DE69218977T2 - Trifluoromethylketon-Tripeptidderivate - Google Patents
Trifluoromethylketon-TripeptidderivateInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Trifluomethylketonderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze die eine inhibierende Wirkung auf Humanleukozytenelastase besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung.
- Die EP-A-0 189 305 offenbart Inhibitoren der Humanleukozytenelastase (HLE), die durch das Vorhandensein einer Tripeptid- Struktur gekennzeichnet sind, die an der P2-Position Prolin enthalten, an der P1-Position durch einen C-terminalen Trifluormethylketonanteil modifiziert sind und die eine substituierte Carbonylphenyl(amino)carbonylgruppe am N-Ende aufweisen.
- Die EP-A-0 369 391 offenbart ähnliche Verbindungen die HLE-inhibierende Wirkung besitzen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein N-Indan-substituiertes Glycin in der P2- Position aufweisen.
- Die Verbindungen dieser Erfindung werden duch die folgende Formel (I) dargestellt:
- worin R¹(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das mit Carboxy oder verestertem Carboxy, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl und Benzoyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl besteht, substituiert ist; oder Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
- R² und R³ jeweils Isopropyl sind,
- X - oder -NH- ist, und oder ist.
- Entsprechend dieser Erfindung werden die Verbindungen (I) und Salze davon durch verschiedene Verfahren hergestellt, die durch die folgenden Reaktionschemata dargestellt werden: Verfahren 1: Verfahren 2: Verfahren 3: Verfahren 4: Verfahren 5:
- In den obigen Formeln ist R a ein Mono- oder Diverestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und R¹b ist ein Mono- oder Di-Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R1c ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, R1d ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, und R¹ bis R³, X und Y sind jeweils wie oben definiert.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung der Fomel (I) können einschließen: ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base wie ein Alkalimetall Salze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz etc.), Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz oder ähnliches und ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Methansulfonat, Hydrochlond, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder ähnliches.
- Bevorzugte Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, werden im folgenden detailliert dargestellt:
- Der Auszug "(C&sub1;-C&sub6;)" bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatone. Bevorzugte Beispiele von "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und bd.
- Bevorzugte Beispiele von "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" schließen ein: einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatonen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und ähnliche, und bevorzugte davon besitzen 1 bis 4 Kohlenstoffatom(e).
- "Verestertes Carboxy" kann einschließen: (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, etc.) und Phenyl(C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl und Benzoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl wie Benzoylmethoxycarbonyl und ähnliche.
- Bevorzugte Beispiele von "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" können einschließen: Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen und ähnliche.
- Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) oder ihrer Salze dieser Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
- In den folgenden Erläuterungen der Verfahren 1 bis 5 können Salze der Verbindung (I), (Ia) bis (If), und (II) bis (V) die gleichen einschließen wie diejenigen, die für die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I), wie hierin zuvor illustriert, einschließen.
- Verbindung (II) + Verbindung (III)T Verbindung (I)
- Die Verbindung (I) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (II) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (III) oder ihrem Salz. Die Reaktion dieses Verfahrens kann wie folgt durchgeführt werden.
- D.h. in einem Fall wird als erster Schritt die Carboxygruppe der Verbindung (II) oder ihres Salzes wie üblich in konventioneller Weise aktiviert, z.B. in der Form ihres Säurehalogenids, Azids, Säureanhydrids oder ihres genischten Anhydrids, aktivierten Esters und ähnliche, und mit der Verbindung (III) umgesetzt, um die Verbindung (I) zu ergeben, und in den anderen Fall wird die Verbindung (II) oder ihr Salz mit der Verbindung (III) oder ihrem Salz direkt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels umgesetzt, wie N,N- Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid und ähnliche.
- Diese Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt wie N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder ähnliche unter Eiskühlung bis Raumtemperatur, und die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wird gewöhnlich unter wasserfreien aber unkritischen Bedingungen durchgeführt.
- Die Verbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Oxidation der Verbindung (IV) oder ihres Salzes.
- Die Oxidation wird durch ein konventionelles Verfahren unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt, das verwendet werden kann, um die Hydroxymethylgruppe in eine Carbonylgruppe zu überführen, wie Kahumpermanganat, Chromverbindungen (z.B. Chromsäure, Natriumchromat, Dichronsäure, Natriumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, etc.), Swern-Reagenz (Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid), Jones-Reagenz und ähnliche.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Aceton, Dioxan, Dinethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt oder eine Mischung davon.
- Diese Reaktion wird bevorzugt unter etwas milderen Bedingungen wie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
- Die Verbindung (Ia) und deren Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Ia) oder ihres Salzes der Entesterungsreaktion.
- Die Entesterungsreaktion wird duröh ein konventionelles Verfahren durchgeführt wie die Hydrolyse, Reduktion oder ähnliches, deren Details im folgenden erläutert werden:
- Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt.
- Eine geeignete Säure schließt ein: eine anorganische Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.), eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc.) und ähnliche.
- Geeignete Basen schließen anorganische Basen ein, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide oder die entsprechenden Carbonate oder Bicarbonate (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, etc.), Ammoniumhydroxid oder ähnliche; organische Basen wie Alkoxide oder Phenoxide der obigen Metalle (z.B. Natriumethoxid, Natriummethoxid etc.), Amine wie Mono-, Dioder Tri-Alkylamine (z.B. Methylamin, Ethylamin, N,N-Dimethyl- 1,3-propandiamin, Trimethylamin, Trimethylamin, etc.) oder ähnliche.
