HU210263B

HU210263B - Process for preparation of trifluoromethylketone derivatives

Info

Publication number: HU210263B
Application number: HU914153A
Authority: HU
Inventors: Keiji Hemmi; Ichiro Shima; Hirokazu Tanaka; Keisuke Imai
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1990-12-31
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1995-03-28
Also published as: EP0494071A3; KR920011988A; CA2058560A1; EP0494071B1; MX9102612A; DE69218977T2; CA2058560C; AU641577B2; FI915996A; GR3023719T3; DK0494071T3; EP0494071A2; IE914360A1; JPH04297446A; SG50457A1; DE69218977D1; FI915996A0; HUT60507A; US5430025A; RU2073684C1

Description

A találmány tárgya új trifluor-metil-keton származékoknak és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak - amelyek humán leukocita-elasztáz gátló hatással rendelkeznek - előállítási eljárásai, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárásai.

A hatásmechanizmusban és szerkezetileg legközelebb álló vegyületeket ismertetik a Jap. Kokai Tokkyo Koho No. 61 218 518 és No. 2 256 657 leírások.

A találmány szerinti trifluor-metil-származékok az (I) általános képlettel írhatók le, amelyben R¹ jelentése egy vagy két karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, benzoil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilvagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal, nitrovagy aminocsoporttal és az alkil-részben adott esetben karboxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, halogén-fenil-, morfolinovagy morfolino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport,

X jelentése kémiai kötés vagy -NH- csoport és Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport.

A találmány szerint az (I) általános képletű trifluormetil-származékok és sóik az a-e eljárások szerint állíthatók elő; úgy járunk el, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol X, Y, R² és R³ a fenti, egy R*NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R¹ a fenti vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R¹, R² és R³ a fenti vagy sóját oxidáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy (I^a) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti és R'_a jelentése mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkil-, monovagy difenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy mono- vagy dibenzoil(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)alkilcsoport, vagy sóját dezészterezésnek vetjük alá, vagy

d) egy (I^c) általános képletű vegyületet, ahol R² és R³a fenti, vagy sóját redukáljuk, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I^d) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R² és R³jelentése a fenti, vagy

e) egy (I^e) jelentésű vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti, és R*c jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, vagy sóját egy (R¹d)₂NH általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R’_d jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és kívánt esetben a keletkezett szabad vegyületet sójává alakítjuk.

Az (I) általános képletű új trifluor-metil-keton-származékok gyógyászati szempontból elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók, amilyenek

- az alkálifémsók (pl. a nátrium-, kálium- stb. sók),

- alkáliföldfémsók (pl. a kalcium- stb. sók),

- az ammóniumsók,

- az etanol-amin-só, trietil-amin-só, diciklohexilamin-só stb., valamint a szerves vagy szervetlen savval képezett savaddíciós sók, amilyen a metánszulfonát, hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát stb.

A következőkben részletes magyarázatot adunk a találmány oltalmi körébe tartozó, a leírásban szereplő különböző definíciókat jellemző kitüntetett példákkal és illusztrációkkal kapcsolatban.

A „rövidszénláncú” kifejezés - hacsak másként nem jelöljük - 1-6 szénatomos csoportokra vonatkozik.

A „halogén”-re kitüntetett példa a fluor-, klór-, bróm- és jódatom.

A „rövidszénláncú alkil”-csoportra kitüntetett példa lehet egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú

- előnyösen 1-4 szénatomos - alkánból leszármaztatható csoport, amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropíl-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexilstb. csoport.

A „rövidszénláncú alkilén”-csoportra kitüntetett példaként a metilén-, etilén-, propilén-, izopropilénstb. csoport említhető.

A „di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil”-csoport kitüntetett példája lehet az Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoport és hasonlók.

A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásokat a következőkben részletesen mutatjuk be.

Az a)-e) eljárás következő leírásában az (I), (I^a)~ (I^f) és a (II)—(V) vegyület sóiként ugyanazok vehetők figyelembe, amelyeket az (I) általános képletű trifluormetil-keton-származékok gyógyászati szempontból elfogadható sóiként az előbbiekben bemutattunk.

(a) eljárás (11) + (111)- > (I)

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - azaz egy R,NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

Az ennek az eljárásnak megfelelő reakció a következők szerint folytatható le.

Az egyik esetben első lépésként a (II) általános képletű vegyület vagy sója karboxicsoportját rendszerint - a szokásos módon - aktiváljuk, pl. savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé, vegyes anhidriddé vagy aktív észterré stb. való átalakítással, ínajd reagáltatjuk a (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, (I) általános képletű vegyület keletkezése közben. A másik esetben egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját közvetlenül

HU 210 263 Β reagáltatjuk egy (Π) általános képletű vegyülettel vagy sójával, egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében, amilyen az Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid, l-etil-3-(3dietil-amino-propil)-karbodiimid stb.

Ezt a reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre - amilyen az Ν,Ν-dimetil-formamid, metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, metanol, etanol, víz stb. - a jéggel való hűtés hőmérsékletétől a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Kondenzáltatószer jelenlétében a reakciót rendszerint vízmentes körülmények között végezzük, de ez nem kritikus feltétel.

(b) eljárás:

(IV) —> (I)

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit a (IV) általános képletű vegyületek vagy sói oxidálásával is előállíthatjuk.

Az oxidációt a szokásos módon végezzük egy olyan oxidálószer alkalmazásával, amely a hidroximetil-csoport karbonilcsoporttá való átalakítására alkalmas. Ilyenek pl. a következők: kálium-permanganát; króm-vegyületek (például krómsav, nátrium-kromát, dikrómsav, nátrium-dikromát, piridin-klór-kromát, piridin-dikromát, stb.), Swem-reagens (dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid), Jones-reagens, stb.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy az előbbiek elegye.

Ezt a reakciót előnyösen valamivel enyhébb körülmények között hajtjuk végre, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.

(c) eljárás:

(I^a) általános képletű vegyületek dezészterezése (I)

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket és sóikat - ahol R¹ jelentése karboxilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I^a) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá.

A dezészterezési reakciót szokásos módon végezzük (például hidrolízis, redukció vagy hasonlók segítségével), amelynek részleteit a következőkben mutatjuk be.

1) Hidrolízis:

A hidrolízist előnyösen egy sav vagy egy bázis jelenlétében végezzük.

Megfelelő sav például egy szervetlen sav (például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, stb.), egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) és hasonlók.

A megfelelő bázisok közé tartozik egy szervetlen bázis, így egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy a megfelelő karbonát vagy hidrogén-karbonát (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, kalciumhidroxid stb.), ammónium-hidroxid stb., egy szerves bázis, így az előbbi fémek alkilátja vagy fenilátja (pl. nátrium-etilát, nátrium-metilát stb.), egy amin, így egy mono-, di- vagy tri-alkil-amin (pl. metil-amin, etilamin, N,N-dimetil-l,3-propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin stb.) és hasonlók.

