 A7 B7 五、發明説明（54 ) 基 基 基 基 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.4 -二氫-2(1H)-氧基嘍吩幷[3,4-d]嘧啶 二氳-2(1H)- 氧基噻吩幷 [3,2-d] 嘧啶-3- 2.4 -二氫-5 -苯基-3(3 H)-氧基·i,2,4·三唑-2_ 1，3-二氫_5-甲基-4-苯基-2(2>1)-氧基咪唑_1-2，5 -二氧基·4 -苯基咪唑啶-1·基，2,5 -二氧基- 4- (苯甲基）-咪唑啶-1_基，3,4·二氫- 2,2 -二氧離子基_ 2，1，3-苯幷遠二畊-3-基，1，3-二氫-4_(4-聯苯基）_ 2(2Η)·氧基咪唑_1_基，υ二氫·4·(2_莕基） 2(2Η)_氧基咪唑_1_基，i，3 -二氫·4,5 -二苯基-2(2Η)·氧基咪唑_1_基，L3 -二氫- 2(2Η) -氧基咪唑 幷[4,5_c]喹啉_3_基，4-苯基_2(1Η)_氧基嘧啶_1_ 基，4-[3,4_二氫-2(1Η)_氧基喹唑啉-3_基]-1-六氫 吡啶基，3,4-二氫·2(1Η)-氧基吡啶幷[3,4-d]嘧啶 3-基，3,4-二氫-2(1H)·氧基吡啶幷[4,3-d]嘧啶_3-基或2,3·二氫-4( 1H)-氧基喹唑啉-3-基， 其中上述單環系和雙環系雜環可在諸氮原子之一含 有一甲氧羰基甲基取代基及/或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述單環系和雙環系雜環可在碳骨架中及/或在這 些基中所含苯基上可含一，二或三個下列取代基： 氟，氯或溴原子，曱基，三氟甲基，甲氧基，羥 基，胺基，硝基，苯基，苯甲基，羧基，甲氧羰 基，乙氧羰基，胺羰基，甲胺基羰基，羥乙胺基羰 基，（4 -嗎啉基）羰基，（丨_六氫吡啶基）羰基或（4 ·甲 基-1 -六氫吡啶基）羧基，其中諸取代基可相同或相 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 異且排除最後三種取代基的多重取代， 或若Y1非爲氮原子且R5與R6 一起表一加添的鍵時，rN 與r7 一起也可表1,4 -伸丁二烯基， 或若γ1爲一碳原子，RN與R5包括γΐ一起，也可表一羰 基或一飽和或單不飽和五員或六員二氮雜-雜環其 可在環中含有鄰接到一氮原子的一羰基， 可在諸氮原子中之一上面含苯基取代基， 且，若其爲不飽和者時，也可在雙鍵上與笨稠合， X表氧原子或二個氧原子， Z表亞甲基或-nr1基，其中 R1表氫原子或甲基 R11表一氫原子，甲氧羰基，乙氧羰基或甲基， η表數1且m表數〇或 η表數0且m表數1， R2表苯基，1-莕基，2-莕基，1，2,3,4-四氫莕基， 1 Η 吲噪_ 3 _基，1 甲基_ 1 η - 4卜朵-3 _基，1 _ ( 1，卜二甲基 乙氧羧基）1 Η -啕哚-3 -基，2 -嘍吩基，3 -嘍吩基，嘧唑基 或其fe基邵份體中具有1至3個碳原子的燒基ρ塞峻基，ρ比淀 基或4 ρ林基， 其中上述苯基和莕基可含有一，二或三個下列取代 基：氟，氯或溴原子，分枝或不分枝c] 5_烷基，Cl 3-燒氧基，乙烯基，烯丙基，三氟甲基，曱基磺醯氧 基’ 2-(二甲胺基）乙氧基，羥基，氰基，硝基或胺 基，四唑基，苯基，吡啶基，嘧唑基或呋喃基且諸取 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 1 · 訂 477792 A7 B7 五、發明説明（56 ) 代基可相同或相異，且排除最後五種取代基的多重取 代， A表一鍵或式（ΠΙ)二價値 R9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R8 0 (經由羰基鍵聯到式（I)的- NR3R4) 其中 R和R9 —起表一伸正丙基或 R8表氫原子或甲基且 R9表氫原子或未分枝Cid-烷基， 其在ω -位置可含一胺基，甲胺基，二甲胺基，胺基亞 胺基甲胺基或胺羰胺基取代基，其中在上述諸取代基 中’鍵結到氮原子上的氫原子可爲保護基，如苯曱氧 羰基或第三丁氧羰基所置換， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3表一氫原子或 一 C !_4_烷基，其視情況在ω •位置中可含下列取代基：胺 基，甲胺基，二甲胺基或4 丨-六氫吡啶基）_丨_六氫吡啶 基， R4表一氫原子或一甲基或乙基， 或R3和R4及内含氮原子一起表通式（IV)基， _ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) R12
其中 Y3表碳原子或，若R12表一自由電子對時，γ3也可爲 氮原子， r表數1， q表數1， R1G表氫原子，烷基，二烷胺基，胺烷基，烷胺基烷 基，二烷胺基烷基，苯胺基羰胺基，烷氧羰基，烷氧 羰基甲基，羧甲基或羧基或環中有4至7個碳原子的環 烷基， 表甲驢基，p比咬談基’本基，被喊基或—p井基’其各 在碳骨架中含有下列取代基：氟，氯或溴原子，乙醯 基，甲基，乙基或甲氧基，在烷基部份體中具有1至4 個碳原子的二甲胺基烷基其在烷基部份體中視情況含 羥基取代基， 經由氮原子键聯的1，3-二氫-2-氧基-2H-咪唑基，在 其雙鍵上可稠合到苯或吡啶環， 1 - p比哈淀基，1 ·六氫被淀基，4 ·(二甲胺基）-1 —六氫冲匕 啶基，4 -六氫吡啶基或4 -嗎啉基，其中該4 -六氫吡啶 -— _-60- ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7 五、發明説明（58 ) 基所含氮原子可含下列取代基：各具1至7個碳原子的 烷醯基或烷基，或苯甲醯基，甲基磺醯基，3 -羧基丙 醯基，環丙基甲基，烷氧羰基甲基或羧甲基，或一保 護基如苯甲氧羰基或第三丁氧羰基，或 其可表六氫·1Η_1_氮雜革基，8 -甲基_8·氮雜雙環 [3,2，1]-辛-3_基，4-烷基-1-六氫吡啶基，六氫-4-貌 基·1Η_二氮雜萆·1_基，1·燒基-4-六氫响淀基黢基或 4 -燒基_ 1 -六氫说淀基黢基， 或 R1G與R 12和Υ3—起表5-員環脂族環，其中一亞甲基可 爲一-NH_4-N(CH3)_基所取代， R12表氫原子，Cy燒基其在ω·位置中可含Ι-p比略淀 基，1 -六氫吡啶基或4 -甲基-1 -六氫吡啶基之取代基，· 一甲氧談基或乙氣談基或一氨基， 右Υ表一氮原子時，表一自由電子對，且 R13與R14各表一氫原子或， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若Υ3爲一碳原子時，Ri2與—起也可表一加添的碳_ 碳键，其中R1G爲前文所定義者且R13表一氫原子或， 若Y3表一碳原子時，R12與R14 一起也可表一加添的碳· 碳鍵，且R10與Ri3及内含雙鍵一起表一經由一五員環 稠合的4丨嗓基， 其中所有上述烷基及在提及的基中所含烷基除非另外指 明，否則可含1至3個碳原子， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物及其趟。
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一値得特別提及的最特別較佳通式I化合物亞組包括具有 下列定義者： A，R ，R ，r/ ’ R i i，χ，z及m和η皆爲前文對於最特別 較佳通式I化合物所定義者且 R表一未分枝c 烷胺基，其視情況在氮原子上含有一甲 基或乙基取代基且其在位置中可含下列取代基： 一 C5_7-環烷基， 一苯基，其可含一或二個下列取代基：氟，氯或溴原 子，甲基，硝基，甲氧基，三氟曱基，羥基，胺基或 乙醯胺基，其中諸取代基可相同或相異，或 一 2 - p比哈基，3 -说咯基，咐;咬基，1 Η - Θ丨嗓-3 -基，4 4木基或異ρ奎ρ林基， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物，其混合 物及其鹽。 另一値得特別提及的最特別較佳通式I化合物亞組包括具 有下列定義者： R2，R3，R4，R11，X，Ζ及m和η皆爲上文中對第一次提 及的特別較佳亞組所定義者， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R表未分枝C 1 _ 3 - fe基其在0 ·位置中可含下列取代基： C 5 - 7 -環燒基， 一或兩個苯基，一 1-莕基，2 -莕基或（4-聯苯基），其 中上述芳族基可含下列取代基：氟，氯或溴原子，甲 基’甲氧基，胺基或乙S盛胺基，或 一 2 ·吨洛基，3 -说洛基，说淀基，1 Η - W噪· 3 -基，4 _______ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477792 Α7
五、發明説明（6〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 琳基或異0奎琳基， 且A表一單鍵， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物，其混合 物及其鹽。 下列爲提出作爲最特別較佳化合物的例子者： (1) l[N2_[N-[[[2-(2-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]-：)，5· 一溴-D -路胺醒基]_L_離胺酸基]_4-(4-p比淀基）-六氯 p比呼 (2) 1-[Ν2·[Ν_[[[2-(3-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]-J，5 - 一溪路胺酸基]-L-離胺酸基]-4-(4-p比咬基）-六氫 口比口井 (3) 1-[&_[>^[[[2-(2,5_二甲氧基苯基）乙基]胺基]羧 基]-：>，5 —澳-D ·路胺酿基] L 離胺酿基] 4 _ (4 _ p比淀基 六氫咐_ (4) 1-[N 2-[N-[[[2-(3 -甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]-3,5 - —溪-D_路胺酿基]-L _精胺酿基]-4-(4-p》b淀基）_ 7T鼠 p比畊 (5) 1-[>^2_[1^[[[2_(2,3_二甲氧基苯基）乙基]胺基]羰 基]-3，5 -二溴· D -酪胺醯基]· L -離胺醯基]-4 - (4 _吡啶基）_ 六氫咐；_ (6) 1·[Ν2-[Ν-[[[2-(3-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]-3,5-二溴-〇，1^-酶胺8&基]-0，！^-離胺酸基]-4-(1-曱基_4- 六氫吡啶基）-六氫吡畊 (7) 1-[Ν2·[Ν-[[[2-(3 -甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]- __-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂- Ψ.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（61 3.5- 二溴_0丄-酪胺醯基]-1)，1^-離胺醯基]-4-(4_六氫^：咬 基）-六氫吡畊 (8) 1-[1^2-[1^[[[2-(3,4-二羥基苯基）乙基]胺基]羰基]- 3.5- 二溴-0工_酪胺醯基]-〇丄-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫p比_ (9) 1-[N2-[N_ [[4-(2 -曱氧基苯基）-1-六氫吡畊基]羰基]- 3.5- 二>臭-0-路胺酸基]-1^-離胺酸基]-4-(4"^比咬基）-六氫 吡畊 (10) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(3-曱氧基苯基）-1-六氫吡畊基]羰基]- 3.5 -二溪-D-路胺醯基]-L -離胺酸基]- 4- (4-p比症基）-六氫 p比畊 (11) 1-[Ν2-[Ν-[[(2 -苯基乙基）胺基]羰基]-3,5 -二溴-D - 酪胺醯基]-L «離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (12) l-[N2-[N-[[[2_(4-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基μ 3.5 - —溴-D-路胺酿基]-L -離胺酿基]-4-(4-ρ比咬基）-六氫 ρ比口井 (13) 1·[Ν2-[Ν-[[[2-(3-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基 <1-秦基）-D -丙胺酿基]-L -離胺酿基]-4-(4-ρ比淀基）-六氫 ρ比口井. (14) 1-[>12-[>^[[[2-(3_羥基苯基）乙基]胺基]羰基]-355、 二溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]._ 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (15) 1-[Ν2_[Ν-[3-(3-甲氧基苯基）-1_ 氧基丙基]-3,5_ 二 溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡呼 (16) 1-[Ν2-[Ν-[[[2-(3-甲氧基苯基）乙基]曱胺基]羰基 -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） (請先閲讀背面之注意事項再¥貧本頁}
丨修. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（62 ) 稱充 3.5- 二溴-0-酶胺龜基]_乙-離胺臨基]-~4:~(~4^5&飞|^|:)-六氫 吡畊 (1 7 ) 1 - [ N 2 - [ N - [ ( 4 -苯基-1 -六氫吡畊基）羰基]_ 3，5 _二溴_ D -酿胺酿基]-L -離胺酿基]-4 - (4 - p比淀基）-六氯。比啡 (18) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -甲基苯基）-1-六氫p比畊基]羰基]_ 3.5- 二溴_D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫 吡畊 (19) l-[N2-[N-[[4-(l，3 -二氫-2(2H) -氧基苯并咪唑 1- 基）-1-六氫p比攻基]羰基]-3,5 -二溴_D_路胺酿基]-L -離胺 酿基]-4-(4 -p比淀基）-六氫p比17井 (20) 1-[Ν2_[Ν-[[[2-(3-曱氧基苯基）乙基]胺基]羰基]_ 3.5- 二氯-0，1^-酪胺醯基]-0，]^-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）- 六氫p比_ (2 1)1-[Ν2-[Ν-[[4-(2-甲氧基苯基）-1-六氫吡呼基]羰 基]-3,5 -二溴-D -酪胺醯基]-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫说_ (22)1-[>^2-[1^-[(4,4-二苯基-1-六氫吡啶基）羰基]-355-二溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (2 3 ).1 - [N2- [N · [ (4 -苯基-1 -六氫吡畊基）羰基]-3，5 -二溴-D -酪胺醯基]_L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡_ (24) 1-[>12-[>1-[4-(4-氟苯基）-1-氧基丁基]-3 5 5 -二溴-〇-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡畊 (25) 1-[>^2-[>1-[4,4-二苯基-1-氧基丁基]-3,5-二溴-0-酪 胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -说啶基）-六氫吡嗜 -65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（63 ) I j (26) 1-[Ν2-[Ν-[4 -環己基-1-氧基丁基]-3,5 -二溴-D-酪胺 醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (27) 1-[Ν2-[Ν-[4-(4 -乙醯胺基苯基）_卜氧基丁基]-3,5-二溴-D -酿胺si基]-L -離胺酿基]-4 - (4 - p比淀基）-六氫p比畊 (2 8)1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -甲氧基苯基）-卜六氫吡畊基]羰 基]-3,5 -二氯- D，L -酪胺醯基]-D，L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶 基）-六氫p比_ (2 9)1-[1^2-1^-[[4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吡畊基] 羰基]-3,5 -二溴- D，L -酪胺醯基]-D.L -離胺醯基]-4-(4 -吡 .淀基）-六氫p比17井 (30) 1-[N2-[N-[ [4-(2 -氯苯基）-1-六氫吡畊基]羰基]- 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -峨啶基）-六氫 p比口井 (3 1)1-[1^2-[1^[[4-(3,4-亞甲二氧基苯基）-1-六氫吡畊基] 羰基]-3，5 -二溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶 基）-六氫p比_ (3 2)1-[Ν2-[Ν-[(4 -曱基-1-六氫吡畊基）羰基]-3,5-二溴-D-酪胺醯基]-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊 (3 3)1-[^2_[>^[[4-(2-羥基乙基）_1-六氳吡畊基]羰基]-3,5-二溴-〇-酪胺醯基]-1^離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫 外匕畊 (3 4) l-[N2-[N-[ [4-(4 -吡啶基）-1-六氫吡畊基]羰基]-• 3,5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4-p比啶基）-六氫 p比口井 (3 5)1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -吡啶基）-1-六氫吡畊基]羰基卜 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫 口比口井 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 B7 l/ 第861 13 120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（64 ) (3 6)1-[N2-[N-[[4-(二苯基甲基）-1-六氫吡啡基]羰基;l· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫 吡畊 (3 7)1-[Ν2-[Ν-[[4-(苯基甲基）-1_六氫峨ρ井基]羰基]- 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫 p比畊 (3 8) 1 -[N2-[N - [[4-(4 -硝基苯基）-1 -六氫吡畊基]羰基]- 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫 吡畊 (3 9)1-[Ν2-[Ν-[[4-(乙氧羰基）-1-六氫峨畊基]羰基:l· 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基；1-4-(4 -吡啶基）-六氫 p比畊 (40)1-[N2-[N-[[[3-(2 -甲氧基苯基）丙基]胺基]羰基;I-3,5-二溴-0-酪胺醯基]-1^離胺醯基]-4‘-(4-吡啶基）-六氫 外匕哨· (4 1)1_[1^2-|^-[[[2-(3-溴苯基）乙基]胺基]羰基]-355-二 溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡喷 v(4 2 ) 1 - [N2- [N - [ [ [ 2 · (3 -硝基苯基）乙基]胺基]羰基;1- 3，5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡畊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (43) 1-[Ν2-[Ν-[[[2-(3-乙醯胺基苯基）乙基]胺基]羰基]-3，5 -二》臭-D -酶胺酿基]-L -離胺酿基]-4 - (4 - p比淀基）-六鼠 吡畊 (44) 1-[>12-[>^[[[2-(3-溴苯基）乙基]胺基]羰基]-3,5-二 溴-D-酪胺醯基]-N6-(l，l-二曱基乙氧羰基）-L_離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊 (45) 1-[>^2-[‘[(1，2,4,5-四氫-311-3-苯并氮雜革-3-基） -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月）· 五、發明説明（65 f____——-— “一·— — --------1 修正.^ .4、 #年''，5 補充 羰基]-3,5 -二溴_D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4_(4 -吡啶 基）-六氫地_ (46)1-[Ν2-[Ν-[[[2-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]胺基]羰 基]-3,5 -二溴-D-酪胺醯基]-離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）- 六氫p比p井 (4 7)1-[^12-[>^[[[2-(3-氟苯基）乙基]胺基]羰基]-3/5-二 溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]_ 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (4 8)l-[N2-[N-[[4-(2-甲氧基苯基）-1-六氫吡畊基]羰 基]-3,5 -二溴-D-酶胺醯基]-L -離胺醴基]-4-(4-|L苯基）-六氫p比_ (49)1-[1^2-[^^[4-胺基-3,5-二溴->1_[[(2-苯基乙基）胺基] 幾《基]-D -革·丙♦基]-L -離胺臨基]-4 - (4 - ^比基）-六氮外匕 畊 (5 0)1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -甲氧基苯基）-1-六氫吡啶基]羧 基]-3,5-二溴-D_酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4-吡啶基）- 六氫吡畊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (51)1-[Ν2-[Ν-[[4-(3 -甲氧基苯基）-1，2,5,6-四氫-1-六 氫p比咬基]羰基]-3,5 -二溪-D-赂胺酿基]-L -離胺酿基]-4-(4 - p比咬基）-六氫说_ (5 2)1-[Ν2-[Ν-[[4-(3-甲氧基苯基）-1，2,5,6-四氫-1-六 氫吡啶基]羰基]-3, 5 -二溴-D-酪胺醯基]-離胺醯基;1-4-(4 - p比淀基）-六氫p比畊 (53) 1-[Ν2-[Ν-[(4-聯苯基）乙醯基]_3,5 -二溴-D -酪胺醯 基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（66 丨霉補充 (54)1-[Ν2_[Ν-[4-(4 -澳苯基）-1-氧基丁基]-3,5 -二溴 _D- 酪胺醯基]-L -離胺醯基]_ 4 _(4 ·吡啶基）-六氫吡啡· (5 5)1-[Ν2-[Ν-[4-(1Η -啕哚-3-基）·1-氧基丁基]-3,5-二 溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (56) 1-[>12-[>1-(4,4-二苯基-1-六氫吡啶基）羰基]-3,5-二 >臭-D-酷胺酿基]-L -離胺酷基]-4-(4-^比淀基）-六氯ρ比ρ井 (57) 1-[^2-[>^[(4-氧基-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4,5]癸 -8 -基）叛基]_3,5 -二澳-D-酷胺臨基]-L -離胺酿基]-4-(4-p比淀基）-六氫p比_ (58) 1-[Ν2-[Ν-[[4·(1，3 -二氫- 2(2H) -氧基苯并咪唑 基）-1-六氫吡啶基]羰基]-4-胺基-3,5-二溴-D-苯丙胺醯 基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡啶 (59) 1-[Ν2_[Ν-[[4-(1，3 -二氫- 2(2H) -氧基苯并咪唑 4 — 基）-1-穴鼠^1比淀基]窺基]-4-胺基-3,5 - —溪-D -苯丙胺酿 基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (6 0)1-[N2-[N-[[4-(2-氯苯基）-1-六氫吡畊基]羰基]-4-胺基-3,5-二溴-D-苯丙胺醯基]-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶 基）-六氫p比淀 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (61) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -氯苯基）-1-六氫吡p井基]羰基]-4-胺基-3,5-二 >臭-0 -苯丙胺酿基]-L -離胺酿基]-4-(4-p比咬 基）-六氫?比淀 (62) 1-[1^2-[>^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯并咪唑-1-基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-3,5 -二溴-D-酪胺醯基；]_Νό-(1，1-二甲基乙氧羰基）-L -離胺醯基]-4-(2 -吡啶基）_六氫 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第861 13 120號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年12月） B7 五、發明説明（67 ) 丨：二—------------一— 叶匕畊 (63) 1-[>^2-[>^[[[2-(2-環己基）乙基]胺基]羰基]-3,5-二 溴-D -酪胺醯基]_ L -離胺k基]-4 - (4 -吡皮基）-六氫p比’ (64) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -氯苯基）_1_六氫吡畊基]談基卜 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫 (65) 1-[&_[：^-[[4_(1，3-二氫-2(211)-氧基苯并咪嗤-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3,5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺 醯基]-4 - (4 -吡咬基）-六氫吡咬 (6 6)1_[Ν2-[Ν-[[4-(胺基羰基）-卜六氫吡啶基]羰基]_ 3, 5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡淀基）-六氫 吡啶 (6 7) 1 -[Ν2-[Ν-[[[2-(1Η -啕哚-3-基）乙基]胺基]羰基 l· 3.5 -二溴-D-酪胺醯基]-L·離胺醯基1-4-(4 -吡啶基）-六氫 吡畊 (68) 1-|^2-[1^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯并咪也-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3,5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺 醯基]-4-(2 -曱氧基苯基）-六氫吡畊 (69) 1_[>!2-[]^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯并咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3，5-二溴-D-酪胺醯基；l-L -離胺 醯基]-4-(2 -p比淀基）-六氫p比1^ (70) 1-[>12-[]^-[(4-氧基-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4,5]癸 -8-基）羰基]-3，5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(2-甲氧基苯基）-六氫吡啩 (71) 1-[^2-[^-[(4,4-二苯基-1-六氫吡啶基]羰基]-3,5-二 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 第86113 120號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年12月） b*7 五、發明说明（68 二:·罐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溴-D-酿胺龜基]-L -離胺醯基]-4-(2 -峨淀基）-六氫ρ比吩 (72) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(1，3 -二氮- 2(2Η) -氣基冬并味也-1-基）-1-六氮ρ比淀基]談基]-3,5 - — >臭- D，L -冬丙胺酿基]-L-離胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (73) 1-1^2-[^[-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯并咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3，5-二溴-D，L-苯丙胺醯基]-N6-(1，1-二甲基乙氧黢基）-L -離胺酿基]-4-(4-p比違基）-六氫 吡畊 (74) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(2,3 -二氯苯基）-1-六氫说 p井基]羰 基]-3,5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基;1-4-(4 -吡啶基）-六氫p比_ (75) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(3,5 -二氯苯基）-1-六氫吡畊基]羰 基]-3,5 -二溴_D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡畊 (76) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -氰基苯基）-卜六氫吡畊基]羰基]-3,5-二溴-〇-酪胺醯基]-1^-離胺醯基]-4-(4-峨啶基）-六氫 吡畊 (77) 1-[>12-[>^[(4-氧基-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4,5]癸 -8 -基）羰基；I - 3，5 -二溴-D，L -苯丙胺醯基]-L -離，胺醯基]-4 -(4 - p比咬基）-六氫p比啡 (78) 1-[Ν2-[Ν-[(4-氧基-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4,5]癸 -8-基）羰基：1-3,5-二溴-D，L-苯丙胺醯基]-N6-(l，l-二曱基 乙氧羰基）-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊 (79) 1-[Ν2-[Ν-[[4-氯-3-(三氟甲基）-苯基]-1-六氫吡畊基] -71 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} €衣 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 第86113120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（69 談基]-3,5 -二溪-D-酿胺酿基]-L -離胺酿|]-4-(4-p比淀 基）-六氫吡畊 (8 0)1-[Ν2-[Ν-[[4-(1，3 -二氫-2(2H) -氧基苯并咪唑-1-基）-1-六氫p比淀基]羰基]-3,5·二溴-D-酶胺酿基]-N6-(1 5 1 - 一曱基乙氧談基）-L -離胺驢基]-4-(4 -p比淀基）-六氯 p比畊 (81) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- Ν- [[4-(1，3·二氫- 2(2H) -氧基 冬并味嗤-1·基）-1-六氮0比淀基]談基]-D -苯丙胺驢基]-4~ (4 - p比淀基）-六氫ρ比淀 (82) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二氫- 2(2H) -氧基 冬并味也-1-基）-1-穴氫p比淀基]幾基]-D -苯丙胺驗基]- 4-(4 - ρ比淀基）-六氫?比p井 (8 3)1-[3,5-二溴-N-[ [4-(1,3 -二氫-2(2 H)-氧基苯并咪唑 -1-基氮p比淀基]談基]-D -酷胺酿基]-4-(4 -p比淀基）、 六氫p比1"井 (84) 1-[1^-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉_3-基]-1乂六 氫吡啶基]羰基]-3-(三氟曱基）-D，L -苯丙胺醯基]-4-[K (1-甲基乙基）-4 -六氫ρ比淀基]-六氫ρ比淀 (85) .1-[4-胺基-3,5-二溴->1-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基 苯并咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 -苯基六氫峨_ (86) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴-N-[[4_(l，3 -二氫-6-甲基— 2(2H) -氧基苯并咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 -72- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 〆 4 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) (87) 1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴-Ν-[[4·(1,3 -二氫 _5_ 甲基、 2(2Η) -氧基苯幷咪峻基）_ι_六氫说淀基]羰基]-苯丙 胺酿基]_ 4 - ( 4 -峨淀基）-六氫p比ρ井 (88) 1-[4-胺基·3,5·二溴 _N-[[4-(l,3-二氫·5,6-二氯· 2(2Η) -氧基苯幷咪唑-1-基）-1_六氫吡啶基]羰基]-苯丙 胺醯基]-4 - (4 - ρ比咬基）-六氫p比p井 (89) 1-[4-胺基-3,5-二溴-Ν-[[4·(1，3-二氫-3-(甲氧羰基 甲基）-2(2H) -氧基苯幷咪峻-1-基]-1·六氫被喊基]羧基]_ D -苯丙胺醯基]-4 ·( 4 -峨啶基）-六氫峨畊 (90) 1_[3,5·二溴 _Ν_[[4_(1，3·二氫- 2(2H) -氧基苯幷咪 唑-1 -基）· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 -六氫 p比淀基）-六氫p比淀 (91) 1-[4 -胺基·3,5·二溴-N-[[4-(l，3,3a，4,5,6,7,7a"Y 氫- 2(2H) -氧基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -外b淀基）-六氫峨畊 (9 2 ) 1 - [ 4 _胺基-3，5 -二溴-N - [ [ 4 -(苯甲醯胺基）-1 _六氫吡 淀基]基]-D -本丙胺酸基]-4 - (4 -被淀基）-六氣?比p井 (93) 1-[4 -胺基- 3,5·二溴- N- [[4-(胺基羰基）-1-六氫吡啶 基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）_六氫吡畊 (94) 1-[4·胺基·3,5·二溴- N-[(4 -氧基-1-苯基-1，3,8 -三 氮雜螺[4 5 5 ]癸-8 -基）羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶 基）-六氫峨_ (95) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(苯甲醯胺基）-1-六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 -73 - _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 争_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明説明（71 ) (96) 1-[3,5 -二溴- Ν- [[4·(1,3 -二氫-6-甲基-2(2H) -氧基 苯幷咪唑-；1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 -(4 - p比淀基）-六氫p比畊 (97) 1-[3,5-二溴4-[[4-(1，3-二氫-5-甲基-2(211)-氧基 苯幷咪唑-1 -基）-卜六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基卜4 -(4 - π比途基）-六氫外匕口井 (9 8)3,5-二溴-N2_[[4-(l，3_ 二氫-2(2H) -氧基苯幷咪唑· 1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯胺 (99) 1-[3,5 -二溴-Ν-[[4·(1，3 -二氫-2(2H)_ 氧基苯幷咪 唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4-(曱基）-六 氫吡畊 (100) 1-[3,5-二溴-『[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪 订坐-1 -基）-1 · 7T鼠^比基]基]-D - 8^胺酿基]-4·(1-甲基_ 4 7Τ氣卩比基）六鼠卩比口井 (101) 1-[3,5-二溴-1[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪 咬-1 -基）-1 · 7T風峨淀基]竣基]· D -赂胺酿基]-4 -苯基六氫 p比畊 (102) 3,5·二溴-Ν2·[[4·( 1，3-二氫-2(2H)_ 氧基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六風说淀基]致基]-N，N 二乙基-D 赂胺酿胺 (103) 3，5-二溴_N2-[ [4-(1,3 -二氫·2(2Η)_ 氧基苯幷咪唑-1-基）-1-ττ氯口比淀基]談基]·Ν_[(4-(二甲胺基）丁基] 酪胺醯胺 (104) 1 - [3 -溴- N-[[4_( 1，3 -二氫 _2(2H)_ 氧基苯弁咪唑-1-基）·1·τ?氯p比淀基]談基]-D -路胺酸基]-4-(4-峨咬基）_ -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可 ΦΙ. 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_______五、發明説明（72 ) 六氫吡啶 (105) 1-[3-溴->^-[[4-(1,3-二氫-2(211)-氧基苯弁咪吐- 1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 _六氫峨淀 基）-κ氯峨p井 (106) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(l,3 -二氫- 2(2H) -氧基苯幷咪 唑-1 -基）-1 -六氫ρ比啶基]羧基]-D -路胺醯基4 - [ 1 _( 1，1 - 二甲基乙氧羰基）-4 -六氫吡啶基）-六氫峨P井 (10 7)1-[4-胺基-3,5-二溴4-[(4-氰基-4-苯基-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫峨畊 (108) 1-[3,5-二溴·Ν-[(4·氧基-1-苯基·1，3,8-三氮雜螺 [4，5 ]癸-8 -基）羰基]-D ·酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）_六氫吡 畊 (109) 1-[3,5 -二溴- Ν·[(4 -氰基-4-苯基-1-六氫吡啶基]羰 基]· D ·酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (110) 1_[4_ 胺基 _3,5·二溴-Ν·[[4-(1，3·二氫 _2(2Η) -氧 基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]_ 4 - ( 2 - ρ比淀基）-六氫外匕口井 (111) 1_[4_ 胺基-3,5·二溴-Ν-[[4·(1,3 -二氫 _2(2H) -氧 基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]_ 4 ·( 2 -嘧啶基）-六氫吡畊(112) 1-[3,5-二溴-1[[4-(1,3_二氫-2(211)-氧基苯幷咪 唑-1 _基）-1 -六氫吡啶基]羰基]_ D -酪胺醯基]-4 - ( 2 -吡啶 基）-六氫晚_ (113) 1-[4·胺基·3,5·二溴- Ν·[[4-(1，3 -二氫- 2(2H)·氧 ____-75-____本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（73 ) 基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 -(吡畊基）-六氫吡畊(114) 1-[4-胺基-3,5-二溴-1^_[(4-氧基-1-苯基-1，3,8-三 氮雜螺[4，5 ]癸-8 -基）羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 2 _说淀 基）-六氫说口井 (115) 1-[3,5-二溴4-[(4-氧基-1-苯基-1，3,8_三氮雜螺 [4，5 ]癸-8 -基）羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (2 -吡啶基）-六氫吡 畊 (116) 1-[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-(2,4(111，311)-二氧基 峻峻琳_3_基）-1_六氮ρ比淀基]藏基]-D -本丙胺酿基]-4-(4 -峨淀基）-六氫说_ (117) 1-[3,5-二溴-1^-[[4_(2,4(111，311)-二氧基喹唑啉· 3 -基）-1 _六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）.- 六氫说p井 (118) 1_[3,5·二溪- N- [[4-(胺基藏基）·1·ττ氮卩比喊基]藏 基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）_六氫吡畊 (119) 1_[4·胺基- 3,5 -二溴-Ν_[(4 -氧基-1·苯基-1，3,8_ 三 氮雜螺[4，5 ]癸-8 -基）羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 -(吡畊基）-六氫吨_ (120) 1·[3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二氫·2(2Η)·氧基苯幷咪 峻-1-基）-1-六氮说咬基]藏基]-D·赂胺酿基]-4-(2 -喃淀 基）-六氫峨17井 (121) 1-[3,5_ 二溴- Ν_[[4·(1，3 -二氫-2(2H)·氧基_咪唑幷 [4,5-b]吡啶-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]- __ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 4 - ( 4 -卩比咬基）-穴鼠卩比口井 (122) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴 _Ν_[[4-(1，3·二氫·2(2Η)·氧 基-咪唑幷[4，5 - b ]吡啶-3 -基）· 1 -六氫吡啶基]羰基]· D -苯 丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (123) 順-1-[3,5_ 二溴 _Ν_[[4·(1，3 -二氫 _2(2H)·氧基苯幷 咪峻-1-基）-1-環己基]談基]-D -路胺酸基]-4-(4 -峨淀基）- 六氫p比口井 (124) 反-1-[3,5-> —溪- Ν·[[4-( 1，3 - 一 氣- 2(2Η)-乳基苯幷 咪唑-1 -基）-1 ·環己基]羰基]-D -酪胺醯基] 4 - (4 _吡啶基）- 六氫吡畊 (125) 1-[1^-[[4-(1,3-二氫_2(211)-氧基苯幷咪唑_1_基）-1-六氫p比淀基]羰基]-3,5 -二甲基-D，L -路胺酸基]-4-(4-外匕淀基）-六氫被0井 (12 6)1-[心[[4_(1，3-二氫-2(211)_氧基苯幷咪唑-1_基）_ 1_六氫峨淀基]羰基]-3,5-二甲基-0，1^酪胺酸基]_4-(4>· p比淀基）-六氫说淀 (12 7)1-[1^[[4-(1,3-二氫-2(2«〇-氧基苯幷咪唑-1-基）_ 1 -六鼠p比淀基]故基]-3,5 - —甲基- D，L -路胺驢基]-4-(1_ 六氫被淀基）-六氫ρ比淀 (128) 1-[4-胺基-3,5-二溴-1[[4_(1，3_二氫_2(211)-氧 基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]殽基]-D -苯丙胺醯基]_ 4-(4 -氟苯基）-ττ氮ρ比。井 (129) 1-[3,5-二溴-N-[ [4-(1,3-二氫_2 (2 Η)-氧基苯幷咪 峻-1-基）-1-六風？比淀基]援基]-D -路胺酿基]井基）__ -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Γ IT—
477792
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 六氫p比呼 (130) 1-[4 -胺基 _3,5_ 二溴·Ν·[[4-(1，3 -二氫 _2(2H) -氧 基苯幷咪唑· 1 -基）· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 2 -曱氧基苯基）-六氫吡畊 (131) 1-[4-胺基-3,5-二溴->^[(4-氧基-卜苯基-1,3,8-三 氮雜螺[4,5]癸-8·基）羰基]-D-苯丙胺醯基]-4-(2 -甲氧基 苯基）·六氫吡畊 (13 2)1_[4-胺基-3,5-二溴-!^_[(4-氧基-卜苯基-1，3,8-三 氮雜螺[4，5 ]癸-8 -基）羰基]-D ·苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -氟苯 基）-六氫吡畊 (133)1·[3,5·二溴·Ν-[[4·(1,3二氫- 2(2H)-氧基苯幷咪 唑-1_基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4·(2 -甲氧 基苯基）-六氫晚p井 (13 4)l-[4·胺基-3,5-二溴_N_[[4-(l，3二氫-2(2H)-氧 基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 5 -甲氧i基-4 -喃淀基）-τ?鼠叶匕口井 (135) 1-[3,5 -二溴- Ν- [[4·(1，3 -二氫 _2(2H) -氧基苯幷咪 唑-1-基）-1_六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4-(5 -甲氧 基-4 -嘧啶基）-六氫吡畊 (136) 1-[1^[[4-(1，3-二氫_2(21〇-氧基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫批淀基]黢基]-D -赂胺酸基]-4·(4 -峨淀基）·六氫外匕 畊 (137) 1_[4_胺基-Ν-[[4-(1Η-苯幷咪唑_1_基）-1·六氫吡啶 基]羰基]·3,5·二溴_D -苯丙胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) Γ 477792 A7 B7 ______ 五、發明説明（76 ) (13 8)1-[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-(1，3-(211)-二氧基· 1H_異4丨嗓-2·基）-1-六氫？比淀基]窥基]-D_苯丙胺醯基]_ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）·六氫吡啶 (139) 1-[N2_[3,5-二溴-Ν-[[4-(1，3·二氫-2(2H)_ 氧基咪 唑并[4，5 _ b ]吡啶-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羧基]_ D -酪胺醯 基]·Ν6-(1，1-二曱基乙氧羰基）_L·離胺醯基]·4_(4-吡啶 基）-六氫说0井 (140) 1-[Ν2-[3,5 -二溴-Ν-[[4·(2,4-(1Η，3Η) -二氧基喹 唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-Ν 6 - ( 1, 1 -二甲基乙氧羰基）-L -離胺醯基]_ 4 - (4 -吡啶基）·六氫吡畊 (141) 1-[Ν2-[3,5·二溴-Ν·[[4-(1,3 •二氫-2(2Η)-氧基咪 峻幷[4，5 - b ]峨淀-3 -基）· 1 -六氫此淀基]羰基]-D -絡胺酿 基]-4 - ( 4 - p比1基）_ A氮外匕p井 (142) 1-[>^2-[3,5-二溴->^[[4-(2,4(111,311)-二氧基喹唑 啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]_ D -酪胺醯基]-L -離胺醯 基]-4 - (4 -卩比基）-六*氮卩比口井 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (143) 1-[3,5_二溴->4-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基4唑琳-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D，酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）- 六氫p比淀 (144) 1-[3,5-二溴-N-[(4，（3，H)_ 氧基螺[六氫吡啶-4,2，（ 1，Η )-喹唑啉-1 -基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶 基）-六氫p比淀 (145) 1_[3,5_ 二溴- N- [[4-(l，3 -二氫- 2(2Η)·氧基咪唑幷 _ -79-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 _ B7___ 五、發明説明（77 ) [4,5 - b ]吡啶-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]· 4 - ( 4 - p比淀基）-六氫ρ比淀 (146) 1-[^1-[[4-1,3_二氮-2(211)_氧基苯幷味峻-1-基）· 1 -六氫吡啶基]羰基卜D , L - 3 ( 4 _吡啶基）丙胺醯基]-4 - (4 - p比淀基）-六氫峨p井 (147) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溪- N- [[4_(l,3 -二氮 _2(2H) -氧 基咪唑幷[4,5 - b ]吡啶-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]· D _苯 丙胺酿基]-4-(1-甲基-4-六氫p比淀基卜六氫11比口井 (14 8)1-[3,5-二溴-!^_[[4-(3,4_二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3 -基）-1- 7T風卩比淀基]談基]-D -赂胺酿基]·4-(1-ττ鼠卩比淀 基）_ 氣卩比 (149)1_[3,5_ 二溴- Ν- [[4-(3,4·二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉- 1 -基）-1 - 氣0比咬基]談基]· D -路胺酿基]_4-(4-?比淀基）_ 六氫说淀 (15 0)1·[3,5 -二溴-Ν-[[4·(1，3 -二氫- 5-(甲氧羰基）- 2 ( 2 Η )·氧基苯幷咪唑· 1 -基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺 醯基]_ 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (151) 1-[3,5 -二溴-N-[[4-(l，3 -二氫·5_(羥基羰基）· 2 ( 2 Η )-氧基苯并咪唑-1 -基）_ 1 ·六氫吡啶基]羰基]_ D -酪胺 酸基]_ 4 ( 4 卩比淀基） 7Τ鼠卩比淀 (152) 1-[3,5 -二溴- N-[[4-(l，3 -二氫-4-苯基- 2(2Η) -氧 基咪唑-1 -基）· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D 酪胺醯基]· 4 - ( 4 -外匕淀基）-六氫ρ比淀 (153) 1-[3,5 -二溴- Ν·[[4·(1，3_ 二氫-5-苯基- 2(2Η)_ 氧 __-80-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐] 〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可 争 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) 基咪唑-卜基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺酿基]-4_(4_ 巧匕唉基）-六氫说淀 (154) 1-[>^2-[3,5-二溴-^[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基4 唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]· D —酪胺酸基卜L -離胺酸 基]· 4 - ( 4 -说淀基）_六氮？比P井 (155) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二氫- 2(2H) -氧基苯幷咪 峻-1_基）-1·六氫17比淀基]羧基]-D -赂胺酸基]-4·(4 -氟苯 基）-六氫吡畊 (15 6)1-[3,5-二溴-!^-[[4-(1，3-二氫-2(211)_氧基苯幷咪 峻-1-基）·1-六氫被淀基]藏基]-D -路胺酸基卜4-(2 -氟冬 基）-六氫说0井 (15 7)1-[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧 基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]·-4 - ( 2 ·氣本基）-鼠17比口井 (158) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- Ν_[[4·(苯胺基数胺基）·1_六 氯外Is淀基]談基]-D -苯丙胺酿基]-4-(4 -峨淀基）-ττ氫ρ比口井 (159) 1-[4 -胺基-3,5 -二溴- Ν_[[4-[Ν-(胺基羰基）·Ν -苯 胺基]-1-六氯被淀基]談基]-D -苯丙胺酿基]-4·(1-ττ氫ρ比 啶基）-六氫吡啶 (160) 1·[3,5·二溪- Ν- [[4·(胺基藏胺基）·1_ττ鼠卩比淀基] 羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (161) 1·[4_ 胺基-3,5_ 二溴-Ν·[[4-(1，3_ 二氫·2(2Η)·氧 基苯幷咪唑-1 ·基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D ·苯丙胺醯基]-4 - (4 -喃淀基）-六氫外匕_ -81 - — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -^φι. 477792 A7 B7_ 五、發明説明（79 ) (162)1-[3,5 -二溴- N- [[4-[2(3H)·氧基苯幷咪吐-3-基]· I -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡 啶 (16 3) 1 - [ N · [ [ 4 -(胺基羰胺基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-3，5 -二溴_ D -酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡呼 (164) 1·[4·胺基- 3,5 -二溴- N_[[4-(苯胺基羧胺基）-1-六 氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫 吡啶 (165) 1-[3,5-二溴-^^[[4-(1，3-二氫-2(2«〇-氧基苯幷咪 唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 _( 4 -嘧啶 基）_六氫吡畊 (166) 1 - [ 3，5 ·二溴-N - [[ 4 -(甲胺基羰胺基）-1 -六氫吡啶基] 羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡啶 (167) 1-[3，5 -二溴·Ν-[ [4-[N-(胺基羰基）-甲胺基]· 1 -六 氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (168) 1 - [N 2- [ N - [ [ 4 -(胺基羰胺基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基]_ 3,5-二溴-〇-酪胺醯基]46-(1，1-二甲基乙氧羰基）-[-離 胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）·六氫吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (169) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二氫·2(2Η) -氧基苯并咪 II 坐-1-基）-1-六氫ρ比淀基]藏基]-D_路胺酸基]-4·(3·ρ比淀 基）-六氫峨。井 (170) 1-[4·胺基-3,5_ 二溴- N-[[4-(l，3 -二氫- 2(2Η) -氧 基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 3 -吡啶基）-六氫吡畊 ____-82-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8Q ) (1 7 1) 1 - [ 3，5 -二溴-N - [ [ 4 -(苯胺基談胺基）-1 -六氫峨淀基] 羰基卜D-酪胺醯基]-4-(4^比淀基六氫井 (172) 1-[3 5 -二溪-N_[[4-(苯胺基致胺基）·1-κ鼠卩比淀基] 羰基]-D-酪胺醯基]-4-(卜六氫说淀基）·六氫峨淀 (173) 1-[2,5 -二溴 _Ν-[[4-(1，3 -二氫·2(2Η)_ 氧基苯幷咪 嗅-1-基）-1-六氫17比咬基]黢基]-D，L -苯丙胺酸基]-4-(4-口比淀基）-六氫p比咬 (174) 1-[2,5-二溴-N-[[4-(l，3-二氫·2(2Η) -氧基苯幷咪 峻-1-基）-1-六氫说淀基]藏基卜D，L -苯丙胺酸基]-4-(4- 吡啶基）-六氫吡畊 (175) 1-[3,5_ 二溪- N- [[4-(胺基談基）_N -苯胺基]-1·τ^ 氫 外匕淀基]談基]-D -赂胺酸基l· 4 - ( 4 ·峨淀基）-ττ氫咐;_ (176) l-[N2-[3,5 -二溴- Ν_[[4·(甲胺基黢胺基）·1_穴氫口比 啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-Ν0^1，1-二甲基乙氧羰基）_L_ 離胺驢基]-4 · (4 -卩比淀基）*穴鼠卩比淀 (177) 1-[1^2_[3,5-二溴-^^[[4-[1^(胺基羰基）甲胺基]-1-六氫吡啶基]羰基]酪胺酿基]-N6-( 1,1-二甲基乙氧羧 基）-L _離胺醯基]-4 - ( 4 ·吡啶基）-六氬吡啶 (178) 1-[3,5 -二溴-Ν·[[4-(甲胺黢基）甲胺基]-1-穴氫p比 啶基]羰基]-D -酪胺醯基]· 4 - ( 4 ·吡啶基）-六氫峨淀 (1 7 9) 1 - [ N 2 - [ N - [ [ 4 -(胺基羰胺基）-1 -六氫说淀基]羧基]_ 3,5 -二溴-D-酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六氫 p比淀 (180)1_[1^2_[3,5-二溴-1^-[[4-[1^-(甲胺基羰基）甲胺基]· -83- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ -^βί. 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基：|-Ν6-(1，1-二甲基乙氧 羰基）-L -離胺醯基）-4 - ( 4 -吡啶基）·六氫峨淀 (181) 1-[^^2-[3,5-二溴-!^-[[4-[^^(胺基羰基）甲胺基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-L-離胺酿基]-4-(4-说咬 基）-六氫p比淀 (182) 1-^2-[3,5-二溴-^^-[[4-[>^-(甲胺基羰基）胺基]-卜 六氫吡啶基]羰基]-D _酪胺醯基]-L -離胺酿基]-4 - (4 -说淀 基）-六氫吡啶 (183) 1-[N2_[3,5-二溴 _N-[[4-[N-(甲胺基羰基）甲胺基]· 1-六氫p比咬基]談基]_D·赂胺醯基]-L -離胺酿基]-4-(4 -外匕 淀基）-六氫p比淀 (1 84) 1 - [ N 2- [ N - [ [ 4 _ [ N -(胺羰基）苯胺基]-卜六氫吡啶基] 羰基]_3,5_二溴-D_酪胺醯基]-L -離胺醯基]_4_(4 -峨淀 基）-六氬说咬 (185) 1 - [N-[[4-[N-(胺羰基）苯胺基]-卜六氫吡啶基]羧 基]-4 -胺基_3,5 -二溴-D-苯丙胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六 氫吡啶 (186) 1 -[N_[ [4-[N-(胺羰基）苯胺基]-1 -六氫吡啶基]羧 基]-4 -胺基-3,5 -二溴-D-苯丙胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六 氫竹1：畊 (187) 1_[N-[[4_[N-(胺羰基）苯胺基]-1-六氫吡啶基]羧 基]-3,5 -二溴-D -酪胺醯基]-4 ·( 4 -吡啶基）-六氫吡啶 (188) l-[N2-[N-[[4-[2(3H) -氧基苯幷崎唑-3-基]-1·六 氫吡啶基]羰基]-3,5 -二溴-D -酪胺醯基]-N6-( 1，1 _二甲基 -84- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!! 477792 A7 B7____ 五、發明説明（82 ) 乙氧羰基）-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫17比’ (189) 1 -[4_ 胺基·3，5 -二溴- N-[[4_( 1 H_ 啕哚-3 _ 基）_ 1 ·六 氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫P比淀基卜六氫 外匕咬 (190) 1-[Ν2-[3,5 -二溴 _Ν-[[4·(1，3_ 二氫- 2(2H)_ 氧基苯 幷咪唑_ 1 -基）-1 -六氫说淀基]羰基]-D -路胺醯基]-N 6-(1，1·二甲基乙氧羰基）離胺醯基]-4-(5_甲氧基_4·嘧 淀基）-六氫峨呼 (191) 1_[1^、[2,5-二溴，-[[4-(1,3-二氫-2(211)-氧基苯 并咪峻-1-基）-1-六氫说淀基]黢基]-D -苯丙胺醯基]-N6-(1, 1 •二甲基乙氧羰基）-L _離胺醯基]-4 · ( 4 -吡啶基）_六氫 吡畊 (192) 1 - [N- [ [4 - [N-(胺羰基）苯胺基]-1 -六氫吡啶基]羰 基]· 3，5 -二溴-D _酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (193) 1 · [3 _ 溴- N-[ [4-( 1，3 -二氫- 2(2H)_ 氧基苯幷咪唑 1 _基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 -苯基六氫吡 畊 (194) 1-[3,5_ 二溴 _N-[(4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 1 -環己基- 4 -六氫p比淀基）-六氫p比_ (195) 1-[1^2-[3,5-二溴-^4-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯 幷咪唑-1·基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-N6-(1,1•二甲基乙氧後基）_L -離胺酸基]-4-(1-ττ鼠峨淀基）-六氫吡啶 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（83 ) -氰基苯基）-1-六氫17比淀基]黢基]-3,5·二溴-D-酪胺醯基]_Ν6·(1,卜二甲基乙氧羧基）-[_離 胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫说淀 (197) l-[N2-[3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二氫- 2(2Η)_ 氧基苯 幷咪吐-1 -基）-1 -六氫p比淀基]槳基]-D -酪胺醯基]-L ·離胺 醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (198) 1-[Ν2-[Ν-[[4-(2 -氰基苯基）-1_六氫被淀基]羧基]-3，5 -二溴-D -酪胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）_ 六氫p比症 (199) 1-[3,5-二氯-1^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪 峻-1-基）-1·六氫批淀基]羧基]-D -路胺酸基]-4-(1-六氫 p比淀基）·六氫被淀 (200) 1-[3,5-二氣-N-[[4-(l,3-二氫-2(2H)-氧基苯幷咪 吐-l -基）-1-六氫17比淀基]藏基]-D -路胺酿基]-4·(4·ρ比淀 基）-六氫说_ (201) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-(l，3 -二氫-6-羥基-2(2Η) -氧基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫？比啶基]黢基]-D·苯丙 胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (202) 1 -[3,5-二溴，-[[4-(1,3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪 吐-1-基）-1-六氫吨淀基]談基]-D -路胺醯基]-4-(4 -嗎琳 基）-六氫吡啶 (203) 1-[3,5-二溴-N-[[4-(l，3_ 二氫-2(2H)_ 氧基苯幷咪 。坐-1-基）_1-六氮p比淀基]談基]-D -路胺酿基]-4-(乙乳談 基）-六氫峨症 -86- _本紙張ϋ用中國國家標準(CNS ) Α4規格（2丨〇乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Φ-. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明説明（84 ) (204) 1 -[3,5-二溴-1[[4-(1,3-二氫_2(211)-氧基苯幷咪 峻-1·基）-1-六氫p比淀基]羰基]-D -路胺醯基]-4-(二甲胺 基）-六氫p比淀 (2 0 5 ) 1 - [ 3 -溴-N - [ [ 4 - ( 1，3 _ 二氫 _ 2 ( 2 Η) ·氧基苯幷咪唑· 1 -基）· 1 _六氫吡啶基]黢基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 1 -六氳吡咬 基）-六氫ρ比淀 (206) 1-[3,5-二溴_1^-[[4-(1，3_二氫-2(211)-氧基苯幷咪 唑-1 ·基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 1 -吡哈 啶基）-六氫吡啶 (207) 1-[3,5-二溴4-[[4-(1,3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪 唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4·(甲氧羧 基）-4 -苯基六氫吡啶 (208) 1-[Ν2-[3,5 -二溴- N_[[4-(l，3 -二氫·2(2Η)_ 氧基苯 幷咪峻_1_基）-1-六氫ρ比淀基]黢基]-L -赂胺醯基]_L -離胺 BS基]-4 - ( 4 · p比淀基）-X氮p比呼 (209) 1-[1^2-[3,5-二溴4-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯 幷咪峻·1·基）-1-六氫p比淀基]窥基]-L -赂胺酸基]-D·離胺 醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (210) 1-^2-[3,5-二溴-1^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯 幷咪峻-1-基）-1-六氫说淀基]黢基]-酿胺縫基]-D -離胺 酿基]-4 - (4 -卩比淀基）六風卩比口井 (211) 1-[3,5·二溴- N- [[4-(l,3 -二氫- 2(2H)_ 氧基苯幷咪 吐-1-基）_1_六氫说淀基]談基]-D -赂胺酿基]-4-(¾幾基）_ 六氫被淀 __-87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?Τ 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1、發明説明（85 ) (212) 1-[1^2-[3,5-二溴-1^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯 幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羧基]-D ·赂胺醯基]·Νό, N6-二甲基-L -離胺驗基]-4-(4 -外b淀基）-六氫峨_ (213) 1-[Ν2·[3_ 溴-N-[[4_(l，3_ 二氫-2(2H) -氧基苯幷咪 吐-1-基）-1-六氫被淀基]羧基]-D -酪胺醯基]-L -離胺酿 基]-4-(1-六氫峨淀基）-六氫u比淀 (214) 1-[3,5-二溴4-[[4-(1，3-二氫-2(2^1)_氧基苯幷咪 唑-1-基）-1_六氫吡啶基]羰基]-D_酪胺醯基]-4·(4 -六氫 口比淀基）-六氫说口井 (215) 1-[3,5_二溴-『[[4_(1,3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪 唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]· D -酪胺醯基]-4 - ( 1，3 -二 風_2(211)-氧》基冬开味峻-1 -基）-鼠卩比淀 (216) 1-[3,5_ 二溴- Ν- [[4·(1，3 -二氫·2(2Η)_ 氧基苯幷咪 唑-1 -基）-1 _六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 1,3 _二 氫- 2(2Η)·氧基咪唑幷[4,5-b]吡啶-3-基）-六氫吡啶 (217) 1-[Ν2-[3 -溴·Ν-[[4-(1,3-二氫·2(2Η)_ 氧基苯幷咪 也-1 _基）-1 -六鼠ρ比淀基]談基]-D -赂胺酸基]-N6-(l，l -二 甲基乙氧羰基）-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊 (218) 1-[Ν2-[3_ 溴 _Ν-[[4·(1,3-二氫_2(2H)·氧基苯幷咪 峻-1-基）-1-六氫p比淀基]窥基]-D -酪胺酸基]-L·離胺酸 基]-4 - ( 4 - p比淀基）-六氫ρ比口井 (219) (1〇-1-[2-[>^_[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪吐 • 1 _基）· 1 -六氫吡啶基]羰基]_N -甲胺基]-3 - ( 3，5 ·二溴· 4 --羥基苯基）丙基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 Ψ. 477792 Α7 Β7 五、發明説明（86 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (220) (R) - 1-[2-[N_[ [4-(1,3-二氫-2(2 H)_ 氧基苯弁咪唑 -1-基）-1_穴氯π比咬基]談基]-胺基]-3-(3,5 -二溪-4…藉基 苯基）丙基]·4-(1-六氫峨淀基）-六氫外[:淀 (221) 1-[Ν2-[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-(l，3-二氫- 2 ( 2 Η )·氧基苯幷咪唑-1 -基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基卜D -苯丙 胺酿基]-Ν 6，Ν6 -二甲基-L -離胺酿基]-4 - (4 -p比淀基）-六氮 外匕嗜 (222) 3,5 二溴-N2-[[4-(l53-二氫_2(2H)·氧基苯幷咪唑-1 -基）· 1 _六氫吡啶基]羰基]-N - [(2 - [ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-1 -六氫吡啶基]乙基]-D -酪胺醯胺 (223) 1 [ 3，5 二溴 _N [ [ 4 [ 5 [ (4 嗎啉基）羰基]-1，3 -二 氫-2 (2 Η)-氧基苯幷咪唑-1 -基]-1 ·六氫吡啶基]羰基]-D -赂胺驢基]-4 - ( 4 -卩比基）-穴鼠17比1 (224) 1 -[3，5·二溴-N-[[4-[5-[(4_ 甲基-1 -六氫吡畊基）羰 基]-1，3 -二氫-2(2H) -氧基苯幷咪唑_1_基]-1_六氫吡啶基] 羰基]· D _酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）·六氫吡啶 (225) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(3,4 -二氫·2(1Η)·氧基喹唑啉- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 ·吡啶基）-六氫吡啶 (226) 1 ·[4_ 胺基-3,5 -二溴- Ν·[[4·(3,4·二氫- 2(1Η) -氧 基峻味ρ林-3 -基）-1 _六氯ρ比咬基]談基]-D -秦丙胺S盛基]-4 -(1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (227) 1 ·[4 -胺基-3,5 -二溴 _Ν-[[4-(3,4_ 二氫-2(1Η) -氧 基+咪啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基4 - -89- _ ^紙張ϋ用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 號專利中請案 A7 中又說明書修正頁(88年3月） B1 五、發明説明（87 ) r .一……—............一^ (1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (228) 1 -[3,5-二溴-Ν-[[4-(3,4-二氫-2(1Η)-氧基喹咪啉- 1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶 基）-六氫η比咬 (229) 1 -[3,5-二溴-Ν·[[4-(1，3-二氫-2(2Η) -氧基咪唑并 [4，5 - d ]嘧啶-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基卜D -酪胺醯基卜 4 ·(4 -吡啶基）-六氫吡啶 (23 0) 1-[4-胺基-3,5-二溴->^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧 基喹唑啉· 3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 -(1 -甲基-4 - κ氮ρ比咬基）-風口比咬 (231) 1-[4-胺基-3,5·二溴-Ν-[[4-(2,3,4,5-四氫-2(1Η) -氧基-1，3 -豕并·一氣雜卓-3-基）-1-穴氮ρ比咬基]幾 基]-D -苯丙胺醯基]-4-(1-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (232) 1 -[Ν2-[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫- 2 ( 1 Η )-氧基喳唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺 酷基]-L -離胺SS基]氮说咬基）-氣7比咬 (233) 1 -[Ν2-[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H) -乳基峻也琳-3 -基）-1-ττ或ρ比咬基]疑基]-D -苯丙胺 醯基]-L -離胺St基]-4 - ( 4 - ρ比咬基）-六氫说口井 (234) 1-[Ν2-4 -胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-(3,4 -二氫- 2(1H)-氧基喹唑咻-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-L -離胺醯基]-4 - ( 4 j比咬基）-六氫。比咬 (23 5) 1 -[1^2-[3,5-二溴-^[[4-(3,4-二氫-2(1^!)-氧基喹 唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]—L -離胺醯 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 争· 477792 A7 B7____ 五、發明説明（88 ) 基]_4-(1-六氫1?比淀基）-六氫17比淀 (236) 1 -[Ν2-[3,5-二溴-N-[[4-(l，3-二氫-4-苯基- 2(2H) -氧基咪峻-1-基）-卜六氫说淀基]黢基]-酪丙胺醯 基]-L -離胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (237) 1_[Ν2-[4-胺基 _3,5 -二溴 _N-[[4_(1，3 -二氫-4 -苯基 -2(2H) -氧基咪唑-1-基）-卜六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺 醯基]-L -離胺醯基]-4 - ( 1 ·六氫吡啶基）_六氫吡啶 (238) 1 _[!^2_[4-胺基-3,5-二溴->^-[[4-(1，3-二氫-4_苯基 -2 ( 2 Η )_氧基咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺 醯基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡畊 (23 9) 1-[3,5-二溴-.[[4-(1,3_二氫-4-苯基_2(211)-氧 基咪唑-1 _基）_ 1 _六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]_ 4 - ( 1 - 六氫p比淀基）-六氫说啶 (240) 1 -[4 -胺基- 3,5 -二溴·Ν-[[4-(1，3_ 二氫 苯基· 2(2Η)-氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙胺醯 基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫吡畊 (241) 1_[4-胺基-3,5-二溴-1^_[[4_(1，3-二氫-4-苯基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2(2H)-氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙胺酸 基]-4·(1-六氫比淀基）-六氫I?比淀 (242) 1 _[4_ 胺基-3,5 -二溴-N-[[4-(l,3 -二氫-4·苯基-2 ( 2 Η )·氧基咪唑—丨_基）_丨_六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯 基]-4 _ ( 4 · p比淀基）-六氫p比口井 (243) 1 -[4_ 胺基·3,5·二溴-Ν-[[4_(1,3·二氫-4_ 苯基-2(2Η)-氧基咪唑-丨·基六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙胺醯 _____-91 - 本紙張尺度適用中國^^準（CNS ) A4規格（210X 297公釐了 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) 基]_ 4 - ( 1 _甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (244) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(l,3二氯-4-苯基- 2(2H) -氧 基咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D ·酪胺醯基]_ 4 ·( 1 - 甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (245) (R)-l-[2-[N-[[4_(3,4_ 二氫·2(1Η)·氧基吡啶幷 [2,3-dp密淀-3-基）-1-六氫？比咬基]羧基]胺基]-3_(4 -胺基 -3,5 -二溴苯基）-丙基]-4-(1-六氫吡啶基）_六氫吡啶 (246) (R, S) - 1 - [2_[(3,5 -二溴 _4_ 羥基苯基）曱基]-4_[4· (1，3 -二氫-2 ( 2 Η )-氧基苯幷咪唑-1 -基）· 1 -六氫吡啶基]· 1，4·二氧基丁基]-4-(1-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (247) 1 -[Ν2-[2,5-二溴-Ν·[[4-(1，3-二氫-2(2H) -氧基苯 幷味嗤-1-基）-1-六氮p比咬基]窥基]-D-冬丙胺酿基]-N6-(1，1-二甲基乙氧羰基）-L -離胺醯基]-4-(4 -吡啶基）_六氫 p比咬 (24 8)1-[以-[3,5_二溴4_[[4-[2(311)氧基苯幷呤唑-3-基]· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]_ L -離胺醯基]_ 4 -(4 _吡啶基）-六氫吡呼 (249) 1 - [N-[[4-[N-(胺羰基）苯胺基]-1 -六氫吡啶基]羰 基]· 4 -胺基-3,5 -二溴-D -苯丙胺醯基]-4 - [( 1 -六氫吡啶基） 甲基]-六氫吡啶 (25 0) 1-[^2_[3,5-二溴-!^-[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯 幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-L -離胺 醯基卜4 _( 5 _甲氧基-4 -嘧啶基）-六氫吡畊 (251)1-[1^2-[2,5-二溴-1[[4-(1，3-二氫-2(211)_氧基苯 __ -92- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明説明（90 ) 幷味也-1-基）-1-六氫被淀基]談基]-D -苯丙胺酸基]-離 胺酶基]-4-(4 -々(：咬基）-六氫17比淀 (252) l-[N2-[2,5-二溴 _Ν-[[4·(1，3-二氫-2(2H) -氧基苯 幷咪峻-1 -基）· 1 -六氫峨症基]羧基]_ L -苯丙胺醯基]-L -離 胺醯基-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫说淀 (253) 1-[Ν2-[2,5 -二溴- N_[[4-(l，3 -二氫- 2(2H) -氧基苯 幷咪峻-1·基）-1-六氫说淀基]黢基]_D_苯丙胺酸基]-L -離 胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (254) 1 -[1^2-[3,5-二溴-^^-[[4-[^^(胺基羰基）苯胺基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-N6-(l，l-二甲基乙氧羧 基）-L _離胺醯基] 4 _(4 -吡啶基）-六氫吡呼 (255) 1-[Ν2-[3,5 -二溴- N- [[4_[N-(胺基黢基）苯胺基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基;| - L -離胺醯基]-4 - ( 4 - 0比淀 基）-六氫被_ (256) 1 -[Ν2-[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-(l，3-二氫- 2(2H)_氧基苯幷咪峻-1-基）-1·六氫被淀基]羧基]"·〇"·苯丙 胺醯基]_ L -離胺醯基]-4 - ( 5 -甲氧基-4 -嘧啶基）·六氫吡畊 (25 7) 1-[心[4-胺基-3,5-二溴-1[[4-(1，3-二氬-2(211)- 氧基苯幷咪峻-1-基）-1-六氫p比淀基]談基]-D -苯丙胺醯 基]甘胺酸基]-4 _( 4 -峨淀基）-六氫p比畊 (258)1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N-[[4_(苯甲醯胺基羰胺基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫 外匕口井 (25 9) 1-[4-胺基-3,5-二溴-^[[4-(苯曱醯胺基羰胺 -93-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 477792 A7 B7 五、發明説明（91 ) 基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]_ 4 -(卜六氫峨呢 基）-六氫17比淀 (260) 1-[^[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-(1，3-二氫-2(211)· 氧基苯幷咪唑-；1 ·基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯 基]_ /? _丙胺醯基]-4 - (4 _吡啶基）-六氫说畊 (261) 1-[Ν-[4-胺基-3,5 -二溴- N-[[4-(l，3 -二氫- 2(2H)- 氧基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-苯丙胺醯 基]-N -甲基甘胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊 (262) 1-[4 -胺基- 3,5·二溴·Ν-[[4-[Ν-(苯胺羰基）苯胺 基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]· 4 - (4 ^比淀基）-六氫晚口井 (263) 1-[心[[4_(1,3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪唑-1_基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]-[3 - ( 2 _嘧吩基）D -丙胺醯基]-4 - ( 1·-六氫ρ比淀基）-六氫p比淀 (2 64)4-胺基-3,5-二溴-Ν2_[[4-( 1，3-二氫·2(2Η)·氧基苯 幷咪峻-1-基）_1_六氫ρ比淀基]羰基]-Ν -甲基·Ν·[3_(4 -曱 基-1 -六氫吡畊基）丙基]-D -苯丙胺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) (265) 1·[Ν-[4·胺基 _3,5_ 二溴-Ν·[[4_(1，3 -二氳 _2(2Η)-氧基苯幷咪峻-1-基）-1-六氫11比淀基]藏基]·0 -苯丙胺醯 基]-甘胺醯基]· 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (266) 1 -[Ν-[4-胺基·3,5 -二溴-Ν·[[4-(1，3·二氫 氧基苯幷咪峻-1-基）-! -六氫说淀基]羧基-苯丙胺酿 基]-L _丙胺醯基]-4 _(4 _吡啶基）-六氫吡畊 (267) 1·[Ν2-[4-胺基 _3,5_ 二溪- N- [[4-[N_(甲胺窥基）苯 -94 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___B7___ 五、發明説明（92 ) 胺基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙胺醯基]-N6-(l，1 -二 甲基乙氧羰基）-L -離胺醯基]· 4 ·( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (268) 1-[Ν·[4 -胺基- 3,5 -二溪- Ν·[[4-(1，3 -二氯- 2(2H)-氧基苯弁味峻-1-基）-1-六氯ρ比淀基]談基]-D -苯丙胺酿 基]-L -丙胺醯基]-4·(1·六氳p比淀基）-六氫p比淀 (269) 1 _[4_ 胺基-3，5 -二溴- Ν·[[4-[2( 1 Η)-氧基喹啉 _3 -基）-1-六氯ρ比呼基]談基]-D -苯丙胺酿基]-4-(1-ττ氯ρ比淀 基）-六氫峨淀 (270) 1 -[4_ 胺基 3,5 -二溪- Ν- [[4-[2(1Η)_ 乳基峻琳 3 - 基）-1 -六氫吡畊基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4·(4-吡啶基）- 六氫峨_ (271) 1-[Ν2-[4-胺基-3,5 -二溴-Ν-[[4-[Ν-(甲胺羰基）苯 胺基]-1 _六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-L -離胺醯 基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (2 72) 1-^2-[[4-(1，3-二氫_2(211)-氧基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-1-(1, 1·二甲基乙氧羰基）-D -色胺醯 基]-4 - ( 1 _ X氣p比淀基）-穴風卩比淀 (2 73) 1-[1[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-(1，3-二氫-2(211)-氧基苯幷咪峻-1 -基）-1 -六氫P比淀基]羧基]· D -苯丙胺酿 基]-N -甲基甘胺醯基]4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (274) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-『[[4-[2(111)-氧基喹喏啉-3·基）-1-六氫井基]藏基]_D-苯丙胺醯基]_4-(4_p比淀 基）-六氫峨p井 (2 75) 1 -[4 -胺基-3,5_ 二溴- N-[[4-[2( 1H)·氧基喹喏啉- __-95-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 争· 477792 A7 ^__ B7 ________ 五、發明説明（93 ) 3 -基）-1-六氯ρ比p井基]談基]-D -苯丙胺酸基]·4-(1-κ風口比 啶基）-六氫吡啶 (276) 1 -[4_ 胺基_3,5·二溴-Ν·[[4·[Ν-(胺羰基）-Ν-(4 -氟 苯基）胺基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊 (277) 1 -[4 -胺基- 3,5 -二溴 _Ν-[[4-(1，3 -二氫- 2(2H) -氧 基苯幷咪唑·1-基）-4 -甲基-1-六氫吡啶基]羰基]-D_苯丙 胺酿基]-4 - ( 1 -六氫说淀基）-六氫峨淀 (278) 1 -[Ν2·[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-(l，3-二氫-2(2H)-氧基苯幷咪唑-1-基）-4 -甲基-1-六氫吡啶基]羰 基]-D·苯丙胺醯基]-N6-( 1, 1-二甲基乙氧羰基）-L·離胺醯 基]-4-(4 -峨淀基）-六氫外1：淀 (2 79) 1-[4-胺基-3,5-二溴，-[[4-(1,3-二氫-2(211)-氧 基苯幷咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4-[3_(二甲胺基）丙基]-7T鼠卩比淀 (280) 1 -[Ν2-[4-胺基-3,5-二溴 _Ν-[[4-(1，3-二氫-2(2H)-氧基苯幷咪唑-1-基）·4·甲基_1_六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺酸基]-L -離胺酿基]-4 - ( 4 -峨淀基）-六風外匕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 淀 (281) 1-[]^-[[4-(1，3-二風-2(211)-氧基苯幷味峻-1-基）- 1 _六氫峨淀基]羧基]-D -色胺醯基]_ 4 - ( 1 -六氫ρ比淀基）-六 氫吡啶 (2 82)l_[4-胺基-3,5-二溴_N-[[4_(3,4-二氫_2(lH)氧 基rr奎峻琳 3 -基）_ 1 · 鼠p比淀基]窥基]-D -苯丙胺酿基]_ 4 - -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 "-----------__ 五、發明説明（94 ) (5 -甲氧基-4 -喊淀基）-六氫说畊 (283) 1-[Ν2-[4-胺基_3,5_ 二溴-Ν-[[4-[2(1Η)-氧基喹啉 -3 -基）-1 -六氫吡畊基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-L _離胺醯 基卜4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (284) 1-[3,5-二溪-1^-[[4-(3,4-二氯-2(111)-氧基峻吐淋-3 -基）-1-六氫外b淀基]窥基]-D -苯丙胺醯基]-4-(5 -甲氧基 -4-喊淀基）-六氫p比1^井 (285) (1^8)-1-[2-[(3,5-二溴-4-羥基苯基）甲基]-4-[4-(1，3 -二氫-2 ( 2 Η ) _氧基苯幷咪唑-1 _基）_ 1 -六氫吡啶基]_ 1，4-二氧基丁基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡啶 (286) 3,5·二溴-N2-[[4_(l，3-二氫·2(2H)-氧基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡呼基]羰基]-N - [ 2 - (4 -甲基-1 -六氫吡畊基) 乙基]-D -酪胺醯胺 (28 7)l_[N2_[3,5-二溴-N_[[4-(l，3-二氫-2(2H)-氧基苯 幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-L -離胺 酸基]_ 4 _ ( 4 -峨淀基）-六氫峨_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (28 8) 1_[3,5-二溴-1^-[[4-(7,9-二氳-6,8-二氧基-111-嘌 呤-9 -基）-1-六氫p比淀基]談基]-D -路胺酸基]-4-(1-六氫 π比咬基）-六氫p比淀 (289) (尺，3)-1-[2_[(3,5_二溴_4-羥基苯基）甲基]-4-[4· (3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉_3-基）-1-六氫吡啶基]_ 1，4 -二氧基丁基]-4·(1-ττ鼠卩比淀基）-穴鼠卩比淀 (290) (R，S) - 1-[2-[(3,5 -二溴-4-羥基苯基）甲基]·4_[4-(3,4-二氯-2(111)-氧基峻峻1|1林-3-基）_1-7^鼠0比淀基]- _-97-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（95 ) 1，4 -二氧基丁基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡啶 (291) (11，8)-1-[2-(4_胺基-3,5-二溴苯甲醯基）-4-[4-(3,4-二鼠-2(lH)-氧基π奎峻ϊ7林-3-基）-l-穴·δip比淀基]4-氧基丁基]· 4 - ( 4 ·吡啶基）-六氫吡啶 (292) (1〇-1-[3-(3,5-二溴-4-羥基苯基）_2-[『[[4-(3,4· 二氯- 2(1H) -氧基峻峻淋-3-基）-1-六氮17比淀基]·談基]胺 基]丙基]-4 - ( 1 -六氫p比淀基）·六氫p比淀 (293) 1 -[N6-乙醯基-N2-[3,5 -二溴-Ν·[[4-(3,4 -二氫-2 ( 1 Η)-氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯 基]-L -離胺S&基]·4_(4-^淀基）-六氫说口井 (294) 1 -[Ν2-[4-胺基-3,5-二溴-Ν_[[4_(3,4_ 二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉· 3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]· D -苯丙胺 醯基]_Ν6，Ν6-二甲基-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡 畊 (295) 1 -[Ν2-[3,5_ 二溴-Ν-[[4-(3,4·二氫-2(1H)·氧基喹 ,唑啉· 3 ·基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]-D _酪胺醯基]-N 6, N6-二 甲基-L -離胺醯基]-4-(4·外b淀基）-六氫17比。