WO2017221973A1 - シワ改善用の皮膚外用剤 - Google Patents

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WO2017221973A1
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external preparation
oil gel
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dosage form
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季宏 檜谷
茂継 本間
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ポーラ化成工業株式会社
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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to a skin external preparation suitable for cosmetics (including quasi-drugs), and more particularly 1) a compound represented by the following general formula (1), its isomer and / or their pharmacology.
  • the present invention relates to a skin external preparation in the form of an oil gel, characterized in that it contains a chemically acceptable salt and 2) a partially crosslinked methylpolysiloxane.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxyl group, or a carbon number 1 substituted by a carboxylic acid ester group having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Wrinkle formation is a typical symptom of skin aging due to aging. Wrinkles are broadly classified into shallow wrinkles formed on the skin surface that can be improved by moisturizing, and deep wrinkles caused by exposure to ultraviolet rays or accumulation of physical irritation, and the latter prevention or improvement of deep wrinkles is very difficult.
  • various wrinkle improving agents have been developed so far (for example, see Non-Patent Document 1). As such a wrinkle improving agent, those having retinoic acid as an active ingredient are well known. Retinoic acid is approved in the United States as a therapeutic drug for wrinkles and acne, but it is not approved in Japan due to safety issues including skin irritation.
  • An elastase inhibitor is a wrinkle improving agent having an action mechanism different from that of the wrinkle improving agent.
  • Elastin one of the structural proteins present in skin tissue, builds a cross-linked structure and maintains the elasticity of the tissue.
  • Skin irritation such as UV exposure is known to overexpress and activate the elastin-degrading enzyme elastase to denature and disintegrate elastin, causing skin firmness and reduced elasticity and promoting wrinkle formation.
  • the elastase inhibitor exhibits the effect of preventing or improving wrinkle formation by inhibiting the aforementioned elastin degrading enzyme.
  • the aforementioned peptides and derivatives thereof have a relatively large molecular size and have undesirable chemical structural properties for reaching the dermis, such as having multiple amide bonds, so that an effective amount reaches the wrinkle formation site. There is concern about not doing it.
  • peptides and derivatives thereof are administered transdermally, there are many problems in the stability of active ingredients and external preparations for skin, as well as skin permeability or storage properties, and the expected effects are obtained. In many cases, it cannot be obtained.
  • a wrinkle improving agent when contained in a skin external preparation such as cosmetics, an aqueous dosage form such as a lotion dosage form, an essence dosage form, or a cream dosage form is selected.
  • a aqueous dosage form such as a lotion dosage form, an essence dosage form, or a cream dosage form is selected.
  • the above-mentioned elastase inhibitors, particularly peptides and derivatives thereof that are expected to have high elastase inhibitory activity have a relatively large molecular weight, and have a chemical structure that includes a slightly hydrophilic portion in the lipophilic portion.
  • JP 2002-255847 A Japanese Patent Laid-Open No. 2004-123637 International Publication No. 2001/40263 International Publication No. 1998/27998 International Publication No. 1999/43352 Japanese Patent No. 3242874 Japanese Patent No. 3492483 JP 2003-300851 A JP 2001-294510 A
  • an oil gel dosage form as a cosmetic dosage form is already a known technique.
  • an oil gel dosage external preparation containing an active ingredient is used for the purpose of skin application. It was not clear how it would affect the transdermal absorbability of the active ingredient. From this, no attempt has been made to contain the compound represented by the general formula (1) in such an oil gel preparation.
  • the present invention has been made under such circumstances, and the skin retention of the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is improved. It is an object to provide a method for improving.
  • the present inventors have improved the skin retentivity of the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof contains a crosslinked methylpolysiloxane as a structural substrate. It has been found that by containing in a skin external preparation in the form of an oil gel, the skin retention is improved by improving the ease of presence of the compound in the skin external preparation and the balance of migration to the skin.
  • an oil gel preparation for external use in the form of a spherical powder reduces the viscosity of the external preparation for skin and increases the fluidity, thereby improving the feeling of use and facilitating the spread of the external preparation to the skin. It was found that it leads to improvement of transdermal absorbability. Based on this knowledge, the present inventors have found that an oil gel dosage form for skin external use improves the skin retention of the compound represented by the general formula (1) of the skin external preparation and the like. It came to complete. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxyl group, or a carbon number 1 substituted by a carboxylic acid ester group having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxyl group
  • R 5 and R 6 each independently represents a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms, Represents a branched alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (2) is represented by the following formula (3): 3 (RS)-[[4- (carboxymethylaminocarbonyl) phenylcarbonyl] -L-valyl-L- ⁇ Prolyl] amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentane, its isomer and / or its pharmacologically acceptable salt, described in ⁇ 2> Skin gel for oil gel.
  • ⁇ 4> The oil gel external preparation for skin according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, further comprising a spherical powder.
  • ⁇ 5> The external skin preparation of the oil gel dosage form according to ⁇ 4>, wherein the spherical powder is an organic spherical powder.
  • ⁇ 6> The external preparation for skin of oil gel dosage form according to ⁇ 4> or ⁇ 5>, wherein the spherical powder is polymethylmethacrylate.
  • ⁇ 7> The oil gel external preparation for skin according to any one of ⁇ 4> to ⁇ 6>, wherein the spherical powder is contained in an amount of 12 to 50% by mass based on the total amount of the external preparation for skin.
  • the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is allowed to reach the dermis, and the compound By improving the skin retentivity, cosmetic problems such as prevention or improvement of wrinkle formation can be solved.
  • the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention comprises 1) a compound represented by the above general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a partially crosslinked methyl. It contains polysiloxane.
  • the skin external preparation of the oil gel dosage form of the present invention improves the skin retention of the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or its pharmacologically acceptable salt, and is excellent. Demonstrate the prevention or improvement of wrinkle formation.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced, for example, by the method described in JP-A No. 04-297446. Can do.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention has human leukocyte elastase inhibitory activity and can be expected to have a therapeutic effect on cerebral ischemic diseases including cerebral infarction. Further, for example, as described in WO 1999/43352, it has an effect of preventing or treating skin aging.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention has actions such as the formation of elastic fibers in the dermal papilla, the formation of fine collagen fibers at the dermis site directly under the epidermis, and the increase in the thickness of the epidermis. This action exerts a preventive or ameliorating effect on wrinkle formation.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is an optically active compound having a plurality of asymmetric carbon atoms in its molecular structure, enantiomers and diastereomers are included as isomers. Exists.
  • the compound which the racemic body, enantiomer, diastereomer, and also the said isomer mixed by arbitrary ratios exists.
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxyl group, or 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxylic acid ester group having an alkyl chain
  • R 2 and R 3 are each independently a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms Represents an alkyl group.
  • preferable R 1 include carboxymethyl group, carboxyethyl group, carboxypropyl group, carboxybutyl group, methoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, methoxycarbonylpropyl group, methoxycarbonylbutyl group, Ethoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylpropyl group, ethoxycarbonylbutyl group, propyloxycarbonylmethyl group, propyloxycarbonylethyl group, propyloxycarbonylpropyl group, propyloxycarbonylbutyl group, butyloxycarbonylmethyl group, Suitable examples include butyloxycarbonylethyl group, butyloxycarbonylpropyl group, butyloxycarbonylbutyl group, A xymethyl group can be illustrated.