A hidrolízist előnyösen valamivel enyhébb körülmények között hajtjuk végre, így hűtés vagy melegítés közben egy olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, egy hidrofil oldószer, így egy alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), aceton, Ν,Ν-dimetil-formamid stb. Oldószerként alkalmazható az előbbiekben említett folyékony sav vagy bázis is.

2) Redukció:

A redukciót - ideértve a, kémiai redukciót és a katalitikus redukciót - a szokásos módon végezzük.

A kémiai redukció során alkalmazható megfelelő redukálószerek a fémek (pl. ón, cink, vas stb.) vagy egy ilyen fém és/vagy egy fémvegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav stb.) keveréke.

A katalitikus redukció során használható megfelelő katalizátorok megegyeznek a szokásosan alkalmazottakkal, így platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid stb.), palládium-katalizátorok (például palládium-szivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium stb.) és hasonlók.

A redukciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (például metanol, etanol, stb.) és hasonlók.

A redukciót előnyösen valamivel enyhébb körülmények között végezhetjük, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.

(d) eljárás:

(F)->(l^d)

Az (I^d) általános képletű vegyületek és sóik az (I^c) általános képletű vegyületek és sóik redukciójával állíthatók elő.

A redukciót - ideértve a kémiai redukciót és a katalitikus redukciót - a szokásos módon hajtjuk végre.

Megfelelő redukálószereknek tekinthetők azok, amelyeket a (c) eljárás kapcsán említettünk.

A redukciót előnyösen valamivel enyhébb körülmények között végezzük, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.

(e) eljárás:

(P) + (V) — >(I^f)

Az (I^f) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (F) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - azaz Rd)₂NH általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

HU 210 263 Β

A reakciót lényegében ugyanolyan módon végezzük, mint az (a) eljárást.

Az (I) általános képletű trifluor-metil-keton származékok gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos módon állíthatók elő, így pl. az (I) általános képletű vegyület savval vagy bázissal végzett kezelésével. A savra vagy a bázisra megfelelő példákat foglalnak magukba azok a vegyületek, amelyeket a (c) eljárás szerinti „hidrolízis” tárgyalása során említettünk.

A (Π)—<V) általános képletű kiindulási vegyületek részben újak és a következőkben tárgyalt előállítási módszerekkel vagy hasonló módszerekkel állíthatók elő.

Az (I) általános képletű célvegyületek - ideértve az (I^a)—<I^f) vegyületet és a (II)—(IV) általános képletű kiindulási vegyületeket - az aszimmetrikus szénatomokkal összefüggésben egy vagy több izomert képviselhetnek. Valamennyi ilyen izomer előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerint diasztereoizomer elegy állítható elő annak következtében, hogy olyan vegyületek vannak jelen, amelyek királis centruma R és S konfigurációjú lehet (ezt a centrumot az (Γ) általános képletben nagy delta jellel jelöljük). Az optikailag tiszta vegyületek ugyancsak előállíthatok.

Meg kell jegyeznünk, hogy az optikailag tiszta vegyület vizes és/vagy szerves oldatban diasztereoizomerekké alakul át.

Megjegyezendő továbbá, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű célvegyület vizes oldatban hidrát alakot képez, amelynek előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (I) általános képletű trifluor-metil-keton-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik humán leukocita elasztáz gátló hatásúak és humán leukocita elasztáz inhibitorként felhasználhatók degeneratív betegségek kezelésére vagy megelőzésére - amilyen pl. a tüdőtágulat, ateroszklerózis, reumás ízületi gyulladás, artroszklerózis, oszteoartritisz, pszoriázis, hasnyálmirigygyulladás, foggyökérhártya-gyulladás, tüdőfibrózis, cisztás fibrózis, krónikus légcsőhurut, hörgőtágulat, diffúz panbronchitisz, légzőszervi elégtelenség, ARDS (felnőttkori légzési elégtelenség szindróma) stb. -, valamint a következő betegségek megelőzésére vagy kezelésére: asztma, vesetranszplantáció utáni vesegyulladás, verejtékhólyag-képződés, érrendszeren belüli szórt alvadás, sokk, szisztémás lupus erythematosus, klón betegség, isémiás-reperfűziós károsodás, COPD (krónikus elzáródásos tüdőbaj), PROM (korai membrán szakadás), szaruhártya keratózis vagy fibroblaszt saijadzás (koaguláció a szemben, égések, mechanikai és kémiai sérülések, keratokonjunktivitisz stb.) és vérmérgezés.

Az (I) általános képletű trifluor-metil-keton-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik felhasználhatóságának szemléltetésére a következőkben farmakológiai vizsgálati adatokat mutatunk be.

1. vizsgálat: Proteáz gátlás vizsgálata (in vitro) (1) Módszer:

A vizsgálat során 0,1 M HEPES - [4-(2-hidroxi-etil)1-piperazin-etán-szulfonsav] - puffért alkalmazunk, amely 0,5 M NaCl-t tartalmaz, pH 7,5. 25 μΐ 2 mM metoxi-szukcinil-(Ala)₂-Pro-Val-p-nitro-anilidet (amelynek elkészítéséhez 100 mM dimetil-szulfoxidos oldatot a pufferrel hígítunk) és 50 μΐ mintát (amelynek elkészítéséhez 10 μΐ szerves oldószeres mintát a pufferrel ötszörösre hígítunk) összekeverünk egy 96 helyes mikrotitráló lemez üregeiben. Mikrolemezleolvasó segítségével (Corona Electric Co., Ibaraki, Japán) 415 nm hullámhosszúságnál mérjük a keverék abszorpcióképességét. A mérés után 25 μΐ 6 μg/ml töménységű humán köpet elasztázt (HSE) adagolunk, és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután leolvassuk 415 nm-en az abszorpciót. A gyógyszer által kiváltott %-os gátlást a következő alakban fejezzük ki:

100 x [(1 - „r”) inhibitor jelenlétében/ „r” inhibitor távollétében], ahol „r” a 30 perces inkubálás után mért abszorpció és az enzim hozzáadása előtt mért abszorpció különbsége. Hasonló módon, N-szukcinil-(Ala)₃-p-nitro-anilid alkalmazásával vizsgáljuk az inhibitorok hatását sertés pankreász elasztáz (IV. típus, 5 μg/ml végkoncentráció) esetében. A HSE-t az Elastin Products Company Inc.-től (MO, Amerikai Egyesült Államok) szerezzük be. Valamennyi egyéb szubsztrátum és a proteáz a Sigma Chemicals Co. gyártmánya.

