ES2905761T3

ES2905761T3 - Preparación externa para la piel para la mejora de las arrugas

Info

Publication number: ES2905761T3
Application number: ES17815441T
Authority: ES
Inventors: Toshihiro Hinokitani; Shigetsugu Homma
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-21
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2037-06-21
Also published as: EP3476381A4; CN109310585A; CN113693965A; TWI734647B; MY189548A; MY194060A; CN113693965B; JP2019048889A; JP7016794B2; EP4008304A2; TW202110470A; RU2743039C2; JP6554752B2; CA3026270A1; BR112018073968B1; RU2018142778A; SG11201810731WA; TWI720214B; EP4008304A3; IL263275B

Abstract

Utilización de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que comprende un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, para mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1): **(Ver fórmula)** [en el que en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo, o un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos éster de ácido carboxílico que tienen una cadena de alquilo C1-C4; y cada uno de R2 y R3 representa independientemente un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado], un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Preparación externa para la piel para la mejora de las arrugas

SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a la utilización de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contiene un metilpolisiloxano parcialmente reticulado para mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), un isómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[En la fórmula, R¹representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo, o un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos éster de ácido carboxílico que tienen una cadena de alquilo C¹-C⁴, y cada uno de R²y R³representa independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado].

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Un síntoma representativo del fenómeno de envejecimiento de la piel debido al envejecimiento es la formación de arrugas. Las arrugas se pueden dividir, aproximadamente, en arrugas superficiales formadas en la superficie de la piel, que se pueden mejorar mediante la hidratación, y arrugas profundas formadas por la exposición a los rayos ultravioleta o la acumulación de estimulación física. Es muy difícil la prevención o mejora de la formación de estas últimas arrugas profundas. Hasta la fecha, se ha desarrollado una variedad de agentes mejoradores de las arrugas (véase, por ejemplo, el Documento no de patente 1). Entre dichos agentes mejoradores de las arrugas, son bien conocidos los que contienen ácido retinoico como componente eficaz. Aunque el ácido retinoico ha sido aprobado como fármaco terapéutico para las arrugas y el acné en los Estados Unidos, no ha sido aprobado en Japón debido a problemas de seguridad, tales como la estimulación cutánea. Como otros agentes mejoradores de las arrugas, se ha informado de un agente que promueve la producción de colágeno (véase, por ejemplo, el Documento de patente 1), un agente que promueve la producción de ácido hialurónico (véase, por ejemplo, el Documento de patente 2) y similares. Sin embargo, no puede decirse que los agentes mejoradores de las arrugas anteriores sean suficientemente eficaces, y aún no se ha logrado el establecimiento de medios eficaces. Entre las posibles causas de este problema se incluyen la estabilidad de los agentes mejoradores de las arrugas y preparaciones externas para la piel, y la presencia de agentes mejoradores de las arrugas que tienen un problema en, por ejemplo, la permeabilidad o la capacidad de retención dérmicas.

Un inhibidor de elastasa es un agente mejorador de las arrugas que tiene un mecanismo de acción diferente al de los agentes mejoradores de las arrugas anteriores. La elastina, una de las proteínas estructurales presentes en el tejido de la piel, mantiene la elasticidad del tejido mediante la construcción de una estructura reticulada. Se sabe que las estimulaciones cutáneas, tales como la exposición a los rayos ultravioleta provocan la sobreexpresión y la activación de la enzima elastasa que degrada la elastina, desnaturalizando y destruyendo de esta manera la elastina para provocar el deterioro de la firmeza y la elasticidad de la piel, lo que da como resultado la promoción de la formación de arrugas. Un inhibidor de elastasa inhibe la enzima que degrada la elastina para producir un efecto preventivo o de mejora sobre la formación de arrugas. Por otro lado, aunque se han llevado a cabo análisis estructurales y estudios de relación estructura-actividad para enzimas degradantes de elastina y sus sustratos, es difícil conseguir actividad inhibidora enzimática y selectividad elevadas mediante una sustancia orgánica de bajo peso molecular. Existen una serie de péptidos y sus derivados como componentes que tienen una elevada acción inhibidora de enzimas (véase, por ejemplo, el Documento de patente 3). Entre estos inhibidores de elastasa derivados de péptidos, se conocen derivados de péptidos tales como monoésteres o diésteres de ácido sulfúrico de WS7622A (véase, por ejemplo, el Documento de patente 4), y se ha intentado su aplicación práctica en enfermedades isquémicas basándose en esta acción farmacológica. Se sabe que los compuestos representados por la fórmula general (1) tienen una acción inhibidora de elastasa leucocitaria similar a WS7622A, y se informa de que tienen una acción para prevenir o tratar el envejecimiento de la piel (véase, por ejemplo, el Documento de patente 5). Sin embargo, existe la preocupación de que la administración de cantidades eficaces de los péptidos y sus derivados a los sitios de formación de arrugas puede ser imposible, dado que tienen tamaños moleculares relativamente grandes y tienen propiedades estructurales químicas que no son deseables para la administración a la dermis, tales como la presencia de una pluralidad de enlaces amida. En la práctica, la administración transdérmica de un péptido o su derivado a menudo presenta un problema en términos de estabilidad del componente eficaz o de la preparación externa para la piel, o en términos de permeabilidad o capacidad de retención dérmicas por lo que, en muchos casos, no se puede obtener el efecto esperado.