  • R 2 and R 3 which are each independently preferred include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- A butyl group etc. can be illustrated suitably, More preferably, an isopropyl group can be illustrated suitably.
  • the compounds represented by the general formula (1) isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof
  • the compounds represented by the general formula (2) and isomers thereof are preferable.
  • / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be preferably exemplified, and more preferable compounds include 3-[[4- (carboxymethylaminocarbonyl) phenylcarbonyl] -valyl-prolyl] amino-1,1.
  • 1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentane, its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof are more preferably 3 (RS)-[[4- (carboxymethyl Aminocarbonyl) phenylcarbonyl] -L-valyl-L-prolyl] amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentane or a sodium salt thereof (hereinafter referred to as this sodium Arm salts may be abbreviated as KSK32) it can be suitably exemplified.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is contained in a skin external preparation in the form of an oil gel together with a partially crosslinked methylpolysiloxane.
  • a skin external preparation in the form of an oil gel together with a partially crosslinked methylpolysiloxane.
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxyl group
  • R 4 5 and R 6 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a carboxyl group, and specific examples of preferable R 4 include carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxybutyl group, 2-carboxybutyl group, 3-carboxybutyl group, 4-carboxybutyl group and the like are preferable.
  • a carboxymethyl group can be preferably exemplified.
  • R 5 and R 6 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples of preferable R 5 and R 6 include a methyl group, an ethyl group, An n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like can be preferably exemplified, and a more preferable example is an isopropyl group.
  • preferred compounds relating to the compound represented by the general formula (2) include N- [4-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] benzoyl] -L-alanyl-N- [3, 3,3-trifluoro-1- (1-methyl) -2-oxopropyl] -L-prolinamide, N- [4-[[(carboxyethyl) amino] carbonyl] benzoyl] -L-alanyl-N— [3,3,3-trifluoro-1- (1-methyl) -2-oxopropyl] -L-prolinamide, N- [4-[[(carboxypropyl) amino] carbonyl] benzoyl] -L-alanyl -N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-methyl) -2-oxopropyl] -L-prolinamide, N- [4-[[[(carboxybutyl) amino] carbonyl] benzoyl]
  • the compound represented by the general formula (3) is 3 (RS)-[[4- (carboxymethylaminocarbonyl) phenylcarbonyl] -L-valyl-L-prolyl] amino-1,1. , 1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentane.
  • the sodium salt of -oxopropyl] -L-prolinamide may hereinafter be abbreviated as KSK32.
  • the above-mentioned KSK32 is the same compound only with a different name.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is contained in a skin external preparation in the form of an oil gel together with a partially crosslinked methylpolysiloxane.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be contained as it is in an external preparation for skin of oil gel dosage form, but is treated with a pharmacologically acceptable acid or base to form a salt. It is also possible to convert it into a salt and use it as a salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate; maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate; alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, And organic amine salts such as monoethanolamine salt and piperidine salt, and basic amino acid salts such as lysine salt and alginate.
  • one or more selected from the compounds represented by the general formula (1), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are selected. And can be contained.
  • isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof into an external preparation for skin of oil gel dosage form.
  • the skin external preparation of the present invention includes 1) a compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a partially crosslinked methylpolysiloxane.
  • Partially cross-linked methylpolysiloxane classified as a partially cross-linked organopolysiloxane polymer is a silicone oil having a structure in which a linear polymer formed by siloxane bonds is partially cross-linked.
  • the “partially crosslinked type” as used in the present invention means a product produced by crosslinking so that the crosslinking rate indicating the degree of crosslinking is about 20 to 30%.
  • the partially crosslinked methylpolysiloxane used in the present invention preferably has a consistency at 25 ° C. of 100 to 500 from the viewpoint of stability and feeling of use.
  • the consistency of the partially crosslinked methylpolysiloxane at 25 ° C. can be measured according to JIS K2220.
  • the partially crosslinked methylpolysiloxane as described above is commercially available as a general-purpose raw material for cosmetics. Such a commercially available product can be purchased and used for the partially crosslinked methylpolysiloxane of the present invention.
  • Commercially available products that contain other silicone oils such as decamethylcyclopentasiloxane, methylpolysiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane, methylphenylpolysiloxane in addition to partially crosslinked methylpolysiloxane It is also possible to use those containing only partially crosslinked methylpolysiloxane.
  • KSG-15 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (mixture of about 5 parts by weight of partially cross-linked methylpolysiloxane and about 95 parts by weight of decamethylcyclopentasiloxane) is preferable.
  • KSG-16 (a mixture of about 20 to 30 parts by weight of partially crosslinked methylpolysiloxane and about 70 to 80 parts by weight of methylpolysiloxane)
  • KSG-17 (about 5 parts by weight of partially crosslinked methylpolysiloxane and octamethylcyclotetra
  • KSG-18 (a mixture of about 10 to 20 parts by mass of partially crosslinked methylpolysiloxane and about 80 to 90 parts by mass of methylphenylpolysiloxane), and the like. preferable.
  • one or more commercially available products containing the partially crosslinked methylpolysiloxane may be selected and contained, or the partially crosslinked methylpolysiloxane may be used alone.
  • Other silicone oils can also be included in the commercial product contained in
  • Such partially cross-linked methylpolysiloxane functions as a gel forming agent in the external preparation for skin of the present invention, and imparts an action of maintaining the oil gel structure of the external preparation for skin.
  • the content of the partially crosslinked methylpolysiloxane is preferably 5 to 25% by mass, more preferably 10 to 10% by mass with respect to the total amount of the external preparation for oil gel dosage form. 20% by mass. This is because if the amount is too small, the structure tends to be difficult to maintain, and if the amount is too large, the degree of freedom in formulation tends to be impaired.
  • the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention comprises 1) a compound represented by the above general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a partially crosslinked methyl. It contains polysiloxane.
  • the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention increases the concentration of the active ingredient in the dermis by promoting the release of the compound represented by the general formula (1) from the preparation, improving the skin retention, etc. Effectively improves the prevention or improvement of aging and wrinkle formation.
  • the oil gel dosage form of the present invention uses the aforementioned partially crosslinked methylpolysiloxane to form an oil gel dosage form.
  • a component other than the aforementioned silicone oil is used. Further, it may be contained.
  • the silicone oil contained in the above-mentioned commercial product functions as an oily component that is gelled in an oil gel dosage form, and as such an oily component, in particular, a volatile silicone having a boiling point of 200 ° C. or less at 1 atm.
  • An oil can be suitably exemplified.
  • a volatile silicone oil methylpolysiloxane of 1 mPa ⁇ s or less at 25 ° C., the aforementioned decamethylcyclopentasiloxane, methylpolysiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane and the like can be suitably exemplified.
  • the volatile silicone oil is preferably contained in an amount of 30 to 60% by mass with respect to the total amount of the skin external preparation in the form of an oil gel.
  • the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention gels the oily component with partially crosslinked methylpolysiloxane and forms the oil gel dosage form, whereby the skin retention of the compound represented by the general formula (1) is achieved. Can be improved.
  • the prevention or improvement effect with respect to wrinkle formation increases by the improvement of the skin retention of the compound represented by the general formula (1).