- Die Hydrolyse wird bevorzugt unter etwas nilderen Bedingungen durchgeführt, wie unter Kühlen oder Erwärmen in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. Wasser, ein hydrophiles Lösungsmittel wie ein Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.), Aceton, N,N-Dimethylformamid, etc. Eine flüssige oben erwähnte Säure oder Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
- Die Reduktion, einschließlich der chemischen Reduktion und der katalytischen Reduktion wird in konventioneller Weise durchgeführt.
- Geeignete Reduktionsmittel, die in der chemischen Reduktion verwendbar sind, sind Metalle (z.B. Zinn, Zink, Eisen, etc.) oder eine Kombination solcher Metalle und/oder metallischer Verbindungen (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chron(II)-acetat etc.) und organische oder anorganische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, P- Toluolsulfonsäure, Salzsäure, etc.)
- Geeignete in der katalytischen Reaktion zu verwendende Katalysatoren sind konventionelle Katalysatoren, wie Platinkatalysatoren (z.B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolbidales Platin, Platinoxid etc.), Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolbidales Palladium etc.) oder ähnliches.
- Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, etc.) oder ähnliche.
- Die Reduktion wird bevorzugt unter etwas milderen Bedingungen durchgeführt, wie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen.
- Die Verbindung (Id) oder deren Salz kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (Ic) oder deren Salz.
- Die Reduktion einschließlich der chemischen Reduktion und der katalytischen Reduktion wird in konventioneller Weise durchgeführt.
- Geeignete Reduktionsmittel können dieselben einschließen wie sie für Verfahren 3 beispielhaft genannt wurden.
- Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, etc.) oder ähnliches.
- Die Reduktion wird bevorzugt unter etwas milderen Bedingungen durchgeführt wie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen.
- Verbindung (If) oder deren Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (Ie) oder deren Salz mit Verbindung (V) oder deren Salz.
- Die Reaktion wird im wesentlichen durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der Trifluormethylketonderivate (I) können durch ein konventionelles Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Behandlung der Verbindung (I) mit einer Säure oder einer Base. Geeignete Beispiele der Säure oder Base schließen die gleichen ein wie diejenigen, die bei der Erläuterung der "Hydrolyse" des Verfahrens 3 beispielhaft genannt wurden.
- Die Ausgangsverbindung (II) bis (V) schließen neue Verbindungen ein und die durch die im folgenden beschriebenen Präparate oder in ähnlicher Weise hergestellt werden können.
- Die Verbindung (I) einschließlich der Verbindungen (Ia) bis (If) und die Ausgangsverbindungen (II) und (IV) schließen ein oder mehrere Isomere infolge der asymmetrischen Kohlenstoffatome ein, und diese Isomere sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Entsprechend dieser Erfindung kann eine Mischung von Diastereomeren als Folge des Vorhandenseins sowohl der R- als auch der S-Konfigurationen an dem mit D markierten chiralen Zentrum der unten erwähnten Formel und auch eine optisch reine Verbindung erhalten werden.
- Es ist darauf hinzuweisen, daß die genannten optisch reinen Verbindungen sich in einer wäßrigen und/oder organischen Lösung in eine Mischung der genannten Diastereomere umwandeln.
- Es ist ferner darauf hinzuweisen, daß die Zielverbindung (I) dieser Erfindung eine hydratisierte Form in wäßriger Lösung bildet, die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten ist.
- Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon besitzen eine inhibierende Wirkung auf Humanleukozytenelastase und sind nützlich als Humanleukozytenelastase- Inhibitoren zur Behandlung oder Prävention von degenerativen Erkrankungen, zum Beispiel, Lungenemphysem, Atherosklerose, rheumatoide Athritis, Arthrosklerose, Osteoathritis, Psoriasis, chronische Bronchitis, Bronchiektasie, diffuse Panbronchiolitis, Verletzungen des Atemtraktes und Atemnotsyndrom des Erwachsenen und ähnliche, und weiterhin sind sie nützlich zur Behandlung oder Prävention von Asthma, Transplantatabstoßung, Nephritis, Hidroa, disseminierte intravasale Koagulation, Schock, systemischer Lupus erythematodes, Klonerkrankungen, Ischämie-Reper fus ions -bedingte Schädigungen, chronischobstruktive Lungenerkrankung (COPD), vorzeitige Ruptur der Membran (PROM), Kornealvernarbung oder Fibroblastenproliferation (okuläre Koagulation, Verbrennungen, mechanische und chemische Schädigungen, Keratokonjunktivitis, etc.) und Sepsis.
- Um die Nützlichkeit der Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zu zeigen, werden die ihre pharmakologischen Testdaten im folgenden gezeigt.
- Der während des gesamten Tests verwendete Puffer war 0,1M HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure), der 0,5M NaCl enthielt, pH 7,5. 25 Mikroliter 2 mM Methoxysuccinyl(Ala)2-Pro-Val-p-nitroanilid (100 mM einer Dimethylsulfoxidlösung wurden mit dem Puffer verdünnt) und 50 µl der Probe (10 µl der Probe in einem organischen Lösungsmittel wurde mit dem Puffer auf das fünffache verdünnt), wurden in den Vertiefungen einer 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatte vermischt. Die Extinktion der Mischung bei einer Wellenlänge von 415 nm wurde mit einem Mikroplattenaufzeichnungsgerät gemessen (Corona Electric Co., Ibaraki, Japan). Nach der Messung wurde 25 µl einer 6 ug/ml Humansputum-Elastase (HSE) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde die Extinktion bei 415 nm gemessen. Der Prozentsatz der Inhibierung durch das Arzneimittel wurde bestimmt durch 100 x (1-"r" Inihibitor vorhanden/"r" Inhibitor abwesend), worin "r" die Extinktion nach 30 ninütiger Inkubation minus der Extinktion vor der Enzymzugabe ist. Die Wirkung der Inhibitoren gegen reine Schweinepankreas-Elastase (Typ IV, 5 µg/ml final) wurde ähnlich unter Verwendung von N-Succinyl-(Ala)3-p-nitroanilid getestet. HSE wurde von Elastin Products Company Inc., MO, USA erhalten. Alle anderen Substrate und Proteasen wurden von Sigma Chemicals Co. bezogen. Inhibitorische Wirkung auf verschiedene Serinproteaseaktivität
- Test 2: Bestimmung der Aktivität bei elastaseinduzierten Lungenschädigungen.