En general, en los casos en los que se va a incluir un agente mejorador de las arrugas en una preparación externa para la piel, tal como un producto cosmético, se selecciona una formulación acuosa, tal como una formulación de loción, una formulación de esencia o una formulación de crema. El inhibidor de elastasa, especialmente un péptido o su derivado que se espera que tenga una actividad inhibidora de elastasa elevada, tiene un peso molecular relativamente elevado y tiene una estructura química que contiene una pequeña porción hidrófila en una porción lipófila. Por lo tanto, en los casos en los que se selecciona una formulación acuosa y se incluye en ella un agente antiarrugas, apenas se produce la penetración del agente antiarrugas desde la superficie de la piel hasta la dermis, y el agente tiende a desprenderse en poco tiempo debido a la sudoración o similares. Esto da como resultado una biodisponibilidad muy baja, y muchas veces no se produce la acción preventiva o de mejora esperada sobre la formación de arrugas. Por otro lado, las preparaciones de gel oleoso convencionales preparadas mediante la solidificación de un aceite líquido utilizando una cera o similar tienen ventajas, tales como la supresión del desprendimiento descrito anteriormente de un agente mejorador de las arrugas debido a la sudoración o similares, y la supresión de la degradación de un agente mejorador de las arrugas que es inestable al agua. Sin embargo, dichas preparaciones a menudo muestran una penetración o infiltración bastante deficiente en la dermis. Las preparaciones de gel oleoso también tienen problemas de capacidad de utilización, tales como pegajosidad. De este modo, para mejorar la capacidad de utilización de las preparaciones de gel oleoso como productos cosméticos, se ha informado de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contiene un aceite de silicona (véase, por ejemplo, el Documento de patente 6 y el Documento de patente 7). Además, se sabe que los productos cosméticos, tales como formulaciones de gel oleoso que contienen un aceite de silicona tienen menos probabilidades de sufrir cambios en las propiedades de fragancia con el tiempo (véase, por ejemplo, el Documento de patente 8).

También se conocen técnicas en las que se incluye un elastómero de silicona reticulado (metilpolisiloxano parcialmente reticulado) en una composición cosmética para mejorar el aspecto de toda la piel, incluidas las arrugas finas, en las que se forma una película fina y suave mediante la aplicación de la composición a la piel para alisar las arrugas finas y las arrugas, o en las que se incluyen además partículas esféricas para proporcionar una función como un difusor óptico que provoca la dispersión óptica en las arrugas finas y las arrugas para cambiar la optometría de la superficie de la piel (véase, por ejemplo, el Documento de patente 9).

DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR

[Documentos de patente]

Documento de patente 1: Patente JP 2002-255847 A

Documento de patente 2: Patente JP 2004-123637 A

Documento de patente 3: Patente WO 2001/40263

Documento de patente 4: Patente WO 1998/27998

Documento de patente 5: Patente WO 1999/43352

Documento de patente 6: Patente JP 3242874 B

Documento de patente 7: Patente JP 3492483 B

Documento de patente 8: Patente JP 2003-300851 A

Documento de patente 9: Patente JP 2001-294510 A

[Documento no de patente]

Documento no de patente 1: Development Technology of Anti-aging, Whitening, Moisturizing Cosmetics, CMC Publishing, supervised by Masato Suzuki, Chapter 2, Anti-aging Anti-wrinkle Functional Cosmetics

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS A RESOLVER CON LA INVENCIÓN

Tal como se ha descrito anteriormente, la propia utilización de una formulación de gel oleoso como formulación de un producto cosmético es una técnica ya conocida. Sin embargo, la influencia de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contiene un componente eficaz destinado a la aplicación sobre la piel, sobre la absorción transdérmica del componente eficaz no ha sido clara. De este modo, no se ha hecho ningún intento de incluir un compuesto representado por la fórmula general (1) en dicha preparación de gel oleoso.

La presente invención se llevó a cabo en estas circunstancias y tiene como objetivo dar a conocer un procedimiento para mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

En vista de estas circunstancias, los inventores de la presente invención hicieron un gran esfuerzo para encontrar un procedimiento para mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como resultado, los inventores de la presente invención descubrieron que, al incluir un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contiene un metilpolisiloxano reticulado como cuerpo de base estructural, se puede mejorar el equilibrio entre la facilidad de la presencia del compuesto en la preparación externa para la piel y la penetración en la piel, de manera que se puede mejorar la capacidad de retención dérmica.

Los inventores de la presente invención también descubrieron que, mediante la inclusión de un polvo esférico en una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso, la preparación externa para la piel puede tener una viscosidad reducida y una fluidez aumentada, lo que conduce a una capacidad de utilización mejorada, una mejor capacidad de extensión sobre la piel de la preparación externa para la piel, y una absorción transdérmica mejorada. Basándose en estos descubrimientos, los inventores de la presente invención descubrieron que una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso puede mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la fórmula general (1) o similar en la preparación externa para la piel, completando de esta manera la presente invención. Más específicamente, la presente invención es tal como se describe a continuación.

<1> Utilización de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que comprende un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, para mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

<2> La utilización, según el punto <1>, en la que el compuesto representado por la fórmula general (1) es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[En la fórmula, R⁴representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo; y cada uno de R⁵y R6 representa independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado]. <3> La utilización, según el punto <2>, en la que el compuesto representado por la fórmula general (2) es 3(RS)-[[4-(carboximetilaminocarbonil)fenilcarbonil]-L-valil-L-prolil]amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-oxopentano representado por la siguiente fórmula (3), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

<4> La utilización, según cualquiera de los puntos <1> a <3>, en la que la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso comprende además un polvo esférico.

<5> La utilización, según el punto <4>, en la que el polvo esférico es un polvo esférico orgánico.

<6> La utilización, según los puntos <4> o <5>, en la que el polvo esférico es polimetacrilato de metilo.

<7> La utilización, según cualquiera de los puntos <4> a <6>, en la que el polvo esférico está contenido del 12 al 50 % en masa, con respecto a la cantidad total de la preparación externa para la piel.

EFECTO DE LA INVENCIÓN

Mediante la utilización de la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso de la presente invención, se puede administrar a la dermis un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se puede mejorar la capacidad de retención dérmica del compuesto, proporcionando de esta manera soluciones para problemas cosméticos, tales como la prevención o mejora de la formación de arrugas.

MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

Según la utilización de la presente invención, la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso comprende: 1) un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) un metilpolisiloxano parcialmente reticulado. La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso mejora la capacidad de retención dérmica del compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, produciendo de esta manera un excelente efecto preventivo o de mejora sobre la formación de arrugas. El compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizado, según la presente invención, se puede producir, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en la Patente JP 04-297446 A. Dado que el compuesto representado por la fórmula general (1) tiene una actividad inhibidora sobre la elastasa de leucocitos humanos, se puede esperar un efecto terapéutico sobre enfermedades isquémicas cerebrales, tales como infarto cerebral. Además, tal como se describe en la Patente WO1999/43352, el compuesto tiene un efecto preventivo o terapéutico sobre el envejecimiento de la piel. El compuesto representado por la fórmula general (1) tiene acciones tales como regeneración de fibras elásticas en la dermis papilar, regeneración de fibras finas de colágeno en la porción dérmica inmediatamente debajo de la epidermis, y aumento del espesor epidérmico, y produce un efecto preventivo o de mejora sobre la formación de arrugas basándose en estas acciones. Además, dado que el compuesto representado por la fórmula general (1) es un compuesto ópticamente activo que tiene una pluralidad de átomos de carbono asimétricos en su estructura molecular, existen enantiómeros y diastereómeros como sus isómeros. Entre los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general (1) se incluyen cuerpos racémicos, enantiómeros y diastereómeros, y también compuestos que contienen dichos isómeros en proporciones arbitrarias.

Con respecto al compuesto representado por la fórmula general (1), en la fórmula, R¹representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo, o un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos éster de ácido carboxílico que tienen una cadena de alquilo C¹-C⁴, y cada uno de R²y R³representa independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado.

Entre los ejemplos específicos preferentes de R¹se incluyen carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, metoxicarbonilpropilo, metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilbutilo, propiloxicarbonilmetilo, propiloxicarboniletilo, propiloxicarbonilpropilo, propiloxicarbonilbutilo, butiloxicarbonilmetilo, butiloxicarboniletilo, butiloxicarbonilpropilo y butiloxicarbonilbutilo. Entre los ejemplos más preferentes de R¹se incluye carboximetilo.

Entre los ejemplos específicos preferentes de cada uno de los R²y R³se incluyen independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Entre los ejemplos más preferentes de R²y R³se incluye isopropilo.

Entre los ejemplos preferentes del compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incluyen compuestos representados por la fórmula general (2), isómeros de los mismos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los ejemplos más preferentes del compuesto se incluyen 3[[4-(carboximetilaminocarbonil)fenilcarbonil]-valil-prolil]amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-oxopentano, isómeros del mismo y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre los ejemplos aún más preferentes del compuesto se incluyen 3(RS)-[[4-(carboximetilaminocarbonil)fenilcarbonil]-L-valil-L-prolil]amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-oxopentano y la sal sódica del mismo (a continuación, la sal sódica puede denominarse KSK32).

El compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se incluyen en una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso junto con un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, según la presente invención, mejoran la capacidad de retención dérmica y mejoran el efecto preventivo o de mejora sobre la formación de arrugas.

Con respecto al compuesto representado por la fórmula general (2), en la fórmula, R⁴representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo; y cada uno de R⁵y R6 representa independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado. El R⁴representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo. Entre los ejemplos específicos preferentes de R⁴se incluyen carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 1-carboxipropilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxibutilo y 4-carboxibutilo. Entre los ejemplos más preferentes de R⁴se incluye carboximetilo.

Los R⁵y R6 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado. Entre los ejemplos específicos preferentes de R⁵y R6 se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Entre los ejemplos específicos más preferentes de R⁵y R6 se incluye isopropilo. Con respecto al compuesto representado por la fórmula general (2), entre los ejemplos específicos preferentes del compuesto se incluyen N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboxietil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxipropil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboxibutil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxietil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxipropil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxibutil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboxietil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboxipropil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboxibutil)amino]carbonil]benzoil]-L-alanil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxietil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxipropil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxibutil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxietil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxipropil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxibutil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-etil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida(3(RS)-N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida),

N-[4-[[(carboxietil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida,

N-[4-[[(carboxipropil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, N-[4-[[(carboxibutil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida, isómeros de los mismos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los ejemplos más preferentes del compuesto se incluyen N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[(RS)-3,3,3-trifluoro-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida representada por la fórmula general (3), isómeros de la misma y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Tal como se ha descrito anteriormente, el compuesto representado por la fórmula general (3) también se representa como 3(RS)-[[4-(carboximetilaminocarbonil)fenilcarbonil]-L-valil-L-prolil]amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-oxopentano.

Cabe señalar que, a continuación, la sal sódica de N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonil]benzoil]-L-valil-N-[(RS)-3,3,3-trifluoro-1 -(1 -metiletil)-2-oxopropil]-L-prolinamida se puede denominar simplemente como KSK32. Es el mismo compuesto que el KSK32 descrito anteriormente, aunque la designación es diferente.

El compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se incluyen en una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso junto con un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, según la presente invención, mejoran la capacidad de retención dérmica, suprimen la formación de arrugas y desplazan el equilibrio entre la formación y la desaparición de arrugas hacia el lado de la desaparición, mejorando de esta manera el efecto preventivo o de mejora sobre la formación de arrugas.

El compuesto representado por la fórmula general (1) se puede incluir tal cual, en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso, o se puede convertir a la forma de sal, mediante el tratamiento con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para ser utilizado como una sal. Entre los ejemplos de la sal se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido fosfórico y sal de ácido carbónico; sales de ácidos orgánicos, tales como sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido oxálico, sal de ácido cítrico, sal de ácido láctico, sal de ácido tartárico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido para-toluenosulfónico y sal de ácido bencenosulfónico; sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de aminas orgánicas, tales como sal de trietilamina, sal de trietanolamina, sal de amonio, sal de monoetanolamina y sal de piperidina; y sales de aminoácidos básicos, tales como sal de lisina y sal ácida de arginina. Se pueden seleccionar uno o más de los compuestos representados por la fórmula general (1), isómeros de los mismos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos e incluir en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso para su utilización en la presente invención.