  • the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention preferably contains, for example, a spherical powder that improves fat solubility such as improving the elongation of the external preparation for skin.
  • the “spherical shape” in the present invention includes not only a true spherical shape but also a substantially spherical shape including an uneven portion on the surface.
  • the average particle size of such a spherical powder is preferably 5 to 20 ⁇ m. This is because if it is less than 5 ⁇ m, a squeaky feeling is strongly felt at the time of application, while if it exceeds 20 ⁇ m, a feeling of unevenness due to the spherical powder may be strongly felt.
  • the particle size of the spherical powder can be measured using a microtrack method (laser diffraction / scattering method, for example, a microtrack MT3000II series manufactured by Nikkiso Co., Ltd.).
  • spherical powder to be included in the skin external preparation of the oil gel dosage form of the present invention examples include spherical inorganic powders such as spherical silica, spherical calcium carbonate, spherical magnesium carbonate, spherical silicates such as spherical calcium silicate and spherical magnesium silicate.
  • organic spherical powders such as polyamide powder, polymethyl methacrylate, and polyester powder can be suitably exemplified. Among these, organic spherical powder is more preferable, and polymethyl methacrylate is particularly preferable.
  • the organic spherical powder has a skin retention of the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, in addition to the above-mentioned action for improving usability. It is because it has the effect
  • a commercially available product can be used as the polymethylmethacrylate of the organic spherical powder of the present invention.
  • Microsphere M330 sold by Matsumoto Yushi Seiyaku Co., Ltd. can be suitably exemplified.
  • the spherical powder is preferably contained in a total amount of 12 to 50% by mass, and preferably 15 to 45% by mass, based on the total amount of the external preparation for oil gel dosage form.
  • the content is more preferably 20 to 30% by mass. This is because if the amount is too small, the above-mentioned effect tends to decrease, and if the amount is too large, the degree of freedom of prescription may be impaired.
  • the skin gel for external use of the oil gel dosage form of this invention can select and contain the 1 type, or 2 or more types of the said spherical powder.
  • optional components usually used in external preparations for skin can be contained.
  • optional ingredients include macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, and hardened coconut oil.
  • Nonionic surfactants such as oil derivatives, sucrose fatty acid esters, alkyl glucosides; polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene glycol, dipropylene glycol, diglycerin, Polyhydric alcohols such as isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol; sodium pyrrolidonecarboxylate, Moisturizing ingredients such as acid and sodium lactate; powders such as sericite, mica, talc, kaolin, synthetic mica, and barium sulfate that may be treated on the surface; Inorganic pigments of yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, zinc oxide; pearl agents such as
  • the oil gel dosage form for external use of the present invention can be produced by treating the essential components, preferred components, optional components and the like according to a conventional method. For example, it is preferably produced according to the procedure described below.
  • the oil gel dosage form of the external preparation of the present invention thus manufactured is applied to cosmetics including quasi-drugs, pharmaceutical compositions for external use on skin, sundries for skin use, etc., but is applied to cosmetics. It is particularly preferred.
  • Wet pulverizing means such as a ball mill or a breaker, in which the compound represented by the general formula (1), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are added to an oil component such as silicone oil.
  • an oil component such as silicone oil.
  • KSG-16 partially crosslinked methylpolysiloxane
  • an oil gel external preparation for skin can be prepared.
  • a compatible cyclomethicone for example, “DC345” (manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd.), etc., it is possible to uniformly dilute and adjust the hardness.
  • the oil gel dosage form of the compound represented by the general formula (1) is used. It is preferable to adjust the content of partially crosslinked methylpolysiloxane to 5 to 25% by mass with respect to 0.01 to 10% by mass of the external preparation for skin.
  • ⁇ Production Example 1 Method for producing comparative skin external preparation (emulsifier type) of the present invention> According to the formulation shown in Table 1 below, an emulsifier type skin external preparation was produced. That is, the components of (a) and (b) were each heated to 70 ° C., and (a) was gradually added to the mixture while stirring. After cooling to 40 ° C. with stirring, the component C was gradually added and stirred uniformly. Cooling and stirring were stopped at 30 ° C. to obtain an emulsifier-type external skin preparation (Emulsification Formula 1).
  • Example 1 ⁇ Production Example 2: Method 1 for producing external preparation for skin of oil gel dosage form of the present invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 60.0 (g) and “Glyceryl triisooctanoate (NOMCOAT TIO) (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 5.0 (g) were weighed and uniformly Kneaded. 9.0 (g) of “glyceryl triisooctanoate” was added to 1.0 (g) of “KSK32”, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • ⁇ Test Example 1 Evaluation of skin retention of skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention 1> The skin retentivity of KSK32 was evaluated with respect to the comparative skin external preparation (emulsion formulation 1), oil gel dosage form external skin preparation (cosmetic 1) and comparative example 1 (gross preparation) produced according to the above method.
  • Human skin (Caucasian, 50-year-old male, back skin) was set in a Franz diffusion cell, and the receptor side was filled with PBS.
  • the formulation prepared above was added to the donor side, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. for 24 hours. The remaining formulation adhered to the skin surface was wiped off and washed with methanol.
  • KSK32 is extracted from the treated skin (the epidermis and dermis excluding the stratum corneum) using methanol, and HPLC (column; reverse phase column (3. 0 ⁇ 100 mm), column temperature; room temperature, mobile phase; anionic sulfonic acid type surfactant aqueous solution / THF 25%, pH; 3, flow rate; 0.4 mL / min., Detection; 240 nm) was calculated.
  • HPLC column temperature; room temperature, mobile phase; anionic sulfonic acid type surfactant aqueous solution / THF 25%, pH; 3, flow rate; 0.4 mL / min., Detection; 240 nm
  • Example 2 Method 2 for producing skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention> “Silicone KSG-16 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 65.0 (g) and “Nom Coat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 15.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. “KSK32” 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • a KSK32 dispersion, “Microsphere M330 (Matsumoto Yushi Seiyaku Co., Ltd.)” 15.0 (g) was added to KSG-16 and Nomcoat TIO composition to produce a skin external preparation (cosmetics 2) in the form of an oil gel. did.
  • KSK32 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • KSK32 0.5 (g) was added with "DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g), and a KSK32 dispersion liquid pulverized with a pulverizer was prepared.
  • Example 5 Evaluation of skin retention of skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention 2> According to the method described in Test Example 1, the retention in the skin of the microsphere formulation (Cosmetic 2 to Cosmetics 4) having different blending concentrations produced according to the method described in Examples 3 to 5 was evaluated. The results are shown in Table 3.
  • Example 6 Manufacturing method 5 of the skin external preparation of the oil gel dosage form of this invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 75.0 (g) and “Nomcoat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 5.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. To “KSK32” 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • Example 7 Method 6 for producing skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 65.0 (g) and “Nom Coat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 5.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. “DC345" (Toray Dow Corning Co., Ltd.) 4.5 (g) was added to "KSK32" 0.5 (g), and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • Example 8 Skin retention evaluation 3 of the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention> The microsphere formulation (Cosmetic 5 and Cosmetics 6) with different formulation concentrations produced according to the methods described in Examples 6 and 7 was evaluated according to the method described in Test Example 1. The results are shown in Table 4.