井 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (296) (R，S) - 1-[2·(4 -胺基- 3,5-二溴苯甲醯基）-4-[4-(3,4·二氫-2(lH)-氧基喹唑啉-3-基）-l-六氫吡啶基]-4-氧基丁基]·4-(l-六氫峨淀基）_六氫ϊί比淀 (297) (R)_ 1-[3·(4·胺基·3,5•二溴苯基）-2-[Ν·[[4-( 1，3· 二氫-4_苯基- 2(2Η) -氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基] 胺基]丙基]-4-(1-六氫p比淀基）-六氫峨淀 (298) (R)_l_[3-(4_ 胺基-3-溴苯基）_2-[Ν-[[4-(1，3-二氫 ______________________- 98 ~________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7____________ 五、發明説明（96 ) • 4·苯基-2(2H) -氧基咪唑-1 ·基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基]胺 基]丙基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (299)(尺）-1-[3-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2_[>1-[[4-(3,4· 二氫-2 ( 1 Η )-氧基4峻琳-3 -基）-1 -六氫吡淀基]羰基]胺基] 丙基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 00)(化）-1-[3_(4-胺基-3-溴苯基）-2-[>4_[[4-(3,4-二氫 • 2 ( 1 Η)-氧基喹峻啉-3 -基）-卜六氫吡啶基]羰基]胺基]丙 基]_4-(1-六氫p比淀基）-六氫？比淀 (301)(R)-l-[3-(3,5 -二溴-4_ 羥基苯基）-2_[Ν-[[4·(1，3-二氫-4-苯基- 2(2Η)-氧基咪唑-1-基）_1_六氫吡啶基] 羰基]胺基]丙基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 02)(尺，8)-1-[2-(4_胺基-3,5_二溴苯甲醯基）-4_[4-(1，3 -二氫-4-苯基- 2(2Η)_氧基苯幷咪唑-1-基六氫吡 淀基]-4 -氧基丁基]-4-(1-六氫说咬基）-六氫17比症 (3 0 3 ) 1 - [ 4 -胺基-N - [[ 4 - [ 2 -(胺羰胺基）苯胺基]-1 -六氫吡 啶基]羰基]-3,5 -二溴-D -苯丙胺醯基]-4 -(卜六氫吡啶 基）-六氫p比淀 (3 04) 1_[4-胺基_3,5-二溴4-[[4-[3,4-二氫-7_(甲氧羰 基）-2 ( 1 Η )-氧基喳唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯 丙胺醯基]-4-(1·六氫ρ比淀基）-六氫峨咬 (3 05) 1 -[4-胺基-!^-[[4-[2-(甲基磺醯胺基）苯胺基]-1-六 氫吡啶基]羰基]-3,5 -二溴-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡 淀基）_六氫被淀 (3 06) 1_[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-[3,4-二氫-7_(羥基羰 -99- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2K)X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 争· 477792 Α7 Β7 五、發明説明（97 ) 基）-2(1Η) -氧基p奎峻p林-3-基]-l-穴氫峨淀基]談基]-D·苯 丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫峨淀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (307) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- Ν_[[4_[3,4·二氫·7_(甲氧羧 基）-2(1Η) -氧基峻峻淋-基]-l-穴氫0比淀基]談基]·〇 -苯 丙胺醯基]-4 ·( 4 _吡啶基）-六氫吡淀 (308) 1-[4-胺基-3,5-二溴_>^-[[4-[3,4,4汪，5,6,7,8,8狂-八氯·2(1Η) -氧基卩奎峻琳-3 -基]_1_六鼠ρ比淀基]黢基]_D· 苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫峨淀 (309) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- Ν_[[4·[3,4·二氫-7_(輕基裂 基）-2 ( 1 Η)-氧基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯 丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡啶 (3 10)1-[4-胺基-Ν-[ [4-[7-(胺羰基）-3,4-二氫-2(1 Η)-氧 基峻峻淋_3·基]-1-六氨吨淀基]談基]5 - —溪-D·苯丙 胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (311) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N- [[4-[7-(2羥乙胺羰基）-3,4_二氫- 2(1H) -氧基峻咬琳-3-基]-1·穴虱卩比淀基]談 基]· D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (312) 1·[4_ 胺基- N- [[4-[7-(胺羰基）-3,4 -二氫- 2(1H) -氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基p奎峻淋-3-基]-1-六氫0比淀基]談基]—溴-D_苯丙 胺醯基]_ 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (313) 1-[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-[7-(2-羥乙胺羰基）-3,4 ·二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉 3 -基]-：1 -六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡啶 (314) 1-[4-胺基-3,5_二溴-.[[4-(1，1-二氫離子基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -100-____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 98 五、發明説明（） 3(4H)_氧基_1，2,4-苯幷嘍二畊-2-基）-卜六氫吡啶基1羰 基]-D -苯丙胺醯基]_4-(4_六氫吡啶基）-六氫吡啶 (315) 1-[4 -胺基 _3,5_ 二溴-N-[[4-[l，l -二氫離子基_ 3 (4 Η )-氧基-1，2,4 -苯幷嘧二畊_ 2 -基）-1 -六氫吡啶基]羰 基]_ D -苯丙胺驢基]·4 - (4 -说淀基）-六氫?比口井 (316) 1-[3,5-二溴-心[[4_(1,3-二氫-4-苯基-2(211)-氧 基咪唑-1-基）-1·六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4_(5- 甲氧基-4 -嘧啶基）-六氫吡畊 (317) 1-[4-胺基-3,5-二溴->^-[[4_(3,4-二氫-2(111)-氧 基π奎峻琳-3-基）-1-六氫说淀基]羧基]-D -苯丙胺醯基]-4-(4 氣苯基） 7T風卩比口井 (3 1 8) 1 - [ 3，5 _ 二溴 N - [ [ 4 - ( 3，4 -二氫 2 ( 1 Η )-氧基喹峻啉-3 -基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4-(4 -氟苯基）-六氫说_ (319) 1_[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧 基p奎峻p林-3·基）_1_六氮？比淀基]觀基]-苯丙胺酿基]-4-(2 氣本基）·穴氮1^比口井 (320) 1-[4 -胺基-3,5_ 二溴-Ν-[[4-(1，3·二氫-4-苯基· 2(2Η)- 氧基咪唑-1-基）-1·六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]-4 - ( 2 -氟苯基）-六氫吡畊 (321) l-[3,5-二溴·N-[[4_(l，l-二氧離子基-3(4H)-氧基-1，2，4 ·苯开ρ塞二呼-2 -基）_ 1 - 7Τ鼠ρ比淀基]基]D _絡胺酸 基]· 4 ( 4 -卩比淀基）-7?鼠卩比淀 (322) 反_ 1_[3,5_ 二溴1^-[[4-(1,3-二氫_2(211)-氧基苯弁 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ ---------^^衣------訂------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（99 ) 味峻-1 -基）-1 -環己基]叛基]-D -路胺酸基]-4·(1-ττ風口比 淀基）·六氫t?比淀 (323)1-[3,5_ 二溴-Ν-[[4·(3,4-二氫-6,7_ 二甲氧基- 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3…基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺 酸基]· 4 - ( 4 - ρ比淀基）_六氫ρ比淀 (3 24) 1 -[^^-[[4-(5-氯-3,4-二氫-2(111)-氧基喳唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3,5·二溴-D·酪胺醯基]-4-(4- 吡啶基）-六氫吡啶 (325) 1 -[3,5-二溴->^[[3-(3,4_二氬-2(111)-氧基喹唑啉- 3 -基）-1-ρ比洛咬基]談基]-D -路胺疏基]-4-(4 -p比淀基）-穴 氫峨咬 (3 26)l-[3,5-二溴-N_[[4-(l，3-二氫-4-苯基-2(2H)-氧 基咪唑-1 -基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]· D -酪胺醯基] 4 - ( 4 - 0比淀基）-六氫说_ (32 7) 1-[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-(1，3-二氫-4-苯基-2(2H)·氧基咪唑-卜基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯 基]-4 · ( 4 - p比淀基）-六氫ρ比淀 (328) 1-[3,5 -二溴- Ν-[[4·(3,4·二氫-8-甲氧基- 2(1Η)- 氧基ρ奎峻琳-3 -基）-1 -六氫说淀基]羧基]-D -路胺酿基]-4 -(4 -被咬基）-六氫ρ比淀 (329) 1-[3,5-二溴4-[[4-(1，3-二氫-4-(4-甲氧基苯基）-2(2Η) -氧基味峻-1-基）-1-六氫ρ比淀基]談基]-D -赂胺商蠢 基]-4 - ( 4 - p比淀基）-六氫17比淀 (33 0) 1-[4-胺基-3,5•二溴-N-[[4-(l,3-二氫-4-(4 -甲氧 _____-1Π9- 本紙張尺度適用中Ϊ國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 100五、發明説明（） 基苯基）-2(2H) -氧基咪唑-卜基）-1-六氫吡啶基]羧基]-D· 苯丙胺醯基]-4 - ( 4 _吡啶基）-六氫吡。井 (331) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二風-4-(4 -甲氣 基苯基）_2(2H)_氧基咪唑-卜基]_1_六氫吡啶基]羧基]-D-苯丙胺醯基]-4-(1-甲基·4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (332) 1-[3,5-二溴-1^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基嘧吩幷 [3,4-d]癌淀-3-基）-1-六氫说淀基]黢基]-D -赂胺酸基]-4 ( 4 -卩比淀基）-穴鼠卩比淀 (333) 1_[3,5·二溴- N- [[4-(3,4 -二氫·2(1Η)·氧基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-3-基）_1_六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 - p比淀基）-六氫说淀 (33 4) 1-[『[[4-(1,3-二氫-4_[3_(三氟甲基）-苯基卜 2(2H) -氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]_3-(4^比淀 基）-D，L -丙胺醯基]-4 ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (335)1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N_[[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基遠吩幷[3,4-d]嘧淀_3_基）-1-六氫说淀基]馥基]-D -苯 丙胺醯基]· 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (33 6) 1-[3,5_二溴-1^[[4-(3,4-二氫-2(1^1)-氧基嶁吩幷 [3,2 - d ]嘧啶-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D ·酪胺Si基]_ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (33 7) 1-[3,5_二溴-1[[4-(3,4-二氫_2(111)_氧基嘧吩幷 [3.，4-d]嘧啶-3_基）-1-六氫吡啶基]羰基]_D_酪胺酿基卜 4 - ( 1 •六氫峨啶基）-六氫吡啶 ( 338)(R) - 1-[3-(4胺基_3,5_ 二溴苯基）-2-[N-[[4-(3,4- -103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：Ζ97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 Τ〇Γ ------- 五、發明説明（） 二氫· 2 ( 1 Η ) _氧基嘍吩幷[3，4 _ d ]嘧啶-3 -基）· 1 -六氫峨啶 基]羰基]胺基]丙基]-4-(1·六氫p比咬基）_六氳ρ比淀 (339) (R)_ 1 · [3 - (4-胺基·3，5 _ 二溴苯基）-2-^-[ [4-(3,4· 二氫 2 ( 1 Η)-氧基嘧吩并[3，2 d ]嘧啶_ 3 -基）-1 -六氫吡啶 基]羧基]胺基]丙基]-4-(1-六氫p比淀基）_六氫p比淀 (340) 1_[3,5-二溪_]^_[[4-(3,4-二氫-2(111)_氧基^1奎峻琳· 3-基）-卜六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4_(1-甲基-4-六氫此淀基）-六氫说淀 (341) 1·[3,5 -二溴 _Ν-[[4·(1,3 -二氫-4-苯基 _2(2H) -氧 基味峻-1-基）·1-六氫u比淀基]談基]-D -赂胺基]-4-(1- 甲基-4 -六氫峨淀基）-六氫p比啶 (342) 1-[4_ 胺基 _3,5 -二溴 _Ν·[[4_(1,3·二氫 _4_(3_ 嘧吩 基）-2(2Η)·氧基咪唑-1·基）_1-六氫吡啶基]羰基]-D-苯丙 胺醯基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (343) 1-[3,5_ 二溴·Ν·[[4·(1,3-二氫-4-(3-嘧吩基）-2(2H) -氧基咪唑-1·基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯 基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 44)卜[3,5_二溴->^-[[4-(1，3-二氫-4_苯基-2(214)-氧 基味峻-1-基）_1_六氫υ比淀基]談基]-D -路胺酿基]-4-(ττ 氫· 1 Η - 1 -氮雜萆基）六氫吡啶 (345)卜[3,5-二溴->^-[[4-(3,4-二氫_2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫?比淀基]黢基]-D_路胺酸基]-4-(六氫_1Η·1· 氮雜萆基）-六氫吡啶 (3 46)1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-(l，3 -二氳-4-苯基- -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 X 297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 Α7 Β7 102 五、發明説明（） 2(2H) -氧基味峻-1-基）-1-六氫说淀基]数基]-D -苯丙胺醯 基]-4-(六氫-1H-1-氮雜革基）-六氫吡啶 (34 7) 1-[4-胺基-3,5-二溴4-[[4_(3,4_二氫_2(11〇-氧 基p奎吐ττ林-3-基）-1-六氫峨淀基]黢基]-D -苯丙胺SS基]_4_ (六氫-1H-1-氮雜革基）-六氫被咬 (3 48) 1-[4_胺基-3,5_二溴-^^-[[4_(2,4_二氫-5-苯基· 3(3H)_氧基·1，2,4三唑_2_基）_1_六氫吡啶基]羰基]_D- 苯丙胺醯基]-4-(1-甲基-4_六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 49) 1-[4-胺基-3,5-二溴-1^_[[4-(2,4-二氫-5_苯基- 3(3H)_氧基-1，2,4 -三唑-2-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D- 苯丙胺醯基]· 4 · ( 1 ·六氫外1：淀基）-六氫p比淀 (35 0) 1-[4-胺基-3,5-二溴-Ν·[[4-(1，3-二氫-4-[3·(三氟 甲基）苯基]_2(2Η)·氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (351)1-[4-胺基-3,5-二溴-?^-[[4-(1，3-二氫-4-[3-(三氟 甲基）苯基]-2(2H) -氧基咪唑-1·基）-1-六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (35 2) 1-[3,5-二溴-.[[4-(1,3_二氫-4-[3_(三氟甲基）苯 基]-2 ( 2 Η)-氧基咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D ·酪胺 酉&基]-4-(1-六氫V?比淀基）-六氫ρ比淀 (353)1-[3,5_二溴-^^[[4-(1，3-二氫-4_(3-嘍吩基）· 2 (2 Η )-氧基咪唑_ 1 -基）-1 _六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯 基]-4-( 1•六氫ρ比淀基）-六氫0比淀 (3 54)1_[3,5_ 二溴- N- [[4-(l,3 -二氫·2(2Η)_ 氧基苯幷咪 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ··丨 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基卜D , L -酪胺醯基]-4 - (4 -吡 咬基）-六氫17比淀 (355) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- Ν·[[4·(2,4 -二氫-5-苯基-3(3Η) -氧基-1，2,4_三唑-2-基）_1·六氫吡啶基]羰基卜D-苯丙胺醯基卜4 - ( 1 -甲基_ 4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (356) 1-[4-胺基-3,5_二溴-1^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧 基喹唑啉-3 -基）-1-六氫吡啶基]羰基卜D -苯丙胺醯基]-4-(外向-8-甲基-8 -氮雜雙環[3,2,1]辛-3-基）-六氫吡哨1 (357) 1_[4_ 胺基·3,5 -二溴- N- [[4-(l，3 -二氫·4_(3 -嘧吩 基）-2(2Η) -氧基咪唑-1-基）·1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺酿基]-4-(1-甲基-六氫p比淀基）-六氫外匕呼 (35 8) 1_[3,5-二溴^-[[4-[1，3-二氫-4-[3-(三氟甲基）苯 基]-2 ( 2 Η )-氧基咪唑-1 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D ·酪胺 醯基]-4-(1-甲基-4-六氫ρ比淀基）_六氫17比_ (35 9) 1-[4-胺基-3,5-二溴-?^-[[4-[1，3-二氫-4_[3-(三氟 甲基）苯基]·2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰 基]-D ·苯丙胺醯基]-4 _( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (360) 1 -[4 -胺基-3,5 -二溴 _Ν-[[4-(3,4 -二氫-2(1Η) -氧 基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶·3·基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D·笨 丙胺酿基]-4-(1-六氫p比淀基）-六氳0比淀 (361) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基.p塞吩幷[3,2-d]喊淀-3-基）-1-六氫0比淀基]談基卜D -苯 丙胺醯基]-4 - ( 1 -甲基-4 ·六氫吡啶基）-六氫吡畊 (3 62) 1 -[4 -胺基- 3,5 -二溴-N-[[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 — 五、發明説明（） 基遠吩幷[3,2-d]喊淀-3-基）-1-六氫峨淀基]羰基]-苯 丙胺醯基]_ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 63)1_[4-胺基-3,5-二溴4-[[4-[1，3-二氫-4-[3-(三氟 甲基）苯基]-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰 基]-D-苯丙胺醯基]-4-(六氫-1H-1-氮雜革基）-六氫吡啶 (3 64) 1-[3,5-二溴->^-[[4-[1，3_二氫_4-[3_(三氟甲基）苯 基]_2(2H)·氧基咪吐-1-基]-1-六氫峨淀基]黢基]-D -酪胺 醯基]-4-(六氫-1H-1-氮雜萆基）-六氫吡啶 (3 65)1·[Ν2_[3,5_ 二溴 _Ν-[[4-[1，3-二氫-4-[3_(三氟甲 基）苯基]-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基卜 D -酪胺醯基]_ L -離胺醯基]-4 - (4 _吡啶基）_六氫吡畊 (3 66) 1-[4-胺基-3,5-二溴4-[[4-[3,4-二氫-2(211)-氧 基p奎峻淋_3_基）-1•六氯p比咬基]談基]-D -本丙胺酿基]-4-(1 _乙基-TC鼠-p比基）-ττ鼠外匕 (3 67) 1-[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-[1，3_二氫-4_苯基-2(2H) -氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-苯丙胺醢 基]-4-( 1-乙基-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 68) 1-[4-胺基-3,5-二溴-『[[4-[1，3_二氫-4-[3-(三氟 甲基）苯基]-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫说淀基]羧 基]-D -苯丙胺醯基]· 4 _( 1 -乙基-4 -六氫吡啶基）·六氫被淀 (3 69) 1-[4-胺基-3,5_二溴4-[[4_[1，3-二氫-4-[3_(三氟 甲基）苯基]·2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-1·六氫说咬基]羧 基]-D-苯丙胺醯基]-4-(1-六氫吡啶基）_六氫吡畊 (3 70) 1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-[l，3 -二氫- 2(1H) -氧 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------會------1T------·_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 ----^05 五、發明説明（） 基峻唑4 - 3 -基）-1 -六氫吡啶基]羧基]-D -苯丙胺醯基]·4 -(1 -乙基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (371) 1-[4 -胺基 _3,5 -二溴- Ν_[[4-[1，3·二氫 _4-[3-(二氟 甲基）苯基]-2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羧 基]-D -苯丙胺醯基]-4 ·( 1 -乙基-4 _六氫吡啶基）-六氫说_ (372) 4_(1-乙醯基_4_六氫峨淀基）_1-[4-胺基- 3,5 -二溴-Ν-[[4-[3,4 -二氫·2(1Η)_氧基喹唑啉-3-基）·卜六氫吡啶 基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-六氫吡啶 (3 73)1-[4-胺基->^-[[4-(6-溴-3,4-二氫_2(111)-氧基喹 峻ρ休-3 -基）-1 六氮17比淀基]幾基]-3,5 --一溪_ D -本丙胺酿 基]_4-(1_穴鼠？比淀基）-穴風ρ比淀 (3 74) 1-[4-胺基-3,5_二溴-.[[4-(1,3-二氫_5-甲基-4-苯基- 2(2Η) -氧基咪唑-1-基）_1_六氫吡啶基]羰基]-D -苯 丙胺醯基]-4 _( 1 -甲基-4 ·六氫吡啶基）-六氫吡啶 (375) 1 _[4_胺基·3,5_ 二溴·Ν·[[4-[ 1，3-二氫-4-(3-硝基-4 -苯基）-2(2H) -氧基咪唑·1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]_D-苯丙胺酿基]-4-(1-甲基-4-六氫p比淀基）-六氫0比淀 (3 76) 1-[4-胺基-3,5_二溴4-[[4-[1，3-二氫-4-(3_甲氧 基苯基）-2(2H) -氧基味峻_1·基]-1·六氫被淀基]談基]-D-苯丙胺醯基]-4 ·( 1 ·曱基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (377) 1 -[4-胺基-Ν-[[4-[4-(3·溴苯基）-1,3•二氫 _ 2 (.2 Η ) _ 氧 基咪唑 · 1 - 基] _ 1 - 六氫吡 啶基] 羰基] - 3 ， 5 - 二溴· D -苯丙胺醯基]· 4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (3 78) 1_[Ν2-[3,5 -二溴- N-[[4-(l，3 -二氫- 2(2Η) -氧基苯 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ ---^衣------1Τ------· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 106 五、發明説明（） 幷咪唑-1-基）-1_六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]·Ν-(1,1_二甲基乙氧羰基）_L•離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫 吡畊 (3 79) 1-[3,5-二溴-1^-[[4-[1，3-二氫-4-苯基_2(211)-氧 基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4_(4- 氣苯基）-re氯p比呼 (3 80) 1-[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-[1，3-二氫-4-苯基· 2(2H) -氧基咪唑_1_基]-1-六氫吡啶基]羰基]·〇 -苯丙胺醯 基]·4·(4 -氣木基）_ 7T鼠卩比口井 (381) 1·[3,5_ 二溴- N- [[4-[l，3 -二氳·4 -苯基·2(2Η) -氧 基味咬-1-基]-1-六氫峨淀基]談基]-D·赂胺醯基]-4·(3- 峨淀基）-六氫峨ρ井 (382) 1-[3,5 -二溴- Ν- [[4_(3,4 -二氫-2(1Η) -氧基喹唑啉-3 -基]· 1 ·六氫吡啶基]羰基]-D ·酪胺醯基]-4 - ( 3 -吡啶基）- 六氫吡畊 (3 83)1-[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 -(3 -吡啶基）-六氫吡畊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 84) 1 -[3,5-二溴-1^_[[4-[1,1-二氧離子基-3(411)-氧基-1,2,4-苯幷遠二_-2-基]_1-六氫峨淀基]黢基]-〇_路胺酿 基]-4 - ( 4 -卩比基） 7Τ鼠？比口井 (3 85)1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-[l，3 -二氫-4-苯基- 2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺酸 基卜4 - ( 3 -吡啶基）-六氫吡畊 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ♦77792 A7 B7 107 五、發明説明（） (3 86) 1-[4-胺基-3,5-二溴-^[[4_[1，3_二氫-4-苯基· 2.( 2 Η )-氧基咪唑-1 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]· D -苯丙胺醯 基]-4-(5 -甲氧基-4-嘧啶基）-六氫吡畊 (3 87) 1-[4-胺基-3,5-二溴_^[[4-[3,4-二氫_2(111)-氧 基喳唑4 - 3 ·基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]· 4 -(2 - p比淀基）-六氫外匕_ (38 8) 1_[4-胺基-3,5-二溴-心[[4-[1，3-二氫-4_苯基· 2(2H) -氧基咪唑-1_基]-1-六氫吡啶基]羰基]_D·苯丙胺醯 基]-4 - ( 2 - p比淀基） ττ氮？比口井 (3 89) 1-[4_胺基-3,5_二溴4_[[4-[3,4_二氫_2(111)-氧 基峻峻p林·3_基]-1-六氫地淀基]談基]-D -苯丙胺酿基]-4-(苯胺羰胺基）·六氫吡啶 (3 90) 1-[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4_[4-[3,4-二氫-2(111)- 氧基嗜峻淋-3-基]-1-六氮p比淀基]-1-六氯p比淀基]談基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 5 -甲氡基-4 -嘧啶基）-六氫吡畊 (391)1-[3,5·二溴- Ν·[[4-[4-[3,4 -二氫-2(1H) -氧基口奎 唑琳_ 3 -基]-1 -六氫吡啶基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺 醯基]-4 - ( 5 -甲氧基· 4 ·嘧啶基）-六氫吡畊 (3 92) 1_[3,5-二溴-!^-[[4_[4-苯基_2(111)_氧基嘧啶_1- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4-(4 -吡啶基）-六 氫吡啶 (393)4-氰基-1·[3,5 -二溴-Ν·[[4·(3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基喳唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]_ D _酪胺醯基]-4 -苯 基六氫峨淀 -110- 本蛾^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐y 477792 A7 B7 108 五、發明説明（） (394) 1·[4 -胺基- 3,5 -二溴- N_[[4-[3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基4唑4-3-基]-1-六氫被症基]羧基]_〇-苯丙胺醯基]_4_ (4 -喊淀基）-六氫p比畊 (395) 1-[4 -胺基·3,5 -二溴-N_[[4-[l，3 -二氫 _4_ 苯基- 2 (2H) -氧基咪峻-1-基]-1-六氫说淀基]黢基卜D -苯丙胺酸 基]-4 - (4 -嘧啶基）-六氫吡畊 (3 96) 1-[3,5-二溴->^-[[4-[1，3_二氫-4-苯基-2(211)-氧 基咪唑-1-基卜1-六氫吡啶基]羰基]_D -酪胺醯基]-4-(4_ 。密淀基）-六氫说_ (3 97) 1 -[3,5_二溴_Ν·[[4-[3,4-二氫-2(1H)-氧基喹峻琳· 3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4-(4-嘧啶基）- 六氫说_ (398) 1-[4·胺基- 3,5二溴 _N-[[4-[3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基p奎峻琳-3-基]-1-六氫被淀基]羰基]-D -苯丙胺酿基]-4-(1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (399) 1-[4_ 胺基·3,5·二溴- N-[[4-[l，3 -二氫 _4-(4 -氟苯 基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氳吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]-4 - ( 5 -甲氧基-4 -嘧啶基）-六氫吡畊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (400) 1-[4·胺基- 3,5 -二溴-N-[[4_[2( 1H)_ 氧基喹峻啉-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基:Ι-D -苯丙胺醯基]-4-( 1·六氫吡 啶基）-六氫吡啶 (401) 2_[3,5-二溴-^^-[[4_[3,4_二氫-2(111)-氧基喹峻啉- 3 -基卜1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-1，2,3,4 -四氫· 5H-吡啶幷[4,3-bp?丨哚 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Φ77792 A7 B7 — —' 109" ~ — 五、發明説明（） (402) 1 -[4-胺基-3,5_二溴-.[[4-[2(111)-氧基4峻4- 3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D·苯丙胺醯基]-4-(4-ρ比咬 基）-六氫此_ (403) 1-[4·胺基- 3,5 -二溴- Ν-[[4-[3,4·二氫- 2(1Η) -氧 基峻唑4 - 3 -基]_ 1 -六氫吡啶基]羧基]-D -苯丙胺醯基]-4 -(4 _ ρ比淀基）-六氫。比口井 (404) 1·[4·胺基- 3,5 -二溴·Ν-[[4-[3,4·二氫·2(1Η) -氧 基ρ奎唑琳-3 ·基]-1 -六氫吡啶基]黢基]-D -苯丙胺醯基]-4 · (4 -乙基苯基）-六氫吡呼 (405) 1-[3,5·二溴- Ν- [[4-[3,4·二氫 _2(1Η)_ 氧基喹唑啉-3 -基]_1_六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4·(4 -氟苯基）-1,2，5，6 -四氫吡啶 (406) 1-[3,5 -二溴- Ν- [[4-[2(1Η)_ 氧基喹啉 _3_ 基]-1-六 氫吡啶基]羰基]-D _酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (407) 1-[3,5_ 二溴- Ν_[[4-[3,4 -二氫·2(1Η) -氧基喹唑啉-3 -基]_ 1 ·六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）- 六氫被_ (40 8) 1-[4_ 胺基-3,5_ 二溴-Ν-[[4-[1，3·二氫-4-苯基 2(2Η) -氧基味也-1-基]-1-六氫说咬基]談基]-D -苯丙胺醯 基]-4 - [ 4 - ( 1 -氧基乙基）苯基]-六氫吡畊 (409) 1·[4 -胺基-3,5_ 二溴-N-[[4-[3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基口奎峻琳-3-基）-1-六氫p比淀基]談基]-D-苯丙胺醯基]-4-[4 - ( 1 -氧基乙基）苯基]-六氫吡畊 (4 10) 1 · [ 3,5 -二溴 N - [ [ 4 - [ 3，4 -二氫 _ 2 ( 1 Η) 氧基喹唑啉· -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 110 五、發明説明（） 3·基]-1-六氫吡啶基]羰基]酪胺醯基]-4-(4 -氟苯甲醯 基）·六氮1^比咬 (411) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- Ν·[[4-[1，3_ 二氫-4-苯基-2(2Η) -氧基咪峻-1-基]六氫峨淀基]黢基]-D -苯丙胺醯 基]-4 -氰基-4-苯基六氫p比淀 (412) 1-[3,5 -二溴·Ν-[[4-[3,4 -二氫-2(1H) -氧基喹唑啉· 3 -基）_1-六氫峨淀基]談基]-D·路胺酸基]-4-(4 -氟苯基）· 六氫峨淀 (413) 1-[3,5 -二溴- N- [[4_[3,4 -二氫-2(1H) -氧基口奎唑琳- 3 -基）_1_六氯p比淀基]談基]-路胺酿基]_4_[(ττ鼠-1-甲 基-4 - 0比淀基）援基]•六氫0比p井 (414) 1-[4-胺基-3,5-二溴4-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基峻峻Ρ林-3-基]_1_六氯峨淀基]談基]-D -本丙胺酿基]-4-[3 -(二甲胺基）丙基]-六氫吡畊 (415) 1-[4 -胺基 _3,5·二溴- N-[[4-[l,3 -二氫-4-苯基· 2(2Η)·氧基咪峻·1_基]_1·六氫ρ比淀基]黢基]-D -苯丙胺醯 基]-4 - [ 3 -(二甲胺基）丙基]-六氫吡畊 (416) 1-[4-胺基-3,5-二溴-^[-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基卜D -苯丙胺醯基]-4 -(4 -甲基·1_六氫外(：淀基）-六氳ρ比淀 (417) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴-Ν·[[4-[1,3·二氫-4-苯基-2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯 基]-4-(4 -甲基-1 _ 7Τ氮π比卩井基）-穴風ρ比淀 (418) 1-[4 -胺基- 3,5 -二漢-N_[[4-[l，3 - — 風 _4-[3-(二氣 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\兵 Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 —1 ~---—--- 五、發明説明（） 曱基）苯基]-2(2H)-氧基咪唑-b基;iq-六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺醯基]-4·(外向-8-甲基-8-氮雜雙環[3,2, 1] 辛-3 -基）-六氫吡畊 (419) 1·[Ν_[[4-[[1，3 -二氫- 2(2H)_ 氧基咪唑-1·基]-1-六 氫吡啶基]羰基]-3·(三氟甲基）-D，L -苯丙胺醯基]-4_(外 向_ 8 -甲基-8 -氮雜雙環[3，2 , 1 ]辛-3 _基）-六氫吡畊 (420) 1 -[3,5·二溴-Ν-[[4·[7·(曱氧羰基）-3,4 -二氫· 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯 基]_ 4 - (4 _吡啶基）-六氫吡啶 (421) 1-[3,5 -二溴-Ν_[[4-[7-(羥基羰基）·3,4_ 二氫· » 2(1Η) -氧基峻峻琳·3 -基]-1-六氫被淀基]談基]-D -路胺酿 基]_ 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (422) 1-[3,5·二溴-Ν·[[4·[7-(甲氧羰基）·3,4·二氫-2(1Η) -氧基p奎峻淋-3 -基]-1-六氫1"比淀基]羰基]-D -路胺醯 基]· 4 -(卜六氫吡啶基）-六氫吡啶 (423) 1 -[3,5-二溴_.[[4_[7-(羥基）_3,4-二氫-2(111)-氧 基tr奎峻淋-3 -基]-1-六氫峨淀基]藏基]-赂胺酸基]-4-(1 -六氫吡啶基）·六氫吡啶 (424) 1-[4-胺基-3,5 -二溴-Ν-[[4·[7-(甲胺羰基）-3,4-二 氫-2 (I Η)-氧基4吐4 3 -基]-1 -六氫说淀基]羰基]-D -苯 丙胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）·六氫吡啶 (425) 1 · [ 3，5 -二溴-Ν _ [ [ 4 [ 3，4 -二氫 _ 2 (1 Η)-氧基喹峻口林· 3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - ( 4 -嗎琳基）_ 六氫ρ比淀 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 «_ 477792 第861 13120號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年12月） B7 五、發明説明（112 ) …^ γ ] · ........ ..... ........... --.4. (426) 1 -[4-胺基-3，5-二溴-N-[[4-[3,4-二氫-2(1 Η)-氧基 ρ奎峻淋-3-基]-1-六氣ρ比咬基]羰基]-D -苯丙胺酸基]-4-(二 甲胺基）-穴鼠卩比淀 (427) 1 -[3,5-二溴-：^-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉- 3 -基]-1-六氯？比淀基]談基]-D -酶胺酿基]-4-(1-说17各淀 基）-六負^比淀 (42 8) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧基 p奎吐淋-3-基]-1-六氫峨咬基]羧基]-D -苯丙胺臨基]-4-(4-嗎淋基）-六氫p比淀 (429) 1 -[3,5-二溴-N-[[4-[3,4-二氫-2(1H)_ 氧基喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4-(二甲胺基）-六氫p比咬 (43 0) 1-[4-胺基-3,5-二溴-N_[[4-[7-[(4 -甲基-1-六氫吡 畊）羰基]-3，4 _二氫-2 (1 H) ·氧基喳唑啉_ 3 -基]-1 -六氫吡啶 基]羰基；I - D -苯丙胺醯基：l· 4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶 (43 1)1-[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-[2,5-二氧基-4-苯基咪 唑啶-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4-(1-六 氫p比咬基）-六氫p比咬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (43 2) 1-[3,5-二溴->^-[[4-[2,5-二氧基-4_苯基咪唑啶-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六 氫17比淀 (43 3)1-[4 -胺基- 3,5 -二溴-N-[[4-[2,5 -二氧基- 4-(苯曱 基）-味咬淀-1-基]-1-穴比咬基]談基]-D -冬丙胺酿基]- 4 - (4 - p比咬基）-六氫p比咬 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 Α7 Β7 - 113、 五、發明説明（） (434) 1 _[3,5-二溴^-[[4-[2,5-二氧基-4-(苯甲基）_咪唑 啶-1-基）-卜六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺酸基]·4-(1-六氮 吡啶基）-六氫吡啶 (435) 卜[4_ 胺基-3,5 -二溴·Ν_[[4_[3,4_ 二氫-2(1Η)-氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基卜4 — (1 - p比洛淀基）-六氫17比淀 (436) 1-[3,5_二溴-1^-[[4-[3,4_二氫-2(111)-氧基4也淋- 3 -基]-1-六氫ρ比淀基]羰基]-D -酶胺醯基]-4-(1-甲基- 4- 六氫吡啶基）·六氫p比畊 (437) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-『[[4-[3,4-二氫-2(11〇-氧 基π奎嗅琳-3-基]-1-六氫晚淀基]羧基]-D_苯丙胺酸基]-4-(1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (438) 1-[4 -胺基- 3,5•二溴- Ν-[[4_[3,4·二氫- 2(1H) -氧 基喹唑u -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基4 -環己基-六氫吡畊 (439) 1 _[3,5-二溴·Ν-[[4-[3,4·二氫-2(1H)_ 氧基4 峻淋- 3_基]-b六氫吡啶基]羰基]-0_酪胺醯基]-4 -環己基·六氫 外匕畊 (440) 1 -[4_胺基-3,5-二溴4-[[4-[3,4-二氫-2,2_二氧離 子基-2,1，3 -苯幷p塞二嗜-3-基）-1-六氫说淀基]黢基]-D-苯丙胺醯基]-4 ·( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (441) 1·[4·胺基-3,5-二溴-Ν-[[4·[3,4•二氫·2,2_二氧離 子基-2，1，3 -苯幷碟二畊-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羧基]_D _ 苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫峨淀 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------------訂---------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 114 五、發明説明（） (442) 1-[4_胺基-3,5_二溴-]^-[[4-[3,4-二氫-2,2-二氧離 子基-2, 1，3 -苯幷遠二"2井-3-基）-1-六氫17比症基]羧基]_D· 苯丙胺醯基]-4 - ( 4 _吡啶基）-六氫说淀 (443) 1-[3,5_ 二溴 _N-[[4_[1，3_ 二氫-4·(4·氟苯基）_ 2(2Η)·氧基咪唑-1-基]-1·六氫吡啶基]羧基]-D -酿胺醯 基]· 4 - ( 1 -甲基 4 -六氫吡啶基）_六氫吡_ (444) 1·[3,5·二溴-Ν·[[4_[1，3·二氫-4-(4-氟苯基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]_D -酪胺醯 基]· 4 - ( 1 -六氫吡啶基）_六氫吡啶 (445) 1·[3,5_ 二溴-Ν-[[4-[1,3·二氫-4-(4-氟苯基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1·六氫吡啶基]羰基]-赂胺醯 基]_ 4 - (4 - p比淀基）·六氫外匕_ (446) 1 ·[3,5 -二溴-Ν-[[4-[1，3·二氫-4-(4-氟苯基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯 基]_ 4 - ( 1 -曱基-4 -六氫吡啶基）·六氫吡啶 (44 7) 1-[4-胺基-3,5_二溴-1^-[[4-[1，3-二氫-4-(4-氟苯 基）-2(2H)·氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺酿基]-4 - (4 卩比基）_ ττ風卩比口井 (448) 1-[4_ 胺基 _3,5_ 二溴- Ν-[[4-[1,3·二氫- 4-(4 -氟苯 基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1·六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]-4 - ( 1 ·甲基-4 -六氫吡啶基）_六氫吡啶 (449) 1 -[4_ 胺基-3,5-二溴-Ν-[[4-[1，3·二氫-4-(4 -氟苯 基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴 訂 J· A7 ___ B7 ^ ψ\ζ ------ 五、發明説明（） (450)1-[3,5·二溴- Ν- [[4-[3,4 -二氫_2(1Η)_ 氧基喹唑淋-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-Ν -甲基-D_酪胺醯基]-4_(4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡啶基）-六氫吡啶 (45 1)(化，8)-1_[2-[(3,5-二溴-4-羥基苯基）甲基]-4-[4-[3,4_二氫-2( 1Η)_氧基喹唑啉_3_基]-1_六氫吡啶基]-1,4 -二氧基丁基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊 (452) (11，8)-1_[2-[(3,5-二溴-4-羥基苯基）曱基]_4-[4· [1，3 -二氫-4-苯基- 2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶 基]-1，4 -二氧基丁基]-4 - ( 4 _吡啶基）_六氫吡畊 (453) (11，8)-1_[2_[(3,5-二溴-4-羥基苯基）甲基]_4-[4-[3,4 •二氫-2 ( 1 Η )·氧基喹唑啉-3 ·基]-1 -六氫吡啶基]-1，4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基·六氫吡啶基）-六氫吡畊 (454) (11,8)-1-[2-[(3,5-二溴-4-羥基苯基）甲基]-4_[4- [3,4 -二鼠- 2(1H) -氧基p奎岭淋-3 ·基] 1 - 氮卩比淀基]· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，4 -二氧基丁基]-4_(1_甲基_4_六氫峨淀基）-六氫被淀 (45 5)(11，3)-1-[2-[(3,5-二溴-4-羥基苯基）曱基]-4-[4-[1,3-二氫-4-苯基- 2(2H)·氧基咪唑_1·基]·1-六氫吡啶 基]-1,4 -二氧基丁基]-4·(1·六氫吡啶基）-六氫吡啶 (45 6) 1 -[3,4•二氯·Ν_[[4-[3，4-二氫-2( 1Η)_ 氧基喹唑啉-3·基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D,L -苯丙胺醯基]-4-(1-六氫 口比淀基）六鼠比淀 (45 7)(1^，8)-1_[2-[(3,5-二溴-4-羥基苯基）甲基]-4_[4-[1，3 -二氫-4-苯基- 2(2H)·氧基咪唑-1-基]-1_六氫吡淀 基]-1,4 -二氧基丁基]-4-(4 -吡啶基）-六氫吡啶 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐1 477792 A7 B7 -~~ Τΐ6 ----- 五、發明説明（） (45 8)(化，8)-1-[2-[(3,5-二溪-4-輕基苯基）甲基]-4-[4-[1，3 -二氫-4-苯基_2(2H)_氧基咪也_1_基]六氫p比淀 基]-I，4·二氧基丁基]氫-1H-1-氮雜革基）六氫外匕 (459) (R，S)-l-[2-[(3,5 -二溴-4·羥基苯基）曱基]-4-[4-[3,4 -二氫-2( 1H) -氧基喹唑啉_3_基]_ 1_六氫吡啶基]· I，4 -二氧基丁基]-4-(穴氫·1Η_1_氮雜萆基）六氫?比淀 (460) 1 -[3,5·二溴·Ν_[[4·[3,4-二氫-2( 1Η)·氧基喳唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4-環庚基六氫 吡畊 (461) 1_[3,5·二溴-Ν-[[4·[3,4·二氫-2(1H)-氧基喹唑啉- 3 -基] 1 六風p比淀基]談基] D -赂胺酿基]_ 4 ·壤戊基風 吡畊 (462) 1 - [ 3，5 _ 二溴-N - [ [ 4 - [ 3，4 -二氫 2 ( 1 Η)-氧基喹唑啉· 3-基]-1-六氫吡啶基]羰基甲氧基-D-苯丙胺醯基]-4-(1 -六氫p比淀基）-六氫p比淀 (463) 1-[3,5-雙（三氟甲基）_Ν-[[4·[3,4_ 二氫 _2(1Η)-氧 基β奎嗅ρ林-3-基]-1-7^*鼠说淀基]談基]-D，L-苯丙胺驢基]- 4 ( 4 卩比基）-穴鼠1^比口井 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (464) 1_[3,5·雙（三氟甲基）-N-[[4-[3,4 -二氫-2(1H)·氧 基峻峻淋-3-基]-1-六氮峨淀基]談基]-D，L -苯丙胺酸基]· 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (465) 1 _[3,5-雙（三氟甲基）-.[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基峻峰淋-3 -基]-l-六氯？比淀基]談基]-D，L -苯丙胺酿基]- -119- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐了 477792 A7 B7 · Π7 ~— 五、發明説明（） 4-(六氫-1H-1-氮雜革基）-六氫吡啶 (466) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N- [[4_[l，3 -二氫- 4- (4 -聯苯 基）_2(2H)_氧基咪唑·1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]-4 - ( 1 -六氫峨淀基）-六氫17比淀 (467) 1-[4-胺基·3,5-二溴·Ν·[[4-[1,3·二氫-4-(2奈 基）-2(2H) -氧基咪唑-1-基]-卜六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙 胺醯基]· 4 - ( 1 -六氫吡啶基）·六氫吡啶 (468) 1 -[3,5·二溴 _Ν·[[4-[1，3-二氫 _4-(4莕基）-2(2Η) -氧基咪峻_1-基]-1-六氫吡啶基]羧基]-D -路胺醯 基]-4-(1-六氫p比淀基）-六氫0比淀 (469) 1_[3·溴·Ν·[[4-[3,4 -二氫·2(1Η)·氧基喹唑啉- 3- 基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D，L -苯丙胺醯基]-4 -(卜六氫吡 淀基）-六氫ρ比淀 (470) 1-[3,5_ 二溴-Ν·[[4-[1,3-二氫-4-(4-聯苯基） 2(2H) -氧基咪峻-1-基]-1-六氫1"比淀基]羰基]-D -赂胺醯 基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (471) 1_[Ν-[[4·[3,4_ 二氫- 2(1H)·氧基喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基卜3-(4 -聯苯基）-D,L -丙胺醯基]·4·(1-六氫峨淀基）-六氫ρ比淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (472) 1-[3,5-二溴->^-[[4-[1，3_二氫_4_聯苯基_2(211)· 氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]黢基]-D，L -苯丙胺醯基]-4 ( 1 _ 7T風π比淀基）-鼠π比咬 (473) 1-[3,5-二溴，_[[4-[1,3-二氫-4-(2-甲氧基苯基）-2(2H) -氧基味峻-1-基]-1-六氫p比淀基]黢基]-D -赂胺醯 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 ___ "TT8 五、發明説明（） 基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）·六氫吡啶 (474) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-[1，3-二氫-4-(2-甲氧 基苯基）-2(2H)-氧基咪唑_卜基]-1-六氫吡啶基]羰基卜D-苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫说淀基）-六氫p比淀 (475) 卜[3,5-雙（三氟甲基）-Ν·[[4-[3,4-二氫-2(1H) -氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D, L -苯丙胺醯基卜 4 - ( 1 -曱基-4 - 7?鼠峨淀基）-穴鼠p比淀 (476) 1 -[3,5-雙（三氟甲基）-^[[4-[3,4-二氲_2(11^)-氧 基p奎峻ττ林_3_基]-1-六氫p比淀基]談基]-D，L -苯丙胺驢基卜 4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (477) 1 -[3,4·二氯-Ν_[[4-[3,4-二氫-2(1Η)·氧基喹峻琳_ 3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D，L-苯丙胺醯基]-4-(411:淀 基）-六氫说π井 (478) 1-[3 -溴- N-[[4-[3,4_ 二氫- 2(1H) -氧基喹峻琳- 3- 基]-1 -六氫吡啶基]羰基]· D，L _苯丙胺醯基]-4 ·(六氫-1 Η _ 1-氮雜革基）-六氮ρ比淀 (479) 1_[3·溴- Ν·[[4_[3,4·二氫- 2(1Η) -氧基喹峻啉- 3- 基]_1·六氫吡啶基]羰基]-D，L·苯丙胺醯基]-4-(1-甲基- 4 TC風4卩比基）-穴風I卩比 (480) 1-[3 -溴·Ν_[[4_[3,4 -二氫- 2(1H)_ 氧基喹岭啉- 3- 基]_1_六氫吡啶基]羰基]-D,L -苯丙胺驢基]_4-(4_说淀 基）-六氫峨淀 (481) 1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴 _Ν·[[4-[4-(3,4 -二氯苯基）- 1，3_二氫_2(211)_氧基咪唑-1-基]-1-六氫峨淀基]羧基]- -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I--------鲁辦衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7 ----------- 五、發明説明（） D -苯丙胺醯基]-4-(六氫-1H-1-氮雜革基）·六氫u比淀 (482) 1 -[4 -胺基 _3,5_ 二溴- Ν-[[4-[4·(3,4 -二氯苯基）-1，3 -二氫-2 ( 2 Η )_氧基咪唑· 1 -基]· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 _甲基-六氳吡啶基）-六氫吡啶 (483) 1-[4_ 胺基-Ν-[[4·[4·(3-氯苯基）-1,3- 二氫-2(2H)·氧基咪唑-l-基]-l·六氫吡啶基]羰基]-3,5-二溴-D-苯丙胺醯基]-4-( 1-甲基-4-六氫吡.淀基）-六氫吡啶 (484) 1-[4-胺基 _N-[[4_[4-(3_ 氯苯基）-1，3-二氫-2 (2 Η )氧基味峻_ 1 -基]-1 -六鼠卩比淀基]談基]-3,5··>臭_ D -苯丙胺醯基]-4-(六氫-1Η-1-氮雜革基）-六氫吡啶 (485) 1-[4·胺基 _3,5_ 二溴- Ν_[[4·[3,4·二氫- 2(1H)·氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 -(1 -苯甲龜基_ 4 - 鼠β比淀基）_穴鼠17比淀 (486) 1_[4_ 胺基- 3,5·二溴- N-[[4_[3,4 -二氫·2(1Η) -氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]· 4 -(1-曱基續醯基-4-六氫峨淀基）_六氫峨淀 (48 7)l-[4-胺基-3,5·二溴N·[[4[3,4-二氫_2(lH)-氧 基喹唑啉-3 -基]-1 _六氫吡啶基]羰基卜D -苯丙胺醯基]_4_ [1 - ( 3 -羧基-1 -氧基丙基）-4 -六氫吡啶基]-六氫吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (488) 1 _[4_ 胺基- 3,5 -二溴·Ν-[[4·[3,4 -二氫 _2(1Η) -氧 基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]· D -苯丙胺醯基]-4 -(1 ·己基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (489) 1 -[4 -胺基-3,5 -二溴-Ν-[[4-[3,4 -二氫-2(1Η) -氧 基喹唑啉· 3 ·基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺酿基]-4 _ -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 - Ϊ20 — — ~ 五、發明説明（） (1 -環丙基甲基-4 -六氫吡啶基）·六氫？比淀 (490) 1_[3,5_ 二溴- N- [[4-[2,4 -二氫-5-苯基，3(3H) -氧 基·1，2,4 -三唑-2-基）_1·六氫吡啶基]羰基]_D·酪胺酸 基]_ 4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (491) 1-[3,5•二溴- N- [[4-[2,4 -二氫-5-苯基- 3(3H) -氧 基_1，2,4_三峻-2-基）-1·六氫0比淀基]黢基]-D -路胺酿 基]-4 - ( 1 ·六氫吡啶基）-六氫吡啶 (492) 1 ·[3,5 -二溴-N-[[4-[2,4 -二氫-5·苯基 _3(3H) -氧 基-1，2,4 -三峻-2-基）-1-六氮说淀基]談基]-D -赂胺驢 基]-4 - ( 1 ·甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡畊 (493) 1_[4·胺基 _3,5 -二溴 _N_[[4-[3,4 -二氫 _2(1H)_ 氧 基π奎峻P林-3-基]-1-六氯峨淀基]談基]-D·苯丙胺酿基]-4-[1 -(乙氧羰基曱基）-4 -六氫吡啶基]-六氫吡啶 (494) 1-[4 -胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-[3,4 -二氲- 2(1H)·氧 基峻峻p林-3-基]·1-六氯峨淀基]藏基]表丙胺酿基]·4_ [1 -(羧甲基）-4 -六氫吡啶基]-六氫吡啶 (495) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-Ν-[[4·[ 1,3二氫-4,5-二苯基 -2(2Η) -氧基咪唑-1·基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺 醯基]-4-(1-甲基-4-六氫吨淀基）·六氫17比淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (496) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-^[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基p奎峻淋-3-基]-1-六氫说淀基]黢基]-D -苯丙胺S&基]-4-[(4 - p比淀基）凝基]-六氫p比口井 (497) 1_[3,5_ 二溴- N- [[4-[3,4 -二氫-2(1H)·氧基喹唑啉· 3 -基]-1-六氫吡啶基]羰基]_D·酪胺醯基]-4-(4 -甲基-1- • 123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 121 五、發明説明（） 穴鼠p比卩井基） ττ風p比淀 (498) 1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-[3,4 -二氫- 2(1H) -氧 基喹唑啉-3 ·基]· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基l· 4 -(六氫-4-甲基-1H-1,4 -二氮雜萆·1_基）-六氫吡啶 (499) 1 -[4 -胺基-3,5_ 二溴- Ν-[[4·[1，3_ 二氫 _4·苯基-2(2Η) -氧基咪唑-1·基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯 基]·4_(六氫-4 -甲基_1Η·1，4·二氮雜革-1-基）_六氫吨淀 (5 00) 1-[4-胺基-3,5-二溴4-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基ρ奎吐ρ林-3 -基]-1-六氫p比淀基]黢基]-D -苯丙胺驢基]-4-[(1-甲基-4-六氫吡啶基）羰基]-六氫吡畊 (501)1·[3,5·二溴- Ν_[[4-[1，3·二氫 _4_ 苯基- 2(2Η)·氧 基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D_酪胺醯基]-4-(4- 甲基_ 1 -六氫吡呼基）六氫吡啶 (5 02) 1 -[3，5·二溴-Ν·[[4-[3,4·二氫·2( 1H)-氧基喹唑啉-3 -基卜1_六氫吡啶基]羰基]-D·酪胺醯基]-4-(六氫-4-甲 基 1 Η - 1，4 二氮雜革-1 -基）-六氫吡啶 (5 03)1-[3,5·二溴 _Ν·[[4-[1,3·二氫-4 -苯基-2(2Η)，氧 基咪唑-1 -基]· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 -(六 氫·4 -甲基-1Η-1,4·二氮雜革-1·基）-六氫吡啶 (504) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基ρ奎峻淋_3_基]-1-六氮比淀基]談基]-D -苯丙胺酿基]-4-[(1-甲基-4-六氫吡畊基）羰基]-六氫吡啶 (505) 1 ·[4·胺基- 3,5 -二溴- N-[[4-[l,3 -二氫- 2(2H)·氧 基味峻幷[4,5-c]峻1(1林-3-基]-1_六氫说淀基]談基]-D -本 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •装IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 第86113120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（122) ，丨 丙胺酿基]-4 - ( 1 -六氫p比淀基）-六氫p比淀 (506) 1 -[Ν-[[4-[3,4 -二氫-2(1H) -氧基喳唑啉-3 -基]-1-六氫吡啶基]羰基]-3-(三氟甲基）-D，L-苯丙胺醯基]-4-(1-甲基-4 -六氫p比咬基）-六氫p比咬 (5 07) 1 -[3-氯-N-[[4-[3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉- 3-基]-l-六底？比淀基]談基]-D，L -苯丙胺酿基]-4-(1-六氮p比 啶基）-六氫吡啶 (508)(1^)-1-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟曱基）苯基]曱基]-1，4-二氧基 丁基]-4-(1-甲基-4-六氫p比淀基）-六氫p比咬 (5 09) 1 -[4-胺基-3,5-二溴-：^-[[4-[4-(3-溴苯基）-153-二 氫-2(2H)-氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基苯丙 胺醯基]-4-(外向_8 -甲基-8_氮雜雙環[3,2,1]辛-3-基）_六 氫说畊 (510) 1-[4-胺基-3,5-二溴-N-[[4-[l，3-二氫-4-(3 -甲氧基 苯基）-2(2H) -氧基咪嗅-1-基]-1-六氫？比咬基]裂基]^_苯 丙胺醯基]-4-(外向-8 -甲基-8-氮雜雙環[3,2,1]辛基） 六氫说_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (511) 1-[Ν-[[4-[3,4 -二氫-2(1Η) -氧基喹唑啉-3-基]^ 六氫吡啶基]羰基]-3 -曱氧基-D，L-苯丙胺醯基]-4-(丨、六氣 p比淀基）-六氫p比淀 (512) 1-[Ν-[[4-[3,4-二氫-2(1H)_ 氧基喹唑啉-基]^ 六氫吡啶基]羰基卜3 -甲氧基- D，L -苯丙胺醯基]甲美 -4 -六氫p比咬基）_六氫p比畊 -125- 477792 Α7 Β7 — 123 --— 五、發明説明（） (513) 1-[Ν-[[4-[3,4 -二氫·2(1Η)_ 氧基喹唑啉-3 -基卜卜 六氫吡啶基]羰基]-3 -甲氧基-D，L -苯丙胺醯基]-4-(4•吡 基）-穴座i卩比口井 (514) 1-[Ν-[[4-[3,4 -二氫 _2(1H)_ 氧基喹唑啉-3 -基 六氫吡啶基]羰基]-3 -甲氧基-D,L -苯丙胺醯基]-4-(外向_ 8 -曱基-8·氮雜雙環[3,2,1]辛-3-基）-六氫吡畊 (515) 1-[Ν_[[4-[3,4 -二氫·2(1Η)_ 氧基喹唑啉-3 -基）·1β> 六氫吡啶基]羰基]-3 -甲氧基-D，L_苯丙胺醯基]-4-(1-乙 基-4 -六氫吡啶基）·六氫吡畊 (516) 1_[>^2-[3,5-二溴-1^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹 唑啉-3 -基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]-L -酪胺醯基]-D _離胺醯 基]-4 - (4 - p比淀基）-六氫峨畊 (517) 1-[>^2-[3,5-二溴->^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹 唑啉-3 -基）_ 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-D _離胺醯 基] 4 - (4 卩比基）_穴鼠卩比口井 (518) 1-|^2-[3,5-二溴->^[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹 唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-L -酪胺醯基]· L -離胺醯 基]-4 - ( 4 - p比淀基）-六氫外匕_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (519) 1-[4_ 胺基- 3,5 -二溴- Ν- [[4·(1,3 -二氫-4- (3_ 羥基 苯基）-2 (2 Η)-氧基咪唑-1 -基）-1 _六氫吡啶基]羰基]· D _苯 丙胺醯基]-4 - ( 1 -甲基_ 4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (520) 1 -[4 -胺基-Ν-[[4-[4_[3,5·雙·（三氟甲基）苯基 l· 1,3·二氫- 2(2Η)_氧基咪峻-1-基]-1-六氫说淀基]藏基]-3，5 -二溴-D -苯丙胺醯基]-4 ( 1 -曱基· 4 -六氫吡啶基）-六 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 --~ J24 · --- 五、發明説明（） 氫竹1:咬 (521) 1-[4 -胺基 _3,5·二溴- N_[[4-(3,4_ 二氫·2(1Η) -氧 基p奎峻淋-3_基）-1-穴鼠峨淀基]援基]-D_冬丙胺酿基]-4-(4 六氮卩比淀基）-六氮卩比淀 (522) 1-[3,5-二溴-1^-[[4_(3,4-二氫-2(111)_氧基1»奎峻淋-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 _(4 -六氫吡啶 基）-六氮0比淀 (523) 1-[3,5·二溴- Ν_[[4-(3,4·二氫·2(1Η)_ 氧基喹唑啉-3 -基）-卜六氫吡啶基]羰基]_4-(甲基磺醯氧基）-D -苯丙胺 醯基]-4-[1-(甲基磺醯基）·4 -六氫吡啶基]-六氫吡啶 (524) 1-[3,5-二溴->^-[[4-(3,4_二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3·基）-1-六氫峨淀基]談基]-D -路胺縫基]-4-[1-(甲基橫 醯基）-4 -六氫吡啶基]-六氫吡啶 (525) 1 -[3,5-二溴4-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑琳· 3_基）·1-六氫被淀基]窥基]-D -路胺醯基]-4-[1-(環丙基 甲基）-4 -六氫外t*淀基]-六氫ρ比淀 (526) 1-[3,5 -二溴- N- [[4-(3,4 -二氫-2(1H)_ 氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - [ 1 ·(羥羰甲 基）·4·六氫峨淀基]•六氫峨淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (527) 1 -[.[[4_(3,4-二氫-2(111)_氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3-(2 -甲基-4 -嘧唑基）-D，L-丙胺醯 基]- 4- (1-六氫p比淀基）-六氫p比淀 (52 8) 1-[1[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉_3_基）-1- 六氫吡啶基]羰基]-3 - ( 2 -甲基-4 -嘧唑基）· D，L -丙胺醯 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 TZ5 五、發明説明（） 基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡啼 (529)(R，S)-l-[2-[(l -莕基）曱基卜4-[4-(3,4·二氫 _ 2(1H)_氧基4峻4- 3-基）-1-六氫17比淀基l·1，4 -二氧基丁 基]-4 - ( 1 _六氫吡啶基）-六氫吡啶 (53 0)(R，S)-l-[2-[(l -莕基）曱基]-4-[4-(3,4-二氫· 2(1H) -氧基喹唑琳-3 -基）-1_六氫吡啶基]-I，4 -二氧基丁 基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (531) (R，S)-l-[2-[(3 -甲氧基苯基）甲基]_4-[4-(3,4 -二 氫- 2(1H) -氧基喹唑啉-3-基）_1_六氫吡啶基]-I，4 -二氧基 丁基）-4-(1-六氫p比淀基）-六氫p比淀 (532) 1-[Ν·[[4_(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉-3-基）-1- 六氫吡啶基]羰基]· 3 -乙烯基-D，L _苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -六 氬-1H-氮雜革基）-六氫吡啶 (533) 1-[3,5 -二溴 _N-[[4_(3,4 -二氫 _2(1H) -氧基吡啶弁 [3,4-(1]喊淀-3_基）-1-六氫17比淀基]談基]*"〇-酿胺酿基]-4-(1-六氫吨淀基）-六氫说淀 (53 4) 1-[4-胺基-3,5_二溴4-[[4-(3,4-二氫_2(111)-氧 基批淀幷[3，4 _ d ]喊淀 3 _基）-1 -六氫被咬基]羧基]_ D -苯 丙胺醯基]-4 ·( 1 -甲基-4 ·六氫吡啶基）-六氫吡啶 (535)1_[3,5 -二溴- N-[[4-(3,4 -二氫 _2(1H)·氧基吡啶幷 [3,4-d]喊淀-3_基）-1·六氫p比淀基]羧基]-路胺醯基]· 4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡畊基）-六氫吡啶 (53 6) 1-[4-胺基-3,5-二溴-.[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧 基峨淀幷[4,3-d]喃淀-3-基）-1-六氫p比淀基]窥基-苯 -128· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------------'ll------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 ----- 五、發明説明（） 丙胺醯基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (53 7) 1-[3,5-二溴4_[[4_(3,4-二氫-2(111)-氧基吡啶幷 [4,3-(1]嘧啶-3-基）_1-六氫吡啶基]羰基]-0-酪胺醯基]_ 4-(1-ττ風卩比咬基）-六氯卩比淀 (538)(R，S)-l-[2-[(l -審基）甲基]-4·[4-(3,4· 一 鼠· 2 ( 1 Η) _氧基峨淀幷[3，4 - d ]嘧啶_ 3 -基）· 1 -六氫峨啶基]-1，4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）·六氫吡啶 (5 3 9) ( R，S ) - 1 [ 2 - [ ( 1 -苔基）甲基]-4 - [ 4 ( 3，4 - 一 ML -2(1H) -氧基ρ比咬幷[3,4-d]p密症-3-基）_1-六氫？比淀基]-1,4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡畊基）-六氫吡啶 (540) (R，S)_1_[2-[(1-莕基）甲基]-4·[4-(3,4-二氫-2 ( 1 Η )-氧基ρ比淀幷[3，4 _ d ]喃淀-3 ·基）-1 _六氫峨淀基]· 1，4·二氧基丁基]-4-(1-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (541) (R，S)-l-[2-[(3 -乙氧基苯基）甲基]_4-[4·(3,4-二 鼠- 2(1Η)·氧基卩奎峻卩林-3-基）·1·六"風卩比淀基]-1，4 -二氧基 丁基]-4-(1-甲基-4-六氮卩比卩井基）-六' 氮卩比淀 (542) (11,8)_1-[2-[(3-乙氧基苯基）甲基]-4-[4-(3,4-二 氫-2 ( 1 Η )·氧基喹唑啉-3 _基）-1 -六氫吡啶基] 1，4 -二氧基 丁基]-4-(1-六氫ρ比淀基）-六氫ρ比淀 (543) (R，S)-l-[2-[(3-乙氧基苯基）甲基]-4-[4·(3,4 -二 氫- 2(1Η)_氧基喹唑啉_3_基）·1-六氫吡啶基]·1，4 -二氧基 丁基]-4-(1-甲基-4 -六氮卩比淀基）-穴鼠卩比淀 (544) (R，S)· 1 -[4·[4·(3,4 -二氫-2( 1H) -氧基喹唑啉- 3 基）-l-六氫吡 啶基]-2-[[3-(l- 甲基乙 氧基） 苯基] 甲基卜 -129- 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --__ B7 : ^ ' ----五、發明説明（） 1，4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基-4 -六氫吡淀基）·六氫p比啶 (545) (R，S) - 1 -[4-[4-(3，4·二氫 _2( 1H)_ 氧基喳唑啉- 3-基）-l· 六氫吡 啶基]-2-[[3-(1· 甲基乙 氧基） 苯基] 甲基]-1,4-二氧基丁基]-4_(1·甲基-4-六氫吡畊基）_六氫吡啶 (546) (R，S)_ 1 _[4-[4·(3,4 -二氳 _2( 1Η) -氧基喹唑啉 _3· 基M-六氫吡 啶基]-2-[[3·(1- 甲基乙 氧基） 苯基] 甲基]-1，4_二氧基丁基]·4-(1-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (547) (R，S) - 1 -[4-[4_(3,4 -二氫-2( 1Η) -氧基喹唑啉- 3-基M-六氫吡啶基]-2-[(3,5-二甲基苯基）甲基]·1，4-二氧 基丁基]_ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (548) (R，S)_ 1 -[4·[4·(3,4·二氫 _2( 1Η) -氧基喹唑啉-3-基）-1 _ ττ氯ρ比淀基]_2-[(3,5 - —甲基冬基）甲基]_ 1，4 - ^•乳 基丁基]· 4 _( 1 _甲基-4 -六氫吡畊基）_六氫吡啶 (549) (R，S) - 1_[4-[4-(3,4·二氫-2( 1Η) -氧基喹唑 4 - 3-基）·1-六氫吡啶基]-2 _ [(3,5-二甲基苯基）甲基]-1,4-二氧 基丁基]-4-(1-甲基-4_六氫峨咬基）-六氫ρ比淀 (55 0)(11,8)-1-[4-[4_(3,4-二氫_2(111)_氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基]甲 基]-1，4 -二氧基丁基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡畊基）-六氫地 啶 (55 1) 1 _ [ 3，5 -二溴 _N [ [ 4 - ( 3,4 -二氫-2 ( 1 Η) 氧基喹吱啉-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4-[(1-甲基 六氫峨ρ井基）羧基]•六氫17比淀 (5 52) 1 -[4 -胺基 _3,5_ 二溴-Ν_[[4-(3,4·二氫·2(1Η)_ 氧 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) " 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —·裝· -項再填寫太 訂 1# 477792 Α7 Β7 128 五、發明説明（） 基4唑4 - 3 -基]-1 -六氫吡啶基]馥基]-D -苯丙胺醯基]-4-[4 _( 1 -氧基乙基）-1 -六氫吡畊基]-六氫吡啶 (553) 1-[3,5_二溴->^-[[4-(3,4-二氫_2(1^1)-氧基喹唑啉· 3 -基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4-[4_(l -氧基 乙基）-1 -六氫吡畊基]-六氫吡啶 (5 54) 1 -[4 -胺基- 3,5 -二溴-N-[[4-[l，3 -二氫 _4·苯基- 2(2H) -氧基咪峻-1-基]_1_六氫峨淀基]羰基]-D -苯丙胺醯 基]-4 ·[ 4 - ( 1 -氧基乙基）-1 -六氫吡畊基]-六氫吡啶 (55 5) 1-[3,5_二溴4-[[4-[1，3_二氫-4-苯基#-2(2^1)-氧 基咪嗅-1·基]-1-六氫#b淀基]羧基]-D -赂胺醯基]-4·[4_ (1 -氧基乙基）-1 -六氫ρ比畊基]-六氫ρ比淀 (55 6) 1-[4-胺基_3,5-二溴-.[[4-[3,4-二氫_2(1^1)-氧 基喹唑啉_ 3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]_ 4 -[(1_甲基-4-六氫吡畊基）羰基卜六氫吡畊 (55 7)l[4-胺基3,5-二溴_N-[[4-[l,3二氫_4-苯基 2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D·苯丙胺醯 基]-4-[(1-甲基-4-六氫吡畊基）羰基]-六氫吡畊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J·. (558) 1-[3,5_ 二溴- Ν·[[4-[3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - [( 4 -吡啶基） 黢基]-六氫峨_ (559) 1 -[4_胺基-3,5-二溴-Ν-[(4·氧基-1-六氫吡啶）-羧 基]-D ·苯丙胺醯基]-4 _( 1 -甲基-4 -六氫吡畊基）-六氫吡啶 (560) 1 -[4-胺基-3,5-二溴->^[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧 基喹唑啉_ 3 _基卜卜六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4 - -131 - 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 T25 -— 五、發明説明（） [4 - [ 4 -(二甲胺基）丁基]苯基]•六氫吡畊 (561)1-[4-胺基-3,5-二溴-1^-[[4-[1，3-二氫-4-苯基· 2(2H)·氧基咪峻-1-基]-1-六氫外b淀基]談基]-D -苯丙胺醯 基]_4-[4-[4-(二甲胺基）丁基]苯基]-六氫吡畊 (5 62) 1 - [3,5-二溴-N-[[4-[3,4-二氫-2( 1H)-氧基喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-4-[(1-甲基-4· 六氫峨p井基）黢基]-六氫峨_ (5 63)1-[3,5-二溴_.[[4-[1，3-二氫-4-苯基_2(211)-氧 基咪唑_1·基）-1-六氫吡啶基]羰基]-酪胺醯基]-4-[(l-甲基-4 -六氫吡畊基）羰基]-六氫吡畊 (5 64) 1 - [4 -胺基·Ν-[ (4 -胺基·六氫吡啶基）羰基]，5 -二 溴-D -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -甲基_ 4 _六氫吡啶基）-六氫峨淀 (5 65)l-[4_胺基_3,5-二溴-N·[[4_(3,4二氫2(lH)氧 基π奎嗅琳_ 3 -基）-1 _ 7Τ氮？比淀基]談基]-D -本丙胺縫基]-4 · [4 -(二甲胺基）-1 ·六氫吡啶基]-六氫吡啶 (5 66) 1_[4-胺基-3,5-二溴-^^-[[4-[1，3-二氫-4-苯基- 2 (2 Η)-氧基喹唑啉-1 ·基]-1 ·六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺 醯基]-4 - [ 4 -(二甲胺基）-1 -六氫吡啶基]-六氫吡啶 (5 67) 1 -[4 -胺基 _3,5 -二溴- Ν_[[4·[2( 1Η)_ 氧基喹啉-3 -基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4-(4 -甲基-ΙΑ 氫峨 ρ井基 ） - 六 氫 ρ比淀 (568) 1-[4 -胺基- 3,5·二溴- Ν-[[4_[2(1Η)·氧基喹啉- 3- 基]-1-六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]-4·[4·(二甲胺 基）-1•六氫p比淀基]•六氫?比淀 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------•批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i* 477792 Α7 Β7 130 - 五、發明説明（） (569) 1 - [ 3,5 -二溴·Ν - [ [ 4 - [ 2 ( 1 Η )-氧基峻啉 _ 3 -基]_ 1 -六 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫晚啶基]羧基]-D -路胺醯基]-4 - (4 -甲基-1 -六氫峨畊 基）-六氫1"比淀 (5 70) 1 -[1^2-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉_3-基）-1-六氫p比淀基]談基]-Ν’ -甲基-D -色胺醯基]-4-(1-甲基- 4-穴氯p比淀基）穴鼠卩比淀 (571)1-^2-[[4-(3,4-二氫-2(111)_氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]_N’_甲基-D -色胺醯基]-4-(4 -甲基_1_ 六氫说17井基）-六氬p比淀 (5 72) 1 -[1^2-[[4-(1，3_二氫-4-苯基-2(211)-氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]窥基]-Ν’ -甲基-D-色胺醯基]-4·(1-甲 基·4_六氫p比淀基）-六氫ρ比淀 (5 73)1-[>^2_[[4-(1，3_二氫-4-苯基-2(211)-氧基咪唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]·Ν’_甲基-D -色胺醯基]-4-(4 -甲 基-1 -六氫峨p井基）-六氫p比淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (5 74)(11，8)-1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]·2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-1，4-二氧基 丁基]-4·(1-甲基 4 _ 鼠？比•基）-穴鼠1:7比1 (5 75)(尺，8)-1_[4-[4_(3,4_二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[ (3,4 -二氯苯基）甲基]-1，4 -二氧基 丁基]-4-(4 -甲基-1 - 7T鼠^比卩井基）-7T鼠卩比 (5 76)l·[N2-[[4-(3,4-二氫-2(lH)_氧基喹唑啉-3_基）-l-六氫吡啶基]羰基]-Ν’- (1,1·二甲基乙氧羰基）-D -色胺S& 基]-4 - (4 ·甲基-1 ·六氫吡畊基）·六氫吡啶 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 第861 13120號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年3月） B7 五、發明説明（131 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）-1-六氫吡啶基]羰基]-N，-(l，l-二.甲基乙氧羰基）_D· 色胺酿基]-4-(4 -甲基-1-ττ氯p比呼基）-六氨π比淀 (5 78)(R，S) - 1·[4-[4-(3,4-二氫-2( 1Η) -氧基喹唑啉 基）-1-六氫卩比淀基]-2-[(3,5 -二溴苯基）甲基]-ΐ，4_二氧臬 丁基]-4-(4 -曱基-1-六氫。比"7井基）-六氫ρ比咬 (579) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基唤峻琳·3_ 基氫卩比咬基]_2_[(3,5 -二溴苯基）甲基卜-二氧基 丁基]-4-(1-甲基-4-六氫17比咬基）-六氫外1：淀 (580) 1 -[Ν2-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基）·；^ 六氫淀基]援基]-Ν’- (1，1-二甲基乙氧談基）-D -色胺睦 基]-4-(1-甲基-4-六氫17比咬基）-六氫p比咬 (581) 1-[Ν2-[[4-(1，3 -二鼠-4-苯基- 2(2H) -氧基味 基）-1-六氫吡啶基]羰基]-Nf-(1，1-二甲基乙氧羰基）-1 色胺醯基.]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡畊基）-六氫吡啶 (5 82) 1-[4-胺基-3,5-二溴-心[[4-(2,3-二氫-4(1^1)-氧 基冷。坐淋_ 3 -基）-1 -六氫ρ比咬基]羰基]-.D -苯丙胺醯基]_ 4 -(1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (5 8 3 ) 1 - [ N 2 - [ [ 4 - ( 3，4 -二氫-2 ( 1 Η )-氧基喳唑啉-3 -基）-i -六氫吡啶基]羰基]-Ν’ -甲基-D -色胺醯基]-4-[4-(二甲胺 基）-1 -六氫σ比咬基）-六氫u比淀 (584)1-[>12-[[4-(1，3-二氫-4-苯基-2(2^1)-氧基咪吃-1-基）-1 ·六氫吡啶基]羰基]-N ’ -甲基-D -色胺醯基]-4-[4- (二甲胺基）-1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 -134- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7 132 五、發明説明（） (585)1-[4 -胺基·Ν-[[4-[4-(4 -胺基 _3,5_ 二 >臭苯基）-1，3-二氣- 2(2Η) -氧基味峻-I-基]-卜穴鼠卩比淀基]談基] 二溴-D -苯丙胺醯基]-4 -(卜六氫吡淀基）-六氫吡啶 (5 86) 1 -[4_胺基-^^-[[4-[4-(4-胺基-3,5_二溴苯基）_1，3-二氫·2(2Η)_氧基咪唑-1-基]-1·六氫说啶基]羰基卜3,5-二溴_ D ·苯丙胺醯基]-4 - ( 4 -甲基-1 -六氫吡畊基）-六氫吡 啶 (587) 1_[Ν2-[[4-(3,4 -二氫-2(1Η) -氧基喹唑啉-3 -基）-1-六氳吡啶基]羰基]-Ν’-(1，1-二甲基乙氧羰基）·〇 -色胺醯 基卜4 - [ 4 -(二甲胺基）-1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (588) 1_[!^2-[[4-(1，3-二氫-4-苯基-2(211)_氧基咪唑_1-基）-1·六氫吡啶基]羰基]-N’-(l，l_二甲基乙氧羰基）-D-色胺醯基]-4 - [ 4 -(二甲胺基）-1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (589) (R，S) - 1 -[4-[4-(3，4 -二氫-2( 1 H)_ 氧基喹唑啉-3乂 基）_1_六氫吡啶基]-2·[(3,5 -二溴-4·甲基苯基）甲基卜 1，4 -二氧基丁基]-4-(4 -曱基-1_六氫吡畊基）-六氫吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (5 90)(11，8)_1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,5 -二溴-4-甲基苯基）甲基]-1，4 -—氧基丁基]-4-(1-甲基_ 4 - 鼠卩比淀基）-穴鼠卩比淀 (591)(R,S) - 1-[4-[4·(3,4 -二氫 _2( 1H)_ 氧基喹唑啉- 3-基）_1_六氫吡啶基]-2-[(3,4-二氟_5-(三氟甲基）苯基]甲 基]_ 1,4-二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫口比 啶 (5 92)(R，S)-l_[4-[4_(3,4_ 二氫-2(1H)氧基喹唑啉- 3- • 135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 -----TS5 *--------- 五、發明説明（） 基）-1-六氫？比淀基]-2-[[3,4 -二氟_5-(三氟甲基）苯基]甲 基]-1,4 -二氧基丁基]-4-(4 -甲基-1-六氫吡畊基）_六氫吡 啶 (593) (R，S)-l-[4-[4-(3,4_ 二氫 _2(1H) -氧基喹唑啉 _3_ 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,4 -二氯苯基）甲基卜it二氧基 丁基]-4 -(乙氧羰基）·六氫吡啶 (594) (R，S)-l-[4_[4_(3,4·二氫 _2(1H)_ 氧基喹唑啉 _3_ 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,4-二氣苯基）甲基；二氧基 丁基]-4_(乙氧羰基甲基）_六氫吡啶 (595) (R,S)-2-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H)_ 氧基喹唑啉 _3_ 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,4 -二氯苯基）甲基]-14·二氧基 丁基]-6 -甲基-2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷 (5 96)(11，8)-1-[4-[4-(3,4_二氫_2(111)_氧基喹唑啉_3-基）-1·六氫吡啶基]_2-[(3,4·二氣苯基）甲基]-1,4 -二氧基 丁基]-4 -(經羰基甲基）-六氫吡啶 (597) (R，S)· 1·[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉-3· 基）-1 - 7T氣外匕淀基]-2-[[l -甲基 1 Η · β丨嗓· 3 -基]甲基]_ 1，4 -二氧基丁基]-4-(4 -甲基-1-ΤΤ氯ρ比呼基）-六氯p比淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (598) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫·2(1Η)·氧基喹唑啉- 3· 基）-1-7Τ鼠ρ比淀基]-2_[[1-甲基-基]甲基]-1,4-二氧基丁基]-4·(1-甲基-4_六氫吡啶基）-六氫吡啶 (599) (R，S)· 1-[4-[4·(3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉-3-基）-1 - T?