Para permitir la producción de los efectos descritos anteriormente mediante la inclusión del compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso para su utilización, según la presente invención, estos están contenidos, preferentemente, del 0,01 % en masa al 10 % en masa, más preferentemente, están contenidos del 0,1 % en masa al 5 % en masa con respecto a la cantidad total de la preparación externa para la piel. Esto se debe a que, en los casos en los que la cantidad del compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso es demasiado pequeña, los efectos tienden a disminuir, mientras que en los casos en los que la cantidad es demasiado grande, los efectos tienden a estancarse.

Según la utilización de la presente invención, la preparación externa para la piel es una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contiene: 1) un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) un metilpolisiloxano parcialmente reticulado. Un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, que se clasifica como un polímero de organopolisiloxano parcialmente reticulado, es un aceite de silicona que tiene una estructura en la que un polímero lineal formado por enlaces de siloxano está parcialmente reticulado. En la presente invención, la expresión "parcialmente reticulado" significa un producto producido permitiendo la reticulación, de tal manera que la proporción de reticulación, que indica el grado de reticulación, sea aproximadamente del 20 al 30 %.

El metilpolisiloxano parcialmente reticulado utilizado en la presente invención tiene, preferentemente, una consistencia de 100 a 500 a 25 °C desde el punto de vista de la estabilidad y la capacidad de utilización.

La consistencia del metilpolisiloxano parcialmente reticulado a 25 °C se puede medir según la norma JIS K2220. Algunos tipos de metilpolisiloxano parcialmente reticulado están disponibles en el mercado como materias primas de utilización general para productos cosméticos. El metilpolisiloxano parcialmente reticulado de la presente invención se puede obtener comprando un producto disponible en el mercado de ese tipo.

El producto disponible en el mercado puede ser uno que contenga otro aceite de silicona, tal como decametilciclopentasiloxano, metilpolisiloxano, octametilciclotetrasiloxano o metilfenilpolisiloxano, además del metilpolisiloxano parcialmente reticulado, o puede ser uno que contenga únicamente el metilpolisiloxano parcialmente reticulado.

Entre los ejemplos preferentes del metilpolisiloxano parcialmente reticulado disponibles en el mercado se incluyen KsG-15 (una mezcla de, aproximadamente, 5 partes en masa de un metilpolisiloxano parcialmente reticulado y, aproximadamente, 95 partes en masa de decametilciclopentasiloxano), K^sG-16 (una mezcla de, aproximadamente, 20 a 30 partes en masa de un metilpolisiloxano parcialmente reticulado y, aproximadamente, 70 a 80 partes en masa de metilpolisiloxano), KSG-17 (una mezcla de, aproximadamente, 5 partes en masa de un metilpolisiloxano parcialmente reticulado y, aproximadamente, 95 partes en masa de octametilciclotetrasiloxano) y KSG-18 (una mezcla de, aproximadamente, 10 a 20 partes en masa de un metilpolisiloxano parcialmente reticulado y, aproximadamente, 80 a 90 partes en masa de metilfenilpolisiloxano), fabricados por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Es especialmente preferente el KSG-16.

En la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, se pueden seleccionar e incluir uno o más de los productos disponibles en el mercado que contienen un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, o se puede incluir otro aceite de silicona en un producto disponible en el mercado que contenga únicamente un metilpolisiloxano parcialmente reticulado. El metilpolisiloxano parcialmente reticulado actúa como un agente formador de gel en la preparación externa para la piel utilizada según la presente invención, y proporciona una acción para mantener la estructura de gel oleoso de la preparación externa para la piel. Para la producción de esta acción, el contenido del metilpolisiloxano parcialmente reticulado es, preferentemente, del 5 al 25 % en masa, más preferentemente, del 10 al 20 % en masa, con respecto a la cantidad total de la preparación externa en forma de gel oleoso para piel. Esto se debe a que, en los casos en los que el contenido es demasiado pequeño, el mantenimiento de la estructura tiende a ser difícil, mientras que en los casos en los que el contenido es demasiado grande, el grado de libertad de la formulación tiende a deteriorarse.

<Preparación externa para la piel de la presente invención>

Según la utilización de la presente invención, la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso comprende: 1) un compuesto representado por la fórmula general (1), un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) un metilpolisiloxano parcialmente reticulado. La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, aumenta la concentración del componente eficaz en la dermis al promover la liberación del compuesto representado por la fórmula general (1) desde la preparación, mejorar la capacidad de retención dérmica, y similares, mejorando de esta manera de forma eficaz la acción antienvejecimiento y la acción preventiva o de mejora sobre la formación de arrugas.

En la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, el metilpolisiloxano parcialmente reticulado se utiliza para formar la formulación de gel oleoso. Además del metilpolisiloxano reticulado, se puede incluir además un componente distinto del aceite de silicona. El aceite de silicona contenido en el producto disponible en el mercado descrito anteriormente funciona como un componente oleoso que se gelifica en la formulación de gel oleoso. Entre los ejemplos preferentes del componente oleoso se incluyen aceites de silicona volátiles que tienen un punto de ebullición de no más de 200 °C a 1 atm. Entre los ejemplos preferentes de estos aceites de silicona volátiles se incluyen metilpolisiloxanos que muestran no más de 1 mPa-s a 25 °C, y el decametilciclopentasiloxano, metilpolisiloxano y octametilciclotetrasiloxano descritos anteriormente.

El aceite de silicona volátil está contenido, preferentemente, del 30 al 60 % en masa, con respecto a la cantidad total de la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso. La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, es capaz de mejorar la capacidad de retención dérmica del compuesto representado por la fórmula general (1), dado que el componente oleoso se gelifica mediante el metilpolisiloxano parcialmente reticulado para convertir la preparación en la formulación de gel oleoso. Además, debido a la mejora de la capacidad de retención dérmica del compuesto representado por la fórmula general (1), se puede potenciar el efecto preventivo o de mejora sobre la formación de arrugas.