- Hamster unter Pentobarbitalanästhesie wurden verwendet. Salz oder salzhaltige Humansputumelastase wurde intratracheal instilliert durch einen schmalen Schnitt in der Ventralnackengegend unter Verwendung einer 1-ml-Spritze mit einer 27-Gauge- Nadel. Nach 3 Stunden wurden die Tiere durch CO&sub2;-Ersticken getötet, und die Luftröhre jedes Tieres wurde freigelegt. Die Lungen wurden dann unter Verwendung eines 2,5-ml Aliquots einer Salzlösung gewaschen, und dann wurde die Salzlösung entfernt, wodurch ein endgültiges Volumen von ungefähr 1,5 ml einer bronchiobalveolären Spül(BAL)-Flüssigkeit von jedem Tier gewonnen wurde.
- Die Zellen der BAL-Flüssigkeit wurden durch Zentrifugation gesammelt und dann mit destilliertem Wasser zur Zerstörung verdünnt und die Hämoglobininhalte wurden spektrophotometrisch bei 541 nm bestimmt.
- Die Testarzneimittel wurden in Salzlösung oder Methylcellulose gelöst und in gleicher Weise, wie beim Instillieren der Elastase verwendet, intratracheal 5 Minuten vor der Instillierung der Elastase instilliert. (2) Ergebnis: Inhibitorische Wirkung auf die Elastaseinduzierte Lungenblutung
- *P< 0,05, **P< 0,01, ***P< 0,001 (Student-Test)
- Test 3: Wirkung auf Humansputum-Elastase-induziertes Pfotenödem in Mäusen. (1) Materialien und Verfahren; Männliche C57BL-Mäuse im Alter von 7 bis 8 Wochen wurden von Japan Clear Inc. bezogen.
- Humansputum-Elastase (HSE) wurde von Elastin Products Company Inc. bezogen. Das Testarzneimittel wurde subkutan verabreicht, und 15 Minuten später wurde HSE in die rechte hintere Fußpfote mit einer Dosis von 20 µg/Stelle und Salzlösung in die linke hintere Fußpfote als Kontrolle injiziert. 2 Stunden nach der HSE-Injektion wurde das Pfotenödem mit einem Skalendicken-Meßgerät vermessen, und der Unterschied in der Dicke zwischen der rechten und linken hinteren Fußpfote wurde berechnet.
- Wirkung auf das elastaseinduziertes Pfotenödem in Mäusen
- * p< 0.05 vs Kontrollgruppe (Student Test)
- Männliche syrische Goldhamster, die ungefähr 120 g wogen, wurden von Japan SLC Inc. erhalten.
- Schweinepancreaselastase (PPE) wurde von Elastin Products Company Inc. bezogen. Dialferin wurde von Japan Roche Inc. bezogen.
- Die Hamster wurden intraperitoneal mit Pentobarbital anästhesiert. Die Verbindung von Beispiel 10 wurde in Salzlösung gelöst. Beide Verbindungen A und B des Stands der Technik wurden in 0,5 % Methylcellulose suspendiert. Die Verbindungen wurden intratracheal instilliert durch die Oralhöhle 5 Minuten vor 100 µg/Stelle PPE in 0,2 ml Salzlösung- Instillation. 3 Wochen nach der PPE-Instillation wurden die Hamster mit Pentobarbital anästhesiert. Der Atemmechanismus wurde bei den Hamstern in Rückenlage unter Verwendung des Gesamtkörper-, Konstant-Volumen-, variablen Plethysmograph untersucht, um das Volumen zu messen. Ein wassergefüllter Speiseröhrenkatheter wurde verwendet, um den Rippenfelldruck zu messen. Quasistatische Deflationsdruck-Volumen (P-V)-Kurven wurden erhalten durch intraperitonale Verabreichung von Dialferin, um die spontane Atmungbelüftung der Lungen auf einen transpulmonären Druck (PL) von 30 cm H&sub2;O zu unterdrücken, was eine langsame Deflation auf einen PL von 0 cm H&sub2;O und die schwache Beatmung auf einen PL von -20 cm H&sub2;O erlaubte. Die uasistatische Lungendehnbarkeit (Cst) wurde definiert als die Steigung des steilen Anteils der Deflations-P-V-Kurve in dem mittleren Volumenbereich. Die vitale Kapazität wurde bestimmt als die Differenz im Lungenvolumen zwischen TLC25 (Volumen bei PL=25cm H&sub2;O) und RV-20 (Volumen bei PL=20m H&sub2;O).
- Die Vorbehandlung mit der Verbindung von Beispiel 10 verhinderte die Entwicklung von PPE-induzierten Anstiegen in der Lungenmechanik in dosisabhängiger Weise wie in der folgenden Tabelle gezeigt. Betrachtet man die Cst- und VC-Werte war die Potenz der Verbindung von Beispiel 10 den Verbindungen A und B des Stands der Technik überlegen.