鼠外b淀基]-2 -(乙乳談基）-2·[[1-甲基-1 Η _ 嗓-3-基]甲基]-1,4-二氧基丁基]-4-(4 -甲基-1-六氫吡畊基）- -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 134 ----—-- 五、發明説明（） 六氫说淀 (600) (R，S)-l-[4_[4_(胺黢胺基）_l —六氫 p比淀基]_2_[[1· 甲基-1H -啕哚-3-基]甲基]-1，4_二氧基丁基]·4-(1-甲基- 4 穴鼠卩比基）-ττ風^卩比读^ (601) (R，S)-l-[4-[4-(胺幾胺基）_1_六氫ρ比淀基卜2-(乙 氧羰基）-2-[[1_甲基·1H-吲哚-3-基]甲基]-1,4-二氧基丁 基]-4-(4·曱基_1-ττ氮p比呼基）-六氯p比淀 (602) (尺，8)-1_[4-[4_(3,4-二氫-2(111)-氧基峻峻口林-3· 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,5·二溴-4_甲氧基苯基）甲基]-1，4 -二氧基丁基]-4-(4 -甲基_1_六氫井基）_六氫峨淀 (603) (R，S)· 1-[4·[4-(3,4_ 二氫-2( 1H)·氧基喹唑啉- 3-基）·1-六氫吡啶基]_2-[(3,4 -二氯苯基）甲基]·1，4 -二氧基 丁基]-4 -羧基六氫吡啶 (604) (11，8)-1_[4-[4-(3,4_二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1·六氫吡啶基]-2-[(3,5 -二溴-4·甲氧基苯基）甲基]· 1，4_二乳基丁基]-4-(1•曱基-4-六氯？比淀基）-六氮ρ比淀 (605) (R，S)-l_[4-[4_(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉- 3-基）·1·ττ氯p比淀基]·2_[[4_氣_3·(二氣曱基）苯基]甲基] 1，4_二氧基丁基]-4-(4 -甲基_1-穴氯#bp井基）-六氮ρ比淀 (606) (R，S)-l-[4-[4-(3,4_ 二氮- 2(1H)·氧基 u奎峻 p林-3 基）·1-六氫吡啶基]-2_[[4·氟-3_(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (607) 1 -[1^-[[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3-(三氟甲基）-D，L·苯丙胺醯基]-4- -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） (1 _乙基 4 ·穴鼠π比淀基）-T?氣外匕口井 (608) 1 -[Ν-[[4·[3,4 -二氫 _2( 1H)_ 氧基喹唑啉-3-基]-1· 六氫吡啶基]羰基]-3-(三氟甲基）_D，L -苯丙胺醯基]·4-(1 -甲基-4 -六鼠17比淀基）-氯1^比口井 (609) 1 -[Ν-[[4_[3,4-二氫-2( 1Η) -氧基喹唑啉-3-基]-1- 六氫吡啶基]羰基]-3-(三氟甲基）-D，L·苯丙胺醯基]-4-(1 -六氫p比淀基）-六氫p比淀 (610) 1-[Ν-[[4-[3,4_ 二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基]羰基]-3-(三氟甲基）-D,L·苯丙胺醯基]_4_ (4 -峨淀基）-六氫峨_ (611) 1-[1^-[[4-[3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉_3-基]-1· 六氫吡啶基]羰基]_3-(三氟甲基）-D，L -苯丙胺醯基]-4-(4 - p比淀基）-六氫ρ比淀 (612) (R，S)· 1·[2-[(4·胺基·3,5_ 二溴苯基）曱基]·4·[4-(3,4_二氫- 2(1Η)·氧基ρ奎峻琳-3-基）_1-六氫11比淀基]-1,4-—氧基丁基]-4_(1_ττ鼠卩比淀基）-風卩比淀 (613) 1-[3 -氯- Ν-[[4-[3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉- 3-基]-1_六氫吡啶基]羰基]-D，L -苯丙胺醯基]-4_(1-甲基-4 7Τ風卩比淀基）穴氮卩比淀 (614) l-[3-氯-N-[[4-[3,4-二氫-2(lH)-氧基喹唑啉-3- 基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D，L -苯丙胺醯基]-4 -(六氫吡啶 -1Η-1-氮雜革基）-六氫吡啶 (615) 1-[3·氯·Ν·[[4-[3,4·二氫-2(1Η) -氧基喹唑啉- 3-基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D , L -苯丙胺醯基]-4 _ (環戊基）_ -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------管本-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J·. 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 136五、發明説明（） 六氫对k"2井 (616) (11,8)-1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3_ 基）·1-六氫说淀基]-2-[(3·甲基苯基）甲基]-1，4 -二氧基丁 基]-4-(1-六氫p比淀基）-六氫17比咬 (617) (11，8)-1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基口奎唑口林-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4-二 氧基丁基]-4_(六氫-1H-1-氮雜萆基）-六氫吡啶 (618) (11，8)-1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-2_[[3_(三氟甲基）-苯基]甲基]·1，4· 二氧基丁基]-4-(外向-8 -甲基-8-氮雜雙環[3,2,1]辛-3-基) 六氫被p井 (619) 1_[3_ 溪- N- [[4-(l，3 -二氯·4 -苯基- 2(2H) -氧基味 唑-1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-D，L_苯丙胺醯基]-4-(1- 六氫p比淀基）-六氫p比淀 (620) 1 -[3 -氰基- N-[[4-[3，4 -二氫-2( 1H)_ 氧基喹唑啉 _ 3·基]_1_六氫吡啶基]羰基]-D,L -苯丙胺醯基]-4-(1·六氫 ρ比淀基）-六氫p比淀 (621) 1_[Ν_[[4-(3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3 -甲基- D，L_苯丙胺醯基]-4-(1·六氫 外匕淀基）-六氫说淀 (622) 1-[Ν·[[4·(1，3_ 二氫-4-苯基- 2(2Η)·氧基咪唑·1-基）-1-六氫吡啶基]羰基]-3 -甲基-D,L -苯丙胺醯基]-4-(1 -六氫p比淀基）-六氫p比淀 (623) 1 -[3 -曱基- N-[[4-[3,4 -二氫- 2(1H) -氧基嘧吩幷 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 訂 ·-#· 477792 A7 B7 ---137 五、發明説明（） [3,4-d]喊淀_3 -基]-1-六氫p比淀基]黢基]〇,1^苯丙胺醯 基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）—六氫吡淀 (624) 1-[Ν-[[4-[1,3 -二氫- 4-(3 -甲氧基苯基）-2(2H)·氧 基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羧基]_3 -甲基_D，L·苯丙胺 酿基]-4 - ( 1 -六氫p比淀基）-六氫p比淀 (625) 1-[N_[[4-[1,3 -二氫-4- [3-(三氟甲基）·2_ 苯基]· 2(2Η) -氧基咪唑-1-基]-卜六氫峨淀基]羰基]-甲基-D，L _苯丙胺酸基]-4 - ( 1 -六氫峨淀基）-六氫p比淀 (626) 1_[3 -溴- N_[[4-[l，3 -二氫- 4_[3·(三氟甲基）-2 -苯 基]-2(2H) -氧基咪峻-1-基卜1-六氫？比淀基]黢基]-甲基 -D，L -苯丙醯胺基]-4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (62 7) 1-[3 -溴-Ν·[[4-[3,4-二氫 _2(1H)-氧基嘧吩幷 [3,4-d]喊淀-3-基]_1_六氫说淀基]黢基]-D,L -苯丙醯胺 基]-4 _( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (62 8)(11，8)-1-[4_[4_(3,4_二氫_2(111)_氧基喹唑琳-3· 基）_1_六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4-二 氧基丁基]-4 ·( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (62 9)(尺，8)_1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)_氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4-二 氧基丁基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）·六氫吡畊 (630) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 - 一 鼠-2(1!1)·氧基口奎峻琳-3 -基）_1_六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4_二 氧基丁基]-4 - ( 4 -说淀基）-六氫峨畊 (631) (11，8)-4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3-基）- -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 - -Tjgg五、發明説明（） 1-六氫口比淀基]-4 -氧基_2-[[3-(二氟甲基）苯基]甲基]-[2_(4·甲基-1-六氫井基）乙基]-丁醯胺 (632)1-[Ν_[[4-[3,4二氫·2(1Η)·氧基喹唑啉-3 -基]-1-六氫吡啶基]羰基]-3-(1Η·四唑-5-基）-D，L -苯丙胺醯基]_ 4 - ( 1 -六氫p比咬基）-六氫p比淀 (63 3)1-[3-溴-!^-[[4_[1，3-二氫-4-(3-甲氧基苯基）· 2(2H) -氧基咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基]羰基]_D，L·苯丙胺 醯基]_ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (634)(R,S)-l-[4-[4-(3,4 - -鼠_2(111)·氧基 口奎峻琳-3 -基）-1-六氫吡啶基]-2-[(2-莕基）甲基]-1,4-二氧基丁基]-4·(1 -六氫p比淀基）-六氫ρ比淀 (63 5)(11，8)-1-[4-[4-(3,4-二氫_2(111)-氧基喹唑啉-3-基）·1-六氮p比淀基]-2-[[2-(二鼠甲基）苯基]甲基]·1，4-二 氧基丁基]-4-(1_六氫吨症基）-六氫被淀 (636)1-[Ν-[[4_[3,4_ 二氫- 2(1Η) -氧基喳唑啉 _3_ 基]-1- 六氫吡啶基]羰基]-3 -硝基-D，L -苯丙胺醯基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫ρ比淀基）-六氬说淀 (63 7)(11，8)-1-[2-[(4-胺基-3,5-二溴苯基）甲基]-4-[4-(3，4 二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]-1,4-二氧基丁基]-4·(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (638) (R，S)· 1 -[4_[4·(3,4_ 二氫 _2( 1Η) -氧基喹唑啉- 3-基）-1·六氫吡啶基]-2-[[2-(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4 -二 氧基丁基]-4-(1-甲基-4_六氫吡啶基）·六氫吡啶 (639) (R，S)-l_[2-[[3,5-雙-(三氟甲基）苯基]甲基]-4_[4- _ 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 寶裝· 訂 1·. 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (3,4 -二氫·2( 1 Η) -氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]· 1，4·二氧基丁基]-4-(1-甲基-1-六氫p比淀基）-六氫峨淀 (640) (R,S) - 1·[4_[4_(3,4 -二氫- 2(1H)_ 氧基喹唑啉- 3-基）_1_六氫吡啶基]-2_[(3,4-二甲氧基苯基）甲基]-1，4-二 氧基丁基]-4 - ( 1 -甲基-4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (641) (11,8)-1-[4_[4-(3,4-二氫-2(111)_氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[(2-荅基）甲基]_1，4_二氧基丁基卜 4 - ( 1 _甲基-4 -六戴t p比基）-六鐵i外匕 (642) (R，S) - 1_[4-[4-(3,4·二氫 _2(1H)·氧基喹唑啉- 3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,4-二甲氧基苯基）甲基]-1，4-二 氧基丁基]-4 - ( 1 _六氫吡啶基）-六氫吡啶 (643) (R，S) - 1 -[4-[4·(3,4 -二氫 _2( 1H)·氧基喹唑啉-3 -基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3·(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4 -二 氧基丁基]-4_(4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (644) (R，S)_l-[4-[4-(3,4-二氫-2(1Η)-氧基嘧吩幷 [3,4_d] 口密淀-3_基）-1·六氫？比淀基]-2_[[3-(三氟甲基）苯 基]甲基]_1，4_二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）_六 氫峨淀 (645) (R，S)-l-[2-[(3-溴苯基）甲基]-4-[4-(3,4_ 二氫· 2(1H) -氧基喹唑啉-3 -基）-1_六氫吡啶基]-1，4·二氧基丁 基]-4_(1·甲基_4-六氮？比淀基）"穴風ρ比淀 (646) (R，S) - 1_[2-[(3-溴苯基）甲基]-4-[4-(3,4 -二氫-2(1H) -氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]_1，4_二氧基丁 基]_ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）_六氫吡啶 -142- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝_ -訂 J· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） 五、發明説明（14〇) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 充 (647) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉- 3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[ [3-(1-丙婦-3-基）苯基]甲基μ 1，4 -二氧基丁基]-4-(1-7^氣卩比咬基）-穴氮卩比咬 (648) (R，S)-l-[2-[3-(聯苯基）曱基]-4-[4-(3,4 -二氫一 2(1H)·氧基p奎也淋-3-基）-1-六氫p比淀基]-1，4 -二氧基丁 基]-4-(1-六氫吡啶基）-六氫吡淀 (649) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉- 3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(吡啶基）苯基]曱基]-1，4-二氧 基丁基]-4 - (1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶 (65 0)(R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉·3 一 基）-1-六氫吡啶基]-2-[[ 3-(2-嘍吩基）苯基]甲基;μΐ，4-二 氧基丁基]-4-(1-六氫ρ比咬基）-六氫说咬 (651) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉 基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(2-呋喃基）苯基]甲基]-1,4-二 氧基丁基]-4-(.1-六氫p比咬基）-六氫?比虔 (652) (R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉乙 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3 -丙基苯基）甲基]-1，4-二氧基丁 基]-4-(1-7^氮卩比咬基）-7^鼠卩比淀 (653) (11，8)-1-[[4-(2,4-二氫-5-苯基-3(311)-氧基三唑_ 2-基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟甲基）苯基]曱基;、 二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (654) (11，8)-1-[[4-[(1，3-二氫-2(211)-氧基咪唑并[4554] p奎淋-3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[[3-(三氟曱基）苯基]曱基]_ 1，4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基- 4- TT氫卩比矣基）_六氫p比 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7
14T 五、發明説明（ 啶 (65 5)(尺，8)-1-[2-[(4-哇啉基）甲基]-4-[4-(354-二氫_ 2(1H) -氧基4峻?林-3 -基）-1_六氫1?比淀基l·1，4·二氧基丁 基]-4 - ( 1 ·甲基-4 -六氫1^比淀基）-六氫p比淀 (656)(R，S) - 1-[2-[(4-口奎啉基）甲基]-4-[4-(3,4_ 二氫 _ 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]-1,4 ·二氧基丁 基]_ 4 - ( 1 -六氳吡啶基）·六氫吡啶 (65 7) 1-[2-[(1,2,3,4-四氫-1-莕基）甲基]_4-[4-(3,4-二 氫- 2(1Η) -氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]-1，4 -二氧基 丁基]-4 - ( 1 ·甲基-4 -六氫吡啶基）_六氳吡啶（非鏡像異構物 的混合物） (65 8)(R，S)-l-[4-[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹唑啉 _3_ 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,4 -二溴苯基）甲基]-1，4 -二氧基 丁基]_4·(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (65 9)(11，8)_1-[4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹唑啉-3_ 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(3,4 -二溴苯基）甲基]-1，4 -二氧基 丁基]-4 - ( 4 -甲基-1 -六氫吡畊基）_六氫吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (660) (R,S)-l-[2-[(4 -喹啉基）甲基]-4-[4-(3,4·二氫 _ 2(1Η) -氧基喹唑啉-3 -基）-1-六氫吡啶基]-1，4 -二氧基丁 基]-4 - (4 -甲基· 1 -六氫吡畊基）-六氫吡啶 (661) (R，S)-l-[4-[4-(3,4_ 二氫 _2(1H)_ 氧基喹唑啉-3_ 基）-1-六氫吡啶基]-2-[(4-羥基-3,5-二甲基苯基）甲基]_ 1，4 -二氧i基丁基]-4 - ( 1 -穴風卩比基）-穴風卩比淀 (662) (R，S) - 1 -[4-[4-(3,4 -二氫·2( 1H)·氧基喹唑啉 _3_ -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477792 Α7 Β7 142 五、發明説明（） 基）-1 -六氫吡啶基]-2 - [( 4 -羥基-3，5 -二甲基苯基）甲基]-1，4·二氧基丁基]-4·(4 -甲基-1-六氫吡畊基）·六氫吡啶 (663) (R，S) - 1-[4-[4-(3,4·二氫-2( 1Η) -氧基喹唑啉- 3 基）-l-六氫吡 啶基]·2-[(4-羥基-3,5-二甲基苯基）甲基]-l，4-二氧基丁基]-4-(l-甲基·4-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (664) (R，S)· 1 -[4_[4·(3,4 -二氫-2( 1Η)·氧基喹唑啉-3 -基）-1-六氫吡啶基]-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基）曱 基]-1，4 -二乳基丁基]-4-(1_ττ氮卩比淀基）-穴風？比淀 (665) (R,S) - 1-[4-[4-(3,4 -二氫-2( 1Η) -氧基喹唑啉- 3-基）-1-六氫吡啶基]-2-[(4 -甲氧基-3,5 -二甲基苯基）甲 基]-1，4 _二氧基丁基]-4·(4·甲基-1 -穴鼠卩比p井基）_六*氮口比 咬 (666) (R，S) - 1 -[4-[4-(3,4 -二氫-2( 1Η) -氧基峻唑啉-3 基）_1-六氫吡啶基]-2-[(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基）甲 基]-1,4 -二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫峨淀基）-六氫p比 啶 (667) (R,S) - 1-[4-[4_(3,4·二氫- 2(1H)_ 氧基喹唑啉- 3-基）_1_六氫吡啶基]-2·[(1-莕基）甲基]-1，4-二氧基丁基]-4·(4 -甲基-4-六氫吡畊基）-六氫吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (668) (R，S) - 1 -[4-[4_(3,4 -二氫 _2( 1Η)_ 氧基喹唑啉·3 基）-l-六氫吡 啶基]-2-[(1-莕基） 甲基]-1，4-二氧基丁基]· 4 _ ( 1 甲基續'酿基 4 _ 7Τ氮ρ比淀基）_ ττ風ρ比淀 (669) (R，S) - 1 _[2-[3,5 -二溴-4_ 甲基苯基]曱基]-4·[4-(3,4·二氯- 2(1Η) -乳基卩奎峻淋-3 ·基）-1 穴氣卩比淀基]- -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年3月） 五、發明説明（143 修上匕—'.议_ 捆无 J) 1，4_ 一氧基丁基]_4-[4_[4-(二甲胺基）丁基]苯基]_六氫吡 畊 (670) (R，S)_ 1 _[4-[4-(3,4 -二氫-2( 1H) -氧基喹唑啉 _3_ 基）-1-六氫说啶基]-2-[[4-(l，l -二甲基乙基）苯基]曱基卜 1，4 -一氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）-六氫吡啶 (671) (R，S) - 1-[4-[4-(3,4 -二氫-2( 1 H)-氧基喹唑啉- 3- 基）-l-六氫吡 啶基卜 2-[[4-(1，1-二甲基 乙基） 苯基] 甲基 卜 1，4 -一氧基丁基]-4-(1-甲基-4-六氫P比味基）-六氫P比咬 (672) (R，S)-l-[2-(3,4 -二氯苯基）甲基]-4-[4-(3,4-二氫 -氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基]_1，4 -二氧基丁 基]-4-[4-( 一甲胺基甲基）苯基]-六氫比淀 及彼等的鹽。 通式I化合物係用原理上已知的方法製備的，特別是源自 肽化學的方法（參看例如Hoiibeii-Weyl，Methoden der Qrganischen Chenue，Vol. 15/2)。所用胺基保護基可為載 於 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5/1之中者，其中較佳者為胺甲酸酯保護基例如第基甲氧 羰基，苯甲氧羰基或第三丁氧羰基。在通式I化合物或其前 體中的R2及/或A基所含的任何官能基都另外用適當的保 遵基保遵住以遏止副反應（參見例如：G. B. F i e 1 d s e t a 1 Int. J. Peptide Protein Res. 3_5_, 16 1 (1990) ; T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis)。此類經侧鏈保 ?隻的胺基酸之例子包括。特別者，Arg(N〇2)，Arg(Mtr)， Arg(di-Z)，Arg(Pmc)， Lys(Boc)， Lys(Z)， 〇rn(B〇c)， -146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7
B7 TP 五、發明説明（）
Orn(Z)，Lys(Cl-Z)，彼等皆爲市面上可得者’特別是以 衍生物之形式。特別必須注意確實使用所謂的正交保護基 組合以保護α -胺基和側鏈胺基，例如： Ν的保護基 (側鏈） N、保護 對-甲苯續S蠢基 苯甲氧羰基 第三丁氧羰基 苯甲氧羰基 (4-甲氧基苯基)甲氧羰基 第三丁氧羰基 金剛烷氧羰基 聯苯基異丙氧羰基 異菸礆醯氧基羰基 鄰-硝基苯硫基 甲酸基 第三丁氧羰基 苯甲氧羰基 對-甲苯磺醯基 鄰·硝基苯硫基 聯苯基異丙氧羰基 9-苐基甲氧羰基 乙醯基，三氟乙醯基，甲醯基， (2-氯苯基)-甲氧羰基，（4·氯苯基） -甲氧羰基，（4-硝基苯基)-甲氧羰 基，Si;S蠢基 第三丁氧羰基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代側鏈中保護胺基，帶有先驅物官能基之胺酸或其衍 生物特別係以側鏈之硝基或氰基取代，亦可使用如5 -氰基 正纈胺酸。 在不是市售且其特徵爲含有例如，（胺基亞胺基甲基）的 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477792 ΤΪ5 A7 B7 五、發明説明（ 以-胺基酸所具測鏈中之驗性官能基可以使用保護精胺酸及 其衍生物所具侧鏈之相同方式予以保護（亦參看M. Bodanszky，"Peptide Chemistry”，Springer-Verlag，1988， ρ· 94-97);特別適合於（胺基亞胺基甲基）的保護基爲對-甲苯磺醯基，三甲苯基磺醯基- (Mts)，甲氧基三甲基苯基 績酸基-(以1^)，2,2,5,7,8-五甲基咬-6-績酿基-(?1]^〇)， 五氯苯氧羰基-及硝基-保護基。 要實際偶合時，可以使用肽化學已知的方法（參看
Houben-Weyl，例如，Methoden der Organischen Chemie，
Vol· 15/2)。較佳者爲使用碳化二醯亞胺類例如二環己基 碳化二醯亞胺（DCC)，二異丙基碳化二醯亞胺（DIC)或乙 基-(3_二甲胺基丙基）-碳化二酸亞胺，〇_(1Η -苯幷三峻· 1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν、四甲基脲的六氟磷酸鹽（HBTU)或四氟 石朋酸鹽（TBTU )或六氟嶙酸·1Η -苯并三峻-i-基.氧基-三· (二甲胺基）·鱗（Β Ο Ρ )。必要時，經由添加丨·輕基苯幷三唑 (HOBt)或3 -羥基-4·氧基_3,4 -二氫- ΐ，2,3·苯幷三畊 (HOObt)可另外壓抑消旋化’或可增加反應速率。偶合通 常是用等莫耳量的偶合成分與偶合劑在溶劑例如二氯甲 烷，四氫呋喃，乙腈，二甲基曱醯胺（DMF)，二曱基乙醯 胺（DMA)，N_甲基吡咯酮（NMP)或彼等的混合物之内及 在-3 0與+ 3 0 C之間，較佳者，_ 2 0與+ 2 0 °C之間的溫度下 進行的。需要時，最好用N-甲基-二異丙胺（DIEA)作爲加 添的輔助驗（Hunig驗）〇 所谓的，，酸酐法亦參看M B〇danszky，”p^tide ---------·批衣1T^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -148 477792 A7 B7 146 ---- 五、發明説明（）
Chemistry”， Springer· Verlag， 1988, p. 58-59 ； Μ.
Bodanszky, l?Principles of Peptide of SynthesisM, Springer-Verlag 1984, p· 21-2 7)也可用爲另外一種偶合方法以合成 通式I化合物。較佳者爲π混合酸肝法”，其爲根據Vaughan 的變化法（J.R. Vaughan, Jr.，J. Amer. Chem. Soc. 73. 3 547 (195 1 ))，其中該混合酸酐係自視情況選用的N2-經保 護之欲偶合α -胺基酸，及單一異丁基碳酸酯鹽，使用異丁 基氯碳酸醋在驗例如4 -甲基嗎琳或4 -乙基嗎琳存在中得到 的。此混酐的製備及與胺的偶合係在一鍋法中用上述溶劑 在-2 0與+ 2 0 °C之間，較佳者〇與+ 2 0 °C之間的溫度下進 行0 從-胺基酸部份構造所含側鏈中的任何保護基，在N -和 C -端經取代胺基酸衍生物形成之後，要用原則上也是文獻 中已知的適當藥劑在最後予以切掉，特別者，芳磺醯基和 雜芳磺醯基，較佳者係以酸解，亦即，用強酸的作用，較 佳者利用三氟乙酸，硝基-和芳基-甲氧羰基保護基，較佳 者是用氫解予以切斷，亦即，用氫在紐黑存在中及用冰醋 酸作爲溶劑予以氫解。若受質含有對氫解敏感的官能基， 例如自素原子如氯，溴或碘，苯曱醇或雜芳基甲醇官能基 或某些其他苄基雜原子鍵，特別是苄基-氧鍵時，該硝基也 可以用非一氫解方式切斷，例如，用鋅/ 2N三氟乙酸（參 看 A· Turan，A. Patthy and S. Bajusz，Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85_ (3), 327 - 332 [1975] ; C.A. 83_, 206526y [1975 ])，用氯化鋅（π)在60%甲酸水溶液中（也 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
I i I =1 HI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 147 ------ 五、發明説明（） 參看SUNSTAR KK，JA_A-3 271-299)，用鋅在乙酸存在中 (也參看：A，Malabarba，P. Ferrari，G. Cietto，R. Pallanza and M. Berti，J. Antibiot. 42_ (12), 1800 - 1816 (1989))或用超量的20%氯化欽（III)於甲醇内及在乙酸铵 緩衝水溶液存在中，在2 4 °C下予以切斷（也參看：尺.]^· Freidinger, R. Hirschmann and D.F. Veber5 J. 〇rg. Chem. 11 (25), 4800 -4803 [1978])。 在a -胺基酸的侧鏈中所含任何前體官能基也可以於隨後 經由氫解轉化成所欲胺基；硝基烷基可在化學家所熟悉的 條件下得到胺基烷基，而氰基則轉化成胺基甲基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，腈官能基也可以用相對於分子内所含其他重要官 能基，特別是醯胺基具有選擇性之複合氫化物予以還原（也 夺看：J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis”，VCH Publishers Inc” 1991，p· 132ff)，如用硼氫化鈉在甲醇内和氣化鈷（II)存 在中，用硼氫化鈉在四氫呋喃内及在三氟乙酸存在中或用 硼氫化四-(正丁銨）在二氯甲烷内；脂族硝基官能還原成第 一胺基官能之反應也可以用硼氫化鈉在氣化錫（II)或乙醯 基丙酮化銅（II)存在中完成而不影響通式I化合物所含的羰 醯胺基（也參看：J. Seyden-Penne，同上引，ρ· 137 ff)。 下面諸方法特別適合用來製備本發明通式I化合物： a)爲了製備具有下列定義的通式I化合物， 其中 R表未分枝的Cb?-烷基，其可在ω·位置含有下列取代基 -150- 本^張尺度適用中國國家標準（〇~5)八4規格（210父297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 --__ B7 ~~TZft ' -------- 五、發明説明（） C4_i〇-環燒基， 一或二個苯基，1_莕基，2 -莕基或聯苯基， 1，3 -二氫_2H-2 -氧基苯幷咪吐-i_基， 2,4(1H，3H) - _ 氧基 口奎峻琳-1-基，2,4(1H,3H) -二 氧基喹唑啉-3_基，2,4(1H，3H)-二氧基嘧吩并[3,4_ d]嘧啶-3-基，3,4-二氫-2(1H)-氧基嘧吩幷[3,4-d] 嘧啶·3 -基，3,4 -二氫·2(1Η) -氧基遠吩幷[3,4-d]嘧 淀-1-基’ 3,4-二氫_2(1H)-氧基嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-3-基’ 3,4 -二氫-2(1H)·氧基嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4-二氫-2(1H)_氧基喹唑啉_1_基，3,4_二氫_ 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉· 3 -基，2 ( 1 Η )-氧基喹啉-3 -基， 2(1Η)_乳基ρ奎嗓琳·3·基，ι，ι_二氧離子基·3(4Η)_ 氧基-1，2,4 -苯弁噻二畊_2_基，i，3_二氫_2Η-2 -氧基 咪峻幷被淀基，1，3_二氫·2(2Η)_氧基咪唑幷[4,5-c] 喹4-3-基’1，3-二氫_211-2_氧基咪唑-1-基或3,4-二 氫- 2(1H) -氧基嘧啶_3_基，其中後面兩個基各可在4-及/或5 -位置或在5 -及/或6 -位置含有一或二個低碳 數直鏈或分枝烷基，苯基，聯苯基，吡啶基，二畊 基，呋喃基，嘍吩基，吡咯基，L3-崎唑基，13-嘍 峻基，異嘮唑基，吡唑基_丨-甲基吡唑基，咪唑基或i _ 甲基咪峻基之取代基且該等取代基可相同或相異， 經由碳原子鍵聯的5 -員雜芳環，其含有一氮，氧或硫 原子或，除了氮原子之外，更含一氧，硫或另一氮原 子，其中亞胺基的氮原子可含一烷基取代基， -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4/7792 r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 149 ---------- 五、發明説明（） 經由破原子鍵聯的6 ·員雜芳環，其含有一，二或三個 氮原子， 同時於上述5 -員雜芳族單環系環及該6_員雜芳族單 ί衣系$衣上皆可連接一 1，4 ·伸丁二綿基，於各情況中 都是經由兩個相鄰碳原子連接的，且如此形成的雙 環系雜芳族環也可經由該1，4 -伸丁二烯基的一個破 原子連接出去，且 同時作爲上述烷基和烷胺基在ω _位置中的取代基之苯基， 莕基和聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代 基：氟，氯或溴原子或烷基，C3_8-環烷基，硝基，烷氧 基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷 基，羧基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺 基，丙醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基， 胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，（1-吡咯啶基）羰基，（1-六氫p比淀基）談基，（六氫-1H·氮雜革-1-基）窥基’（4_甲 基_ 1 -六氫吡畊基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟 曱基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯 基，苯甲醯胺基和苯曱醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙酿胺 基諸取代基， 或爲式（II)基 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） I--------鲁^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1· 477792 A7 B7 150 五、發明説明（）
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R5，R6，R7，RN，Y1，〇和p皆爲前文中所定義者， Y2表CH-基且 Z表NR1-基，其中R1爲前文中所定義者； 用通式V11羧酸 RC02H (VII) 其中 R爲前文所定義者， 與通式VIII化合物偶合， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(VIII) -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 :j51 " "~_ 五、發明説明（） 其中 R2，r3，R4，R11，A，x，m和n皆爲前文中所定義者， 且 Ζ表NR1-基，其中R1爲前文中所定義者， 且，於需要時，根據前文所述方法於隨後切掉任何保護基 或改變前體官能。 偶合係用前述肽化學已知的方法進行的，特別是用 DCC，DIC，HBTU，TBTU或ΒΟΡ作爲藥劑者或使用混 合酸肝法。 b )爲製備具有下列定義的通式I化合物： R爲a)中所定義者，Z表NR1-基且R1，R2，R3，R4, R11，A，X，m和η皆爲前文所定義者， 用通式IX化合物， R-CO-Nu (IX) 其中 R爲a)中所定義者且 N u表脱離基，例如_素原子如氯，溴或破原子，燒基部份 體中具有1至1 0個碳原子的烷基磺醯氧基，視情況含有 一，二，或三個氣或溴原子或甲基或硝基取代基之苯基磺 酸氧基或签基續g盛氧基，其中諸取代基可相同或相異； 1 Η -咪唑· 1 -基，1 Η -吡唑-1 -基其碳骨架中視情況含有1或 2個甲基取代基；ιη_1,2,4 -三唑-1-基，1Η-1，2,3 -三唑- -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------•裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 Α7 Β7 五、發明説明（ 152 1-基，1H-1,2,3,4-四唑-1-基，乙晞基，丙炔基，對-晴 基苯基，2,4 -二硝基苯基，三氯苯基，五氯苯基，五氟苯 基，哌喃基或吡啶基，二甲胺氧基，2(1H)-氧基吡啶-1-基氧基，2,5 -二氧基ρ比洛淀-1-基氧基，g太醯亞胺基氧 基，1H-苯幷三唑-1-基氧基或疊氮基； 與通式VIII化合物偶合， (VIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η、 (CH2)n (C=〇)r τ
R X ”[ι Av
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R2，R3，R4，R11，A，X，m和n皆爲前文所定義者 且 Ζ表NR1·基，其中R1爲前文所定義者， 觚 且，於需要時，用前文所述方法於隨後切掉保護基或改變 前體的官能。 該反應係在Schotten-Baumann-或Einhorn-條件下進行 的，亦即，將諸成分在至少一當量的輔助鹼存在中於_ 5 〇 °C與+ 120 °C之間，較佳者-1 0 X：與+ 3 0 °C之間的溫度下， 視情況在溶劑存在中進行反應。可以使用的輔助鹼較佳者 爲驗金屬和驗土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化_ 和氫氧化鋇；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸 155- •1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ____B7 五、發明説明（153 ) 絶；鹼金屬乙酸鹽，如乙酸鈉或乙酸鉀，以及第三胺類， 如，吡啶，2，4,6 -三甲基吡啶，喳4，三乙胺，N -乙基_ 二異丙胺，N_乙基-二環己基胺，1，4·二氮雜雙環[2,2,2] 辛烷或1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯；其中可以使用 的溶劑包括，例如，二氯甲燒，四氫吱喃，1，4 -二氧陸 圜，乙腈，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N -甲基-吡咯 酮或彼等的混合物；若使用鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化 物，鹼金屬的碳酸鹽或乙酸鹽作爲輔助鹼時，也可以在反 應混合物中加入水作爲共溶劑。 c )爲了製備具有下列定義的通式I化合物： R表未分枝0^-6-烷胺基，其視情況在氮原子上含有一Cl_6_ 烷基或苯甲基取代基，其在ω-位置可含有下列取代基 C 4 -1 G環燒基， 一或兩個苯基，一 1-莕基，2 -莕基或聯苯基， 1Η-沔卜朵-3-基，1，3-二氫-2Η-2·氧基苯幷咪唑-1-基 ’ 2,4(1Η,3Η)-二氧基π奎咬ρ林_1_基， 254(1Η，3Η) -二氧基喹唑啉-3 -基，2,4(1Η，3Η) -二 氧基嘍吩幷[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4-二氫·2(1Η)_氧 基嘍吩幷[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫-2(1Η)_氧基 嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫-2(1Η) -氧基嘍 %开[3,2-d]喃淀-3-基，3,4·二氮- 2(1Η) -氧基ρ塞吩 幷[3,2-d]喊淀-1-基，3,4·二氫·2(1Η)_氧基p奎峻ρ林· 1-基，3,4 -二氫- 2(1Η)·氧基喹唑啉-3·基，2(1Η) -氧基喹啉-3-基，2(1Η)_氧基喹喏啉-3-基，1,1·二氧 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) //792
、發明説明 離子基-3(4H)-氧基·1，2,4-苯幷嘍二畊_2·基，
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 一氫_4·(3 -嘍吩基）-2H-2 -氧基咪唑-丨·基，i，3_二氫 -4-苯基_2Η·2-氧基咪唑-1_基，丨，％二氫_5_苯基-2H-2 -氧基咪唑-1 —基，i，3_二氫_2(2H)_氧基咪唑幷 [4,5-c]喹啉_3_基，3,4_二氫_5_苯基_2(1Η)·氧基嘧 呢_3-基’ 3,4 -二氫_6_苯基-2(111)_氧基嘧啶_3_基或 1，3 -二氫_2Η·2_氧基咪峻幷[4,5-b]峨淀·3_基， 經由碳原子鍵聯的5 -員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了 一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， 或 -訂- 一經由碳原子鍵聯的6 -員雜芳族環，其含有1，2，或 3個氮原子，同時於上述5 -員和6 -員兩雜芳族單環系 環皆可連接一 1，4 -伸丁二晞基，於各情況中皆經由兩 相鄰碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以 經由1，4 -伸二晞基的一個碳原子進行鍵結， _· 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 同時作爲上述燒基和燒胺基在ω -位置中的取代基之苯基， 各基和聯苯基以及視情況在竣骨架中經部份氫化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代 基：氟，氯或溴原子或烷基，C3_8-環烷基，硝基，烷氧 基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷 基，羧基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺 基，丙醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基， 胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，（1-吡咯啶基）羰基， -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（ 155 六氫吡啶基）羰基，（六氫_1只_氮雜革-1-基）羰基，（4_甲 基'1 -六氫吡啶基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 基一氣甲乳基’二氣甲硫基’三氣曱基亞續酿基或二氣 甲基磺齷基·，其中該等取代基可相同或相異且上述苯曱醯 基，苯甲醯胺基和苯甲醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基< 基諸取代基， 或爲式（II)基
(II) 其中 R3 ’ R6 ’ R7 ’ RN，Υ1 ’ 〇和p皆爲前文所定義者， Y2表N_原子且 Z表NR1-基，其中R1爲前文所定義者； 用通式X胺 I--------^^抽衣------訂 (請先閲'*1北1^面之注意事項再填寫本頁}
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R-H 其中 R爲前文所定義者， -158- (X) 156477792 A7 B7 五、發明説明（ 與通式XI破酸衍生物
X 〇,Λ X1 (XI) 其中 X1爲脱離基，較佳者爲1Η -咪唑-1·基，1Η_1，2,4-1-基，三氯甲氧基-或2,5 -二氧基吡咯啶-1-基氧基， 和通式VIII化合物反應， 峻- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(VIII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R2，R3，R4，R11，A，X，m和η皆爲前文所述者 且 Ζ表NR1-基，其中R1爲前文所定義者， 且，於需要時，用前文所述方法於隨後切斷任何保護基或 改變任何前體官能。 ， 該理論二-步驟反應通常是以一鍋法進行，較佳者係於第 一步中經由兩成分X或VIII中的一者與等莫耳量的通式χι 碳酸衍生物在適當溶劑内於相當低溫度下反應，然後加入 至少等莫耳量的另一成分VIII或X且在高溫下完成反應。 與碳酸二-(三氯甲基酯）的反應較佳者係在至少兩當量（以 -159 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（157) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 石灭酸二·（三氯甲基酯）爲基準）的第三胺，如三乙胺，N-乙 基一異丙胺’吡啶，1，5 -二氮雜雙[4，3，〇 ]壬_ 5 -烯， 1，4-一氮雜雙環[2,2,2]辛烷或1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十 一- 7-晞存在中進行。必須爲無水的溶劑之例子包括四氫呋 喃，二氧陸圜，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N•甲基· 2 _吡咯酮’ 1，3 ·二曱基_ 2 -咪唑啶酮或乙腈，若使用碳酸 二- (三氯甲基酯）作爲羰基成分時，較佳者要使用無水氯烴 例如_氯甲抗’丨，2 _二氯乙燒或三氯乙埽。反應溫度對於 第一步驟係在_30與+ 25°C，較佳者-5與+1(TC之間，而對 於第二步驟係在+ 1 5 X：與溶劑沸點之間，較佳者+ 2 Ο X：與 + 7〇°C 之呙、也參考：H.A. Staab and W. Rohr，，，Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)"， Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Band V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weingeim/Bergstr., 1967 ； p. Majer and R.S· Randad，J. 〇rg· Chem· 59，1937-1938 (1994) ; K. Takeda，Y· Akagi，A. Saiki，T. Sukahara und H. Ogura， Tetrahedron Letters 24(42)， 4569-4572 (1983))。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d)爲了製備具有下列定義的通式I化合物： 其中鍵聯到R和Z基的羰基表脲羰基，其中該脲羰基侧接著 至少一個NH -基，且其中 R表未分枝(：1_6_烷胺基，其視情況在氮原子上含有一 烷基或苯甲基取代基，其在ω -位置可含有下列取代基 C 4 -1 G環燒基， -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477792 A7 ______ B7 158 ---'— ----—- _ 五、發明説明（） 一或兩個苯基，1-萘基，2_莕基或聯苯基， 1Η-Θ丨嗓_3_基’ 1，3 -二氫- 2H-2 -氧基苯幷咪峻-1-基，2,4(1H，3H)-二氧基喹唑啉基， 2,4(111，311)-二氧基喹唑啉_3-基，2,4(111，311)-二 氧基嘍吩幷[3,4-d]嘧啶-3·基，3,4_二氫-2(1H) -氧 基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶·3 -基，3,4 -二氫-2(1H) -氧基 邊吩幷[3,4-d]嘧啶-1·基，3,4·二氫_2(1H)·氧基嘧 吩幷[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4_二氫- 2(1H) -氧基嘍吩 幷[3,2_d]嘧啶_1·基，3,4-二氫·2(1Η)_氧基喹唑啉-1-基 ’ 3,4 -二氫·2(1Η) -氧基喹唑啉·3_ 基，2(1Η)· 氧基喹啉-3-基，2(1Η)·氧基喹喏啉-3-基，^•二氧 離子基-3(4Η)-氧基-1，2,4-苯幷嘍二畊-2-基，1，3-一氫- 4·(3 -違吩基）·2Η-2 -氧基咪唑-1-基，ι，3 -二氫 -4·苯基-2Η-2-氧基咪唑-ΐ_基，L3二氫_5-苯基· 2Η-2 -氧基咪峻·ι_基，I%二氫_2(2Η卜氧基咪唑幷 [4,5-c]喹啉-3-基，3,4 -二氫_5_苯基- 2(1Η) -氧基嘧 淀·3-基，3,4-二氫-6-苯基-2(1Η)-氧基嘧啶-3-基或 1，3·二氫- 2Η-2 -氧基咪唑幷[4,5_b]吡啶-3_基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由灰原子鍵聯的5 -員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了 一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， .或 經由灰原子鍵聯的6 -員雜芳族環，其含有1，2，或 3個氮原子，同時於上述5 ·員和6 _員兩雜芳族單環系 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公慶）---- 477792 A7 B7 五、發明説明（ 環皆可連接一 1，4-伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩 相鄰碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以 經由1,4 •伸二烯基的一個碳原子進行鍵結， 同時作爲上述燒基和坑胺基在ω -位置中的取代基之苯基， 莕基和聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氳化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代 基：氟，氯或溴原子或烷基，C3_8-環烷基，硝基，烷氧 基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷 基，羧基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺 基，丙醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基， 胺羰基，烷胺羰基，二烷基羰基，（1-吡咯啶基）羰基，（1-六氫吡啶基）羰基，（六氫-1H-氮雜革-1-基）羰基，（4-甲 基-1 -六氫吡畊基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟 甲基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯 基，苯甲醯胺基和苯曱醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺 基諸取代基， 或爲式（II)基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R： (C
Y2— (II) (ch2)c 162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ~' 16〇~ ---------------- 五、發明説明（） 其中 R5，R6，R7，RN，γ1，〇和p皆爲前文所定義者，且 Υ2表Ν-原子， Ζ表NR1-基且 R1表一氫原子或若R表在氮原子上未經取代的未分枝 燒胺基且在ω 位置視情況經取代時，R 1也可以表_燒 基或苯烷基； 用通式X’胺 R_H (X，） 其中R爲前文所定義者， 與通式X Γ凌酸衍生物， 〇 χ2Αχ3 (則 其中 X於X表（1Η)-1，2,3,4 -四峻-1-基時表苯氧基，於X3爲 4·硝基苯氧基時表4-硝基苯氧基，且於X3爲2,4,5-三氯苯 氧基時表氯原子；及與通式viir化合物反應， -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------•裝 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- ·· ///92 五、 發明説明（ 161 A7 B7
(VIII') 其中 R ’R3’R ’Ru，A，X，m和η皆爲前文所定義者 且 R1表一氫原子或，若R爲在氮原子上未經取代且在ω_位置 上視情況經取代之未分枝烷胺基時，R 1也可以表一烷基或 苯烷基；且 於需要時’用前文所述方法於隨後切斷任何保護基或改變 前體官能。 該等反應原則上係分兩步驟，中間形成可分離的胺甲酸 酯。不過，該等反應也可以用一鍋法反應進行。較佳者， 於第一步驟中，用兩成分X，或VIII，中的一者與等莫耳量的 通式XI’碳酸衍生物在適當溶劑内於低溫下反應，然後加入 至少等莫耳量的另一成分VIII，或X，並在高溫下完成反應。 該等反應較佳者係在無水溶劑内進行，例如在四氫咬喃， 一氧陸圜’ 一甲基甲酸胺’二甲基乙酸胺，Ν -甲基_2_叶匕 洛酮’ 1，3 -二甲基-2 -咪峻淀酮，乙腈或無水氣烴如二氯 甲烷，1，2 ·二氯乙烷或三氣乙烯之中。反應溫度對於第一 步驟係在_15與+40°C，較佳者-ίο與+25°C之間，而對於 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 Α7 Β7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第二反應步驟係在+20Ό與溶劑沸點之間，較佳者+20°C 與 100 °C 之間（也參考：R.W. Adamiak and J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977，22， 1935-1936 ; A. W.
Lipkowski, S.W. Tam and P.S. Portoghese, J. Med. Chem. 29，1222-1225 (1986) ; J. Izdebski and D. Pawlak, Synthesis 1989, 423 - 425” e)爲了製備具有下列定義的通式I化合物 其中Z表NH基且 R表未分枝Cb6-燒胺基，其視情況在氮原子上含有一 烷基或苯甲基取代基，其在ω -位置可含有下列取代基 C 4 - 1 0樣燒基’ 一或兩個苯基，一 1-莕基，2 -萘基或聯苯基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1Η_啕哚-3-基，1，3 -二氫- 2Η-2 -氧基苯幷咪唑-1-基，2,4(1Η，3Η)_二氧基喹唑啉-1-基， 2,4(111,3 11)-二氧基喹唑啉_3-基，2,4(1^1,311)-二 氧基ρ塞吩开[3,4-d]。密淀-3-基’ 3,4_二氯·2(1Η)_氧 基嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-3-基，3,4_二氫- 2(1Η) -氧基 嘍吩并[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫-2(1Η) -氧基嘍 吩并[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4-二氬·2(1Η)_氧基嘍吩 幷[3,2_d]嘧啶-1-基，3,4_二氫-2(1Η)-氧基喹唑啉-1-基，3,4-二氫 _2(1Η)_ 氧基喹唑啉-3-基，2(1Η)-氧基喹啉-3-基，2(1 Η)-氧基喹喏啉-3-基，1，1-二氧 離子基-3(411)-氧基-1,2,4-苯幷噻二畊-2-基，1，3-二氫- 4- (3·嘧吩基）-2Η-2 -氧基咪唑-1-基，1，3-二氫 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ -4 -苯基-2H-2 -氧基咪唑-；[_基，i，％二氫乃·苯基_ 2H-2-氧基咪唑·1_基，丨，、二氫·2(2Η)·氧基咪唑并 [4,5-c]喹啉·3_基，3,4-二氫-5_苯基_2(1Η)-氧基嘧 哫-3-基，3,4 -二氫_6·苯基- 2(1Η) -氧基嘧啶_3_基或 1，3 -二氫-2Η-2 -氧基咪唑幷[4,5-b]吡啶-3-基， 經由碳原子鍵聯的5 -員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或’除了 一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， 或 一經由碳原子鍵聯的6 -員雜芳族環，其含有！，2，或 3個氮原子’同時於上述5 -員和6 -員兩雜芳族單環系 環皆可連接一 1，4 ·伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩 相鄰碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以 經由1，4 -伸-二烯基的一個碳原子進行鍵結， 同時作爲上述燒基和燒胺基在_位置中的取代基之苯基， 奈基和聯苯基以及視情況在竣骨架中經部份氫化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列取代 基：氟，氯或溴原子或烷基，c3_8-環烷基，硝基，烷氧 基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷 基’複基’叛垸基，二燒胺基燒基，基，胺基，乙醯胺 基，丙龜胺基，苯甲S盛基，苯甲醯胺基，苯甲酿甲胺基， 胺談基’ fe胺談基’二燒胺談基，（1 - u比p各淀基）談基，（1 六氫被啶基）羧基，（六氫-1H_氮雜萆-1-基）黢基，y甲 基-1 -六氫吡畊基）羰基，（4 -嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 -166 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） C请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
1T 477792 A7 Β7 i、發明説明（ 164 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基’三氣甲基亞續酿基或三氣 甲基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲酿 基，苯甲醯胺基和苯甲癌基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氣，氯或溴原子’或坑基’二氣甲基’胺基或乙驢胺 基諸取代基， 或爲式（II)基
(工工）， 其中 R5，R6，R7，RN，Y1，0和P皆爲前文所定義者且 Y2表N-原子； 用通式ΧΠ異氰酸酯， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 罗裝· 、11 1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R (CH2)n。=㈣ Ps， x R4 (XII) R2，R3，R4，R11，A，X，m和η皆爲前文所定義者 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 _______B7 五、發明説明（165 ) 一 與通式X胺反應， R_H (X) 其中 R爲前文所定義者；及於需要時，用前文所述方法藏後切 斷保護或改變前體官能。 p亥反應係在0 C與15 0 C ’較佳者2 0 C與1 〇 〇 之間的溫 度下，視情況在無水溶劑存在中，如四氫呋喃，丨，4 _二氧 陸圜，二甲基曱醯胺，二甲基乙醯胺，甲基_2_毗咯酮 或1，3 -二甲基-2 -咪峻症酮或彼等的混合物中進行。 f)爲了製備具有下列定義的通式I化合物 其中 R表在氮原子上未經取代的未分枝(^-6-烷胺基，其可在ω-位置中含下列取代基 C 4 -1 G環燒基， 一或兩個苯基，1-莕基，2 -莕基或聯苯基， 1Η-4丨嗓·3·基’ 1,3•二氫- 2Η-2 -氧基苯幷味峻-1-基，2,4(1Η，3Η)·二氧基喹唑啉-基， 2,4(1Η,3Η)_ 二氧基 4 唑淋-3-基，2,4(1Η，3Η) -二 氧基嘆吩幷[3,4-d]嘧啶-3 -基，3,4 -二氫-2(1Η) -氧 基嘧吩幷[3,4_d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基 嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫- 2(1Η) -氧基嘍 吩幷[3,2-d]喊淀-3·基，3,4 -二氫·2(1Η) -氧基遠吩 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 i、發明説明（ 166 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 幵p，2-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫_2(111)_氧基喳唑啉· 1-基 ’ 3,4 -二氫- 2(1H) -氧基 林·3·基，2(1H)· 氧基4琳-3-基，2(1H)•氧基喹喏啉_3·基，U二氧 離子基-3(4Η) -氧基-1，2,4 -苯幷噻二畊_2_基，1，3_ 一氫- 4- (3_ρ塞吩基）-2Η-2 -氧基咪也_ι_基，ι，3·二氫 -4-苯基-2Η-2-氧基咪唑-1-基，二氫_5_苯基· 2Η-2-氧基咪唑基，L3-二氫^2Η)_氧基咪唑弁 [4,5_c]喹啉_3_基，3,4·二氫 _5_ 苯基 _2(1H)-氧基， 哫-3-基，3,4_二氫·6_苯基- 2(1Η) -氧基嘧啶-3_基或 1，3 -二氳- 2Η-2 -氧基咪唑幷[4,5-b]吡啶-3-基， 經由碳原子鍵聯的5 ·員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或，除了 一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子，同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， 或 一經由碳原子鍵聯的6 -員雜芳族環，其含有】，2，或 3/固氮原子，同時於上述5_員和6•員兩雜芳族單環系 %皆可連接一 1，4 -伸丁二烯基，於各情況中皆經由兩 相鄰碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以 經由1，4 -伸·二烯基的一個碳原子進行鍵結， 同時作爲上述烷基和烷胺基在^位置中的取 荅基和聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫“單二系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有―，二或三個下列取代 基：氟，氣或溪原子或烷基，c3-8_環烷基，確基，烷氧 基’苯基，苯坑氧基，=氟甲基，燒氧羰基，燒氧羰垸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 吏 丁 -169- 477792 Α7 — Β7 ~ Ϊ57 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，羧基，羧烷基，二烷胺基烷基，羥基，胺基，乙醯胺 基，丙醯胺基，苯甲醯基，苯甲醯胺基，苯甲醯甲胺基， 胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，（1-吡咯啶基）羰基，（1-六氫吡啶基）羰基，（六氫-1Η-氮雜萆-1-基）羰基，（4·甲 基-1-六氫吡畊基）羰基，（4_嗎啉基）羰基，烷醯基，氰 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟 甲基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯 基，苯甲醯胺基和苯甲醯基曱胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氣或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺 基諸取代基，且 Ζ表NR1-基，其中R1爲前文所定義者； 用通式XIII異氰酸酯， R = C = 0 (XIII) 其中R爲前文所定義者，與通式VIII化合物反應，
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VIII) 其中R2，R3，R4，R11，A，X，m和η皆爲前文所定義者 且 -170- ^^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 i、發明説明（） Z表NR1-基，其中R1爲前文所定義者， 及’於需要時’用前文所述方法於隨後切斷任何保護基或 改變前體官能基。 該反應是在〇°C與15(TC之間的溫度，較佳者在2〇與1〇〇 °C之間的溫度，及視情況在無水溶劑存在中進行的。例如 四風咬喃’ 1，4 -二氧陸圜，二甲基甲醯胺，二甲基乙酿 胺，N -甲基-2 -吡咯酮或1，3 -二甲基· 2 -咪唑啶_中。 g)爲了製備具有下列定義的通式I化合物 其中R ’ Z ’ R2，R3，r4，Rn，A，具有前文所給意 義且X表氧原子’但其限制條件爲A不表一鍵，或若a表一 單鍵時，X表一氧原子： 用通式XIV羧酸， (CH2)n 〇 (C=0)m (XIV) R z Rir OH X， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — •抽衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 _·· 其中 R，Z，R 11，m和n皆爲前文所定義者， R2具有前文對R2所給意義岑矣本古 〜我戎表含有上又所提保護基取代基 之R2基； A’具有w文對A所給意義或，若A表_胺基酸的二價基 時，其在侧鏈中視情況載有十的前體基，如氰基丙基， • 171 -
169477792 、發明説明（ 與通式XV化合物偶合，
H-NR3R (XV) 其中 R3和R4皆爲前文所定義者， 且於需要時用W文所述方法於隨後切掉保護基或修改前體 έ能基。 邊偶口反應係用肽化學所知和前文所述的方法進行的， 特別疋用DCC ’ Die ’ HBTU，TBTU或ΒΟΡ爲藥劑者或 用混合酸酐法。 若所用起純合物XIV係鏡像異構地㈣時，其偶合步 骤中必須預期C·端胺基酸會發生部份消旋化且若用三乙胺 爲輔助鹼及使用二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺或心甲基· 吡咯酮作爲溶劑時，必須預期可能發生全量消旋化。 h)爲了製備通式I中X表氧原子的化合物： 用通式XVI羧酸， R2· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 (?H2)n 〇 (C=〇)mA.^oh 〇
R Z -172 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） (XVI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 ----------- B7 170 ^Zl________五、發明説明（） R，Z，R11，m和n皆爲前文所定義者且 R2具有前文對R2所給意義或表經前述保護基取代之R2 基， 與通式XVII化合物偶合， Η ·<
NIR (XVII) m· i i · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 A’具有前文對A所給意義或，若a表二價胺基酸基時，A’ 視情況在側鏈中載有一 R9基的前體基，如氰基丙基，且 R3和R4皆爲前文所定義者， 且於需要時，用前文所述方法於隨後切掉保護基或改變前 體官能基。 該偶合係用肽化學已知和上文所述的方法進行的，特別 是用DCC，DIC，HBTU，TBTU或BOP作爲藥劑者或用 混合酸酐法。 若所用起始化合物XVI係鏡像異構地純時，則在偶合步 驟中必須預期會發生部份消旋化或，若用三乙胺作爲輔助 驗且用二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺或N -甲基·吡咯_作 爲溶劑時，基於XVI的掌性中心必須預期有全量消旋化發 生.。 1)爲了製備具有下列定義的通式I化合物 其中R表未分枝c 1 _6·虎胺基，其視情況在氮原子上含有一 -173-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 171477792 A7 B7 五、 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ch6-烷基或苯甲基取代基，其在ω-位置可含有下列取代 基 C4_l〇環烷基， 一或兩個苯基，1-莕基，2 -莕基或聯苯基， 1H-吲哚-3-基，1,3-二氫-2H-2-氧基苯幷咪唑-1-基，2,4(1H，3H)·二氧基喹唑啉_；!-基， 2,4(1H,3H) -二氧基 4 峰琳-3-基，2,4(1H，3H)·二 氧基遠吩幷[3,4-d]嘧咬_3·基，3,4 -二氫-2(1H) -氧 基嘍吩幷[3,4_d]嘧啶-3-基，3,4·二氫_2(1H) -氧基 嘧吩幷[3,4-d]嘧啶-1-基，3,4 -二氫_2(1H) -氧基噻 吩并[3,2-d]嘧啶-3-基，3,4 -二氫-2(1H)·氧基嘍吩 幷[3,2-d]嘧啶-1-基，3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-1-基，3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉 _3_ 基，2(1H)-氧基4琳-3-基，2(1H)-氧基喹喏啉·3_基，n-二氧 離子基·3(4Η)-氧基-l,2,4-苯幷嘧二畊-2·基，1,3-二氫-4_(3·嘍吩基）-2Η-2·氧基咪唑-1-基，L3-二氫 -4 -苯基_2Η-2·氧基咪唑-；[_基，i，3_二氫-5-苯基-2H-2-氧基咪唑_；ι_基，I%二氫-2(2H)氧基咪唑幷 [4,5_c]喹啉_3_基，3,4_二氫-5_苯基_2(1H>氧基嘧 淀3-基’ 3,4 -一氫-6 -苯基·2(1Η)_氧基喊淀-3-基或 I，3-二氫_2Η_2-氧基咪唑幷[4,5_b]吡啶·3-基， 經由碳原子鍵聯的5 _員雜芳族環，其含有一氮，氧或 硫原子或’除了 一氮原子之外，更含一氧，硫或另一 氮原子’同時亞胺基的一氮原子可含一烷基取代基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ·· 174- 172 A7 B7 五、發明説明（ 或 一經由碳原子键聯的6 -員雜芳族環，其本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3個氮原子，同時於上述5 -員和& 。。1 ’ 2 ’或 貝和具兩雜芳族單環手 環皆可連接一 1，4-伸丁二烯基，於夂达 ^ 於各情況中皆經由兩 相鄰碳原子連接，且如此形成的雙環系雜芳環也可以 經由1，4-伸-二烯基的一個碳原子進行鍵結， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同時作爲上述燒基和燒胺基在ω -位置中的取代基之苯基， 蕃基和聯苯基以及視情況在碳骨架中經部份氫化的單環系 和雙環系雜芳族環上也可另外含有一，二或三個下列^代 基：氟，氯或溴原子或烷基，C3_r環烷基，硝基，燒氧 基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰基，烷氧羰烷 基’複基’幾燒基’二烷胺基燒基，輕基，胺基，乙醯胺 基，丙驗胺基，苯甲酸基，苯甲醯胺基，苯甲酿甲胺基， 胺黢基，燒胺黢基，二燒胺羧基，（1 - P比洛淀基）羧基，（1 _ 六氫峨淀基）羰基，（六氫-1H -氮雜革·1·基）窥基，（4 -甲 基-1 - 7Τ氮吨ρ井基）後基’（4 ·嗎ρ林基）談基，貌酸基，氨 基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺醯基或三氟 甲基磺醯基；其中該等取代基可相同或相異且上述苯甲醯 基，苯甲醯胺基和苯甲醯基甲胺基可轉而在苯基部份體中 另含氟，氯或溴原子，或烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺 基諸取代基， 或爲式（II)基 -175 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 173 477792 Α7 Β7 五、發明説明（
R (II) 其中 R5，R6，R7，RN，Y1，〇和p皆爲前文所定義者，且Y2表 N-原子， Z表亞甲基 X表兩個氫原子， A表一單鍵， m表1之値且 η表0之値； 用通式XVIII羧酸，
(xviii) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R2，R3和R4皆爲前文所定義者， 與通式X胺偶合， -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 174477792 A7 B7 五、發明説明（
R-H (X) 其中R爲前文所定義者。 該偶合係用肽化學已知和上文所述之方法進行的’特另J 是用DCC，DIC，HBTU，TBTU或作爲藥劑者或用 混合酸酐法。 j )爲了製備具有下列定義的通式I化合物 其中 R3與R4具有前文所給除了氫原子以外之意義，z表亞甲 基，X表兩個氫原子，A表單键，m爲1之數且η爲數0 ; 用通式X V a二級胺反應， h-nr3’r/ (XVa) 其中 R3’和RT具有前文對R3和R4所給除了氫原子以外之意義 與甲醛和通式XIX CH-酸化合物反應， (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
(XIX) 其中 R爲前文定義者且 R2爲别文定義者’但其限制條件爲其所含任何酸性官能基 -177- 477792 A7 B7 五、發明説明（ 175 例如羥基係經適當的保護基予以恰當地保護住。 該反應較佳者係在稍微酸性的介質内，用醇，例如甲醇 或乙醇，或低級脂族羧酸，例如冰醋酸作爲溶劑，及在室 溫至所用溶劑的沸點之間的溫度下進行。於一較佳變化方 式中，係用通式XV a二級胺的無機酸鹽例如鹽酸鹽與三聚 乙醛和通式XIX酮在冰醋酸内加熱到50°C至80°C之間的溫 度。 k)爲了製備具有下列定義的通式I化合物 其中R，R2，R3，R4，R11，X，Z，m和n皆爲前文所定義 者且 Α表式III二價基 R9
(III) (經由- CX-基鍵聯到NR3R4-基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R8表氫原子或烷基或苯烷基且 R9表在位置中含胺基亞胺基甲胺基之未分枝C 基；· 用通式X X化合物， 垸 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 B7 176 五、發明説明（
R /r2 (CH2)n 0 (C=〇)m R8 〇人. r
R 11
X
N
R9· N〆 (XX) 其中
R ，r2，R3，R4，R11，X，Z，m*n皆爲前文所定義 者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R8表氫原子或恍基或冬燒基且 訂 R9表在ω -位置中有一第一胺基取代基之未分枝（^_5-燒 基， 與通式X XI碳酸衍生物反應
NH (XXI)
Nu
NK ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 N u 2爲一脱離基，如烷氧基，烷硫基，烷基亞續醯基或烷 基磺醯基，各在烷基部份體中具有1至1 〇個碳原子，例如 甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基亞磺醯基，乙基 亞％ S&基’丙基亞績酿基，異丙基亞續'g蠢基，甲基續g義基 或乙基磺醯基；氯原子，S02H，S03H基或〇POCl2-基， •179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 γη -- 五、發明説明（） 或通式XXII基 R15
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R16 其中 R15和R16可相同或相異，表氫原子或CU3 -燒基。 有時候，例如當Nu2爲烷氧基時，不用通式XXI化合 物，反而有利地使用其無機酸鹽，如其中性硫酸鹽或鹽酸 鹽0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 諸反應皆以類似文獻中已知的方法（參看G.B.L. Smith, J. Amer.Chem.Soc· ϋ, 476 [1929] ; B. Rathke，Chem. Ber· 12，297 [1884] ; R. Phillips and H.T. Clarke, J· Amer. Chem. Soc. 45^ 1755 [1923] ； S.J. Angyal and W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 11，2492 [1951] ； H. Lecher and F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923] ； J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein, and D.A. Keszler, J. Org. Chem. 2179 [ 198 7] ; T. Teraji，Y. Nakai，G.J. Durant， WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 9±, 192336z [1981] ； C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin and J.E. Mills, J. Org. Chem. 5_I, 1882-1884 [1986] ； A.E. Miller and J.J. Bischoff，Synthesis 1986· 777 ； R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn and G.M. Brown, Can. J. Chem. 36_, 1541 [195 8] ; Aktieselskabet Grea, -180- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 — — 五、發明説明（）
Kopenhagen, DE 28 26 452-C2 ； K. Kim. Y-T. Lin and H. S. Mosher，Tetrah· Letters，29· 3 183-3 186 -[ 1988]; H.B. Arzeno et al.， Synth. Commun. 20., 3433-3437 [1990] ; H. Bredereck and K. Bredereck, Chem. Ber. 94_, 2278 [1961] ; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder and H. Weidinger, Chem. Ber. 1232 [1964] ； P.
Pruszynski, Can. J. Chem. 65· 626 [1987] ; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober and M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32., 25 1 1 [1967] ; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton and R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23. 1679 [1970] ; CIBA Ltd·，Belgisches Patent 655 403 ; Chem· Abstr. 64_, 17481 [1966] ; R.A.B. Bannard, A.A.
Casselman, W.F. Cockburn and G.M. Brown，Can. J. Chem. 36_, 1541 [1958] ； J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2., 480 [1937] ; F.L. Scott and J. Reilly, J. Amer. Chem. S〇c. 74, 4562 [1952] ； W.R. Roush and A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106· 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Wu and G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57., 2497-2502 [1992] ； H. Tsunematsu, T. Imamura and S. Makisumi, J. Biochem·丛，123 - 128 [1983 ])，在 0°C 與+ 100°C 之間的 溫度，較佳在+ 4 0 °C與+ 8 0 °C之間的溫度，使用惰性溶 劑，如二氯甲烷，四氫呋喃，1，4 -二氧陸圜，乙腈，二甲 基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N -甲基-吡咯酮或彼等的混合 物，且依Nu2-基的本質而定，常在輔助鹼存在中，特別是 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 鹼金屬灰酸鹽例如碳酸鈉或鉀，或三級胺，較佳者N _乙基 -二異丙胺或三乙胺，之存在中進行。 根據本發明改質過的通式〗胺基酸含有至少一個掌性中 、。右A基也具掌性時，該化合物可能呈兩非鏡像異構的 對掌體配對。本發明包括其個別的異構物以及其混合物。 各非鏡像異構物係以彼等所其不同物理化學性質爲基礎 而分離的，例如，用適當溶劑進行分結晶，用掌性或較佳 者非掌性固定相進行高壓液體或管柱層析術。 通式I所涵蓋的消旋物可以用，例如在適當的掌性固定相 (如 Choral AGP，Chiralpak AD)上以 HPLC 分離。含有鹼性 或酸性官能的消旋物也可以利用非鏡像異構性旋光性鹽予 以分離，例如與旋光性酸反應而形成者，如（+卜或（_)_酒 石故’（+) ·或（_)-二乙醯基酒石酸，（+) _或（_) _ 一甲基酒 石酸醋鹽或（+ )-樟腦磺酸，或與旋光性鹼反應形成者，如 (R)-( + )_l·苯基乙胺，（S)-(-)-i-莕基乙胺或（s)_番木鱉 驗。 根據習用的分離異構物的方法，係將通式I化合物消旋物 與等莫耳量的上述旋光性酸或鹼在溶劑内反應，並利用彼 等的不同溶解度分離所得結晶，非鏡像異構型旋光性鹽。 此反應可以在任何類別的溶劑内實施，只要彼等有足夠不 同的鹽溶解度即可。較佳者爲使用曱醇，乙醇或彼等的混 合物，例如5 0 : 5 0體積比者。然後將各旋光性鹽溶在水 中，用鹼例如碳酸鈉或碳酸鉀，氫氧化鈉溶液或氫氧化_ 溶液予以中和，且以這種方式得到對應的（+)-或（_ ) _形式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝- 1· 182-
^///92 ^///92 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Γ： -180~·~——^___ 立、發明説明（） 之自由化合物。 在通式I範圍内的（R卜鏡像異構物單獨地或兩種旋光性非 叙像異構性化合物的混合物也可以經由用適當的（R) _構型 反應成分實施上述合成而得。 合成通式I化合物所需的通式VH，IX，X，X，，XI， ΧΓ ’ XIII，XV，XVa，XVII，ΧΧΙ，χχπ 起始物以及 所用的胺基酸皆爲市售者或可用文獻已知方法製備者。 通式VIII中Z表NR1基的化合物和通式νπι，中χ表氧原 子的化合物可用一般可得的起始物以肽化學家熟悉的方法 得到。
通式ΧΠ異氰酸酯可以容易地得自通式νπι，中Rl表氫原 子且其他者皆爲前文定義者之α _胺基酸衍生物，或得自彼 等的鹽酸鹽與光氣，雙光氣或參光氣在吡啶存在中之反應 (也參看· J.S. Nowick，Ν·Α· Powell，TM NgUyen and G
Noronha，J. Org. Chem. 11，7364-7366 [1992])。 通式XIV和XVI羧酸可經由皂化反應，較佳地在氫氧化 II存在中而得自對應的羧酸醋^ 通式XVIII羧酸可以將從適當的第二胺，4_芳基_4_氧基 丁酸酯和甲醛經由Mannich&應所製備成的對應之羧酸酯 予以包化而得。 通式ΧΪΧ化合物可料當的4氧基了酸與通式χ胺經傳 統方法而得。 通式XX中間化合物係在通式；[涵蓋之下因而也在本申請 案範圍之内。這些化合物可使用，例如，本文所述方法a) -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 公釐） ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 五、發明説明（ 至h)而得。 通式I化口物可以用無機或有機酸，特別是供醫藥用者， 轉化成彼等的生理可接受鹽。此目的所用的適#酸之例子 包括鹽酸’氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲烷磺酸，對_甲 苯磺酸，乙酸，反丁烯二酸，丁二酸 果酸，擰檬酸，酒石酸或順丁烯二酸（ 再者，若如+此所得新穎式；[化合物含有一酸官能基，例如 羧基時，彼等於需要時可用無機或有機鹼轉化成其加成 鹽，特別疋供醫藥用時，轉化成其生理可接受的加成鹽。 可以考慮的驗包括，例如，氫氧化鈉，氫氧化卸，氨，環 己胺，二環己胺，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。 新穎通式I化合物及其生理可接受鹽具有CGRP拮抗性質 且在CGRP-受體結合研究中展現出良好親和性。該等化合 物在後文所述的藥物學檢驗系統中展現出CGRP -拮抗性 質。 下列實驗係進行來證明通式I化合物對人類CGRP -受體的 親和性及其拮抗性質者： A ·用表現人類CGRP -受體的S K - N - M C -細胞進行結合研究 乳酸，杏仁酸，韻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> -訂· .· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將SK-N-MC -細胞放在Dulbecco’s改質Eagle培養基内培 養。脱除會合培養物的培養基。用PBS -緩衝液（Gibco 04 1-0419 1M)洗細胞兩次，添加混合0.02% EDTA的PBS-緩衝液解開並以離心分離出。於再懸浮於2 0毫升經平衡的 鹽溶液[BSS(以 mM 表）：NaCl 120， KC1 5.4， NaHC03 16·2，MgS04 0.8，NaHP04 1.0，CaCl2 1.8， -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 --~~TS2 --- 五、發明説明（） D -葡萄糖 5·5，HEPES 30，pH 7.40]内之後，以 1〇〇 xg 離 心細胞兩次並再懸浮於B S S内。於測定過細胞數之後，用 Ultra-Turrax勻化細胞並以3000 Xg離心1 0分鐘。丟棄上澄 液並將細胞丸再離心及再懸浮（1毫升/ 1000000細胞）於
Tris-緩衝液（10 mM Tris，50 mM NaCl，5 mM MgCl2， 1 mM EDTA，pH 7.40)内，用1%牛血清白蛋白和〇 1%桿 囷肤增；辰。將勻化物冷;東在· 8 0 C下。在這些條件下，膜 製備物可安定超過6星期。 解廉後’用檢定緩衝液（5 0 mM Tris，150 mM NaCl，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，pH 7·40)以 1 : 10稀釋勻化液 並用Ultra-Turrax勻化3 0秒。取230微升勻化液與5 0 pM的 125I-碘基酪胺醯基-降血鈣素-基因-相關肽（Amersham)和 遞增濃度的檢驗物質在250微升總體積内，周溫下培育18〇 分鐘。用經苯乙亞胺（0.1%)處理過的GF/B-玻璃纖維濾 器以細胞收取器快速過濾而終止培育。使用加馬計數器測 量蛋白質結合放射性。非特定性結合係定義爲於培育中有i "Μ人類CGRP - α存在後所結合住的放射性。 將濃度結合曲線使用電腦輔助非線型曲線匹配予以分 析。 通式I化合物在所述試驗中顯示出s 1〇〇〇〇 ηΜ之IC5〇 値。 B. SK-N-MC細胞中的CGRP-拮抗n 用250微升培育緩衝液（Hanks，HEPES，ImM 3 -異丁基 -1-甲基黃鳴呤，1% BSA，pH 7.4)洗SK-N-MC-細胞（1 -185- 本張尺度適财關家標準（CNS ) M規格（21GX297公釐)'----- I •裝------1T------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 183、 五、發明説明（） 百萬細胞）兩次並於3 7 °C下預培育1 5分鐘。於以遞增濃度 (1 (Γ11至1 〇-6M)加入CGRP( 1 0微升）作爲激動劑或3至4不 同濃度的其他物質之後，再繼續培育1 5分鐘。 然後添加20微升1M HC1萃取細胞内CAMP及離心（2000 xg，4°C，15分鐘）。將上澄液冷凍於液氮中並於-2〇°c下 貯存。 以放射免疫檢定法（Amersham)測定樣品的CAMP含量並 以圖形方式測定拮抗作用性物質的pA2_値。 通式I化合物在所述活體外（in vitro)檢驗模型中於ι〇-η 和1 0 _5M之間的劑量範圍内顯示出cgrp -拮抗性質。 從彼等所具藥物學性質來看，通式I化合物及其與生理可 接受酸或鹼所形成的鹽因而適合用來緊急和預防性治療頭 痛，特別是偏頭痛及簇頭痛。此外，通式〗化合物對於下列 疾病也具有有效益的作用：非-胰島素-依賴性糖尿病 (NIDDM)，心血管疾病，皮膚病，特別是熱和輻射_謗發 的皮膚傷害包括曰曬，炎性疾病如炎性關節疾病（關節 火），炎性肺疾病，過敏性鼻炎，氣喘，包含過度血管擴張 因而導致循環收縮之疾病，如休克和敗血，以及嗎啡耐 性。此外，通式I化合物具有舒減全身疼痛之效用。 達到彼等效用所需的劑量，於靜脈内或皮下途徑時爲 0·00(Η至3毫克/公斤體重，且1天1至3次經口，經鼻或吸 入…蕖時爲0 · 0 1至1 〇耄克/公斤體重，較佳者爲〇」至i 〇 毫克/公斤體重。 爲此目的，根據本發明製備成的通式丨化合物可視情況與 -186-
1 I I- f 1--. I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ------- 五、發明説明（） 其他活性物質，例如止吐藥，原動，安定 鎮痛劑，抗抑鬱劑，神經激肽-拮抗劑，抗痙藥，組織胺-Η 1·受體拮抗劑，抗毒蕈鹼，封阻劑，^^激動劑及泛_ 拮抗劑，麥角生物鹼，溫和止痛藥，非類固醇抗炎藥，皮 質類固醇，拮抗劑，5_HTid_激動劑或其他抗偏頭痛 藥，以及一或多種習用惰性載劑及/或稀釋劑，如玉米澱 粉，乳糖，葡萄糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯基吡 咯酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/ 山梨糖醇’水/聚乙二醇，丙二醇，鯨堪硬脂醇，羧甲基 纖維素或脂肪物質例如硬脂肪或彼等的適當混合物，一起 調配製成習用藥物製劑例如素或塗被錠劑，膠囊劑，散 劑，懸浮液，溶液，計量氣溶膠或栓藥。 依此，可考慮用於上述組合的加添活性物質包括，例 如，meloxicam，麥角胺，二氫麥角胺，胃復安 (metoclopramide) ， domperidon ， 苯 海拉明 (diphenhydramine)，新止吐唤（cyclizine)，異丙嗪 (promethazine)，氣丙嗪（chlorpromazine)，地塞米松 (dexamethasone)，氟苯桂嗪（flunarizine)，右旋丙氧咬 (dextro-propoxyphene) ，口麥淀(mepridine)，心得安 (propranolol)， 萘經心安（nadolol)，氨酸心安 (atenolol)，可樂寧（clonidine)，4卜朵旅胺（indoramine)， 胺甲酸氮革（carbamazepine)，苯妥英（phenytoin)， valproate ，阿米替林（amitryptilin)，利多卡因 (lido caine )，diltiazem 或 sumatriptan 及其他 5-HTid-激動 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------费衣------1T------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 - --- -. — — B7 五^^ 明(; '—'' —— 劑例如naratdptan，Z〇lmitriptan，avitriptan，rizatript时 和eletriptan。這些活性物質的劑量適量地爲通常建議的= 低劑量之1/5到通常建議劑量的ιη，亦即，例如，2〇至 1〇〇 毫克之sumatriptan 0 本發明更有關通式化合物作爲生產和純化（以親和層析術） 抗生素之有用輔助劑之用途，及在適當標示，如用或 134直接標示，或將適當前體氚化如用氚取代卣素原子之 後，用於RIA_和ELISA檢定中及在神經遞質研究中作爲診 斷或分析助劑之用途。 下面的實施例意欲用以闡述本發明： 前註: 對於所有化合物都有令人滿意的元素分析，IR，UV， 1Η · N M R及一般的質譜。除非另有指明，否則Rf値係用氧 化矽凝膠60 F254 TLC現成板（£.1^1*也0&〇1^&扎 Product No· 5 729)未給予室内飽和即測定者。若沒有構蜇 細節時，則不確定其爲純鏡像異構物或爲已發生過部份或 完全消旋化者。下面爲用於層析術的洗提劑或洗提劑混合 物： FM1=二氯甲烷/環己烷/甲醇/氨7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v) FM2 =二氯甲烷/ 甲醇/ 氨 7.5/2.5/0.5 (v/v/v) FM3 =二氯甲烷/曱醇8/2 (v/v) FM4=二氣甲燒/乙酸乙酉旨/曱醇/環己燒/濃氨水=59 /25/7.5/7.5/1 (v/v/v/v/v) -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )^4規格（210X297公釐）
衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C -、|叮. ♦ 477792 A7 B7 186、 五、發明説明（） FM5二乙酸乙酯/二氯甲烷= 7/3 (v/v) FM6=乙酸乙酯/石油醚=1/1 (v/v) FM7=二氯甲烷/曱醇/濃氨水 = 8 0/20/l(v/v/v) 下面的縮寫用於實驗的説明中：
Mp.:熔點 (D):(分解） DIEA : N，N-二異丙基-乙胺 Boc : (1，1-二甲基乙氧基）羰基 TBTU :四氟硼酸2-(1Η-苯幷三唑-1-基）_1,1，3,3·四甲基 脲鹽 HOBt : 1·羥基苯幷三唑-水合物 0〇丁：1，1，-羰基二（1,2,4-三唑） T H F :四氫吱喃 DMF :二曱基甲醯胺
Fmoc : (9-苐基甲氧基）羰基 E E :乙酸乙酯 P E :石油酸 LM :溶劑
Lfd. No.:項目編號 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例中所用由字母和數字構成的符號所具意義列於下 面的摘要中。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 'Μ Β7 五、發明説明（ 187
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〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 188 477792 A7 1 B7 五、發明説明（
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Η 3 N33 N31 N32 ςτΛ Br N34 ςτΛ ν〇2 Ν35 .ςτΛ ΝΥ〇 Ν36 ch3 OCK N37 ςτΛ cf3 Ν38 、ςτΛ F Ν39 〇 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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-194 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 192 477792 A7 B7 五、發明説明（ 〇 Γ IΗ、Λ . Ν Ν CH Η 3 Ν76 〇
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 196" ： 五、發明説明（）
N143 N144 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 197 477792 A7 B7 五、發明説明（
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AS36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（ 198 N 二N I \
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'N C19 C21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
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N、 C27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N I H C28 .CH.