  • the content of the spherical powder has a threshold value near 15% by mass, and the content of the spherical powder is preferably 12% by mass or more. It was found that the content was more preferably at least mass%, more preferably at least 20 mass%, on the other hand, preferably at most 50 mass%, more preferably at most 45 mass%, and even more preferably at most 30 mass%.
  • ⁇ Production Example 8 Method 7 for producing skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 71.0 (g) and “Polyether-modified silicone (Silicone KF-6017, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 2.4 (g), “DC345 (Toray Dow Corning) 18.3 (g), “Phenoxyethanol (Yokkaichi Synthesis Co., Ltd.)” 0.4 (g), “Ethanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)” 5.9 (g), “KSK32” 2 ( g) was kneaded to prepare a skin external preparation in the form of a powder-unblended oil gel (a powder-unblended skin external preparation).
  • Example 9 Manufacturing method 8 of the skin external preparation of the oil gel dosage form of this invention> “Silicon KSG-16 (manufactured by Shin-Etsu Silicone)” 60.0 (g) and “Microsphere M330 (Matsumoto Yushi Seiyaku Co., Ltd.)” 15.0 (g) were kneaded.
  • Example 10 Method 9 for producing skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention> “Silicon KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 60.0 (g) and “spherical polyamide resin (nylon SP500, Toray Industries, Inc.)” 15.0 (g) were kneaded.
  • Example 11 Skin retention evaluation 4 of the external preparation for skin of the oil gel dosage form of the present invention> According to the method described in Test Example 1, the skin retention of the oil gel dosage form of the present invention (cosmetics 7 and 8) was evaluated. The results are shown in Table 5.
  • ⁇ Manufacture example 11 Manufacturing method 10 of the skin external preparation of the oil gel dosage form of this invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 80.0 (g) and “Nom Coat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 15.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. To “KSK32” 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared. A KSK32 dispersion was added to the KSG-16 and Nomcoat TIO compositions and kneaded to produce an oil gel dosage form for skin external use (skin external preparation without powder).
  • Example 12 Manufacturing method 11 of the skin external preparation of the oil gel dosage form of this invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 65.0 (g) and “Nomcoat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 15.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. To “KSK32” 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • Example 13 Manufacturing method 12 of the skin external preparation of the oil gel dosage form of this invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 65.0 (g) and “Nomcoat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 15.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. To “KSK32” 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • Example 14 Evaluation of skin retention of skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention 5>
  • Skin external preparation in the form of an oil gel of the present invention produced according to the method described in Production Example 11, Example 11 and Example 12 skin external preparation without powder blending, cosmetics 9 and 10
  • Skin retention was evaluated according to the method described. The results are shown in Table 6.
  • the above-prepared methods tested and compared the skin retention properties of the powder unblended formulation, the microsphere blended formulation, and the sericite (silicate mineral) blended formulation prepared above.
  • the cosmetic 9 with a microsphere-containing formulation which is a spherical powder, showed a higher amount of retained skin in comparison with the cosmetic 10 with a “sericite” -containing formulation in the form of a plate-like powder.
  • Example 15 Manufacturing method 13 of the external preparation for skin of the oil gel dosage form of this invention> “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” 65.0 (g) and “Nomcoat TIO (Nisshin Oilio Co., Ltd.)” 15.0 (g) were weighed and kneaded uniformly. To “KSK32” 0.5 (g), “DC345 (Toray Dow Corning Co., Ltd.)” 4.5 (g) was added, and a KSK32 dispersion liquid pulverized by a pulverizer was prepared.
  • KSG-16 and Nomcoat TIO composition KSK32 dispersion, spherical silica (“Silica Microbeat P1500 (Catalytic Chemical Industry Co., Ltd.)”) 15.0 (g) and kneaded and kneaded into an oil gel preparation for external use (makeup) Material 11) was produced.
  • Example 16 Evaluation of skin retention of skin external preparation of oil gel dosage form of the present invention 5> Regarding the skin external preparation (cosmetics 11) of the oil gel dosage form of the present invention produced according to Cosmetic 9 and Example 15, skin retention was evaluated according to the method described in Test Example 1. The results are shown in Table 7.
  • the skin retention of an oil gel dosage form externally applied to skin (Cosmetic 11) containing silica microbeat was evaluated.
  • the skin retention was lower than that of the organic spherical powder.
  • the present invention can be applied to skin external preparations such as cosmetics.

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Abstract

皮膚の老化の予防あるいは改善に有効な化合物の皮膚貯留性を向上させる方法を提供する。本発明の１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有するオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、製剤中から前記１）の有効成分を容易に皮膚へ移行させるとともに皮膚吸収性を高め、皮膚内貯留性を向上させる。[式中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基又は炭素数１～４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]