Különböző szerin proteázok aktivitására kifejtett gátló hatás

	IC₅₀(M)
Vizsgálandó vegyület (a példa száma)	Emberi köpet	Sertés pankreász
	elasztáz
1	4,5 X 10'⁷	4,4 X 10'⁶
3	9,8 X 10'⁷	8,7 X 10'⁶
4	1,4 X 10⁶	2,9 XlO⁶
5	3,0 X 10'⁷	5,1 X 10⁶
6	4,3 X 10'⁷	6,9 XlO'⁶
7	3,2 X 10⁷	3,8 X 10'⁶
8	8,7 X 10⁷	1,6 XlO'⁵
9	8,7 X 10'⁷	9,5 X 10'⁶
10	8,0 X 10'⁶	3,1 X 10'⁴
13	7,2 XlO⁷	3,3 X 10'⁶
15	6,1 X 10'⁷	2,0 X 10'⁶
16	7,1 X 10'⁶	3,0 XlO'⁵
17	1,1 X 10'⁶	3,4 XlO'⁶
18	6,1 X 10⁷	3,8 XlO'⁶
19	6,8 X 10'⁷	3,0 X 10'⁶
20	8,9 XlO'⁷	2,4 XlO'⁶
21	- 1,2 XlO’⁶	3,7 X 10'⁶
22	6,8 X 10'⁷	4,9 X 10'⁶
23	8,1 X 10'⁷	2,4 XlO'⁶
24	1,4 X 10'⁶	3,8 X 10'⁶
27	2,4 X 10⁶	1,6 XlO'⁵
29	2,4 X 10'⁶	1,9 XlO'⁵

HU 210 263 Β

2. vizsgálat: Aktivitás-meghatározás elasztázzal indukált tüdőkárosodás esetében (1) Módszer:

Pentobarbitállal altatott hörcsögöket alkalmazunk. 5 A sóoldatot vagy a humán köpet elasztázt tartalmazó sóoldatot intratracheálisan adagoljuk be, a hasoldali nyak területén ejtett kis vágáson keresztül, 0,361 mmes tűvel ellátott 1 ml-es fecskendő segítségével. 3 óra múlva az állatokat CO₂ belélegeztetésével elpusztítjuk és légcsövüket feltárjuk. A tüdőket 2,5 ml-nyi sóoldat10 tal mossuk, majd leszívjuk a sóoldatot. így mindegyik állatból kb. 1,5 ml bronchoalveoláris mosófolyadékot (BAL) kapunk.

A BAL-ban lévő sejteket centrifugálással összegyűjtjük, majd desztillált víz hozzáadásával feltárjuk és spektrofotometriásán 541 nm-en meghatározzuk a sejtek hemoglobin-tartalmát.

A vizsgálandó hatóanyagokat sóoldatban vagy metil-cellulózban oldjuk és 5 perccel az elasztáz bevitele előtt intratracheálisan ugyanúgy visszük be, amint azt az elasztázzal kapcsolatban leírtuk.

(2) Eredmények

Az elasztázzal indukált tüdővérzésre kifejtett gátló hatás

Vizsgálandó vegyület (példa száma)	5 perces elődózis (pg/hely)	Vérzés (OS, 541 nm)	Gátlás %	ED₅₀ (pg/hely)
normál		0,6449 ±0,173+++	-
kontroll		14,66 ±1,68	-
13	1	11,63 ±1,99	21,6	3,0
	10	4,217 ±1,02++
			74,5
	100	0,6384 ±0,222+++
			100,0
normál		0,8352 ±0,423+++
			-
kontroll		12,89 ±1,44	-
19	1	11,59 ±1,40	10,8
				2,4
	10	1,663 ± 0,690+++
			93,1
	100	0,2141 ±0,020+++
			105,2
normál		0,8352 ±0,423+++
			-
kontroll		12,89 ±1,44	-
20	1	10,94 ±1,35	16,1
				2,5
	10	2,522 ±0,803+++
			86,0
	100	0,2680 ± 0,050+++
			104,7
normál		0,6449 ±0,173+++
			-
kontroll		14,66 ±1,68	-
21	1	12,76± 1,11	13,6
				4,5
	10	5,372 ±2,06++
				66,3

HU 210 263 Β

Vizsgálandó vegyület (példa száma)	5 perces elődózis (gg/hely)	Vérzés (OS, 541 nm)	Gátlás %	ED₅₀ (gg/hely)
	100	0,6476 ±0,129+++
			100,0
normál		0,9424 ± 0,403+++
			-
kontroll		11,05 ±1,40	-
23	1	9,435 + 0,941	16,0
				3,2
	10	3,412 + 1,31++
			75,6
	100	0,7258 + 0,303+++
			102,1
normál		0,3203 ±0,159++
			-
kontroll		14,11 ±1,80		-
27	1	10,68 ± 1,25.24,8
				3,7
	10	4,878 ±0,917++
			66,9
	100	0,3451 ±0,084+++
			99,8
normál		0,3199 ±0,159+++
			-
kontroll		14,11 ±1,80	-
29	1	12,05 ±1,95	14,9
				17,9
	10	8,155 ±1,76+
			43,2
	100	4,5454a ,49++
			69,4

⁺: p kisebb, mint 0,05 ++: p kisebb, mint 0,01 +++: p kisebb, mint 0,001 (Student-f. t-teszt)

3. vizsgálat: A humán köpet elasztáz által egérben indukált mancsödémára kifejtett hatás (1) Anyagok és módszerek 50

7-8 hetes hím C57BL egereket a Japan Clear Inc.től szereztünk be.

Az Elastin Products Co., Inc. által gyártott humán köpet elasztázt (HSE) alkalmazunk. A vizsgálandó gyógyhatású vegyületet s.c. visszük be és 15 perc elteltével HSE-t injek- 55 tálunk a jobb hátsó talpba (20 gg/hely), míg a bal hátsó talpba, amely a kontrollt képviseli, sóoldatot adagolunk. A HSE injektálását követően 2 óra múlva tárcsás vastagságmérővel mérjük a mancsödémát és kiszámítjuk a jobb és a bal hátsó talp vastagságkülönbségét. 60 (2) Eredmények:

Az elasztázzal egérben indukált mancsödémára kifejtett hatás

19. példa vegyülete (mg/kg)	n	Talpvastagság (X 10’²) mm	Mancsödéma gátlás, %
kontroll	5	46,8 ±5,76
1	5	43,8 ±5,67	6,4
10	5	37,0 ±13,41	20,9
100	5	27,0 ±4,66+	42,3

+ p kisebb mint 0,05 a kontroll csoporthoz képest (Student-f. t-teszt)

HU 210 263 Β

4. vizsgálat: A hörcsögben kísérletesen indukált emfizémára kifejtett hatás (1) Anyagok és módszerek:

A hímnemű szíriai aranyhörcsögöket - amelyek tömege kb. 120 g - a Japan SLC Inc.-től szereztük be.

A sertés pankreász elasztáz (PPE) az Elastin Products Co., Inc. terméke. A dialferint a Japan Roche Inc.-től vásároltuk. A 19. példa szerinti vegyületet sóoldatban oldjuk. A technika állása szerinti A és B vegyületet 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendáljuk. A gyógyhatású anyagokat intratracheálisan visszük be szájon át, 5 perccel a 100 pg/hely PPE 0,2 ml sóoldatban való beadása előtt. A PPE bevitele után 3 héttel a hörcsögöket pentobarbitállal elaltatjuk.