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〇 CH, C29 Ο"、 C30 204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 202 477792 A7 B7 五、發明説明（ ,〇 N. C31 c£c
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OH C33
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C35 C36 N^ N 一 C37
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N、 CH 一 C38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Nn -N …CH， rr rr C39 〇 C40 C41
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N C42 N N I I Η H C43 义
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C45 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N 一 >Nxx C46 CH，
CH, -205 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 203 477792 A7 B7 五、發明説明（
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C50
I J -Ns 〇 C51 八 /N、 -Ν' .N一
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1ST N- CH. - N、 N- C52 C53 G54 -N.
1ST N*· 严x> N" -N、
C55 C56 孔 S'™3 〇〇 C58 C60 〇 〇 CH. 〇 C57
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C66 I _ 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C65 經濟部中央標準局員工.消費合作社印製 N 一 N*· C67 C68
1ST C69 -N 〇 CH3 II |*CH. 〇 ch3 3 206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 204477792 A7 B7 五、發明説明（
CH
C71
C7 2
C73 、CH3 N,
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CH ?Η3 3
C78 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -207- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477792 A7 ----------B7 五、發明説明（2〇5) A .中間化合物之製備 實施例A 1 具下—^曼構造的化合物之製備：
N ,N_4 Η 〇 . -二氫-i: ( 3 -甲氧苯基1 - ( 4 六氫吡啶基）_ 2 Η 咪唑_ 2 酮 ili- Π，3··:二^氫·_4 - ( 3 -甲氧i苯基）_ 2 ( 2 Η )-氧基咪唑-1· 羞]_ 1 - ( 1，1 -二甲基乙氧羰某、-六氫被淀 於20.0克（0.10莫耳）4-胺基•二曱基乙氧基羰）· 六氫吡哫’ 8.2克（0 · 1莫耳）無水乙酸鈉和丨5 〇莫耳二氣甲燒 的混合物中，在攪拌和保持於〇 °C至1 〇 °C反應溫度之下， 逐滴加入25.0克（0. 109莫耳）3_甲氧基苄醯甲基溴/ 5〇毫 升二氯甲烷溶液。在室溫下將混合物攪拌5小時後加入 19.5克（0.296莫耳）氰酸鈉，18毫升冰醋酸和1〇毫升水並 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫下繼續攪拌1 2小時。將混合物攪拌到！升冰水中， 分出二氣甲烷相，用200毫升水，5 %碳酸氫鈉水溶、夜 2 0 %檸檬酸水溶液各萃洗兩次及用水洗一次，以访 a虼奴起脱 水並眞空蒸發。剩餘物溶在甲醇中。 將其靜置隔夜，抽氣濾出結晶出來的沉澱物，用第= 基曱基醚充分地洗滌及眞空乾燥之後得到11.5克（3 〇 8〇/ ^ -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4/7792 A7 ___________B7___ 五、發明説明（2〇6) 論値）無色晶體。 MS : M+二373 由是得到下列： (1 ) 4 - [ 1,3 -二氫-4 _ 苯基-2 ( 2 Η )_ 氧基咪唑 _ 1 -基]· ΙΟ , 1 - 二 甲基乙 氧羰基 ）_ 六 氫吡啶 Rf : 0.51 (FM4) (2) 4·[1,3 -二氫- 4- (4 -甲氧基苯基）-2(2H) -氧基咪唑-1- 基]_ 1 _ ( 1，1 -二甲基乙氧鍰基）六氫P比淀 產率：23.8%理論値 (3) 4-[1，3·二氫-4_[(3-(三氟甲基）苯基]·2(2Η)_氧基味 峻-1 -基]-1 ·( 1，1 -二甲基乙氧羰基）-六氫吡啶 IR(KBr) ： 1685.7 cm_1(C-0) (4) 4·[1，3 -二氫-5-甲基-4-苯基- 2(2H) -氧基咪 基]-1-(1，1-一甲基乙氧幾基）_六氫比淀 Rf:0.23(二氯甲烷 / 甲醇 9/1 v/v) IR(KBr) ： 1687.6 cm ^C^O) MS : Μ、357 (5) 4-[1，3 -二氫- 4- (3 -硝基苯基）-2(2Η)·氧基咪唑^ 基卜1 ·( 1，1 -二曱基乙氧羰基卜六氫吡啶 產率：29.1 %理論値 MS ： M+=388 (6) 4-[4·(3 -溴苯基）_i，3_ 二氫 _2(2H)_ 氧基咪唑-1_ 基] i-(i，i -一甲基乙氧羰基）·六氫p比淀 產率：13.1%理論値 ______ _ 209 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ^7^X29—^^ ----------^^裝------訂------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇7) IR(KBr) ： 1685 cm-^C-O) MS : M+ = 42 1/423 (Br) (7) 4-[1，3·二氫 _4,5_ 二苯基- 2(2H) -氧基咪唑·ι_ 基]-ΐ-ί 1 , 1 - 二 甲基乙 氧羰基 ） - 六 氫吡啶 IR(KBr) : 1680，1699 cnT^C^O) MS ： M+-419 (8) 4-[l,3-二氫_4_(4·氟苯基）·2(2Η)_氧基咪唑-丨_基卜 1 - ( 1，1 -二甲基乙氧羰基）-六氫吡啶 IR(KBr) ·· 1682 crn^C 二 0) MS : Μ十=388 (9) 4-[4-(4-聯苯基） 1，3-二氫·2(2Η)_ 氧基咪唑· 1-基]-1 ·( 1，1 -二甲基乙氧羰基）-六氫吡啶 產率：21.6%理論値，無色晶體 Rf : 〇·6(乙酸乙酯） IR(KBr) ： 1681.8 cm ^C-O) (10) 4-[l，3 -二氫- 4- (2 -莕基）-2(2H) -氧基咪唑-1_基]-1 · ( 1，L ·二曱基乙氧窥基）·六氫对I：淀 產率：30%理論値，晶體 IR(KBr) : 1679.9 cm':(C 二 0) (11) 4-[1,3 -二氫- 4- (2·甲氧基苯基）_2(2H)_氧基咪唑-1 -基]-1 - ( 1，1 -二甲基乙氧羰基）-六氫吡啶 Rt： : 〇.86(FM 1) (12) 4_[4·(3,4-二氯苯基）-1，3_ 二氫·2(2Η)_ 氧基咪唑-1_基]-1-(1,1•二甲基乙氧羧基）-六氫υ比淀 __ -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（208 ) 產率：6 2 %理論值’無色晶體 Rf : 0.34(乙酸乙酯） IR(KBr) ·· 1687 cm i(c = 0) (13) 4-[4-(3 -氯笨基）_13_二氫- 2(2H)_氧基咪唑-卜 基]-1 - (1，1 -二曱基乙氧黢基）_六氫吡啶 產率：21 %理論値 R f : 0 · 6 (乙酸乙酉旨/甲醇9 / 1 v / v) (14) 4-[1，3 -二氫- 4- (3 -羥基苯基）-2(2H) -氧基咪唑-卜 基]-1 ·( 1，1 -二曱基乙氧羰基）_六氫吡啶 產率：6 0 %理論値 IR(KBr) : 1682 cm-1(C = 0) MS : M+=359 (15) 4-[4-[3,5·雙-(三氟甲基）苯基]-13-二氫 _2(2H)-氧基咪峻-1 -基]-1 - ( 1, i _二曱基乙氧羰基）_六氫吡啶 產率：3.2%理論値 IR(KBr) : 1687.6 cnT'C^O)
Rf : 0.95(二氯甲烷/ 甲醇 9/1 v/v) (16) 4_[4-(4·胺基-3,5-二溴苯基）1,3_二氫_2(211)_氧基 咪吐-1 -基]-1 _(!, i -二曱基乙氧羰基）_六氫吡啶 產率：4.6%理論値 — IR(KBr) ： 1684 cm'^C-O)
Rf : 〇.48(FM4 ： Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/ UV254現成膜供TLC用者） W 1,3 -二氫-4 - Π -甲氧基苯基）-1 - ( 4 -六氤吡啶基）-2 Η - -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^装 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（209 ) 咪唑-2 ·酮 將H.5克（0.義莫耳…[^.二氫七^氧基苯基）· 2(2H)-氧基咪基]小（1，丨二甲基乙氧羰基）_六氨咐 哫/150毫升二氯甲烷溶液與15毫升三1乙酸混合後在室 溫下攪拌整個晚上。將反應混合物眞空蒸發乾，剩餘物溶 在1〇毫升水中並使之明顯地氨化。抽氣濾出所得沉澱，用 水充分地洗清並於50 X：眞空乾燥整個晚上。得到7.〇克 (8 3.1 %理論値）無色晶體，Rf値〇·2 (二氯甲烷/甲醇9 /工 ν/ν) 〇 依此得到下列 (1) 1- 一鐵i-4 -苯基-1_(4 -六氫峨淀基）-211_味。坐-2-酮 Ri : 〇 22(FMl ; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/ UV254現成膜供tlC用） IR(KBr) ： 1672 cm ^C^O) (2) 13 -二氫·4·(4 -甲氧基苯基）-1-(4 -六氫吡啶基）-2H_ 咪峻-2 -酉同 IR(KBr) : 1670 cm_1(C:0) MS ： Μ + = 273 (3) 1，3_二氫·4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-(4 -六氫吡啶基）_ 2 Η -咪峻-2 -酮 IR(KBr) ： 1687.6 cm ^C-O) (4 ) 1，3 -二氳_ 5 -甲基_ 4 -苯基_ 1 - ( 4 -六氫吡啶基）_ 2 Η -咪 唑-2 -酮 產率：76.2%理論値 -212 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I •裝"-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 /^2 五、發明説明（210) W(KBr) : 1679.9 em'^c^O) ： m+ = 257 (5) i,3·二氫- 4- (3_硝基苯基）_1_(4 -六氫吡啶基）-2H -咪 唤_ 2 -酮 產率：94%理論値 lR(KBr) : 1677.8(00) ; 1137.8，1197.6，1349.9 (N〇2) cm·1 (6 ) 4 - ( 3 -溴苯基）· 1，3 -二氫-1 - (4 _六氫吡啶基）-2 Η -咪唑 -2 -酮 產率：全量 ^(KBr) ： 1676 cm ^C-O) (7) 1，3 -二氫-4，5 -二苯基-1 _ ( 4 -六氫吡啶基）-2 Η -咪唑-2 -酉同 !R(KBr) ： 1670 cm_1(C = 0) MS ： M+=319 (8) 1,3 -二氫_4-(4 -氟苯基）-l_(4 -六氫吡啶基）·2Η_咪唑 _ 2 "酮 產率：3 0 %理論値 R f : 0 · 2 (洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨9 / 1 / 〇. 3 ν / ν /v) IR(KBr) : 1682 cm ^COO) (9) 4-(4 -聯苯基）-l，3 -二氫-1-(4 -六氫p比淀基）_2H_味口坐 -2-酮 產率：全量 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2K)X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7__ 五、發明説明（211 ) IR(KBr):三氟乙酸鹽：1 679.9 cm_1(C = 0) (10) 1,3-二氫-4-(2•莕基）-1-(4 -六氫吡啶基）-211-咪唑- 2-酮 產率：28.2%理論値 Rf ： 0.03(FM 1 ) IR(KBr)三氟乙酸鹽：1678 cm_1(O0) (11) 7-(2 -甲氧基苯基）-1-(4•六氫吡啶基）-2H -咪唑-2_ 酮 產率：1 8.8 %理論値 Rf ： 0.22(FM 1 ) IR(KBr)三氟乙酸鹽：1681.6(^111^((: = 0) (12) 4-(3,4 -二氯苯基）-l，3 -二氫-1-(4 -六氫 p比淀基）- 2 Η -咪峻-2 -酮 產率：全量 IR(KBr)三氟乙酸鹽：3197 (Ν_Η) ; 1685 (C 二 OJcnT1 (13) 4-(3 -氯苯基）-1，3_二氫-1-(4 -六氫毗啶基）-2H -咪 口坐· 2 -酉同 產率：9 8 %理論値
Rf : 0.25(洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨9/1/0.3 v/ v/v) (14) 1，3 - — ^1-4-(3-¾ 基本基）_ι_(4 -六氫 p比咬基）·2Η· 味，坐-2 -酉同 產率：9 0 %理論値 Rf ： 0.075(FM1) -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格—(21QX297公釐厂 一 衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 Α7 Β7 五、發明説明（212) IR(KBr) : 1670 (C = 0) cm"1 MS : Μ = 259 (15) 4-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-1，3·二氫-1·(4-六氫，比 啶基）-2 Η -咪唑-2 -酮 產率：7 1 %理論値 R t : 0 · 1 5 ( F Μ 1 ) IR(KBr) : 1701 (OO)cm-1 MS : M+二 379 (16) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1，3_二氫-1-(4-六氫，比 淀基）-2 Η -味坐-2 -酉同 產率：4 4 %理論値
Rf ： 0.71(FM1 ； Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL Q / UV254現成TLC用膜） IR(KBr) : 1676 (C = 0) cnT1 實施例A2 2·4 -二氫-5·苯基-2-(4 -六氫吡啶基）-3H-l，2,4 -三唾·3_ a) 1-(9H -苐-9-基甲氧窥基）_4·六氫p比淀酮二甲基 乙氣羰基）腙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將16.0克（〇.〇5莫耳）1-(9Η -苐-9-基甲氧羰基）_4_六氯 吡啶酮，7.25克（0.055莫耳）肼基甲酸第三丁酯和25〇毫升 乙醇的混合物回流1小時。眞空蒸掉溶劑，用乙醚研析剩 餘的油狀剩餘物。抽氣濾出如此形成的結晶沉澱物並用少 許乙醚洗清。在眞空乾燥產物之後，得到2 1 · 7克（99 · 7 %理 -215-
477792 Α7 Β7 213 五、發明説明（ 論値）無色晶體，m.p· 156 - 158°C (分解）。 111 N - ( 1 ,卜三_ .曱基乙氧羰基）-N、『1 - ( 9 Η -萬_ 9 -基甲氣羱 基）_ 4動六氮外匕淀基1 _月井 將21.7克（0.05莫耳）1-(911-第-9-基甲氧羰基）-4-六氫 峨淀酮_ ( 1，1 _二甲基乙氧羰基）_腙/ 2〇〇毫升冰醋酸溶液 在2·0克氧化舶（IV)存在中在室溫和3巴氫氣壓力下氫化直 到已吸取掉計算氫氣體積爲止。濾掉觸媒，眞空蒸乾濾液 並將剩餘物溶在少許乙醚中。將在室溫靜置3小時後沉澱 出的晶體抽氣濾出，用少許乙鍵洗清及在室溫下眞空乾 燥。得到2 1.8克（99 · 6 %理論値）無色晶體，熔點丨3 5 · 13 7 C且其R f = 0 · 2 3 5 (洗提劑3 )。 ESI-MS : (M + H)+ = 438 gj [ 1 - ( 9 Η -苐-9 -基甲氧羰基）_ 4 ·六氫吡啶基卜肼-鹽酸鹽 將21.8克（0.0498莫耳）Ν_( 1，1 -二甲基乙氧羰基）·^，· [1 ·( 9 Η -第-9 -基甲氧羰基）-4 -六氫吡啶基]-肼溶在1 〇〇毫 升二氟乙中並在室溫下攪拌1小時。眞空脱除剩餘的三 氟乙酸，將剩餘物溶在5 0毫升水中並用1 〇 %碳酸鈉水溶液 使呈驗性。用二氣甲烷充分地萃取該溶液，將合併萃取液 以硫酸鎂脱水並眞空蒸乾。將如此所得剩餘物溶在乙酸乙 醋中，加入氯化氫乙醚溶液使其轉化成鹽酸鹽。於用無水 乙醇再結晶之後，得到6.2克（3 3.3 %理論値）無色晶體，熔 點 160 - 162〇C。 C20H23N3O2+HCl( 373.88 )元素分析： 計算値：C 64.25 Η 6.47 N 11.24 C1 9.48 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ 297公襲） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（: 實測値： 64.14 6.46 10.99 9.46 甲氧羰基卜4-六 氫口比淀基~|-3H-1，2,4 -三口坐-3-酮 斤將5·56克（0.0165莫耳）基甲氧羰基）-4_六 氫吡啶基]-肼/60毫升四氫呋喃溶液與37克（〇〇177莫 耳）N-(乙氧羰基）·苯幷硫羰醯胺/3〇毫升四氫呋喃溶液合· 并並回流1小時，其間釋放出硫化氫。眞空蒸餾掉溶劑， 剩餘油狀物與少許乙腈一起煮沸。將混合物冷卻，再用冰 水從外面丁以另外冷卻並抽氣濾出所得沉澱物。得到4. 〇克 (52%理論値）無色晶體，熔點142。(：且1^=〇38(洗提劑 4)。 IR(KBr) ： 1685.7 cm'^C^O) ^..2,4_ 二氫-5-苯基- 2- (4 -六氫吨淀基? 4_二4 3 -酉同 將 9.0 克（〇·〇193 莫耳）2,4-二氳-5·苯基 _2_[1·(9Η_ 第-9-基甲氧幾基）_4_ττ氮峨淀基]-3Η-1，2,4_三峻_3_酮， 5 0毫升四氫吱喃和7 〇毫升二乙胺的混合物置於室溫下撥掉 到經由薄層層析術監測反應結束爲止。眞空脱除溶劑，剩 餘物與300毫升水混合後，施以超聲波處理3 〇分鐘。抽氣 濾出不溶物並將水性濾液眞空蒸乾。將如此所得剩餘物與 少許甲醇一起煮沸且於冷卻後，抽氣過濾。乾燥後得到 0 · 5 8克（12 · 3 %理論値）無色晶體’溶點2 9 4 C (分解）且其 R f= 〇 · 1 (洗提劑 1)。 IR(KBr) ： 1681.8 cm ^C-O) _ -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（210X297公釐）一 '' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明説明（215 ) 實施例A 3 下示一般構造的化合物之製備
氫-3 - ( 4 -六氫吡啶基）-^ 1 η )-吡啶幷丨2 - 3 - d 1-嘧啶 ^Uiz( 2 -吡啶基）-2·2 -二甲基丙醯胺 於94· 1克（1 ·〇莫耳）2 胺基ρ比淀和173毫升（1.25莫耳）三 乙胺在400毫升二氣甲烷内的溶液中，在冰水冷卻之下， 逐滴加入132.5克（1.099莫耳）三甲基乙醯氯/ 150毫升二 氯甲烷溶液。將混合物置於室溫下2小時並過濾脱除所形 成的三乙胺鹽酸鹽。濾液經水萃洗和經5 %碳酸氫鈉水溶液 萃洗二次後，以硫酸鈉脱水。於以一般方式收拾處理後， 得到1 5 7 · 5克（8 8 · 4 %理論値）無色晶體，溶點7 4 - 7 6 °C。 以相同方式得到下列物質： Ν·(4 -吡啶基）-2,2 -二甲基丙醯胺 ， 產率：7 4 %理論値 熔點13 7 - 140。(：（二異丙醚） IR(KBr) ： 1687 cm ^C^O) LLJU3-甲醯基-2-吡啶基）-2,2-二甲基丙醯胺_ 在保持於_78°C的反應溫度之下，在89.1克（〇.5莫耳）N- -218 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210又297冬釐） ---------0------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（216 I (2-吡啶基）-2,2-二甲基丙醯胺/300亳升無水四氫呋喃溶 液中逐滴加入78 1毫升（1.25莫耳）i ·6莫耳濃度的正丁鋰/ 正己燒溶液。讓該混合物慢慢地加熱到〇 〇c並在此溫度下 攪拌3小時。之後再將該混合物冷卻到_78Ό且在保持於此 溫度之下，於其中逐滴加入109.6克（1·5莫耳）二甲基甲醯 胺/ 150毫升無水四氫呋喃溶液。讓該混合物升溫到〇 t 後，攪拌到1升冰水中。將其先用12%鹽酸水溶液酸化， 接著添加固體碳酸鉀使呈鹼性並用乙醚充分地萃取。將合 併乙醚萃取液以硫酸鈉脱水再蒸乾。在用二異丙醚再結晶 之後，結晶剩餘物具有熔點83°C。產率：94.0克（91.2%理 論値）。 以相同方式得到下列化合物： (1 ) N - ( 4 ·甲_基-3 -吡啶基）-2，2 ·二甲基丙醯胺 產率：5 2 %理論値 H.5(二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨 9〇/1〇//〇 1 v/v/v) IR(KBr)鹽酸鹽：1695 cm'C^O) MS ： M+-206 (2) N-(3-甲醯基-4-吡啶基）-2,2-二甲基丙醯胺 以全量產率得到的紅色油不經純化即付諸後續處理。 N -丨3 -丨丨[1 ·(苯甲基）-4 -六氫吡啶基1胺基1甲基卜2 _吡 嗳基卜2，2 -二甲基丙醯胺 將8.2克（0.0398莫耳）N-(3-甲醯基-2-吡啶基）-2,2-二甲 基丙酸胺和7.6克（〇·〇4莫耳）4-胺基-1-(苯甲基）六氫吡啶 在80毫升甲醇中的溶液分批與總共17克（〇〇45莫耳）的硼 ___219_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇'χ297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
I I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___________ B7___ 五、發明説明（217) 氫化鈉合併並回流共2 4小時。眞空脱除溶劑，剩餘物在水 與乙酸乙醋之間分配。將有機相以硫酸鈉脱水後，脱除溶 劑。剩餘物經二異丙醚研析後，抽氣過濾。得到6 〇克 (3 9 · 6 %理論値），熔點爲13 8 °C的無色晶體。 以相同的方式得到下列化合物： (1 ) N_[4_[[[ 1 -(苯甲基）_4_六氫吡啶基]胺基]甲基]_3“比 啶基]-2,2 -二曱基丙醯胺 產率：9 4 %理論値
Rf: 〇.4(二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨 90/10/01 v/v/v) 所得黃色油狀物不經純化即用於下面的階段中。 (2) N-[3-[[[l-(苯甲基）-4·六氫吡啶基]胺基]甲基]-4 -吡 啶基]-2,2 -二甲基丙醯胺 產率：1 1.6 %理論値 IR(KBr) ： 1689 (C-0) cm1 (_j) 2 -胺基-3-[丨丨1-(苯甲基）-4 -六氫p比淀基ι_胺基1甲 基1 - 口比< 將6.0克（0.0158莫耳）N-[3-[[[l-(苯甲基）-4-六氫吡啶 基]胺基]甲基]-2 _吡啶基]-2，2 -二甲基丙醯胺和1 〇〇毫升濃 鹽的混合物回流3小時。將混合物眞空蒸乾，剩餘物溶 在少許水後，添加固體碳酸鉀使呈鹼性。用乙酸乙醋充分 地萃取，將合併萃取液以硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。用二異 丙醚將剩餘物充分地研析而得4.2克（89.7%理論値）緣點爲 114°C的無色晶體。 以相同方式得到下列化合物： -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΪ97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 B7 五、發明説明（218) (1) 3-胺基·4-[[[1-(苯甲基六氫吡啶基]胺基]甲基]_ 外匕淀 產率：9 6 %理論値 Rf: 0.42(二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨 9〇/1〇/〇;ι ν/ν/ν) 所得黃色油不再純化即用於下一階段中。 (2) 4-胺基-3-[[[ 1-(苯甲基）_4 -六氫吡啶基]胺基]甲基]_ 叶匕淀 產率：全量 所得黃色油不再純化即用於下一階段中。 3,4·二氫-3·『1 (笨甲基4 -六氫吡啶基1 _ 2 Π Η )-吡淀 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 幷『2，3 _ d 1 _嘧啶酮 將4.2克（0.0142莫耳）2 -胺基- 3- [[[l_(苯甲基）-4 -六氫 吡啶基]胺基]甲基卜吡啶，2.4克（0.0148莫耳）Ν,Ν，-羰基 二咪峻和5 0毫升二甲基甲醯胺的混合物加熱到1〇〇3 0分 鐘。將仍溫熱的混合物攪拌到3〇〇毫升冰水中，抽氣濾出 所形成的沉澱物並用乙腈再結晶。於眞空乾燥後，得到4.5 克（98.3%理論値）熔點爲i87°C的無色晶體。 以相同方式得到下列化合物： (1) 3,4 -二氫_3_[1-(苯甲基）-4 -六氫ρ比淀基]-2(1H) -外匕 啶幷[3,4 - d ]-嘧啶酮 無色晶體 產率：33%理論値 IR(KBr) ： 1676 cm ^C^O) MS : M+=322 221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 __B7_ ____ 五、發明説明（219 ) (2) 3,4 -二氫·3-[1_(苯甲基）-4 -六氫吡啶基]-2(1H) -吡 淀幷[4,3-d] -喊淀酉同 Mp. 155°C(分解） 產率：9 9 %理論値 IR(KBr) : 1680 cm_1(C = 0) f) 3,4- 一 氣- 3·(4-τν 氮 ρ比症基）_2(1Η)-π比淀幷 f2,3-dl_ ▽密淀酮 將4.7克（0.0146莫耳）3,4-二氫-3-[1-(苯甲基）_4_六氫 吡啶基]-2 ( 1 Η )-吡啶幷[2,3 - d ]-嘧啶酮/ 5 0毫升甲醇溶液 於50°C溫度和2·0克20% Pd/C存在中氫化到停止吸收氳 爲止。於脱除掉觸媒和溶劑之後，得到3.3克（97.3 %理論 値）無色油狀物，R f = 0.3 5 ( F Μ 1 )。 IR ( K B r) : 16 6 0 · 6 c πΓ1 ( C = Ο ) 以相同方式得到下列化合物： (1) 3,4-二氫3-(4-六氫ρ比淀基）-2(lH)·p比淀幷[3,4d]- ϊJ密淀酮 無色晶體 產率：9 5 %理論値 IR(KBr) : 1662 cm-1(C = 0) MS : M+二232 (2) 。，4_ 一^鼠- 3- (4-7^ 氮 1?比淀基）-2(1Η) -口比淀幷[4 3-d]_ 嘧啶酮 黃色樹脂 產率：9 7 %理論値 __ -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] '—'' -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 五、發明説明（220 ) IR(KBr) ： 1672 cm ^C-O)
Rf · 0.12(FM1) 實施例A4 二氯淀基基喹唑啉-7_淼 _ 甲酯 仏1·^ -1 -(三艺胺基1^:1- [ 4 · ( Ψ^ΜΛ1ζ2 -硝基笨某卜Λ、燒 將98.3克（0.504莫耳）4_甲基-3·硝基苯甲酸甲酯，78〇 克（0.655莫耳）Ν，Ν-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛和i升二甲 基甲醯fe：的混合物加熱到1403小時。眞空蒸掉溶劑，剩 餘物用1升甲醇充分地研析。於眞空乾燥後，得到η9·5克 (94 · 7 %理論値）紅色非晶物質，其不經任何純化即付諸處 理。 b)4-(甲氧羰基）-2•硝基苯甲路 於119.5克（0.478莫耳）（Ε)-1-(二甲胺基）·2·[4-(甲氧羧 基）-2 -硝基苯基卜乙烯和丨.3升水/四氫呋喃混合物（i / i v/ v)的混合物中，在經由用冰水外部冷卻以調節反應溫 度在+3 0°C之下，分批加入308 〇克（丨44莫耳）偏過碘酸 鈉。將混合物置於室溫下再攪摔2·5小時後，予以過濾。用 乙酸乙酯充分地洗沉澱物。分出有機相，用乙酸乙酯充分 地萃取水相。將合併乙酸乙酯相以硫酸鈉脱水並眞空蒸 乾。於一天後結晶的油不再純化即付諸後續處理。產率·· 8 7克（87%理論値）。 2) 4_丨『『1-(苯甲基）-4-六氫吡啶基1胺基1曱基卜 曱酸甲酯 -223 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477792 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毛4 1 · 0克（〇. 2 1 5莫耳）4 _胺基-1 -(苯甲基）·六氫峨咬和 45.0克（0.2 15莫耳）4-(甲氧羰基）-2-硝基苯甲醛在1升甲醇 中的溶液内，在室溫下，分批加入8.3克（〇·22莫耳）硼氫化 鈉後，在相同溫度下將混合物攪拌3〇分鐘。之後，將混合 物攪拌到1升冰水中並用第三丁基甲基醚充分地萃取。將 合併萃取液以硫酸鈉脱水後，眞空蒸乾，將剩餘物溶於儘 可能少的甲醇内並用氯化氫曱醇溶液處理而轉化成鹽酸 鹽。抽氣〉慮出結晶鹽，用甲醇和乙酸洗後，溶在水中並用 飽和碳酸鉀水溶液使呈鹼性。用乙酸乙酯充分地萃取所得 混合物，將合併乙酸乙酯萃取液以硫酸鈉脱水並蒸乾。得 到5 8.2克（70.6%理論値）棕黃色油狀物，其不再純化即用 於後續處理中。 3 -胺基_ 4 -丨「『1 -(苽甲基）-4 -六氤吡啶基1胺基1甲基1茉 甲酸曱酯 將58.0克（0.151莫耳）4-[[[1-(苯甲基）_4·六氫吡啶基] 胺基]曱基]-3 -硝基苯甲酸甲酯/ 800毫升甲醇溶液在1 〇克 5 %鍺/後存在中於室溫下氫化7小時。濾掉觸媒，眞空蒸 乾濾液。得到50.0克（93.7%理論値）無色晶體，其不經任 何純化即用於後續處理中。 e) 3,4 -二氫_3_丨1-(苯甲基）-4 -六氫毗啶基Ι-ΜίΗ) -氧基 喹唑啉-7 -羧酸甲酯 以類似於實施例A3 e )的方式用3 -胺基_ 4 - [[[ 1 -(苯甲 基）-4 ·六氫吡啶基]胺基]曱基]_苯甲酸甲酯和N，N ’ -羰基 二咪唑製備而得66.3%理論値之產率。爲淡黃色晶體。 •224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------费本------、訂------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ______B7 五、發明説明（222 ) IR(KBr) : 1714.6，1664.5 cm VC:。） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •丨 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（223 ) 將50.0克（0.258莫耳）4-胺基嘧吩-3-羧酸甲酯-鹽酸鹽， 700亳升甲苯，26克（0.257莫耳）三乙胺和27毫升（0.283莫 耳）氯碳酸乙酯的混合物回流5小時。濾掉不溶物，眞空蒸 乾濾液並將剩餘物用石油醚結晶。得到59.0克（99.8%理論 値）無色晶體，熔點5 2 °C。 以相同的方式，用3 -胺基嘧吩-2 羧酸甲酯和氯碳酸乙酯 得到結晶3 _(乙氧羰基胺基）_嘧吩-2 -羧酸甲酯，產率 98· 7%理論値。 IR(KBr) : 1739.7 ; 1622 cnT1 ( C = Ο，C 二 C ) _生-(乙氧談基胺基）-遠吩-3 -甲酸 於冰冷的12.9克（0.34莫耳）氫化鋁鋰/800毫升第三丁基 曱基醚懸浮液中，在約〇 °C反應溫度之下，逐滴加入59.1 克（0.258莫耳）4-(乙氧羰基胺基）-嘧吩-3-羧酸/200毫升 第三丁基甲基醚溶液，然後將混合物置於10°C下再攪拌2 小時。然後依次逐滴加入1 3毫升水，1 3毫升2 N氫氧化鈉 水溶液和3 9毫升水並將混合物置於室溫下攪拌1小時。將 其過濾，分批將500克經活化氧化錳（IV)攪拌加到濾液 中。於反應完全後一可用薄層層析術予以監測一將混合物 再過濾、且將濾、液眞空蒸乾。固化過的結晶剩餘物不再純化 即用於後續處理中。產率：28.2克（54·9理論値） 以相同的方式用3 -(乙氧羰基胺基）-噻吩-2 -羧酸甲酯製 得1 -(乙氧羰基胺基）·嘧吩_ 2 -甲蜂_，產率爲71.9%理論 値。 c ) _4 -丨『丨1 - Π . 1 -二曱基乙氣羰基）-4 -六氫吡啶基1胺基1甲 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 477792 A7 B7 五、發明説明（224 ) 某卜3 -(乙氧羰胺基U^ 將28.2克（0.142莫耳）4_(氧幾胺基）_屢吩_3_甲醛， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 28·2克（。:141莫耳）4_胺基Hi,1-二甲基乙氧羰基）六氫，比 哫和300 *升 '苯的混合物用水分離器回流直到水分形成 已停止馬止。呉2脱除掉溶劑，將剩餘物溶於毫升曱 醇中並於室溫下分批與5.5克（G 145莫耳㈣氫化納組合。 於室溫下將混合物再揽拌i小時後，冑空蒸乾並將剩餘物 置於水與第三T基甲総之間分配。將有機相以硫酸納脱 水後，興空脱除溶劑。油狀剩餘物不再純化即用於後續步 驟中。產率：54.0克（99.9%理論値）。 以相同的方式用3-(乙氧羰胺基）_嘧吩-2_甲醛，扣胺基_ 卜（1，1 - 一甲基乙氧羰基）六氳吡啶和硼氫化鈉製得2_ LLt 1 - (1，1 -二甲基乙氧羰某u 4 _六氫吡啶基1胺基[甲基卜 g—-(乙氧羰胺基）·4吩—，產率爲1〇〇%理論値。 IR ( K B r) : 17 2 8 · 1 : 16 9 3.4 c πΓ1 ( C = 0 ) D 3，4·二氫_3-[ 1 ·( 1，1-丄甲基乙氧凝基4 _六氤毗咗 基1 - 1 Η - ρ塞吩幷『3，4 - d 1喃咬-2 -酮 將54.0克（0.141莫耳）4-[[[1-(1，1_二甲基乙氧羰基）_4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 穴氫吡啶基]胺基]甲基]-3-(乙氧窥胺基）塞吩/ 300毫升 二甲基甲酸胺溶液回流4小時。於反應結束之後一其可用 薄層層析術監測一將仍溫熱的混合物攪拌到1升冰水中。 抽氣濾出結晶沉澱物並於循環空氣乾燥器内於3 〇 °C下乾 燥。產率：47.5克（99.8%理論値）。 以相同的方式，用2 - [ [ [ 1 _ ( 1 , 1 -二曱基乙氧羰基）_ 4 -六 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477792 A7 ______B7 五、發明説明（225 ) 氫吡啶基]胺基]甲基卜3 -(乙氧羰胺基）-嘧吩製得3,4-二氫 -3 -丨1 - ( 1, 1 -二曱基乙氧羰基）_ 4 ·六氤吡啶基卜1 Η 嘧吩并 f 3,2 _ d 1嘧啶-2 -酮，產率：7 1 %理論値。其爲無色晶體， 熔點200°C (乙腈）。 IR(KBr) ： 1683.8 ： 1654.8 cm'^C^O) e) 3,4-二氫-3-(4-六氫卩比淀基）_1只-卩塞吩幷[3,4_(11癌淀-2 -酮-三氟乙酸鹽 將 10.0 克（0.0296 莫耳）3,4-二氫-3-[1-(1,1-二甲基乙氧 羰基）-4 -六氫吡啶基]-1 Η -嘧吩幷[3，4 - d ]嘧啶-2 -酮和5 0 毫升三氟乙酸的混合物置於室溫下攪拌3 0分鐘。將脱除掉 過多三氟乙酸後的剩餘物用乙醚研析及抽氣過濾。得到5.8 克（55.8%理論値）無色晶體，其不再純化即使用。 IR(KBr) ： 1664.5 cm-^C-O) 以相同的方式，用3,4 -二氫-3 - [ 1 - ( 1 , 1 -二甲基乙氧羰 基）_ 4 -六氫吡啶基]-1 Η -嘧吩幷[3，2 · d ]嘧啶-2 -酮和三氟 乙酸製得3,4-二氫-3_(4-六氫吡啶基）-111-嘧吩幷丨3,2-(11 嘧啶-2 -酮-三氟乙酸鹽，產率100%理論値。 IR(KBr) : 1685.7 : 1656.8 cm_1(C = 0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例A 6 3，4 -二氫 3 ·( 4 -六氫吡啶基）-2 ( 1 Η )喹啉酮-鹽酸鹽 將1.1克（4.949毫旲耳）3-(4 - ρ比淀基）-2(1Η)-ρ奎淋酬 (D.R. Bragg and D.G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5 074-5 077)，100毫升乙醇，5毫升（5毫莫耳）1N鹽酸和 〇. 2克氧化鉑（I V )的混合物在室溫下氫化4小時。濾掉觸 -228 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（ 226 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 媒，眞空蒸乾濾液並將剩餘物與異丙醇研虹 ^ ^ ^ ^ f τ斫。抽氣濾出沉 澱晶體’用異丙醇和乙醚洗淨及眞空乾燥。產率· 〇 64克 (56.2%理論値）。 IR(KBr) ： 1666.4 cm ^C^O) MS : M+ = 230 m/e= 146，84 實施例A 7 3 - ( 4 -六氫吡啶基）-2 ( 1 Η ) 4 4酮 將8.6克（0.03 8 7莫耳）3 - ( 4 -吡啶基）_ 2 ( 1 Η )-喹啉酮， 1.2升乙醇，39毫升（0.039莫耳）1N鹽酸和8.0克1〇% pd/ C的混合物置於4 0 °C溫度下氫化到已吸收約〇 〇8莫耳氯 氣爲止。脱除混合物所含觸媒，眞空蒸乾濾液，將剩餘物 溶於200毫升水中並使其氨化。加入食鹽到飽和點，再用 一氣甲坑以多孔器連續萃取該混合物。蒸乾二氯甲燒相， 用氧化矽凝膠以F Μ 1爲洗提劑經由層析術分離掉剩餘物所 含副產物。合併恰當的液份，脱除溶劑，溶在少許異丙醇 内並用氯化氫乙醇溶液將其轉化成鹽酸鹽。爲無色晶體。 產率：2.68克（26.2%理論値） MS ： M+=228 IR(KBr) ： 1651 cm ^C^O) 實施例A 8 氣_ 3，4 -二氫· 3 - (4 -六氫p比淀基）-2 Π Η) p奎咬琳酮 將冰冷的6·3克（0.0177莫耳）5-氯-3,4-二氫-3-[1_(苯甲 基）_ 4 _六氫吡啶基]-2 ( 1 Η )-喳唑淋酮（以類似實施例A 4 e ) 229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 f 477792 五、發明説明（ 227 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I万式製得者）/50亳升二氯甲烷溶液，在保持〇Ί：之反應溫度下’逐滴與3.34克（0.0234莫耳）氣碳酸氯乙酯混合’其後將混合物慢慢回溫至室溫。眞空蒸乾反應混合 物’將剩餘物溶在5 〇亳升甲醇内並回流4小時。於冷卻之 後’抽氣濾出所形成的無色沉澱物。產率：2〇克（42 5〇/0 理論値）IR(KBr) : 1666.4 cm](C = 0) 實施例A 9 二氫_3-(4_六氫吡啶基）-2(1Η)-4砷说酮氳溴 酸鹽於6.16克（0.075莫耳）乙酸鈉和11.565克（〇.〇5莫耳）3 4_ 二氲-3 - (4 -六氫吡啶基）-2( 1 H)-喹唑啉酮在15〇毫升冰醋 酸/ 3 5毫升水混合物中的溶液内，在攪拌及保持反應溫度 於13至15X：之下，逐滴加入8.8克（0.055莫耳）無水溴/2〇 毫升冰醋酸溶液。過濾該混合物並眞空蒸乾濾液。爲脱除 任何無機成分，重複將剩餘物溶在5 0毫升二氯甲乾，過虞 和蒸乾五次，然後與少許乙腈研析，發生結晶作用。抽氣 濾出晶體，用乙腈/乙醚（1 / 1 V/ V)洗過，眞空乾^ 後，得到5.5克熔點爲288 °C (分解）的無色晶體。經由收拾 處理母液，得到4.5克具有相同品質的物質。總產率· 1 〇 〇 克（5 1 %理論値）。 〇131^1731*2仏〇(391.10)元素分析 計算値：C 39.92 Η 4.38 Br 40·86 N 10.74 實測値： 39.72 4.36 41.56 10.24 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） I ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ________ B7________ 五、發明説明（228 ) IR(KBr) : 1670.3 cm_1(C = 0) 實施例A 1 0 3 ( 4 -六氫吡啶基）_ 2.4 ( 1 Η，3 Η)-崦唑啉二酮_ a) 2-胺基-Ν-Π-(笨甲基）-4-六氫吡啶基卜苯甲醯胺 於冰冷的2 8毫升（13 4毫莫耳）4 -胺基-1 -(苯甲基）六氫吡 啶/ 200毫升四氫呋喃溶液中，分批加入21.9克（134毫莫 耳）isatoic acid anhydride。將所得懸浮液置於室溫下檀拌 2 1/2小時，接著在回流溫度攪拌2 1/2小時，然後脱除溶 劑。將剩餘物溶於1 〇 〇毫升熱乙醇中，添加5克活性碳後趁 熱過濾所得溶液。抽氣過濾冷卻後沉澱出的晶體物質，以 二異丙醚洗並於5 0°C下眞空乾燥。得到28.3克無色晶體。 從合併母液再分離出5.1克具有相同性質的產物。 總產率：33.4克（80.6%理論値） IR(KBr) ： 1620 cm'^C^O) MS : M+二309 b) 3 -丨1-(苯甲基）_4·六氫吡啶基卜2,4(1H,3H)_喹唑啉 二酉同 以類似實施例A3 e)的方式用2-胺基-Ν-[ 1 _(苯甲基）-4-六氫吡啶基]-苯甲醯胺和N，N，-羰基二咪唑製得，產率爲 97.8%理論値。爲熔點223 °C的無色晶體。 IR(KBr) : 1720 : 1647 cm-1(C 二 0) MS : M+=335 e ) 3 - ( 4 六氫吡啶基）-2,4 ( 1 Η , 3 Η )-喹唑咻二酮 以類似實施例A 3 f)的方法用3 - [ 1 _(苯甲基）_ 4 -六氫吡啶 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇Χ297公釐） 衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（229 ) 基]-2，4 ( 1 Η，3 Η )-喹唑p林二酮經由在p d / C存在中氫解製 成，產率：7 0 %理論値。
Rf : 0.075 (FM1) IR(KBr) : 1703，1657 cm VCsO) 實施例A 1 1 —^ ~ 一虱-3-丨1-(4-六鼠卩比淀基）-4 -六氫？比淀基 4唑琳酮 ^~?，4-二氫-3-『1-[1-(苯甲基）-4_六氫口比淀基1-2Γ1Η、-峻峻琳酮 和5.75克（0.0249莫耳）3,4 -二氫·3·(4_六氫峨淀基）_ 2(1Η)-喹唑啉酮，4.75克（0.025 1莫耳）1-(苯甲基）_4_六 氫峨淀酮和1 〇 〇毫升乙醇的混合物置於超聲波槽内處理3 〇 分鐘後，與9.5毫升（0.031莫耳）異丙氧化鈦（IV)混合，1〇 分鐘後形成晶體物。然後用超聲波槽繼續加熱2 1 / 2小時 到最高3 5 °C，再讓混合物冷卻到室溫，分批加入丨· 〇5克 (0.0167莫耳）氰硼氫化鈉，同時用稀氯化氫甲醇溶液維持 p Η在5 _ 6，並接著保持在室溫2 4小時。其後，加入另一份 1.05克（0.0167莫耳）的氰硼氫化鈉，及施以相同的程序。 於總共4 8小時反應時間之後，添加水以分解混合物並以一 般方式收拾處理。所得粗產物在氧化矽凝膠上用FM4作爲 洗提劑以管柱層析術純化。得到7· 〇5克（7 〇 %理論値）無色 結晶物質。 以相同的方式用莨菪酮和1气苯甲基）六氫吡畊得到^^ -氮雜雙環丨3.2.11辛_3_基）-1-(苯甲基- -232 本紙張尺度適用中國國(CNS)八顿$77^，〇7八枚、· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（230 ) 外匕畊，產率：48.9%理論値。得到無色非晶物質，R尸〇·36 (FM 1 )。 13)3,4-二氫-3-丨1-(4-穴氫峨淀基>)_4-六氫卩比淀基1-2 ( 1 Η )-喹唑啉酮 以類似實施例A 3 f)的方式用3，4 -二氫_ 3 - [ 1 - [ 1 -(苯甲 基）-4 -六氫吡啶基]-4 -六氫吡啶基]-2 ( 1 Η) - 4唑4酮，但 用Pearlman’s觸媒，經由氫解製得，產率爲9 2 %理論値。 爲無色晶體，Rf=〇.48(Macherey-Nagcl，POLYGRAM® SIL G/UV254現成TLC膜片）；洗提劑 二氯甲烷/曱醇/環己烷/濃氨 68/20/10/5 v/v/v/v IR(KBr) : 1660.6 cm-1(O0) MS : M+=314 實施例A 1 2 J ( 4 _ /、鼠 p比淀基）-3,4,4a，5，6，7，8,8a_ 八鼠· 2 ( 1 Η ) _ 口奎峻 啉酮-乙酸鹽 將5.0克（17.17毫莫耳）3,4 -二氫_3·(4·六氫p比咬基）_ 2 ( 1 Η )-喹唑啉酮·乙酸鹽/ 7 〇毫升甲醇溶液置於室溫下及 1.0克氧化鍺（III)-氧化鉑（IV)水合物觸媒（46.45%鍺， 20.1 5 %鉑）存在中氫化到停止氫氣吸收爲止。脱除掉觸媒 和溶劑，剩餘物與1 〇毫升二異丙醚及數滴異丙醇研析，抽 氣過濾、出所得晶體。眞2乾燥之後，得到4 · 4克（8 6 · 2 %理 論値的無色晶體，R f= 〇 · 3 (洗提劑：二氯甲烷/甲醇/濃 氣 7·5/2·5/〇·5 v/v/v)。 ___ 233 - 本I張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21GX297公釐) '—--- ---------------訂------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___________ B7 五、發明説明（231 ) —~ 一-— IR (K B r) : 16 4 1 c ηΤ1 ( c = Q ) MS ： M+-237 复兔例A 1 3 皇子基吡啶基）_ 3 ( 4 H ) i , 2 · 4 _苯幷嘧 三2井酮 _ Π 4 _六氫吡啶基卜苯磺酸醯胺 在用/水水施以外部冷卻之下，於38.0克（0.2莫耳）4_胺基 -ι-(苯甲基）六氫吡啶和22 〇克（〇 22莫耳）三乙胺在“❻毫 ^軋仿内的溶液中逐滴加入44·3克（〇·2莫耳）2•硝基苯磺醯 軋/ 250 ¾升氯仿溶液。於停止冷卻後，在室溫下將混合 物再攪拌3 0分鐘，然後用丨升水萃取反應混合物兩次。水 萃取液再用100毫升二氯甲烷萃取一次，將合併有機相以 硫酸鈉脱水再眞空蒸乾。得到產率爲75〇克（99.9%理論値） 的咼度黏稠淡椋色物質，其不再純化即用於後續處理中。 IR(KBr) υ63·7 (NH) ; 1541.0 (N〇2) ; 1365.5 (N02或 S02) ; 1346.2 (N024S02) ; 1168.8 (S02) cm-1 ^L.2_胺基-N·丨六氫,比淀基]苯橫酸醯胺 於75.0克（〇·2莫耳）2_硝基-N-[l-(苯甲基）_4_六氫吡啶 基]-苯績酸酸胺/ 2 · 〇升乙醇溶液中，在室溫下，逐滴加入 174.0克（0.828莫耳）連二亞硫酸鈉-二水合物/ 7〇〇毫升水 溶液。於放熱反應熱消散後，將混合物回流4 5小時，蒸掉 乙醇並用二氯甲烷充分地萃取剩下的水相。將合併的二氯 甲fe萃取液以硫酸鈉脱水並蒸乾，剩餘物以氧化砍凝膠用 二氯甲烷/甲醇/濃氨80/20/0.25 (v/V/v)作爲洗提 -234- 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) ~~ ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（232 ) 劑經由管柱層析術純化。得到6.5克（8.6%理論値）高黏稠 性油狀物。 IR(KBr) : 1319.2, 1153.4 cm USOd £1-1，1二二氧邊子羞- 苯甲基）_4_六氪吡啶基1- U4H)-1,2,4_苯幷嘧二畊酮 以類似實施例A3 e)的方式用2 -胺基-N- [ 1 -(苯甲基）-4_ 六氫吡啶基]_苯磺酸醯胺和N，N，_羰基二咪唑製備，產率 爲7 8 %理論値。得到溶點〖69 - 1 7 1 °C的無色晶體。 IR(KBr) : 1693.4(C = 0” 1359.7，1340.4，1188.1 (S02) cm'1 d) 1，1-二氧離子基- 2- (4 -六氫吡啶基）-3(411)_1，2,4_苯 幷噻二畊酮 以類似實施例A3f)的方式，但使用pearlman，s觸媒取代 鈀/碳製備成，產率9 0 %理論値。無色非晶物質。 IR(KBr) ： 1705.0(C-0) cm1 實施例A 1 4 3,4·二氫- 2,2·二氧離子基_3-(4 -六氫吡啶基）-2,1,3 -苯 幷嘍二畊 a) 3,4 -一氫- 2,：2 -二氧離子基·3 - [~1-(苯甲基）-4 -六氫外匕淀 基卜2, 1,3-苯二畊 於 j.4 克（0.0354 莫耳）胺基績 gf 胺（sulphamide) / 200 毫 升吡啶溶液中，在1.5小時内及回流溫度下逐滴加入丨丨.〇克 (0.0372莫耳）2 -胺基- N- [l-(苯甲基）_4_六氫峨淀基]_苯 曱胺/ 200毫升吡啶溶液並將混合物回流6小時。脱除混合 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（233 ) 物的溶劑，剩餘物用乙酸乙酯/甲醇9 / 1 (v / v)作爲洗提 劑以管柱層析術予以純化。得到5.5克（43.5 %理論値）無色 非晶物質。
IR(KB〇 : 1344.3，1166.9 cmlSOd b) 3,4-二氫-2,2-二氧離子基-3-(4-六氫吡啶基）_2 H 苯并口塞二口井 以類似實施例A 3 f)的方式用3，4 _二氫· 2，2 二氧離子基-3 _ [1 -(苯甲基）-4 -六氫吡啶基]-2，1,3 -苯幷遠二畊在免/碳 存在中經由催化氫化全量產率製得。爲無色非晶物質。 IR(KBr) : 1263.3，1105.1 cm'SOd 實施例A 1 5 D，L_4_苯基-1-(4_六氫峨淀基）_咪峻淀_2,5·二酮 a) Ν2-( 1，1-二甲基乙氧羰基）_Ν-丨1_(苯甲基）_4 -六氫吡 啶基1 - D，L ·苯甘胺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將10.0克（0.03 98莫耳）1^2-(1，1-二甲基乙氧羰基）· D，L-苯甘胺酸，7.57克（0.0398莫耳）4 -胺基-1-(苯甲基） 穴氫外(：淀，10毫升三乙胺，12.8克（0.0399莫耳）TBTU和 5.4克（0.0j53莫耳）N-無基苯幷三峻-水合物在2〇〇毫升 T H F - D M F混合物（1 / 1 v / v)中的混合物置於室溫下攪 拌整個晚上。將脱除溶劑的剩餘物溶在乙酸乙酉旨中，以飽 和碳酸氫鈉溶液萃洗後，用硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。得到 14 · 8克（8 7 · 8 %理論値）無色非晶物質。 IR(KBr) : 1701.1，1676.0，1652.9 cmlc:。） 以類似方式用Ν 2· ( 1，1 -二甲基乙氧羰基）_ D , L _苯丙胺酸 ____-236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公酱） --- 477792 A7 B7 五、發明説明（234 ) 和4 -胺基-1 -(苯甲基）六氫吡啶製得N2-(l,l-二甲基乙％ 羰基）-N -丨1·(苯甲基）_4·六氫吡啶基卜D,L -苯丙胺醯胺， 產率爲85%理論値。爲無色非晶物質，R产0.83(洗提劑： 二氯甲烷/環己烷/甲醇/濃氨= 70/15/15/2 v/v/ v / v) 0 IR(KBr) ： 1683.8, 165 1.0 cm ^C^O) b) N -丨1-(苯甲基）-4 -六氫吡啶基）-D，L_苯甘胺醯胺-雙二 三氟乙酸鹽 以類似實施例A5e)的方式用N2-( 1，1 -二甲基乙氧羰基）-Ν-[1·(苯甲基）-4 -六氫外1：淀基]-D,L·苯甘胺驢胺和三氟乙 酸以全量產率製得。爲無色非晶物質，R产0.56 (FM1)。 以類似方式用N2-(l，l-二曱基乙氧羰基）_Ν-[1-(苯甲 基）-4 -六氫吡啶基]_ D , L -苯甘胺醯胺以9 2 %理論値之產率 製得N-丨1-(苯甲基）-4-六氫吡啶基）-D,L-苯甘胺醯胺-雙· 三氟乙酸鹽〇 IR(KBr) ： 1670.3 cm ^C^O) c) D,L-4 -苯基-1-丨1-(苯曱基）-4 -六氫p比淀基]-味峻淀-2,5 -二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 以類似實施例A 3 e )之方式用N - [ 1 -(苯甲基）-4 -六氫吡啶 基]_ D，L -苯甘胺醯胺和N , N，·羰基二咪唑以5 7.3 %理論値 之產率製得。無色晶體，R产0.68。 IR(KBr) : 1774.4，1712.7 cm'OO) 以類似方式用N - [ 1 _ (苯甲基）-4 ·六氫吡啶基]-D , L -苯丙 胺醯胺以9 3 %理論値之產率製得D,L-4-(苯甲基）-1丨1- -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 斗/7792 A7 ------- B7 五、發明説明（235 ) L多甲基）·4 -六氫p比淀基1-味峻淀- 2.5 -二酮〇無色’細晶 體，Rf=0.6(洗提劑：二氯甲烷/曱醇/環己烷/濃氨=7 /1.5/1.5/0.2 v/v/v/v)。 IR(KBr) ： 1764.8, 1708.8 cm'^C^O) MS ： M+=363 !lD，L-4 -苯基-1_(4 -六氫吡啶某u咪唑啶- 2,5_二酮 以類似實施例A 3 f)的方式，用D，l - 4 -苯基-1 _[ 1 _ (苯甲 基）-4 -六氫吡啶基]-咪唑啶-2,5_二酮在Pd/C存在中氳解 製得，產率：8 4 · 3 %理論値。無色非晶物質，R f = 〇 · 5。 IR(KBr) : 1766.7，1706.9 cm·# 二 0) 以類似方式用D,L-4-(苯甲基）-ΐ_[ι·(苯甲基）-4·六氫 吡啶基）·咪唑啶- 2,5·二酮製得D，L-4-(苯甲基）_ 1·(4_六 氫吡啶基）-咪唑啶·2,5 -二酮。無色晶體，Rf=〇.24(洗提 劑：二氯甲烷/甲醇/環己烷/濃氨= 7/ΐ·5/ΐ.5/〇·2 v /ν/ν/ν)。 IR(KBr) : 1766.7，1705.0 cm'C， 實施例A 1 6 1_，3 -二氫-3 · ( 4 -六氫外匕淀基）-2 ( 2 Η )-咪峻幷『4,5 - c p奎口坐 酮 gj 1 - [ 2 _ (乙醯胺基）苯基1 _ 2 ·溴乙酮 於50.0克（0.2 82莫耳）1-[2-(乙醯胺基）苯基]乙酮/400 毫升氯仿的沸騰溶液中，在室溫下逐滴加入45.0克（0.282 莫耳）無水溴。蒸掉溶劑，將剩餘物置於二氣甲燒與飽和冰 冷碳酸氫鈉溶液之間分配。有機相以硫酸鈉脱水，眞空蒸 -238 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） r I--------•衣 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 j· 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（236 ) 乾，剩餘物置於乙醚中研析後，抽氣過濾。眞空乾燥後， 得到35.4克（4 9%理論値）無色晶體。11尸〇.48(洗提劑：石 油醚/乙酸乙酯2/1 v/v)。 IR(KBr) ： 1685.69, 1664.47 cm l(C = 0) MS : M -255/7257 (Br) b ). 4 - [ 2 (乙醯胺基）笨基i _ i，3 —二氫_ i 『i (茉甲基）_ 4 _六 鼠p比淀基1 - 2 Η ·苯幷味峻-2 -酉同 於26·3克（0.1^8莫耳）4_胺基-1-(苯甲基）六氫ρ比淀和 17.8克（0.138莫耳）DIE A和3 00毫升二氯甲烷中的溶液内逐 滴加入35.4克（0.138莫耳）1-[2-(乙醯胺基）苯基]_2_溴乙 酮/ 150毫升二氯曱烷溶液並將該混合物保持在室溫下2小 時。在用冰外部冷卻之下，加入13 5克（〇 2〇莫耳）氰酸鈉 和1 2毫升冰醋酸並將混合物置於正解凍的冰浴中攪拌整個 晚上。之後’用水及飽和後酸氫鈉溶液萃洗，以硫酸鈉脱 水後，脱除溶劑。剩餘物用5 〇毫升乙酸乙酯/甲醇混合物 (9 / 1 v/ v)研析後，抽氣濾出所得晶體，以乙酸乙酯洗 並眞空乾燥。得到37.0克（68.7%理論値）無色晶體， R f = 0.4 1 (洗提劑：二氯甲燒/曱醇，9 / 1 v / v)。 IR(KBr) ： 1678 cm ^C^O) MS : M+二390 (Br) g··). 4—二（2·胺基苯基）-1，3·二氫- i- pj苯甲基）-4·六氫峨淀 基1 - 2 Η _咪唑-2 -酮 將3.0克（7.68毫莫耳）4-[2-(乙醯胺基）苯基]_1,3_二氫_ 1-[1·(苯甲基）·4 -六氫吡啶基卜2Η_咪唑-2-酮，5〇毫升 -239- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J·. 477792 A7 ---一__B7 五、發明説明（237 ) 5 N氲氧化鈉和2 5毫升乙醇的混合物回流3小時。冷卻後， 分出有機相，以硫酸鈉脱水並眞空蒸發。得到全量產率的 播色非晶物質，R f二0 · 5 3 (洗提劑：二氣曱烷/曱醇9 / 1 v/v) 〇 二氫_ 3 -丨1 -(苯甲基）-4 -六氤吡啶基卜2 ( 2 Η ) _咪唑 ill 4，5 - c 1喹喏酮 將2.67克（7.66毫莫耳）4-(2 -胺基苯基）-1,3 -二氫 (苯甲基）-4 -六氫吡啶基]-2 Η -咪唑-2 -酮/ 5 0毫升氯仿溶 液與3 · 0克多聚甲醛混合並回流3 5小時。將蒸掉溶劑後的 剩餘物溶在100毫升甲醇内並用氯化氫甲醇溶液予以酸 化。在室溫下攪拌1小時後，將混合物倒在3 〇〇毫升飽和碳 氫鈉溶液内。用乙酸乙酯充分萃取所得混合物，將合併 萃取液以硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。剩餘物在氧化矽凝膠上 用F Μ 4作爲洗提彳以管柱層析術純化。從恰當洗提份分離 出0.5克（18.2%理論値）無色非晶物質，Rf=〇 24 (FM4)。 IR(KBr) ： 1689 cm ^C-O) MS ： M -358 (Br) 二氧二3_(4-六氫吡啶基f 4,5 - c 1-口杏 喏酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似實施例A 3 f)的方式用1，3 -二氫_ 3 1 —苯甲基）_ 4_六氫说啶基]-2(2H)·咪唑幷[4,5-c]4喏酮在pd/c存 在中氫解而以98.5 〇/〇理論値之產率製備成。爲無色晶體， Rt=0.63(FMl)。 實施例A 1 7 -240-
477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（238 ) 足二（甲氧羧基）-芳烴丁酸之寧備 漢_4-.皇基·卢-(甲氧羰某u苯丁酸 a) 4-(笨甲氧基）-笨甲醛 於36.6克（0.3莫耳）4-#呈基苯甲酸/1〇〇毫升乙醇溶液中 逐滴依次加入12.0克（〇·3莫耳）氫氧化鈉/ 1〇〇毫升溶液和 3 6.5耄升的（0.307莫耳）苄基溴/ 1〇〇毫升乙醇溶液後將混 合物保持在5 0 °C下1小時。將乙醇大部蒸掉且最後眞空蒸 乾’剩餘水相於水與乙酸乙酯之間分配。乙酸乙酯相在硫 酉艾鈉上脱水後’眞空蒸乾。剩餘物與石油醚研析後結晶並 用二異丙醚再結晶。得到48.0克（75.4%理論値）熔點118 -12 2 C的無色晶體。 U 3-(甲氧羰基）-4 -丨（4-苯曱氣基）苯基卜3-丁缔酸 於剛製備好的2.3克（0· 1莫耳）鈉/ 300毫升無水甲醇溶液 中加入14.6克（0.1莫耳）丁二酸二甲酯且於半小時的攪掉 後’逐滴加入2 1.2克（0· 1莫耳）4-(苯甲氧基）-苯甲醛/ 10〇 毫升無水甲醇溶液。然後將混合物回流6小時，常壓蒸掉 甲醇並將剩餘物保持在8 〇 °C下反應溫度下3 0分鐘。將所得 黏稠漿液攪拌到1升冰醋酸·水混合物（1 / 1 v / v )中，用 乙酸乙酯充分地萃取所得混合物。合併乙酸乙酯萃取液轉 而用飽和碳酸_溶液萃取。將碳酸钾萃取液用乙酸小心地 酸化後，用乙酸乙酯充分地萃取。將這些萃取液用水萃洗 後以硫酸鈉脱水並眞空脱除溶劑。剩餘物在氧化石夕凝膠 上用一氣甲fe /石油醚/冰醋酸2 5 / 7 4 / 1 (v / v / v)以 管柱層析術純化。得到產率爲16.0克（4 9%理論値）的無色 -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___________B7 ___ 五、發明説明（239 ) 經部份結晶之非鏡像異構物混合物。r产0.68(洗提劑：乙 酸乙酉旨/石油酸1 : 2 v / v)。 IR(KBr) ： 1699.2 cm'l(C = 0) 以類似方式製得下列化合物： LI) 3-(甲氧羰基）_4_丨3-Γ三氟曱基、装基1-3-丁晞酸 得自3 -(三氟甲基）苯甲醛和丁二酸二甲酯，產率2 1 %理 論値。 IR(KBr) ： 1738, 1726 cm'^C^O) ESI-MS : (M-H) =287 (M + H)、289 (M + Na)+=3 11 L2 ) 3 -(甲氧羰基）-4 - ( 1 - S某U - 丁婦酸 得自1 -莕甲醛和丁二酸二甲酯，產率爲6 〇 〇/〇理論値。 無色油狀物 IR(KBr) ： 1712 cm l(C = 0) MS : M +二 270 ^1_)3-(甲氧羰基）-4-『3,5-二甲基- 4-1甲氫茱基1-3 -丁烯 4于自3,5_ 一甲基-4-木甲氧苯甲趁和丁二酸二甲酉旨，產 率：66%理論値。 無色油狀物，可不經純化即用於後續處理中。 L1) 4 - ( 4 -胺基-3，5 -二溴苯基）-3二氧羰基）-3 _ 丁烯酸 得自4·胺基-3,5 -二溴苯甲酸和丁二酸二甲酯，產率： 2 1 %理論値。 _ -242- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ----------•衣------1T------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（240 ) 羰基）-4·(3-苯甲氧苯基卜3一丁烯酸 得自3 -苯甲氧基苯甲醛和丁二酸二甲酯，產率：37 %理 論値。 A -(甲氣羰某芄丁 at 以類似於實施例A 3 f)的方式用3 -(甲氧羧基）-4 - [( 4 -苯 甲氧基）苯基]-3 -丁烯酸在Pd/C存在中氫解而以96%理論 値製得。無色油狀物，r产0.5 (洗提劑：乙酸乙酯/石油 醚/冰醋酸 66.3/33.3/0.4 v/v/v)。 以類似方式製得下式化合物： LD/?-(T氧羰基）-3-(三氟甲基）-笨丁_ 得自3-(曱氧羰基）_4·[3-(三氟甲基）苯基]-3-丁烯酸， 產率：8 0 %理論値。r 〇 · 5 9 (洗提劑：乙酸乙醋/石油醚 1 / 1 v/ v)。 ESI_MS : (M-H)、289 ί!) /?-(1氧羰基1-茬丁酸 得自3-(甲氧羰基）_4_(1_莕基）-3_丁烯酸，不過使用氧 化銷（IV)作爲觸媒，產率爲3 1%理論値。 IR(KBr” 1734，1711 (C 二 0) cm·1 MS : M+=272 分離出曱氧羰基）-1，2,3.4_四_._1-莕-丁酸爲副產 物，產率爲8.4 %理論値。 IR(KBr) : 1736，1712 (00) cnT1 MS : M+二276 ~3,5 -—甲基- 4-¾基-/?-(甲氧鑛某苯丁酸 _ -243- 本紙張尺度適用中國國家^準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 I--------讀------、w------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（241 ) 得自3-(甲氧羰基）-4-[3,5-二甲基·4_苯甲氧苯基卜3-丁 烯酸，產率：4 8 %理論値。
Rf : O.ll(FMl) IR(KBr) ： 1716 (C-O)cm1 MS ： M+-266
Lil 3-羥基-yg -(甲氲藉某苯丁酸 得自3·(曱氧羰基）-4-(3-苯甲氧苯基）-3- 丁烯酸’產 率：59%理論値。
Rf : 0 · 24(石油醚/乙酸乙酯/冰醋酸6 / 4 / 〇· 2 v / v / v) IR(KBr) : 1714 (C = 0)cm-1 MS : M+=238 Ο 4 -胺基- /?-(甲氧羰基苯丁酸 得自3-(甲氧羰基）-4-(4 -胺基- 3,5 -二溴苯基）·3-丁烯癜 且係在三乙胺存在中，以全量產率獲得者。
Rf : 0.53(洗提劑：二氣甲烷/甲醇/冰醋酸9〇/ 10/ 1·5 v/v/v) IR(KBr) : 1728 (OCOcm·1 MS : M+二237 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
1T ϋ.·3,5-二溴二土:¾基-/?-(甲氧羰 丁酸 於12·0克（0.05莫耳）4-羥基 /? _(甲氧羰基卜苯丁酸/ 200毫升冰酷酸溶液中加入150毫升水和8 〇克乙酸鈉，接 著逐滴加入15.58克（0.0975莫耳）溴/ 6〇毫升冰醋酸溶 液。將混合物置於室溫下再攪拌1小時後，眞空蒸到三分 244 477792 A7 _______B7___ 五、發明説明（242 ) 之二並將剩餘物置於水與乙酸乙酯之間分配。乙酸乙g旨萃 取液經水萃洗後’以硫酸鍰脱水並眞空蒸發。在經二異丙 醚攪拌後，得到無色晶體。產率：12.0克（62.2%理論 値）。Rf=0.4(洗提劑：乙酸乙酯/石油醚/冰醋酸49.8/ 49.8/0.4 v/v/v)。 IR(KBr) ： 1724 cm ^C^O) MS : M+=394/396/398(Br2) 實施例A 1 8 1 ( 3 - 口比淀基）六氮吋匕口井 gj 1 -(苯甲基）-3 - ( 3 -吡啶篡）六氫吡畊 於5.0克（0.0515莫耳）3 -氟p比咬和43.5毫升1-(苯甲基）六 氫吡畊/ 300毫升無水乙醚溶液中，在沸騰溫度下，於2.5 小時内逐滴加入5 6毫升（〇. 1 12莫耳）丨莫耳濃度的苯鋰在環 己烷/乙醚混合物（7 / 3 v / v)中的溶液並將所得混合物保 持在回流溫度下4小時。於以一般方式收拾處理後所得油 狀粗反應產物再於氧化矽凝膠（3 〇 _ 6 〇微米）上用F M 1 /環 己燒（7/3 v/v)作爲洗提劑經由管柱層析術純化。得到 12 · 0克（9 2 /ί>理_値）播色油狀物，r纟、〇 5 2 (ρ μ 4 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 TLC 用預塗 塑膠片）。 MS : M+二253 b ) 1 - ( 3 -外匕淀基）六氫口比口井 以類似實施例A3f)之方式用苯甲基）_3-(3_吡啶基） 六氫说畊在P d /C存在中氫解而以5 5 %理論値之產率製 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（243 得。無色油狀物，R f 〇 · 3 5 ( F Μ 1 )。 Ϊ R (K B r) : 16 5 2.9 c m -1 ( C == Ν ) 复例A 1 9 ίιΧ·!： .·環己.碁-4 -六氫咐淀基）六氫峨畊·三-三氟乙酸鹽 ，ί -二甲基乙氧羰基）-4-丨1-(苯甲基）-4 -六氫吡啶 基1六氤说_ 將15.0克（0.8054莫耳）1·(1, ；!-二甲基乙氧羰基）六氫吡 ρ井和14.26毫升（0.08053莫耳）1-(苯甲基）-4-六氫吡啶酮在 250耄升曱醇中的溶液經由逐滴添加乙酸而將ρ η調到5與6 之間並分批與總共4.13克（0.0624莫耳）95%氰硼氫化鈉混 合’同時再經由逐滴添加乙酸而小心地維持在p Η 5至6。 在室溫下攪拌1 8小時後，將混合物眞空蒸乾，用蘇打將剩 餘物調成鹼性並於水與乙酸乙酯之間分配。在以一般方式 收拾處理乙酸乙酯相之後，得到2176克（75.2〇/〇理論値）高 黏稠無色油狀物，Rt、〇.66(FM 1 )。 二（1，1-二甲基乙氧羰基）-4-(4-六氫吡啶基）六氫吡畊 以類似實施例A3f)的方式用1-(1, 1-二曱基乙氧羰基）-4 - [ 1 -(苯甲基）_ 4 -六氫吡啶基]六氫吡畊，但使用 卩6&1*111^11、觸媒取代？4/(：經由氫解以79.7%理論値的產 率製得。 播色晶體，R尸〇.3(FMl)。 二甲某乙氧羰基>4-(1-環己基-4-六氫吡啶基） 六氫峨4 以類似貫施例A19a)之方式用1-(1,1-二甲基乙氧談基）- -246 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1·. 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 477792 A7 __B7 ___ 五、發明説明（244 ) 4 - ( 4 -六氫被淀基）六氫说畊和環己®同以9 9 %理論値之產率 製得。無色高黏稠油狀物。 MS : M+二251 d) 1-( 1-環己某-4 -六氪吡啶某）六氫吡畊-三三氟乙酸鹽 以類似實施例A 5 e )的方式用1 · ( 1, 1 ·二甲基乙氧羰基）_ 4 - ( 1 -環己基-4 ·六氫吡啶基）六氫吡畊和三氟乙酸以全量 產率製得。無色晶體，Rf=0.2(FMl)。 實施例A 2 0 1 - ( 1 •乙基· 4 ·六氤吡啶基）六氫吡p井-三鹽酸鹽 a) 1 - ( 1 -乙某-4 -六氫叶1：淀基）-4 -(苯甲基）六氫p比畊 以類似實施例A 1 9 a)的方式用1 -乙基-4 六氫吡啶酮和1 _ (苯甲基）六氫吹p井以7 1 %理論値之產率製得。無色非晶物 質，Rf=0.46(FM4)。 b) 1-(1-乙基-4-六氮ρ比淀基）六氮叶b呼-三鹽酸鹽 將36.3克（0」26莫耳）1-(1•乙基-4_六氫吡啶基）_4_(苯 曱基）六氫吡畊，300毫升1N鹽酸和200毫升甲醇的混合物 在室溫及4.0克10% Pd/C存在之下氫化到氫氣吸取停止 爲止。在以一般方式收拾處理後，得到22.9克（59.3%理論 値）無色，結晶物質。 MS : M +二 197 以相同的方式’用外向-4-(8-甲基-8_氮雜雙環[3 2 1] 辛_3-基）_1-(苯甲基）六氫吡畊（參看實施例AUa))在pd / C存在中氫解而以9 1 %理論値之產率製得。 MS ： M+=209 -------247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------•衣------1T------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例A 2 1 1_乙基-4-(4·六氫比淀基）六氫峨咬 a) 1 -(苯甲氧羰基）· 4 - ( 4 -六氫吨啶基）六氤吡哈 於72·375克（〇.3莫耳）雙六氫u比咬-二鹽酸鹽，μ⑽亳升 甲醇’ 7 5耄升水和1 〇〇毫克溴酚藍的混合物中，在室溫擾 拌下逐滴添加51· 18克（0.3莫耳）氯碳酸苄酯在75毫升甲苯 和6Ν氫氧化鈉溶液（約8 0毫升）中的溶液，使得指示劑顏色 連續地變化。在全部都加入後（約需4小時），用3〇〇毫升水 稀釋混合物並眞空蒸掉有機溶劑。用鹽酸將剩餘水相酸 化’同時於外部冷卻’用乙醚充分地萃取，再用5 〇 %氫氧 化鉀溶液使呈鹼性。用二氯甲烷充分地萃取混合物，合併 二氣甲烷萃取液經硫酸鎂脱水並眞空蒸乾。所得無色高度 黏稠，緩慢結晶性油狀物不經任何純化即用於後續處理 中。產率：87.3克（96.2%理論値）。 IR(KBr) ： 1701.1 cm ^C-O) b) 1_乙基-4-丨1(苯甲氧窥基）-4 -六氫峨淀基1六氫比喊 於18.14克（0.061旲耳）1-(私曱氧藏基）_4-(4·六氯p比咬 基）六氫吡啶在450毫升甲醇/水混合物（1 / 1 v/v)中的 溶液内，於保持在15至2CTC的溫度下，攪摔加入10.05克 (0· 152莫耳）95%氰硼氫化鈉和5 0毫克的溴甲酚紫。接著 交互地滴加10· 5 7克（0· 24莫耳）乙醛/ 5 0毫升甲醇溶液和 1 N鹽酸以使混合物的顏色從藍色連續地變到黃色。於全部 都加入且反應已完成之後，用鹽酸將混合物調到p Η 2並用 2 00毫升乙醚萃取兩次。其後，將水相變成驗性並用二氯 -248- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1· 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 477792 A7 _____B7 五、發明説明（246 ) 曱燒充分地萃取。將合併二氣甲烷萃取液以硫酸鍰脱水並 眞空蒸乾。無色結晶剩餘物於氧化矽凝膠（3 〇 - 6 0微米）上 用F Μ 1作爲洗提劑以管柱層析術純化。無色晶體，熔點： 93 -96°(：，產率：7.9克（39.2%理論値）。 IR(KBr) ： 1699.2 cm ^C-O) c ) 1 -乙基-4 - ( 4 -六氫吡啶基）六氫吡啶 將7.6克（0.023莫耳）1-乙基_4_[1_(苯甲氧羰基）-4-六氫 峨淀基]六氣p比淀在7 0愛升甲醇，3 0毫升水和1 0毫升冰醋 酸混合物中的溶液於1 0 % P d /C存在中，室溫和3巴氫氣 壓力下氫化到氫氣吸收停止爲止。在以一般方式收拾處理 之後，得到全量產率無色油狀所欲化合物。 實施例A22 六氫-1-甲基_4_(4六氫吡啶基）-1Η-1,4 -二氮雜革 a)六氫-1-甲基-4-Γ1-(笨曱基）-4-六氫吡啶基Ί -1 Η -1,4-二氮雜革 以類似實施例A 1 la)之方式用六氫-1·甲基-1Η· 1，4 -二 氮雜革和1 _(苯甲基）-4 -六氫ρ比淀酮以3 5 %理論値之產率 製得。無色黏稠油狀物。 MS : Μ+二287 以相同的方式製備下列化合物： (1 )卜甲基· 4 _『1 -(笨曱基）-4 ·六氫吡啶基卜六氫吡畊 得自1 -甲基六氫吡畊和1 -(苯甲基）-4 -六氫吡啶酮，產 率：3 9 · 9 %理論値，無色黏稠油狀物 (.2 ) 1 -乙醯基-4 -丨1 -(苯甲基4 -六氫吡啶基Ί -六氫吡畊 249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明说明（247 ) 得自1 -乙醯基六氫吡p井和1 -(苯甲基）-4 -六氫吡啶酮，產 率：24.2%理論値，無色黏稠油狀物
Rf: 0.46(洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨50/50/2 v /v/v) IR(KBr) : 1647 cm ^C^O) MS : M+=301 (3) 4-(二甲胺基）_1·丨1_(笨曱基）_4·六氫外1：淀基1-六氫峨 兔 得自4 -(二甲胺基）六氫吡啶和1 ·(苯甲基）-4 -六氫峨啶 產率：28.9%理論値，無色黏稠油狀物 0.58(洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨50/50/2 ν /v/v) MS : M+=301 f 4 ) 1 - ( 1，1 -二甲基乙氧羰基）· 4 -丨4 -(苯甲基）-1 -六氫吡畊 某卜六氫吡啶 得自1 - ( 1 , 1 -二曱基乙氧羰基）-4 -六氫吡啶酮和1 -(苯甲 基）-4 -穴鼠卩比口井 產率：86.6%理論値，無色，非晶物質 Rf: 0.58(洗提劑：二氯甲烷/甲醇9/1 v/v) b)六氫_1·甲基- 4_(4 -六氫吡啶基）-1Η-1,4 -二氮雜荖 以類似實施例A3f)之方式用六氫-1-甲基·4-[1·(苯甲 基.）-4 六氫ρ比淀基] 1 Η 1，4 -二氮雜革但用peariman，s觸 媒取代P d /C而經由氫解以全量產率製得。無色黏稠油。 MS : M+二 197 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） '~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（248 ) 以相同的方式製備下列化合物： LU一1-甲基二1-(^^氲吡啶基）_六氫吡畊 用i -甲基-4·[ 1 _(苯甲基）-4_六氫吡啶基]六氫吡畊以全 量產率製得。無色黏稠油。 MS ： M =183 乙酿棊·4二^六氫吡啶基六氫吡畊 用i·乙醯基_4-[1-(苯甲基）-4·六氫吡啶基]六氫吡畊以 8 1.9%理論値之產率製得。無色晶體。 IR(KBr) : 1631 Cmi(c 二 〇) —( 一甲胺基- 1 - ( 4 -六·〆比咬基）-六氫外ί;淀 用4-(二甲胺基(苯甲基）-4_六氫吡啶基]六氫吡 淀以7 6 · 8 %理論値的產率製得。無色非晶物質。 ijj^l - ( 1，1 -二甲基乙氣馥基）· 4 · ( i _六氫吡畊基）-六氫吡 鹽酸鹽 用1-(1，1-二甲基乙氧羰基）_4-[4-(苯甲基）-1-六氫吡畊 基]六氫吡啶-鹽酸鹽製得。 產率· 9 6 %理論値。無色晶體
Rf: 0.23(洗提劑：二氯甲烷/甲醇9/；! v/v) t施例A2 3 1_I_LL4 -甲基-1 - ττ氫p比p井基）羰基1 _六氳p比淀·雙-三氟^酸
IaUjlU, 1_二甲基乙氧羰基）_4_六氫吡啶羧酸 於25.9克（0.2莫耳）六氫吡啶·4_羧酸，200毫升（〇·2莫 耳）1 Ν氫氧化鈉溶液和200毫升四氫呋喃的混合物中加入 ---------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J·
477792 五、發明説明（249 ) 48.0克（〇·22莫耳）焦碳酸二_第三丁酯並將混合物置於室溫 下攪拌整個晚上。蒸掉且最後於眞空中蒸掉四氫呋喃，並 用檸檬酸使剩下的水溶液酸化。抽氣遽出沉殿出的無色晶 體並在40 C循環空氣乾燥器内乾燥。產率·· 455克（99 2 % 理論値）。 · IR(KBr) ： 1733.9, 1662.5 cm'1(C = 0) 乙氧羰基）_-4·丨（4 -甲基· 1-六氤毗畊 基）_羰基1 _六氫Ρ比哈 以類似實施例A15a)的方式用卜^山二甲基乙氧窥基）_ 4-六氫吡啶羧酸和丨·甲基六氫吡畊於1^丁1；存在中以％% 理論値之產率製得。無色非晶物質，Rf=〇 64(洗提劑：二 氯甲烷/甲醇/濃氨50/50/ 1 v/v/幻 IR(KBr) ： 1693, 1678 cm ^C^O) 以相同方式製備下列化合物： LLU^4^1iIi土-(ι，ι-二甲卷^羰基•六氤毗畊某1 黢基1 -六氫P比畦 用1 -甲基-4 -六氫吡啶羧酸和i ( i, i _二甲基乙氧羰基）六 氫说畊以97%理論値之產率製得。無色晶體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR(KBr) ： 1683.8, 1629.8 cm'^C-O) (jj 1-(1，1-二甲基乙氧羰羞）_4 _ (圣菸鹼醯基）六氫吡畊 用1 - ( 1，1 -二甲基乙氧黢基）_六氫吨p井和4 -峨淀竣酸以 76.8%理論値製得。無色晶體，溶點139.2 — 14〇.2。〇且 R产0.84(洗提劑：二氯甲烷/甲醇/濃氨9〇/1〇/1 v/ v/v) ____-252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 Α7 Β7 五、發明説明（250 ) IR(KBr) ： 1689.5, 1625.9 cm ^C^O) c ) 4 - [ ( 4 ·甲基二六氫吡畊基）羰基]_六氫吡啶-雙_三氟乙 酸鹽 以類似實施例A 5 e )的方式用1 i，卜二甲基乙氧羰基）· 4 [(4 -甲基-1 _六氫吡P井基）羰基卜六氫吡啶和三氟乙酸以 89%理論値之產率製得。無色非晶物質。 以相同方式製備下列化合物： (1)1- 六氫吡畊基）羰基卜六氫吡啶 用1曱基4 [[4-(1，1_ 一甲基乙氧談基）·ι_六氫p比p井基] 羰基]-六氫吡啶和三氟乙酸以5 7 %理論値之產率製得。無 色，非晶物質。 IR(KBr) ： 1 179.9, 1645.2 cm'^C^O) MS : M+=211 (2 ) 4 -(異於驗驗基）六氤p比p井-三氟乙酸鹽 用1 (1，1- 一甲基乙氧羰基）-4-(異於驗酸基）六氫外井和 二氟乙以9 8 · 3 %理論値製得。無色，非晶物質。 IR(KBr) : 1676.0 cm-1(C = 0) 實施例A 2 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下式一般構造式化合物之製備：
Boc —A —NR3R4
LdN—:丄1，1 - 一曱基乙氧粟基）·n6-(签羰基卜L_離胺 Si：基1 - 4 - (4 -峨淀基）-六氫ΐ?比p井 -253- 本紙張尺度通用Τ國國豕標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（251 ) 於 18.8 克（0.0494 莫耳）Boc_Lys(Z)-OH，6.5 克（0.05 莫 耳）DIEA，16 克（0.05 莫耳）TBTU，6.6 克（0.049 莫 耳）HOBt和100毫升二甲基甲醯胺的混合物中逐滴攪拌加 入8.1克（0.0494莫耳）1 _(4·吡啶基）六氫吡畊/ 40毫升 D M F溶液，並將混合物置於室溫下攪拌整個晚上。眞空脱 除溶劑並將剩餘物溶於乙酸乙酯中。之後將乙酸乙酯相依 次用7 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃洗三次及用7 0毫升飽和食 鹽水溶液萃洗一次，以硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。得到24.2 克（93.2 %理論値）黃色油狀物，其不經純化即用於後面的 反應中。 IR(KBr) : 1650，1713 cm_1(C = 0) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Rf(FMl) : 0.59 以類似方式製備下列化合物 A NR3R4 註 %產率 Rf 洗提劑 IRfcm"1] A9 Cl THF as LM KHS04/NaCl soln 63.2 0.4 FM1 (KBr):O0 1705.0/1649 A4 Cl 93.2 0.59 FM1 (KBr):O0 1647.7; 1712.7 A5 Cl 66 0.55 FM1 (KBr):O0 1655/1709 A5 C8 54 0.8 FM1 (KBr):C=0 1653/1713 A6 C8 91 0.8 FM1 (KBr):C=0 1645/1710.8 A10 Cl 63 0.5 FM1 (KBr):C=0 1665/1695 A10 C8 30 0.41 FM4 (KBr):CO 1662/1699 -254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^//792 ^//792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（252 ) iH A 2 5 下示通式化合物之製備： C b z — A — N R3 R 4 idii2-(苯曱.11_§^)->^-(1.1-二甲基乙氧羰基）-1^離胺 瘦產j-4-(4_唑啶基）_六毗畊 於 100 克（0.263 莫耳）Z-Lys(Boc)-OH，86.1 克（0.268 莫耳）TBTU和36.3克（0.263莫耳）HOBt在600毫升二甲基 曱酿胺的混合物中攪拌加入43 〇克（〇 263莫耳）丨-(4_吡啶 基）六氫吡呼和47·2毫升（0.268莫耳）DIEA並將混合物置於 ▲溫下攪拌整個晚上。將反應混合物眞空蒸乾並將剩餘物 置於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相再經 乙乙醋/甲醇（10 / 1，v / V)混合物萃取兩次並將合併 有機相以飽和碳酸氬鈉溶液萃洗一次。有機相用於硫酸鈉 脱水後眞空蒸乾並將剩餘物溶於750毫升乙酸乙酯中並用 100毫升水萃洗四次，用100毫升1%硫酸氫鉀溶液萃洗六 次’用1 00毫升水萃洗一次，用1 〇〇亳升3 0/〇氨水溶液萃洗 兩次及用100毫升水萃洗兩次。有機相於用硫酸鈉脱水後 瘵乾。得到12 0克（8 7 %理論値）油色所欲產物，其不再純 化即用於後續反應中。 IR(KBr) : 1709 cm'C 二 0)
Rf(FMl) : 0.59 EI-MS : M+二525 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 五、發明説明（253 ) 以類似方式製備下列化合物 A nr3r4 註 %產率 MS Rf 洗提劑 IRrcm1] A3 C4 100 A3 C3 以三乙胺爲鹼 100 0.8 FM1 (KBr):C=0 1643.3/1710.8 All Cl 98.8 0.5 FM1 (KBr):O0 1705.0/1643.3 A3 Cl 81 EI:M+二 525 0.59 FM1 (KBr):O0 1708.8; A3 C5 LC/Si02/FM4 95 YED:M-525 0.67 FM4 A3 C6 THF, LC/Si02/FM4 92 0.82 FM4 (KBr):O0 1710.8; 1641.3 A3 C8 以粗產物 繼績反應 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例A 2 6 下示通式化合物之製備： H —A —NR3R4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-『Νό_(苯甲氧羰基）_L-離胺醯基1-4-(4-吡啶基）六氫吡 1 於24.2克（46毫莫耳）1 - [N2-( 1 , 1 -二甲基乙氧羰基）-N6-(苯甲氧羰基）-L -離胺醯基]_ 4 _( 4 -吡啶基）-六氫吡畊和 1 50毫升二氯甲烷的混合物中加入5 0毫升三氟乙酸並將反 -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792