Description

シワ改善用の皮膚外用剤
　本発明は、化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有することを特徴とするオイルゲル剤形の皮膚外用剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１～４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
　加齢による皮膚老化現象の代表的な症状として、シワ形成が挙げられる。シワは、保湿により改善可能な皮膚表面にできる浅いシワと、紫外線暴露や物理的刺激の蓄積により生じる深いシワに大きく分類され、後者の深いシワ形成の予防又は改善は非常に難しい。また、現在に至るまでに様々なシワ改善剤の開発が進められている（例えば、非特許文献１を参照）。この様なシワ改善剤としては、レチノイン酸を有効成分とするものが有名である。レチノイン酸は、米国においてシワ、にきび用の治療医薬品として認可されているが、皮膚刺激をはじめとする安全性面に課題があるため、日本においては、認可されていない。また、その他のシワ改善剤としては、コラーゲン産生促進剤（例えば、特許文献１を参照）、ヒアルロン酸産生促進剤（例えば、特許文献２を参照）等が報告されている。しかしながら、前記のシワ改善剤は、何れも十分な効果が得られているとは言い難く、有効な手段が確立されるには至っていない。また、この様な原因のひとつとして、シワ改善剤及び皮膚外用剤の安定性、更には、皮膚透過性又は貯留性等に課題を有するシワ改善剤が存在することが挙げられる。
　前記のシワ改善剤とは異なる作用機序を有するシワ改善剤に、エラスターゼ阻害剤がある。皮膚組織内に存在する構造タンパク質のひとつであるエラスチンは、架橋構造を構築し組織の弾性を維持している。紫外線暴露等の皮膚刺激は、エラスチン分解酵素のエラスターゼを過剰発現・活性化することによりエラスチンを変性・崩壊させ、皮膚のハリ及び弾性の低下を引き起こし、シワ形成を促進することが知られている。エラスターゼ阻害剤は、前述のエラスチン分解酵素を阻害することによりシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。一方、エラスチン分解酵素及び基質の構造解析、構造活性相関研究が進められているが、有機低分子による高い酵素阻害活性及び選択性を実現することは難しく、高い酵素阻害作用を有する成分にはペプチド及びその誘導体（例えば、特許文献３を参照）が数多く存在する。この様なペプチド誘導体のエラスターゼ阻害剤として、WS7622Aモノ若しくはジ硫酸エステルをはじめとするペプチド誘導体が知られ（例えば、特許文献４を参照）、かかる薬理作用による虚血性疾患への応用が図られている。また、前記一般式（１）に表される化合物は、WS７６２２Aと同様に白血球エラスターゼ阻害作用が存することが知られ、皮膚の老化予防又は治療作用（例えば、特許文献５を参照）が報告されている。しかしながら、前記のペプチド及びその誘導体は、分子サイズも比較的大きく、アミド結合を複数有する等の真皮への到達性に対し望ましくない化学構造上の特性を有するため、有効量がシワ形成部位に到達しないことが懸念される。実際、ペプチド及びその誘導体を経皮的に投与する場合には、有効成分及び皮膚外用剤の安定性、更には、皮膚透過性又は貯留性等に課題が存することが多く、期待される効果が得られないことも少なくない。
　一般的に、化粧料等の皮膚外用剤にシワ改善剤を含有させる場合、選択される剤形としては、ローション剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形等の水性の剤形が選択される。前述のエラスターゼ阻害剤、特に、高いエラスターゼ阻害活性が期待されるペプチド及びその誘導体は、比較的分子量が大きく、且つ、親油性部分にわずかに親水性部分を含む化学構造を有するため、水系剤形を選択しシワ改善剤を含有させた場合、シワ改善剤が皮膚表面から真皮へ移行され難く、汗などにより短時間で皮膚より脱落してしまう傾向が高い。このため、生体利用性は極めて低くなり、期待するシワ形成に対する予防又は改善作用が発揮されない場合が少なくなかった。一方、ワックスなどにより液体油脂を固めた通常のオイルゲル製剤では、前述の汗などによるシワ改善剤の脱落が抑制できたり、水に対し不安定なシワ改善剤の変質を抑制できるなどの利点が存する反面、真皮への移行、浸透があまり良好とは言えない場合が少なくない。また、オイルゲル製剤には、べたつくなどの使用性の問題も存する。このため、オイルゲル製剤の化粧料としての使用性を向上させるために、シリコーンオイルを配合したオイルゲル剤形の皮膚外用剤が報告されている（例えば、特許文献６、特許文献７を参照）。さらに、オイルゲル剤形において、シリコーンオイルを配合した化粧料では、経時的な香りの性質の変化が生じにくいことが知られている（例えば、特許文献８を参照）。
　また、小じわなどの皮膚全体にわたる容貌を増進するために、架橋したシリコーンエラストマー（部分架橋型メチルポリシロキサン）を化粧組成物に含有させ、該組成物を皮膚に塗布した場合になめらかな薄膜を形成させて小じわ及びしわを平らにさせたり、球形粒子をも含有させて小じわ及びしわに光学散乱を生じさせる光学ディフューザーとしての機能を付与して皮膚の表面検眼を変化させる技術が知られている（例えば、特許文献９を参照）。
特開２００２－２５５８４７号公報 特開２００４－１２３６３７号公報 国際公開第２００１／４０２６３号 国際公開第１９９８／２７９９８号 国際公開第１９９９／４３３５２号 特許第３２４２８７４号公報 特許第３４９２４８３号公報 特開２００３－３００８５１号公報 特開２００１－２９４５１０号公報
老化防止・美白・保湿化粧品の開発技術、　CMC出版、　鈴木正人　監修、　第２章　老化防止抗シワ）機能性化粧品
　上記のように、化粧料の剤形としてオイルゲル剤形を採用すること自体は既に知られた技術であるが、皮膚適用を目的として、有効成分を含有させたオイルゲル剤形の皮膚外用剤が、当該有効成分の経皮吸収性にどのような影響を与えるかは、明らかではなかった。このことから、前記一般式（１）に表される化合物をこの様なオイルゲル製剤に含有させる試みはなされていなかった。
　本発明は、この様な状況下において為されたものであり、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の皮膚貯留性を向上させる方法を提供することを課題とする。
　この様な状況に鑑みて、本発明者等は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の皮膚貯留性を向上させる方法を求め、鋭意努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、構造基体として架橋型メチルポリシロキサンを含有するオイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させることにより、皮膚外用剤における当該化合物の存在し易さと皮膚への移行バランスを改善することにより、皮膚貯留性を向上させることを見出した。
　更に、球状粉体を加えたオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、皮膚外用剤の粘度が低下し流動性が増すことで、使用感が改善されると共に皮膚外用剤の皮膚への広がりを容易にし、経皮吸収性の向上につながることを見出した。この知見を基に、本発明者らは、オイルゲル剤形の皮膚外用剤が、皮膚外用剤の前記一般式（１）に表される化合物等の皮膚貯留性を向上させることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
＜１＞　１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有することを特徴とする、オイルゲル剤形の皮膚外用剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [式中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１～４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
＜２＞　前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [式中、Ｒ４は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
＜３＞　前記一般式（２）に表される化合物が、下記式（３）に表される３（ＲＳ）－[[４－（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]－L－バリル－L－プロリル]アミノ－１，１，１－トリフルオロ－４－メチル－２－オキソペンタン、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜２＞に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
＜４＞　更に、球状粉体を含有することを特徴とする、＜１＞～＜３＞の何れかに記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
＜５＞　前記球状粉体が、有機球状粉体であることを特徴とする、＜４＞に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
＜６＞　前記球状粉体が、ポリメチルメタクリレートであることを特徴とする、＜４＞または＜５＞に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
＜７＞　前記球状粉体が、皮膚外用剤全量に対し１２～５０質量％含有されることを特徴とする、＜４＞～＜６＞の何れかに記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤を用いれば、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を真皮に到達せしめ、当該化合物の皮膚貯留性を向上させることにより、シワ形成に対する予防又は改善等の美容上の問題を解決することができる。
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有することを特徴とする。また、本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩の皮膚貯留性を向上させ、優れたシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、例えば、特開平０４－２９７４４６号公報に記載の方法により製造することができる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、ヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有し、脳梗塞をはじめとする脳虚血性疾患に対する治療効果が期待できる。また、例えば、WO１９９９／４３３５２号公報に記載の通り、皮膚老化の予防又は治療効果を有する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、真皮乳頭部の弾性線維の新生、表皮直下の真皮部位での微細な膠原線維の新生、表皮厚の増加等の作用を有し、かかる作用によりシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、その分子構造中に複数の不斉炭素原子を有する光学活性化合物であるため、その異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマーが存在する。さらに、本発明の前記一般式（１）に表される化合物としては、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、更には、前記異性体が任意の比率で混合した化合物が存在する。
　本発明の前記一般式（１）に表される化合物について述べれば、式中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基又は炭素数１～４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。