A légzési mechanizmust hátonfekvő hörcsögökben vizsgáljuk, a térfogatmérésre az egész testre kiterjedő, állandó térfogatú, vátlozó nyomású térfogatmérő műszert alkalmazva. A mellhártya-nyomás meghatározásához vízzel töltött nyelőcső-katétert használunk fel. A kvázistacionárius kilégzési nyomás/térfogat (P-V) görbéket i. p. bevitt dialferin segítségével méljük. Ez a tüdőt felfúvó spontán légzést 30 cm H₂O transzpulmonáris nyomás értékre (PL) állítja be, lehetővé teszi a PL 0 cm H₂O értékre való kilégzést és a kismértékű belégzést (PL -20 cm H₂O-ig).

A kvázistacionárius tüdőteljesítményt (Cst) úgy határoztuk meg, mint a kilégzési P-V görbe meredek szakaszának hajlásszögét a középső térfogatértékeknek megfelelő tartományban. A vitálkapacitást úgy definiáljuk, mint a tüdőtérfogat TLC25 (PL = 25 cm H₂O oszlopnak megfelelő térfogat) és RV-20 (PL = -20 cm H₂O-nak megfelelő térfogat) állapotainak különbségét.

(2) Eredmények:

A 19. példa szerinti vegyülettel végzett előkezelés megakadályozza - dózistól függő mértékben, amint ezt a következő táblázatban kimutatjuk - a tüdő mechanikus teljesítménye PPE által indukált növekedése fellépését. A Cst és a VC értékek alapján megállapítható, hogy a 19. példa szerinti vegyület hatóképessége magasabb, mint a technika állása szerinti A és B vegyületé.

A hörcsögökben kísérletesen indukált emfizémára kifejtett hatás

Kezelés (pg/hely)	n	Cst (ml/H₂0 cm)	VC (ml)
1. kísérlet
normál	8	0,53 + 0,02+++	4,9 + 0,1+++
kontroll	8	1,54 + 0,10	7,3 + 0,2
19. példa vegyülete
1	8	1,39 + 0,05 (15%)	7,0 + 0,1 (12%)
10	8	0,70 + 0,04 (84%)+++	5,8 + 0,1 (65%)+++

Kezelés (pg/hely)	n	Cst (ml/H₂0 cm)	VC (ml)
100	7	0,53 + 0,02 (100%)+++	5,0 + 0,1 (97%)+++
2. kísérlet
normál	8	0,51+0,02+++	4,6 + 0,1+++
kontroll	8	1,62 + 0,12	6,8 + 0,1
a technika állása szerinti A vegyület
100	8	1,55 + 0,11 (7%)	6,9 + 0,2(-1%)
1000	8	1,22 + 0,15 (37%)	6,6 + 0,2(9%)
3. kísérlet
normál	8	0,49 ± 0,02++	4,6 + 0,2+++
kontroll	6	1,18+0,21	7,0 + 0,2
a technika állása szerinti B vegyület
32	8	1,95 + 0,08 (32%)	6,1+0,3 (39%)+
320	8	0,74 + 0,05 (63%)	5,8 + 0,2 (49%)++

Cst = kvázistacionárius tüdőteljesítmény

VC = vitálkapacitás (%) = gátlás +: p kisebb, mint 0,05 ++: p kisebb, mint 0,01 +++: p kisebb, mint 0,001 a kontrolihoz képest (Student-f. t-teszt)

A technika állása szerinti A vegyületet a 61218518 sz., vizsgálat után közzétett japán szabadalmi leírás (Kokai Tokkyo Koho), míg a technika állása szerinti B vegyületet a 2-256657 sz., vizsgálat után közzétett japán szabadalmi bejelentés ismerteti.

A találmány szerinti eljárásokkal előállítható gyógyszerkészítmények a szokásos alakúak lehetnek (por, finomszemcsés granulátum, granulátum, tabletta, drazsé, injekció, inhaláló készítmény, mikrokapszula, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup stb.). Kívánt esetben hígítók, szétesést elősegítő szerek (pl. szacharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, alacsony helyettesítési fokú hidroxi-propil-cellulóz, szintetikus alumínium-szilikát stb.), kötőanyagok (pl. cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, polipropil-pirrolidon- zselatin, arabmézga, polietilénglikol stb.), színezékek, édesítőszerek, kenőanyagok (pl. magnézium-sztearát stb.) és hasonlók alkalmazhatók az említett készítményekben.

A találmány szerinti eljárásokkal előállítható készítmények adagolása függ a beteg korától, testtömegétől, állapotától stb. A készítményeket általában orálisan vagy inhalálással visszük be. A napi dózis 1 mg - 1 g célve7

HU 210 263 Β gyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója (előnyösen 10 mg - 500 mg), napi 1-3 részre elosztva. Jellegzetes napi dózis lehet az 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg stb., bár a felsorolt értékek csupán példák és nem tekinthetők korlátozó jellegűnek.

Az előállítási módszerekben és a példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

WSCD: l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid HOBT: N-hidroxi-benzotriazol DMF: Ν,Ν-dimetil-formamid DMSO: dimetil-szulfoxid

A vékonyrétegkromatográfiához alkalmazott oldószerelegyek összetétele térf/térf. arányokra vonatkozik.

KIINDULÁSI ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA

1. Előállítási módszer

10,86 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valint és 12,09 g L-prolin-benzilészter-hidrokloridot 50 ml DMF-ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 6,76 g HOBT-t és 7,76 g WSCD-t, jégfürdővel való hűtés közben. Szobahőmérsékleten végzett 18 órás kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 200 ml 5%-os vizes citromsav-oldattal, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olaj alakjában 20,06 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valilprolin-benzilésztert kapunk.

TLC (a továbbiakban is, hacsak másként nem tüntetjük fel): Merck-f. Kieselgel 60 F254 szilikagél lemez

Rf: 0,62 (hexán/etil-acetát 2:1)

A következő vegyületeket az 1. előállítási módszerhez hasonló módon állítjuk elő:

2. Preparátum

4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil-L-valil-Lprolin-benzilészter olaj

TLC Rf: 0,89 (CHC1₃ metanol 10:1)

3. Preparátum (RS)-{ [4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil }-amino-1,1,1 -trifluor-2(RS)-hidroxi-4metil-pentán

o.p.: 64-67 ’C

TLC Rf: 0,63 és 0,60 (CHCl₃:metanol 10:1)

4. Preparátum

3(R vagy S)-{[4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]L-valil-L-prolil}-amino-l,l,l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4-metil-pentán

o.p.: 65-75 °C

TLC Rf: 0,65 (CHC1₃ metanol 10:1) [α]§: -56,23° (C = 0,14, metanol)