- Wirkung auf experimentell induziertes Emphysem in Hamstern
- Cst=Quasistatische Lungendehnung VC=Vitalkapazität
- (%) =Inhibierung
- *:p< 0,05, **:p< 0,01, ***:p< 0,001 vs Kontrolle (Student-Test)
- Stand der Technik Verbindung A (Japanische Kokai Tokkyo Koho Nr. 61-218518):
- Stand der Technik Verbindung B (Japanische Kokai Tokkyo Koho Nr. 2-256657):
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in konventionellen pharmazeutischen Formen verwendet werden wie Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, Dragees, Injektionen, Inhalationen, Mikrokapseln, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und ähnliche. Falls nötig können Verdünnungsmittel oder Aufschlußmittel (z.B. Sucrose, Laktose, Stärke, kristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, synthetische Aluminiumsilikate, etc.), Bindemittel (z.B. Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi Arabicum, Polyethylenglykol, etc.), Farbstoffe, Süßstoffe, Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, etc.) oder ähnliches mit der genannten Zusammensetzung dispergiert werden.
- Die Dosierung der genannten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hängt ab vom Alter, Körpergewicht, Zustand etc. des Patienten und wird im allgemeinen in einer oralen oder Inhalationsdosis bei einem täglichen Dosisniveau von 1 mg bis 1 g als Zielverbindung oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, bevorzugt 10 mg bis 500 mg auf der gleichen Basis in einem Intervall von 1 bis 3 mal pro Tag verabreicht. Typische Einheitsdosierungen können 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg und ähnliches sein, obwohl diese nur Beispiele darstellen und nicht darauf beschränkt sind.
- Die folgenden Präparate und Beispiele sind weiter zum Zwecke der Illustrierung dieser Erfindung gegeben.
- In den Präparaten und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet.
- WSCD: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
- HOBT: N-Hydroxybenzotriazol
- DMF : N,N-Dimethylformamid
- DMSO: Dimethylsulfoxid
- Zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valin (10,86 g) und L-Prolin-benzylesterhydrochlorid (12,09 g) in DMF (50 ml) wurden HOBT (6,76 g) und WSCD (7,76 g) unter Eisbadkühlung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) gelöst, und mit 5 %iger wäßriger Zitronensäure (200 ml) und gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat (200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valyl-L-prolin-benzylester (20,06 g) als Öl zu ergeben.
- TLC (Kieselgel 60 F254 Silikagel-Platte, Merck)
- (Die gleiche Bedeutung in den folgenden Präparaten und Beispielen, sofern nicht anders angegeben)
- Rf: 0,62 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie Präparat 1.
- 4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl-L-valyl-L-prolinbenzylester
- Öl
- TLC Rf: 0,89 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- 3 (RS)-[[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroxy-4-methylpentan
- Smp: 64-67ºC
- TLC Rf: 0,63 und 0,650 (CHCl&sub3;:MeOH = 10,1)
- 3 (R oder S)-[[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl- L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(R oder S)-hydroxy-4-methylpentan
- Smp: 65-75ºC
- TLC Rf 0.65 (CHCl&sub3;:MeOH 10:1) [α]22D : -56.23º (C=0.14, MeOH)
- 3 (R oder S)-[[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (R oder S)-hydroxy-4-methylpentan
- Smp: 70-80ºC
- TLC Rf : 0.65 (CHCl&sub3;:MeOH = 10.1)
- [α]22D : -46.59º (C=0.165, MeOH)
- 3 (R oder S)-[[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (R oder 5)-hydroxy-4-methylpentan
- Smp: 80-90ºC
- TLC Rf : 0.60 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- [α]22D : -27.590 (C=0.165, MeOH)
- 3 (R oder S)-[[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl- L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (R oder S)-hydroxy-4-methylpentan
- Smp: 68-85ºC
- TLC Rf : 0.60 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- [α]22D : 42.63a (C=0.175, MeOH)
- N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valyl-L-prolin-benzylester (20, g) wurde in 4N Chlorwasserstoff in Dioxan (30 ml) unter Eisbadkühlung gelöst. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde das Reaktionssystem unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um L-Valyl-L- prolin-benzylester-hydrochlorid (14,56 g) zu ergeben.
- Smp: 66-69ºC
- TLC Rf: 0,55 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Eine Lösung von N-4-(Methoxycarbonyl) phenylcarbonyl-L- valyl-L-prolin-benzylester (18,53 g) in Methanol (150 ml) wurde über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) bei 3 Atmosphärendruck von Wasserstoff für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft, um 4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl-L-valyl-L-prolin (14,20 g) zu ergeben.
- Smp: 68-71ºC
- TLC Rf: 0,27 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,82 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde Dimethylsulfoxid (1,34 ml) und eine Lösung von 3 (RS-[[4-(4-Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (RS)-hydroxy-4-methylpentan (2,5 g) in Dichlormethan (10 ml) nacheinander bei -70ºC hinzugegeben. Nachdem die Mischung für 1 Stunde bei -40ºC gerührt worden war, wurde Triethylamin (2,63 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für zusätzlich 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, und mit 0,SN Salzsäure (15 ml) und 5 %igem einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Silikagel(50 g)-Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Methanol = 50:1) um 3 (RS)-[[4-(4-Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- oxopentan (2,18 g) zu ergeben.
- Smp: 67-70ºC
- TLC Rf: Q,51 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Zu einer Lösung von 3 (RS)-[[4-(4-Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- oxopentan (2,1 g) in Methanol (40 ml) wurde iN wäßriges Natriumhydroxyd (15 ml) unter Eisbadkühlung gegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt worden war, wurde das Methanol eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Ether (30 ml) gewaschen, dann auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 3(RS-[(4-Carboxyphenylcarbonyl)-L- valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (1,94 g) zu ergeben.