7 B 五、發明説明（254 ) 應混合物置於室溫下攪拌整個晚上。將反應混合物經由添 加飽和破酸氫鈉水溶液予以中和，將有機相脱水並眞s蒸 乾。得到1 2克（6 2 %理論値）無色油狀所欲化合物。 IR(KBr) ： 1648 cm'^C^O) R f ( F Μ 1 ) : 0 · 5 以類似方式製備下列化合物： A NR3R4 註 %產率 Rf 洗提劑 IR[cm_1] A9 Cl 100 0.4 FM2 (KBr):C=0 1676.0; 1645.2 A4 Cl 61.5 0.48 FM1 (KBr):O0 1647.7; 1712.7 A5 Cl 55 0.42 FM1 (KBr):C=0 1651 A5 C8 以粗產物形 式繼％反應 100 0.19 FM1 A6 Cl 82 0.3 FM1 (KBr):O0 1647/1676 A6 C8 以粗產物形 式繼績反應 100 0.23 FM1 (KBr):C=0 1674 A10 Cl 38 0.55 FM1 (KBr):O0 1643 A10 C8 以粗產物形 式繼績反應 100 0.15 FM1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例A 2 7 下示通式化合物之製備： -257· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 五、發明説明（255 ) N —A — NR3R4 i^6-( 1，1二三甲氧羰基）-L -離胺醯基1-4-(4 -吡咗 基）_六氫口比口井 將120克（0.22 8莫耳）1-[?^-(苯甲氧羰基）_以-(1，1-二 甲基乙氧羧基）-L -離胺醯基4 _ (4 _吡啶基）_六氫吡畊在 1000毫升甲醇和240毫升1M硫酸氫鉀水溶液中的溶液在30 克細/碳（1 0 %)存在中，於2 〇 和3巴氫氣壓力下氫化到 氫氣吸收停土爲止。濾掉觸媒，眞空蒸乾濾液，剩餘物溶 在異丙醇/甲醇之中並經由添加濃氨水溶液調到pH 7_8。 過濾該溶液並蒸乾。得到8 7克（9 7 %理論値）油狀物。 IR(KBr) ·· 1634，1701 Cm](c = 0)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.79(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水= 6/4/1 v/v/v) 以類似方式製備下列化合物： A NR3R4 註 %產率 MS Rf 洗提劑 IR[cm_1] A3 C4 93 ESI:M+H=391 (M+Na=413) 0.6 FM1 (KBr):C=0 1637·5;1706·9 A3 C3 100 0.3 FM1 (KBr):C=0 1641.3; 1705 All Cl 78.5 0.2 FM1 (KBr):O0 1701.1; 1641.3 A7 Cl 無 khso4 80.2 0.2 FM7 A3 Cl 97 0.79 乙酸乙酯/ 甲醇/濃氨 水 6/4/1 (v/v/v) (KBr):C=0 1633.6; 1701.1 -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 ΑΊ By 五、發明説明（256 A3 C5 無 khso4 53 A3 C6 無 khso4 89 A3 C8 以粗產物形 式繼續反應 100 0.39 FM4 (KBr):C=0 1733.9; 1624.0 0.38 FM4 (KBr):O0 1706.9; 1645.2 0.3 FM1 i施例A2 8 下示通式化合物之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HX h3c
Η 〇 ^1-Ν6-(苯甲氧羰基 口井— 於2·58克（5.88毫莫耳 3,5 -二溴-D -路胺酸，1. 〇3克（ 亳莫耳）TBTU，0.79克（5 8赛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、NR3R4 基）-3,5 -二溴·Ρ_酪胺醯 基1-4-(4應叶匕淀基)-六氯ρ比 1-二曱基乙氧羰基）羰基卜 毫莫耳）DIEA，1.93克（6 莫耳）HOBt和100毫升二甲 基甲醯胺的混合物中攪拌滴加2.5克（5.8 8毫莫耳）1 - [ N 6_ [(苯曱氧基）-羰基]-L -離胺醯基]_ 4 _ ( 4 _吡啶基）六氫吡畊 / 5 0笔升二曱基甲驗胺溶液。將反應混合物置於室溫下授 拌整個晚上後，眞空蒸乾並將剩餘物溶取在乙酸乙酯中。 有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗兩次並用飽和食鹽水溶 -259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 477792 A7 B7 257 五、發明説明（ 液萃洗一次後，脫水並眞空蒸乾。以管柱層杆術進行純化 (氧化銘，活性階段m(6%水含量）（ICN Biomedicals)， 洗提劑··乙酸乙酯/甲醇/氨 = 8/2/o.5(v/v/v)，接 著甲醇/氨= 7/3(v/v))。得到4.0克（8〇0/〇理論値）非晶 物質。 IR ( K B r) ·_ 16 4 3，1 7 0 9 c ηΓ1 ( C 二 Ο )
Rf ： 〇.52(FM 1 ) ESI-MS : (M + H)+=845/847/849(Br2) 以類似方式製備下列化合物（於各例中η=ι): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
7 7 A B 五、發明説明（258 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 A nr3r4 註 ' %產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] AS7 A0 C4 LM: THF; 以粗產物 形式反應 100 ' AS1 AO C11 以粗產物 形式反應 69 S AS4 AO C20 59 ESI:(M+H)+ = 600/2/4(B「2) (KBr): C=0 1639; 1707 AS1 AO C4 71 , AS4 AO C11 53 0.5 FM1 AS7 AO C1 以粗產物 形式反應 100 (KBr): C=0 1644 AS4 A7 C1 以KEt ]爲 驗,以粗產 物形式反應.. 100 0.4 FM8 AS1 A4 C1 80 ESI:(M+H)+ = 845/7/9 (Bg 0.52 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 1708.8 AS4 AO C5 Boc-AS4 LC/Si〇2/FM5 83 -EI:M+ = 581/3/5(B「2) 0.69 FM5 (KBr): C=0 1706.9; 1641.3 AS4 AO C15 LC/Si〇2/FM4 86 EI:M+ = 382/4/6(B「2) 0.83 FM4 (KBr): C=0 1706.9; 1641.3 AS1 AO C5 LC/Si02/FM5 81 0.5 FM5 (KB「)： C=〇 1705.0； 1637.5 AS4 AO C16 LC/Si02/FM4 THF 85 EI:(M+H)+ = 582/4/6(B「2) 0.42 FM4 (KBr): C=0 1706.9; 1643.3 AS1 AO C15 THF LC/Si〇2/FM4 76 0.53 FM4 (_: C=〇 1701.1； 1637.5 AS4 AO C3 LC/Si02/FM6 83 ESI:(M+H)+ = 598/600/2(Βγ2) 0.71 FM6 (KBr): C=0 1706.9; 1641.3 AS1 AO C16 LC/Si02/FM4 85 0.35 FM1. (KB「): C=〇 1705; 1641.3 AS1 AO C6 LC/Si02/FM6 84 0.54 FM6 (KBr): C=0 1701.1； 1635.5 AS4 AO C18 LC/Si〇2/FM4 95 0.66 FM4 (KB「): C=〇 1705; 1641.3 AS1 AO C37 90 0.43 FM1 (KB「)： C=〇 1645; 1714.5 AS4 AO C37 95 0.51 FM4 (KBr): C=0 1643.3; 1705 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 __B7 五、發明説明（259 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 A nr3r4 li ,%產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1】 AS4 AO C22 75 ' (KBr): €=0 1635.5; 1708.8 AS4 AO C21 92 M+ = 582/4/6(Βγ2) 0.42 FM4 (KB「)： OO 1643; 1705 AS4 A5 C1 69 ESI:(M+H)+ = 939/41/43(Βγ2) (KBr): C=0 1653； 1709 AS4 AO C23 85 (KBr): C=0 1645; 1709 AS4 A10 C1 65 M+ :652/4/6 — (KB「): C=〇 1649; 1707 ™(KBr): C=0 1643; 1707 Τκβγ)Γο=5 1643; 1713 AS4 AO C24 79 M+： 589/91/93 AS4 A5 C8 76 AS4 A6 C1 95 (KBr): C=〇 1645; 1710.8 AS4 A6 C8 88 M+: 657/9/61 (KB「)： OO 1628； 1713 AS4 A10 C8 46 ESI:(M+H)+ = 858/60/62(Br2) (KBr): C=0 1647； 1707 AS4 AO C26 46 (KBr): C=0 1637.5; 1707 AS1 AO C1 以粗產物形 式繼績反應 100 - AS1 AO C8 55 0.3 Dichloro methane/ Methanol 9/1 (KBr): C=0 1632 AS1 AO C18 84 ESI：(M+H)+ = 613/5/7(Br2) 0.4 FM4 (KBr): C=0 1641； 1707 AS1 AO C3 81 (KBr): C=〇 1638； 1701 AS1 AO C21 70 0.28 FM4 · (KB「): C=〇 1643; 1707 AS4 AO C6 47 (KBr): C=0 1639； 1707 AS4 AO C19 90 (KB「): C=〇 1639; 1707 AS9 AO C1 以杻產物形 式繼續反應 47 '- AS1 A7 C1 以NEt3爲鹼. 以粗產物形 式繼續反應 83 0.28 FM1 AS4 AO C38 67 0.5 FM1 AS4 AO C37 84 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _-262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 477792
A B 五、發明説明（26Q) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 A nr3r4 it %產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm*1] AS4 AO C39 100 (「aw) 0,68 FM1 AS4 AO C40 36 Γ AS1 AO C42 90 0.43 FM1 (KBr): C=0 1645/1715 AS4 AO C42 100 0.51 FM4 (KBr): C=0 1643/1705 AS1 AO C43 78 0.9 EE/MeOH 95/5 (KBr): C=0 1636/ 1676/ 1659 AS1 AO C44 47 0,9 EE/MeOH 95/5 (KBr): C=0 V5ddL\I91 AS1 AO C45 72 EI:Mf = 591/3/5(Brp) 0.9 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1638/1695 AS1 AO C47 80 EI:M+ = •596/98/600 · (ΒΓρ) 0.95 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1636/1705 AS1 AO C49 89 0.9 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1636/1684 AS4 AO C44 69 — 0.9 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1643/1707 ; CN 2235 AS1 AO C50 93 .Ei：M+ = 598/600/602 / mr?) 0.9 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1636/1705 AS1 AO C51 100 0.1 EE/ MeOH/ NH4〇H 5/5/0.1 (KBr): C=0 1638/1707 AS4 AO C52 63 0.56 FM1 (KBr): C=0 1641/1705 AS4 AO C53 83 EI:M+ = 601/3/5 (Br?) (KBr): C=0 1638/1705 AS4 AO C64 41 ESI:(M+H)+ = 610/12/14 (B「2) (KBr): C=0 1639/1701 AS1 AO C53 66 0.45 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 70/30/1 (KBr): C=0 1639/1709 AS4 AO C51 88 0.35 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1641/1691 AS4 AO C66 77 EI:M+ = 629/31/33 (B「2) 0.75 CH2C!2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KBr): C=0 1641/1707 AS16 AO C8 100 0,8 FM1 AS16 AO C1 56 0.5 EE/ MeOH/ NH4OH 9/1/1 (KBr): C=0 1695 AS4 Λ0 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A B 五、發明説明（261) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 A nr3r4 註 %產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] AS1 AO C53 70.0 El: M"= 502/4/6 (B「2) H 0.10 ch2ci2/ MeOH/ NH40H 70/30/1 (KBr): C=0 1676 AS4 AO C70 47.0 (KBr): C=0 1645/1707 AS1 AO C64 31.0 0.50 CH2CI2/ MeOH/ NH40H 90/10/1 (KBr): 〇〇 1639/1707 AS1 AO C70 20.0 AS4 AO C72 50.0 0.50 CH2CI2/ MeOH/ NH40H 90/10/1 AS19 AO C8 98.0 AS35 AO C8 92.0 0.70 FM1 AS36 AO C8 65.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 ______B7 五、發明説明（262 ) 實施例A29 下示通式化合物之製備： H、< · ^ if Axnr3r4 Η 〇 1_- ( 4 _胺基-3，5 _二溴_ D _苯丙胺醯基）-4 _ (4 _吡淀基）六t p比口井 將39克（0.089莫耳）4_胺基-3,5 -二溴-N-[(l，1-二甲基 乙氧基）羰基]-〇-苯丙胺酸，35.7克（0.111莫耳）丁；6!11；， 12.3 克（0.089 莫耳）HOBt，14.5 克（0.089 莫耳）1-(4-吡嚏 基）-六氫吡畊和19.6毫升的（0.111莫耳）DIEA/( 1000毫升) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 四氫呋喃溶液之混合物置於室溫下攪拌整個晚上。用飽和 食鹽水溶液萃取反應混合物一次，接著飽和碳酸氫鈉水溶 液萃取兩次。將合併水相用四氬呋喃萃取一次並將合併四 氫呋喃用飽和食鹽水溶液萃洗一次。在將有機相用硫酸納 脱水後，眞空蒸乾並將剩餘物溶在乙酸乙酯中。將乙酸乙 醋相脱水後過濾並眞空蒸乾。得到52.5克黏稠油狀中間化 合物’之後將其與300毫升二氯甲烷和80毫升三氟乙酸混 合並在室溫下攪拌整個晚上。將反應混合物眞空蒸乾，所 形成的剩餘物與乙醚研析。得到45.8克（7 2 %理論値）白色 非晶固體所欲產物。 IR(KBr) : 1643，1674 cm'OO) ______ - 265 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 477792 A7 B7五、發明説明（263 )Rf : 0.36(乙酸乙酯 / 甲醇：6/4(v/v))以類似方式製備下列化合物（於各情況中n二1 ): R2 A NR3R4 註 %產率 MS R/ 洗提劑 IR [cm·1】 AS7 A0 C8 <粗產物：用純 TFA 切 Boc 84 AS4 AO C8 63 ESI: (W\+\-\y = 466/88/9〇iBr2) — (KBr): C=0 1632 "(KBr): C^O ~ 1620 AS4 AO C4 63 Esiijivi+H)7 = 481/3/5(Br2) AS1 A9 C1 55 0.25 FM2 (KBr): C=0 1674.1； 1643.3 AS4 AO C0 81 ESI: (M+H)+ = 486/8/90 _ 0.6 FM2 (KBr): C=0 1629.8 AS4 AO C1 72 0.38 乙酸乙酯/甲 I 醇=6/4 (\7V) . /} (KBr): C=0 1643.3; 1674.1 AS1 AO C20 30 AS4 AO C65 41 El: M* = 515/17/19(Br2) (KBr): C=0 1618 AS1 AO C65 15 ESI: (M+H)" = 517/19/21 (Βγ2) 0.08 FM1 (KBr): C=0 1635 AS4 AO C78 77.0 ESI: (M+H)+ = 529/31/33 (Br2) 0.30 CH2CI2/MeOH/ NH40H =90/10/1 (KBr): C=0 1674 AS1 AO C78 60.0 ESI: (M+H)+ = 531/33/35 (Br2) 0.10 CH2CI2/MeOH/ NH40H =80/20/1 (KBr): OO 1670 AS4 AO C71 43.0 0.20 CH2CI2/MeOH/ NH40H =90/10/1 (KBr): C=0 1678 AS31 AO C20 39.0 El: M" = 382 0.30 CH2CI2/MeOH / NH40H =80/20/1 (KBr): C=0 1678 AS31 AO C53 83.0 El: M" = 383 (KBr): C=0 1678 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -266- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 477792 A7 B7 五、發明説明（264 ) n A 3 〇 下示通式化合物之製備：
nr3r4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mi2-丨Ν ι(·9 _第I甲氧羰基）：3,5_二溴-D酪胺醯基卜 —二（1，1 -三甲基乙氧羰基）-L ·離胺醯某1 _ 4 _ (4 _吡啶基）六 氫吡畊 將63克（0.1123莫耳）N-[(9 -第基曱氧基）羰基卜3,5_二 溴-D-酪胺酸，44克（0.1123莫耳二甲基乙氧 Ik基）_ L -離胺驗基]· 4 - (4 -峨淀基）_六氫p比畊，3 9 · 7克 (0.1235 莫耳）TBTU，15.5 克（0.1123 莫耳）HOBt，21.7 毫 升（0· 1235莫耳）DIEA和600毫升二甲基甲醯胺的混合物置 於室溫下攪拌2 0小時。將反應混合物眞空蒸乾並將剩餘.物 置於乙酸乙醋/甲醇（1 〇 / ；[ v / v)與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間分配。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗一次並於脱 水後眞空蒸乾。剩餘物用異丙醇再結晶兩次（22.6克；22% 理論値），合併母液，蒸乾並以管柱層析術純化（Μ N -氧化 石夕凝膠 60，Macherey_Nagel，70-230 mesh ASTM ;洗提 劑.：乙酸乙酯/曱醇二8/2( v/v))。得到另一份28.0克 (26· 7 %理論値）所欲終端產物。總產率：49%理論値 IR(KBr) : 1641，1705 cm_1(C = 0) -267- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!〇X297公釐） I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 477792
A B 五、發明説明（265 )
Rf : 0.46(乙酸乙酯 / 甲醇：6/4(v/v)) ESI-MS : (M + H)+=933/935 /937 (Br2)r 以類似方式製備下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 Ά NR3R4 註 —%產率 MS Rf . 洗提劑 IR [cm*1] AS1 A3 C1 4Θ ESI: (M+H)+ = 933/5/7 (Br2) 0.46 乙酸乙酯/甲 醇=6/4 (v/v) (KBr): C=0 1641.3; 1705.0 AS1 A3 C5 THF/Si02/FM4 Θ0 ESI: (M+H)+ = 933/5/7(Br2) 0.72 FM1 (KBr): C=0 1701.1; 1G35.G AS1 A3 C6 THF 60 ESI： 960/2/4 • (B「2). 0.47 FM4 (KBr): C=0 1712.7; 1631.7 AS 5 A3 C1 THF LC/Si02/FM4 非鏡像異構物 61 ESI: (M+H)+ = 917/19/21 (Br2) 0.36 FM4 (KBr): C=0 170Θ.8； 1645.2 AS10 A0 C1 THF 90 0.52 FM4 AS1 A3 C18 73 0.46 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 1712.7 AS10 A3 C1 THF 85 (KBr): C=0 1643.3; 1708.8 AS10 A3 C4 THF 82 (KBr): C=0 1639.4; 1710,8 AS10 A3 C1 THF 85 (KBr): C=0 1643； 1709 AS4 A3 C18 94 ESI: (M+H)+ = 963/5/7 (Br2) (KBr): C=0 1633.6； 1711 AS15 AO C8 90 (KBr): C=0 1635.5； 1617.5 AS12 AO C8 44 ESI: (M+H)+= 577 (KBr): C=0 1630; 1714.6 AS10 AO C4 88 1 0.49 FM4 (KBr): C=0 1635.5; 1716.5 AS1 A3 C1 70 0.7 FM7 -268- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792
實施例A 3 1 下示通式化合物之製備 N I Η H.
R2A,
、nrV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1^Η·2-(3,5·二溴-D_酪胺醯基二甲某乙盡^ 基）_ L ·離胺驢基1 - 4 - ( 4 - p比淀基）六氫i?比p并 於63克（0.1123莫耳）[^(9_苐基甲氧基）羰基]_3,5_二 溴-D_酪胺酸，44克（0.1123莫耳）1-[^6-(1，1_二甲基乙氧 故基）-L -離胺酿基]-4 - ( 4 - p比淀基）六氫峨p井，3 9 7克 (0.1235 莫耳）TBTU，15.5 克（0.1123 莫耳）HOBt 和 1500 亳 升四氫吱喃的混合物中緩漫地滴加2 1 · 7毫升（〇 12 3 5莫 耳）DIE A後，將反應混合物置於室溫下檀拌2小時。於添加 2 0 0毫升二乙胺後，再將混合物置於室溫下攪;摔整個晚 上。將反應混合物與10 0 0毫升飽和食鹽水溶液混合，充分 地攪拌並分離出水相。於用500毫升四氫呋喃萃取水相三 次並合併有機相之後，將混合物用500毫升飽和食鹽水溶 液萃洗三次，用2 0 0毫升飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗三次及 500¾升飽和食鹽水萃洗一次。將有機相脱水並眞空蒸 乾.。剩餘物以管柱層析術純化（MN ·氧化碎凝膠6 〇， Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM ;洗提劑：乙酸乙酉旨 /甲醇/濃氨水=8/ 1/ 0·25(ν / v / v))。得到4〇·〇克 •269 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -I---------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂_ .· 477792
7 7 A B 五、發明説明（267 ) (5 0 %理論値）所欲終端產物。 IR(KBr) : 1641，1699 cnT'C 二 0)
Rf : 0.2(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水= 6/4/l(v/v/v)) ESI-MS : (M + H)+=71l/713/715 (Br2) 以類似方式製得下列化合物（於各例中n= 1): R2 A nr3r4 註 ； % 產率 MS Rf 洗提劑t IR [cm'1] AS4 A3 C8 粗產物 43 AS4 A3 C1 粗產物 100 0.4 FM1 AS4 A3 C4 79 ESI: (M+H) + = 709/11/13 _ 0.7 FM7 (KBr): C=0 1637.5; 1705 AS4 A0 C69 82 ESI: (M+H) + =587/9/81 ，(巳「2) (KB「)： C=0 1618/ 1645/ 1690 AS4 AO C46 38 0.55 ch2ci2/ MeOH/ nh4〇h 90/10/1 (KBr): C=0 1614/1639 AS4 AO C48 54 El: M+ = 522/4/6 (B「2) 0.52 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 90/10/2 (KBr): C=0 1638 AS11 AO C53 71.0 El: M+ = 469 0.20 ch2ci2/ MeOH/ NH40H 90/10/1 (KBr): C=0 1637/1732 AS11 AO C20 45.0 El: M+=468 0,40 CH2CI2/ MeOH/ NH40H 90/10/1 (KBr): C=0 1635/1732 AS31 AO C72 100.0 El: M+ = 411 0.45 'FM1 (KBr): C=0 1664 AS11 AO C72 33.0 El: M+ = 497 0.30 FM1 (KB「): C=0 1630/1641 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（268 ) 實施例A 3 2 下示通式化合物之製備：
酉盈基1 - 4 - ( 4 -卩比1^基）-六風^卩比呼 於4克（4.7毫莫耳）1-[N2-[N_(1，1-二甲基乙氧羰基）_ 3,5 -二溪-D-路胺酿基]-N6-(苯甲氧後基）-L -離胺酸基]_ 4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊和8 0毫升二氣甲烷的混合物中加 入2 0毫升三氟乙酸並將反應混合物置於室溫下攪掉整個晚 上。添加飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物後，將有機 相以硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。得到2.2克（64%理論値）非晶 固體。 IR(KBr) : 1643，1680 cm ^OO)
Rf ： 0.5(FM 1) ESI-MS : (M + H)+=745/749/749 (Br2) 以類皇立-式—製Jl ZF列化合物（於各例中n = 1): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm*1] Mp(°C) AS7 A0 C4 粗產物 純TFA 51 0.30 FM1 AS1 AO C11 95 ESI：(M+H) + =503/5/7 (b「2) (KB「)： 〇0 1676 AS4 AO C20 100 ESI: (M+H) + =500/2/4 (B「2). AS1 AO C4 100 ESI: (M+H) + =481/3/5 陶 (KBr): C=0 1678 AS4 AO C11 74 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公餐） 477792
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（269 ) 丨二 1------ ! R2 A NR3R4 註 產率 MS Rr 洗提劑 IR [cm*1] Mp. (°C) AS7 AO C1 以杻產 物反應： 100 \ AS4 A7 C1 以粗產 物反應. 100 0.40 EE/MeOH 7/3 v/v AS1 A4 C1 .64 ESI: (M+H) + • =745/7/9 陶 0.50 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 1679.9 AS4 AO C5 ' 89 0.32 FM4 (KBr): C=0 1637.5 AS4 AO C15 93 0.33 FM4 (KBr): C=0 1618.2 AS1 AO C5 89 0.25 FM4 (KBr)： C=0 1639.4 154-157 AS4 AO C16 LC/ Si〇2/ FM4 90 0.30 FM4 (K巳「)： C=〇 1635.5 AS1 AO C15 89 0.20 FM4 (KBr)： C=0 1639.4 160-164 AS4 AO C3 LC/Si〇2/ FM4 98 0.37 FM4 (KBr): C=0 1683.8; AS4 AO C6 89 0.28 FM4 (KBr): C=〇 1637.5 AS1 AO C16 95 ( 0.57 FM1 (KBr)： C=0 1683.8 AS1 AO C6 LC/ Si〇2/ FM4 56 El: M+= 511/3/5 (B「2) 0.24 FM4 (KBr): C=0 1637.5 AS4 AO C18 90 El: M+ = 512/4/6 (Bri) 0.50 FM1 (KBr): C=〇 1624.0 AS4 AO C37 93 0.24 FM4 (KBr): C=0 1635.5; 1684 AS4 AO C22 - 88 = 502/4/6 (KB〇: C=〇 1618.2 • AS4 AO C21 52 M+= 482/4/6 陶 0.55 FM1 (KBr): C=0 1681.8 • AS1 AO C37 89 0.32 FM1 (KBr)： C=0 1681.8 AS4 :A5 C1 粗產物 (KBr): C=〇 1645； 1676 AS4 AO C23 88 (KBr): C=0 1643 AS4 A10 C1 47 ESI： (M+H) + = 553/5^7 陶 (KBr): C=0 1653 * AS4· A5 C8 67 M+= 543/5/7 (KBr): C=0 1645 AS4 A6 C1 59 (KBr): C=〇 1643 AS4 AO C24 94 M+ = 489/91/93 (KBr): C=0 1618; 1637.5 AS4 A6 C8 70 (KBr): C=〇 1639.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（27Q) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 A nr3r4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1】 Mp. (°C) AS4 A10 C8 82 M+= 557/9/61 , (KBr): C=0 1651 AS4 A0 C26 88 (KBr): C=0 1626 AS1 AO C1 96 ESI： (M+H) + =483/5/7 陶 0.18 FM1 (KBr): C=0 1680 AS1 AO C8 粗產物 69 AS1 AO C18 .82 0.27 FM1 (KBr): C=0 1684 AS1 AO C3 100 0.38 FM1 (KBr): C=0 1682 AS1 AO C21 89 0.26 FM1 (RBr): C=0 1595; 1615^ AS4 AO C3 99 0.37 FM4 (KBr): C=0 1618； 1636; 1683 AS4 AO C19 98 ESI: (M+H) + =498/500/50 2 (B「2T 0.47 FM4 (KBr): C=0 1638; 1682 AS9 AO C1 粗產物 t 96 AS1 A7 C1 37 0.42 FM7 AS4 AO C38 80 0.25 FM1 AS4 AO C37 86 i AS4 AO C39 73 AS4 AO C40 92 El： M+ = 515/7/9 (KBr): C=0 1674 AS1 AO C42 100 cruck 0,32 FM1 (KBr): C=0 1682 AS4 AO C42 95 0.24 FM4 (KBr): C=0 1636/1684 AS1 AO C43 66 0.1 FM7 (KBr): C=0 1659 AS1 AO C44 59 0.15 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 90/10/1 (KBr): C=0 1676 AS1 AO C45 82 ESI: (M+H) + =492/4/6 (B「2) 0.10 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1678 AS1 AO C47 89 0.52 FM7 (KBr): C=0 1634/1666 AS1 AO C49 84 0.15 ch2ci2/ MeOH/ nh4〇h (KBr): C=0 1678 AS4 AO C44 93 Ei: = 504/6/8 (B「2) 0.45 EE/ MeOH 9/1 (KBr): C=0 1653 ; CN 2239 AS1 AO C50 100 El： M+= 498/500/502 (Br2) 0.10 ΞΕ/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1636 AS1 AO C51 100 El: M+ = 530/2/4 (BrJ 0.05 EE/ MeOH/ NH40H 5/5/0.1 (KBr): C=0 1678 奶- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（271 ) R2 A nr3r4 註 % 產率 MS 1¾ 洗提劑. IR [cm'1] Mp. (°C AS4 AO C52 97 0.15 FM1 (KB「): C=0 1620/1688 AS4 AO C53 58 ESI: (M+H)+ =502/4/6 (b「2) 0.05 EE/ MeOH/ NH40H 5/5/0.1 (KBr): C=0 1678 AS4 AO C64 100 (KBr): C=0 1647/1678 AS1 AO C53 ’70 El： M+ = 502/4/6 (Br2) 0.15 CH2CI2/ _〇H/ NH^OH 70/30/1 (KBr): C=0 1676 AS4 AO C51 100 0.05 ch2ci2/ MeOH/ NKiOH (KBr): C=0 1680 AS4 AO C66 100 0.27 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH AS16 AO C8 76 -- 0.40 FM1 AS16 AO C1 28 i 0.20 EE/ MeOH/ NH^OH 9/1/1 AS4 AO C70 96 0.20 EE/MEOH /NH40H 80/20/0.5 (KBr): C=0 1676 AS1 AO C64 100 El: M+ = 510/1214 (KB「)： 〇〇 1674 AS1 AO C70 100 (KBr): C=0 1674 AS4 AO C72 - 100 ESI: (M+H)+ =530/2/4 (b「2) 0.10 CH2CI2/ MeOH/ NH40H 80/20/1 (KBr): C=0 1678 AS19 AO C8 100 AS35 AO C8 72 0.60 FM1 AS36 AO C8 80 0.52 FM1 (KBr): C=0 Ϊ674 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 五、發明説明（272 實施例A 3 3 比啶基）-1 - Γ 3 _ ( 4 -吡啶基）· D，L 丙胺醯基卜六氫峨 畊·鹽酸鹽 於16.4克（0.04莫耳二曱基乙氧基）羰基]-3_ (4 〇比啶基）-D，L -丙胺醯基]· 4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊/ 1 〇〇亳升甲醇溶液與2 〇毫升鹽酸乙醚溶液混合並將反應混 合物加熱到40°C。將所欲化合物從反應混合物結晶出來。 產率：9.2克（60%理論値）
Rf : O.l(FMl)
Mp. ： 198 - 200°C 實施例A 3 4 下示通式化合物之製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）-L _離月妥商盛基1 - 4 _ ( 4 口比淀基）_ 風口比口井 於5 0克（53.5毫莫耳）1·[Ν2-[Ν-(9 -苐基甲氧羰基）-3,5-二溴-D-酪胺醯基]-Ν6·(1,1-二甲基乙氧羰基）_L-離胺醯 基]-4 - (4 - p比淀基）-六氫p比呼和3 0 0毫升二乙胺的混合物揽 拌加熱到6 0 °C。加入100毫升甲醇並在6 0 °C下繼續攪捽5 小時。將反應混合物眞空蒸乾並將剩餘物以管柱層析術純 化（MN-氧化石夕凝膠 60，Macherey_Nagel，70-230 mesh -275- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 477792
A B 五、發明説明（273 ) A S Τ Μ ;洗提劑：乙酸乙酿/甲醇=6 / 4 ( v、/ v))。得到 2 · 6克（6 8 %理論値）白色發泡物。 / IR(KBr) ： 1641, 1691 cm ^C-O)
Rf ·· 0.2(乙酸乙酉旨/甲醇/濃氨水=6/ 4 / l(v / v / v)) ESI-MS : (M + H)+=710/712/714 (Br2) 以類似方式製備下列化合物： R2 A NR3R4 n 註 % 產率 MS Rr 洗提劑 IR [cm·1】 AS1 A3 C4 1 Θ5 ESI:M+H= 710/2/4(Βγ2) 0.2 FM1 (KBr): C:0 1635.5； 1695.3 AS1 A3 C8 1 9Θ (KBr): C=0 1635；1705 AS1 A3 C1 1 • 68 El: M+=710/2/4 (日「2) 0.2 乙酸乙酯/ 申锌/ NH4OH = 6/4/1 (Y/v/v) (KBr): C=0 1641.3; 1691.5 AS1 A3 C5 1 爲溶劑:.用 {氧化碎凝碜/FM1 管枝層骄術純忆 — 56 ESI:M+H= 711/3/5(B「2) 0.3 FM1 (KBR):C=〇 1695.3； 1635.5 AS1 A3 C6 1 以THF爲溶劑用 氡化矽接膠/fMi 管柱層析術純化 Θ0 EI:M+= 739/41/43 _ 0.49 FM1 (KBr): C=0 16Θ5.3; 1020.0 AS5 A3 1 C1 1 以THF A溶劑；爪 氧化嗖凝骖/FMI 管往層丨斤術純化 北铍恨其桃物 93、 0.25/ 0.37 FM4 (KDr): C=0 1705.0； 1643.3 AS10 A0 C1 1 "71 0.5 FM1 (KBr)： C=0 1641.3 AS1 A3 cia 1 • 94 (KBr): C=0 1647; 1722.5 AS10 A3 C1 1 49 M+= 694/6/Θ(Βγ2) (KBr): C=0 1643； 1703 AS10 A3 C4 1 46 ESI：M+H= 694/6/θ(ΒΓ2) (KBr): C=0 1639.4; 1705 AS10 A3 C4 1 46 ESI:M+H= 694/6/Θ(Βγ2) (KBr): C=〇 1639.4; 1705 AS10 A3 C1 1 49 M+= 694/6ΘΑ70 (日「2) (KBr): C=0 1643; 1703 AS4 — A3 C18 1 46 ESI:M+H= 741/3/5(Brz) (KBr): C=0 1641.3; 1705 AS15 AO C8 1 100 M+:321 (KBr): C=0 1637.5 AS12 AO C8 1 81 (KBr): C=0 1630 AS10 AO C4 1 以THF爲溶劑 6Θ 0.38 FM4 (KBr): C=0 1635.5 AS1 A3 C1 0 粗產物 100 0.3 FM7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -276- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 _ B7 五、發明説明（274 ) 實施例A 3 5 1^2_『>^-丨丨『2-(2-甲氧基苯基）乙基1胺基1羰基1_3,5-二 溴-D -赂胺醯基1-Ν6-(苯甲氧羰基）_L-離胺醯基卜4 - ( 4 -吡 基）_六氯叶匕口井 於1.0克（1.34毫莫耳）1 - [N2-( 3,5 -二溴-D-酪胺醯基）_ N6-(苯甲氧羰基）-L-離胺醯基]-4·(4·吡啶基）_六氫吡畊 / 80毫升四氫呋喃溶液中加入0.28克（1.6毫莫耳）2 -甲氧 基苯乙基異氰酸酯並將混合物置於室溫下攪拌三天。將反 應混合物眞空蒸乾並將剩餘物以管柱層析術純化（ΜΝ-氧 化石夕凝膠 60，Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM，洗提 劑：二氯甲烷/甲醇/環己烷/氨=350 / 75 / 75 / 1 〇〇 / v / V / v))。得到〇 · 5克（4 0 %理論値）無色非晶固體。 IR(KBr) ： 1639 cm ^C-O)
Rf : 0.49(FM 1 ) ESI-MS : (M + H)+二 922/924/926 (Br2) 實施例A3 6 下示通式化合物之製備： ---------•衣------、玎------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R ο人
Η C 〇
〇 N-H 基胺 N溴 D I 11基 I Τ—基胺 \ly基 乙基苯 丙胺酸 -277 千 ί - 产 - Μ 公 7 29 477792 A7 B7 五、發明説明（275 將1.27克（7.73亳莫耳）(：〇丁/150亳升混合物，於用冰 冷卻之下，與0.72毫升（5·15毫莫耳）三乙胺和2〇克（5./15 毫莫耳）甲基-4 -胺基_3，5_二溴_D -苯丙胺酸-鹽酸鹽混 合’在用冰冷卻之下攪拌3 〇分鐘並在室溫下攪掉1小時。 然後加入0.82毫升（6.44毫莫耳）苯乙胺並將混合物回流5小 時。將反應混合物眞空蒸乾，剩餘物溶於乙酸乙酯中並用 飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗。於將有機相脱水後，眞空脱除 溶劑，將剩餘物與乙醚攪拌並濾出沉澱物。得到丨·69克 (6 6 %理論値）非晶固體。 IR(KBr) ： 1632, 1732 cm'l(C = 0)
Rf : 0.63(乙酸乙酯） ESI-MS : (M + H)+ = 498/5 00/5 02 (Br2) 以相同方式製備下列化合物（於各例中η = 1): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -278 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A B 五、發明説明（276 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RCO R2 註 % 產率 MS Rr 洗提劑 IR [cm1] N6 AS1 以粗產物形 式繼績反應 100 0.60 丨 FM1 N15 AS6 aDMF/THF= 1/1 (v/v) · 爲溶知 100 ESI: (M+H)+ = 517/9 (Br) s 0.65 FM1 (KB「)： C=〇 1745.5; 1676.0 N2 AS1 99 0.53 FM1 (KBr): C=0 1716. N8 AS4 .66 ESI: (Μ+Η； =498/500/5C 2 _ 0.63 乙酸乙酯 (KB「)： C=〇 1631.7; 1732.0 N15 AS4 92 0.85 乙酸乙酯/ T 醇=8/2 (V/V) (KB「)： C=〇 .1620.1; 1737.8 N23 AS4 95 El: = 572/4/6/8 (Br2,CI) 0.86 乙酸乙酯/ 甲醇=8/2 (V/V) (KBr): C=0 1732.0; 1641.3 N2 AS2 100 El: IVf=406 0.86 FM1 (KBr): C=〇 1629.8； 1722.3； 1741.6 N15 AS1 DIEA 47 0.75 FM1 N15 AS3 38 ! 0.60 第三丁基甲 基酿/石油謎. =9:1 v/v) (KBr): C=0 1695. N66 AS21 76 0.60 EE (KBr): C=0 1662/ 1734 N66 AS1 100 N66 AS4 63 0.56 FM1 N122 AS1 95 N122 AS4 88 N66 AS17 22 ESI: (M+H； =623/5/7 (b「2) 0.25 FM1 (KBr): C=0 1663/1740 N66 AS18 65 0.53 EE N66 AS19 79 0.50 FM1 (KBr): C=0 1663/1734 N66 AS5 90 ESI: (M+H； =607/09/11 (B「2) 0.78 FM1 (KB「)： 00 1637 1663/ 1740 N66 AS22 68 0.74 FM1 N66 AS23 100 (KB「)： OO 1738/1662 N66 AS25 100 ESI: (M+Hf = 472 0,52 FM1 N66 AS49 100 0.80 FM1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -279· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（277 ) 复逢例A 3 7 下示通式化合物之製備：
R2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 棊，5 _二逢4 - ( 2 ·氯苯基）-丨_六氫吡呼基1羰 基1 - D -苯丙胺酸 於2.8克（4.9毫莫耳）4_胺基-3,5-二溴_N2_[4_(2•氯苯 基）· 1 -六氫峨畊基]羰基]-D -苯丙胺酸在3 0毫升甲醇和2 0 毫升水混合物中的溶液内加入〇 25克（1〇 〇毫莫耳）氫氧化 鍾後，將混合物置於室溫下攪拌3小時。在添加2〇克（5〇 毫莫耳）氫氧化鈉後，用5 0毫升水稀釋混合物。將反應混 合物置於超聲波槽内攪拌丨5分鐘後，置於室溫下攪拌整個 晚上並眞空蒸乾。將剩餘物與i 〇〇毫升水混合，再用5 〇毫 升乙醚萃取水相兩次。經由添加2M鹽酸水溶液將水相調整 到pH 3 · 4並用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯相經水萃 洗一次後’予以脱水並眞空蒸乾。得到1.6克（5 8 %理論値） 黃椋色油狀物。 IR(KBr) : 1616，1724 cm'OO) Rf· 0.33(乙版乙酉旨/甲醇二8/2 (v/v)) ESI-MS : (M + H)+=557/559/56l/563 (Br2，Cl) 以相同方式製備下列化合物（於各例中n= 1): -280- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） H- *|_1| ^ϋϋ I m« —-i ιϋ_— ϋ-i 1_1 ϋ— (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
、1T 477792
7 7 A B 五、發明説明（278 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RCO Z R2 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR tcm*1] N8 N-H AS4 62 ESI: ( Μ-Η)· = 482/4/6 (Β「2) 0.61 乙酸乙酯/ 甲醇= 6/4 (v/v) (KBr): C=0 1612.4, 1724.3;-OH, -NH-3386.8; 3483.2 N15 N-H AS4 64 ESI: (Μ-Η)' = 578/80/82 (B「2); (Μ+Η) + =580/2/4 (Br2)； (M+Na)+ = 602/4/6 (Br?) 0.10 ,乙酸乙酯/〖 f ?_碎= 8/2 (v/v) (K r): C=0 1703.0 N23 N-H AS4 58 ESI: (Μ-Η)· = 557/59/61/63 (Br2；CI) 0.33 乙酸乙酯/ Ip醇= 8/2 (v/v) (KBr): C=0 1616.3; 1724.3 N15 N-H AS1 沒有添加 氫氧化鈉 59 ESI: (Μ-Η)· = 579/81/83 (Βγ2) 0.72 EE/MeOH/ NH4OH = 6/4/1 (v/v/v) (KBr): C=0 1695.3 N66 N-H AS21 95 0.48 EE/AcOH 10/0.02 (v/v) (KBr): 〇〇 1639 N66 CH2 AS1 85 / 0.38 ch2ci2/ MeOH/ AcOH 9/1/0,15 (v/v/v) N71 CH2 AS1 66.6 ESI: (Μ+Η)+ = 606/08/10 (Βγ2) 0.38 ch2ci2/ MeOH/ AcOH 9/1/0,15 (v/v/v) (KB「)： 〇〇 1622/1680 N66 N-H AS18 100 ESI: (Μ~Η)' = 557 0.26 EE/AcOH 9/0.01 (v/v) N66 N-H AS19 98 0.22 CH2CI2/ MeOH/ AcOH 9/1/0,15 (v/v/v) (KBr): C=0 1665/1740 N66 N-H AS5 73 ESI: (Μ-Η)' = 577/79/81 (巳「2) 0.23 FM1 (KBr): C=0 1632/1705 N66 N-H AS22 78 0.30 FM1 (KBr): C=0 1668/1739 N66 CH2 AS21 79 0.34 EE/AcOH 9/0.01 (v/v) (KBr): C=0 1643/1703 N66 CH2 AS1 90 0.30 EE/MeOH 9/1 (v/v) N15 CH2 AS1 78 ESI: (Μ-Η)· = 578/80/82 (巳「2) 0.30 EE/AcOH 9/0.01 (v/v) (KBr)>C=0 1728/1672 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792
7 7 A B 五、發明説明（279 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RCO Z R2 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm'1] N66 N-H AS25 99 N66 ch2 AS2 100 (KBr): C=0 1645/1712 N66 ch2 AS23 70 N139 ch2 AS2 50 (KBr): C=0 1630/1662/ 1707 N66 ch2 AS27 93 0.20 FM1 N66 ch2 AS28 Li〇H 100 0.30 FM1 N66 ch2 AS4 72 0.53 FM1 (KBr): C=0 1639/1701 N66 ch2 AS36 74 ESI: (M-H)' = 434 0.36 FM1 (KB「)： C=0 1645/1701 N66 ch2 AS38 69 N66 ch2 AS48 47 El： M+ = 489 0.30 FM1 (KBr): C=0 1645 N66 N-H AS49 47 0.10 FM1 N66 ch2 AS18 60 0.15 EE N66 ch2 AS39 96 N109 ch2 AS21 81 N113 ch2 AS21 76 0.20 EE/AcOH 99/1 N134 ch2 AS21 89 0.15 EE/AcOH 99/1 N66 ch2 AS47 100 ESI: (M+H) + = 476 (KB「): C=0 1645/1716 N66 ch2 AS7 60 0.20 FM1 (KBr): C=0 1649/1722 N66 ch2 AS52 95 ESI: (M+H) + = 480 0.15 FM1 (KBr): C=0 1643/1722 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -282- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（28Q) 實施例A 3 8 下示通式化合物之製備
H二二溱[[丨基苯基）乙基卜胺^羞J羰基卜d-酪胺酸 將24克（46.3晕莫耳）3,5_二溴4_[[[2_(3_甲氧基苯基） 乙基]•胺基]羰基]-D-酪胺酸甲酯和5·0克（5〇毫莫耳）氫氧 化鋰在200毫升水中的混合物置於6(rc下攪拌i小時。抽氣 過濾固體產物並用200毫升乙酸乙酯萃洗濾液。經由添加 1M鹽酸水溶液將水相調到3_4ipH値並用15〇毫升乙酸乙 酯萃取三次。合併乙酸乙酯相用水萃洗一次，以硫酸鈉脱 水並眞空蒸乾。剩餘物用乙醚研析。得到91克（38%理論 値）無色固體。 IR(KBr) : 1719 cm-1(C = 〇)
Rf : 0.57(乙酸乙酯/甲醇/冰醋酸= 9 5/〇 5/〇 2(v/v /v)) 以相同方式製備下列化合物（於各例中n=1): 283
本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) A4規格（21GX2^^ J
477792
A
7 B 五、發明説明（281) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RCO Z R2 註 %產率 MS Rr 洗提劑 IR [cm·1】 N6 N-H AS1 100 0.20 FM1 (KBr): C=0 1625,9; 1730 N15 N-H AS6 以 H20/Me0H = 1/1 (\7\)作 爲溶劑 85 ESI: (M-H)' = 501/3 (Br) 0.53 EE/ MeOH/ AcOH = 9/1/0.1 (v/v/v) (KBr): C=0 1695.3 N2 N-H AS1 75 0.57 ΕΕΛΡ 醉 /冰醋酸 9.5/0.5/0.2 (v/v/v) (KBr): C=0 1718.5 N2 N-H AS2 71 * 0.20 FM1 (KBr): C=0 1625.9; 1693.4; 1718.5； -NH-3357.9 N15 N-H AS3 以 H2〇/MeOH: =1/1 (v/v)作 爲溶劑 57 0.30 EE/ MeOH =1/1 (v/v) (KBr)： C=0 1693.4 N66 AS1 75 0.05 EE/MeOH 8/2 N66 AS4 85 i N122 AS1 44 N122 AS4 85 N66 N-CH3 AS1 58 ESI: (M-H)' = 607/09/11 (b「2) 0,20 EE (KBr): C=0 1607/ 1655/ 1711 N66 N-H AS17 55 0.03 FM1 N15 CH2 AS1 78 ESI: (M-H)- = 578/80/82 (b「2) 0.30 EE/ MeOH 9/1 (v/v) (KBr): C=0 1672/ 1728 N66 N-H AS23 79.0 0.22 FM1 (KBr): C=0 1738/1664 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -284- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（282 ) 實施例A 3 9 1，1·二甲基乙氧基）羰基卜1^2_”-「『『2_(3-甲氧基苯 基1二基]胺基1羰基卜3,5 -二溴-D_酪胺醯基卜L -離胺酸 於10克（19.4毫莫耳）3,5 -二溴-Ν-[[[2-(3·甲氧基苯基） 乙基]胺基]羰基]-D_酪胺酸，2.6克（20毫莫耳）DIE A， 6.4 克（20 毫莫耳）TBTU，2.64 克（19.5 毫莫耳）HOBt 和 200 亳升二曱基甲醯胺的混合物中，攪摔滴加5.04克（19.4毫莫 耳）H-Lys(Boc)-OMe/50毫升二甲基甲醯胺溶液並將混 合物置於室溫下攪拌整個晚上。將反應混合物眞空蒸乾並 將剩餘物溶取在250毫升乙酸乙酯中。然後將乙酸乙酯相 以100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗兩次，用1〇〇毫升2 〇 〇/0 檸檬酸溶液萃洗一次及最後用1 〇〇毫升飽和食鹽水溶液萃 洗一次。有機相經硫酸鈉脱水後，眞空蒸乾並將剩餘物以 管柱層析術純化（Μ N -氧化珍凝膠6 0，M a c h e I* e y N a g e 1， 70-23 0 mesh ASTM ;洗提劑：乙酸乙酯/石油醚=2/ 1 (v / v))。於眞空脱除溶劑之後，將剩餘物與乙醚研析，抽氣 濾出所得非晶固體（9.5克；66 %理論値）並乾燥。 IR(KBr) ： 1632, 1657, 1682, 1734 cm ^C^O)
Rf : 0.64(乙酸乙酯） ESI-MS : (M + H)+=757/75 9/76 1 (Br2) (M + Na)+二 779/78 1 /783 (Br2) 實施例A4 0 1, 1_二甲基乙氧基）羰基卜N2-『N-丨丨丨2_(3 -甲氣篡芙 基）乙基1胺基1羰基卜3,5 -二溴-D-酪胺醯基1-L -離胺醢 -285- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 、發明説明（283 ) 將7·75克（10.4*莫耳）n6-[(1，i_二甲基乙氧基）羰基卜 Ν2-[Ν-[[[2·(3_甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]_3,5_二溴_ D -路胺醯基]-L -離胺酸，，3.5克（140毫莫耳）氫氧化鋰和 15 0毫升水的混合物置於室溫下攪掉整個晚上。水相經乙 酸乙S旨萃洗一次後，添加1 Μ硫酸氫_水溶液使其酸化，再 用乙酸乙酯萃取。有機相、經硫酸鈉脱水後，眞空蒸乾。得 到6.9克（91%理論値）黃色油狀物。 IR(KBr) : 1653 cm-1(C 二 0)
Rf: 0.7(乙酸乙酉旨/甲醇/冰醋酸= 9/〇.5/〇.5(v/v/v)) ESI_MS : (Μ-Η) =741/743 /745 (Br2) 實施例A 4 1 1-N2-丨N-(苯甲氧羧基）-3,5-二氣-D-酪咹醯基^6_ (1，1-二甲基乙氧黢基）-L -離胺醯基比淀基六氣 口比口井 知5克（13.0¾莫耳）3,5_ 一氣_Ν·[(苯甲氧基）談基]-D_ 酪胺酸，5·1克（13.0毫莫耳二甲基乙氧基） 致基]-L_離胺S&基]-4-(4 -ρ比淀基）-六氫ρ比p井，1 μ克（I# 毫莫耳）DIEA，4.17克（13毫莫耳）TBTU，1.75克（13 〇毫 吴耳）HOBt和200毫升四風1咬喃的混合物置於室溫下擾摔 整個晚上。將反應混合物眞3E蒸乾，剩餘物溶取在乙酸乙 酉旨/甲醇（95/5)中並用飽和碳酸氫鈉水溶液萃洗兩次。 將有機相脱水，眞空条乾並將剩餘物以管柱層析術純化 (MN-氧化砍凝膠 60，Macherey-Nagel, 70-230 mesh 八3丁^[;洗提劑：乙酸乙酯/甲醇=6/4卜/^))。得到6〇 -286 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） ----------------IT------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 _^___B7_ 五、發明説明（284 ) 克（6 1%理論値）黃色油狀物。1^、：〇.47(?以1)。 ESI-MS : (M + H)、757/75 9/76 1 (CliV 實施例A 4 2 下示通式化合物之製備··. 〇（rrR2 LI Ψη R N if -nr3r4 H 〇 l-[N2-[N-[『[2-(3-甲氣羰基）乙基]胺基1羰基卜3,5-g 胺醯基卜丨Π. 1-二甲基乙氧基）_羰基1-L·· 暴]-4-(1-甲基- 4·ττ氫p比淀基）_六氫p比p井 於1.1克（1.5毫莫耳）N6_[(二甲基乙氧基）_羰基]·N2_[N_ [[[2-(3 -甲氧苯基）乙基]胺基]羰基]_3,5_二溴·D_酪胺醯 基]-L-離胺酸，〇·79克（6」毫莫耳）DIEA，〇 52克（1 6毫 莫耳）TBTU ’ 0‘2克（1.5毫莫耳）H〇Bt和100毫升二甲基甲 醯胺的混合物中，於室溫下滴加〇.44克（15毫莫耳 甲基-4 - ττ氫吨咬基六氫吡畊/ 3 〇毫升二甲基曱醯胺溶 液後，將混合物攪拌整個晚上並眞空蒸乾。將剩餘物溶在 乙酸乙g曰/甲醇（9 5 / 5 )中，用7 〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶 液萃洗兩/人，以瓴酸鈉脱水並眞空蒸乾。得到i ·丨克（8 i % 理論値）無色發泡物。
Rf : 0.34(乙酸乙酯/曱醇，濃氨水= 7/2/ι(ν/ν/ν)) 以類似方式製得下列化合物（n = (210X297公釐） I --------Φ------1Τ------^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（ 285
RCO R2
A NR3R4 註 %產率
Rf 洗提劑 IRfcm"1] N15 AS1
All
Cl KHS04 -溶液 70 0.40 FM3 (KBr):O0 1697,3; 1641.3 實施例A4 3 1-ΓΝ2-(3,5 -二氣-D_酪胺醯基）-N6·丨（1,1•二甲基乙氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）-羰基卜L -離胺醯基卜4 - ( 4 -吡啶基）_六氫吡畊 將6克（7.9毫莫耳）1]N2-[N-(苯曱氧基）羰基]-3,5 氯-D·赂胺酿基]-N6-[(l，l-二甲基乙氧基）·馥基卜l·離胺 醯基]-4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡畊在200毫升甲醇和2 0毫升 1 N硫酸氫鉀水溶液混合物中的溶液在〇 · 5克鈀黑作爲觸媒 之存在中，於室溫和3巴氫氣壓力下氫化4 〇分鐘。濾掉觸 媒，將反應混合物眞£条乾並添加2亳升濃氨水溶液將剩 餘物调到約1 0之p Η値。用異丙醉卒取產物數次，將合併 異丙醇萃取液眞空蒸乾並將剩餘物以管柱層析術純化（Li_ Chroprep，Si60 粒度：20-40 微米，Messrs· Merck (Darmstadt)，洗提劑：二氯甲烷/甲醇/氨=35〇/75/ 75/l0(v/v/v/v)。得到2.5克（51%理論値）無色非晶 固體物質。 IR(KBr) ： 1641, 1705 cm-1(C = 0) Rf : 0.27(FM 1 ) 實施例A 4 4 下示通式化合物之製備 二 ----------Ψ------1T------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 288 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（286 )
Fmoc — A一NR3R4 Ιΐ_·[N2-丨（9 -第基[氧基）羰基五甲基咣二 L績酸基）-L-精胺基1-4-(4_吡啶基）_六氫吡畊 於 7.0 克（10.6 毫莫耳）Fmoc-Arg(Pmc)-OH，1.42 克（11·〇 毫莫耳）DIEA，3.53 克（11.0 毫莫耳）TBTU，1.35 克（11.0 毫莫耳）HOBt和50毫升DMF的混合物中攪拌滴加L74克 (10.6毫莫耳）1·(4_ρ比淀基）_六氫p比畊/ 2〇亳升DMF溶 液。將反應混合物置於室溫下再攪拌3 5小時後，置於4〇 °C高眞空中蒸乾。將剩餘物溶在乙酸乙酯中，有機相經飽 和％酸氫鈉水溶液萃洗兩次後，以硫酸鈉脱水並眞空蒸 乾。剩餘物與乙醚研析，抽氣過濾並乾燥。得到7·85克 (96%理論値）所欲終端產物，其不經純化即用於反應。
Rf : 0.5(FM 1) 類似方式製得下列化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ''ll 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A NR3R4 %產率 Rf 洗提劑 _ IRfcm1] _ A3 C18 60 0.55 FM4 (KBr):C=0 1643; 1711 實施例A 4 5 下示通式化合物之製備
H—A —NR3R 289- 4/7792 A7 一 _ B7 五、發明説明（287 ) 1：[>^-(2,2,5,7,8-五甲基咬-6-績醯基）_]^-精胺醯基1-4- (4 - p比淀基）-六氫p比咕 將8.5克（11.1毫莫耳第基甲氧基）羰基]_ >^_(2,2,5,7,8-五甲基咬_6-績醯基）_乙-精胺醯基]_4-(4- 外匕淀基）-六氫峨畊/ 100毫升THF溶液與i 6毫升二乙胺混 合後在罜溫下攪拌2 · 5小時。將反應混合物眞空蒸乾並將剩 餘物以官柱層析術純化（MN-氧化矽凝膠6〇，1^()1161^·
Nagel，70_230 mesh ASTM ;洗提劑：FM1)。得到 3.3 克 (5 4 %理論値）非晶固體。
Rf : 〇.19(FMl) IR(KBr) ： 1637 cm ^C^O) 以類似方式製備下列化合物： A NR3R4 %產率 IRrcm_1l A3 C18 80 _____L J_ (KBr):C=0 1637.5; 1705 實施例A 4 & 丨（笔甲氧基）羰基卜L_離胺醯基卜4_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m. - - I I n m« m —ϋ 11_>1 - - ϋϋ —ϋ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Lj-峨淀基）_六氫峨p井 將9 =克（18.3毫莫耳二甲基乙氧基）_羰 基]·Ν2-[(苯甲氧基）羰基]_L_離胺醯基]_4_(4·吡啶基）_六 氯峨呼置於200毫升5%三氟乙酸/二氯曱烷溶液中攪拌整 個晚上。之後將反應混合物眞空蒸乾。得到13.47克（97% ______ - 290 - 本紙張尺度適财國 477792 A7 B7 五、發明説明（288 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 理論値）所欲1-[N2·[(苯甲氧基）羰基]-L_離胺醯基]_4_ (4 -峨淀基）_六氫吡畊，爲三氟乙酸鹽。然後將7 〇克（9」 毫莫耳）粗產物溶於200毫升水中並於冰浴冷卻下加入4.1 毫升4 0 %甲醛溶液（45.6毫莫耳）。將反應混合物置於室溫 下攪拌1 0分鐘，於冰浴冷卻下，與i. 5克（4 〇毫莫耳）硼氫 化鈉小心地混合，然後於用冰外部冷卻之下，與4 1毫升 40%甲醛溶液（45.6毫莫耳）混合，之後將反應混合物置於 室溫下再攪拌10分鐘並再於浴冷卻下與丨.5克（40毫莫耳） 氫化鈉混合。於反應過程中連續地監測反應混合物的p Η 値並經由滴加三氟乙酸而保持在pH 3與ρ Η 6之間。接著將 反應混合物置於5 °C下攪拌3 0分鐘，添加碳酸鉀調到pH 10 並用50毫升乙酸乙酯萃取4次。將合併有機相脱水，眞空 蒸乾並將剩餘物以管柱層析術純化（MN ·氧化矽凝膠6 0， Macherey_Nagel，70-230 mesh ASTM ;洗提劑：乙酸乙酯 /曱醇/濃氨水=6.5 / 3 / 0.3(v / v / v))。得到2.3克 (56%理論値）無色油狀物。 IR(KBr) : 1711，1649 cm^C 二 0)
Rf : 0.2(FM7) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ESI-MS : (M + H)+ = 454 實施例A 4 7 下示通式化合物之製備：
ch3 ’ nr3r4 -291 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 477792 A7 --—___ B7 五、發明説明（289 ) (R，Sj二4 二二溴 r -氣基_々丨丨4 _ ( 4 _吡啶基γ_】一 ττ氫卩比淀基1甲臬1二苯丁酸曱酯 將10克（27毫莫耳）4_胺基_3,5 -二溴氧基-苯丁酸 甲酯’ 5.4克（27亳莫耳）4-(4-^比淀基）_六氫峨淀和1.5克 (4 5毫莫耳）多聚甲醛的混合物懸浮於2 〇毫升冰醋酸之中並 於油浴内攪拌加熱（浴溫：1〇0。(：）。3小時後，加入另一份 1.5克（45毫莫耳）多聚曱醛並將混合物置於100°C下攪拌3 小時及接著在12 5 °C下攪拌1小時。眞空蒸掉溶劑並將剩餘 物溶在800毫升水中。添加碳酸鈉使水相呈鹼性後，用5〇0 毫升乙酸乙酯萃取二次。將合併乙酸乙酯萃取液脱水，眞 空蒸乾並將剩餘物以管柱層析術純化（MN -氧化矽凝膠 60，Macherey Nagel，70-23 0 mesh ASTM ;洗提劑：乙酸 乙酯/甲醇=9/ 1)。得到ι·〇克（6· 8%理論値）所欲終端產 物，爲油狀物。 IR(KBr) ： 1716.5 cm'1 Rf ： 0.7(FM 1 ) 以類似方式製得下列化合物： ----------------訂------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 NR3R4 %產率 Rf 洗提劑 IRWl AS4 C8 35 0.68 FM1 (KBr):〇0 1672.2; 1733.9 實施例A 4 8 下示通式化合物之製備： -292- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 477792
Lg^S,) 4 ^ -氧基-yg -[丨 4-(4:吡啶基）-1 六氫外1:淀基1甲基卜苯丁酸 將1.0克（1.9毫莫耳）（R，S)_4_胺基_3,5•二溴_厂·氧基_ /? - [[ 4 - ( 4 -吡哫基）-1 _六氫吡啶基]甲基]_苯丁酸甲酯，5 笔升1 N氫氧化鈉溶液和5 〇毫升二氧陸圜的混合物置於室 溫下攪拌整個晚上且接著在6 〇 下攪拌i小時。然後添加5 笔升1 N鹽酸將反應混合物中和，眞空蒸乾並將剩餘物置於 具立乾燦▲内乾燥。得到0.97克（1〇〇〇/0理論値）所欲產物， 其不經任何純化即繼續反應。 Rf : 0.15(FM1) 以類似方式製備下列化合物： R2 NR3R4 %產率 Rf 洗提劑 IRtcm1] AS4 C8 96 0.2 FM1 L J (KBr):C=Q 1660 I---------0^ — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例A 4 9 , 溴-4-羥基-/? - f甲氣羰基茉丁鹼 於12克（0.043莫耳）的4-羥基-/?-(甲氧羰基）·苯丁酸/ 200毫升乙酸溶液中加入i5〇毫升水和8克乙酸鈉，然後揽 拌滴加5愛升溴/ 6 〇毫升乙酸溶液，接著將反應混合物充 • - 293 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4///92
〇 分地眞空蒸乾並將剩餘物攪拌到水中。用乙酸乙酯重複地 林水相，並用水萃洗合併有機相。將有機萃取液脱水， 眞空蒸乾並將固體剩餘物用二異丙醚再結晶。得到。克 (7 0 %理論値）所欲終端產物。
Rf : 〇·4(乙酸乙酯/石油醚/冰醋酸= 5/5/〇.4(v/v/< ESI_MS : (M + H)+=394/6/8(Br2) 實施例A 5 0 下示通式化合物之製備： R2 _〇ch3 ^臭·4-羥基笨基、甲基mins·二氦 氧基苯幷咪吐基） 1 -六氫吡啶基π 4 氫基丁 酸曱酯 將2.0克（5毫莫耳）3，5·二溴-4-羥基·卢-(甲氧羰基）_苯 丁酸/80毫升THF溶液與1.6克（5毫莫耳）TBTU，0.76克 (5 毫莫耳）HOBt，1.25 克（5 毫莫耳）4-(l,3·二氫-2(2H)· 氧基苯幷咪唑·l_基）六氫吡啶和103克（8毫莫耳）DIEA攪 拌混合。將反應混合物置於室溫下攪；拌6小時後，眞空蒸 乾。剩餘物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合並用乙酸乙酯萃取 數次。合併有機萃取液經飽和碳酸氫鈉水溶液與水依次萃 洗後，以硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。得到3.0克（50%理論値） 所欲產物，其不經純化即繼續反應。 294- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - —^1 —ϋ -m ϋϋ 1 - ! = i a·.— KtmKmmm I ϋϋ ΚΙ— —ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792
A B 五、發明説明（292 ) IR(KBr) ： 1714.8 cm1(C = 0)
Rf: 0.7(乙酸乙酯/石油醚= 7/3(v / v)) 以類似方式製備下列化合物： RCO R2 %產率 MS Rf 洗提劑 IR[cm-1] N66 AS1 98 0.66 FM1 N66 AS2 100 EI:M+=486 0.77 FM1 (KBr):C 二 0 1664/1734 N139 AS2 100 EI:M+ = 606/08/10 (Br2) 0.30 FM1 (KBr):C=0 1643/1672 /1732 N66 AS4 28 0.33 FM4 (KBr):C=0 1666/1734 N66 AS36 63 0.56 FM4 N66 AS38 92 N66 AS48 100 0.68 FM1 N66 AS18 22 N66 AS39 100 N109 AS21 39 0.35 EE (KBr):O0 1639/1734 N113 AS21 57 0.15 EE/PE 95/5 N134 AS21 80 0.15 EE N66 AS7 100 0.75 FM1 N66 AS53 40 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例A 5 1 -295- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（293 ) (R)_l-[2 -胺基- 3- (3，5 -二溴- 4-¾ 基笨某）丙基 ι_4-(1-气 氯外匕 < 基）六氮p比# 於3.8克（100毫莫耳）氫化鋁鋰/ 4〇〇毫升thF懸浮液 中，在室溫下30分鐘内分批揽拌加入14.4克（20毫莫耳）1_ (3，5 -二溪-D _酿胺酸基）-4 - ( 1 -六氫峨淀基）-六氫P比咬。 將反應混合物保持在室溫下3 0分鐘並回流2小時後，小心 添加1毫升水和5 · 1毫升濃鹽酸水溶液。於添加丨〇〇毫升甲 醇後，抽氣過濾固體沉澱物並將濾液眞空蒸乾。剩餘物以 管柱層析術予以純化（MN-氧化矽凝膠60，Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM，洗提劑：二氯甲燒 / 甲醇/ 濃氨水=8 / 2 / 〇·2(ν/v/v))。得到5.4克（5 7%理論値） 非晶固體所欲產物。 IR(KBr) ： 3420 cm'1(NH2)
Rf : 0.4(FM2) ESI_MS : M+=473/475/477 (Br2) 以類似方式製備下列化合物： LBJ- 1-[2二胺基·3-(4-胺基-3,5_二溴笨基）丙基1·4·Π_六 氫外b淀基）-六皇Ρ比喊 得自1 - (4 -胺基· 3,5 -二溴-D _苯丙胺醯基）-4 - ( 1 -六氫吡 啶基）_六氫吡啶，產率：56.5%理論値，1^、〇.12(洗提劑： 二氯曱烷/甲醇/環己烷/濃氨7/:1.5/15/0.2 (v/v /v/v)) 0 實施例A 5 2
Lgr) - 1 -『3-(生-胺基-3,5 -二溴苯基）_2-『N-( 1，1-二甲基乙 -296- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐 IT~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（294 ) _氧基）魏棊】，歷基1 i基卜4 - (1 六氡吡啶基）·六氫吡老 於 10 克（0.017 莫耳）^[4-胺基_3 5_ 二溴-N_(1，^二甲 基乙氧基）羰基]-D -苯丙胺醯基卜4_(1_六氫吡啶基六氫 叶匕呢/350¾升二氧陸圜中加入3,1克（〇〇82莫耳）硼氫化鈉 並將反應混合物冷卻到5°C。然後攪拌滴加4.92克（0.082莫 耳）乙酸/ 100毫升二氧陸圜溶液。將反應混合物置於室溫 下再攪拌1小時且接著在8 5 X：下攪拌3小時。其後加入冰 水’眞2脱除有機溶劑並用二氣甲烷重複地萃取剩餘水 相。將合併有機相脱水，眞空蒸乾並將剩餘物以管柱層析 術予以純化（MN_氧化矽凝膠60，Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM ;洗提劑：二氯甲烷/甲醇/環己烷/濃氨水 = 3600/ 150/ 150/20 (v/v/v/v))。得到 4·丄克（4 2 % 理論値）無色發泡物。 IR(KBr) ： 1705 cm'^C-O) 實施例A 5 3 LM-. ί _ [ 2 -胺基3丄仁胺基 3,5 -二溴苽某、兩某1-4-Π-六 氫外b淀基）-六氫峨淀 於4克（7¾莫耳）（r)-i_[3_(4 -胺基_3,5-二溴苯基）-2 [Ν-[(1，1·二曱基乙氧基）羰基]胺基]丙基卜4·(1-六氫外丨 啶基）_六氫吡啶和1 〇〇毫升二氯甲烷的混合物中，在i 〇。〔 下，慢慢地攪拌滴加4 0毫升三氟乙酸。將反應混合物置索 室溫下攪拌2小時後，眞空蒸乾。剩餘物與冰水混合，讀 加濃氨水溶液使呈鹼性並用2〇〇毫升乙醇萃取三次。將名 併乙醇萃取液脱水並眞空蒸乾。得到3 4克（1〇〇%理論値 in- ϋϋ —ml ί I ί m m ϋϋ m m m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-297
477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 非晶固體。 IR(KBr) : 1683.8，1616.3 cm-1(O0)
Rf： 0.02 (FM4) f施例A 5 4 0 S ) _ 4 -丨4 -丨3，4 -二氫-2 Π Η )-氧基喹唑啉-3 -基卜1 -六 !毗啶基卜4 -氧基-2-丨Γ3_(三氟甲基）苯基卜甲某卜丁酸甲 酉旨— 以類似實施例A 15a)之方式用（R，S)-3_羧基·2·[[3_ (三 氟甲基）苯基]甲基]-丙酸甲酯和3,4 -二氫_3_(4 -六氫吡啶 基）-2(1 Η)-喹唑啉酮以27.3%理論値之產率製得。無色非 晶物質，Rf=〇.25(洗提劑··乙酸乙酯） MS : M+=503 以相同方式製得下列化合物： (R,S)-4-丨4-丨3,4 -二氫- 2ΠΗ)·氧基喹唑啉_3_基卜1-六 氫吡啶基卜4 -氧基·2·『（3,5 -二溴-4-羥基苯基）甲基1-丁酸 甲酯，得自（R,S)-3-羧基-2-[(3,5_二溴-4-羥基苯基）曱 基]-丙酸甲酯和3,4-二氫- 3_(4·六氫吡啶基）-2(1Η)·喹唑 啉酮，產率98%理論値，Rf=〇.66(洗提劑：二氯甲烷/環 己烷 / 甲醇 / 濃氨，7/1·5/1·5/0·2(ν/ν/ν/ν))。 實施例A 5 5 (R，S)_4-丨4_丨3,4 -二氫- 2(1H)·氧基喹唑啉-3-基1·1_六 氫吡啶基卜4-氧基-2-丨（3,5-二溴-4-羥基苯基）甲基卜丁酸 將 3.0 克（4.92毫莫耳）（尺，8)-4-[4-[3,4-二氫-2(1^1)-氧 基口奎吐琳-3-基]-1-六氫峨淀基]-4 -氧基_2_[(3,5 -二溴- 4- -298- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐j " ----------Φ----I—ITI —----·1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 Α7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 魏基苯基）甲基卜丁酸甲酯，30毫升（30亳莫耳）1Ν氫氧化 鈉溶液和2 0毫升甲醇的混合物置於室溫下檀摔3小時後， 用100毫升水稀釋並滴加30毫升1Ν鹽酸。抽氣濾出沉澱物 並在50 °C循環空氣乾燥器内乾燥。無色非晶物質， R尸〇·38(洗提劑：二氯甲烷/甲醇/冰醋酸9//1/〇 15 (v/v/v)) 〇 產率：2.5克（85.4%理論値）。 以相同方式製得下列化合物： [R，S)-4-[4-[3,4_ 二氫 _2(1H)_ 氧基 口杳峻琳- 3-11-1-二 比啶基1_4·氧基-2-「丨3-(三氟甲基）笨某1甲基丁酸 得自（R，S)_4-[4_[3,4·二氫_2(1H)_氧基峻峻，林_3 -基卜 1-六氫吡啶基]-4-氧基·2·[[3-(三氟甲基）苯基]曱基卜丁 酸甲酯，產率：79%理論値，Rf=0.34(洗提劑：乙酸乙酯 / 冰醋酸 99.8/0.2(v/v))。 IR(KBr) ： 1703, 1643 cm'^C-O) 實施例A 5 6 3,5-二溪-]^_『『4_『3,4_二氯-2(111)-氧基口奎咬琳一3_基~[-1-六氫吡啶基1羰基卜N-甲基-D-酪胺酸甲酯 还）1-(氯談基）-4 -丨3,4 -二氫- 2(1H) -氧基p奎峻淋-3 -基1六 氫峨淀 於7.0毫升（約14毫莫耳）20%光氣/甲苯溶液和2.02克 (2 0毫莫耳）三乙胺在3 00毫升四氫吱喃的混合物中，在保 持反應溫度於約0 °C下，分批加入1 · 5克（5.6 0毫莫耳）4-[3,4 -二氫-2 ( 1 Η )-氧基4峻琳-3 -基]六氫被淀-鹽酸鹽/ -299- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I Φ------、玎------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 100毫升四氫呋喃懸浮液。將混合物置於o°C，+ 5°c之間的 溫度下攪拌1小時，濾出所得三乙胺鹽酸鹽並將濾液脱除 溶劑。剩餘物與二異丙醚研析並抽氣過濾。於眞空乾燥 後，得到0.7克（42.6%理論値）無色晶體，Rf==0l 7 (洗提 劑：二氯甲fe /丙酮9 · 5 / 0 · 5 (v / v)，其不經任何純化即 繼續處理。 b) 3,5 -二海-N-『『4-『3,4 -二氫-2( 1H) -氧基j 唑淋 _3_ 基卜1 -六氫吡啶基1羰基1 - N -甲基 D _酪胺酸甲酿_ 於4.9克（13.3毫吴耳）3,5 - —溪-N-甲基-D·路胺酸和 4.04克（40毫莫耳）三乙胺在500毫升四氫呋喃的溶液中， 在室溫下，於3小時期間，滴加3.92克（13.34毫莫耳）丨_(氯 黢基）-4 - [ 3，4 -二氫-2 ( 1 Η )-氧基p奎嗅琳-3 -基]六氫峨淀/ 1升四氫呋喃溶液。然後將混合物加熱1 2小時至回流溫 流，使其冷卻並濾掉沉澱出的三乙胺。將濾液蒸乾，剩療 物於乙酸乙酯與20%檸檬水溶液之間分配。將有機相以硫 酸鈉脱水，再眞空蒸乾，剩餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙 酯/石油醚9 / 1 (ν / ν)作爲洗提劑以管柱層析術予以純 化。收拾處理恰當洗提份產得3.2克（38.5%理論値）的無色 非晶物質，Rf=0.45 (洗提劑：乙酸乙酯）。 IR(KBr) : 1739.7，1660.6 cm_1(C = 0) ESI_MS : (M + H)、623/625/627 (Br2) (M + Na)+=645/647/649 (Br2) (M + K)+=661/663/665 (Br2) 實施例A 5 7 -300- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^------IT-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 477792 A7 B7 五、發明説明（298 ) U -二溴-4 -甲氧基· D _苯丙胺酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於5.5克（14· 12毫莫耳）3,5_二溴-4·甲氧基_D•苯丙胺酸 -鹽酸鹽和5 5毫升甲醇的混合物中加入丨5〇毫升飽和氯化氯 水溶液並將混合物置於室溫下攪拌2 〇小時。將蒸掉溶劑後 的剩餘物與5 0毫升水攪拌並用飽和碳酸氳鈉溶液調到pH 8。抽氣濾出沉澱物，與1 0毫升異丙醇攪拌並靜置整個晚 上。攄掉不溶物並將滤液眞空蒸乾。剩餘物即以粗產物形 式繼續反應。產率：1.0克（28.7 %理論値）無色油狀物， 〇·55(洗提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯/環己烷/甲醇/ 濃氨二 300/80/25/25/3 (V/V/V/v/v))。 實施例A 5 8 1_(4_胺基_3,5_二溴_D·苯丙胺醯基）-4-(4-p密淀基六氤 口比口井 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 - ( 2 -氯-4 -嘧啶基）-4 -(苯甲基）六氫吡畊 將9.9克（0.0664莫耳）2,4-二氯嘧啶，200毫升水和^? 毫升（0.0673吴耳）1-(苯甲基）六氯井的混合物置於超聲 波槽内加熱到4 0 °C 2小時。冷卻後，用後酸卸使混合物呈 鹼性並用乙酸乙酯充分地萃取。將以一般方式收拾處理後 所得粗產物於氧化矽凝膠（3 0 - 6 0微米）上用F Μ 2和F Μ 4 (2 / 1 ν/ V)作爲洗提劑經管柱層析術純化。處理恰當洗提 份後得到7.4克（38.6%理論値）無色油狀物， Rt;=〇.51(FM4 ： Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/ UV254，現成TLC膜片）。 MS : M」= 288/290(C1) 301 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（2") b) 1-(4_喊淀基）六氫t?比口井 將7.4克（0.0256莫耳）1-(2-氣_4_嘧啶基）_4·(苯甲基）六 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫吡畊/100毫升乙醇溶液在2克1〇%pd/c存在中於“乂； 和5巴氫氣壓力下氫化4小時。於慣用的收拾處理後所得粗 產物在氧化矽凝膠（3 0 _ 6 0微米）上用ρ Μ 1 /環己烷9 / 1 (v / ν)作爲洗提j以管柱層析術予以純化。無色晶體， Rt—0.3 (FM1 / 環己燒 9 / l(v / v)) ; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254，現成 TLC 膜片）。產率：1.7 克（40.7%理論値）。 1_丨4 -胺基- 3,5 -二溴·Ν-(1，1-二甲基乙氧羰基）_d_苯 否胺醯基）-4 - ( 4 -喃淀基）六氫ρ比ρ并 以類似實施例A 1 5 a)之方式用4 ·胺基-3，5 二溴-N -(1，1_ 一甲基乙氧談基）-D -苯丙胺酸和ι·(4·喃咬基）六氮 峨畊在TBTU存在中以9 2 %理論値之產率製得。無色非晶 物質，Rf=0.42(FM4 ; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254，現成TLC膜片）。 IR(KBr) ： 1705.0, 1643.3 cm ^C^O) MS : M+=582/584/586(Br2) d) 1·(4_胺基-3,5 -二溴-D_苯丙胺醯基）-4-(4 -嘧啶基）六 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫外匕口井 以類似實施例A lb)之方式用1_[4·胺基- 3,5·二溴- N-(1，1-二曱基乙氧羰基）-D-苯丙胺醯基）-4-(4-嘧啶基）六 氫吡畊以5 2 %理論値之產率製得。無色非晶物質，R f= 0.55 (FM1 ： Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G / -302- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 B7 五、發明説明（3QQ) UV254，現成TLC膜片）。 IR(KBr) ： 1681.8 cm ^C^O) MS : M+ = 482/484/486(Br2) 實施例A 5 9 下示通式化合物之製備：