La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, contiene preferentemente un polvo esférico que mejora la solubilidad en lípidos, lo que mejora, por ejemplo, la capacidad de extensión de la preparación externa para la piel. En la presente invención "esférico" incluye no sólo formas verdaderamente esféricas, sino también formas sustancialmente esféricas que tienen irregularidades en la superficie.

El polvo esférico tiene, preferentemente, un tamaño promedio de partícula de 5 a 20 pm. En los casos en los que el tamaño promedio de partícula es inferior a 5 pm, se puede percibir estridencia durante la aplicación, mientras que en los casos en los que el tamaño promedio de partícula es superior a 20 pm, se pueden percibir fuertemente las irregularidades debidas al polvo esférico.

En la presente descripción, el tamaño de partícula del polvo esférico se puede medir mediante el procedimiento Microtrac (procedimiento de difracción/dispersión láser) utilizando, por ejemplo, la serie Microtrac MT3000II, fabricada por Nikkiso Co., Ltd.

Entre los ejemplos preferentes del polvo esférico que se incluirá en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, se incluyen polvos esféricos inorgánicos, tales como sílice esférica, carbonato de calcio esférico, carbonato de magnesio esférico y silicatos esféricos entre los que incluyen silicato de calcio esférico y silicato de magnesio esférico; y polvos esféricos orgánicos, tales como polvo de poliamida, polimetacrilato de metilo y polvo de poliéster. Entre estos, más preferentemente, se utiliza un polvo esférico orgánico. De manera especialmente preferente, se utiliza polimetacrilato de metilo.

Esto se debe a que los polvos esféricos orgánicos no solo tienen la acción de mejora de la capacidad de utilización descrita anteriormente, sino también una acción para mejorar notablemente la capacidad de retención dérmica del compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como polimetacrilato de metilo para el polvo esférico orgánico de la presente invención, se puede utilizar un producto disponible en el mercado. Entre los ejemplos del producto disponible en el mercado se incluyen Microsphere M 330, que está disponible en el mercado de Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd. Para la producción de la acción descrita anteriormente, el polvo esférico está contenido, preferentemente, del 12 al 50 % en masa, más preferentemente, está contenido del 15 al 45 % en masa, de manera especialmente preferente, está contenido del 20 al 30 % en masa, en términos de la cantidad total con respecto a la cantidad total de la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso. Esto se debe a que, en los casos en los que el contenido es demasiado pequeño, el efecto anterior tiende a disminuir, mientras que en los casos en los que la cantidad es demasiado grande, el grado de libertad de formulación se deteriora en algunos casos. Se pueden seleccionar e incluir uno o más de los polvos esféricos descritos anteriormente en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso.

La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, puede contener, además de estos componentes, un componente arbitrario utilizado normalmente para preparaciones externas para la piel. Entre los ejemplos preferentes de dicho componente arbitrario se incluyen:

aceites y ceras, tales como aceite de nuez de macadamia, aceite de aguacate, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de jojoba, aceite de coco, aceite de palma, lanolina líquida, aceite de coco hidrogenado, aceite hidrogenado, cera japonesa, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, cera de insectos, lanolina, lanolina reducida, lanolina dura y cera de jojoba;

hidrocarburos, tales como parafina líquida, escualano, pristano, ozoquerita, parafina, ceresina, vaselina y cera microcristalina;

ácidos grasos superiores, tales como ácido oleico, ácido isoesteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico y ácido undecilénico;

alcoholes superiores, tales como alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol behenílico, octildodecanol, alcohol miristílico y alcohol cetoestearílico;

aceites de ésteres sintéticos, tales como isooctanoato de cetilo, miristato de isopropilo, isoestearato de hexildecilo, adipato de diisopropilo, sebacato de di-2-etilhexilo, lactato de cetilo, malato de diisoestearilo, di-2-etilhexanoato de etilenglicol, dicaprato de neopentilglicol, di-2-heptilundecanoato de glicerina, tri-2-etilhexanoato de glicerina, tri-2-etilhexanoato de trimetilolpropano, triisoestearato de trimetilolpropano y tetra-2-etilhexanoato de pentanoeritritol; aceites, tales como aceites de silicona que no se clasifican dentro de las siliconas descritas anteriormente, por ejemplo, polisiloxanos modificados, entre los que se incluyen polisiloxano modificado con amino, polisiloxano modificado con poliéter, polisiloxano modificado con alquilo y polisiloxano modificado con flúor;

surfactantes aniónicos, tales como jabones de ácidos grasos, entre los que se incluyen laurato de sodio y palmitato de sodio, laurilsulfato de potasio y éter de alquilsulfato de trietanolamina;

surfactantes catiónicos, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de benzalconio y óxido de laurilamina; surfactantes anfóteros, tales como surfactantes anfóteros basados en imidazolina, entre los que se incluyen sal disódica de hidroxi-1-carboxietiloxi de 2-cocoil-2-imidazolinio; surfactantes basados en betaína, entre los que se incluyen alquilbetaína, amidobetaína y sulfobetaína y acilmetiltaurina;

surfactantes no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitán, entre los que se incluyen monoestearato de sorbitán y sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos de glicerina, entre los que se incluyen monoestearato de glicerilo; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, entre los que se incluyen monoestearato de propilenglicol; derivados de aceite de ricino hidrogenado; éteres alquílicos de glicerina; ésteres de ácidos grasos de sorbitán POE, entre los que se incluyen monooleato de sorbitán POE y monoestearato de sorbitán polioxietilenado; ésteres de ácidos grasos de sorbitol POE, entre los que se incluyen monolaurato de sorbitol POE; ésteres de ácidos grasos de glicerina POE, entre los que se incluyen monoisoestearato de glicerina POE; monooleato de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos POE, entre los que se incluyen diestearato POE; éteres alquílicos de POE, entre los que se incluyen 2-octildodeciléter POE; alquilfeniléteres POE, entre los que se incluyen nonilfeniléteres POE; tipos de Pluronic; éteres alquílicos POE POP entre los que se incluye 2-deciltetradeciléter POE POP; Tetronics; aceite de ricino POE/derivados de aceite de ricino hidrogenado, entre los que se incluyen el aceite de ricino POE y el aceite de ricino hidrogenado POE; ésteres de ácidos grasos y sacarosa y alquilglucósidos;