　前記Ｒ１に関し好ましいものを具体的に例示すれば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルブチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルエチル基、プロピルオキシカルボニルプロピル基、プロピルオキシカルボニルブチル基、ブチルオキシカルボニルメチル基、ブチルオキシカルボニルエチル基、ブチルオキシカルボニルプロピル基、ブチルオキシカルボニルブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、カルボキシメチル基が例示できる。
　前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert－ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、イソプロピル基が好適に例示できる。
　前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましい化合物としては、３－[[４－（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]－バリル－プロリル]アミノ－１，１，１－トリフルオロ－４－メチル－２－オキソペンタン、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、３（ＲＳ）－[[４－（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル]アミノ－１，１，１－トリフルオロ－４－メチル－２－オキソペンタン又はそのナトリウム塩（以下、このナトリウム塩をＫＳＫ３２と略す場合がある）好適に例示できる。
　本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、部分架橋型メチルポリシロキサンと共にオイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させることにより、皮膚貯留性が高まり、シワ形成に対する予防又は改善効果を向上させる。
　本発明の前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ４は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記Ｒ４に関し好ましいものを具体的に挙げれば、カルボキシメチル基、１－カルボキシエチル基、２－カルボキシエチル基、１－カルボキシプロピル基、２－カルボキシプロピル基、３－カルボキシプロピル基、１－カルボキシブチル基、２－カルボキシブチル基、３－カルボキシブチル基、４－カルボキシブチル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、カルボキシメチル基が好適に例示できる。
　前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記Ｒ５及びＲ６に関し好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert－ブチル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、イソプロピル基が好適に例示できる。さらに、前記一般式（２）に表される化合物に関し好ましい化合物を具体的に挙げれば、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－アラニル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－エチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド（３（RS）－N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド）、N－[４－[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、N－[４－[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、一般式（３）に表される、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[（ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミド、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示できる。尚、一般式（３）で表される化合物は、前記のように３（ＲＳ）－[[４－（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]－L－バリル－L－プロリル]アミノ－１，１，１－トリフルオロ－４－メチル－２－オキソペンタンとも表記される。
　尚、N－[４－[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]－Ｌ－バリル－N－[（ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－１－（１－メチルエチル）－２－オキソプロピル]－Ｌ－プロリンアミドのナトリウム塩を、以下ＫＳＫ３２と略す場合がある。なお、上述のＫＳＫ３２とは、命名が異なるだけの同一化合物である。
　本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、部分架橋型メチルポリシロキサンと共にオイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させることにより、皮膚貯留性が高まり、シワ形成を抑制し、シワの新規形成と消失のバランスを消失側に傾斜させ、シワ形成に対する予防又は改善効果を向上させる。
　また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、そのままオイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させることもできるが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが挙げられる。本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤には、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩より１種又は２種以上を選択し含有させることができる。
　本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩をオイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させ前述の効果を発揮させるためには、皮膚外用剤全量に対し０．０１質量％～１０質量％含有させることが好ましく、０．１質量％～５質量％含有させることがより好ましい。これは、オイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させる前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の量が、少なすぎると前記効果が低下する傾向があり、多すぎても前記効果が頭打ちになる傾向があるためである。
＜本発明の部分架橋型メチルポリシロキサン＞
　本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有することを特徴とするオイルゲル剤形の皮膚外用剤である。部分架橋型オルガノポリシロキサン重合物に分類される部分架橋型メチルポリシロキサンは、シロキサン結合により形成される直鎖状ポリマーが部分的に架橋した構造を有するシリコーンオイルである。なお、本発明でいう「部分架橋型」とは、架橋の度合いを示す架橋率が２０～３０％程度になるように架橋させることで製造されたものをいう。
　また、本発明で用いる部分架橋型メチルポリシロキサンは、２５℃における稠度が１００～５００であるものを用いることが安定性・使用感の観点から好ましい。
　なお、部分架橋型メチルポリシロキサンの２５℃における稠度は、ＪＩＳ　Ｋ２２２０に準じて測定することができる。
　上記のような部分架橋型メチルポリシロキサンは、化粧料の汎用原料として市販されているものがある。本発明の部分架橋型メチルポリシロキサンは、この様な市販品を購入して使用することができる。
　市販品としては、部分架橋型メチルポリシロキサンに加え、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンなどの他のシリコーンオイルが含まれているものも使用することができるし、部分架橋型メチルポリシロキサンのみを含むものを用いることもできる。
　市販の部分架橋型メチルポリシロキサンの内、好ましいものとしては、信越化学工業株式会社製のＫＳＧ－１５（部分架橋型メチルポリシロキサン約５質量部及びデカメチルシクロペンタシロキサン約９５質量部の混合物）、ＫＳＧ－１６（部分架橋型メチルポリシロキサン約２０～３０質量部及びメチルポリシロキサン約７０～８０質量部の混合物）、ＫＳＧ－１７（部分架橋型メチルポリシロキサン約５質量部及びオクタメチルシクロテトラシロキサン約９５質量部の混合物）、ＫＳＧ－１８（部分架橋型メチルポリシロキサン約１０～２０質量部及びメチルフェニルポリシロキサン約８０～９０質量部の混合物）等が挙げられ、特に、ＫＳＧ－１６が好ましい。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤には、前記の部分架橋型メチルポリシロキサンを含む市販品の１種又は２種以上を選択し含有させることもできるし、部分架橋型メチルポリシロキサンを単独で含む市販品に、他のシリコーンオイルを含有させることもできる。かかる部分架橋型メチルポリシロキサンは、本発明の皮膚外用剤においてはゲル形成剤として働き、皮膚外用剤のオイルゲル構造を維持する作用を付与する。この様な作用を発現するためには、オイルゲル剤形の皮膚外用剤全量に対して、かかる部分架橋型メチルポリシロキサンの含有量を５～２５質量％にすることが好ましく、より好ましくは１０～２０質量％である。これは少なすぎると構造を維持することが難しい傾向が存し、多すぎると製剤化の自由度が損なわれる傾向があるためである。
＜本発明の皮膚外用剤＞
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有することを特徴とする。本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物の製剤中からの放出促進、皮膚貯留性の向上等により、真皮における有効成分の濃度を上昇させ、抗老化、シワ形成に対する予防又は改善作用を効果的に向上させる。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、前述の部分架橋型メチルポリシロキサンを用いることでオイルゲル剤形を形成させるが、架橋型メチルポリシロキサンに加え、前述のシリコーンオイルとは別の成分をさらに含有させてもよい。前述の市販品に含まれるシリコーンオイルは、オイルゲル剤形の中でゲル化される油性成分として機能し、このような油性成分としては、特に、１気圧における沸点が２００℃以下である揮発性シリコーンオイルが好適に例示できる。このような揮発性シリコーンオイルとしては、２５℃において１ｍＰａ・ｓ以下のメチルポリシロキサンや前述のデカメチルシクロペンタシロキサン、メチルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等が好適に例示できる。
　前記揮発性シリコーンオイルは、オイルゲル剤形の皮膚外用剤全量に対し３０～６０質量％含有されることが好ましい。本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、前記油性成分を部分架橋型メチルポリシロキサンによりゲル化し、オイルゲル剤形化することにより、前記一般式（１）に表される化合物の皮膚貯留性を向上させることができる。また、前記一般式（１）に表される化合物の皮膚貯留性の向上により、シワ形成に対する予防又は改善効果が高まる。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、例えば、皮膚外用剤の伸びをよくするなどの脂溶性を高める球状粉体を含有することが好ましい。なお、本発明における「球状」とは、真球形状の他、表面に凹凸部分を含む略球状の形状も含む。
　このような球状紛体の平均粒子径は、５～２０μｍであることが好ましい。５μｍ未満であると、塗布時にきしみ感を強く感じさせ、一方、２０μｍを超えると、球状紛体による凹凸感を強く感じさせることがあるからである。