Η (尺，8卜4-「4_(3,4-二氫-2(^1^-氧基喹唑啉_3_基）-1-六 氫吡啶基1-2 -「『4-(1,1-二甲基乙基）苯基1甲基卜4 -氧基丁 將4.8克（8.3毫莫耳）4-[4-(3,4-二氫-2(111)-氧基喹峻 啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]_ 2 - [[ 4 - ( 1，1 -二曱基乙基）苯基] 甲基]-2-(乙氧羰基）-4 -氧基丁酸乙酯，200毫升乙醇和 4 1.5毫升1 N氫氧化鈉溶液的混合物回流3小時。眞空脱除 乙醇後，用5 0毫升水稀釋剩餘物並用1 N鹽酸水溶液調到 p Η 3。抽氣滤出沉澱物質，用水充分地洗後，眞S乾燥。 得到3.8克（96%理論値）無色晶體，熔點：139 - 141 °C， Rf=〇.65(洗提劑：EE/MeOH/冰醋酸 90/10/1 v/v /v) 〇 IR(KBr) ： 1724, 1647 cm ^C-O) MS :無 M+，m/e 二 246, 23 1，147 . -303 - 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ '~~ ------IT------^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（3C)1 )以類似方式製備下列化合物·· R2 I註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm*1] AS29 100 AS16 17 ESI: (M+H)+ = 488/90/92 (Cl2) 0.30 EE/MeOH/ AcOH 80/10/1 AS5 62 0.60 CH2C!2/ MeOH / NH4OH 90/10/1 AS32 100 ESI: (M+Na)+ = 614/6/8 (Br2) 0.67 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1 (KBr): C=0 1645/1728 AS33 90 El: M+ = 525 0.20 EE /MeOH/ AcOH 90/10/1 (KBr): C=0 1643/1701 AS31 100 0.20 CH2CI2/Me〇H/ NH4OH 80/20/1 AS17 100 ESI： (M+H)+ = 608/10/12 (Br2) 0.50 EE/MeOH/ AcOH 90/t0/1 (KBr): C=0 1643 AS34 76 ESI: (M-H)- = 506 0.65 EE/MeOH/ AcOH 90/10/1 AS19 70 0.46 EE/MeOH/ AcOH 9/1/0.5 (KBr): C=0 1643/1701 AS46 78 ESI: (M-H)- = 471 0.20 FM1 (KBr): C=0 1647 AS50 97 0.05 / EE AS2 用LiOH取I 代 NaOH 86 ESI: (M+H)+ = 472 (KB「)： C=0 1643/1705 AS29 100 ESI: (M-H)- = 448 (KBr): C=0 1645/1705 AS31 87 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例A 6 0下示通式化合物之製備： -304- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（302 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) idJ-(3，i二二氫-2(1H)-氧基喳^：1^^_1_六氫吡啶 美ll2 - [ [ K 1，1 -二甲基乙羞_)苯基」甲基1 _ 2 _ f乙氧羧基）_ t氧基丁酸乙酯 將2.31克（10毫莫耳）4-(3，4-二氫_2(1H)•氧基喹唑啉· 3- 基）-六氫吡啶，3.64克（10毫莫耳）/?,々_雙（乙氧羰基）_ 4- (1,1-二甲基乙基）苯丁酸，5毫升三乙胺，3.5克（11毫 莫耳）TBTU，2 00亳升四氫呋喃和20毫升二甲基甲醯胺的 混合物置於室溫下攪拌5小時。眞空脱除溶劑並將剩餘物 溶於二氯甲烷中，所得溶液經硫酸鈉脱水後，脱除溶劑。 於在400克氧化矽凝膠（Amicon，35-70微米，用乙酸乙酯 作爲洗提劑）以管柱層析術純化後，得到4.8克（8 3 %理論値) 無色非晶物質，R产0.63 (洗提劑：EE)。 IR(KBr) ： 1734, 1668, 1653 cm l(C = 0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS : M+=577(Br2) 以類似方式製備下列化合物： -305- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（21〇χ297公襲） 477792 A7 B7 五、發明説明（3(53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 %產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm'1] AS29 75 0.8 FM1 AS16 59 0.5 EE AS5 65 El: = 677/79/81 (Βγ2) 0.7 FM4 (KBr): C=0 1649/ 1668/ 1734 AS32 74 0.5 FM4 (KBr): C=0 1647/1668/ 1734 AS33 85 0.5 EE’ (KBr): C=0 1649/1734 AS31 82 El: IVT = 574 0.5 CH2CI2 / MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=0 1658/1741 AS17 93 El: M+ = 707/09/11 (B「2) 0.5 EE (KB「)： C=0 1645/1666/ 1736/1759 AS34 75 El: M+ = 607 0.8 I 迮 (KBr): C=0 1649/ 1668/ 1736 AS19 67 0,8 FM1 (KBr): C=0 1647/1668/ 1734 AS46 80 El: M+ = 572 0.8 FM1 (KB「)： C=0 1737 AS50 78 El: M+ = 677/9/81 (B「2) 0.6 EE (KBr): C=0 1645/ 1666/ 1730 AS2 51 - 實施例A 6 1下示通式化合物之製備：
Hv〇^v^""co2c2h5c〇2c2h5 -306- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 _ B7__ 五、發明説明（3Q4) yg，yg -雙·（乙氧羰基1 -甲基-1 Η -蚓哚-3 - 丁良 以類似實施例A 1 b)的方式用卢，Θ -雙-(乙氧羧基）· 1 -甲 基-1 Η -峭哚-3 - 丁酸第三丁酯經由三氟乙酸的作用在二氯 甲烷中以63.5 %理論値之產率製得。無色晶體，熔點127 -13 0 °C (二異丙醚）。 IR(KBr) : 1738，1712 cm_1(C二0) 以類似方式製備下列化合物： R2 %產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1】 AS29 100 AS16 100 0.7 EE / MeOH / AcOH 97.5/2.2/0.25 AS5 100 0.5 PE/EE 2/1 AS32 100 • 0.58 PE/EE2/1' (KBr): C=0 1759/1711 AS33 100 (KB「)： C=0 1736 AS17 52 (KBr): C=0 1707/ 1726 / 1755 AS34 90 0.8 ΈΕ/ΜθΟΗ/ AcOH 97.5/2.5/0.25 (KBr): C=0 1705/1743 AS19 100 0.76 PE/EE/ AcOH 6/3/1 (KBr): C=0 1738 AS46 92 0.35 FM1 (KBr): C=0 1732 AS50 71 (KBr): C=0 1712/1734 /1759 AS2 31 El: M+ = 272 0.42 PE/EE/ AcOH 6/4/0.2 (KBr): C=0 1711/1734 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -307- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 Α7 Β7 五、發明説明（ 305 實施例A 6 2 下示通式化合物之製備： ,R2 CHU〇 ΉΧ
C〇2C2He c〇2c2h5 卢，/?-雙（乙氧羧基）-3，5 -二甲基苯丁酸第三丁酉旨 於13.8克（50.2毫莫耳）[(1，1_二甲基乙氧羰基）甲基卜丙 二酸二乙酯/ 400毫升無水四氫吱喃溶液中，在用冰水外 部冷卻之下加入2.3克（52.7毫莫耳）氫化鈉。於攪拌30分鐘 後，且保持在〇至+ 5 °C的反應溫度之下，滴加1〇.〇克（50.2 毫莫耳）3，5 -二甲基爷基溴/ 8 〇毫升四氫吱喃溶液並使混 合物於1 4小時内溫至室溫。眞空脱除反應混合物的溶劑， 於剩餘物中加入200毫升1 〇 〇/〇檸檬酸並用乙酸乙酯充分地 萃取所得混合物。於一般的收拾處理後，合併萃取液產生 19.7克（1 〇 〇 〇/0理論値）的無色油狀物，r产〇 · 6 7 (洗提劑：二 氯甲烷），其不經純化即用於下面的步驟中。 以類似方式製得下列化合物： I---------Φ------IT------·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 308- 尽、，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公酱） 477792
7 7 A B 五、發明説明（3Q6) R2 註 %產率 MS Rr 洗提劑 IR [crrT1】 AS29 100 AS16 62 0.6 CH2CI2 AS5 91 ESI: (M+H)+ = 521/3/5 (B「J 0.8 PE/EE 2/1 (KBr): C=0 1734 AS32 96 0.76 PE/EE 2/1 (KBr): C=0 1734 AS33 78 0.55 CH2CI2 (KBr): C=0 1736 AS3^ 使用3-(二甲胺 基'P基)小'P基 -1H-叫丨嘈甲基碘 74 El: Mf = 417 0.7 lP 苯 /t-BM[ 4/1 ：(KBr): C=0 1734 AS17 70 El: M+ = 550/52/54 (Br^ 0.5 ch2ci2 (KBr): C=0 1734 AS34 93 El: M+ = 450 0.5 CH2CI2/PE 1/1 (KBr): C=0 1736 AS19 87 0.89 CH2CI2 (KBr): C=0 1736 AS46 54 EI:.(Vi+ = 415 0.7 FM4 AS50 60 El: M+ = 520/22/24 fBr^) 0.7 CH2CI2 (KBr): C=0 1734 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例A 6 3 (苯甲基）-yg，卢-雙-(乙氧羰基）-4-( 1,1•二甲基乙基）-赛 丁酸酯 以類似實施例A 6 2的方式用[(苯曱氧基羰基）甲基]-丙二 酸二乙酯和4-(1，1-二甲基乙基）-苄基溴在氫化鈉存在中0 5 3 %理論値之產率製得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 無色油狀物，R尸0.2 1 (洗提劑：二氯甲烷/石油醚2 / 1 v /\) 0 IR(KBr) ： 1738 cm_1(C = 0) 實施例A 6 4 4 丨4 - ( 3,4 ·二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉_ 3 -基）_ 1 ·六氫吡啶 基1-2-[丨3-(1-甲基乙氧基）苯基1曱基1-4-氧基丁酸甲酯 -309- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於2.0克（4·43毫莫耳）4-[4_(3,4-二氫_2(1H)•氧基喹唑 琳-3-基）·1-六氫，比淀基]-2_[(34基苯基）甲基卜心氧基 丁酸甲酯/30毫升無水二甲基甲醯胺溶液中，加入〇 2克 (4.4毫莫耳）5 5%氫化鈉/石蠟油懸浮液。在室溫下攪拌 3 0分鐘後，滴加〇·5毫升（4·8毫莫耳）異丙基碘，並分別在 室溫和70°C下保持兩小時。將脱除揮發性構成份後的剩餘 物置於水與乙酸乙酯之間分配。有機相經飽和氯化鈉溶液 萃洗，以硫酸鎂脱水並再蒸乾。粗產物在氧化矽凝膠上 (60微米）上，先用二氯甲烷，接著用曱醇/濃氨（g/i v /v)作爲洗提劑以管柱層析術純化。產率爲〇 9克（42%理 論値），R f = 0 · 3 2 ( F Μ 4)的無色非晶物質。 IR(KBr) : 1734，1668 cm-1(C = 0) MS : M+=493 以相同的方式，用4-[4·(3,4·二氫_2(lH)_氧基喹唑啉-3·基）_l-六氫吡啶基]_2-[(3-羥基苯基）甲基]-4-氧基丁酸 甲酯和乙基碘以6 7 %理論値之產率製得 _4 - [ 4 - ( 3,4 -二氫-2 ( 1 Η ) ·氧基喹唑啉-3 -基）-：ί 六氫吡啶 基]-2·丨（3 -乙氧基笨基）-甲基卜4-氧基丁酸甲酯〇無色非 晶物質，Rf=〇.29(FM4)。 IR(KBr) : 1734，1666 cm_1(C = 0) MS : M+=479 實施例A 6 5 1雙乙氧羧基）-4-(1,1-二甲基乙基苯丁酸 以類似實施例A 5 8 b )的方式用/?，/?-雙-(乙氧羰基）-4 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（308 ) (1，1 -二甲基乙基）苯丁酸苯酯甲酯在Pd/c存在中經由催 化氫化以9 5 %理論値之產率製得。無色高黏稠性油狀物， R f = 0.16 (洗提劑：二氯甲燒） IR(KBr) ： 1739 cm ^C^O) 實施例A 6 6 甲基-4 -丨（1 -穴氫峨畊基）羧基1 -六氫晚畊-雙（三氟乙酸 鹽） ^4-[[4-(1,1-二甲基乙氧羰某、_1_士急4喊 甲基六氬峨p井 於1·1克參光氣（3.7¾莫耳）/20毫升二氯甲垸溶液中， 在室溫’ 30分鐘内滴加1.2克（1〇毫莫耳）ι_甲基六氫吡 0.38毫升（22毫莫耳）DIEA和35毫升二氯甲烷混合物 後’加入1.9克（10毫莫耳）1-(1，1_二甲基乙氧羰基）_六氫 峨畊和0.38毫升DIEA在20毫升二氣甲烷中的溶液。在室 溫下授拌1小時後，漉掉不溶物並將遽液眞空蒸乾。將粗 產物在氧化石夕凝膠（Ami con，35-70微米）上用二氯甲燒/ 甲醇/濃氨（8 0 / 2 0 / 1 v / v / v)洗提純化後，得到700 亳克（22%理論値）無色晶體，熔點：13〇1。 IR(KBr) : 1691，1641 cm'C 二 0) ^~L_甲基- 4_|~(1-τν氳井基）藏基1-六氫峨p井-譬（三氟乙 敢酯） 以類似實施例A 1 b )的方式，但省去氨水處理，用4 _[[ 4 -(1，1_二甲基乙氧羰基）_1·六氫吡哜基]羰基卜丨_甲基六氫 峨啩和三氟乙酸以99.6%理論値之產率製得。無色，非晶 -311 - I---------·1-----ir------f (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 準 標 豕 0 1Γ T - * ▼ 公 / y 2 477792 A7 B7 、發明説明（3(39 ) 物質，Rf=〇.17(洗提劑：二氯甲烷/甲醇/濃氨5〇/5〇 /0.5” IR(KBr) ： 1678 cm ^C-O) MS : M+ = 212 實施例A 6 7 1-丨4 -丨4-( 一甲胺基）丁基1苯基-六氫ρ比__二鹽酸鹽 a) N，N -二曱基-4-氟氧基笨丁酸醯胺 於30.5克（0·155莫耳）4 -氟-r -氧基苯丁酸/47〇亳升四 氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌加入35.0克（0.216莫耳） N，N，-羰基二咪唑並保持在室溫下2.5小時。然後，在利用 冰-乙醇混合物進行強外部冷卻之下加入13·7克（0.304莫耳） 二甲胺。在將混合物置於室溫下1 2小時之後，眞空脱除溶 劑，剩餘物於二氯甲烷與1 0%檸檬酸水溶液之間分配，有 機相以硫酸鈉脱水並再眞空蒸乾。於在氧化矽凝膠上以管 柱層析術（洗提劑：乙酸乙酯）純化後，粗產物得到30.22克 (8 7 %理論値）典色晶體，R f = 〇 · 3 1 (洗提劑：乙酸乙酯/冰 醋酸 99.99/0.01 )。 IR(KBr) *. 1680, 1647 cm ^C^O) 13)1^，>^-二甲基-7^-氧基-4-『4 -(苯甲基）-1-六氫外井基1- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯丁醯胺 將33.48克（〇.15莫耳）1^，-二甲基_4-氟_7"-氧基苯丁醯 胺，29.6克（0.168莫耳）1·(苯甲基）六氫吡畊和6毫升DIEA 的混合物回流6小時。加入另一份30克（0.17莫耳）（苯甲基) 六氫吡畊，並將混合物再回流7小時。將混合物溶取在少 312- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（31Q) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 許二氯甲燒中，並在氧化矽凝膠上用二氣甲烷/甲醇/濃 氨99/1/0.5洗提以管柱層析術純化。從恰當洗提份所得 剩餘物經與二異丙醚攪拌，所形成的晶體再用乙醇再結 晶。得到42.22克（74%理論値）無色晶體，r产0.69(洗提 劑：二氣甲烷/甲醇/濃氨95/5/0.5¥/^//幻。 IR(KBr) : 1662，1643 cm'C 二 0) 4 - [4 - [4 ·(二甲胺基）·1·羥基丁基1笨基1·1_(苯甲基）六 氫吡畊 以類似實施例A 5 1之方式用Ν , Ν -二甲基-r 氧基· 4 - [ 4 -(苯甲基）-1 -六氫吡畊基卜苯丁酸醯胺經由氧化鋁鋰還原而 以6 1 %理論値之產率製得。無色非晶物質，r尸〇. 62 (洗提 劑：乙酸乙酯/甲醇1 / 1 v/v)。 MS : M+=367 d) l-[4-丨4·(二曱胺基）丁基1苯基卜六氫吡畊-二鹽酸鹽 以類似實施例A 2 0 b )之方式用4 _[ 4 - [ 4 _ (二甲胺基）-1 -遂 基丁基]苯基]-1-(苯甲基）六氫吡畊在Pd/C和鹽酸存在中 經由催化氫化而以全量產率製得。無色非晶物質， Rf=〇.37(洗提劑：乙酸乙酯/甲醇5 0 / 5 0 / 0.5 v/v/ v) 0 B ·最後化合物之製備 實施例1 下示通式化合物之製備： 313- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇X297公釐） ------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（311 ) 〇 Λ
A、 nr3r4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lJ：IN_丨4-(l,3-二氫_2(2H)·氣基苯幷咪唑·1_某）-l-六氫 哒啶基1羰基卜3,5 -二溴-D-酪胺醯基毗啶基）·六 氫吡畊（N 〇 · 8 3 ) 將 2 克（3.44 毫莫耳）3,5·二溴-[N2_[4-(l,3 -二氫-2(2H) -氧基苯并咪唑-1-基）_；[ -六氫吡啶基；I -羰基]-D -酪 胺酸，0.59克（3.6毫莫耳）1·(4·吡啶基）-六氫吡畊，1.27 克（3.96毫莫耳）丁8丁11，0.47克（3.44毫莫耳）11〇8卜0.7毫 升（3.96毫莫耳）DIEA和100毫升四氫呋喃的混合物置於周 溫下攪拌整個晚上。反應混合物經飽和食鹽水溶液萃取一 次，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次及再用飽和食鹽水落 液萃取。將有機相脱水，眞空蒸乾並將粗產物以管柱層析 術純化（MN -氧化砍凝膠 60，Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM，洗提劑：乙酸乙酯/甲醇=9/ l(v/v))。 得到550毫克（2 2 %理論値）非晶固體。 IR(KBr) : 1601，1636, 1696 =
Rf : 〇.67(FM2) ESI-MS : (M + H)+=726/728/730 (Br2) 以類似方式製備下列化合物（於各例中1): -314 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IT~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 A7 B7 五、發明説明（312) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm'1] N6 N-H AS1 A3 C4 88 ESI: (μ+ηΓ =928/30/32 (Βγ2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1629.8; 1708.8 193 N15 N-H AS6 AO C7 以DMF爲 溶劑 26 ESI: (Μ+Η)+ = 647/9 (Br) 0.9 EE/ MeOH/ AcOH 75/23/2 v/v/v (KBr): C=0 1693.4; 1622.0 194 N66 N-H AS1 AO C67 49 ESI: (M+H)+ = Θ2Θ/30/32 (Br2) l〇.33 FM1 (KBr): C=0 1622/1664 202 N15 N-H AS1 AO C36 以DMF 爲溶劑： DIEA 9 ESI: (M+H)+ = 733/5/7 (Br2) 0.49 FM1 (KBr): C=0 1695.3; 1622.0 NH 3417.7 203 N15 N-H AS1 AO C29 以DMF 爲溶劑： DIEA 41 ESI: (M-H)'= 718/20/ 22 (Br2) 0.58 EE/MeOH 9/1 v/v (KBr): C=0 1695.3 204 N15 N-H AS1 AO C30 以DMF 爲溶劑： DIEA 27 ESI: (M+H)+ = 691/3/5 (Br2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1695.3; 1624.0 205 N15 N-H AS6 AO C8 以DMF 爲溶劑： DIEA 23 ESI: (M+H/ = 653/5 (Br) 0.46 FM1 (KBr): C=0 1695.3; 1622.0 206 N15 N-H AS1 AO C31 以DMF 爲溶劑： DIEA 33 ESI: (M+H)+ = 717/19/21 (B「2) 0.25 FM1 (KBr): C=0 1695.3； 1624.0 207 N15 N-H AS1 AO C32 以DMF 爲溶劑： DIEA 55 ESI: (M-H)'= 780/2/4 (Br2) 0.46 FM1 (KBr): C=0 1690; 1650 212 N15 N-H AS1 A7 C1 以DMF 爲溶劑： DIEA 37 ESI: (M+H)+ = 882/4/6 (Br2) 0.27 FM1 (KBr): C=0 1697.3; M639.4 NH 3423.4 217 N15 N-H AS6 A3 C1 51 0.9 FM1 (KBr): OO 1693.4; 1641.3 222 N15 N-H AS1 AO C0 以丁 HF/DMF 1/1爲溶劑以 呢【3爲驗 10 'ESI: (M+H)+ = 774/6/8 (Br2) 0.35 FM1 (KBr): C=0 1695.3 286 N15 N-H AS1 AO 以 THF/DMF C28 1/1爲溶劑以 NEt^爲驗 9 ESI: (M+H)+ = 706/8/10 (B「2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1699.2 81 N15 N-H AS4 AO C4 64 ESI: (M+H) + =724/6/8 (Br2)； (M+Na)+ = 746/48/50 (b「2) 0.75 FM1 (KBr): C=0 1618.2; 1703.0 -315- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） . 0 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（313)
No. RCO Z R2 A nr3r4 註 產率 MS 洗提劑 IR [cnr1] 82 N15 N-H AS4 AO C1 53 ESI: (M+H) + =725/7/9 (Br2) 0.55 FM3 (KBr): C=〇 1620.1; 1703.0 84 N66 N-H AS21 AO C68 31 ESI: (M+H) + =6Θ3 0.52 FM1 (KBr): C=0 1608/ 1628/ 1666 85 N15 N-H AS4 AO C7 42 ESI: (M+H) + =724/6/8^ (b「2); ，(M+Na)+ = 746/48/50 (b「2) 0.8 FM1 (KBr): C=〇 1618.2; 1697.3; -NH-, 2 3379.1 90 N15 N-H AS1 AO C8 罐 ΑΌ ESI: (M+H) + =731/3/5 (Br2) 0.78 ，FM2 (KBr): C=0 1624.0; 1697.3 N2 N-H AS2 A3 C1 以DMF 爲溶劑： DIEA 73 ESI: (M+H)" =766 0.42 FM1 1_ΓϋΞΌ 1654.2; 1708.6 354 N15 N-H AS1 A0 C4 21 ESI: (M+H) + =725/7/9 陶； (M+Na)+ = 747/49/51 (6r2) 0.76 FM2 (KBr): C=0 1622.0; 1695.3; -OH, NH- 3417.7 98 N15 N-H AS1 AO C9 60 ESI: (M+H) + = 580/2/4 (B/2) ； (M-Η)' =578/80/82 (b「2); (M+Na)+ = 602/4/6 (Br2) 0.41 FM2 (KBr): C=〇 1624.0; 1685.7; -OH, -NH-3421.5 102 N15 N-H AS1 AO C12 43 ESI: (M+H) + =636/38/40 (Br2)； (M+Na)+ = 658/60/62 (b「2) 0.76 FM2 (KBr): C=0 1622.0; 1695.3; 99 N15 N-H AS1 AO C10 54 ESI: (M+H) + =663/5/7 (b「2) 0.61 FM2 (KBr): C=〇 1622.9; 1700.9; -OH, NH- 3421.5 100 N15 N-H AS1 AO C11 54 ESI: (M+H) + =746/48/50 (Br2) 0.5 FM2 (KBr): C=0 1624.0; 1695.3; -NH-, -OH 3423.4; 101 N15 N-H AS1 AO C7 62 ESI: (M+H) + =725/7/9 (Br2)； (M+Na)+ = 747/49/51 (Br2) 0.Θ2 FM2 (KBr): C=0 1622.0; 1695.3; -OH, NH- 3253.7 ----------0------1T------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 477792
A B 五、發明説明（314) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] 103 N15 N-H AS1 AO C13 37 ESI: (M+H)+ =679/81/83 (B「2) ’ 0.72 FM2 (KBr): C=〇 1625.9; 1693.4; 1666.4; -OH, NH- 3409.9 106 N15 N-H AS1 AO 014 72 ESh (M+H)+ =832/4/6 (Br2); (M+Na)+ = 854/6/8 (Br2) 0.66 FM1 (KB「): C=〇’ 1674.1; 1689.5 104 N15 N-H AS6 AO C4 36 ESI: (Mh-H)+ =647/9 (Br); (M+Na)+ = 669/71 (Br); (M-Η)'645/7 (巳「） 0.71 FM1 (KBr): C=〇 1695.3 105 N15 N-H AS6 AO C1 25 ESI: (M+H)+ =648/50 (Br) 0.25 FM3 (KBr): C=〇 1695.3 N2 N-H AS1 A12 C1 以DMF 爲溶劑 DIEA 72 ' f ESI: (M+H)+ = 1082/4/6 (b「2) 0.4 FM1 KBr: C=0 1641 199 N15 N-H AS3 A0 C8 以 THF/DMF =9/1 (v/v) 爲溶劑 86 ESI: (M+H)+ =643/5/7 (B「2) ' 0.37 • · / 乙酸乙醋/甲 醇/石油醚 =1/2/1 (v/v/v) KBr: C=〇 r 1697; 1624 200 N15 N-H AS3 AO C1 40 ESI: (M+H)+ =638/40/42 (Br2) 0.45 乙酸乙酯/甲 丨醇/石油醚： =^1/2/1(v/v/v) KBr: C=〇 r 1695; 1636 419 N66 N-H AS21 AO C38 28 ESI: (M+H)+ = 682 0.1 FM1 (KBr): C=0 1628/1662 425 N66 N-H AS1 AO C36 42 ESI: (M+H)+ =747/49/51 (Br2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1624/1657 426 N66 N-H AS4 AO C30 66 ESI: (M+H)+ =704/6/8 (b「2) 0.45 FM1 (KBr): C=0 1618/1663 427 N66 N-H AS1 AO C31 38 ESI: (M+H)+ =731/3/5 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1630/1653 f 428 N66 N-H AS4 AO C36 40 ESI:(M+H)+ =746/48/50 (Br2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1618/1662 429 N66 N-H AS1 AO C30 47 ESI: (M+H)+ =705/7/9 (b「2) 0.15 FM1 (KBr): C=0 1635/1653 435 N66 N-H AS4 AO C31 20 ESI: (M+H)+ =730/2/4 (Br2) 0.55 FM1 (KBr): C=0 1608/1631 -317- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（315)
No. RCO Z R2 A NR3R4 註 ； % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1] 436 N66 N-H AS1 AO C11 15 ESI:(M+H) + =760/2/4 (Br2), 0.1 FM1 (KBr): C=0 1624/1653 437 N66 N-H AS4 AO C11 25 ESI: (M+H) + =759/61/63 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1622/1661 438 N66 N-H AS4 AO C54 13 ESI: (M+H)' =744/6/8 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1620/1660 439 N66 N-H AS1 AO C54 31 ESI: (M+H) + =745/7/9 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1626/1661 439 N66 Ν Η AS1 AO C54 31 ESI: (M+H) + =745/7/9 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1626/1661 443 N122 N-H AS1 AO C11 44 ESI: (M+H) + =790/2/4 (Br2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1624/1680 444 N122 N-H AS1 AO C8 62 ESI: (M+H) + =775/7/9 (Br2) 0.18 FM1 (KBr): C=0 1624/1678 445 N122 N-H AS1 AO C1 60 ’ / ESI: (M+H) + =770/2/4 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1630/1680 446 N122 N-H AS1 AO C20 59 ESI: (M+H) + =789/91/93 (Br2) 0.15 FM1 (KBr): C=0 1622/1680 447 N122 N-H AS4 AO C1 54 ESI: (M+H) + =769/71/73 (Br2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1622/1682 448 N122 N-H AS4 AO C20 68 ESI: (M+H) + =788/90/92 (b「2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1620/1682 449 N122 N-H AS4 AO C8 59 ESI: (M+H) + =774/6/8 (Br2) 0.58 FM1 (KBr): C=0 1620/1682 450 N66 n-ch3 AS1 AO C4 36 ESI: (M+H) + =753/5/7 (b「2) 0.39 FM1 (KBr): C=0 1653 451 N66 ch2 AS1 AO C1 20 ESI: (M+H) + =739/41/43 (b「2) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1638 452 N71 ch2 AS1 AO C1 16 ESI: (M+H) + =751/53/55 (b「2) 0.4 FM1 (KB「)： C=0 1638/1680 453 N66 ch2 AS1 AO C11 17 ESI: (M+H) + =758/60/62 (b「2) 0.13 FM1 (KBr): C=0 1636 454 N66 ch2 AS1 AO C20 33 ESI: (M+H) + =757/59/61 (Br2) 0.23 FM1 (KBr): C=0 1632 455 N71 ch2 AS1 AO C8 35 El: M+ = 755/7/9 (Br2) 0.42 FM1 (KBr): C=0 1624/1684 -318- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（316) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rt 洗提劑 IR [cm'1] 457 N71 ch2 AS1 AO C4 49 ESI： (M+H) + =750/2/4 (Br2) 0.77 FM1 (KBrj: C=0 1626/1682 458 N71 ch2 AS1 AO C37 25 ESI: (M+H) + =769/71/73 (B「2)、 0.2 FM1 . (KBr): C=0 1638/1682 459 N66 ch2 AS1 AO C37 50 El: M+ = .757/59/61 .(b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1636 460 N66 N-H AS1 AO C55 72 ESI: (M+H) + =759/61/63 (Br2) 0.27 EE/ MeOH/ 剛40H = 8/1.5/0.1 v/v/v (KBr): C=0 1626/1661 461 N66 N-H AS1 AO C56 77 ESI: (M+H) + =731/3/5 (b「2) 0.77 FM1 (KB「)： C=0 1626/1661 462 N66 N-H AS17 AO C8 51 ESI: (M+H) + =759/61/63 _) 0.44 FM1 (KBr): C=0 1628/1663 463 N66 N-H AS18 AO C1 59 ESI: (M+H) + = 704 0.7 FM1 (KBr): C=0 1661 464 N66 N-H AS10 AO C8 51 ESI: (M+H) + . = 709 0.76 FM1 (KBr): C=0 1628/1663 465 N66 N-H AS18 AO C37 73 ESI: (M+H) + i = 723 0.7 FM1 (KBr): C=0 1628/1663 469 N66 N-H AS19 AO C8 34 ESI: (M+H) + =651/53 (Br) 0.34 FM1 (KBr): C=0 1626/1664 471 N66 N-H AS20 AO C8 41 ESI: (M+H) + = 649 0.68 FM1 (KBr): C=0 1624/1684 472 N66 N-H AS5 AO C8 26 ESI: (M+H) + =729/31/33 (B「2) 0.73 FM1 (KBr): C-0 1626/1664 475 N66 N-H AS18 AO C20 58 ESI: (M+H) + = 723 0.22 FM1 (KBr): C=0 1628/1664 476 N66 N-H AS18 AO C11 44 ESI: (M+H) + = 724 0.27 MeOH (KBr): C=0 1630/1662 478 N66 N-H AS19 AO C37 62 ESI: (M+H)+ =665/7 (Br) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1626/1662 479 N66 N-H AS19 AO C20 55 ESI: (M+H) + =665/7 (Br) 0.64 FM1 (KBr): C=0 1664 . 480 N66 N-H AS19 AO C4 55 ESI: (M+H)+ =645/7 (Br) 0.77 FM1 (KBr): C=0 1628/1662 506 N66 N-H AS21 AO C20 46 ESI: (M+H)+ =655 0.75 FM1 (KBr): C=0 1626/1664 507 N66 N-H AS22 AO C8 65 ESI: (M+H) + =607/9 (Cl) 0.78 FM1 (KBr): C=0 1624/1664 508 N66 . ch2 AS21 AO C20 15 ESI: (M+H)+ = 654 0.15 MeOH (KBr): C=0 1639/1670 246 N15 ch2 AS1 AO C8 19 ESI： (M+H)" =730/2/4 (Br2) 0.35 EE/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.5 v/v/v (KBr): C=0 1635/1707 ----------0------訂------0— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 477792
7 7 A B 五、發明説明（317) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A nr3r4 註 7〇 產率 MS 洗提劑 IR [cnr1] 285 N15 CH2 AS1 AO C4 42 ESI: (M+H)+ =724/6/8 (b「2) 0.45 EE/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.5 v/v/v (KBr): C=0 1684/1711 289 N66 CH2 AS1 AO C8 40 ESI: (M+H)+ =744/6/8 (b「2) 0.38 EE/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.5 v/v/v (KBr): C=0 1635/1668 290 N66 CH2 AS1 AO C4 30 ESI： (M+H)+ =738/40/42 (b「2) 0.45 EE/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.5 v/v/v (K巳「)： C=0 1634/1664 511 N66 N-H AS23 AO C8 DMF 80 ESI: (M+Hf =603 0,57 FM1 (KBr): C=0 1664/1626 512 N66 N-H AS23 A0 C11 DMF 60 ESI: (M+H)+ = 618 0,30 FM1 (kBr): C=0 1645 ~(KBr):*C=0 1662/1712 (KBf)rC=0 1664/ 1626 / 1712 513 N66 N-H AS23 A0 C1 DMF 54 ESI: (M+Hf =598 0,50 FM1 514 N66 N-H AS23 A0 C38 DMF 65 ESI: (M+Hf =644 0,20 FM1 515 N66 N-H AS23 A0 C40 DMF 7 ESI: (M+H)+ =632 0,40 FM1 (KBr): C=0 1630/1662 527 N66 N-H AS25 A0 C8 49 ESI: (M+H)+ =594 0,48 FM1 (KBr): C=0 1647 528 N66 N-H AS25 AO C1 29 ,, ESI: (M+Hf =589 0,48 FM1 (KBr): C=0 1646 529 N66 ch2 AS2 AO C8 27 ESI: (M+H)+ 二 622 0,50 FM1 (KB「)： OO 1635/1668 / 1716 530 N66 ch2 AS2 AO C20 5 El: Γ/Τ = 635 0,49 FM1 (K巳「)： OO 1637/ 1668 /1714 531 N66 ch2 AS23 AO C8 30 El: M" = 601 0,50 FM1 N66 ch2 AS23 95 538 N139 ch2 AS2 AO C20 49 El: IVT = 636 0,30 FM1 (KBr): C=0 1635/1674 539 N139 ch2 AS2 AO C53 52 El: Γ^Τ = 637 0,30 FM1 (KBr): C=0 1637/1674 540 N139 ch2 AS2 AO C8 60 0,37 FM1 (KBr): C=0 1635/1674 541 N66 ch2 AS27 AO C53 32 El: ^ = 630 0,65 FM1 (KBr): C=0 1639/1670 542 N66 ch2 AS27 AO C8 32 El: IVf = 615 0,80 FM1 (KBr): C=0 1639/1670 543 N66 ch2 AS27 AO C20 21 El: IVT = 629 0,59 FM1 C=0 1639/1672 544 N66 ch2 AS28 AO C20 35 El: M^ = 643 0,50 FM1 (KBr): C=0 1641/1670 545 N66 ch2 AS28 AO C53 54 El: IVf = 644 0,50 FM1 (KBr)： C=0 1639/1670 546 N66 ch2 AS28 AO C8 53 El： M+ = 629 0,60 FM1 (KBr): C=〇" 1639/1672 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -320- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（318 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A nr3r4 註 7〇 •產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1】 547 N66 ch2 AS29 AO C8 14 El: M+ = 599 0,53 FM1 (KBr): C=0 1630 548 N66 ch2 AS29 AO C53 12 El: M+ = 614 0,48 FM1 549 N66 ch2 AS29 AO C20 15 El: M+ = 613 0,48 FM1 (KBr): C=0 1637/1668 550 N66 ch2 AS30 AO C53 4 0,48 FM1 574 N66 ch2 AS16 AO C20 55 El: M+ = 653/5/7 (Cy 0,80 CH2CI2/ MeOH / NH40H 80/20/1 (KBr): C=0 1635/1670 575 N66 ch2 AS16 AO C53 54 El： = 654/6/8 (Cy 0,20 ΕΕ/ΜθΟΗ/ • NH4OH 70/30/3 (KBr): C=0 1635/1668 578 N66 ch2 AS5 AO C53 32 El: M+ = 742M/6 (巳「2) 0,30 FM5 (KBr): C=0 1?37/1670 579 N66 ch2 AS5 AO C20 37 El: = 741/3/5 (B「2) 0,50 FM5 (KBr): C=0 1635/1670 589 N66 ch2 AS32 AO C53 49 Ei:M+ = 755/58/60 (Br2) 0,33 FM5 (KBr): C=0 1639/1670 590 N66 ch2 AS32 AO C20 36 E|: M+ = 75517/9 (B「2) 0,47 FM5 (KBr): C=0 1658/1672 591 N66 ch2 AS33 AO C20 43 El: M+ = 689 0,40 EE/MeOHy nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C=0 1637/1670 592 N66 ch2 AS33 AO C53 52 El: M+ = 690 0,20 EE/MeOHy NH4OH 70/30/5 (KBr): C=0 1633/1668 593 N66 ch2 AS16 AO C29 11 El: M+ = 628/30/32 (Cl2) 0,65 EE/MeOH 9/1 (KBr)： C=0 1606/1637 /1668/ 1728 594 N66 ch2 AS16 AO C73 48 El: M+ = 628/30/32 (cy 0,50 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1637/ 1668/ 1736 595 N66 ch2 AS16 AO C74 10 El: M+ = 597/99/601 (Cl2) 0,30 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 597 N66 ch2 AS31 AO C53 25 El: M+ = 639 0,30 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=0 1635/1668 598 N66 ch2 AS31 AO C20 31 El: M+ = 638 0,10 CH2CI2/ MeOH / nh4〇h 90/10/0.3 (KBr): C=0 1635/1668 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（319) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] 600 N73 ch2 AS31 AO C20 10 ESI: (M+H)+ =551 0.15 ch2ci2/ MeOH/ nh4〇h 90/10/1 (KBr): C=0 1628 602 N66 ch2 AS17 AO C53 56 El: M+ = 772/4/6 (Br2) 0.25 EE / MeOH / NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1637/1668 603 N66 ch2 AS16 AO C33 93 El: M+ = 600/02/04 (b「2) 0.75 EE / MeOH /AcOH 70/30/1 (KBr): 〇〇 1635/1716 604 N66 ch2 AS17 AO C20 ♦ 47 ei: ivt = 771/3/5 (Br2) 0.20 EE / MeOH / nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C~0 1635/1668 605 N66 ch2 AS34 A0 C53 70 El: M+ = 672 0.25 EE / MeOH / NH^OH 60/40/0.5 (KBr): C=0 1633/1666 606 N66 ch2 AS34 A0 C20 45 El: M+ = 671 0.15 ~EE71VIeDFr /nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C=0 1635/1668 607 N66 N-H AS21 A0 C40 27 ESI: (M+H)+ = 670 0.65 FM1 (K巳「)： C：=0 1608/ 1628/ 1664 608 N66 N-H AS21 A0 C11 i 34 ESI: (M+H)+ = 656 0.50 FM1 飞KB「)： C=0 1606/ 1628/ 1664 609 N66 N-H AS21 A0 C8 30 ESI: (M+H)4· = 641 0.80 FM1 IKBr): C=0 1626/1664 610 N66 N-H AS21 AO C1 55 ESI: (M+H)+ = 636 0.80 FM1 (KBr): C=0 1635/1662 611 N66 N-H AS21 AO C4 80 ESI: (M+H)+ • =635 0.70 FM1 (KBr): C=0 1606/ 1628/· 1664 612 N66 ch2 AS4 AO C8 43 El: M+ = 742/4/6 (Br2) 0.85 FM1 (KBr): C=0 1668/ 1631 / 1606 613 N66 N-H AS22 AO C20 62 ESI: (M+H)+ = 621/23(CI) 0.73 FM1 (KBr): C=0 1626/1664 614 N66 N-H AS22 AO C37 55 ESI: (M+H)+ =621/23 (Cl) 0.68 FM1 (KBr): C=0 1626/1664 615 N66 N-H AS22 AO C56 77 ESI: (M+H)+ =593 0.76 FM1 (KBr): C=0 1628/1664 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -322- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A
7 B 五、發明説明（32Q) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 No. RCO Z R2 A nr3r4 註 7〇 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1】 616 N66 ch2 AS36 AO C8 32 ESI： (M+H)f =585 0,76 FM1 (KBr): C=0 1637/1668 617 N66 ch2 AS21 AO C37 15 El: M+ = 653 0,15 MeOH (KBr): C=0 1639/1670 618 N66 ch2 AS21 AO C38 24 El: M+ = 680 0,10 MeOH (KBr): C=0 1639/1670 628 N66 ch2 AS21 AO C8 31 El: M+ = 639 0,25 MeOH (KBr): C=0 1639/1670 629 N66 ch2 AS21 AO C11 43’ . El: M+ = 654 0,10 MeOH (KB「)： C=0 1641/1668 630 N66 ch2 AS21 AO C1 74 El: M+ = 634 0,10 MeOH (KBr): C=0 1641/1668 631 N66 ch2 AS21 AO C28 63 El: M+ = 614 0,30 MeOH (KBr): C=0 1666 634 N66 ch2 AS38 AO C8 35 ESI: (M+H疒 =622 . 0,25 MeOH (KBr)TC=0 1635/166Θ 635 N66 ch2 AS48 AO C8 40 El: M+ = 639 0,68 FM1 (KBr): C=0 1643/1670 636 N66 N-H AS49 AO C20 25 ESI: (M+H)+ -=632 0,40 EE/MeOH/ nh4〇h 9/1/0.5 (KBr): C=0 1664 637 N66 ch2 AS4 AO C20 11 / ESI: (M+H)+ =757/59/61 (b「2) 0,60 FM1 (KBr): C=0 1635/1668 638 N66 ch2 AS48 AO C20 11 ESI: (M+H)+ = 654 0,66 FM1 (KB「)： C=0 1641/1668 639 N66 ch2 AS18 AO C20 4 El: M+ = 72T 0,10 MeOH (KB「)： C=0 1637/1670 640 N66 ch2 AS39 AO C2Q 38 El: M+ = 645 0,80 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 8/2/0.3 (KB「)： C=0 1635/1670 641 N66 ch2 AS38 AO C20 49 El: M+ = 635 0,80 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 8/2/0.3 (KBr): C=0 1635/1668 642 N66 ch2 AS39 AO C8 45 El: M+ = 631 0,10 EE/M^OH/ NH4OH 9/1/0.3 (KBr): C=0 1635/1670 N66 ch2 AS21 AO C69 70 El: M+ = 739 (KBr): C=0 1684 . 644 N109 ch2 AS21 AO C20 46 ESI: (M+H)+ =659 0,10 MeOH (KB「)： C=0 .1643 645 N66 ch2 AS19 AO C20 21 El: = 763/5 (Br) 0,53 FM1 (KBr): C=0 1669/1634 646 N66 ch2 AS19 AO C8 45 El: = 649/651 (Br) 0,60 FM1 (KBr): C=0 1637/1668 653 N113 ch2 AS21 AO C20 55 El: M+ = 666 0,60 FM1 (K巳「)： C=0 1630/1701 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -323- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（321) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A nr3r4 註. % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1】 654 N134 ch2 AS21 AO C20 22 El: M+ = 690 0,60 FM1 (KBr): C=0 1714 655 N66 ch2 AS46 AO C20 43 El: M+ = 636 0,50 FM1 (KBr): C=0 1630/1664 656 N66 ch2 AS46 AO C8 71 El: M+ = 622 0,60 FM1 (KB「)： C=0 1635 657 N66 ch2 AS47 AO C20 63 El: M+ = 639 0,50 FM1 (KBr): C=0 1635/ 1668 / 1716 658 N66 ch2 AS50 AO C20 70 ESI： (M+H)+ =741/3/5 (b「2) 0,20 EE/MeOH/ NH4OH ^0/50/0.5 (KB「)： OO 1635/1668 659 N66 ch2 AS50 AO C53 60 ESI: (M+H)+ =743/5/7 (b「2) 0,20 EE/MeOH/ nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C=0 1635/1668 660 N66 ch2 AS46 AO C53 41 El: M+ = 637 0,65 FM1 (KBr): C=0 1630 661 N66 ch2 AS7 AO C8 75 El: M+ = 615 0,70 FM1 (KBr): C=0 1626/1660 662 N66 ch2 AS7 AO C53 41 El: M+ = 630 0,55 FM1 (KBr): C=0 1628/1662 663 N66 ch2 AS7 AO C20 78 El: M+ = 629 0,60 FM1 (K巳「)： C=0 1628/1662 664 N66 ch2 AS52 AO C8 66 El: M+ = 629 0,75 FM1 (KBr): C=0 1635 665 N66 ch2 AS52 AO C53 37 E|： M+ = 644 0,70 FM1 (KBr): C=0 1633/1664 666 N66 ch2 AS52 AO C20 61 El: M+ = 643 0,80 FM1 (KBr): C=0 1635/1664 667 N66 ch2 AS2 AO C53 47 El: M+ = 636 0,60 FM1 (KBr): C=0 1630/1664 N66 ch2 AS2 AO C69 78 0,75 FM1 669 N66 ch2 AS32 AO C71 44 El: M+ = 834/6/8 (B「2) 0,20 EE/MeOH/ nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C=0 1641/1670 670 N66 ch2 AS51 AO C20 預備階段 特刖情沉 47 El: M+=641 0,15 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1635/1664 671 N66 ch2 AS51 AO C53 45 El: M+=642 0,15 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1637/1670 672 N66 ch2 AS16 AO C76 55 El: M+ = 689/91/93 (Cl2) 0,66 FM1 (KB「)： C=0 1635 -324- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477792 A7 B7 五、發明説明（322 ) 實施例2下示通式化合物之製備： 〇Η
A. nr3r4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基- nh(2_氯苯基）-i六氫吡 l]-3,5 -二溴-D-苯醯基卜L_離胺醯基卜 基）·六氫吡畊-雙（三氟乙醢睡、（No.61、 將0.56克（1·0毫莫耳）4-胺基·Ν2·[[4·(2_氯苯基六 氫咐呼基]羰基]-3,5-二溴_D_苯丙胺酸，〇 41克（1.〇5毫 莫耳）i_[n6-(i，i_:甲基乙氧羰基）_L_離胺醯基]_4_(4_ 吡哫基）_六氫吡畊，0.35克（1· 1〇毫莫耳）TBTU，〇· 14克 (1.0毫莫耳）HOBt，0.2毫升（1.10毫莫耳）〇1]£八和1〇〇亳升 二甲基甲醯胺的混合物置於周溫下攪拌整個晚上。將反應 混合物眞空蒸乾並於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間 分配。之後，用飽和碳酸氫鈉水溶液與水萃取有機相一 次，將其脱水並眞空蒸乾。粗產物以管柱層析術純化 (MN·氧化矽凝膠 60 ’ Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM ;洗提劑：乙酸乙酯/曱醇= 8/2(v/v))，溶取在 30¾升一氣曱fe中並與3¾升三氟乙酸在周溫下攪掉3小 時。將反應混合物眞空备乾’剩餘物與乙醚研析並抽氣滤 出所得非晶固體（0.43克，37%理論値）。 •325 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、τ Γ
II 477792 A7 B7 五、發明説明（323 ) IR(KBr) : 1643，1678 cm_1(C = 0)
Rf ·· 0.6(FM1) ESI-MS : (M + H)+二 832/83 4/ 83 6/83 8 (Br2, Cl) 以類似方式製備下列化合物（於各例中1 ):
No. RCO R2 A NR3 FT1 % 產率 MS 洗提劑 IR [cm·1】 48 N6 AS1 A1 C3 79 ESI:M+H= 946/48/50 (B「2) ' 0.3 FM1 (KBr): C=0 1652.9; 1674.1 :213 N15 AS6 A1 C8 14.7 ESI： M+H=781/3 (B「） 0.45 FM2 (KBr)： C=0 1691.5； 1629.8 49 N8 AS4 A1 C1 57.14 ESI: M+H= 757/59/61 (b「2) 0.5 FM1 (KBr):C=〇 1643.3; 1676.0 58 N15 AS4 A1 C4 21 ESI: M+H= 852/4/6 (B「2) 0.57 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 1695.3 59 N15 AS4 A1 C1 45.6 ESI: M+H=. 853/5/7 (B「2) '0.44 FM1 卜(K6「): OO 1635.5； 1695.3 60 N23 AS4 A1 C4 19.2 ESI: M+H' 831/3/5/7 ’ (Br2lCI) 0.65 FM1 (KBr): C=0 1633.6 61 N23 AS4 A1 C1 36.6 ESI:M+H= 832/4/6/8 (b「2,ci) 0.6 FM1 (KB「): C=〇 1643.3; 1678.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 下示通式化合物之製備： -326- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（ 324 〇 Λ Η
A, nr3r4 X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧基苯基）_甲基彳胺農卜淼 赂鞋_驢基1二反61£^氧羰基）_L•離胺醯基ι·4·(4_ 外匕淀基）-六氫峨畊 將1.0克（1·34毫莫耳二溴_D_酪胺醯基]· N -(苯甲氧羧基）-L -離胺醯基]_ 4 - (4 -吡淀基）_六氫峨畊 /四氫呋喃溶液（50毫升）在4〇分鐘期間攪拌滴加到已冷卻 到-10°C的0.33克（2.01毫莫耳）CDT/5〇毫升四氫呋喃懸 浮液内。然後將反應混合物置於周溫下攪拌2小時並與 0.22耄升（1.675耄莫耳）2 _甲氧基苯甲胺混合。接著將混合 物回流2小時並在周溫下攪摔整個晚上。將反應混合物眞 空蒸乾，剩餘物與乙醚研析，抽氣濾出所得固體並乾燥 (1.1克；90%理論値）。 IR (K B r) : 16 4 1，1 7 17 c ηΓ1 ( C = Ο ) ESI-MS : (M + H)+=908/910/912 (Br2) (M + H + Na)+ + = 466.7 (Br2) 以類似方式製備下列化合物： -327 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ, 477792
7 7 A B 五、發明説明（325 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 η X A NF^R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C 195 N15 AS1 1 〇 A3 C8 I 21 I ESI: (M+H)+ = I 959/61/63 (Br2) 0.8 FM7 (KB「)： C=〇 1699.2； 1635.5 196 N51 AS1 1 〇 A3 C8 26;1 ESI: (M+H)+ = 929/31/33 (¾) 0.85 FM7 (KBr): C=0 1710; CN 2219.8 201 N103 AS4 1 〇 AO C8 DIEA 34 ESI: ' (M+H)+ = 746/8/50 (Bf) 0.58 FM1 (KBr): C=0 1693.4; 1618.2 215 N15 AS1 1 〇 AO C34 以 NEt3 爲給 92 ESI: (l\ H)· = 778/80/ 82 _ ΙΟ.36 ,FM1 (KBr): C=〇 169*3.3 216 N15 AS1 1 〇 AO C35 以 NEt; 爲驗 69 ESI: (M H)- = 779/81/ 82 _ 0.3 FM1 (KBr): C=〇 1701.1 221 N15 AS4 1 〇 A7 C1 以 NEt ; 爲鹼 39 ESI: (M+H)+ = 881/3/5 (Bf) 0.38 FM1 (KBr): C=0 1697.3; 1637.5 288 N85 AS1 1 〇 AO C8 以 THF/DMF 爲溶劑NEt3 30 -ESI: (M+H)+ = 749/51/53 (Bj) 0.3 MeOH (KBr): C=〇 1683.8; 1624.0; OH 3429.2 293 N66 AS1 1 1 〇 A9 C1 DIEA 11 -ESI: (M+Hf = 910/2/4 (Bf) 0.4 FM1 (KB「)： CO 1645.2 295 N66 AS1 〇 A7 C1 以 NEt3 爲給 70 ESI: (M+H)+ = 896/8/ 900 _ 0.45 FM1 (KBr): C=0 1716.5; 1647.1 303 N86 AS4 1 〇 A0 C8 DIEA 20 ESI: (M+H)+ = 747/9/ 51 (Bf) 0.7 FM2 (KB「)： C=〇 1618.2 304 N87 AS4 1 〇 A0 C8 以THF 爲溶劑： 以 NEt3 爲驗 30 ESI: (M+Hf = 802/4/6 (Bf) 0.75 FM1 (KBr): C=0 1720.4; 1668.3; 1620.1； NH.NH2 3431.2; 3379.1 305 N88 AS4 1 〇 A0 C8 DIEA 45 ESI: (M+H)+ = 782/4/6 (Bf) 0.6 FM1 (KB「)： C=〇 1616; S〇2 1323.1; 1151.4 308 N90 AS4 1 〇 A0 C8 DIEA 27 ESI: (M+H)+ = 750/2/4 (Bf) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1637.5 80. N15 AS1 1 〇 A3 C1 62 ESI: (M+HJ = 954/6/8 (Bf) 0.8 FM2 (KB「)： C=〇 1697.3; 1639.4 N8 AS1 1 〇 A3 C1 66 ESI: (M+HJ = 858/60/62 (¾) 0.22 EtOAc/- 甲醇 =6/ (v/v) 4(KBr): C=〇 1641.3 N9 AS1 1 〇 A3 C1 59 ESI: (M+H} = 888/90/92 (¾) 0.22 EiOAcf— 甲醇=6/ (v/v) 4(KBr): C=0 1652.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -328- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（326 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 π X A nrV it % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [crri1] IVIp. (°C N2 AS1 1 〇 A4 C1 40 ESI: (M+H} = 922/4/6 (Bf); (M+Naf = 944/6/8 (Bf) 0.45 FM1 (KBr): C=0 1641.3; 1710.8; 〇H，NH 3396.4 N4 AS1 1 〇 A4 C1 73 ESI: (M+H} = 952/4/6 (Bf)、 0.13 FM1 (KBr): C=0 1641.3; 1714.6 62 N15 AS1 1 〇 A3 C5 以管柱雇 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 65 ESI: (M+H} = 1003/5/7 (Bf); (M+Na)+ = 1025/7/9(Bf) 0.27 FM1 (KBR):C=〇 1685.7; 1635.5; OH, NH: 3419.6 N15 AS1 1 〇 A3 C6 以管柱廢 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 86 ESI: (M+Hj = 983/5/7 (Bf) 0.45 FM1 (KB「)： C=〇 1695.3; 1633.6 73 N15 AS5 1 〇 A3 C1 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 非鏡像 異構物 .二· 64 ESI: (M+Hj = 938/40/42 (Bi) 0.75 FM1 (KBr): C=01699.2; 1641.3 78 N45 AS5 1 〇 A3 C1 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 #鏡像 異卿 44 ESI: (M+H) = 952/4/6 (Bf) 0.73 FM1 (KB「)： C=〇 1712.7, 1637.5; -NH 3300.0 - 110 N15 AS4 1 〇 AO C5 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 82 ESI: (M+H} = 725/7/9 (Bf) 0.79 FM1 (KBr): C=0 1620.1; 1514.0 111 N15 AS4 1 〇 AO C15 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 58 ESI: IVf = 726/28/30 (¾) 0.77 FM1 (KBr): C=0 1697.3; .1620.1 114 N45 AS4 1 〇 AO C5 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM_4純化 75 ESI: (M+Hj = 739/41/43 (¾) 0.78 FM1 (KB「)： OO 1710.8; 1620.1 1 112 N15 AS1 1 〇 AO C5 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 45 ESI: (M+Hj = 726/28/30 (¾) 0.33 FM1 (KB「)： C=〇 1695.3; 1624.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -329- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
7 7 A B 五、發明説明（327 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 η X A nrW 註 ; % 產率 MS R< 洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C) 115 N45 AS1 1 〇 AO C5 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 28 ESI: (M+H} = 740/2/4 (Bf) 0.35 FM1 (KBr): C=0 1710.8; 162； 1 113 N15 AS4 1 〇 AO C16 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 56 ESI: (M+H) = 726/8/30 (Bf) 0.68 FM1 (KB「)： C=〇 1699.2; 1618,2 173-176 119 N45 AS4 1 〇 AO C16 以管柱層 折術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 81 ESI: (M+H) = 762/4/6 (Bf) 0.69 FM1 (KBr): C=〇 1710.8; 1618.2 148-152 120 N15 AS1 1 〇 AO C15 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 27 ESI: (M+H} = 749/51/53 (Bi) 0.31 FM1 (KBr): C=0 1695.3 173-175 128 N15 AS4 1 〇 AO C3 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 61 ESI: (M+Na) = 764/6/8 (Bf) i 0.72 FM1 (KBr): C=0 1699.2; 1618.2 174-177 130 N15 AS4 1 〇 AO C6 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 60 ESI: (M+H} = 754/6/8 (Bf) 0.7 、FM1 (KBr): C=0 1703; 1620/ 150-154 129 N15 AS1 1 〇 AO C16 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 18 ESI: (M-H) = 725/7/9 (Bf) 0.27 FM1 (KB「)： C=〇 1693.4; 1627.8 173-176 131 N45 AS4 1 〇 AO C6 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 69 ESI: (M+Hj = 768/70/72 (¾) 0.73 FM1 (KBr): C=〇 1712.7; 1620.1 159-162 132 N45 AS4 1 〇 AO C3 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 27 ESI: (M+Na} = 778/80/2 (Bi) 0.72 FM1 (KBr): C=0 1712.7; 1618.2 r 142-146 133 N15 AS1 1 〇 AO C6 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 24 ESI: (M+Hj = 755/7/9 (Bf) 0.33 FM1 (KBr): C=〇 1697.3; 1624.0 161-164 134 N15 AS4 1 〇 AO C10 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 69 ESI: (M+Hj = 756/8/60 (B/) 0.59 FM1 (KBr): C=0 1699.2; 1618.2 171-174 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -330- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（328 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No RCO R2 π X A NRW 註 MS Rf I洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C 135 ： N15 AS1 1 〇 AO C18 |以管柱層’ 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 17 ESI: (M+H) = 757/9/61 (Bf) 0.25 FM1 (KBr): C=〇 1691.5; 1625.9 74-77 N29 AS1 1 〇 A3 C1 61 ESI： (M+H)= 903/5/7 (Β{) 0.62 FM7 (KBr): C=0 1641.3 N36 AS1 1 〇 A3 C1 33 ESI: (M+H}= 915/7/9 (Bf) 0.49 FM7 (KBr): C=〇 1641.3 44 N34 AS1 1 〇 A3 C1 35 ESI: (M+H)= 936/38/40/42 (B「3) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1641.3 378 N15 AS1 0 〇 A3 C1 30 ， ESI: (M+H)= 940/2/4 (Bf) 0.13 FM1 1701.1; 1641.3 Ν4Θ AS1 1 〇 A3 C1 52 0.58 FM7 (KB「)： C=〇 1641.3 N77 AS1 1 〇 A3 C4 32 ESI: (M+H) = 955/7/9 (B£) (KBr): C=0 1645; 1713 294 N66 AS4 1 〇 A7 C1 以 NEt3 爲驗 31 ESI： (M+H)= 895/7/9 (Bf) 0.3 FM1 (KBr)： C=0 1653; 1772.5； 1716.5 323 N104 AS1 1 〇 AO C4 DIEA 18 ESI： (M+H) = 799/801/803 (b「2) 0.4_ FM1 (KBr): C=0 1624 324 N105 AS1 1 〇 AO C4 DIEA 24 ESI: (M+H} = 773/5/7/9 (Brj/CI) 0.38 FM1 (KBr): C=0 1624/1667 325 N106 AS1 1 〇 AO C4 DIEA 22 ESI: (M+H) = 725/7/9(Bf) 0.35 FM1 (KBr): C=0 1626/1662.5 326 N71 AS1 1 〇 AO C1 DIEA 20 ESI: (M+H)= 752/4/6 (Bf) 0.16 FM1 (KBr): C=0 1624/1680 327 N71 AS4 1 〇 AO C4 DIEA 24 ESI: (M+H卜 750/2/4 (Bf) 0.48 FM1 (KBr): C=0 1618/1682 328 N107 AS1 1 〇 AO C4 DIEA 17 ESI: (M+HJ = 769^1/73 (Bi) 0.38 FM1 (KBr): C=0 1651 329 N108 AS4 1 〇 AO C4 DIEA 16 ESI: (M+H)= 781/83/85(¾) 0.31 FM1 (KBr): C=0 1620/ 1674 330 N108 AS4 1 〇 AO C1 DIEA/DMF 15 ESI: (M+H)= 781/83/85(¾) 0.45 FM1 (KBr); C=0 1620/ 1678 331 N108 AS4 1 〇 AO C20 DIEA/ DMF 15 ESI: (M+H)= 800/Θ02/804 _ 0.4 FM1 (KBr): C=0 1616/1680 332 N109 AS1 1 〇 AO C4 DIEA/DMF 39 ESI: (M+H) = 745/7/9 (Bf) 0.32 FM1 (KBr): C=0 1665 333 N110 AS1 1 〇 AO C4 DIEA/DMF 52 ESI: (M+HJ = 745/7/9 (Bf) 0.34 FM1 (KBr): C=0 1636 334 N111 AS14 1 〇 AO C1 DIEA/DMF 18 ESI: (M+H)= 649 0.5 FM1 (KBr): C=0 1626/1688 335 N109 AS4 1 〇 AO C4 DIEA/ DMF 46 ESI: (M+H)= 744/6/8 (Bf) 0.47 FM1 (KBr): C=0 1618 336 N110 AS1 1 〇 AO C8 DIEA/ DMF 25 ESI: (M+H)= 751/3/5 (Bf) 0.22 FM1 '(ΚΒγ)Γ5=0 1645 337 N109 AS1 1 〇 AO C8 DIEA/DMF 32 ESI: (M+H)+ = 751/3/5 (Bf) 0.21 FM1 (KBr): OO 1645 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Φ». -331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 五、發明説明（329 )