5. Preparátum

3(R vagy S)-{[4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1, l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4-metil-pentán

o.p.: 70-80 °C

TLC Rf: 0,65 (CHC1₃metanol 10:1) [a]§: -46,59° (C = 0,165, metanol)

6. Preparátum

3(R vagy S)-{[4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karboniI]-L-valil-L-prolil}-amino1,1 ,l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4-metil-pentán

o.p.: 80-90 ’C

TLC Rf: 0,60 (CHC1₃ metanol 10:1) [a]§: -27,59° (C = 0,165, metanol)

7. Preparátum

3(R vagy S)-{[4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]L-valil-L-prolil}-amino-l,l.l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4-metil-pentán

o.p.: 68-85 ’C

TLC Rf: 0,60 (CHCl₃metanol 10:1) [a]§: -42,63° (C = 0,175, metanol)

8. Előállítási módszer

20,0 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valil-L-prolinbenzilésztert 30 ml dioxános 4 N sósav-oldatban oldunk, jégfürdővel való hűtés közben. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel pontjuk. így 14,56 g L-valil-L-prolin-benzilészter-hidrokloridot kapunk.

o.p.: 66-69 ’C

TLC Rf: 0,55 (CHC1₃ metanol 10:1)

9. Előállítási módszer

18,53 g N-4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil-L-valil-L-prolin-benzilésztert 150 ml metanolban oldunk és 3 atmoszféra nyomáson 1,0 g 10%-os palládium-szénen 1,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 14,20 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil-L-valil-L-prolint kapunk.

o.p.: 68-71 ’C

TLC Rf: 0,27 (CHC1₃ metanol 10:1)

10. Előállítási módszer

0,82 ml oxalil-kloridot 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz -70 ’C-on egymás után hozzáadunk 1,34 ml dimetil-szulfoxidot és 2,5 g 3(RS)-{[4(4-metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil}amino-l,l,l-trifluor-2(RS)-hidroxi-4-metil-pentán 10 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át -40 ’C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 2,63 ml trietil-amint. Az elegyet további 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 15 ml 0,5 N sósavval és 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk (kloroformmetanol 50:1). 2,18 g 3(RS)- {[4-(4-metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil

HU 210 263 Β

-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

o.p.: 67-70 °C

TLC Rf: 0,51 (CHC1₃ metanol 10:1)

11. Előállítási módszer

2.1 g 3 (RS)-{[4-(4-metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-'prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-o xo-pentánt 40 ml metanolban oldunk és az oldathoz 15 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk jégfürdőben való hűtés közben. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A betöményített anyagot 30 ml éterrel mossuk, majd a pH-t 1 N sósavval 2-re állítjuk be. A vizes oldatot 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,94 g 3(RS)-[(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valil-L-prolil]amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

o.p.: 215-220 °C

ILC Rf: 0,63 (CHC1₃ metanol :ecetsav 8:2:1)

A következő vegyületeket a 11. előállítási módszerhez hasonló eljárással állítjuk elő.

72. Preparátum

3(R vagy S)-{[4-(Karboxi)-fenil-karbonil]-L-valilL-prolil}-amino-l,l,l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4metil-pentán (0,61 g)

o.p.: 266-269 °C

TLC Rf: 0,42 (benzol:etil-acetát:ecetsav 20:20:1) [a]_b: -49,71° (C = 0,1, metanol)

13. Preparátum

3(R vagy S)-{[4-(Karboxi)-fenil-karbonil]-L-valilL-prolil}-amino-l,l,l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4metil-pentán

o.p.: 265-268 °C

TLC Rf: 0,40 (benzol:etil-acetát:ecetsav 20:20:1) [a]ő: -64,25° (C = 0,16, metanol)

14. Előállítási módszer

3.2 g 3(RS)-amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hidroxi-4metil-pentán-hidrokloridot 30 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,0 ml 28%-os metanolos nátrium-metilát oldatot. A kicsapódott nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez

2,3 g (2R,3R)-L-borkősavat adunk. Az elegyet a borkősav feloldódásáig melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot (1,94 g) szűréssel összegyűjtjük és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot 10 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot 4 N etilacetátos sósav-oldattal elegyítjük. Az etil-acetát eltávolítása után a maradékot 10 ml diizopropil-éterrel pontjuk. 1,03 g 3(R vagy S)-amino-l,l,l-trifluor-2(R vagy S)-4-metil-pentán-hidrokloridot kapunk.

o.p.: 165-170 °C

TLC Rf: 0,50 (CHC1₃ metanol 10:1) [a]_b: +11,39° (C = 0,13, metanol)

A következő vegyületet a 14. előállítási módszerhez hasonlóan állítjuk elő.

75. Preparátum

3(R vagy S)-Amino-l,l,l-trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4-metil-pentán-hidroklorid

o.p.: 165-170 °C

TLC Rf: 0,55 (CHC1₃metanol 10:1) [a]§: -10,56° (C = 1,05, metanol)

16. Előállítási módszer

0,4 g p-amino-benzoesav-metilésztert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 0,31 g klór-hangyasav-triklór-metil-észtert adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz ezután 0,54 g L-valin-benzilésztert adunk és a keverék pH-ját trietil-aminnal semlegesre állítjuk be. 30 percen át szobahőmérsékleten végzett kevertetés után a keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 10 ml 1 N sósavval és 10 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és szárazra bepároljuk. 1,17 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-L-valin-benzilésztert kapunk.

TLC Rf: 0,55 (CHCl₃:metanol 10:1)

77. Előállítási módszer g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-L-valin-benzilészterből a 9. előállítási módszerhez hasonlóan 0,83 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbohil-Lvalint állítunk elő.

TLC Rf: 0,3 (CHCl₃:metanol:víz 65:25:4) olaj

18. Előállítási módszer

0,83 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-Lvalinból és 0,65 g L-prolin-benzilészter-hidrokloridból az 1. előállítási módszerhez hasonlóan 1,0 g [4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-L-prolinbenzilésztert állítunk elő.

TLC Rf: 0,60 (CHC1₃metanol 10:1) olaj

79. Előállítási módszer g [4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-Lvalil-L-propin-benzilészterből a 9. előállítási módszerhez hasonlóan 0,69 g [4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-L-prolint állítunk elő.

TLC Rf: 0,35 (CHCl₃:metanol:víz 65:25:4) olaj

20. Előállítási módszer

0,69 g [4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]L-valil-L-prolinból és 0,37 g 3(RS)-amino-1,1.1 -trifluor-2(RS)-hidroxi-4-metil-pentán-hidrokloridból az 1. előállítási módszerhez hasonlóan 1,03 g 3(RS)-{[4(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-Lprolil}-amino-l,l,l-trifluor-2(RS)-hidroxi-4-metilpentánt állítunk elő.