- Smp: 215-220ºC
- TLC Rf: 0,63 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH = 8:2:1)
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 11.
- 3 (R oder S)-[[4-(Carboxy)phenylcarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (R oder S)-hydroxy-4-methylpentan (0,61 g)
- Smp: 266-269ºC
- TLC Rf : 0,42 (Benzol:EtOAc:AcOH = 20:20:1)
- [α]22D : -49.71º (C=0.1, MeOH)
- 3 (R oder S)-[[4-(Carboxy)phenylcarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (R oder S)-hydroxy-4-methylpentan
- Smp: 265-268ºC
- TLC Rf: 0,40 (Benzol:EtOAc:AcOH = 20:20:1)
- [α] 22D : -64.25º (C=0.16, MeOH)
- Eine Lösung von 28 %igem Natriumhydroxyd in Methanol (3, ml) wurde zu einer Lösung von 3(RS-Amino-1,1,1-trifluor-2(RS- hydroxy-4-methylpentan-hydrochlorid (3,2 g) in Ethanol (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Entfernung des ausgefällenen Natriumchlorids durch Filtration wurde (2R,3R)-L-Weinsäure (2,3 g) zu dem Filtrat gegeben. Die Mischung wurde erwärmt bis die Weinsäure gelöst war und filtriert. Das Filtrat wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der niedergeschlagene kristalline Feststoff (1,94 g) wurde durch Filtration gesammelt und in lN wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit 4N-Chlorwasserstoff in Ethylacetat gemischt. Nach Entfernung des Ethylacetats wurde der Rückstand mit Dusopropylether (10 ml) pulverisiert, um 3(R oder S)-Amino-1,1,1- trifluor-2(R oder S)-4-methylpentan-hydrochlorid (1,03 g) zu ergeben.
- Smp: 165-170ºC
- TLC Rf : 0.50 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- {α]22D : +11.39º (C=0.13, MeOH)
- Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie Präparat 14.
- 3(R oder S)-Amino-1,1,1-trifluor-2(R oder S)-4- methylpentan-hydrochlorid
- Smp: 165-170ºC
- TLC Rf : 0.55 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- [α]22D : -10.560 (C=1.05, MeOH)
- Zu einer Lösung von p-Aminobenzoesäuremethylester (0,4 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Trichlormethylchlorformiat (0,31 g) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. L-Valin-benzylester (0,54 g) wurde zur Lösung gegeben, und der pH der Mischung wurde mit Triethylamin neutralisiert. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit iN-Salzsäure (10 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (10 ml) gewaschen, und zur Trockene eingeengt, um 4-(Methoxycarbonal) phenylaminocarbonyl-L-valinbenzylester (1,17 g) zu ergeben.
- TLC Rf: 0,55 (CHCl&sub3;:MeOH 10:1, V/V)
- 4-(Methoxycarbonyl)phenylaminocarbonyl-L-valin (0,83 g) wurde aus 4-(Methoxycarbonyl) phenylaminocarbonyl-L-valinbenzylester (1 g) in ähnlicher Weise hergestellt wie Präparat 9.
- TLC Rf: 0,3 (CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O = 65:25:4) Öl
- [4-(Methoxycarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L-prolinbenzylester (1,0 g) wurde aus 4-(Methylcarbonyl)phenylaminocarbonyl-L-valin (0,83 g) und L-Prolin-benzylesterhydrochlorid (0,65 g) durch ein ähnliches Verfahren wie bei Präparat 1 hergestellt.
- TLC Rf: 0,60 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1) Öl
- [4-(Methoxycarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L-prolin (0,69 g) wurde aus [4-(Methoxycarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L- valyl-L-prolin-benzylester (1,0 g) in ähnlicher Weise wie Präparat 9 hergestellt.
- TLC Rf: 0,35 (CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O = 65:25:4) Öl
- 3 (RS)-[[4-(Methoxycarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L- propyl]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroxy-4-methylpentan (1,03 g) wurde aus [4-(Methoxycarbonyl) phenylaminocarbonyl]-L-valyl- L-prolin (0,69 g) und 3 (RS)-Amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroxy-4-methylpentan-hydrochlorid (0,37 g) durch ein ähnliches Verfahren hergestellt wie Präparat 1.
- TCL Rf: 0,45 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1) Öl
- 3(RS)-[[4-(Methyloxycarbonyl) phenylaminocarbonyl]-L-valyl- L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,98 g) wurde aus 3(RS)-[[4-(Methoxycarbonyl) phenylaminocarbonyl]-L- valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroxy-4-methylpentan (1,0 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Präparat 10 hergestellt.
- Smp.: 90-100ºC
- TLC Rf: 0,50 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- 3 (RS)-[[4-(Carboxy)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,20 g) wurde aus 3 (RS)-[[4-(Methylcarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino)-1,1,1-trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,3 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Präparat 11 hergestellt.
- Smp.: 125-130ºC
- TLC Rf: 0,50 (CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O 65:25:4)
- Zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valin (4,35 g) und Triethylamin (2,13 g) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde Chlorameisensäureisobutylester (2,87 g) bei -20ºC gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten wurde eine Lösung von N-(2-Indanyl)glycinbenzylester (5,37 g) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) bei -20ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC für 1 Stunde gerührt und dann bei Raumtemperatur für 4 Stunden. Nachdem die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen (100 ml x 2). Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Silikagel (50 g)- Säulenchromatographie (CHCl&sub3;:AcOEt = 10:1) gereinigt, um N- (tert-Butoxycarbonyl)-L-valyl-N-(2-indanyl) glycinbenzylester (2,20 g) als Öl zu ergeben.