alcoholes polihídricos, tales como polietilenglicol, glicerina, 1,3-butilenglicol, eritritol, sorbitol, xilitol, maltitol, propilenglicol, dipropilenglicol, diglicerina, isoprenoglicol, 1,2-pentanodiol, 2,4-hexanodiol, 1,2-hexanodiol y 1,2-octanodiol;

componentes humectantes, tales como pirrolidona carboxilato de sodio, ácido láctico y lactato de sodio; polvos, tales como sericita, mica, talco, caolín, mica sintética y sulfato de bario, que pueden estar sometidos a un tratamiento superficial;

pigmentos inorgánicos, tales como óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro negro, óxido de cobalto, azul ultramar, azul de hierro, óxido de titanio y óxido de zinc, que pueden estar sometidos a un tratamiento superficial;

agentes perlantes, tales como mica titanada, esencia de perla y oxicloruro de bismuto, que pueden estar sometidos a un tratamiento superficial;

colorantes orgánicos, tales como Rojo No. 202, Rojo No. 228, Rojo No. 226, Amarillo No. 4, Azul No. 404, Amarillo No. 5, Rojo No. 505, Rojo No. 230, Rojo No. 223, Naranja No. 201, Rojo No. 213, Amarillo No. 204, Amarillo No. 203, Azul No. 1, Verde No. 201, Violeta No. 201 y Rojo No. 204, que pueden estar sometidos a un proceso de lacado;

polvo de polietileno, polimetacrilato de metilo y polvo de nailon;

absorbentes de ultravioleta a base de ácido para-aminobenzoico;

absorbentes de ultravioleta a base de ácido antranílico;

absorbentes de ultravioleta a base de ácido salicílico;

absorbentes de ultravioleta a base de ácido cinámico;

absorbentes de ultravioleta a base de benzofenona;

absorbentes de ultravioleta a base de azúcar;

absorbentes de ultravioleta, tales como 2-(2'-hidroxi-5'-t-octilfenil)benzotriazol y 4-metoxi-4'-t-butildibenzoilmetano; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol;

vitamina A y derivados de la misma; y vitaminas B, tales como clorhidrato de vitamina B⁶, tripalmitato de vitamina B⁶, dioctanoato de vitamina B⁶, vitamina B²y sus derivados, vitamina B¹²y vitamina B¹⁵y sus derivados; vitaminas, tales como vitaminas E, entre las que se incluyen a-tocoferol, p-tocoferol, y-tocoferol y acetato de vitamina E; vitaminas D; vitamina H, ácido pantoténico, pantetina y pirroloquinolina quinona; y

agentes antimicrobianos, tales como fenoxietanol.

La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso utilizada, según la presente invención, se puede producir mediante el procesamiento de los componentes esenciales descritos anteriormente, uno o más componentes preferentes, uno o más componentes arbitrarios y/o similares, según procedimientos convencionales. Por ejemplo, se produce preferentemente según el procedimiento descrito a continuación. La preparación externa para la piel en forma de gel oleoso producida de este modo se puede aplicar a productos cosméticos entre los que se incluyen cuasi fármacos, composiciones farmacéuticas externas para la piel, productos diversos externos para la piel y similares. Se aplica de manera especialmente preferente a los productos cosméticos.

El compuesto representado por la fórmula general (1), el isómero del mismo y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se añaden a un componente oleoso, tal como un aceite de silicona, y se dispersan uniformemente mediante pulverización en húmedo utilizando medios de pulverización en húmedo, tales como un molino de bolas o una máquina de mortero. Mediante amasado del líquido de dispersión resultante con un metilpolisiloxano parcialmente reticulado ("KSG-16" (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), se puede preparar una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso.

Además, mediante la adición de una ciclometicona o similar compatible con el mismo (por ejemplo, "DC345" (fabricado por Dow Corning Toray Co., Ltd.)), se puede conseguir una dilución uniforme y un control de la dureza. En los casos en los que se incluye la ciclometicona, su contenido es, preferentemente, del ^{2 0}al 60 % en masa con respecto a la cantidad total de la preparación externa para la piel.

En estos casos, cuando el contenido del metilpolisiloxano parcialmente reticulado es demasiado pequeño, la estructura se vuelve demasiado débil. De este modo, para mantener la estabilidad de la formulación, el contenido del metilpolisiloxano parcialmente reticulado se ajusta, preferentemente, a del 5 al 25 % en masa, por del 0,01 al 10 % en masa del compuesto representado por la fórmula general (¹), en la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso.

EJEMPLOS

La presente invención se describe a continuación con más detalle por medio de ejemplos. No es necesario mencionar, sin embargo, que la presente invención no queda limitada por estos ejemplos.

Según la formulación mostrada en la tabla 1, se preparó una preparación externa para la piel en forma de emulsión. Más específicamente, los componentes (A) y (B) se calentaron por separado a 70 °C y, posteriormente, se añadió (A) lentamente a (B) con agitación. Después de enfriar la mezcla resultante a 40 °C con agitación, se añadió lentamente el componente (C) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó uniformemente. A 30 °C, se detuvieron el enfriamiento y la agitación para obtener una preparación externa para la piel en forma de emulsión (Formulación en emulsión ¹).