TLC Rf: 0,45 (CHC1₃metanol 10:1)

HU 210 263 Β

27. Előállítási módszer

1,0 g 3(RS)-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-L- valil-L-prol il} -amino-1,1,1 -trifluor-2(RS)hidroxi-4-metil-pentánból a 10. előállítási módszerhez hasonlóan 0,98 g 3(RS)-{[4-(metoxi-karbonil)-fenilamino-karbonil]-L-valÍl-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor2-oxo-4-metil-pentánt állítunk elő.

o.p.: 90-100 ’C

TLC Rf: 0,50 (CHC1₃metanol 10:1)

22. Előállítási módszer

0,3 g 3(RS)-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-L-prolil }-amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4metil-pentánból és a 11. előállítási módszerhez hasonlóan 0,2 g 3(RS)-{[4-(karboxi)-fenil-amino-karbonil]L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4-metilpentánt állítunk elő.

o.p.: 125-130 ’C

TLC Rf: 0,50 (CHCl₃:metanol:víz 65:25:4)

23. Előállítási módszer

4,35 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valint és

2,13 g trietil-amint 40 ml száraz metilén-kloridban oldunk és az oldathoz -20 ’C-on 2,87 g klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. Ugyanezen a hőmérsékleten végzett 30 perces kevertetés után -20 ’C-on hozzáadjuk 5,37 g N-(2-indanil)-glicin-benziIészter 20 ml száraz metilén-kloriddal elkészített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -10 ’C-on, majd 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és 2 x 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (CHCl₃:etil-acetát 10:1); így olaj alakjában 2,20 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil)-glicinbenzilésztert kapunk.

TLC Rf: 0,78 (hexán.etil-acetát 2:1)

24. Előállítási módszer

2,14 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilészterből a 8. előállítási módszerhez hasonlóan 1,83 g L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilésztert állítunk elő.

o.p.: 162-163 ’C

TLC Rf: 0,58 (CHCl₃:metanol 10:1)

25. Előállítási módszer

1,80 g L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilészterhidrokloridból és 0,86 g tereftálsav-monometilészterből az 1. előállítási módszerhez hasonlóan 1,24 g N-[4(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)glicin-benzilésztert állítunk elő.

o.p.: 72-76 ’C

TLC Rf: 0,29 (CHC1₃)

26. Előállítási módszer

1,20 g N-[4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-Lvalil-N-(2-indanil)-glicin-benzilészterből a 9. előállítási módszerhez hasonlóan 0,83 g N-[4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicint állítunk elő.

o.p.: 163-164 ’C

TLC Rf: 0,48 (CHCI₃:metanoI 10:1)

27. Előállítási módszer

0,80 g N-[4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-Lvalil-N-(2-indanil)-glicinből és 385 mg 3(RS)-amino1,1, l-trifluor-2(RS)-hidroxi-4-metil-pentán-hidrokloridból az 1. előállítási módszerhez hasonlóan 1,06 g 3(RS)- {[4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valilN-(2-indanil)-glici 1} -amino-1,1,1 -trifluor-2(RS)-hidro xi-4-metil-pentánt állítunk elő.

o.p.: 76-78 ’C

TLC Rf: 0,71 (CHCl₃:metanol 10:1)

28. Előállítási módszer

1,03 g 3(RS)-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil] -L-vali l-N-(2-indanil)-glicil} -amino-1,1,1 -trifluor2(RS)-hidroxi-4-metil-pentánból a 10. előállítási módszerhez hasonlóan 0,84 g 3(RS)-{[4-(metoxi-karbonil)fenil-karbonil]-L- val il-N- (2 - i ndan il)-glicil} -aminol,l,l-trifluor-4-metiI-2-oxo-pentánt állítunk elő.

o.p.: 62-64 ’C

TLC Rf: 0,74 (CHC1₃metanol 10:1)

29. Előállítási módszer

0,83 g 3(RS)-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbon il ] -L- vali l-N-(2-indanil)-gl ic il} -amino-1,1,1 -trifluor4-metil-2-oxo-pentánból a 11. előállítási módszerhez hasonlóan 0,76 g 3(RS)-[(4-karboxi-fenil-karbonil)-Lvalil-N-(2-indanil)-glicil]-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil2-oxo-pentánt állítunk elő.

o.p.: 84-86 ’C

TLCRf: 0,15 (CHC1₃metanol 10:1)

VÉGTERMÉKEK

I. példa mg glicin-benzilészter-p-toluol-szulfonát és 100 mg 3(RS)-[(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valilprolilj-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán 6 ml DMF-fel elkészített keverékéhez jégfürdőben való hűtés közben 26 mg HOBT-t és 30 mg WSCD-t adunk. Szobahőmérsékleten 4 órán át végzett kevertetés után a keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 20-20 ml 5%-os citromsav-oldattal, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 125 mg 3(RS)- {[4-(benziloxi-karbonil)-metil-amino-karboni l]-fenil-karbonil }-(L-valil-L-prolil)-amino-1,1,1-trif Iuor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

o.p.: 77-78 ’C

TLC Rf: 0,56 (CHC1₃metanol 10:1)

A következő vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

HU

2. példa

3(RS)-/{4-/[2-(4-Morfolino)-etil]-amino-karbonil/ -fenil-karbonil }-L-valil-L-prolil/-amino-1,1,1 -trifluor -4-metil-2-oxo-pentán

o.p.: 98-102 ’C

TLC Rf: 0,24 (CHC1₃ metanol 10:1)

3. példa

3(RS)-/{4-[(3-Benzolil-metoxi-karbonil)-propilamino-karbonil]-fenil-karbonil} -L-valil-L-prolil/-amino1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán

o.p.: 70-73 ’C

TLCRf: 0,71 (CHC1₃ metanol 10:1)

4. példa

3(RS)-/{4-[(4-Morfolino)-amino-karbonil]-fenilkarbonil }-L-valil-L-prolil/-amino-1,1, l-trifluor-4-metil2-oxo-pentán

o.p.: 191-193’C

TLC Rf: 0,59 (CHC1₃ metanol 10:1)

5. példa

3(RS)-/{4-[(4-Klőr-benzil)-amino-karbonil]-fenil-ka rbonil} -L- valil-L-prolil/-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2oxo-pentán

o.p.: 87-89 ’C

TLC Rf: 0,43 (CHC1₃metanol 10:1)

6. példa

3(RS)-/{4-[(4-Nitro-benzil)-amino-karbonil]-fenilkarbonil}-L-valil-L-prolil/-amino-1,1, l-trifluor-4-metil2-oxo-pentán

o.p.: 94-96 ’C

TLC Rf: 0,57 (CHC1₃ metanol 10:1)

7. példa

3(RS)-/{4-[(4-Klór-fenil)-amino-karbonil]-fenilkarbonil }-L-valil-L-prolil/-amino-1,1, l-trifluor-4-metil2-oxo-pentán

o.p.: 71-72 ’C

TLC Rf: 0,79 (CHC1₃metanol 10:1)

8. példa

3(RS)-/ {4-[/(l(R)-Benziloxi-karbonil)-2-fenil/-etilamino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-L-prolil/-amino1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán

o.p.: 65-67’C

TLC Rf: 0,82 (CHCl₃metanol 10:1)