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No.l RCO R2 门 X A NR3R4 it % 、產率 MS I 洗提劑、 IR [cm1] Mp. (°C 338 N109 AS4 i ί 1 I H2 AO C8 DIEA/DMF 3Θ ESI: (M+H)+ = 736/8/40 (B「2) 0.44 )FM1 ；(KB「)：C=0 1653 339 N110 AS4 ί1 I H2 AO C8 DIEA/DMF 39 ESI:(M+H)+ = 736/8/40 (Br2) 0.44 FM1 (KBr): C=0 1653 340 N66 AS1 i h 〇 AO C20 DIEA/DMF 33 ESI： (M+H)+ = 759/61/63 (Br2) 0.12 FM1 (KBr): C=0 1618/1657 341 N71 AS1 1 〇 AO C20 DIEA/DMF 31 ESI: (M+H)+ = 771/3/5 (Br2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1620/1680 342 N112 AS4 i Γ 〇 AO C20 DIEA/DMF 27 ESI: (M+H)+ = 776/8/80 (Br2) 0.47 FM1 (KBr): C=0 1618/1682 343 N112 I AS1 | 1 〇 AO C20 DIEA/DMF 26 ESI: (M+H)+ = 777/9/81 (巳「2) 0.11 FM1 (KBr): C=0 1624/1678 344 N71 AS1 1 〇 AO C37 DIEA/DMF 52 ESI: (M+H)+ = 771/3/5(Br2) 0.65 FM1 (KBr): C=0 1622/1680 345 N66 AS1 1 〇 AO C37 DIEA/DMF 50 ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1626/1659 I 346 N71 AS4 1 〇 AO C37 DIEA/DMF 37 ESI： (M+H)+ = 770/72/74 (Br2) 0.75 FM1 | (KBr):C=0 1620/1682 347 N6 AS4 1 〇 AO C37 DIEA/DMF 45 ESI: (M+H)+^ 758/60/62 (Br2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1620/1663 348 N113 AS4 1 〇 AO C20 DIEA/DMF 24 ESI: (M+H)+ = 771/3/5(BR2) 0.8 FM1 (KB「)： C=0 1616/1701 349 N113 AS4 1 〇 AO C8 DIEA/DMF 40 ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1616/1699 350 N111 AS4 I I 1 〇 AO C20 33 ESI: (M+H)+ = 838/40/42 (Br2) 0.63 、 I FM1 (KBr): C=0 1620/1688 351 N111 AS4 1 〇 AO C8 39 ESI： (M+H)+ = 824/6/8 (Br2) 0.64 FM1 (KBr): C=0 1620/1688 352 N111 AS1 1 〇 AO C8 36 ESI: (M+H)+ = 825/7/9 (Br2) 0.37 FM1 (KBr): C=0 1644/16ΘΘ 353 N112 AS1 1 〇 AO C8 24 ESI: (M+H)+ = 763/5ΓΓ (Br2) 0.28 FM1 (KBr): C=0 1624/1684 355 N113 AS4 1 〇 AO C11 DIEA/DMF 6 ESI: (M+H)+ ^ 772/4/6 (B「2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1620/1697 356 N66 AS4 1 〇 AO C38 DIEA/DMF 31 ESI: (M+H)+ = 785/7/9 (Br2) 0.23 FM1 (KBr): C=0 1624/1664 357 N112 AS4 1 〇 AO C11 DIEA/DMF 5 ESI: (M+H)+ = 777/79/81 (Br2) 0.37 FM1 35Θ N111 AS1 1 〇 AO C11 DIEA/DMF 13 ESI: (M+H)+ = 840/42/44 (Br2) 0.09 FM1 (KBr): C=0 1624/1686 359 N111 AS4 1 〇 AO C11 DIEA/DMF 24 0.39 FM1 (ΚΒγ):Τ：=(Γ 1622/1686 360 N109 AS4 1 〇 AO C8 DIEA/DMF 25 ESI: (M+H)+ -750/52/54 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1618/1657 361 N110 AS4 1 0 AO C11 DIEA/DMF 35 ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1622/1649 -332- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 477792 A7 B7 五、發明説明（33Q ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 η X A NF^R4 it % 產率 MS R( 洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C 362 N110 AS4 1 〇 AO C8 DIEA/ DMF 24 ESI: (M+H)= 750/52/54 (¾) 0.5 Ffvn (KBr): C=0 1649 363 N111 AS4 1 〇 AO C37 DIEA/ DMF 25 0.53 FM1 (KBr): C=0 1622/1688 364 N111 AS1 1 〇 AO C37 DIEA/ DMF 24 ESI: (M+H) = 839/41/43 (Bi) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1624/1686 366 N66 AS4 1 〇 AO C39 67 ESI: (M+H)= 772/4/6 (Bf) 0.53 FM1 (KBr): C=0 1618/1665 367 N71 AS4 1 〇 AO C39 DIEA/ DMF 12 ESI: (M+H卜 784/6/8 (Bf) 0.52 FM1 (KBr): C=0 1618/1684 368 N111 AS4 1 〇 AO C39 DIEA/ DMF 37 ESI: (M+Hj = 852/4/6 (Bf) 0.Θ FM1 (KBr)： C=0 161Θ/1606 369 N114 AS4 1 〇 AO C8 15 ESI: (M+H)= 824/6/Θ (Bf) 0.58 FM1 (KBr): C=0 1618/1686 370 N66 AS4 1 〇 AO C40 DIEA/DMF 35 ESI: (M+Hj = 773/5/7 (Bf) 0.44 FM1 (KBr): C=0 1622/1660 371 N111 AS4 1 〇 AO C40 DIEA/ DMF 58 ESI: (M+H)+ = Θ53/5/7 (Bf) 0.44 FM1 (KBr): C=0 1622/1687 373 N115 AS4 1 〇 AO C8 DIEA/DMF 43 ESI: (M+H) = 822/4/6/8 (Bj) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1620/1670 374 N116 AS4 1 〇 AO C20 27 ESI: (M+H)=-784/6/8 iBr) 0.53 FM1 (KBr): C=0 1618/1680 375 N117 AS4 1 〇 AO C20 23 ESI: (M+H} = 815/7/9 (Br) 0.52 FM1 (KBr): C=0 1620/1687 376 N118 AS4 1 〇 AO C20 30 ( 0.56 FM1 (KBr): C=0 1620/1684 377 N119 AS4 1 〇 AO C20 74 ESI: (M+H)= Θ4Θ/50/52/54 0.61 FM1 (KBr): C=0 1616/1685 418 N111 AS4 1 〇 AO C38 DIEA/DMF 23 ESI: (M+H)= 865A7/9 (Br) 0.27 FM1、 (KBr): C=0 1622/1687 490 N113 AS1 1 〇 AO C20 DIEA/ DMF 37 ESI: (M+H)= 772/4/6 (Bf) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1622/1699 491 N113 AS1 1 〇 AO C8 DIEA/ DMF 94 ESI: (M+H} = 758/60/62 ⑽ 0.37 FM1 (KBr): C=0 1624/1691 492 N113 AS1 1 〇 AO C11 DIEA/DMF 42 ESI: (M+H)= 773/5/7 (Bf) O.l FM1 (KBr): C=0 1678 495 N133 AS4 1 〇 AO C20 45 ESI: (M+H) = 846/48/50 (Bi) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1620/1682 379 N71 AS1 1 〇 AO C3 39 ESI: (M+H)= 769/71/73 (¾) 0.41 FM4 (KBr): C=0 1680 380 N71 AS4 1 〇 AO C3 40 ESI: (M+H)= 768/70/72 (¾) 0.47 FM4 (KBr): C=0 1618/1682 381 N71 AS1 1 〇 AO C42 11 ESI: (M+H)= 752/54/56 (Bj) 0.53 FM1 (KBr): C=0 1624/16G2 - 382 N66 AS1 1 〇 AO C42 18 ESI: (M+H) = 740/42/44 (Bi) 0.16 FM4 ' (KBr): C=0 1630/1653 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -333- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（331)
No. RCO R2 n X A NF^R4 註 - 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C 383 N66 AS4 1 〇 AO C42 47 ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2) 0.25 FM4 (KBr): C=0 1626/1659 384 N93 : AS1 1 o AO C1 11 ESI: (M+H)+ = 790/92/94 (Br2) 0.2 FM7 (KBr): C=0 1636/1705 385 N71 AS4 1 〇 AO C42 37 ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br2) Ώ.3 FM4 (KBr): C=0 1620/1680 386 N71 AS4 1 〇 A0 C18 26 ESI: (M+H)+ = 782/4/6 (Br2) 0.27 FM4 (KBr): C=0 1620/1682 387 N66 AS4 1 〇 A0 C5 .62 ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2) 0.38 FM4 (KBr): C=0 1626/1663 388 N71 AS4 1 1 〇 〇 A0 A0 C5 55 ESI: (M+H)+ = 751/3/5 (Br2) 0.39 0.32 FM4 (KBr): C=0 1618/1684 — 389 N66 I AS1 C43 59 ESI： (M+H)+ = 796/9Θ/Θ00 (Br2) cR2ci2/ • MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KBr):C=0 1653 390 N135| AS4 1 〇 A0 C18 ! 5 ESI: (M+H)+ = 853/5/7 (Br2) 0.71 FM1 (_: C=0 1622/1653 391 N135； AS1 I 1 〇 A0 C18 I i I I 6 ESI: (M+H)+ = 854/6/Θ (Br2) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1659 392 i N120| AS1 i 1 〇 A0 i C4 j 12 ESI:^M+H)+ = 763/5/7 (Br2) 0.41 ~~ch2ci2/~ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.1 (KBr): C=0 1618/1639 393 N66 : AS1 1 〇 AO C44 28 ESI: (M+H)+ = 763/5/7 (Br2) 0.5 CH2CI2/ MeOH/ 'nh4〇h 9/1/0.1 (KBr): C=0 1659 394 N66 AS4 1 〇 AO C21 j 37 ESI: (M+H)+ = 740/42/44 (Br2) 0.35 EE/ MeOH/ AcOH 75/25/0.5 (KBr): C=0 1659 396 N71 AS1 1 〇 AO C21 I i 49 ESI: (M+H)+ = 753/5/7 (Br2) 0.3 EE/ MeOH/ AcOH 75/25/0.5 (KBr): C=0 1622/1678 397 ί Ν66 I AS1 1 〇 AO C21 62 ESI: (M+H)+ = 741/3/5 (Br2) 0.35 EE7 MeOR'/ AcOH 75/25/0.5 (KBr): C=0 1649 398 N12l| AS4 1 〇 AO C8 80 ESI: (M+H)+ = 743/5/7 (Br2) 0.55 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.1 (KBr): C=0 161Θ/166Θ 399 N122 丨 AS4 1 〇 AO C10 40 ESI: (M+H)十= 800/2M (Br2) 0.62 FM1 (KBr): C=0 1622/1682 400 N136 AS4 1 1 〇 AO C8 11 ESI: (M+H)+ = 741/3/5 (Br2) 0.65 FM1 (KBr): C=0 ' 1622/1653 401 N66 · AS1 〇 AO C45 ί I I I I 19 ESI: (M+H)+ = 749/51/53 (Br2) 0.65 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KB「)： C=0 1659 402 N136I AS4 ! 1 〇 AO C1 10 ESI: (M+H)+ = 736/Θ/40 (Br2) 0.42 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.1 (KBr): C=0 1649 -334- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 争· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792
A B 五、發明説明（332 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 No RCO R2 η X A nrV 註 ... i 率 MS 洗提劑 IR [cm·1] Mp. (°C 403 N121 AS4 1 〇 AO C1 25 ESI: (M+H)+= 738/40/42 (B「2) 0.43 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KBr): C=0 1626/1676 404 N66 AS4 1 〇 AO C46 58 ESI: (M+H)+ = 766/8/70 (Br2) 0.29 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 9/1/0.1 (KBr): C=0 i 1624/1663 405 N66 AS1 1 〇 AO C47 40 ESI: (M-Η)'= 752/4/6 (Br2) 0.3 EE/ MeOH 9/1 (KB「)： C=0 1659 406 N136 AS1 1 〇 AO C1 16 ESI: (M+H)+ = 737/39M1 (Br2) 0.34 FM7 (KBr): C=0 1645 407 N121 AS1 1 〇 AO C1 15 ESI:(M+H)+ = 739/41/43 (B「2) 0.36 FM7 (KBr): C=0 1638 408 N71 AS4 1 〇 AO C48 47 ESI: (M+H)1 = 792/4/6 (Br2) 0.17 CH2CI2/ • MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KBrj: C=0 1620/1680 409 N66 AS4 1 〇 AO C48 31 ESI:(M+H)+ = 780/2/4 (Br2) 0.43 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KB「): C=0 1665/1736 410 N66 AS1 1 〇 AO C49 51 0.24 EEZMiDR 9/1 (KBPJTC=0 1661 411 N71 AS4 1 〇 AO C44 45 ESI: (M+Na)+ = 796/98/800 (Br2) 0.35 EE/ MeOH 9/1 (KBr): C=0 1728 412 N66 AS1 1 〇 AO C50 58 ESI: (M+H)+ = 756/58/60 (Br2) 0.47 EE/MeOH 9/1 (KBr): C=0 1642/1661 413 N66 AS1 1 〇 AO C51 16 ESI: (M+H)"= 788/90/92 (Br2) 0.47 EE/ MeOH/ nh4〇h 5/5/0.1 (KBr): C=0 1631 414 N66 AS4 1 〇 AO C52 34 ESI: (M+H)+ = 747/49/51 (Br2) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1622/1662 415 N71 AS4 1 〇 AO C52 35 ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2) 0.52 FM1 (KBr): C=0 1620/1682 416 N66 AS4 1 〇 AO C53 53 ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2) 0.45 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KBr): C=0 1620/1664 417 N71 AS4 1 〇 AO C53 39 ESI: (M+H)+ = 771/3/5 (Br2) 0.43 (KBrj: C=0 1620/1684 496 N66 AS4 1 〇 AO C64 57 0.5 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 ~~CH2C!27~ MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KB「): C=0丨 1635 (K巳「)： C=0 1676 497 N66 AS1 1 〇 AO C53 60 ESI: (M+H)+ = 760/2/4 (B「2) 0.31 498 N66 AS4 1 〇 AO C65 60 ESI: (M+H)+ = 760/2/4 (Br2) 0.39 FM1 (KBr): C=0 1676 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 335· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A B 五、發明説明（333 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 η X A NR3^ ii 產率 MS Rf 洗提劑 IR lcrri1J |mp. (°C 499 N71 AS4 1 〇 AO C65 53 ESI: (M+H)+ = 785/7/9 (Br2) 0.39 0.15 FM1 (KBr): C=0 1618/1684 500 N66 AS4 1 〇 AO C51 71 ESI： (M+H)+ = 787/89/91 (Br2) CH2C!2/ MeOH/ NH4OH 9/1/0.1 (KBr): C=0 1628 501 N71 AS1 1 〇 AO C53 71 ESI: (M+H)+ = 772/4/6 (Br2) 0.25 CH2CI2/ MeOH/ ΝΗ,ΟΗ 50/50/0.5 (KBr): C=0 1676 502 N66 AS1 1 〇 AO C65 42 ESI: (M+H)+ = 774/6/Θ (Br2) 0.15 0.12 FM1 FM1' (KBr): C=0 1626/1657 (KBr): C=0 1620/1682 ---------------------- 503 N71 AS1 1 〇 A0 C65 48 ESI: M+H)+ = 786/88/90 (Br2) 504 N66 AS4 1 〇 A0 C66 67 ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2) 0.65 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1624 297 N71 AS4 1 Η2 A0 C8 9 ES!:(M+H)+ = 742/4/6 (Br2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1684 298 N71 AS13 1 Η2 A0 C8 6 ESI: (M+H)+ = 664/6 (Br厂 0.16 FM1 (KBr): C=0 1622/1682 299 N66 AS4 1 Η2 A0 C8 21 ESI:,(M+H)+ = 730/2/4 (Br2) 0.25 FM1 (KBr): C=0 1666 300 N66 AS13 1 Η2 A0 C8 14 ESI: (M+H]+ = 652M (B「） 0.19 FM1 (KBrJTC^Cr 1666 301 N71 AS1 1 Η2 AO C8 26 ESI: (M+H)+ = 743/5/7 (Br2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1682 420 N87 AS1 1 〇 AO C4 45 ESI: (M+H)+ = 797/99/801 (b「2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1624/ 1665/ 1719 422 N87 AS1 1 〇 AO C8 35 ESI: (M+H)+ = 805^7/9 (Br2) 0.54 FM1 (KB「)： C=0 1628/ 1668/ 1720 431 N125 AS4 1 〇 AO C8 89 ESI: (M+H)+ = 772/4/6 (Br2) 0.75 FM1 (KBr): C=0 1713/1773 432 N125 AS1 1 〇 AO C4 59 ESI:(M+H)+ = 767/69/71 (Br2) 0.65 FM1 (KBr): C=0 1622/ 1711/ 1773 433 N126 AS4 1 0 AO C4 33 ESI:(M+H)+ = 780/2/4 (Br2) 0.65 FM1 (KBr): C=0 1709/1769 434 N126 AS1 〇 AO C8 53 ESI: (M+H)+ = 7Θ7/Θ9/91(Βγ2) 0.53 FM1 (KBr): C=0 1626/1707 440 N127 AS4 1 〇 AO C0 67 ESI: (M+H)+ = 780/2/4 (Br2) 0.67 FM1 (KB「)： OO 1618 441 N127 AS4 1 〇 AO C20 89 ESI:(M+H)+ = 794/6/Θ (Br2) 0.24 EE/ MeOH/ NH4OH 8/1.5/0.3 (KBr): C=0 1618 442 N127 AS4 1 〇 AO C4 83 ESI： (M+H)+ = 774/6/8 (Br2) 0.37 EE/ MeOH/ NH4OH 8/1.5/0.3 EE/MeOH/ nh4〇h 8/1.5/0.1 (KB「)： C=0 1616/1732 456 N66 AS16 1 〇 AO C8 83 ESI: (M+H广= 641/3/5 (Cl2) 0.32 (KBr): C=0 1624/1665 466 N128 AS4 1 〇 AO C0 13 ESI: (M+H)+ = 832M/6 (巳「2) 0.63 FM1 (KBr): C=0 1684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -336- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
7 7 A B 五、發明説明（334 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 η X A nrV 註 \率 MS Ri 洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C 467 N129 AS4 1 〇 AO C8 16 ESI: (M+H} = 806/08/10 _ 0,63 FM1 (KBr): C=0 1618/1682 468 N129 AS1 1 〇 AO C0 28 ESI: (M+H} = 807/09/11 (B「2) 0,29 FM1 (KBr): C=0 1630/1680 470 N128 AS1 1 〇 AO C8 81 ESI： (M+Hj = 835/7/9 (Bf) 0,63 FM1 (KBr): C=0 1684 473 N130 AS1 1 〇 AO C8 40 ESI: (M+H} = 787/89/91 _ 0,51 FM1 (KBr): C=0 1624/1678 474 N130 AS4 1 〇 A0 C8 .17 ESI: (M+H)= 786/88/90 (B「2) 0,71 FM1 (KBr): C=0 1618/1684 477 N66 AS16 1 〇 A0 C1 33 ESI: (M+H)+ = 636/38/40(GJ) 0,53 EE/ MeOH/ ΝΚ,ΟΗ 9/1/1 (v/v/v) (KBr): C=0 1661 481 N131 AS4 1 〇 A0 C37 30 ESI: (M+H卜 838/40/42/44 (Br2; Cb) 0,15 CH2CI2/ MeOH 7/3 (v/v) (KBr): C-0 1618/1685 482 N131 AS4 1 〇 A0 C20 24 ESI: (M+H卜 838/40/42/44 (Br2; Ct)- 0,15 CHzCb/ MeOH 7/3 (v/v) (KBr): C=0 1618/1685 483 N132 AS4 1 〇 A0 C20 62 ESI: (M+H} = 804/6/8/10 (Br2; Cl) 0,55 FM1 (KBr): C=0 1684 484 N132 AS4 1 〇 A0 C37 85 ESI: (M+H| = 804/6/8/10 (B「2; Cl) 0,60 FM1 (KB「)： C=0 1616/1686 505 N134 AS4 1 〇 AO C8 81 ESI: (M+H} = 781/3/5(Br2) 0,74 、FM1 (KB「)： C=0 1616/1714 292 N66 AS1 1 Η2 AO C8 6 ESI: (M+Hj = 731/3/5(Br2) 0,25 FM1 (KB「)： C=0 1607/1664 245 N72 AS4 1 Η2 AO C8 19 ESI: (M+H| = 731/3/5 (Bf) 0,30 FM1 (KBr): C=0 1668 220 N15 AS1 1 Η2 AO C8 - 6 ESI: (M+Hj = 717/19/21 (B「2) 0,30 FM1 (KBr): C=0 1697,3 307 N87 AS4 1 〇 AO C4 27 ESI: (M+H} = 796/98/800 _ 0,50 FM1 (KBr): C=0 1618/1670 1718 178 N74 AS1 1 〇 AO C4 33 ESI: (M+H卜 679/81/83 _ 0,60 EE/ MeOH/ AcOH 50/50/1 (v/v/v) (KBr): C=0 1624 395 N71 AS4 1 〇 AO C21 22 ESI: (M+H卜 752/4/6 (Bf) 0,25 EE/ MeOH/ AcOH 50/25/0.5 (v/v/v) 509 N119 AS4 1 〇 AO C38 DMF 45 ESI: (M+H) = 875/7/9/81 _ 0.2 FM1 (KBr): C=0 1687/1618 510 N118 AS4 1 〇 AO C38 DMF 34 ESI: (M+H} = 827/29/31 (b「2) 0.4 FM1 (K巳「)： 00 1682/1620 519 N137 AS4 1 〇 AO C20 THF/DMF 62 ESI: (M+H} = 786/88/90 (b「2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1618/1678 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -337- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（335 )
No. RCO R2 η X A NF^R4 註 。今產率1 MS 洗提劑 IR [cm1] Mp. ("C 520 N138 NBB AS4 1 Τ 〇 Ό AO ΆΟ C20 THF/DMF 31 ESI: (M+H)+ = 906/08/10 (Br2) 0.45 I FM1 ί (KBr): C=0 1693 DMF' ~Ίΰΰ 533 N139 AS1 1 〇 AO C8 44 ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (b「2) 0.1 FM5 (KBr): C=0 1628 534 N139 AS4 1 〇 AO C20 60 ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (fer2) 0.2 FM5 (KBr): C=0 1618/1672 535 N139 AS1 1 〇 AO C53 34 ESI: (M+H)+ = 761/63/65 (b「2) 0.1 FM5 (KBr): C=0 162^1/1670 lKBrj:~C^〇 1616/1676 536 N140 AS4 1 1 〇 AO C8 J 40 ESI: (M+H)+ = 745/7/9 (Br2) 0.37 FM1 537 N140 AS1 〇 AO C8 33.4 ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (b「2) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1614/1672 551 N66 AS1 1 〇 AO C66 41 ESI: (M+H)+ = 788/90/92' (b「2) 0.3 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1628 552 N66 AS4 1 〇 AO C78 Θ3 ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (b「2) i 0.6 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH Θ0/20/1 (KBr)： C=0 1620 553 N66 AS1 1 〇 AO C78 30 ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (b「2) 0.5 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH ^ 80/20/1 (KBr): C=0 1626 554 N71 AS4 1 〇 AO C78 67 ESI: (M+H)+ = 799/801/803 (Br2) 0.5 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 80/20/1 (KBr): C=0 1622/1684 555 N71 AS1 1 〇 AO C78 26 ESI: (M+H)+ = 800/02/04 (b「2) 0.5 CH2C!2/ MeOH/ nh4〇h 80/20/1 (KBr): C=0 1624/1684 556 N66 AS4 1 〇 AO C70 71 ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (b「2) 0.6 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C=0 1653 557 N71 AS4 1 〇 AO C70 27 ESI: (M+H)+ = 800/02/04 (b「2) 0.8 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 558 N66 AS1 1 〇 AO C64 61 ESI: (M+H)+ = 790/92/94 (b「2) 0.3 CH2CI2/ MeOH ! nh4〇h 90/10/1 (KBr): C=0 1635 559 N141 AS4 1 〇 AO C20 80 ESI: (Μ+ΗΓ = 626/28/30 (b「2) 0.3 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=0 1618/1714 560 N66 AS4 1 〇 AO C71 59 -ζ.33·£ ESI: (M+H)+ = Θ37/39/41 (Br2) 0.3 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=0 1628/62 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792
A B 五、發明説明（336 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 η X A NifR4 註 MS R< 洗提劑 IR [cm·1】 Mp. (°C 561 N71 N66 AS4 AS1 1 1 〇 〇 AO C71 C70 56 ESI: (M+Hf = 849/51/53 (b「2) 0.2 0.6 ch2ci2/ MeOH/ 'NH4〇H 90/10/1 …一 5fi「ci27·— MeOH/ nh4〇h 50/50/0.5 (KBr): C=0 1618/1684 (KBr): C=0 1676 —---—— 562 AO 15 ESI: (M+H)+ = 789/91/93 (b「2) 563 N71 AS1 1 〇 AO C70 27 ESI： (M+H)+ = 801/3/5 (Br2) 0.6 CH2CI2/ MeOH / NH4OH 70/30/1 …—δΡ2δί2厂一 MeOH / nh4〇h 80/20/1 MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1678 (KBr): C=0 1622/1658 (KBr): C=0 1620/1682 — 565 N66 AS4 1 〇 AO C72 51 ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (b「2) 0.2 566 N71 AS4 1 〇 AO C72 65 ESI: (M+H)+ = 799/801/803 (B「2)、 0.2 567 N136 AS4 1 〇 AO C53 65 ESI: (M+H)+ = 756/58/60 (b「2) 0.5 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1641 568 N136 AS4 1 〇 AO C72 76 ES 丨 784/6/Θ (Br2) 0.2 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 80/20/1 (KB「)： C=0 1637 569 N136 AS1 1 〇 AO C53 63 ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2) 0.4 CH2CI2/ 、Me〇H/ NH4OH Θ0/20/1 (KBr): C=0 1643 570 N66 AS31 1 〇 AO C20 88 ESI: (M+H)+ = 640 0.6 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1622/1664 571 N66 AS31 1 〇 AO C53 82 ESI: (M+H)+ = 641 0.8 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1664 572 N71 AS31 1 1 〇 AO C20 100 ESI: (M+H)+ = 652 0.4 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1620/1684 573 N71 AS31 〇 AO C53 48 ESI: (M+H)+ = 653 0.4 CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1622/1684 576 N66 AS11 1 〇 AO C53 35 ESI: (Μ+ΗΓ = 727 0.65 CH2CI2/ MeOH/ nh4〇h 80/20/1 (KBr): C=0 1664/1732 577 N71 AS11 1 I I O|A0 I C53 73 ESI: (M+H)+ = 739 0.18 EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0.5 (KBr): C=0 1684/1734 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -339- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792
7 7 A B 五、發明説明（337 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 No. RC0 R2 η X A NF^R4 註 % ^、產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] Mp. (°C 580 N66 AS11 1 〇 AO C20 65 ESI: (M+H)+ = 706 0.5 CH2C!2/ MeOH/ NH4OH 80/20/1 (KBr): C=0 1664/1732 581 N71 AS11 1 〇 AO C20 38 ESI: (M+H)+ = 738 0.2 ~~CH2Cl2/ MeOH/ NH4OH ' 90/10/1 (KBr): C=0 1684/1734 582 N143 AS4 1 〇 AO C20 61 ESI： (M + H)+ = 758/60/62 - 0.5 ch2ci2/ MeOH/ NH4OH 90/10/1 (KBr): C=0 1615 583 N66 AS31 1 〇 AO C72 5Q ESI: (M+H广= 669 0.35 FM1 (KBr): C=0 1664 584 N71 AS31 1 〇 AO C72 68 ESI: (M+H)本= 681 0.35 FM1 (KBr): C=0 1622/1684 585 N144 AS4 1 〇 AO C8 50 ESI: (M+H)+ = 927/29/31/33 (Br4) 0.43 FM5 (KBr): C=0 1616/1684 586 N144 AS4 1 〇 AO C53 85 ESI: (M+H)+ = 942/4/6/8 (Br4) 0,67 FM1 (KBr): C=0 1680 587 N66 AS11 1 〇 AO C72 37 ESI: (M+H)+ = 755 Ό.35 FM1 (KBr): ϋ=ϋ 1622/1658/ 1732 588 N71 AS11 1 〇 AO C72 81 ESI: (M+H)+ = .767 0.5 FM1 (KBr): C=0 1684/1732 619 N71 AS19 1 〇 AO C8 27.9 0.3 EE/MeOH/ nh4〇h 9/1/0.3 (KBr): C=0 1622/1684 620 N66 AS35 1 〇 AO C8 36 ESI: (M-Η)'= 598 0.25 MeQH (KBr): C=0 1628/1664 621 N66 AS36 1 〇 AO C8 32 ESI: (M-Η)* = '587 0.56 FM1 (K&r): C=0 1626/1666 622 N71 AS3^ 1 〇 AO C8 32 ESI: (Μ-Η)· = 599 0.44 FM1 (KBr): C=0 1622/1684 623 N109 AS36 1 〇 AO C8 37 ESI: (M-H)' = 593 0.6 FM1 (kBr): C=0 1626/1649 624 N118 AS36 1 〇 AO C8 55 ESI: (M-H)- = 629 0.6 FM1 (KBr): C=0 1622/1684 625 N111 AS36 1 〇 AO C8 47 ESI: (M-H)- = 667 0.61 FM1 (KB「)： 〇〇 1624/1687 626 N111 AS19 1 〇 AO C8 20 ESI: (M-H)·= 731/3(Br) 0.28 EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0.3 (KBr): C=0 1624/1687 627 N109 AS19 1 〇 AO C8 16 ESI: (M-H)·= 657/9(Br) 0.28 t^/MeOH/ NH4OH 9/1/0.3 (KBr): C=0 1653 633 N118 AS19 1 〇 AO C8 20 ESI: (Μ+ΗΓ = 693/5 (Br) 0.18 Έ^/MeOH/ _〇Η 9/1/0.3 (KBr): C=0 1622/1684 N66 AS1 1 〇 AO C69 100 0.3 FM4 (ΚΰΓ): c=o 1668 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -340- 477792 A7 _ —____ _B7 五、發明説明（338 ) 實施例4 下示通式化合物之製備：
R ο人
R
4^ 3 R N η /=〇 - Ν·Η N - 溴 二 幽 5 3 I 基 胺 基| 1- 咪 幷 苯 基 氧 I \—/ Η 氯 八 ¾ I D I Ί— 基 基 啶 比 氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺醯基1 · 4 - (4 -说啶基）-六氫说畊（Ν ο · 9 1) 將0.35克（2.1毫莫耳）CDT，1.0克（1·4毫莫耳）4-(1，3,3&，4,5,6,7,7狂-八氫-2(211)-氧基苯并咪唑-1_基）_ 1-六氫吡啶，〇·5毫升（2.8毫莫耳）DIEA和1〇〇亳升四氯咬 喃的混合物於用冰冷卻之下攪拌1小時，接著在周溫下擺 拌30分鐘。之後，攪拌加入0.46克（1.75毫莫耳）丨_(4 •胺 基-3，5 -二溴-D -苯丙胺醯基）· 4 - ( 4 -吡啶基）六氫，比呼）和 0.32莫耳（1.8毫莫耳）的〇1£八並回流3小時。用1〇〇毫升乙 酉艾乙酉旨稀釋反應此合物並用飽和碳酸氯納水溶液萃洗有機 相兩次。之後用乙酸乙酯/四氫呋喃= l/1(v/v)萃取合 併水相一次並用飽和食鹽水溶液萃洗合併有機相一次。在 將有機相脱水及眞空去除溶劑之後，將剩餘物以管柱層析術純化（MN -氧化砍凝膠 6 0，Macherey-Nagel 70-230 mesh ASTM，洗提劑：乙酸乙酯/甲醇=9/ UV/γ))。 得到12 0毫克（1 2 %理論値）白色發泡物。 -341 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ f 太紙張尺唐谪用中國國家標準（CNS ) A4规始^ 八楱、 477792 A7 B7 五、發明説明（339 ) IR(KBr) : 1626，1686 cm-1(C = 0)
Rf ·· 0.62(FM3) ESI-MS : (M + H)+=73l/ 73 3 / 73 5 (Bi*2) (M + H + Na)+ + =377/378/379 (Br2) 以類似方式製備下列化合物（於各例中n = 1): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -342- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（34Q ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RC0 R2 A NR°R4 n 註 % 產率 MS FV 洗提劑 IR [cm'1] Mp. (°C) N16 AS1 A3 C1 1 以三乙胺 爲驗 31 ESI: (M+H；= 974/6/8(Βι^) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1641.3; 1695.3 86 N53 AS4 AO C1 1 以DMF 、爲溶劑 23 ESI: (M+H； = 739/41/43 (B£) 0.5 FM1 IKBr): C=0 1641.3; 1697.3 87 N54 AS4 AO C1 1 以DMF 爲溶劑 81 ESI: (M+H； = 739/41/43 (B!) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1620.1; .1697.3 92 N57 AS4 AO C1 1 以DMF 爲溶劑 60 ESI: (M+H；= 712/4/6 (B^) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1597; 1635.i 93 N47 AS4 AO C1 1 23 ESI: (M+H/= 636/8/40 ㈣ 0.4 FM1 (KBr): C=0 1622; 1675 94 N45 AS4 AO C1 1 45 ESI: (M+H； = 739/41/43 (Bf) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1598.9; 1620.1 95 N57 AS1 AO C1 1 以DMF 爲溶劑 13 ESI: (M+H;= 713/5/7(B^) 0.2 FM 1 (KBr): C=0 1637.5 96 N53 AS1 AO C1 1 15 ESI: (M+H； = 740/2/4 (B^) 0.2 FM 1 (KBr): C=0 1633.6; 1687.6 97 N54 AS1 AO C1 1 以DMF 爲溶劑 31 ESI: (M+H/'= 740/2/4 _ 0.2 FM 1 (KB「)： C=0 1635.5； 1695.3 107 N59 AS4 AO C1 1 76 ESI: (M+H； = 694/6/8 ㈣ 0.7 FM 1 (KBr): C=0 1597; 1635i 108 N45 AS1 AO C1 1 37 ESI: (M+H/= 740/2/4 (B^) 0-.3 FM 1 (KBr): C=0 1633.6; 1708.8 109 N59 AS1 AO C1 1 30 ESI: (M+H；= 695/7/9 _ 0.3 FM 1 (KBr): C=0 1647.4 116 N60 AS4 AO C1 1 以DMF 爲溶劑 80 ESI: (M+H;= 753/5/7(B^) 0.6 FM 1 (KBr): C=0 1623.7； 1676.1； 1712.7 117 N60 AS1 AO C1 1 以DMF 爲溶劑 50 ESI: (M+H/'= 754/6/8 (B^) 0.4 FM 1 (KBr): C=0 1617; 1650; 1670; 1712.7 118 N47 AS1 AO C1 1 29 ESI: (M+H；= 637/9/41 ㈣ 0.1 FM 1 (KBr): C=0 1639.4 121 N61 AS1 AO C1 1 12.4 ESI: (M+H； = 727/9/31 (Bg) 0.2 FM 1 (KBr): C=0 1635.5; 170^ 122 N61 AS4 AO C1 1 42 ESI: (M+H；= 726/8/30 (B^) 0.6 FM 1 (KBr): C=0 1620.1; 1706.9 125 N15 AS7 AO C1 1 以 NEti 爲鹼~ 4.4 ESI: (M+H； = 598 0.6 FM 1 (KBr): C=0 1708.8 126 N15 AS7 AO C4 1 以 NEtj 馬龄^ 57 ESI: (M+H； = 597 0.6 FM 1 (KBr): C=0 1622; 1708.£ 188.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -343- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（341) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝
No. RCO R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm'1] m.p. (°C) 127 N15 AS7 AO C8 以 16 ESI:M+H= 603 0.6 FM 1 (KBr): C=0 1622; 1697.3 .168-170 137 N94 AS4 AO C4 42 ESI:M+H= 708/10/12 .(Βγ2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1618 138 N95 AS4 AO C8 以 NEt3 爲給 29 rSI:M+H= 743/5/7(Βγ2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1713 139 N61 AS1 A3 C1 • 41 ESI:M+H= 955/7/9(Βγ2) 0.4 .FM1 (KBr): C=0 1640;1709 140 N60 AS1 A3 C1 66 ESI:M+H= 982/4/6(Βγ2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1645; 1712 143 N66 AS1 AO C4 以DMF 爲溶劑 69 ESI:M+H= 739/41/43 (Β「2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1624; 1659 144 N96 AS1 AO C4 54 ESI:M+H= 725/7/9(Βγ2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1616 145 N61 AS1 AO C4 48 ESJ:M+H= 724/6/Θ(Βγ2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1624;1709 146 N15 AS14 AO C1 以DMF 爲溶劑 53 ESI:M+H= 555 0.2 FM1 (KBr): C=0 1636； 1701 147 N61 AS4 AO C11 / 30 ESI:M+H= 746/48/50 (Βγ2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1620;1713 148 N66 AS1 AO C8 以 THF/DMF 爲溶劑 58 ESI:M+H= 745/7/9 (Βγ2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1628; 1663 149 N69 AS1 AO C4 以 THF/DMF 爲溶劑 61 ESI:M+H= 739/41/43 (b「2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1624;1675 150 N97 AS1 AO C4 以 THF/DMSO 鳴溶劑 32 ESI:M+H= 783/85/87 (Br2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1709 152 N71 AS1 AO C4 40 ESI:M+H= 751/53/55 _ 0.7 FM1 (KBr): C=0 1622; 1684 153 N65 AS1 AO C4 51 ESI:M+H = 751/53/55 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1626; 1678 N66 AS1 A3 C1 37 225 N66 AS1 AO C1 以 THF/DMF 爲溶劑 48 ESI:M+H= 740/42/44 (Br2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1650; 1670 226 N66 -AS4 AO C8 以 THF/DMF 爲溶劑 88 ESI:M+H= 744/6/8 (Br2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1618; 1661 227 N69 AS4 AO C8 以丁 FTF/DMF 爲溶劑 1 72 ESI:M+H = 744/6/8 (B「2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1618; 1680 228 N69 AS1 AO C8 1 以 THF/DMF 爲溶劑 69 ESI:M+H= 745/7/9 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1628 229 N70 AS1 AO C4 以 THF/DMF A溶劑 39 ESI:M+H= 727/29/31 (b「2) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1730 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 344 477792
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（342)
No. RCO R2 A nr3r4 ______|i % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm'1] m.p. (°C) 230 N66 AS4 AO C20 49 ESI:M+H = 758/60/62 _ 0.6 FM1 (KB「)： C=0 1614 231 N99 AS4 AO C8 以 THF/DlVii 爲溶劑 68 ESI:M+H= 758/60/62 (B「2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1624 239 N71 AS1 AO C8 以 THF/DMF 爲落劑 59 ESI:M+H= 757/59/61 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1626;1680 240 N71 AS4 AO C11 35 ESI:M+H= 771/3/5 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1615; 1684 241 N71 AS4 AO C8 88 ESI:M+H= 756/58/60 (Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1620; 1682 242 N71 AS4 AO C1 40 ESI:M+H= 751/3/5(Br2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1615; 1684 243 N71 AS4 AO C20 38 ESI:M+H= 7-70/2/4(Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=0 1618;1684 244 N71 AS1 AO C11 36 . ESI:M+H= 772/4/6(Br2) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1622; 1684 N5 AS1 A3 C1 以 NEt; / 24 ESI: M+H=890/2/4 (B「2) 0.06 FM1 (KBr): C=0 1641.3 N10 AS1 A3 C1 以 NEt3 爲脸 55 ESI: M+H=874/6/8 (b「2) 0.4 FM1 (KB「)： C=〇 1641.3 N12 AS1 A3 C1 以 NEtj 爲驗 19.2 ESI: M+H=902/4/6 (B「2) 0.4 FM1 (KB「)： C=〇 1639.4 N22 AS1 A3 C1 以NEt_3爲給 35.5 0.5 FM1 N23 AS1 A3 C1 以ΝΕί3爲鹼 31 * 0.5 FM1 N24 AS1 A3 C1 以NEt3爲鹼 26.6 0.5 FM1 N46 AS1 A3 C1 以NEt3爲鹼 36.2 0.5 FM1 (KBr): C=0 1641.3 83 N15 AS1 AO C1 36.7 ESI: M+H= 726/28/30 (Br2) 0.6 FM2 (KBr): C=〇 1641.3; 1695.3 84 N15 AS1 AO C4 36.3 ESI: M+H=725/7/9 (B「2); M+Na= 747/49/51 (B「2) 0.7 FM2 (KBr): C=0 1624,0; 1699.2 88 N55 AS4 AO C1 93.6 ESI: M+H= 793/5/7/9 (b「2;ci2) 0.8 FM3 (KBr): C=〇 1641.3; 1708.8 89 N56 AS4 AO C1 30 ESI: M+H= 797/799/801 _ 0.8 FM1 (_: C=〇 1641.3; 1697.3; 1749.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 345 - 477792
7 7 A B 五、發明説明（343 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rr 洗提劑 IR [cm'1] τι.ρ. (°〇) 136 N15 AS9 AO C1 14.6 ESI: M+H= 570 0.6 FM3 (KBr): C=〇 1635.5; 1701.1 91 N64 AS4 AO C1 11.7 ESI: M+H= 731/3/5; 0.6 FM3 (KBr): C=0 1625.9; 1685.7 N16 AS1 A3 C5 以管柱層 析術：氧 化矽凝膠/ FM4純化 74 ESI: M+H= 974/6/8(Br2) 0.5 FM4 (KBr): C=0 1685.7; 1635.5 155 N15 AS1 AO C3 34 ESI:M+H= 743/5/7(Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 162(3; 1695 165-9 156 N15 AS1 AO C1 40 ESI:M+H= 743/5/7(Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=〇 1624; 1695 155-9 157 N15 AS4 AO C19 54 ESI:M+H= 742/4/6(B「2) 0.8 FM1 (KBr): C=0 1616; 1697 151-4 158 N79 AS4 AO C1 15 ESI:M+H= 727/29/31 (b「2) 0.6 FM1 (KBr): C=〇 1616; 1695; 1732 132-5 159 N77 AS4 AO C8 34/ ESI:M+H= 732/4/6(B「2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1632 160 N73 AS1 AO C4 12 ESI:M-H= 649/51/53 _ 0.1 FM1 (KBr): C=0 1626 170 N15 AS4 AO C37 62 ESI:M-H= 725/7/9(Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1620; 1701 165-70 171 N79 AS1 AO C1 60 ESI:M+H= 728/30/32 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1637.5 193-7 172 N79 AS1 AO C8 27 ,ESI:M+H= 733/5/7 (Br2) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1622 163-9 185 N77 AS4 AO C4 66 ESI:M+H= 726/28/30 _ 0.5 FM1 (KBr): C=0 .1624 186 N77 AS4 AO C1 76 ESI:M+H= 727/29/31 _ 0.6 FM1 (KBr): C=〇 1635.5 187 N77 AS1 AO C4 67 ESI:M+H= 727/29/31 (Br2) 0.3 FM1 (KBr): C=〇 1627.8 188 N78 AS1 A3 C1 63 ESI:M+H= 955^7/9 (Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1637.5; 1774.4; 1701 189 N103 AS4 AO C8 50 ESI:M+H= 713/5/7(Br2) 0.7 FM1 (KBr): C=〇 1616.3 192 N77 AS1 AO C1 47 ESI:M+H= 728/30/32 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1643.3 247 N15 AS10 A3 C4 60 ESI:M+H= 937/39/41 (B「2) 0.6 FM1 (KB「)： C=〇 1639.4; 1701 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -346- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（344 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 A NR3R4 a % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1] m.p. (°C) 249 N15 AS4 AO C22 52 ESI:M+H= 744/6/8(Br2) 0.6 FM1 (KB「)： C=〇 1695.3 161 N15 AS4 AO C21 32 ESI:M+H= 726/28/30 (Br2) 0.6 FM1 (KB「)： C=〇 1622; 1701 163-7 162 N78 AS1 AO C4 15 ESI:M+H= -726/28/30 (b「2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1624; 1772.5 163 N73 AS1 AO C1 • 43 ESI:M+H= 752/4/6(Br2) 0.07 FM1 (KBr): C=0 1637.5 164 N79 AS4 AO C8 48 ESI:M+H= 732/4/6(Br2) 0.6 FM1 (KBr): C=〇 1616.3 127-32 165 N15 AS1 AO C21 27 ESI:M+H= 727/29/31 (B「2) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1697.3 104-9 166 N76 AS1 AO C4 17 ESI:M+H= 665/7/9(B「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1616; 1734 167 N75 AS1 AO C4 20 ESI:M+H= 665/7/9(Br2) 0.2 FM1 (KBr): C=〇 1624 168 N73 AS1 A3 C4 39 ESI:M+H= 879/81/83 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=〇 1631.7 169 N15 AS1 AO C37 17 ESI:M+H= 726/28/30 (巳「2) 0.3 FM1 (KBr): C=〇 1627.8; 1697.3 156-61 173 N15 AS10 AO C4 66 ESI:M+H= 709/11/13 (b「2) 0.68 FM1 (KBr): C=0 1627.8； 1656.8; 1695.3 283-4 174 N15 AS10 AO C1 42 ESI:M+H= 710/2/4 (Br2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1706.9 266-9 175 N77 AS1 AO C8 36 ESI:M+H= 733/5/7(Br2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1641.3 176 N76 AS1 A3 C4 47 ESI:M+H= 893/5/7(Br2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1635.5 177 N75 AS1 A3 C4 53 ESI:M+H= 893/5/7(B「2) 0.1 FM1 (KBr): C=0 '1637.5 180 N74 AS1 A3 C4 44 ESI:M+H= 907/9/11(B「2) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1631.7; 1689.5 190 N15 AS1 A3 C18 44 ESI:M+H= 985/7/9(B「2) 0.4 FM1 (KBr): 0〇 1635.5; 1695.3 191 N15 AS10 A3 C1 64 ESI:M+H= 938/40/42 (B「2) 0.6 FM1 (KBr): C=0 1645.2; 1701 N15 AS10 A3 C4 91 ESI:M+H= 937/39/41 (b「2) (KBr): C=0 1643.3; 1701 N15 AS10 A3 C1 64 ESI:M+H = 938/40/42 (b「2) (KBr): C=0 1645; 1701 254 N77 AS1 A3 C1 37 ESI:M+H= 956/8/60(B「2) 0.3 FM1 (KB「)： C=〇 1641 -347- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792
A
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（345 )
No. RCO R2 A NR3R4 註 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] n.p. (°C) N15 AS4 A3 C18 90 984/6/8(Br2) (KBr): C=0 1641.3; 1699 257 N15 AS4 A5 C1 17 ESI:M^H= 782/4/6(Br2) 0.53 FM1 (KBr): C=0 1643; 1697 258 N100 AS4 AO C1 69 ESI:M+H= 755/7/9(Br2) 0.54 FM1 (KBr): C=〇 1627.8; 1705 259 N100 AS4 AO C8 • 70 ESI:M+H= 760/2/4(Br2) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1695 260 N15 AS4 AO C23 39 ESI:M+H= 796/98/800 (Br2) 0.36 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 1699 261 N15 AS4 A10 C1 26 ESI:M+H= 796/98/800 _ 0.38 FM1 (KBr): C=0 1631.4; 1701 265 N15 AS4 A5 C8 20 ESI:M+H= 787/9/91 (Br2) 0.41 FM1 (KBr): C=〇 1635.5; 1697 266 N15 AS4 A6 C1 24 ί ESI:M+H= 796/98/800 (b「2) 0.43 FM1 (KBr): C=0 1647; 1689.5 262 N80 AS4 AO C1 25 ESI:M+H= 803/5/7(B「2) 0.54 FM1 (KB「)： C=〇 1637.5 263 N15 AS15 AO C8 64 ESI:M+H= 565 a.43 FM1 (KBr): C=〇 1627.8; 1707 264 N15 AS4 AO C24 62 ESI:M+H= 733/5/7(Br2) 0.4 FM1 (KBr): C=〇 1622; 1701 267 N81 AS4 A3 C8 46 ESI:M+H= 974/6/8(Br2) 0.55 FM1 (KBr): C=〇 1641；1707 268 N15 AS4 A6 C8 27 ESI:M+H= 801/3/5(Br2) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1633.6; 1697 269 N82 AS4 AO C8 86 ESI:M+H= 742/4/6(Br2) 0.66 FM1 (KBr): C=0 1620; 1649 270 N82 AS4 AO C1 56 ESI:M+H=73 7/39/41 (B「2) 0.59 FM1 (KBr): C=0 1641 272 N15 AS1 AO C8 76 ESI:M+H= 698 0.6 FM1 (KBr): C=0 1627.8； 1714.6 273 N15 AS4 A10 C8 68 ESI:M+H= 801/3/5(Br2) 0.52 FM1 (KBr): C=〇 1637.5; 1701 274 N102 AS4 AO .C1 76 ESI:M+H= 738/40/42 (b「2) 0.56 FM1 (KB「)： C=〇 1664.5 275 N102 AS4 AO C8 55 ESI:M+H= 743/5/7(Br2) 0.59 FM1 (K巳「)： C=〇 1618; 1664.5 276 N83 AS4 AO C1 30 ESI:M+H= 745/7/9(Br2) 0.48 FM1 (KBr): C=〇 1633.6 277 N84 AS4 AO C8 63 ESI:M+H= 744/6/8(B「2) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1616; 1691.5 -348- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（346 )
No. RCO R2 A NF^R4 it % ’產率 MS R( 洗提劑丨 IR [cm1] m.p. (°C) 278 N84 AS4 A3 C4 88 ESI:M+H= 966/8/70 _ 0.5 FM1 (KB「)： C=〇 1633.6; 1691.5 279 N15 AS4 AO C26 75 ESI:M+H= 732/4/6(¾) 0.4 FM1 (KBr): C=0 1618； 1709 281 N15 AS12 AO C8 21 £SI:M+H= 598 0.4 FM1 (KB「)： C=〇 1697 282 N66 AS1 AO C18 .· 19 ESI:M+H= 770/2/4(Bf) 0.5 FM1 (KBr): C=0 1624; 1660.6; 173^ 284 N66 AS1 AO C18 29 ESI:M+H= 771/3/5(Bc) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1630;.1655 314 N93 AS4 AO C8 81 ESI:M+H= 794/6/8剛 0.5 FM1 (KBr): C=〇 1618； 1701 315 N93 AS4 AO C1 77 ESI:M+H= 789/91/93 _ 0.5 FM1 (KB「)： C=〇 1627.6; 170i 316 N65 AS1 AO C18 15 ESI:M+H= 783/5/7(B〇 0.3 FM1 (KB「)： C=〇 1624; 1681,i 317 N66 AS4 AO C3 51 ESl:M+H= 778/80/82 (巳「2) 0.6 FM1 (KBr): C=〇 1627.6; 1662.5 318 N66 AS1 AO C3 40 ESI:M+H= 557/9/61 (B「2), 0.4、 FM1 (KBr): C=〇 1659 319 N66 AS4 AO C19 55 ESI:M+H= 778/80/82 (巳「2) 0.7 FM1 (KBr): C=〇 1664.5 320 N65 AS4 AO C19 . ·. 61 ESI:M+H= 768/70/72 0.6 FM1 (KBr): C=0 1618; 1682 321 N93 AS1 AO C4 29 ESI:M+H= 789/91/93 _ 0.4 FM1 (KB「)： C=〇 1622; 1705 N15 AS1 A3 C5 47 0.3 FM1 N19 AS1 A3 C1 80 ESI:M+H= 933/5/7(Bj〇 (KBr): C=〇 1641.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -349- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477792 A7 _ _____________B7五、發明説明（347 ) 复為例5 下示通式化合物之製備：
R ο人
i ν N..H R 3 R Ν N N2- 基談 \1/基畊 比氯六 I IX 基苯一
I D 胺醯基1 - L ·離胺縫基卜4 · ( 4 ·吡啶某）·六氫吡畊（N 〇 . 17) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於8 00毫克（0.86毫莫耳）1_^2-[1(4-苯基-1_六氫吡呼 基）羰基]-3,5-二溴-D-酪胺醯基]_N 6-[(1,1-二甲基乙氧 基）羰基]-L -離胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡味/曱醇溶 液中加入2毫升飽和著氯化氫之甲醇並將混合物置於周溫 下攪拌整個晚上。將反應混合物與乙酸乙酯混合到鹽酸鹽 完全沉澱並濾出所形成的沉澱物。在用水洗沉澱物後，以 管柱層析術純化（MN-氧化矽凝膠60，Macherey-Nagel， 7〇-23〇 mesh ASTM，洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨水 = 5/5/〇.5(v/v/v))。得到0·3 8克（55%理論値）非晶固 體。 IR(KBr) : 1639 cm_1(C = 0) Rf : 〇.55(FM2) ESI_MS : (M + H)+=799/80 1 /803 (Br2) (M + 2H)+ + = 400/40 1/402 (Br2) 以類似方式製備下列化合物（於各例中n= l): 350- 尽、，我張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 (210X297公釐） ΙΦ------、玎------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 477792
A
7 B 五、發明説明（348 )
No· RCO R2 A nr3r4 % 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm·1】 11 N8 AS1 A1 C1 70 ESI: M+H=758/60/62 (b「2) 0.43 FM2 (KBr): C=0 1656.8 12 N9 AS1 A1 C1 60 ESI M+H=788/90/92 (B「2)， 0.46 丨 FM2 (KBr): C=0 1643.3 8 N5 AS1 A1 C1 53.7 ESI： M+H=790/2/4 * (b「2) 0.2 甲醇/冰醋酸 / 水=9/1/1 ，（v/v/v) (KBr): C=0 1641.3 15 N11 AS1 A1 C1 56 ESI: M+H=773/5/7 (b「2) 0.4 FM2 5 N2 AS1 A1 C11 66.4 ESI: M+H=808/10/12 (Br2) 0.39 FM2 (KBr): C=0 1656.8 7 N2 AS1 A1 C2 46.2 ESI: M+H=794/6/8 - (b「2) .0.13 FM2 (KBr): C=0 1637.5 13 N2 AS2 A1 C1 84.7 ESI: M+H=666 0.46 FM2 (KBr): C=〇 1641.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 下示通式化合物之製備： 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 - Γ 4 -胺基-3,5 -二溴-N 2-丨N -丨4 - ( 2 -氯苯基V 1 -六氳吡 基）羰基卜D -苯丙胺醯基卜L ·離胺醯基卜4 _( 4 -吡啶基）-六 氫吡畊-雙-(三氟乙酸鹽）（Νο·61) 於 0.42 克（0.45 毫莫耳）1-[4-胺基-3,5 -二溴-Ν2-[Ν-[4-(2 -氯苯基）-1-六氫吡畊基）羰基]-D -苯丙胺醯基]·Ν6_ [(1，1 -二甲基乙氧基）羰基]-L -離胺醯基]-4 (4 _吡啶基）- -351 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7
7 B 五、發明説明（349 ) 六氫吡畊/ 3 0毫升二氯甲烷混合物中加入3毫升三氟乙 酸。將反應混合物置於周溫下攪拌3小 眞空蒸乾。將 剩餘物與乙醚研析並抽氣濾出所得淡棕色非晶固體（0·43 克；37%理論値）。 IR(KBr) : 1643，1678 cm^C 二 0)
Rf ： 0.6(FM1) ESI-MS : (M + H)+=832/ 83 4/83 6/83 8 (Br2, Cl) 以類似方式製備下列化合物·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RC0 Z R2 A NR3R4 n 註 % 產率’ MS Rf 洗提劑 IR [cm1] 21 N6 N-H AS1 A1 C4 1 65 ESI: (M+H)+ = 828/30/32 陶 0.3 FM1 (KB「)： C=0 1635.5 22 N16 N-H AS1 A1 C1 1 98 ESI: (M+H)+ = 874/6/8 _ 0.2 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 1676 141 N61 N-H AS1 A1 C1 1 46 ESI: (M+H)+ = 855/7/9 _ 0.1 FM1 (KBr): C=0 1634; 1705 142 N60 N-H AS1 A1 C1 1 50 ESI: (M+H)+ = 882/4/6 _ 0.1 FM1 (KBr): C=0 1643; 1711 154 N66 N-H AS1 A1 C1 1 60 ESI: (M+H)+ = 868/70/72 0.1 FM1 (KBr): C=0 1645; 1653 197 N15 N-H AS1 A1 C8 1 21 ESI: (M+H)+ = 859/61/63 ㈣ 0.18 FM7 (KBr): C=0 1678; 1201.6 CF3 1180.4; 1134.1 198 N51 N-H AS1 A1 C8 1 27 ESI: (M+H)+ = • 829/31/33 (b「2) 0.22 FM7 (KBr): C=0 1676; CN 2221.9; CF3 1203.5; 1180.4; 1132 218 N15 N-H AS6 A1 C1 1 25.7 ESI: (M+H)+ = 776/8 (Br) 0.45 FM1 (KB「)： C=〇 1695.3; 1635.5 287 N15 N-H AS1 A8 C1 1 36.5 ESI: (M+H)+ = 840/2/4 (B^) 0.5 FM2 (KBr): C=0 1695.3; 1637.5 19 N15 N-H AS1 A1 C1 1 44 ESI: (M+H)+ = 854/6/8 _ 0.43 FM2 (KBr): C=〇 1695.3; ;1637.5 -352- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792
A B 五、發明説明（35Q) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO Z R2 A NR3R4 n 註 % Aus· beute MS Rf 洗提劑 IR [cm1] 14 N10 N-H AS1 A1 C1 1 25.5 ESI: (M+H)+ = 774/6/8 (Br2) 0.33 FM2 (KBr): C=0 1653.8 16 N12 N-H AS1 A1 C1 1 64.4 ESI: (M+H)+ = 802/4/6 _ 0.55 FM2 (KBr): C=0 1639.4 29 N22 N-H AS1 A1 C1 1 91.2 ESI: (M+H)+ = 867/69/71 陶 0.5 FM2 (KBr): -NH-3427.3; C=0 1643.3; 1678.0 30 N23 N-H AS1 A1 C1 1 83.3 ESI: (M+H)+ = 833/5/7/9 (b「2，ci) 0.5 FM2 (KB「)： C=〇 1643.3; 1676.0 31 N24 N-H AS1 A1 C1 1 100 ESI: (M+H广= 843/5/7 (Br2) 0.51 FM2 (KBr): C=0 1645.2; 1676.0 63 N46 N-H AS1 A1 C1 1 100 ESI: (M+H)+ = 764/6/8 (Br2) 0.58 FM2 . (KBr): ϋ=ϋ 1643.3; 1676.0 68 N15 N-H AS1 A1 C6 1 80 ESI: (M+H)+ = 833/5/7 (Br2) 0.18 FM1 (KBr): C=0 1683.8 69 N15 Ν·Η AS1 A1 C5 1 74 ESI: (M+H)+ = 8_54/6/8(Br2) 0.18 FM1 (KBr): C=Q 1683.8:1639. 4 70 N45 N-H AS1 A1 C6 1 89 ! ESI: (M+H)+ = 897/9/901 _ 0.2 FM1 (KBr): C=0 1695.3:1676. 0 71 N16 N-H AS1 A1 C5 1 82 ESI: (M+H)'= 874/6/8 (Br2) 0.22 FM1 (KBr): C=0 1678.0; 1639.4 72 N15 N-H AS5 A1 C1 1 97 ESI: (M+H)+ = 838/40/42 陶 0,16/0.2 FM1 (KBr): C=0 1685.7; 1643.3 77 N45 N-H AS5 A1 C1 1 66 ESI: (M+H)+ = 852/4/6 (B「2) 0.33/0.4 FM1 (KBr): C=0 1683.8；1645. 2 NH3 3427.3 24 N18 N-H AS1 A1 C1 1 .. 94 ESI: (M+H)+ = .775/7/9 (B「2) 0.11 FM1 (KBr): C=0 1676.0; 1643.3 25 N19 N-H AS1 A1 C1 1 92 ESI: (M+H)+ = 833/5/7 (Br2) 0.13 FM1 (K日r): C=0 1676.0; 1643.3 26 N20 N-H AS1 A1 C1 1 98 El: M+ = 762/4/6 _ 0.11 FM1 (KBr): C=0 1676.0; 1643.3 27 N21 N-H AS1 A1 C1 1 98 ESI: (M+H)+ = 814/6/8 (Br2) 0.04 FM1 (KBr): C=0 1676.0; 1645.2 41 N34 N-H AS1 A1 C1 1 97 ESI: (M+H)+ = 835/38/40/42 (Br3) 0.08 FM1 (KBr): C=0 丨 1676.0; 1643.3 42 N35 N-H AS1 A1 C1 1 83 ESI: (M+H)+ = 803/5/7(Br2) 0.09 FM1 (KBr): C=Q 1676.0; 1643.3 43 N36 N-H AS1 A1 C1 1 87 ESI: (M+H)+ = 815^/9 (B「2) 0.04 FM1 (Kfer): C=0 1676.0; 1645.2 53 N42 N-H AS1 A1 C1 1 89 ESI: (M+H)+ = 805/7/9 (Br2) 0.11 FM1 (κβγ)： c=<y 1676.0； 1634.3 -353 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------ITAwl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).! 477792 A7 B7
No. RCO Z R2 A NR3R4 n 註 i〇 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] 54 N43 N-H AS1 A1 C1 1 84 ESI: (M+H)+ = 835/7/9/41 (B「3) 0.11 FM1 (KBr): C=0 1678.0; 1643.3 55 N44 N-H AS1 A1 C1 1 95、 ESI: (M+H)+ = 796/8/800 (B「2) 0.07 FM1 (KBr): C=0 1676.0; 1643.3 67 N48 N-H AS1 A1 C1 1 90 ESI: (M+H)+ = 797/99/801 (Br2) 0.06 FM1 (KBr): C=0 1682.9; 1643.3 184 N77 N-H AS1 A1 C4 1 88 ESI: (M+H)+ = 855/7/9 _ 0.11 FM1 (KBr): C=0 1G37.5; 167G 248 N78 N-H AS1 A1 C1 1 97 ESI: (M+H)+ = 855/7/9 (B^) 0.14 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 1676 1772.5 181 N75 N-H AS1 A1 C4 1 95 ESI: (M+H广= 793/5/7 (B^) 0.04 ' FM1 (KB「)： 0〇 1637.5; 1676 182 N76 N-H AS1 A1 C4 1 93 ESI: (M+H)+ = 793/5/7 _ 0.04 FM1 (KBr): C=〇 1637.5; 1678 183 N74 N-H AS1 A1 C4 1 91 ESI: (M+H)"= 807/9/11 _ 0.08 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 1678 250 N15 N-H AS1 A1 C18 1 98 ESI: (M+H)+ = 885/7/9 (B^) 0.14 FM1 (KB「)： C=0 1633.6; 168C 251 N15 N-H AS10 A1 C4 1 ί 84 ESI: (M+H)+ = 837/39/41 (b「2) 0.27 FM1 (KBr): C=0 1635.5； 1693.4 252 N15 N-H AS10 A1 C4 1 87 ESI: (M+H)+ = 837/39/41 _ 0.31 FM1 (KBr): C=0 1637.5; 1685.7 253 N15 N-H AS10 A1 C1 1 82 ESI: (M+H)+ = 838/40/42 (B「2) 0.18 FM1 (KBr): C=0 1690 255 N77 N-H AS1 A1 C1 1 94 ESI: (M+H)+ = 856/8/60 (B^) .0.08 FM1 (KBr): C=0 1645; 1676 256 N15 N-H AS4 A1 C18 1 74 ESI: (M+H；= 884/6/8 _ 0.28 FM1 (_: C=C) 1633.6; 1683.8 271 N81 N-H AS4 A1 C8 1 76 ESI: (M+H)+ = 874/6/8 (B^) 0.2 FM1 (KBr): C=〇 1674 280 N84 N-H AS4 A1 C4 1 66 ESI: (M+H)+ = 866/8/70 (B^) 0.26 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 1685.7 N15 N-H AS1 A1 C1 0 98 ESI: (M+H)+ = 840/2/4 _ 0,2 BulOH/ AcOH/ H2〇 = 4/1/1 (v/v/v) (KBr): C=0 1643; 1680 179 N73 N-H AS1 A1 C4 1 86 ESI: (M+H)+ = 779/81/83 (Br2) 0.03 FM1 (KBr): C=〇 1642.8； 1676 N66 N-H AS4 AO 1 75 ESI: (M+H)+ = 744/6/Θ (B^) 0.3 FM1 (KBr): C=0 1620/1666 516 N66 N-H AS1 A1 C1 1 No.(l54) 的涔搆物 Θ2 0.1 FM1 517 N66 N-H AS1 A1 C1 1 'No.(154)' 的異柄‘ 80 0.1 FM1 518 N66 N-H AS1 A1 C1 1 No.(154) 的異構物 89 0.1 FM1