- TLC Rf: 0,78 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- L-Valyl-N-(2-indanyl) glycinbenzylesterhydrochlorid (1,83 g) wurde aus N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valyl-N-(2-indanyl)- glycinbenzylester (2,14 g) durch ein ähnliches Verfahren hergestellt wie Präparat 8.
- Smp.: 162-163ºC
- TLC Rf: 0,58 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- N-[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2- indanyl)glycinbenzylester (1,24 g) wurde aus L-Valyl-N-(2- indanyl)glycinbenzylesterhydrochlorid (1,80 g) und Terephthalsäure-Monomethylester (0,86 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Präparat 1 hergestellt.
- Smp.: 72-76ºC
- TLC Rf: 0,29 (CHCl&sub3;)
- N-[4-(Methoxycarbonyl)phehylcarbonyl]-L-valyl-N-(2- indanyl) glycin (0,83 g) wurde aus N-[4-(Methoxycarbonyl) phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl)glycinbenzylester (1,20 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Präparat 9 hergestellt.
- Smp. : 163-164ºC
- TLC Rf: 0,48 (CHCl&sub3;:MeOH 10:1)
- 3 (RS- [[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2- indanyl) glycin]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroxy-4-methylpentan (1,06 g) wurde aus N-[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl)glycin (0,80 g) und 3 (RS)-Amino- 1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroxy-4-methylpentanhydrochlorid (385 mg) wurde in ähnlicher Weise wie Präparat 1 hergestellt.
- Smp.: 76-78ºC
- TLC Rf: 0,71 (CHCl&sub3;:MeOH 10:1)
- 4 3 (RS)- [[4-(Methoxycarbonyl) phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2- indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (0,84 g) wurde hergestellt aus 3 (RS)-[[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)hydroxy-4-methylpentan (1,03 g) durch ein ähnliches Verfahren wie in Präparat 10.
- Smp.: 62-64ºC
- TLC Rf: 0,74 (CHCl&sub3;:MeOH 10:1)
- 3 (RS)-[[4-Carboxyphenylcarbonyl)-L-valyl-N-(2-indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (0,76 g) wurde aus 3 (RS)-[[4-(Methoxycarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2- indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (0,83 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Präparat 11 hergestellt.
- Smp.: 84-86ºC
- TLC Rf: 0,15 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Zu einer Mischung von Glycinbenzylester-p-Toluolsulfonat (66 ng) und 3 (RS)- [[4-Carboxyphenylcarbonyl)-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (100 mg) in DMF (6 ml) wurde HOBT (26 mg) und WSCD (30 mg) unter Eisbadkühlung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5- %iger wäßriger Zitronensäure (20 ml), Wasser (20 ml), 5-%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingeengt, um 3(RS)-[[4-[(Benzyloxycarbonyl) methylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (125 mg) zu ergeben.
- Smp.: 77-78ºC
- TLC Rf: 0,56 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Die folgenden Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren hergestellt wie die von Beispiel 1.
- 3 (RS)-[[4-[[2-(4-Morpholino)ethyl]aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- oxopentan
- Smp.: 98-102ºC
- TLC Rf: 0,24 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- 3 (RS)-[[4-[(3-Benzoylmethoxycarbonyl) propylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl- 2-oxopentan
- Smp.: 70-73ºC
- TLC Rf: 0,71 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,09 ml) in Dichlormethan (2 ml) wurden Dimethylsulfoxid (0,15 ml) und eine Lösung von 3 (R oder S)-[[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2 (R oder S)-hydroxy-4-methylpentan (0,35 g) in Dichlormethan (4 ml) bei 70ºC nacheinander hinzugegeben. Nachdem die Mischung für 1 Stunde bei -40ºC gerührt worden war, wurde Triethylamin (0,29 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und mit 0,5N Salzsäure (15 ml) und 5-%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Silikagel (20 g)-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt, um 3(R oder S)-[[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1- trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,22 g) zu ergeben.
- Smp.: 159-161ºC
- TLC Rf : 0.63 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- [α]22D : 39.660 (C=0.105, MeOH)
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie Beispiel 4.
- 3 (R oder S)-[[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4- methylpentan
- Smp. : 141-143ºC
- TLC Rf : 0.68 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- [α]22D : -41.90º (C=0.15, MeOH)
- Eine Lösung von 3 (RS)-[[4-(Benzyloxycarbonyl)methylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1- trifluor-4-methyl-2-oxopentan (70 mg) in einer Mischung von Methanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde über 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) bei 3 Atmosphärendruck Wasserstoff für 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 3(RS)-[[4(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]- amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (61 mg) zu ergeben.
- Smp.: 99-103ºC
- TLC Rf: 0,17 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH 8:1:1)
- Zu einer Lösung von 3 (RS)-[[4-((3-Benzoylmethoxycarbonyl)propylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino- 1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (120 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde Zinkpulver (120 mg) unter Eisbadkühlung gegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt worden war, wurde das Zink durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt um 3(RS)-[[4- [(3-Carboxypropyl) aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L- prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (95 mg) zu ergeben.
- Smp.: 84-86ºC
- TLC Rf: 0,32 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH 8:1:1)
- Die folgenden Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren hergestellt wie Beispiel 6.