9. példa

3(RS)-/{4- [/(1 (S)-Benziloxi-karbonil)-2-fenil/-etilamino-karbonil]-fenil-karbonil} -L-valil-L-prolil/-amino1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán

o.p.: 108-110’C

TLC Rf: 0,82 (CHC1₃ metanol 10:1)

10. példa (RS)-/ {4-[( 1 (S),3-Bisz-/benziloxi-karbonil/-propil)amino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-L-prolil/-ami no-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán

263 B

o.p.: 58-60 ’C

TLC Rf: 0,83 (CHC1₃ metanol 10:1)

11. példa

0,09 g oxalil-kloridot 2 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 70 ’C-on egymás után hozzáadunk 0,15 ml dimetil-szulfoxidot és 0,35 g 3(R vagy S)-{ [4(benziloxi-karbonil-metil-amino-karbonil)-fenil-karbo nil ] -L-vali 1-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-2(R vagy S)-hidroxi-4-metil-pentán 4 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át -40 ’C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 0,29 ml trietil-amint. Az elegyet további 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük és 15 ml 0,5 n sósavval és 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon való kromatografálással tisztítjuk (kloroformmetanol 50:1). így 0,22 g 3(R vagy S)-{[4(benziloxi-karbonil-metil-amino-karbonil)-fenil-karboηί 1 j-L- vali I-L-prol il} -amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4-me til-pentánt kapunk.

o.p.: 159-161 ’C

TLC Rf: 0,63 (CHC1₃ metanol 10:1) [a]_b: -39,66° (C = 0,105, metanol)

A következő vegyületet all. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

12. példa

3(R vagy S)-{[4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil }-amino-1,1,1trifluor-2-öxo-4-metil-pentán

o.p.: 141-143 ’C

TLC Rf: 0,68 (CHC1₃metanol 10:1) [a]§: -41,90° (C = 0,15, metanol)

13. példa mg 3(RS)-{[4-/(benziloxi-karbonil)-metil-aminokarbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 10 ml metanol és 1 ml víz elegyében oldunk és 3 atmoszféra hidrogén-nyomáson 3 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 61 mg 3(RS)-{[4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbo-nil]-L-valil-L-prolil}-am ino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

o.p.: 99-103 ’C

TLC Rf: 0,17 (CHC1₃metanol:ecetsav 8:1:1)

14. példa

120 mg 3(RS)-{[4-/(3-benzoil-metoxi-karbonil)propiI-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil}amino-l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 5 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 120 mg cinkport adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és a cinket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 95 ml 3(RS)-{[4-/(3-karboxi-propil)-aminokarbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

HU 210 263 Β

o.p.: 84-86 ’C

TLC Rf: 0,32 (CHCl₃:metanol:ecetsav 8:1:1)

A következő vegyületeket a 13. előállítási módszerhez hasonlóan állítjuk elő.

15. példa

3(R vagy S)-{[4-(Karboxi-metil-amino-karbonil)fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor2-oxo-4-metil-pentán

o.p.: 75-120 ’C

TLC (RP-18 WF2J4S, a Merck-cég gyártmánya): Rf: 0,55 (metanokvíz 6:5) [a]g: -35,10° (C = 0,105, metanol)

16. példa

o.p.: 90-110’C

TLC (RP-18 WF254S, a Merck-cég terméke):

Rf: 0,50 (metanokvíz 6:5) [aJő: -50,04° (C = 0,115, metanol)

17. példa

3(RS)- {[4-/( 1 (S),3-Dikarboxi-propil)-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentán

o.p.: 74-76 °C

TLC Rf: 0,13 (CHCl₃:metanol:ecetsav 8:1:1)

18. példa mg 3(RS)-{[4-/(4-nitro-benzil)-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 10 ml metanolban oldunk és az oldatot 10 mg 10%-os palládium/szénen 4 atmoszféra hidrogénnyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 46 mg 3(RS)-{ [4-/(4amino-benzil)-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valilL-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

o.p.: 90-92 °C

TLC Rf: 0,44 (CHCl₃:metanol:ecetsav 8:1:1)

19. példa

0,50 g 3(RS)-{[4-(4-Karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1 -triflúor-4-metil-2-oxo-pentánt 10 ml vízben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,88 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az oldatot liofilizáljuk, a kiindulási anyag nátriumsójának előállítására (0,52 g).

o.p.: 230 °C fölött

TLC Rf: 0,17 (CHCI₃:metanol:ecetsav 8:1:1)

A következő vegyületet a 19. előállítási módszerhez hasonlóan állítjuk elő.

20. példa

A 3(RS)-{ [4-/(3-Karboxi-propil)-amino-karbonil/fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor4-metil-2-oxo-pentán nátriumsója

o.p.: 66-69 °C

TLC Rf: 0,32 (CHCl₃:metanol:ecetsav 8:1:1)

21. példa mg 3(RS)-{[4-/(2-(4-Morfolino)-etil)-aminokarbonil/-fenil-karbonil]-L- valil-L-prolil} -amino-1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 1 ml 1,4-dioxánban oldunk és az oldathoz 0,1 ml dioxános 4 N sósavat adunk. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük és bepároljuk. 83 mg 3(RS)-{ [4-/(2-(4morfolino)-etil)-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valilL-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánhidrokloridot kapunk.

o.p.: 64-65 ’C

TLC Rf: 0,24 (CHCl₃:metanol 10:1)

22. példa

0,25 g 3(RS)-{[4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-L-prolil}-amino1.1.1- trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő 0,2 g 3(RS)-{[4-(karboxi)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-Lprolil } -amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4-metil-pentánból és 0,13 g glicin-benzilészter-p-toluol-szulfonátból az 1. példa szerinti módszer megfelelőjével.

o.p.: 65-70 ’C

TLC Rf: 0,15 (CHC1₃ metanol 10:1)

23. példa

0,2 g 3(RS)-{[4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1trifluor-2-oxo-4-metil-pentánból a 13. példa szerintihez hasonló módszerrel 0,14 g 3(RS)-{[4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-L-valil-Lprolil } -amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4-metil-pentánt állítunk elő.

o.p.: 98-128 ’C

TLC Rf: 0,25 (CHCl₃:metanol:víz 65:25:4)

24. példa

0,08 g 3(RS)-{[4-(Karboxi-metil-amino-karbonil)fenil-amino-karbonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1trifluor-2-oxo-4-metil-pentánból és 0,012 g dimetilamin-hidrokloridból az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel 0,03 g 3(RS)-{[4-(dimetil-amino-karbonil-metilamino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil}-amino1.1.1- trifluor-2-oxo-4-metil-pentánt állítunk elő. o.p.: 115-125’C

TLC Rf: 0,20 (CHC1₃ metanol 10:1)