　また、本明細書において、球状紛体の粒子径の測定には、マイクロトラック法（レーザー回折・散乱法を用い、例えば、日機装株式会社製のマイクロトラックMT3000IIシリーズを用いて測定することができる。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤に含有させる球状粉体としては、球状シリカ、球状炭酸カルシウム、球状炭酸マグネシウム、球状ケイ酸カルシウムや球状ケイ酸マグネシウム等の球状ケイ酸塩等の球状無機粉体や、ポリアミドパウダー、ポリメチルメタクリレート、ポリエステルパウダー等の有機球状粉体が好適に例示でき、これらの中でも、有機球状粉体を用いることがより好ましく、ポリメチルメタクリレートを用いることが特に好ましい。
　これは有機球状粉体には、前記の使用性の向上作用以外に、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の皮膚貯留性を著しく高める作用を有するためである。
　本発明の有機球状粉体のポリメチルメタクリレートは、市販のものを使用することができ、市販のものとしては、松本油脂製薬株式会社より販売されているマイクロスフェアＭ３３０が好適に例示できる。さらに、前述の作用を奏するためには、前記の球状粉体は、オイルゲル剤形の皮膚外用剤全量に対し、総量で、１２～５０質量％含有することが好ましく、１５～４５質量％含有することがより好ましく、２０～３０質量％含有することが特に好ましい。これは少なすぎると前記効果が低下する傾向があり、多すぎると処方自由度を損なう場合が存するためである。また、本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤には、前記の球状粉体の１種又は２種以上を選択して含有させることができる。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ－２－エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ－２－エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ－２－ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキサン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ－２－エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等の前記のシリコーンに分類されないシリコーン油等の油剤類；ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；２－ココイル－２－イミダゾリニウムヒドロキサイド－１－カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ－ソルビットモノラウレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥ－グリセリンモノイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥ２－オクチルドデシルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰ２－デシルテトラデシルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等のＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２－ペンタンジオール、２，４－ヘキサンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、セリサイト、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２－（２’－ヒドロキシ－５’－ｔ－オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４－メトキシ－４’－ｔ－ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、前記必須成分、好ましい成分、任意成分などを常法に従って処理することにより製造することが出来、例えば、次に記載した手順に従い製造することが好ましい。この様に製造された本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤は、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用雑貨等に適用されるが、化粧料に適用されることが特に好ましい。
　前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、シリコーンオイルのような油性成分に加え、ボールミルや擂壊器などの湿式粉砕手段を用いて、湿式粉砕により均一分散する。この分散液及び部分架橋型メチルポリシロキサン（「ＫＳＧ－１６」（信越化学工業株式会社製））を混練することによりオイルゲル剤形の皮膚外用剤を調製することができる。
　また、これに相溶性を有するシクロメチコン（例えば、「DC３４５」（東レ・ダウコーニング株式会社製）等を添加することにより、均一に希釈し、硬度を調整することができる。このシクロメチコンを含有させる場合には、皮膚外用剤全量に対して、２０～６０質量％で含有させることが好ましい。
　そしてこの場合、部分架橋型メチルポリシロキサンの含有量が少なすぎると構造が緩くなり過ぎるため、処方の安定性を維持するために、前記一般式（１）に表される化合物のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の含有量０．０１～１０質量％に対し、部分架橋型メチルポリシロキサンの含有量を５～２５質量％に調整することが好ましい。
　以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
＜製造例１：　本発明の比較用皮膚外用剤（乳化剤形）の製造方法＞
　下記の表１に示す処方に従い、乳化剤形の皮膚外用剤を製造した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、ロにイを撹拌しながら徐々に加えた。４０℃まで撹拌しながら冷やした後、ハの成分を徐々添加し均一撹拌した。３０℃で冷却・撹拌を停止し乳化剤形の皮膚外用剤（乳化処方１）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例１］
＜製造例２：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法１＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６０．０（ｇ）及び「グリセリルトリイソオクタネート（ノムコートＴＩＯ）（日清オイリオ株式会社）」　５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　１．０（ｇ）に「グリセリルトリイソオクタネート」　９．０（ｇ）加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。これに、「ポリメチルメタクリレート球状粉体（マイクロスフェアＭ３３０）（松本油脂製薬株式会社）」 ２０．０（ｇ）、「セリサイト（セリサイトＦＳＥ、三信鉱工株式会社）」　５．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形処方を製造した。斯くして、オイルゲル剤形の処方の皮膚外用剤（化粧料１）が得られた。
＜比較製造例：本発明の皮膚外用剤（グロス製剤）の製造方法＞
　レオパールＫＬ２（千葉製粉株式会社）１０（ｇ）、グリセリルトリイソオクタネート（日清オイリオグループ株式会社）４０（ｇ）及びラスプラン（日本精化株式会社）４５（ｇ）を量りこみ、８５℃にて加熱溶解した。「ＫＳＫ３２」０．５（ｇ）に「グリセリルトリイソオクタネート（日清オイリオグループ株式会社）」４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を添加し、撹拌混合しながら常温に戻しグロス剤形の皮膚外用剤（比較例１）を得た。
＜試験例１：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の皮膚貯留性評価１＞
　前記の方法に従い製造した比較用皮膚外用剤（乳化処方１）、オイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料１）及び比較例１（グロス製剤）に関し、ＫＳＫ３２の皮膚貯留性を評価した。フランツ型拡散セルに摘出ヒト皮膚（Caucasian、50歳男性、背部皮膚）をセットし、レセプター側をＰＢＳで満たした。ドナー側に上記で調製した処方を添加し、３７℃、２４時間放置後、皮膚表面に付着した残留処方をふき取った後メタノールで洗浄した。洗浄した皮膚からテープを用いて角層を除去後、メタノールを用いて処理後の皮膚（角層を除いた表皮及び真皮部分）からＫＳＫ３２を抽出し、ＨＰＬＣ（カラム；逆相系カラム（３．０×１００mm）、カラム温度；室温、移動相；陰イオン系スルホン酸型界面活性剤水溶液/ＴＨＦ２５％、ｐＨ；３、流速；０．４mL/min.、検知；２４０nm）により皮膚内の貯留量を算出した。結果を表２に示す。乳化処方１を用いた場合には、ＫＳＫ３２は検出されなかった。また、比較例１のグロス製剤では、ＫＳＫ３２の若干の貯留が確認された。一方、オイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料１）ではＫＳＫ３２の皮膚内貯留が認められ、オイルゲル剤形処方により皮膚貯留性が向上したことがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［実施例２］
＜製造例３：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法２＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社製）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「DC３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、「マイクロスフェアＭ３３０（松本油脂製薬株式会社）」　１５．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料２）を製造した。
［実施例３］
＜製造例４：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法３＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）、「シリコーンＫＦ９６－６（信越シリコーン株式会社）」　５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「DC３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、「マイクロスフェアＭ３３０（松本油脂製薬株式会社）」　１０．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料３）を製造した。
［実施例４］
＜製造例５：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法４＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）、「シリコーンＫＦ９６－６（信越化学工業株式会社製）」　７．５（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５(東レ・ダウコーニング株式会社)」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、「マイクロスフェアＭ３３０（松本油脂製薬株式会社）」　７．５（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料４）を製造した。
［実施例５］
＜試験例２：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の皮膚貯留性評価２＞