[Tabla 1]

Componente Peso (A) Isoestearato de triglicerilo (Nikkol DIS) (fabricado por Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.) 10 , 0

Alcohol cetílico (Cetanol HP) (fabricado por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.) 0,5 Alcohol behenílico (Toho BH65) (fabricado por TOHO Chemical Industry Co., Ltd.) 0 , 2 Etilparabeno (fabricado por Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd.) 0 , 2 Propilparabeno (fabricado por Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd.) 0 , 2 Monoestearato de glicerilo (Nikkol MGS-BV) (fabricado por Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.) 0,5 Polioxietileno polioxipropileno esteariléter (Unisafe 34S23) (fabricado por NOF Corporation) 1,5 Aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (100) (Nikkol DC100) (fabricado por Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.) 0,6 Componente Peso Dipropilenglicol (DPG-M) (fabricado por Asahi Glass Company, Limited) 4,0 (B) 1,3-Butanodiol (1,3 BG) (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) 1,0

Goma xantana (Ketorol) (fabricada por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ) 0,3 Agua 60,0 (C) Compuesto representado por la fórmula general (1) (KSK32) 1,0

Agua 20,0 [Ejemplo 1]

Después de pesar 60,0 (g) de "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" y 5,0 (g) de "Triisooctanato de glicerilo (Nomcort TIO) (Nisshin Oillio Group, Ltd.)", se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 9,0 (g) de "Triisooctanato de glicerilo" a 1,0 (g) de "KSK32", y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. Al líquido de dispersión, se le añadieron 20,0 (g) de "Polvo esférico de polimetacrilato de metilo (Microsphere M 330) (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" y 5,0 (g) de "Sericita (Sericite FSE, Sanshin Mining Ind. Co., Ltd.)", y la mezcla resultante se amasó para producir una formulación de gel oleoso. De este modo, se obtuvo una preparación externa para la piel en forma de formulación de gel oleoso (Producto cosmético 1).

Después de pesar 10 (g) de Rheopearl KL2 (Chiba Flour Milling Co., Ltd.), 40 (g) de triisooctanato de glicerilo (Nisshin Oillio Group, Ltd.) y 45 (g) de Lusplan (Nippon Fine Chemical Co., Ltd.), estos se fundieron conjuntamente calentando a 85 °C. Se añadió a la mezcla anterior un líquido de dispersión de KSK32 preparado añadiendo 4,5 (g) de "Triisooctanato de glicerilo (Nisshin Oillio Group, Ltd.)" a 0,5 (g) de "KSK32", seguido de pulverización con un dispositivo de pulverización, y la temperatura de la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura normal con agitación y mezcla, para obtener una preparación externa para la piel en forma de brillo (Ejemplo comparativo 1). <Ejemplo de prueba 1: evaluación de la capacidad de retención dérmica de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso según la presente invención 1 >

Se evaluó la preparación externa para la piel para comparación (formulación en emulsión 1), la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (producto cosmético 1) y el ejemplo comparativo 1 (preparación de brillo) producidos según los procedimientos anteriores, para determinar la capacidad de retención dérmica de KSK32. En una celda de difusión de tipo Franz se colocó piel humana aislada (varón caucásico de 50 años, piel de la espalda) y se rellenó el lado receptor con PBS. Cada formulación preparada tal como se ha descrito anteriormente se colocó en el lado donador y posteriormente se dejó reposar a 37 °C durante 24 horas, seguido de la eliminación de la formulación residual adherida a la superficie de la piel y enjuague con metanol. Después de eliminar la capa córnea de la piel enjuagada con una cinta, se extrajo KSK32 de la piel tratada (las porciones epidérmica y dérmica excluyendo la capa córnea) con metanol, y se calculó su cantidad retenida en la piel mediante HPLC (columna, columna de fase inversa (3,0 x 100 mm); temperatura de la columna, temperatura ambiente; fase móvil, solución acuosa de surfactante de tipo ácido sulfónico aniónico/THF al 25 %, pH 3; caudal, 0,4 ml/min; detección, 240 nm). Los resultados se muestran en la tabla 2. En el caso en el que se utilizó la Formulación de emulsión 1, no se detectó KSK32. En la preparación de brillo del ejemplo comparativo 1, se encontró que se retenía una pequeña cantidad de KSK32. Por otro lado, la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 1) mostró retención de KSK32 en la piel, lo que indica que la formulación de gel oleoso mejoró la capacidad de retención dérmica.

[Tabla 2]

Muestra Retención intradérmica a las 24 horas (|xg/cm2) Formulación en emulsión 1 ND

Producto cosmético 1 1,2

Ejemplo comparativo 1 (Preparación de brillo) 0,5

[Ejemplo 2]

Después de pesar 65,0 (g) de “Silicona KSG-16 (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” y 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)” a 0,5 (g) de “KSK32”, y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 15,0 (g) de “Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)”, y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 2).

[Ejemplo 3]

Después de pesar 65,0 (g) de “Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)” y 5,0 (g) de “Silicona KF96-6 (Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)”, estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)” a 0,5 (g) de “KSK32”, y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 10,0 (g) de “Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)”, y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 3).

[Ejemplo 4]

Después de pesar 65,0 (g) de “Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)” y 7,5 (g) de “Silicona KF96-6 (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)” a 0,5 (g) de “KSK32”, y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 7,5 (g) de “Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)”, y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 4).

[Ejemplo 5]

Se evaluó la capacidad de retención intradérmica, según el procedimiento descrito en el ejemplo de prueba 1, de las formulaciones de microesferas a diferentes concentraciones producidas según los procedimientos descritos en los ejemplos 3 a 5 (Producto cosmético 2 a Producto cosmético 4). Los resultados se muestran en la tabla 3.

[Tabla 3]

Muestra (cantidad incluida de Microsphere M330 (% en peso)) Retención intradérmica a las 24 horas (|xg/cm2) Producto cosmético 2 (15,0) 0,6

Producto cosmético 3 (10,0) 0,3

Producto cosmético 4 (7,5) 0,2

Se sugirió que, al aumentar el contenido de Microsphere M330 en las preparaciones externas para la piel en forma de gel oleoso (Productos cosméticos 2 a 4), se puede aumentar la capacidad de retención dérmica de KSK32. [Ejemplo 6]

Después de pesar 75,0 (g) de “Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” y 5,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)” a 0,5 (g) de “KSK32”, y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 15,0 (g) de “Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)”, y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 5).