25. példa

206 mg 3(RS)-[(4-Karboxi-fenil-karbonil)-L-valilN-(2-indanil)-glicil]-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2oxo-pentánból és 118 mg glicin-benzilészter-p-toluolszulfonátból az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel 250 mg 3(RS)-{[4-/(benziloxi-karbonil)-metil-aminokarbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicil} amino-1,1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő.

o.p.: 64-66 ’C

TLC Rf: 0,81 (CHCl₃:metanol 10:1)

HU 210 263 Β fehér por

26. példa

220 mg 3(RS)-{[4-/(Benziloxi-karbonil)-metilamino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)glicil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánból a

13. példa szerintihez hasonló módszerrel 195 mg 3(RS)- {[4-(karbonil-metil-amino-karbonil)-fenilkarbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicil} -amino-1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő.

o.p.: 88-91 °C

TLC Rf: 0,25 (CHCl₃:metanol:ecetsav 16:1:1)

27. példa

A 19. példa szerintihez hasonló módszerrel 160 mg 3(RS)-{[4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicil} -amino-1,1,1-trifluor4-metil-2-oxo-pentán-nátriumsót állítunk elő.

o.p.: 203-205 ’C

TLCRf: 0,25 (CHCl₃:metanol:ecetsav 16:1:1)

28. példa

180 mg 3(RS)-{[4-/(2-(4-morfolino)-etil)-aminokarbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicil} amino-l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő 46 mg 4-(2-amino-etil)-morfolinból és 206 mg 3(RS)[(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil)-glicil]amino-l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánból, az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel.

o.p.: 76-80 °C

TLC Rf: 0,38 (CHCl₃:metanol 10:1)

29. példa

A 21. példa szerintihez hasonló módon 170 mg 3(RS)- {[4-/(2-(4-morfolino)-etil)-amino-karbonil/-fenilkarbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán-hidrokloridot állítunk elő.

o.p.: 96-99 °C

TLC Rf: 0,38 (CHCl₃:metanol 10:1)

30. példa

Az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel 3(RS){[4-(etoxi-karbonil)-metil-amino-karbonil]-fenilkarbonil]-L-valil-L-prolil }-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil2-oxo-pentánt állítunk elő.

o.p.: 96-99 °C

31. példa

5,0 g 3(RS)-{[4-(etoxi-karbonil)-metil-amino-karbonil]-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil}-amino-l,l,ltrifluor-4-metiI-2-oxo-pentánt 60 ml metilén-klorid, 10 ml metanol és 25 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben vizes nátriumhidroxid oldatot (0,6 g NaOH 5 ml vízben) adunk. A reakcióelegyet 10 percen át 0-10 °C-on kevertetjük, majd a pH-t 6 N sósavval 9-re állítjuk be és a vizes oldatot 60 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes oldathoz 5 g nátrium-kloridot és 60 ml etil-acetátot adunk, majd a keverék pH-ját 6 N sósavval 2-re állítjuk be. Az etil-acetátos oldatot 30 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra töményítjük be.

A betöményített oldatot szobahőmérsékleten, csepegtetve 225 ml izopropil-éterhez adjuk hozzá. A csapadékot szüljük, majd szárítjuk. 3,24 g 3(RS)-{[4-(karboxi-metilamino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-L-propil} -amin ο-Ι,Ι,Ι -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.

o.p.: 99-103 °C.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű új trifluor-metil-keton-származékok és sóik előállítására; e képletben

R¹ jelentése egy vagy két karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, benzoil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilvagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal, nitrovagy aminocsoporttal és az alkil-részben adott esetben karboxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, halogén-fenil-, morfolinovagy morfolino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport,

X jelentése kémiai kötés vagy -NH- csoport és Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol X, Y, R² és R³ a fenti, egy R*NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R¹ a fenti vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R¹, R² és R³ a fenti vagy sóját oxidáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* jelentése karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy (P) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti és R*_a jelentése mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkil-, monovagy difenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy. mono- vagy dibenzoil(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alk ilcsoport, vagy sóját dezészterezésnek vetjük alá, vagy

d) egy (P) általános képletű vegyületet, ahol R² és R³ a fenti, vagy sóját redukáljuk, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I^d) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R² és R³ jelentése a fenti, vagy

e) egy (P) jelentésű vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti, és R'_c jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, vagy sóját egy (R’_d)₂NH általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R*_d jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (É) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és kívánt esetben bármely fenti módon keletkezett szabad vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.12.30.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános kép13

HU 210 263 Β letű új trifluor-metil-keton-származékok és sóik előállítására; e képletben

R¹ jelentése egy vagy két karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, benzoil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilvagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal és az alkil-részben adott esetben karboxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, halogén-fenil-, morfolino- vagy morfolino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, és (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol X közvetlen kötés és Y (a) képletű csoport, és R² és R³a fenti, egy R'NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R¹ a fenti vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X közvetlen kötés és Y (a) képletű csoport és R¹, R² és R³a fenti, vagy sóját oxidáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* jelentése karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy (I^a) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti és R’_a jelentése mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkil-, monovagy difenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy mono- vagy dibenzoil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, vagy sóját dezészterezésnek vetjük alá, vagy

d) egy (I^c) általános képletű vegyületet, ahol Y, R² és R³ a fenti, vagy sóját redukáljuk, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I^d) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R² és R³jelentése a fenti, és kívánt esetben a bármely fenti módon keletkezett szabad vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 12.31.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű új trifluor-metil-keton-származékok és sóik előállítására; e képletben

R¹ jelentése egy vagy két karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, benzoil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilvagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, a fenilcsoportban adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal és az alkil-részben adott esetben karboxivagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, halogén-fenil-, morfolino- vagy morfolino(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport,

X jelentése kémiai kötés vagy -NH- csoport és Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol X, Y, R² és R³ a fenti, egy R'NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R¹ a fenti vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R¹, R² és R³ a fenti vagy sóját oxidáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy (P) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti és R’_a jelentése mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkil-, monovagy difenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy mono- vagy dibenzoil(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, vagy sóját dezészterezésnek vetjük alá, vagy

d) egy (I^c) általános képletű vegyületet, ahol R² és R³a fenti, vagy sóját redukáljuk, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I^d) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R² és R³jelentése a fenti, vagy

e) egy (I^e) jelentése vegyületet, ahol X, Y, R² és R³ a fenti, és R’_c jelentésű rövidszénláncú alkiléncsoport, vagy sóját egy (R'_d)₂NH általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol R*_d jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (F) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és kívánt esetben a bármely fenti módon keletkezett szabad vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 09. 16.)
4. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* karboxi-, rövidszénláncú alkoxikarbonill-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil- vagy benzoil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és R² és R³ a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.12. 31.)
5. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹karboximetilcsoport, és R² és R³ izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.12.31.)
6. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 3(RS)- {[4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbon il] -L-valil-L-prol il }-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2oxo-pentán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 31.)
7. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 3(RS)-{[4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil]-L- val il-L-prolil} -amino-1,1, l-trifluor-4-metil-2oxo-pentán nátriumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 31.)