- 3 (R oder S)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4- methylpentan
- Smp.: 75-120ºC
- TLC (RP-18 WF&sub2;&sub5;&sub4;S (hergestellt durch E. Merck)
- Rf : 0.55 (MeOH:H&sub2;O = 6:5)
- [α]22D : -35.10º (C=0.105, MeOH)
- 3 (R oder S)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4-methylpentan
- Smp. : 90-110ºC
- TLC (RP-18 WF&sub2;&sub5;&sub4;S (hergestellt durch E. Merck)
- Rf : 0.50 (MeOH:H 0 6:5)
- [α]22D : -50.04º (C=0.115, MeOH)
- Zu einer Lösung von 3(RS)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-oxopentan (0,50 g) in Wasser (10 ml) wurde 1N wäßriges Natriumhydroxid (0,88 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, um das Natriumsalz des Ausgangsmaterials (0,52 g) zu ergeben.
- Smp.: > 230ºC
- TLC Rf: 0,17 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH = 8:1:1)
- Die folgende Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 10 hergestellt.
- Natriumsalz von 3 (RS)-[[4-[(3-Carboxypropyl) aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-oxopentan
- Smp.: 66-69ºC
- TLC Rf: 0,32 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH = 8:1:1)
- Zu einer Lösung von 3(RS)-[[4-[[2-(4-Morpholino)ethyl]aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1- trifluor-4-methyl-2-oxopentan (80 mg) in 1,4-Dioxan (1 ml) wurde 4N-Chlorwasserstoff in Dioxan (0,1 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und eingeengt, um 3 (RS)-[[4-[[2-(4-Morpholino) ethyl]aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-oxopentanhydrochlorid (83 mg) zu ergeben.
- Smp.: 64-65ºC
- TLC Rf: 0,24 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- 3 (RS)- [[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)ph-enylaminocarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4- methylpentan (0,25 g) wurde aus 3(RS)-[[4-(Carboxy)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,2 g) und Glycinbenzylester-para-toluolsulfonat (0,13 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 1 hergestellt.
- Smp.: 65-70ºC
- TLC Rf: 0,15 (CHCl&sub3;:MeOH 10:1)
- 3 (RS)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl) phenylaminocarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,14 g) wurde aus 3 (RS)-[[4-(Benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl)]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1- trifluor-2-oxo-4-methylpentan (0,2 g) durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 6 hergestellt.
- Smp.: 98-128ºC
- TLC Rf: 0,25 (CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O = 65:25:4)
- 3 (RS)-[[4-[(Benzyloxycarbonyl)methylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl) glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-oxopentan (250 mg) wurde aus Glycinbenzylester-p- toluolsulfonat (118 mg) und 3 (RS)-[(4-Carboxyphenylcarbonyl)-L- valyl-N-(2-indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- oxopentan (206 mg) durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 1 hergestellt.
- Smp.: 64-66ºC
- TLC Rf: 0,81 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Weißes Pulver
- 3 (RS)-[[4-Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L- valyl-N-(2-indanyl) glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- oxopentan (195 mg) wurde aus 3(RS)-[[4-(Benzyloxycarbonyl)methylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (220 mg) durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 6 hergestellt.
- Smp.: 88-91ºC
- TLC Rf: 0,25 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH = 16:1:1)
- Natriumsalz von 3 (RS)-[[4-Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl) glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (160 mg) wurde durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 10 hergestellt.
- Smp.: 203-205ºC
- TLC Rf: 0,25 (CHCl&sub3;:MeOH:AcOH = 16:1:1)
- 3 (RS)- [[4-[[2-(4-Morpholin) ethyl]aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-oxopentan (180 mg) wurde aus 4-(2-Aminoethyl)morpholin (46 mg) und 3 (RS)-[(4-Carboxyphenylcarbonyl)-L-valyl-N-(2- indanyl) glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (206 mg) durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
- Smp.: 76-80ºC
- TLC Rf: 0,38 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- Das Hydrochlond von 3 (RS)-[[4-[[2-(4-Morpholino)ethyl]aminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-(2-indanyl)glycyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (170 mg) wurde durch ein ähnliches Verfahren wie Beispiel 12 hergestellt.
- Smp.: 96-99ºC
- TLC Rf: 0,38 (CHCl&sub3;:MeOH = 10:1)
- 3 (RS-[[4-(Ethoxycarbonyl)methylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan wurde durch ein ähnliches Verfahren hergestellt wie Beispiel 1.
- Smp.: 96-99ºC
- Zu einer Lösung von 3(RS-[[4-(Ethoxycarbonyl)methylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1- trifluor-4-methyl-2-oxopentan(5,0 g) in Methylenchlorid (60 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (25 ml) wurde wäßriges Natriumhydroxid (NaOH 0,6 g in Wasser (5 ml)) unter Eisbadkühlung gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung für 10 Minuten bei 0 bis 10ºC gerührt worden war, wurde sie mit 6N Salzsäure auf pH 9 eingestellt, und dann wurde die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid (60 ml) gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurde Natriumchlorid (5 g) und Ethylacetat (60 ml) gegeben, und die Mischung wurde mit 6N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde tropfenweise zu Isopropylether (225 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und dann getrocknet um 3 (RS)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan (3,24 g) zu ergeben.
- Smp.: 99-103ºC
Claims (21)
1. Verbindungen der folgenden Formel:
worin R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das mit Carboxy oder verestertem
Carboxy, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (C&sub1;-
C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl und
Benzoyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl besteht, substituiert ist;
oder Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R² und R³ jeweils Isopropyl sind,
X - oder -NH- ist, und
und pharmazeutisch vertragliche Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, die durch die folgende
Formel dargestellt werden:
worin R¹, R² und R³ jeweils wie im Anspruch 1 definiert
sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist,
das mit Carboxy oder verestertem Carboxy, ausgewählt aus
der Gruppe, die aus Alkoxycarbonyl,
Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl und Benzoyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl besteht,
substituiert ist; und
R² und R³ jeweils Isopropyl sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R¹ Carboxymethyl ist,
und R² und R³ jeweils Isopropyl sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die
3(RS)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan ist.