五、發明説明（351 ) -354- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公蔆了 477792 A7 _____ B7 五、發明説明（352 )
No. RCO Z R2 A NR3R^ n % 產率 MS Rr 洗提劑 IR [cm·1】 521 N66 N-H AS4 AO C17 1 THF/DMF 75 ESI: (M+H)+ = 744/6/8 陶 0.15 FM1 (KBr): C=0 1666/1620 522 N66 N-H AS1 AO C17 1 THF/DMF 100 ESI: (M+H)+ = 745/7/9 _ 0.15 FM1 (KBr): C=0 1624/1655 643 N66 ch2 AS21 AO C17 1 53 ESI: (M+H)+ = 640 0.35 FM1 (KBr): C=0 1635/1668 N66 ch2 AS2 AO C17 1 100 El: rvf = 621 0.35 FM1 (KBr): C=0 1670 實施例7 下示通式化合物之製備：
-I' am let ϋϋ mi ι_1ϋ ϋ n_i —ϋ-i ϋ^— ϋ-ϋ in 11-·J,(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^Ν2-ΓΝ-ΓΓί(2- ψ氫某茉某）甲某1胺基1羰基1-3,5-夂盘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -D，L -酪胺醯基1- L ·離胺醯基卜4 - ( 4 ·吡啶基六氫吡畊 將910毫克（1.0毫莫耳）l-[N2-[N-[[[(2_甲氧基苯基）甲 基]胺基]羰基]-3,5 -二溴_D，L -酪胺醯基]-N6-[(苯甲氧基） 羰基]-L -離胺醯基]-4 - (4 ·吡啶基）-六氫吡畊，5 0毫升冰 醋酸，2 5毫升3 3 %溴化氫/冰醋酸溶液和2毫升甲苯醚的 混合物置於周溫下攪拌整個晚上。將反應混合物攪拌到乙 醚内並抽氣濾出所形成的黏滞狀沉澱物。將粗產物以管柱 層析術予以純化（MN-氧化矽凝膠60，Macherey-Nagel， 70-2 3 0 mesh ASTM，洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨水 355- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 第861 13120號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月）
五、發明説明（353 ) 8/2/0·2(ν/ν/ν))。得到〇 37克（48%理論值）非晶 體 IR(KBr) · 1630 cm'^C^O) ESI-MS : (M + H)+=774/776/778 (Br2) (M + 2H)++=3 87.7/3 88.7/3 89.7 (Br2) 以類似方式製備下列化合物（於各.例中n=：i) ··
No. RCO R2 A NR3R4 % 產率· .MS Rf 洗提劑: IR [cm*1] L N1 AS1 A1 C1 46.9 ESI： M+H=788/90/92 (B「2) 0.36 FM1 (KBr): C=〇 1627.8 2 N2 AS1 A1 C1 100 ESI： M+H=788/90/92 (Br2) 0.48 FM2 (KBr)： C=0 1641.3; NH, ..NH+ 3419.6 4 N4 AS1 A1 C1 2.8 ESI: M+H=818/20/22 (b「2) 0.52 FM2 實施例8 下示通式化合物之製備·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇(rTR2八々A、 Η Ο NR3R4 - -氟苯基）·1-氧基丁基1-3J -二溴-D-酪, 瘦羞ΐ!ΐ1β：·|~(1，1-二甲基乙氧基）羰基1-L-離胺醯基1-4-G ρ比症基）-六氣p比_ 胺 -356- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477792 A7 ___B7 五、發明説明（354 ) 於0.18克（0.001旲耳）4-(4 -氣苯基）· 丁酸在4毫升二甲基 甲酸胺/ 1 0毫升四氫咬喃混合物中的溶液内擾拌加入0 · 71 克（0.001莫耳）1-[Ν2-(3,5-二溴-D·酪胺醯基）-N6-[C笨甲氧 基）羰基]-L-離胺醯基]·4-(4-吡啶基）-六氫吡畊，0.32克 (0.001莫耳）TBTU和0.13克（0.001莫耳）DIEA的混合物並 將混合物置於氮氣圍中攪拌2天。然後將反應混合物眞空 蒸乾並將剩餘物溶在二氯甲烷内。將有機相與2 〇 %擰檬酸 水溶液混合後，用1 0 %碳酸氫鈉水溶液萃取，以硫酸鈉脱 水，過濾並眞空蒸乾。在將剩餘物與乙醚攪拌後，留下 0.68克（77%理論値）所欲產物，爲非晶剩餘物。 IR(KBr) ： 1641, 1676 cm ^C-O)
Rf : 0.65(FM2) ESI-MS ： (M + H)+二 875/877/879 (Br2) (M + H + Na) + + = 449/450/451 (Br2) 以類似方式製得下列化合物（於各例中n = 1): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -357- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ΉΟΧ297公釐） 477792
A
7 B 五、發明説明（355 )
No. RCO R2 A NR3R4 註 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm*1] 123 N62 AS1 AO C1 以 DMF/THF 爲溶劑 20 · ESI: (M+H)+ = 725/7/9 (Βγ2) '0.3 FM 1 (KBr): C=0 1641.3; * 1691.5 124 N63 AS1 AO C1 以 DMF/THF 爲溶劑 53 ESI: (Μ+Η)+ = 725/7/9 (Βγ2) 0.2 FM 1 (KBr): C=0 1641.3； 1691.5 322 N63 AS1 AO C8 以 DMF/THF 爲溶劑 19 ΕΙ： Μ+ = 729/31/33 (Βγ2) 0.3 FM 1 (KBr): C=0 1629.8; 1695.3 N11 AS1 A3 C1 46 ESI: (Μ+Η)+ = 873/5/7 (Β「2) (KBr)： C=0 1625.9; 1645.2 N18 AS1 A3 C1 以 THF/DMF 爲溶劑 77 ESI: (Μ+Η广= 875/7/9 (Βγ2) 0.78 FM7 (KBr): C=0 1641.3 N20 AS1 A3 C1 以 THF/DMF 爲溶劑 88 ESI: (Μ+Η)+ = 863/5/7 (Β「2) 0.67 FM7 (KBr)： C=0 1643.3 N21 AS1 A3 C1 以 THF/DMF 爲溶劑 78 ESI: (Μ+Η)+ = 917/6/8 (Β Γ2) 0.47 FM7 (KBr): C=〇 1643.3 N46 AS1 A3 C1 以 THF/DMF 爲溶劑 80 ESI: (Μ+Η)+ = 905/7/9 (Βγ2) 0.65 FM7 (KBr): C=0 1643.3 N43 AS1 A3 C1 以丁 HF/DMF 爲溶劑 75 0.75 FM7 (KBr): C=0 1645.2 N44 AS1 A3 C1 以 THF/DMF 爲溶劑 79 ESI: (Μ+Η)+ = 896/98/900 (β「2) 0.65 FM7 (KBr): C=0 1629.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9
Aa、nr3r4 〇 下示通式化合物之製備： 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ Η 1-ΓΝ2-ΓΝ-ΓΓΓ(3-甲氧基苯基）乙基1胺基1羰基1-3,5 -二氯 -D -酪胺醯基1 - L -離胺醯基卜4 - (4 ·吡啶基）-六氫吡畊-雙- -358- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 47/792 五、發明説明（356 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (二氣乙酸鹽 1〇·〇3克（2¾莫耳）CDl^al亳升三乙胺在約3〇亳升四氫 呋喃中的懸浮液内，在冷卻到_1〇。〇之下，於6〇分鐘内， 揽掉滴/口1·0克（1.6毫莫耳）1-[NM3,5-二氣酪胺酿 基）-N -[(1，1_二曱基乙氧基）羰基]_l離胺醯基]•心（4_ 口比咬基）”、氫♦井/ 5 〇亳升四氫吱喃溶液。將反應混合物 置於0 C下攪拌！小時，接著在周溫下攪拌2小時，再與 =24克（1.6¾莫耳）（3_甲氧基苯基）乙胺/四氫呋喃溶液混 合，回流3小並在周溫下攪拌整個晚上。於眞空去除溶劑 後’剩餘物經管柱層析術純化（Μ N _氧化矽凝膠6 〇， Macherey_Nagel，70-230 mesh ASTM ;洗提劑：FM1)。 將所得中間化合物置於5毫升三氟乙酸/ 8 〇毫升二氯甲烷 混合物内攪拌整個晚上，眞空去除溶劑並將剩餘物與乙醚 研析。得到709毫克（4 3 %理論値）非晶固體所欲產物。 IR(KBr) : 1643，1676 cm_1(C = 〇) Rf : 〇.41(FM2) ESI-MS : (M + H)+=700/702/704 (Br2) (Μ + 2Η)+ + =350·7/351·7/3 52·7 (Br2) 以類似方式製備下列化合物（於各例中η = 1 ): -359- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T J· -ϋϋ m .ml m 477792
A
7 B 五、發明説明（357 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RC0 R2 A NF^R4 註 ； % ，產率 MS Rf 洗提劑 IR [crrr1] 23 N17 AS1 A1 C1 以NEt3爲齡 55 ESI:M+H= 798/800/802 、（已「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 167 47 N39 AS1 A1 C1 以NEt3爲給· 69.4 ESI:M+H= 676/78/80(Bg) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1645.2; 167 5P ' N64 AS1 A1 C1 以NEl3爲鹼 76 ESI:M+H= 828/830/832 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 167 51 N40 AS1 A1 C1 以爲驗 脱水 79.7 ESI:M+H= 826/828/30 (b「2) 0.2 FM1 (KBr): C=0 1643.3; 167 52 N41 AS1 A1 C1 以NEt3爲鹼； 脱水 21.8 ESI:M+H= 826/828/30 (b「2) 0.2 FM1 (KBrj: C=0 1645.2； 1679.9 56 N16 AS1 A1 C4 _以NEt3爲驗 5 ESI:M+H= 873/75/77(B5) 0.3 FM1 (KB「)： OO 1637.5; 167 57 ,N45 AS1 A1 C4 以NEt3爲驗 • 32 ESI:M+H= 867/9/71 _ 0.2 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 167 66 N47 AS1 A1 C4 以ΝΕ〖3爲驗 I 28.4 ESI:M+H= 764/6/8(B^) 0.1 FM1 (KBr): C=0 1635.5; 167 46 N38 AS1 A1 C1 以NEt 〗爲驗 86 ESI:M+H= 826/28/30(Bg) 0.35 FM1 (KBr): C=0 1645.2; 168 232 N66 AS4 A1 C8 69 ESI:M+H= 872/4/6 _ 0.33 FM1 (KB「)： C=0 1645 233 N66 AS4 A1 C1 以 THF/DMFi 爲溶劑 16 ESI：M+H= 867/69/71 (Bg) 0.32 FM1 (KBr): C=0 1653 234 N66 AS4 A1 C4 68 ESI:M+H= 867/69/71 (Bg) 0,42 FM1 (KBr): C=0 1645 235 N66 AS1 A1 C8 26 ESI:M+H= 873/5/7 (B^) 0.27 FM1 (KBr): C=0 1645 236 N71 AS1 A1 C1 30 ESI:M+H= 880/2/4 _ 0.22 FM1 (KBr): C=0 1636; 1678 237 N71 AS4 A1 C8 28 ESI:M+H = 884/6/8 (B「2) 0.25 FM1 238 N71 AS4 A1 C1 20 ESI:M+H= 879/81/83 (B^) 0.3 FM1 ,(KBr): C=0 1641; 1682 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -360- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792
A
7 B 五、發明説明（358 )
No. RCO R2 A NR3R4 註 % ’產率 MS Rf 洗提劑 厂 IR [cm1] 18 N14 AS1 A1 C1 用HC1甲醇 丨溶劑切掉 Boc保護基 26.3 ESI: M+H:813/5/7 (Βγ2) 0.55 FM2 (KBr): C=0 1641.3; 1716.5 17 N17 AS1 A1 C1 用Η(：Γ甲醇 |溶劑切掉 · Boc保護基 55.2 ESI; IVT = 799/801/803 (Βγ2) 0.55 FM2 (KB「): c=b 1639.4 9 N6 AS1 A1 C1 用HC1甲β參 1溶劑切掉 Boc保護基 41.3 ESI: M+H= 829/31/33 ㈣ 0.44 FM2 (KB「)： C=〇 1639.4 10 N7 AS1 A1 C1 用HC1甲醇、 1溶劑切掉 Boc保護基 57.6 ESI: M+H= '829/31/33 (B^) 0.32 FM2 (KBr): C=0 1639.4 20 N2 AS3 A1 C1 43 ESI: M+H= 700/2/4 (B^) 0.41 FM2 (KB「)： C=〇 1643.3; 1676.0 283 N102 AS4 A3 C4 以NEt3爲驗 65 ESI:M+H= 864/6/8 _ 0.24 FM1 (KBr): C=0 1637.5; 1676 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 0 下示通式化合物之製備：
Aa、nr3r4 〇 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ Η 1 - [Ν2-丨Ν -丨4-(2,3-二氯苯基）-l·六氫吡畊基l羰基^3,5-二溴-D-酪胺醯基^L-離胺醯基^4-(4_吡啶基）-六氫吡畊 '參_(三氟乙酸酯）（Νο·74) -361 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 _____ B7 五、發明説明（359 ) ~ ^ 於0.35克（2.1¾莫耳）CDT / 50毫升四氫吱喃溶液中在冷 卻（Ό)和攪拌下，加入1.0克（ι·4毫莫耳）i-[N2-(3,5_二溴 _D_酪胺醯基）·Ν6·[(1，1·二甲基乙氧基）羰基]-L_離胺醯 基]_ 4 - (4 ·吡哫基）-六氫吡咔並將混合物置於〇 下攪拌3 〇 分鐘及在周溫下再攪:摔3 0分鐘。於添加0 47克（1.75毫莫 耳）1-(2，3 -二氯苯基）六氫吡畊-鹽酸鹽和〇·25亳升三乙胺 之後，將反應混合物回流5小時並於冷卻後，與7 〇毫升飽 和碳酸氫鈉水溶液混合。分出有機相，用5 〇毫升四氫咬喃 萃取水相兩次。將合併有機相以飽和食鹽水溶液萃洗，以 硫酸鎂脱水’過濾並眞空蒸乾。剩餘物與乙醚研析，抽氣 過濾後，與50毫升二氯甲烷/5毫升三氟乙酸混合物攪拌2 小時。將反應混合物眞空蒸乾並將剩餘物與乙醚研析，留 下0.8克（4 7%理論値）非晶固體。 IR(KBr) : 1643.3, 1676 cm^C二0)
Rf ： 0.78(FM7) ESI-MS : (M + H)+=867/869/871/873/875(Br2，CI2) (M + 2H)+、434/435/436/437 (Br2, Cl2) 以相同方式製備下列化合物（於各例中: ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -362- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 A7 B7 五、發明説明（36〇·) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. RCO R2 A NR3R4 % .產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm*1] 36 N29 AS1 A1 C1 17.3 ESI ： M+H = 889/91/93、（B「2) 0.35 MeOH/ NH4OH =9/1 (v/v) (K巳C=〇 1643.3; 1674.1 208 N15 AS1 A1 C1 53.5 ESI: M+H=854/6/8 (巳「2) 0.43 FM2 (K巳「)： C=〇 1691.5; 1635.5 209 N15 AS1 A1 C1 .47.7 ESI: M+H=854/6/8 (b「2) 0.55 FM2 (K巳「)： C=〇 1695.3; 1637.5 210 N15 AS1 A1 C1 28 tsi： M+H=854/6/8 (b「2) 0.48 FM2 (KBr): C=〇 1689.5; 1639.4 75 N50 AS1 A1 C1 16.5 867/69/71/73/75 (b「2,ci2) 0.63 FM2 (KBr): C=〇 1643.3; 1676.0； 74 N49 AS1 A1 C1 47 ESI： M+H= 867/69/71/73/75 (Br2,CI2) 0.65 FM2 (K巳「)： C=〇 1643.3; 1676.0 76 N51 AS1 A1 C1 13.4 • ESI: M 十 H=824/6/8 ^ (Br2) 0.58 FM2 (KBr): Οϋ 1643.3; 1676.0； CN 2219.9 79 N52 AS1 A1 C1 - 11.4 ESI： M+H=901/3/5/7、 (B「2, Cl) 0.59 FM2 (K巳「)： C=〇 1645.2; 1676.3 45 N37 AS1 A1 C1 43 ESI： M+H=784/6/8 (巳「2) 0.6 FM2 (KBr): C=〇 1643.3；. 1678.0 39 N32 AS1 A1 C1 48.3 M+H=795/7/9 -(Br2) 0.57 FM2 (KBr): C=〇 1643.3; 1678.0 38 N31 AS1 A1 C1 54.1 ESI: M+H=844/6/8 (b「2) 0.6 FM2 (KBr): C=U 1643.3； 1678.0; N〇2 1543.0 37 N30 AS1 A1 C1 61.6 ESI: M+H=813/5/7 _ 0.6 FM2 (KBr): C=〇 1643.3； 1676.0 35 N28 AS1 A1 C1 74.8 ESI： M+H=800/2/4 (b「2) 0.55 FM2 (KBr): C=〇 1639.4; 34 N27 AS1 A1 C1 36.8 ESI: M+H=800/2/4 (Br2) 0.43 FM2 1641.3; 1714.6； NH+ 3409.9 32 N25 AS1 A1 C1 50 ESI: M+H=737/39/41 (日「2) 0.44 FM2 (KBr): C=〇 1645.2; 1678.3 -363- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477792 Α7 Β7 五、發明説明（3β1 )
No RCO R2 A NR3R4 %產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm1] 33 N26 AS1 A1 C1 42 ESI: (M+H)+ = 767/69/71 (Br2) 0.33 FM2 (KBr): C=〇 1676.0 40 N33 AS1 A1 C1 14.5 ESI: (M+H) + = 802/4/6 (Br2) 0.58 FM2 (KBr): C=0 1643.3; 1676.0 28 N6 AS3 A1 C1 •67.2 ESI: (M+H) + = 741/3/5 (Cl2) 0.43 FM2 (KBr): C=0 1641.3; 1716.5 64 N23 AS1 A1 C4 39 ESI: (M+H) + = 832/4/6/8 (Br2,CI) 0.68 FM2 (KBr): 0=0 1627.8; 1678.0 65 N15 AS1 A1 C4 41 ESI: (M+H)+ = 853/5/7 (Br2) 0.61 FM2 ~(KBr)rc^cr 1631.7; 1695.3 365 N111 AS1 A1 C1 37 ESI： (M+H)+ = 839/41/43 (B「2) 0.09 FM1 (KBr): C=0 1626/1676 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 1 UJ〉L2-[N-[[[2-(2,5-二甲氧基苯基）乙基1胺基1羰基ί· 3,5-二溴-0_赂胺驗基1_1^-離胺醯基1-4-(4-说淀基）_六氫 吡畊（No· 3) 將 0.8 克（0.84 毫莫耳）1-[n2_[N-[[[2-(2,5 -二甲氧基苯 基）乙基]胺基]羰基]-3,5-二溴_D-酪胺醯基]-N6_[(苯甲 氧基）簸基]-L -離胺酸基]-4-(4-峨淀基）_六氫说。井，50毫 升冰醋酸，2 5毫升3 3 %氫化氫/冰醋酸溶液和2毫升曱苯 醚的混合物置於周溫下攪拌1 2小時。將反應混合物攪拌到 乙醚内並抽氣濾出所得沉澱物。固體相經管柱層析術純化 (MN-氧化碎凝膠 60，Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM，洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨水= 8/2/0.2 (v -364- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4///92 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（362 /v/v))。得到0.3克（44%理論値）非晶固體所欲產物。 !R(KBr) ： 1643.3 cm ^C^O)
Rf: 0.17(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=6/4/1) ESI-MS: (M + H)、818/820/822 (Br2) (Μ + 2Η)+ + = 409·5/410·5/411·5 (Br2) 實施例1 9 溴-N _丨3_甲氧基苯基）乙基1胺基1羰 羞丄醯基卜L -精胺酿某1 - 4 ·( 4 - p比淀基）-六氫峨_ _ 三氟乙_鹽、iNn d) 知20¾升三氟乙酸，3毫升甲苯醚和〇·9毫升乙二硫醇 的混合物，在用冰冷卻之下與2·丨克（19毫莫耳）固體i _ [N -['5 -二漠- Ν-[[[2-(3·甲氧基苯基）乙基]胺基]羰 基]Ν -(2,2,5,7,8_五甲基u克_6_續醯基）_D-赂胺醯基] L-精胺驢基]·4-(4-吡啶基）-六氫吡P井攪掉混合並在用冰 冷钟I下再攪拌4 5分鐘，接著在周溫下攪拌3小時。抽氣 濾出所得沉澱物並丟棄，將濾液眞空蒸乾，所得剩餘物與 曱苯混合後再眞空蒸乾。所得固體剩餘物與乙醚/丙酮混 合物研析，抽氣濾出所形成的白色固體並乾燥。得到丨7克 (6 5 %理論値）所欲標題化合物。 IR(KBr) ： 1674, 1645 cm ^C-O)
Rf: 0.15(FM : BuOH/AcOH/H20 4/ 1/ 1 (v/v/v) ESI-MS : (M + H)+=816/818/820 (Br2) (Μ + 2Η)+ + :408·6/409.6/410·6 (Br2) 實施例1 3 365 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___B7 五、發明説明（363 ) 下示通式化合物之製備： 〇〇TR2 (11,8)_1-「2_(4-胺基-3,5-二溴苯甲醯基）-4-『4_(3,4-二 氫-2 ( 1H )-氧基喹唑啉_ 3 -基）· 1 -六氫吡啶基卜4 -氧基丁 基卜4-(4-吡啶基）-六氫吡啶（No. 291) 將0·97克（1·8毫莫耳）（R,S)-4·胺基_3,5-二溴-r·氧基· -[[4-(4-吡啶基）· 1 -六氫吡啶基]甲基]-苯丁酸，0.48克 (1.8毫莫耳）4-(3,4·二氫_2(1H) -氧基喹唑啉-3-基）-六氫 吡啶，2毫升三乙胺，0.58克（1.8毫莫耳）TBTU，0.24克 (1.8毫莫耳）HOBt，25毫升THF和25毫升DMF的混合物 置於周溫下攪拌4小時。將反應混合物眞空蒸乾，剩餘物 溶在乙酸乙酯/甲醇（95/5( v/v))混合物内並用飽和碳 酸氫鈉溶液予以萃洗。將有機相脱水並眞空蒸乾。殘餘物 以管柱層析術純化（MN-氧化矽凝膠60，Macherey-Nagel， 70-23 0 mesh ASTM ;洗提劑：乙酸乙酯/曱醇=9/ 1 ( v/ v));接著MN-氧化石夕凝膠60，Macherey-Nagel，70-230 mesh ASTM ;洗提劑：二氯甲烷/乙醇=9 / 1 (v/v))。 得到0.2克（15%理論値）白色非晶固體所欲產物。 IR(KBr) ： 1668.3 cm ^C-O)
Rt : 0.5(FM2) ESI-MS : (M + H)+=737/739/741 (Br2) __ - 366 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 __B7 五、發明説明（364 ) (M + Na)+=759/76l/763 (Br2) 以類似方式製備下列化合物：
No RCO R2 NR3R4 7〇 — 產率 MS Rf 洗提劑 IR [cm-1】 291 N66 AS4 C4 15 ESI: (M+H)^ =737/39/41 陶 0.36 CH2CI2/ ' EtOH (KB「)： C=0 1668 296 N66 AS4 C8 14 ESI: (M+H) + =743/5/7 (b「2)- 0.66 FM1 (KBr): C=0 1668 302 N71 AS4 C8 19 ESI: (M+H) + =755/7/9 (Br2) 0.54 FM1 (KBr): C=0 1682 實施例1 4 、、 1_『4_胺基_Ν·丨丨4-『7-(胺羰基）_3,4_二氫-氧基全 哇琳-3 -基1 - 1 -六氮p比淀基1談基1-3,5·二溪-D -本丙胺酸 基1·4-(4-ρ比淀基）-六氫t?比淀（Νο·312) a) 1-[4 -胺基- 3,5·二溴_Ν-『『4-『3,4 -二氫- 7-(甲氧羰 基）-2( 1H)-氧基4唑啉-3-基1-1·六氫吡啶基1羰基卜D-苯 丙胺醯基1-4-(4-吡啶基六氳吡啶（No .307) 以類似實施例3之方式用3，4 -二氫-3 - ( 4 -六氫竹t;淀基）_ 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-7 -羧酸甲酯，1 - [ 4 -胺基-3,5 -二溴-D -苯丙胺醯基]-4·(4-吡啶基）-六氫吡啶和CDT以27.2% 理論値之產率製備。無色非晶物質，Rt' 0.5 (洗提劑：二氯 甲J充/環己烷/甲醇/濃氨=7/ 1.5 / 1·5/0·2(ν/ν/ν /ν))。 IR(KBr) ·· 1718.5，1670.3, 1618.2 cm'OO) __ -367- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（365 ) ESI-MS : (M + H)+-796/798/800 (Br2) (M + Na)+=818/820/822 (Br2) 以類似方式得到下列化合物： 1-『4-胺基_3,5-二溴_>^-『『4-「3,4_二氤-7-(甲氧羰^11 2 ( 1 Η )_氧基喹唑啉· 3 -基卜1 _六氫吡啶某1羰基卜D -苯应座· 醯基1 - 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶(Νο.304)得自3,4-二 氫-3 - ( 4 ·六氫吡啶基）-2 ( 1 Η )_氧基喹唑啉-7 -羧酸甲酯， 1 - [ 4 -胺基 3,5 -二溪 D -本丙胺驢基]-4-(1_ττ鼠外匕淀基）-六氫吡啶和CDT ， 產率 ：30.3%理論値 ， Rf=0.75(FMl)， IR(KBr) ： 1720.4, 1668.3, 1620.1 cm ^C^O) ESI-MS : (M + H)+=802/804/806 (Br2) (M + Na)+ =824/ 826/828 (Br2) 1·『3,5·二溴-N-f『4-『7-(曱氧羰基）-3,4-二氫-2(111)_氣 基喹唑啉-3 -基1 - 1 ·六氫吡啶基1羰基卜D -酪胺醯基卜4 _ (4 -六氫p比咬基）-六氫。比p井(Νο·422)，得自3,4 -二氫- 3-(4 -六氫吡啶基）_ 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-7 -羧酸甲酯，1-(3，5 -二溴-D -酪胺醯基）-4 - ( 1 ·六氫吡啶基）-六氫吡啶和 CDT，產率：35%理論値，Rf=0.54(洗提劑：二氯甲烷/ 環己烷/甲醇/濃氨=7/1.5/1.5/0.2〇/¥/^/^))。 IR(KBr) ： 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm ^C^O) ESI-MS : (M + H)+=803/805/807 (Br2)
(M + Na)+=825/827/829 (Br2) l -『3,5-二溴-N-『f4_『7-(甲氧羰基）-3,4-二氫-2gH -368- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） " " 〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 _____B7 五、發明説明（366 ) 基喹唑啉-3 -基卜1 -六氫吡啶基1羰基卜D ·酪胺醯基1 - 4 -(4_吡啶基）-六氫吡畊（No .420)，得自3,4·二氫-3-(4-六 氫吡啶基）-2 ( 1 Η )·氧基喹唑啉-7 _羧酸甲酯，1 - ( 3，5 -二溴 -D - 胺酸基）-4 - ( 1 _卩比1基） ττ鼠卩比和C D Τ ’產率： 45% 理論値，Rf=0.56(FMl)。 IR(KBr) ： 1718.5, 1664.5, 1624.0 cm ^C^O) ESI-MS : (M + H)+=797/799/801 (Br2) (M + Na)+ + =819/82l/823 (Br2) b) 1-丨4·胺基-3,5·二溴-N-『『4-丨3,4·二氫_7·(羥基羰 基）-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基卜1 -六氫吡啶基1羰基1- D -苯 丙胺醯基1-4-(4 -吡啶基）·六氫吡啶（No.309) 以類似實施例A37)之方式用1-[4·胺基- 3,5 -二溴-Ν-ί [ 4 - [ 3 , 4 - 二氫 _ 7 · (甲 氧羰基 ） - 2 ( 1 Η) - 氧基 喹唑啉 3 - 基卜 1 -穴鼠ρ比淀基]致基]-D ·苯丙胺酿基]-4 - (4 - ρ比淀基）·六氯 吡啶以氫氧化鋰皂化製得，產率：9 5%理論値。無色非晶 物質，R产0.25(洗提劑··二氯甲烷/甲醇/濃氨=7.5/2.5 /0.5(v/v/v))。 IR(KBr) ： 1666.4, 1614.3 cm_1(C-0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ESI-MS ： (M + H)'=780/782/784 (Br2) 依此製得下列化合物： l-[4-胺基·3,5·二溴-N-丨『4-[3,4-二氫_7_(羥基羰基 2 ( 1 Η)-氧基ρ奎峻琳 3 _基1 - 1 -六氫外b咬基1羱美1 - ρ -苯丙胺 酸基1 - 4 - ( 4 -六氫p比淀基）_六氫ρ比淀(Ν〇·306)得自1 - [4- 胺基-3,5_ 二溴- Ν- [[4-[3,4_ 二氫- 7- (甲氧羰基）_2(1Η)- -369- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 _B7___ 五、發明説明（367 ) 氧基4攻4 · 3 -基]-1 -六氫被淀基]黢基]· D -苯丙胺醯基卜 4 - ( 1 -六氮卩比咬基）-六鼠卩比淀’產率：60.2%理論値’ Rf· 0.15(FM1) 0 IR(KBr) : 1635.5 cm-1 寬胖（C = 0) ESI-MS : (M + H)+=788/790/792 (Br2) (M + Na)+=810/812/814 (Br2) 卜[3,5 -二溴-N-丨丨4 -丨7-(羥基）_3,4 -二氫_2(1H) -氧基电 唑啉-3-基卜1·六氫吡啶基1羰基1-D -酪胺醯基卜4-(1-六 氫吡啶基）-六氫吡啶(No·423 )得自l-[3,5-二溴N-[[4 [7-(甲氧羰基）-3,4_二氫·2(1Η)_氧基喹唑啉-3 -基]-1-六 氫对b淀基]数基]-D -赂胺醯基]-4 ·( 1 _六氫ρ比淀基）-六氫外匕 啶，產率：62%理論値，Rf : 0.03(洗提劑：二氯甲烷/環 己烷/甲醇/濃氨=7/1.5/1.5/〇.20/^/〃/¥))。 IR(KBr) : 1635.5 cm·1 寬胖（0 0) ESI-MS ： (M + H)+=789/79l/793 (Br2) 1-「3,5_ 二溴-N-[丨 4_『1,3_ 二氫-5-(羥基羰基氧 基苯幷咪唑-1 ·基）-1 -六氫吡啶基1羰基卜D _酪胺醯基卜4 -(4-吡啶基）-六氫吡啶(No· 151)得自1-[3,5·二溴-Ν·[[4-(1，3 -二氫- 5- (甲氧羰基）·2(2Η)_氧基苯幷咪唑-1_基）-1_ 六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡 啶，產率：8 0 %理論値。無色非晶物質。 IR(KBr) : 1701.1，1625.9 cnT1 (C = 0) ESI-MS : (M + H)+=767/769/771 (Br2) (M + 2 H )+ + =38 3/384/38 5 (Br2) -370- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J· 477792 A7 B7 五、發明説明（368 ) 1-f 3，5-二溴-N-丨丨4-丨7·(羥基羰基）-3,4•二氫-2ΠΗ)·氧^ 基τι奎峻琳-3-基1-1-六氫p比淀基1窥基1-D -赂胺醯基1-4: (4 -吡啶基）-六氫吡啶(No .421)得自1-[3,5-二溴-Ν·[ [4-[7_(甲氧羰基）-3,4 -二氫-2(1Η) -氧基喹唑啉-3 -基]-1_六 氮口比淀基]談基]-D -路胺酸基]-4-(4-ρ比淀基氮ρ比淀， 產率：8 2 %理論値，R f : 〇 · 03 ( F Μ 1)。無色非晶物質。 IR(KBr) : 1625 寬cnT1 (00) ESI-MS : (M + H)+-783/785/787 (Br2) (M + Na)+二 805/807/809 (Br2) c) 1·「4·胺基_Ν·『「4·『7_(胺羰基）-3,4 -二氫_2(1H)·氣玉 口奎峻？林-3-基1_1·六氮口比淀基1藏基1_3,5_二>臭晒。-苯丙脸— 酉&基1-4-(4 -ρ比淀基）-六氮外匕淀 (N 〇 . 3 12 ) 以類似實施例1之方式用1-[4 -胺基- 3,5 -二>臭-1^-[[4_ [3，4 -二氫-7 _(羥羰基）-2 ( 1 Η)-氧基喹唑啉_ 3 -基] 1 -六氫 ρ比淀基]羧基]-D -苯丙胺酿基]-4 - ( 4 - ρ比淀基）-六氫ρ比唉和 碳酸銨在TBTU存在中以40.6%理論値之產率製得。無色非 晶物質，1^:0.8(洗提劑：二氣甲烷/甲醇/濃氨=7.5/ 2.5/0.5 (ν/ν/ν))。 IR(KBr) : 1670.3，1616.3 cm·1 (C二0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ESI-MS : (M + H)+=78l/783/785 (Br2) (M + Na)+=803/805/807 (Br2) 侬此製備下列化合物： 1-Γ4-胺基-3,5-二溴-N_丨丨4-丨7-(2_羥乙胺羰基 氫-2 ( 1 Η)-氧基喳唑啉-3 基1 - 1 -六氫吡啶基1羰基1- Ρ^ψ -371 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' - 477792 A7 _B7 五、發明説明（369 ) 丙胺醯基1 - 4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡啶(No.313)得自1·[4-胺基- 3,5 -二溴- Ν- [[4-[3,4·二氫- 7- (羥羰基）·2(1Η) -氧 基喹唑啉-3 -基]-1 _六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]· 4 -(4 - ρ比淀基）-六氫被淀和乙醇胺，產率：3 4 · 6%理論値， 1^:0.7(洗提劑：二氯甲烷/甲醇/濃氨二7.5/2.5/0.5乂 /ν/ν)。 IR(KBr) : 1662.5，1618.2 cm1 (C = 0) E SI-MS · (M + H)+=825/827/829 (Br2) (M + Na)+=847/849/85 1 (Br2) (M + 2H)+ +二413/414/415 (Br2) (M + H + Na广二424/425/426 (Br2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-3,5-二溴-N-丨丨4·丨7·丨（4 -甲基-1-六氫吡畊基） 羰基卜3,4 ·二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基卜1 -六氫吡啶基1 羧基卜D -苯丙胺醯基1 _ 4 - ( 4 -吡啶基）-六氫吡啶(No.430) 得自 1-[4·胺基·3,5·二溴-Ν·[[4-[3,4-二氫 _7_(羥羰基）_ 2 ( 1 Η )_氧基喹唑啉-3 -基]· 1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺 醯基]-4 - ( 4 - ρ比淀基）-六氫ρ比淀和1 -甲基六氫被_，產率： 44.9%理論値，Rf=0.28(洗提劑：乙酸乙酯/甲醇/濃氨 = 8/1.5/0.3 v/v/v))。 IR(KBr) ： 1618.2 cm1 (C = 0) ESI-MS ： (M + H)+=864/866/868 (Br2) (M + Na)+=886/888/890 (Br2) (M + 2H)+ + =432/433/434.7 (Br2) 1-『4-胺基-3.5-二溴_!^-『『4_「7-(4-甲胺羰基）-3.4-二氫- _____ -372-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 477792 A7 __B7 五、發明説明（37Q) 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基1 - 1 -六氫吡啶基1羰基1 - D ·苯丙胺 酉盛基1 - 4 - ( 4 -外b淀基）-六氫ρ比淀(1^〇.424)得自1-[4-胺基_ 3,5-二溴-1^-[[4-[3,4-二氫_7-(羥羰基）-2(111)-氧基喹唑 p林-3 _基]-1 - 7T風17比基]基]-D -木丙胺酿基]-4 _ ( 4 - p比 啶基）-六氫吡啶和氣化甲銨，產率：3 7 %理論値，Rf= 0.49(FM1)。 IR(KBr) ： 1662.5, 1622 cm1 (C-0) ESI-MS ： (M + H)+=795/797/799 (Br2) (M + Na)+=817/819/821 (Br2) W4_胺基_N-丨丨4-『7-(胺羰基）-3,4_二氤-2(111)_氧基喹 唑啉-3 -基1 · 1 -六氫吡啶基1羰基1 - 3，5 _二溴_ D _苯丙胺醯 基卜4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶(Νο·310)得自1-[4-胺 基- 3,5 -二溴- Ν_[[4-[3,4 -二氫- 7- (羥羰基）·2(1Η)·氧基 ρ奎峻ρ林_3_基]-1-六氫ρ比淀基]談基]-D_苯丙胺酸基]-4-(1 -六氫峨淀基）-六氫峨淀和碳酸铵，產率：1 2 %理論値’ Rf=〇.7(洗提劑··二氯甲烷/甲醇/濃氨=7·5/2·5/0·5 (ν/ν/ν))。 IR(KBr) ： 1670.3, 1618.2 cm1 (C-O) ESI-MS : (M + H)+-787/789/791 (Br2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-『4-胺基-3,5二溴·Ν-『『4·『7-(2-羥乙胺羰基）-3，4-二 氫_2(1H)-氧基p奎峻琳-3-基1-1-六氫峨淀基1羧基1-D -苯 丙胺酸基1-4-(1-六氫说淀基）·六氫峨淀(No.311)得自1-[4 -胺基- 3,5 -二溴·Ν-[[4-[3,4 -二氫·7·(羥羰基）·2(1Η)_ 氧基喹唑啉-3 -基]-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基l· -373- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477792 A7 B7 371 五、發明説明（ 4 - ( 1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶和乙醇胺，產率：11 ·4%理論 値，Rf=0.65(洗提劑：二氯甲烷/甲醇/濃氨= 7.5/2.5/ 0.5 (v/v/v)) 〇 IR(KBr) : 1660.6，1620.1 cm-1 (00) ESI-MS : (M + H)+=83l/ 833/ 835 (Br2) (M + 2H)+ + = 416/417/418 (Br2) (M + H + Na)+ + = 427/428/429 (Br2) 實施例1 5 4-(1-乙醯基-4·六氫吡啶基）-1-丨4 -胺基_3,5·二溴_N-ff4-(3,4·二氫·2(1Η)_氧基喹唑啉-3-基）-1-六氫吡啶基1 羰基卜D_苯丙胺醯基1-六氫吡啶（No. 3 72) a) 1-『4 -胺基- 3,5 -二溴-D-苯丙胺醯基卜4 -丨1-(1,1-二甲 基乙氧羰基）-4 -六氫吡啶基1 -六氫吡啶 將5·6〇克（0.01莫耳）4_胺基-3,5-二溴_N2-(9-第基曱氧 羰基）-D-苯丙胺酸，135克（0.01莫耳）HOBt，3.21克 (001莫耳）丁3丁1；，1.29克（0.01莫耳）01£八，2.68克（0.〇1 莫耳）4-[1-(1, 1 •二甲基乙氧羰基）-4-六氫吡啶基]-六氫吡 啶和150毫升四氫呋喃的混合物置於室溫下攪拌2小時。於 反應完畢後，加入2 0毫升二乙胺並將混合物置於室溫下再 攪拌1 8小時。將反應混合物眞空蒸乾，剩餘物溶在2 〇 〇毫 升一氣甲fe中並用10 0毫升飽和氯化納溶液與飽和碳酸氫 鈉溶液依次萃洗，並以硫酸鎂脱水。將去除溶劑後剩下的 紅色油狀物在氧化矽凝膠（3 0 - 6 0微米）上先用二氯甲燒， 接著用F Μ 4作爲洗提液以管柱層析術純化。得到無色非晶 I •裝------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 374- 477792 A7 〜__B7__ 五、發明説明（372 ) 物質標題化合物，產率：4.31克（73.3 %理論値）。 IR(KBr) ·· 1687.6 cm ^C^O) MS : M+=586/588/590 (Br2) k) l-「4_ 胺基- 3,5_ 二溴-Ν·丨『4-(3,4_ 二氫- 2ΠΗ) -氧基 喳唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基1羰基卜D -苯丙胺醯基卜4-L1 - ( 1，1 -二甲基乙氧羰基4 -六氫吡啶基卜六氫吡啶 以類似實施例4的方式用1 - [ 4 -胺基_ 3,5 -二溴-D -苯丙胺 醯基]-4 - [ 1 ( 1 , 1 _二甲基乙氧羰基）-4 ·六氫吡啶基]六氫吡 啶，CDT和3,4·二氫- 3_(4 -六氫吡啶基）-2(1Η)_喹唑啉 酮以全量產率製得。無色非晶物質。 IR(KBr) : 1676 cm-1 (C = 0) MS ： (M + H)+=844/846/848 (Br2) (M + Na)+=866/868/870 (Br2) c) 1-丨 4-胺基-3,5•二溴 _N-『丨 4-(3,4-二氫-2(1^_氧基 喹唑啉· 3 基）_ 1 -六氫吡啶基1羰基卜D -苯丙胺醯基卜4 -(4-六氫吡啶基）-六氫吡啶（No. 521) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似實施例A 1 b )之方式，但用氫氧化鈉溶液取代氨， 用 1·[4·胺基 _3,5_ 二溴- N- [[4-(3,4 -二氫- 2(1H) -氧基喹 唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -苯丙胺醯基]_ 4 - [ 1 -(1，1-二甲基乙氧羧基）-4 -六氫外t;淀基]_六氫峨淀經由三氟 乙酸處理而以7 5 %理論値之產率製備。無色非晶物質。 IR(KBr) ： 1666.4, 1620.1 cm1 (C = 0) MS ： (M + H)+=744/746/748 (Br2) (M + 2H)+ + =372/373/374.5 (Br2) -375- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 __B7 五、發明説明（373 ) d) 4 _ ( 1 -乙酸基-4 -六鼠p比淀基）-1 -『4 -胺基-3,5 -二溪-N -『『4-(3,4-二氫-2(111)-氧基4峻淋-3-基）-1-六氫？比症基1 羰基卜D-苯丙胺醯基卜六氫吡啶（No. 3 72) 將 0.3 72 克（0.499 毫莫耳）1 _[4_ 胺基·3,5 - 二溴-N·[[4 (3，4 ·二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰 基]-D-苯丙胺酸基]-4-(4-ττ氮ρ比淀基）-六氯υ比淀和0.07 克（5·5毫莫耳）DIEA在5 0毫升二氯甲烷中的溶液，在用冰 水經外部冷卻之下逐滴混合0.043克（5.48毫莫耳）乙块氯 後，在室溫下攪拌1小時。眞空去除溶劑，將剩餘物與水 攪拌並過滤。將濾出的剩餘物眞空乾燥並在氧化珍凝膠 (30_60微米）上用FM4作爲洗提劑經管柱層析純化。將恰 當的洗提液份蒸乾，將剩餘物與乙醚研析並抽氣過濾。得 到230毫克（58.5%理論値）無色晶體。 IR(KBr) ： 1622 cm'1 (C-O) MS : (M + H)+=786/788/790 (Br2) (M + Na)+二 808/810/812 (Br2) 依此製得下列化合物： l-『4 -月安基_3,5_二溪_N_f『4_(3,4_二氯_2( 1H)_氧基口奎咬 口林 3 基1 _ 1 7T鼠口比淀基1談基1 D _苯丙月安酿基1.4-( 1·苯 曱醯基-4 -六氫ρ比淀基）-六氫ρ比淀(No. 485)° 無色晶體 Rf 0.74(FM1) IR(KBr) : 1626，1668 cm_1(C = 0) ESI-MS ： (M + H)+-848/850/852 (Br2) -376- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（374 ) 實施例1 6 _L-[4 -胺基·3,5 -二溴 _Ν·『『4-(3.4 -二氫 2 Π H m泰 4 3 -基]· 1 -六氳_峨淀基]羰基1_D_笨丙胺醯基卜4·(1_甲 基續醯基-4-六氫口比淀基）_六氫?比淀（No. 4 8 6) 將 0.372 克（0.499 毫莫耳）l-[4-胺基_3,5·二溴-N_[[扣 (3，4 -二氫-2 ( 1 Η)-氧基喹唑啉· 3 -基）_ 1 _六氫吡啶基]羰 基]-0-苯丙胺醯基]-4-(4-六氫吡啶基）_六氫吡啶和〇〇7 克（5 · 5毫莫耳）DIE Α在5 0毫升中的溶液在用冰水外部冷卻 之下逐滴與0.063克（5.5毫莫耳）甲烷磺醯氯混合且接著在 室溫下攪:拌1小時。眞2去除溶劑，剩餘物與水攪掉後予 以過濾。將濾後剩餘物眞空乾燥並於氧化矽凝膠（3 〇 - 6 0微 米）上先用一氣甲坑’接著用F Μ 4作爲洗提劑以管柱層析 術純化。將恰當的洗提液份蒸乾，剩餘物與乙醚研析並抽 氣過濾。得到220毫克（53.5 %理論値）無色晶體。 IR(KBr) : 1668，1618 cnT^CsO) MS : (M + H) + =822/824/826 (Br2) (M + Na)+二 844/846/848 (Br2) (M + K)+=860/862/864 (Br2) 依此製得下列化合物： (1) 1 -丨3，5 二溴 N 丨『4 ( 3，4 -二氫-2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基）-1-六氫吡啶基1羰基1-4-(甲基磺醯氧基）-D -苯丙胺 酿基1-4 -『1-(曱基績酿氧基）-4 -六氫p比淀基1-六氫峨淀 (No· 5 2 3 )，產率：12%理論値。Rf 0.54(FM1) IR(KBr) : 1628，1665 cm 'OO) -377- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------•裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（375 ) ESI-MS : (M + H)+-90l/903/905 (Br2) (2) 1-丨3,5_二溪_N-『『4-(3,4 -二氮- 2(1H)_氧基口奎咬淋二 3 -基）-1-六氫吡啶基1羰基卜D_酪胺醯基卜4 -丨1-(甲基磺 BS基）-4 -六氫p比淀基1 -六氫p比淀（N 〇 . 524)，產率：12% 理論値。
Rf 0.50(FM 1) ESI-MS : (M + H)+=823/ 825/ 827 (Br2) (3) (R，S )-1 ·丨4-丨4-(3,4 -二氫- 2(1 H)·氧基喹唑啉- 3-基）-1-六氫吡啶基卜2 -丨（1-莕基）甲基1-1,4 -二氧基丁某卜 4 _『1 _ (甲基磺醯基-4 ·六氫峨啶基）-六氫吡啶（N 〇 · 668)， 產率：5 6 %理論値。
Rf 0.70(FM 1 ) IR(KBr) ： 1630, 1666 cm ^C-O) MS : M+=699 實施例1 7 1-F4-胺基 _3,5-二溴-N-『丨 4-(3,4-二氫-2(111)-氧基4唑 兑休-3 _基1 _ 1 _六鼠外匕淀基1談基1 _ D _本丙月安酿基1_4·[ 1_(3_ 幾基-1-氧基丙基）-4 -六氫批淀基）-六氫说淀（No. 487、 將 0.3 72 克（0.499 毫莫耳）1-[4_ 胺基-3,5 -二溴 _Ν·[[4-(3,4_二氫-2(1 Η) -氧基喹唑啉_3_基）_ 1-六氫吡啶基]羰 基]-D -苯丙胺酸基]_4_(4 -六氫ρ比淀基）-六氫ρ比淀，oil 克.（1 · 1毫莫耳）丁二酸肝和15 0毫升四氫吱喃的混合物回流 1小時。將反應混合物眞空脱除溶劑，剩餘物在氧化碎凝 膠（3 0 - 6 0微米）上用F Μ 1作爲洗提劑以管柱層析術純化。 __ _ 378 - I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '~ —— 訂 C请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（376 ) 將適當的洗提液份蒸乾，剩餘物與乙醚研析並抽氣過濾。 得到175毫克（4 1.5%理論値）無色晶體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR(KBr) : 1668，1608 cm-1(C = 〇) MS : (M-H) =842/844/846 (Br2) (M + Na)+二 868/870/872 (Br2) 复座例1 8 1_^『4-胺基-3,5 - 一溪·Ν_『『4-(3,4 -二氮-2( 1H) -氧基峻峻 生二基)-1 -六氫吡啶基1羰基卜D -苯丙胺醯基1 - 4 - ( 1 -己 基_ 4 -六氫吡啶基）-六氫吡啶（N 〇 . 4 8 8、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 0.372 克（0.499 毫莫耳）1-[4-胺基 _3,5_ 二溴_心[[4_ (3，4 -二氫_ 2 ( 1 Η ) ·氧基喹唑U -基）_ 1 ·六氫吡啶基]羧 基]-D-苯丙胺醯基]_4-(4·六氫ρ比淀基）_六氫晚淀，〇.〇5 克（0.499毫莫耳）己醛，〇·〇3克（〇·5毫莫耳）冰醋酸和150毫 升四氫呋喃的混合物置於室溫下攪拌i小時。於添加〇.丨i 6 克（0· 52毫莫耳）95%三乙醯氧基硼氫化鈉後，將混合物保 持於室溫下2.5小時。眞空去除溶劑，剩餘物在2 0 %碳酸鈉 水溶液與二氣甲烷之間分配，有機相以硫酸鎂脱水後，蒸 乾。剩餘物於氧化矽凝膠（3 0 - 6 0微米）上用F Μ 4作爲洗提 劑以管柱層析術純化。將適當的洗提液份蒸乾，剩餘物與 乙醚研析並抽氣過濾。得到100毫克（24.2%理論値）無色晶 體。 IR(KBr) ： 1666, 1620 cm ^C-O) MS : (M + H)+-828/830/832 (Br2) (M + Na)+=850/852/854 (Br2) •379- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 _B7____ 五、發明説明（377 ) 依此製得下列化合物： (1) 胺基-3,5_ 二溪- N- f『4-(3,4 -二览- -氧基 4唑啉-3 _基卜1 -六氫吡啶基1羰基卜D _苯丙胺醯基]·4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___B7 五、發明説明（378 ) 〇 (frR2 ' 〇 1-fN -丨丨4-(3,4 -二氫_2(1Η)·氧基4唑啉_3_基1-1-六氫 ρ比淀基1談基1-3 -乙晞基-D,L -苯丙胺酸基卜4-(六氫-1Η· 氮雜蕈基）-六氫吡啶（No. 5 3 2) 將 200 毫克（3 毫莫耳）l-[3-溴-Ν·[[4-(3,4-二氫-2 ( 1 Η)-氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D，L -苯 丙胺Si基]-4-(六氫-1Η·氮雜革基）_六氫吡啶，1〇8毫克 (0.33 毫莫耳）乙烯基-三丁基錫（ALDRICH No. 27143-8)， 50毫克肆_(三苯基膦）_她（Merck No· 818193)，微量2,6- 二-第三丁基-4 _曱基酚和1 〇毫升無水甲苯的混合物回流5 小時。將冷卻後的反應混合物以活性碳濾器過濾，將滤液 眞空蒸發。剩餘物在氧化矽凝膠上先用純二氣甲烷，接著 用甲醇/濃氨（9/1 v/v)洗提進行管柱層析術純化。將 恰當的洗提液分與第三丁基甲基醚研析後抽氣過濾。產率 爲60毫克（32.6%理論値）無色晶體，〇 25(Fml)。 MS ·· M + =612 以類似方式製備下列化合物（於各例中，n = 1 ): -381 -
巧張尺度適i中國國家2K)x^¥T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 A7 B7 379 發明説明（
No. RCO Z R2 A nr3r4 %產率 MS 洗提劑 Rf IR [cm1】 647 N66 ch2 AS40 AO C8 75 El: M+ = 611 FM1 ' 0.6 (KB「)： C=0 1639/1668 648 N66 ch2 AS41 AO C8 56 El: M+ = 647 FM1 0.7 (KBr): C=0 1639/1668 649 N66 ch2 AS42 AO C8 8 El: M+ = 648 FM1 0.6 (KBr): C=0 1635/1668 650 N66 ch2 AS43 AO C8 11 El: M+ = 654 FM1 0.6 (KBr): C=0 1635/1666 651 N66 ch2 AS44 AO C8 84 El: M+ = 637 FM1 0.6 (KB「): 〇0 1633/1664 652 N66 ch2 AS45 AO C8 83 El: M+ = 613 FM1 0.6 (KBr): C=0 1637/1667 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例20 下示通式化合物之製備 d2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NR3R4. ^，8)-1-丨4_〖4_(3,4_二氫-2(111)-氧基喹唑啉_3-基）-1-立氫吡啶基]_2-(乙氧羰基）·2-丨『1_甲基-1H-啕哚-3-基1 —甲基]_ 1，4 _ —乳基丁基1-4-(4 -甲基_ 1 - 7T氮吨p井基）_六氮 吡啶（No· 5 99) 以類似實施例1之方式用（R，S)-4-[4_(3,4-二氫· 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉-3 -基）-1 -六氫吡啶基]-2 -(乙氧羰基）-2-[[ 1_甲基-1Η-峭哚-3-基]甲基]-4-氧基丁酸，4-(4-甲 382· L度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 A7 五、 發明説明（380 ) 基-1 -六氫吡畊基）六氫吡啶和TBTU以1 0 %理論値之產率 製備。無色非晶物質，R f二0 · 2 (二氯甲烷/甲醇/濃氨9 〇 /10/1 v/v/v)° iR(KBr) ： 1722, 1662, 1637 cm ^C^O) MS : M+=711 依此，用（R，S)-4-[4-(l，3 -二氫-4-苯基- 2(2H)_氧基咪 唑-1-基）-1_六氫吡啶基]-2-(乙氧羰基-甲基·1H_ 吲哚-3·基]甲基]-4-氧基丁酸，4_(4-甲基六氫吡畊基） 六氫吡啶和TBTU以2 0 %理論値之產率製得(r s ^ - 1 - [ 4 -LA-(胺羰胺基）-1-六氫p比淀基1_2·(乙氧羰基）_2_丨丨1-甲基 二1H-吲哚·3_基1甲基卜1，4·二氧基丁基1-4-M -甲某_1·六 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 _氫峨畊基）_六氫峨淀（Ν 〇 . 60 1)無色非晶物質，Rf=〇.25(二 氯曱烷/甲醇/濃氨90/10/1 v/v/v) ESI-MS : (M + H)+=624 (M + Na)+=646 (M + H + Na)+ + =323.8 實施例2 1 1-『3,5-二溴->^-丨丨4-(1,3-二氫_2(211)-氧基苯幷咪唑-1-基）-1 -六氫吡啶基1羰基卜D -酪胺醯基卜4 -(羥基羰基）-六 氫吡啶（N 〇 · 2 11) 以類似實施例A 3 8的方式用1 _ [ 3,5 _二漠-N _ [ [ 4 - ( 1，3 -二氫-2 ( 2 Η )-氧基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]-D -酪胺醯基]-4 -(乙氧羰基）-六氫吡啶和氫氧化鋰水溶液 以7 9%理論値之產率製成。無色非晶物質，Rf 0.54(乙酸 383- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 _______B7 五、發明説明（381 ) 乙酯/甲醇/冰醋酸9/1/0.3 v/v/v)。 IR(KBr) : 1691.5，1622.0 cm-1 (C = 0) ESI-MS : (M-H) =690/2/4 (Br2) 實施例2 2 [3,5-二溴-N-丨丨4-(1,3-二氫-2( 2 H)-氧基苯幷咪唑 基）-1 -六氫吡啶基1羰基卜D -酪胺醯基卜4 _ (4 -六氫吡啶 基）-六氫吡畊（Νο·214) 以類似實施例Α24的方式用3,5-二溴-N·[[4-(l，3_二氫 -2 ( 2 Η )-氧基冬开味峻 1 -基）· 1 - 7Τ氣ρ比淀基]幾^基]-D _路 胺酸，1-(1，1-二甲基乙氧羰基）-4-(1-六氫吡畊基）六氳 吡啶和TBTU，及另將所得中間產物用三氟乙酸（根據實施 例A 1 b )予以轉化而以4·2 %理論値之產率製得。無色非晶 物質，Rf 0.25(FM 1)。 IR(KBr) ： 1624.0 cm1 (C-O) ESI-MS : (M + H)+=732/4/6 (Br2) 實施例2 3 (R)-l_丨2·丨N-『『4-(l，3_二氫_2(2H)_氧基苯幷咪唑 基）· 1-六氫吡啶基1羰基卜N -甲胺基l-3_(3,5 -二溴_4^ 基苯基）-丙基1-4-(1-六氫峨淀基）六氫峨淀（No.219) a) 1_(氯羰基^(^-二氫^口以-氧基苯并咪唑^ 基）_六氮口比咬 於3.0克（13.8毫莫耳）4-(1，3-二氫·2(2Η)-氧基苯幷咪 唑-1 -基）六氫吡啶和2.7毫升（1 5毫莫耳）DIEA在100亳升 甲苯中的溶液中，在用冰水外部冷卻之下滴加1 · 8亳升 -384· 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ^ 衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 477792 (14 · 9毫莫耳）二光氣/ 1 5亳升甲苯溶液，並將混合物另外 保持在室溫下1 7小時。抽氣滤出沉澱物，用石油醚清洗後 溶在5 0毫升二氯甲烷中。將所得溶液各用5 〇毫升7 %碳酸 氫鈉水溶液攪拌兩次，以硫酸鈉脱水並眞空蒸乾。產率爲 ·〇克（78%理論値）無色物質，Rf 0.25 (二氣甲烷/丙酮9 1 v/ v )，其不再純化即繼續處理 &( R)-l-『3_(3,5·二溴·4-# 基笨基甲胺基）_ 丙 基1 _ 4 - ( 1 六氮口比淀基）-六童▲外匕喊 於2.3克（60毫莫耳）氫化鋁鋰/loo毫升無水四氫呋喃 懸浮液中，在室溫下揽拌滴加11.〇克（1 8.66毫莫耳）1 - [3,5-二溴->^-(1，1-二甲基乙氧羰基）_0_酪胺醯基]-4-(4- 六氫ρ比淀基）六氫峨淀/ 1 〇〇毫升無水四氫吱喃溶液。將其 置於室溫下再攪:拌1 5分鐘後，回流3小時。於冷卻後的混 合物内加入3毫升20%氯化銨水溶液後，用硫酸鎂脱水。 濾出濾塊並用300毫升乙酸乙酯-甲醇混合物（丨/ 1，ν/ν) 洗，並將合併滤液眞空蒸發。剩餘物在氧化石夕凝膠上用乙 酸乙酯/甲醇（8/2 ν/ν)洗提進行管柱層析術純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1·從恰當洗提份分離出2.9克（3 1 〇/〇理論値）無色物質，Rf 〇· 13(洗提劑：曱醇），其經鑑定爲1 ·(3,5 -二溴-N_甲基. D -絡胺醯基）-4 - ( 1 _六氫吡啶基）六氫吡啶： IR(KBr) ： 1668.3 cm ^C^O) MS : M+=501/3/5 (Br2) 及 2 . 1 · 8克（2 0 %理論値）無色物質，r f 〇 〇 5 (洗提劑：甲醇） 385- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___ ___B7 五、發明説明（383 ) 其經鐘定爲所求化合物： ESI-MS : (M + H)+-488/490/492 (Br2) (M + 2H)+ + = 244/245/246.5 (Br2) KR) - l-『2-『N-f『4-(l，3 -二氫_2(2H) -氧基苯弁咪碑i Ijl基）-1-六氫吡啶基1羰基卜N -甲胺基卜3-(3,5 -二溴 老望·基本基）_丙基風口比淀基）薩：rc鼠ρ比淀（Νο·219、 於0·9克（1·84毫莫耳）（R) - 1-[3_(3,5_二溴-4·羥基苯 基）-2-(N -甲胺基）-丙基]-4-(1·六氫吡啶基）·六氫吡啶和 〇·65毫升（3.7毫莫耳）DIEA在50毫升四氫呋喃/20毫升二 甲基甲醯胺混合物中的混合物内滴加0.57克（2.02亳莫耳） 1_(氯羰基）·4-(1,3_二氫-2(2H)-氧基苯并咪唑-1_基）·六 氫吡啶/ 3 0毫升二甲基曱醯胺溶液。將其置於室溫下攪掉 整個晚上並將沉積物眞空蒸乾。剩餘物用300毫克四氫呋 喃/乙酸乙酯混合物（1/1 v/v)處理並將所得溶液各用 10 0愛升飽和碳酸氫鈉水溶液攪;拌兩次，再以硫酸鋼脱水 並眞空蒸乾，剩餘物以氧化矽凝膠用二氯曱烷/曱醇（8.5 / 1 · 5 v/ v)洗提進行管柱層析術純化。從適當洗提液分離 出390毫克（29%理論値）無色物質，Rf〇.46(二氣甲烷/環 己烷 / 甲醇 / 濃氨 75/15/15/2 v/v/v/v): IR(KBr) ： 1695.3, 1624.0 cm_1(C = 0) ESI_MS : (M + H)+=731/3/5 (Br2) 實施例24 l-[3,5 -二溴·Ν·『丨4-丨5_f(4 -嗎啉基）羰基1_1，3 -二氫二 2 ( 2 Η )-氧基笨弁咪唑-1 -基1 _：[-六氫吡啶基1羰基卜D -酪^ •386- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 477792 A7 B7 經 中 央 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（384 ) m^-4-(4-口比淀基）.六氤口比淀（ν〇·223) 於 400 毫克（0.5 毫莫耳）ι_[35-二溴-Ν_[[4·(1,3-二氫-5 -(羥羰基）_ 2 ( 2 Η )-氧基苯幷咪唑-i _基）_丨·六氫吡啶基] 幾基]-D -酪胺醯基]-4 - (4 -吡啶基）-六氫吡啶/ 1 〇毫升無 水四氫呋喃溶液中在室溫下加入1〇〇毫克（〇.6毫莫耳） N，N ’ -羰基二咪唑，加熱到5 〇 °C 3 0分鐘，接著加入9 0毫克 (1毫莫耳）嗎啉。於加熱到5 0 - 6 0 °C 2小時後，眞空脱除溶 劑並將剩餘物於氧化矽凝膠（3 〇 _ 6 〇微米）上先用二氯甲 燒，接著用二氯曱烷/甲醇9 / 1 (v / v)，且最後用二氣甲 k /甲醇/濃氨9 / 1 / 〇 · 2 (v / v / v)作爲洗提劑經由管 柱層析術純化。從適當洗提液份得到250毫克（6 0%理論値) 非晶無色物質。 IR(KBr) ： 1712.7, 1625.9 cm ^C^O) ESI_MS : (M + H)+=838/840/842 (Br2) (M + 2H)+ +二419/420/421.5 (Br2) 依此得到下列化合物： 二溴甲基-1-六氫吡畊某、羰基1- 基1 - D -路胺醯基1 · 4 - ( 4 _峨淀基）_六氫P比咬（n 〇 · 2 2 4 )得 1-[3,5-二溴-N-[[4-(l,3•二氫-5-(羥基羰基）_2(2Η) -氧 基苯幷咪唑-1 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基卜D _酪胺醯基]_ 4 _ (4 -吡啶基）-六氫吡啶，1 _甲基六氫吡畊和Ν，ν，_羰基二咪 吐’產率：5 2 %理論値。無色非晶物質。 IR(KBr) ： 1710.8, 1625.9 cm ^C^O) 鲁批衣------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -387 477792 Α7 _ Β7 五、發明説明（385 ) ESI-MS : (M + H)+-85l/ 853/ 855 (Br2) (M + 2H)+ + = 426/427/428 (Br2) 實施例2 5 1-『4-胺某_3,5-二溴-1^-[[4-[3,4-二氫-2(1^-氣某4^ 啉-3 -基1 - 1 -六氫吡啶基1羰基卜D -苯丙胺醯基μ 4 -丨K @ 甲基）-4-六氫吡啶基1六氫吡啶（No. 494) 以類似實施例A 3 7之方式但用四氫呋喃取代甲醇，用i _ [4 -胺基 _3,5_ 二漠·Ν-[[4-[3,4 -二氫 _2(1H)_ 氧基峻峻琳. 3 -基]-1-六氫p比淀基]黢基]-D -苯丙胺酿基]-4-[1-(乙氧 羰基甲基）_ 4 -六氫p比淀基]-六氫p比淀利用氫氧化麵水溶液 的所用以5 1 %理論値之產率製得。無色非晶物質。 ESI-MS : (M-H) =800/802/804 (Br2) (M + H)+=802/804/806 (Br2) (M + Na)+=824/826/828 (Br2) 實施例2 6 l-f3,5二溴·Ν·『『4-『3,4_二氫_2(1H) -氧基口奎峻口林_ 3 _ 基）-1-六氫p比淀基1羧基1-D -路胺醯基與羧基曱 基）-4 -六氯ρ比淀基六氯口比淀（Νο·526) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 = - - - — -- - ...... - - I - - -- - - ----- - I..... ..... ---1- - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似實施例1 8的方式從1 _[3，5 -二溴- Ν-[[4-[3,4二 氫- 2(1Η) -氧基ρ奎峻琳-3-基]-1-六氫ρ比淀基]鍰基]_d·酶 胺ϊ盛基]-4-(4 -六氫峨淀基）-六氫ρ比淀，乙醛酸乙醋和三乙 酿氧基硼氫化鈉及另用驗液將所得但未鑑定的中間產物， 1-[3,5 -二溴-Ν·[[4_[3,4 -二氫- 2(1H)·氧基喹唑啉- 3· 基]-1-六氫批淀基]羧基]-D·赂胺酸基]·4-[1-(乙氧羰曱 -388- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（386 ) 基）-4-六氫吡啶基]-六氫吡啶，根據實施例八55予以包 化。得到無色非晶物質，產率：3 5 %理論値。 IR (K B r) : 16 2 5 · 9 寬 c ηΓ1 ( C = 0) ESI-MS : (M + H)+=803/805/807 (Br2) (M + Na)+=825/827/829 (Br2) 實施例2 7 1 - [ 4 -胺基-N -丨（4 -胺基-六氤吡啶基）羰基1 _ 3，5 _二溴_ D 苯丙胺酸_^卜4二iU基-4-六氤吡啶基）六氫吡啶fN〇 564) 在93 0毫克（1·48毫莫耳Η-μ-胺基·3,5_二溴-N-[[4_外 向-1-六氫说哫基）羰基卜D -苯丙胺醯基]_4_(丨·甲基六 氫吨淀基）-六氫吡啶，1143毫克（14 8毫莫耳）乙酸銨 (Merck No· 1115)和30毫升無水甲醇混合物中，在室溫下 揽拌加入653毫克（ι〇·4毫莫耳）95%氰硼氫化鈉（Aldrich 15.615-9)並攪拌整個晚上。將該混合物用濃鹽酸調到pH $ 2後’眞2蒸發。剩餘物溶在水中後用4 〇 %鹼液使呈鹼 性。之後用二氯甲烷充分地萃取，將合併萃取液以硫酸鈉 脱水並眞空蒸發。剩餘物於1〇〇克氧化矽凝膠（Amic〇n， 35-70微米）上用二氯甲烷/甲醇/濃氨（60/40/5 v/v /v)洗提進行管柱層析術純化。從適當的洗提液份，分離 出250¾克（2 7%理論値）所求物質，爲無色非晶產物，Rf 0.15(二氯甲烷/ 甲醇 ^/濃氨 5〇/5〇/〇 5 。 IR(KBr) : 1618 寬 em 'c:。） ESI-MS : (M + H)+=627/629/63 1 (Br2) (M + Na)+二649/651/653 (Br2) I •裝1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
X 297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（387 ) (M + 2H)+ +二 314/315/316 (Br2) 實施例2 8 (!^)-1-『4-丨4-[3,4-二氫-2(11^_氧基喹唑啉-3-基卜1- 六氫吡啶基卜2·丨（3,4 -二氣苯基）曱基1-1，4_二氧基丁基卜 4-(#後基甲基）_六氯p比淀（Νο·59ό) 以類似實施例Α55的方式，將（R，S)-l-[4-[4-[3,4_二 氫_ 2 ( 1 Η ) 氧基喹唑啉-3 基）· 1 _六氫吡啶基] 2 _ [ ( 3，4 _二 氣冬基）甲基]-1,4 -二乳基丁基]-4-(乙氧藏曱基）_六氯ρ比 啶用鹼液皂化而以8 6 %理論値之產率製得。無色非晶物 質，Rf 0.76(乙酸乙酯/甲醇/冰醋酸70/ 3 0/ 1 v/v /v) 0 IR(KBr) ： 1716, 1635 cin ^C^O) ESI-MS : (M-H)-=613/615/617 (Cl2) (M + H)+-615/617/619 (Cl2) (M + Na)+-637/639/641 (Cl2) 實施例2 9 1-^-『『4-『3,4-二氫_2(111)-氧基喹唑啉-3-基卜1-六氤 口比淀基1談基1-3-(1Η-四峻-5-基）-D，L-苯丙胺Sfe基 (1_六氯叶匕淀基）-六氯口比淀（Νο·ό32) 於1.6克（2.68毫莫耳）1-[3-氰基_^[[4-[3,4-二氫_ 2 ( 1 Η )-氧基喹唑啉· 3 -基]-1 ·六氫吡啶基]羰基]-D，L -苯 丙胺酸基]-4-(1-六氫ρ比淀基）-六氫叶b淀/ 400毫升甲苯溶 液中加入8.5克（35毫莫耳）疊氮化三丁錫（IV) (Synthesis 1976· 330)並將混合物回流4天。將去除溶劑後的剩餘物與 -390- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
477792 五、發明説明（388 ) 乙故乙@曰技掉，抽氣遽出所得沉澱物並於氧化秒凝膠上用 FM1作爲洗提劑以管柱層析術純化。在常用的後續處理之 後，侍到400 ¾克（24%理論値）Rf 〇2(FM1)的無色晶體。 IR(KBr) ： 1653 cm'1(C = 〇) ESI_MS : (M + H)+=641 (M + Na)+二 663 下面的貝施例説明含有任何合意通式丨化合物作爲活性物 質的醫藥可用形式之製備： 實施例I 全一1毫克活性i質的粉夫吸入臌拿, 組成： 1粉末吸入膠囊劑含有： 活性物質 乳糖 硬質明膠膠囊 I 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.0毫克 20.0毫克 50.0毫克 71.0毫克 製備方法： 將活性物質研磨到吸入劑所要求的粒度。將磨好的活性 物質與乳糖均勻地混合。將混合物裝填到硬質明膠膠囊 内。 實施例II 含有1耄克活性物質的Respimat®用吸入溶液 组成： 1博含有： -391 +、，、氏張尺度通用宁國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 、-tv J· 477792 A7 B7 五、發明説明（389 ) 活性物質 1.0毫克 氯化芊烷銨 0.002毫克 乙底酸二鈉（Disodium edetate) 0.0075毫克 純水 15.0微升 製備方法: 將活性物質和氯苄烷銨溶於水中後轉置於Respimat®藥筒 内。 實施例111 含有1毫克活性物質的供噴霧器用之吸入溶液 組成： 〇·1克 0.18 克 0.002 克 20.0毫升 1管瓶含有 活性物質 氯化鈉 氯卞坑鐘· 純水 製備方法 將活性物質，氯化納和氯爷燒铵溶於水中。
實施例IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含有1毫克活性成分的噴霧氣體計量氣霧劑 組成： 1.0毫克 0.1% 50.0微升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1博含有 活性物質 卵轉脂 噴霧氣體 -392- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.0毫克 0.9毫克 0.025毫克 0.05毫克 0.1毫升 477792 A7 ~~__ _____B7 五、發明説明（390 ) 製備方法: 將微粉化的活性物質均勻地懸浮在卵磷脂/噴霧氣體混 合物内。將懸浮液轉移到具有計量閥的加壓容器内。
實施例V 含有1毫克活性物質_的鼻用喷霧劑 組成： 活性物質 氯化鈉 氯爷fe按 乙底酸二鈉 純水 製備方法: 將活性物質和左劑溶在水中並轉移到適當容器内。
實施例VI 查5毫升含有5毫克活性物質的注射溶液 組成： 活性物質 5毫克 葡萄糖 250毫克 人類血清白蛋白 10毫克
Glycofurol 250 毫克 注射用水 5毫升 製備: 將glycofurol和葡萄糖溶在注射用水（wfl)中；加入人類 血清白蛋白；加熱溶入活性物質。用Wfl補充溶液到所需 ___ 393 - 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) M規格（21()χ297公瘦N 一 、一'— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792
經濟部中央標準局員工消費合作社印t 體積，在氮氣下轉移到針藥筒内。 宜例V11 物質之注射溶I 組成： 活性物質 磷酸二氫鉀= KH2P04 磷酸一氫二鈉= Na2HP04· 2H2〇 氯化鈉 人類血清白蛋白 吐溫 80(P〇lysorbate 80) 注射用水 製備： 和吐溫8 0，氯化鈉，碍酸二氫_和稱酸一氫二鈉溶在注 射用水（W Π )中·’加入人類血清白蛋白；加熱溶入活性物 質；用W fl補充溶液到所需體積；轉移到針藥筒内。 實施例VIII 金有10毫克活性物質的冷凌乾熳物 組成： 活性物質 甘露糖醇 人類血清白蛋白 製備： 將甘露糖醇溶到注射用水（Wfl)中··加入人類血清白蛋 白；加熱溶入活性物質；用w Π補充溶液到所需體積·轉 1 〇〇毫克 毫克 2毫克 180毫克 5〇毫克 2〇亳克 20亳升 10亳克 300毫克 20亳克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 、可 it 394- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
發明説明（392 ) A7 B7 移到管瓶内並冷; 東乾燦 吐溫8 0 甘露糖醇 注射用水 1^： 2〇亳克 200亳克 1 〇亳升 如吐/皿8 0和甘露糠醇溶在注射用水（wfI)中並轉移到 藥瓶内。 宜施例IX 的錠劑 組成： 活性物質 20亳克 120毫克 4 0毫克 2毫克 18毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 Povidon K25 製備: 將活性物質，乳糖和玉米澱粉均勻地混合；與Povid 溶液造粒；與硬脂酸鎂混合；在壓錠機内壓錠；錠j 毫克。 實施例X 含有2 0毫克活性物質的膠囊劑 組成： 活性物質 20毫克 395- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477792 Μ Β7 五、發明説明（393 玉米澱粉 高分散性矽酸 硬脂酸鎂 製備·· 將活性物質 80毫克 5毫克 2.5毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 玉米殿粉和秒酸均句地混合；與硬脂酸混 合，然後用膠囊充填機將混合物裝填到3號硬質明膠膠囊 内。 實施例XI 含有5 0毫克活性物質的检蘂 組成： 活性物質 50毫克 硬脂防 · 1700亳克 製備: 將硬脂肪熔化到約38°C ;將磨好的活性物質均勻地分散 到熔融硬脂肪内；在冷卻到約35χ：後，將熔融物倒到H 模子内。 實施例XII 全有1 0毫克活性物質供經鼻應用的水溶液 組成： 活性物質 形成中性鹽所需量的鹽酸 對身基苯甲酸甲酯（ρ Η B ) 對羥基苯甲酸丙酯（Ρ Η Β ) 純水 100亳克 001毫克 0.005 毫 1·0亳升 克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1· -396- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Α4規格（210X297公釐） 477792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --—-B7_五、發明説明（394 ) _ 製備: 將活性物質溶在純水中；加入鹽酸到溶液口 加入ΡΗΒ甲酉旨和丙酉旨；用純水補充溶液 ^明爲止； 液滅菌過遽並轉置於一 f合當容器内。 ^眩積；將溶 實施例XIII 全有5笔克活—性物㊄供急^應用之水溶透J 組成： 活性成分 1，2 -丙二醇 羥乙基纖維素 山梨酸 純水 製備: 將活性物質溶在以-丙二醇中；在含山梨酸的純水中製 備#乙基纖維素溶液並力，到活性物質落液内；將該溶液滅 菌過遽並轉置於一恰當容器内。 實施例XIV 含有氣A活性物質的脈内應用 組成： 活性物質 1，2 -丙二醇 甘露糖醇 注射用水（Wfl) 製備： 5毫克 300毫克 5亳克 1毫克 1毫升 I·'--•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 溶液 5毫克 300毫克 50毫克 1毫升 -397- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477792 A7 ___B7_ 五、發明説明（395 ) 將活性物質溶在1,2 -丙二醇内；用Wfl將溶液補充到近 乎所需體積；加入甘露糖醇並用Wfl將溶液補充到所需_ 積；將溶液滅菌過濾，轉置於個別容器内並施以壓熱處 理。
复典例X V 金重7.5毫克活性物質供靜脈内注射用之脂質體調 組成： 活性物質 7.5毫克 卵^—即鱗脂，如Lipoid E 80 100.0亳克 膽固醇 50.0毫克 甘油 50.0毫克 注射用水 1.0毫升 ΜΛ^·_
將活性物質溶在卵磷脂/膽固醇混合物中；將該溶液加 到甘油/ Wfl混合物内並利用高壓勻化或微流體化技術予 以勻化；將以此方式得到的脂質體調配物在消毒條件下轉 移到恰當容器内。 f施例XVI 含有2 0毫克活性物質供經鼻應用的懸浮液 組成： 活性物質 20.0毫克 羧甲基纖維素（CMC) 20.0毫克 嶙酸一氫鈉/嶙酸二氫鈉 緩衝液，p Η 6.8 適量 -398- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· 477792 五、發明説明（396 ) 氯化鈉 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 純水 製備： 將活性物質懸浮在CMC水溶液内；將其他成分依序 8.〇毫克 0.01亳克 0.003亳克 1.0亳升 加到 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 綠浮液内並用純水補充懸浮液到所需體考眚 實施例X V11 金有1 0毫克活性物質供皮下應 組成： 活性物質 磷酸一氫鈉/磷酸二氫鈉 緩衝液，適量至p Η 氯化鈉 注射用水 製備: 將活性物質溶於冑酸鹽緩衝液，㈣加^化納後，用水 補充溶液到所需體積。將溶液滅菌過濾並於轉置到恰當容 器中之後施以壓熱處理。 實施例X V111 全究_5毫克沒性物質供皮下應用之水 組成： 活性物質 吐溫8 0 1〇.〇亳克 7.0 4.0亳克 0.5毫升 5.0毫克 0.5毫克 ---------鬢------1T------Φ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -399- 477792 A7 B7 五、發明説明（397 ) 注射用水 0.5毫升 製備： 將活性物質懸浮在吐溫8 0溶液内並利用適當的分散技術 (如濕磨，高壓勻化，微流體化，等）將粒度減低到約1微 米。在消毒條件下將懸浮液轉移到恰當容器内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -400- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

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  1. 477792 ABCD
    第86im2〇號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年12月) 公告 丨修压補充 ίψ T T V之改質胺基酸： 1-[N2_[3,5-二溴-Ν-[[4·(3,4_ 二氫-2(1H)-氧基喹 唾4 - 3 -基）-1 -六氫吡啶基]羰基]_ d -酪胺醯]-賴胺 酿]-4 _ ( 4 - p比淀基）-p比p井，及 1-[4-胺基-3,5-二溴_；^-[[4_(2,3,4,5-四氫-2(111)- 氧基-1，3 -苯并二氮雜革_3-基）-1-六氫吡啶基]•羰 基]苯烯丙基卜4-(1 -六氫吡啶基）-六氫吡啶， 彼等的互變異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物及其 鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之經改質胺基酸，其中該鹽 係為與無機或有機酸或鹼所形成之生理可接受鹽。 訂 3· —種用於治療與〇(3111)_受體有關疾病之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第丨或2項之經改質胺 基阪，視情況更含-或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 4.根據申t青專利範圍第3項之醫藥組合物，其適用於緊 急和預防性治療頭痛，治療非胰島素依賴性糖尿病， 心血管疾病’皮膚病’炎性病，過敏性鼻炎，氣 與過度血管擴張及因而減低血液循 休克和敗血，及嗎啡耐受性。 疚祸如
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