　実施例３～５に記載の方法に従い製造した配合濃度の違うマイクロスフェア配合処方（化粧料２～化粧料４）の皮膚内貯留性を試験例１に記載の方法に従い評価した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　オイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料２～４）処方中のマイクロスフェアＭ３３０含有量を増加させることにより、ＫＳＫ３２の皮膚貯留性が向上することが示唆された。
［実施例６］
＜製造例６：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法５＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　７５．０（g）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－16及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、「マイクロスフェアＭ３３０（松本油脂製薬株式会社）」　１５．０（g）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料５）を製造した。
［実施例７］
＜製造例７：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法６＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５」(東レ・ダウコーニング株式会社)　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ」組成物にＫＳＫ３２分散液、「マイクロスフェアＭ３３０（松本油脂製薬株式会社）」　２５．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料６）を製造した。
［実施例８］
＜試験例３：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の皮膚貯留性評価３＞
　実施例６及び７に記載の方法に従い製造した配合濃度の違うマイクロスフェア配合処方（化粧料５及び化粧料６）の皮膚内貯留性を試験例１に記載の方法に従い評価した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表３及び表４の結果より、球状粉体の含有量としては、１５質量％付近に閾値が存することが分かり、球状粉体の含有量としては、１２質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがより好ましく、２０質量％以上が更に好ましく、一方、５０質量％以下が好ましく、４５質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましいことが分かった。
＜製造例８：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法７＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学株式会社）」　７１．０（ｇ）及び「ポリエーテル変性シリコーン（シリコーンＫＦ－６０１７、信越化学株式会社）」　２．４（ｇ）、「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　１８．３（ｇ）、「フェノキシエタノール（四日市合成株式会社）」　０．４（ｇ）、「エタノール（和光純薬工業株式会社）」　５．９（ｇ）、「ＫＳＫ３２」　２（ｇ）を混練し粉体未配合オイルゲル剤形の皮膚外用剤（粉体未配合の皮膚外用剤）を製造した。
［実施例９］
＜製造例９：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法８＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越シリコーン株式会社製）」　６０．０（ｇ）、「マイクロスフェアＭ３３０（松本油脂製薬株式会社）」　１５．０（ｇ）を混練した。「ポリエーテル変性シリコーン（シリコーンＫＦ－６０１７、信越化学株式会社）」　２．０（ｇ）、「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　１５．７（ｇ）、「フェノキシエタノール（四日市合成株式会社）」　０．３（ｇ）、「エタノール　（和光純薬工業株式会社）」　５．０（ｇ）、「ＫＳＫ３２」　２．０（ｇ）を混練し「ポリメチルメタクリレ－ト球状粉体（マイクロスフェアＭ３３０、松本油脂製薬株式会社）」を含有するオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料７）を製造した。
［実施例１０］
＜製造例１０：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法９＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６０．０（ｇ）、「球状ポリアミド樹脂（ナイロンSP５００、東レ株式会社）」　１５．０（ｇ）を混練した。「シリコーンＫＦ－６０１７（信越化学株式会社）」　２．０（ｇ）、「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　１５．７（ｇ）、「フェノキシエタノール（四日市合成株式会社）」　０．３（ｇ）、「エタノール（和光純薬工業株式会社）」　５．０（ｇ）、「ＫＳＫ３２」　２．０（ｇ）を混練し、球状ポリアミド樹脂粉体を含有するオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料８）を製造した。
［実施例１１］
＜試験例４：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の皮膚貯留性評価４＞
　試験例１に記載の方法に従い本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料７及び化粧料８）の皮膚貯留性を評価した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　いずれの有機球状粉体においても、球状粉体未配合のものと比較して高い皮膚内貯留を示した。特にマイクロスフェアＭ３３０が高い皮膚貯留性を示した。
＜製造例１１：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法１０＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　８０．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（粉体未配合の皮膚外用剤）を製造した。
［実施例１２］
＜製造例１２：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法１１＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、「ポリメチルメタクリレート球状粉体（マイクロスフェアＭ３３０、松本油脂製薬株式会社）」　１５．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料９）を製造した。
［実施例１３］
＜製造例１３：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法１２＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、「セリサイト（セリサイトＦＳＥ、三信鉱工株式会社）」　１５．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料１０）を製造した。
［実施例１４］
＜試験例５：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の皮膚貯留性評価５＞
　製造例１１、実施例１１及び実施例１２に記載の方法に従い製造した本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤（粉体未配合の皮膚外用剤、化粧料９及び１０）に関し、試験例１に記載の方法に従い皮膚貯留性を評価した。結果を表６に示す。
　前記で調製した粉体未配合処方とマイクロスフェア配合処方とセリサイト（ケイ酸塩鉱物）配合処方の皮膚内貯留性を上記の方法で試験して比較した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　球状粉体であるマイクロスフェア含有処方の化粧料９は、板状粉体の「セリサイト」含有処方の化粧料１０に比較し、高い皮膚内貯留量を示した。
［実施例１５］
＜製造例１４：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の製造方法１３＞
　「シリコーンＫＳＧ－１６（信越化学工業株式会社）」　６５．０（ｇ）及び「ノムコートＴＩＯ（日清オイリオ株式会社）」　１５．０（ｇ）を量り取り、均一に練り込んだ。「ＫＳＫ３２」　０．５（ｇ）に「ＤＣ３４５（東レ・ダウコーニング株式会社）」　４．５（ｇ）を加え、粉砕機により粉砕したＫＳＫ３２分散液を調製した。ＫＳＧ－１６及びノムコートＴＩＯ組成物にＫＳＫ３２分散液、球状無水珪酸（「シリカマイクロビートＰ１５００（触媒化成工業株式会社）」　１５．０（ｇ）を加えて練り込みオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料１１）を製造した。
［実施例１６］
＜試験例５：　本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤の皮膚貯留性評価５＞
　化粧料９、実施例１５に従い製造した本発明のオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料１１）に関し、試験例１に記載の方法に従い皮膚貯留性を評価した。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　球状無機粉体の代表例として、シリカマイクロビート配合のオイルゲル剤形の皮膚外用剤（化粧料１１）の皮膚貯留性を評価したところ、有機球状粉体と比較し低い皮膚貯留性を示した。
　本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。

Claims (7)

  1. 　１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）部分架橋型メチルポリシロキサンを含有することを特徴とする、オイルゲル剤形の皮膚外用剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１～４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１～４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
  2. 　前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中、Ｒ４は、カルボキシル基により置換された炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
  3. 　前記一般式（２）に表される化合物が、下記式（３）に表される３（ＲＳ）－[[４－（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]－L－バリル－L－プロリル]アミノ－１，１，１－トリフルオロ－４－メチル－２－オキソペンタン、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項２に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　更に、球状粉体を含有することを特徴とする、請求項１～３の何れか１項に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
  5. 　前記球状粉体が、有機球状粉体であることを特徴とする、請求項４に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
  6. 　前記球状粉体が、ポリメチルメタクリレートであることを特徴とする、請求項４または５に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
  7. 　前記球状粉体が、皮膚外用剤全量に対し１２～５０質量％含有されることを特徴とする、請求項４～６の何れか１項に記載のオイルゲル剤形の皮膚外用剤。
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