6. Verbindung nach Anspruch 4, die das Natriumsalz von 3(RS)-
[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-
prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden
Formel oder ihrer Salze:
worin R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das mit Carboxy oder verestertem
Carboxy, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (C&sub1;-
C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl und
Benzoyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl
besteht, substituiert ist;
oder Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R² und R³ jeweils Isopropyl sind,
X - oder -NH- ist, und
das umfaßt: Reagieren einer Verbindung der folgenden
Formel oder ihres Salzes:
mit einer Verbindung der Formel: R¹-NH&sub2; oder ihres Salzes,
oder Oxidieren der Verbindung der folgenden Formel oder
ihres Salzes:
oder Unterwerfen einer Verbindung der folgenden Formel
oder ihres Salzes der Entesterungsreaktion:
Reduktion einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres
4 Salzes:
oder Reagieren einer Verbindung der folgenden Formel oder
ihres Salzes:
mit einer Verbindung der Formel (R¹d)&sub2;NH oder ihrem Salz.
In den obigen Formeln bedeutet R¹a Mono- oder
Di-verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, R1c bedeutet (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen,
R¹d bedeutet (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, und R¹ bis R³, X und Y sind
jeweils wie oben definiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin R¹, R² und R³ jeweils wie
im Anspruch 1 definiert sind,
X - ist und Y -N
ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, worin
R¹ Carboxymethyl ist, R² und R³ jeweils Isopropyl sind,
X - ist und Y
ist.
10. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Zielverbindung 3(RS)-
[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-
prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentan ist.
11. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Zielverbindung das
Natriumsalz von 3
(RS)-[[4-(Carboxymethylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-
methyl-2-oxopentan ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung die als aktiven
Bestandteil die in den Ansprüchen 1 bis 6 definierten
Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze in
Assozuerung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder
Exzipienten umfaßt.
13. Humanleukozytenelastase-Inhibitor, der als aktiven
Bestandteil die in den Ansprüchen 1 bis 6 definierten
Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze
in Assozuerung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern
oder Exzipienten umfaßt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungzur Behandlung oder
Prävention von degenerativen Erkrankungen, wie
Lungenemphysem, Atherosklerose, rheumatoide Athritis,
Arthrosklerose, Osteoathritis, Psoriasis, Pancreatitis,
Periodontose, Lungenfibrose, Mukoviszidose, chronische
Bronchitis, Bronchiektasie, diffuse Panbronchiolitis,
Verletzungen des Atemtraktes und Atemnotsyndrom des
Erwachsenen, die als aktiven Bestandteil die in den
Ansprüchen 1 bis 6 definierten Verbindungen oder deren
pharmazeutisch verträgliche Salze in Assozuerung mit
pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten
umfaßt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder
Prävention der Transplantatabstoßung, die als wirksamen
Bestandteil die in den Ansprüchen 1 bis 6 definierten
Verbindungen oder deren pharamzeutische verträgliche Salze
in Assozuerung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern
oder Exzipienten umfaßt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder
Prävention von Nephritis, Sepsis, Hidroa, disseminierte
intravasale Koagulation, Schock, systemischer Lupus
erythematodes, Klonerkrankungen,
Ischämie-Reperfusionsbedingte Schädigungen, chronisch-obs truktive
Lungenerkrankung (COPD), vorzeitige Ruptur der Membran (PROM),
Kornealvernarbung oder Fibroblastenproliferation (okuläre
Koagulation, Verbrennungen, mechanische und chemische
Schädigungen, Keratokonjunktivitis, etc.) oder Asthma, die
als wirksamen Bestandteil die in den Ansprüchen 1 bis 6
definierten Verbindungen oder deren pharmazeutisch
verträgliche Salze in Assozuerung mit pharmazeutisch
verträglichen Trägern oder Excipienten umfaßt.
17. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch
verträgliche Salze davon zur Verwendung als Medikament für
die Behandlung oder Prävention degenerativer Erkrankungen
wie Lungenemphysem, Atherosklerose, rheumatoide Athritis,
Arthrosklerose, Osteoathritis, Psoriasis, Pancreatitis,
Periodontose, Lungenfibrose, Mukoviszidose, chronische
Bronchitis, Bronchiektasie, diffuse Panbronchiolitis,
Verletzungen des Atemtraktes und Atemnotsyndrom des
Erwachsenen.
18. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikament für
die Behandlung oder Prävention der Transplantatabstoßung.
19. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
-verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikamentzur
Behandlung oder Prävention von Nephritis, Sepsis, Hidroa,
disseminierte intravasale Koagulation, Schock,
systemischer Lupus erythematodes, Klonerkrankungen, Ischämie-
Reperfusions-bedingte Schädigungen, chronisch- obs truktive
Lungenerkrankung (COPD), vorzeitige Ruptur der Membran
(PROM), Kornealvernarbung oder Fibroblastenproliferation
(okuläre Koagulation, Verbrennungen, mechanische und
chemische Schädigungen, Keratokonjunktivitis, etc.) oder
Asthma.
20. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche
1 bis 6 oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze für
die Herstellung eines Medikamentes für die therapeutische
Behandlung oder Prävention von degenerativen Erkrankungen
wie Lungenemphysem, chronische Bronchitis, Atherosklerose,
rheumatoide Athritis, Osteoathritis, Psoriasis,
Pancreatitis, und Atemnotsyndrom des Erwachsenen und
Nephritis, Sepsis, Asthma oder Transplantatabstoßung.
21. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch
verträgliche Salze davon zur Verwendung als Medikament.
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