[Ejemplo 7]

Después de pesar 65,0 (g) de “Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” y 5,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)” a 0,5 (g) de “KSK32”, y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 25,0 (g) de “Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)”, y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 6).

[Ejemplo 8]

Se evaluó la capacidad de retención intradérmica, según el procedimiento descrito en el ejemplo de prueba 1, de las formulaciones de microesferas a diferentes concentraciones producidas según los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 (Producto cosmético 5 y Producto cosmético 6). Los resultados se muestran en la tabla 4.

[Tabla 4]

Muestra (cantidad de Microsphere M330 incluida (% en peso)) Retención intradérmica a las 24 horas (pg/cm2)

Producto cosmético 5 (15,0) 0,5

Producto cosmético 6 (25,0) 0,6

Según los resultados de la tabla 3 y la tabla 4, se descubrió que existe un umbral de, aproximadamente, el 15 % en masa con respecto al contenido del polvo esférico. Se descubrió que el contenido del polvo esférico es, preferentemente, no inferior al 12 % en masa, más preferentemente, no inferior al 15 % en masa, aún más preferentemente, no inferior al 20 % en masa, y que el contenido es, preferentemente, no superior al 50 % en masa, más preferentemente, no superior al 45 % en masa, aún más preferentemente, no superior al 30 % en masa.

Mediante amasado conjunto de 71,0 (g) de "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)", 2,4 (g) de "Silicona modificada con poliéter (Silicona KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), 18,3 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)", 0,4 (g) de "Fenoxietanol (Yokkaichi Chemical Company, Limited)", 5,9 (g) de "Etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)" y 2 (g) de "KSK32", se produjo una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que no contiene polvo (preparación externa para la piel que no contiene polvo).

[Ejemplo 9]

Se amasaron conjuntamente "Silicona KSG-16 (fabricada por Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.) en una cantidad de 60,0 (g) y "Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" en una cantidad de 15,0 (g). Mediante amasado con 2,0 (g) de "Silicona modificada con poliéter (Silicona KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)", 15,7 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)", 0,3 (g) de "Fenoxietanol (Yokkaichi Chemical Company, Limited)", 5,0 (g) de "Etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)" y 2,0 (g) de "KSK32", se produjo una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contenía "Polvo esférico de polimetacrilato de metilo (Microsphere M 330, Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" (Producto cosmético 7).

[Ejemplo 10]

Se amasaron conjuntamente "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" en una cantidad de 60,0 (g) y "Resina de poliamida esférica (Nylon SP 500, fabricada por Toray Industries, Inc.)" en una cantidad de 15,0 (g). Mediante amasado con 2,0 (g) de "Silicona KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)", 15,7 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)", 0,3 (g) de "Fenoxietanol (Yokkaichi Chemical Company, Limited)", 5,0 (g) de "Etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)" y 2,0 (g) de "KSK32", se produjo una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contenía un polvo esférico de resina de poliamida (Producto cosmético 8).

[Ejemplo 11]

Se evaluó la capacidad de retención dérmica, según el procedimiento descrito en el ejemplo de prueba 1, de las preparaciones externas para la piel en forma de gel oleoso según la presente invención (Producto cosmético 7 y Producto cosmético 8). Los resultados se muestran en la tabla 5.

[Tabla 5]

Muestra Retención intradérmica a las 24 horas (respecto al valor de la preparación externa para la piel que no contiene polvo, que se ________________________________________ toma como 1,0)________________________________________ Preparación externa para la piel del ejemplo de 1,0

producción 8

Producto cosmético 7 (formulación que contiene 1,9

microesferas)

Producto cosmético 8 (formulación que contiene 1,7

polvo esférico de resina de poliamida)

Ambos polvos esféricos orgánicos mostraron una mayor retención intradérmica en comparación con la preparación que no contiene polvo. Microsphere M 330 mostró una capacidad de retención dérmica especialmente elevada. <Ejemplo de producción 11: procedimiento para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso según la presente invención 10>

Después de pesar 80,0 (g) de "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" y 15,0 (g) de "Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)", estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" a 0,5 (g) de "KSK32", y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadió el líquido de dispersión de KSK32 y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (preparación externa para la piel que no contiene polvo).

[Ejemplo 12]

Después de pesar 65,0 (g) de "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" y 15,0 (g) de "Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)", estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" a 0,5 (g) de "KSK32", y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 15,0 (g) de “Polvo esférico de polimetacrilato de metilo (Microsphere M 330, Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)”, y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 9).

[Ejemplo 13]

Después de pesar 65,0 (g) de "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" y 15,0 (g) de "Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)", estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" a 0,5 (g) de "KSK32", y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 15,0 (g) de "Sericita (Sericite FSE, Sanshin Mining Ind. Co., Ltd.)", y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 10).

[Ejemplo 14]

Se evaluó la capacidad de retención dérmica, según el procedimiento descrito en el ejemplo de prueba 1, de las preparaciones externas para la piel en forma de gel oleoso según la presente invención producidas según los procedimientos descritos en el ejemplo de producción 11, el ejemplo 11 y el ejemplo 12 (la preparación externa para la piel que no contiene polvo y los Productos cosméticos 9 y 10). Los resultados se muestran en la tabla 6.

Las capacidades de retención intradérmica de la formulación que no contiene polvo, la formulación que contiene microesferas y la formulación que contiene sericita (mineral de silicato) se ensayaron según el procedimiento descrito anteriormente y se compararon.

[Tabla 6]

Muestra Retención intradérmica a las 24 horas (respecto al valor _____________________________________________ de la preparación que no contiene polvo)______________ Producto cosmético 9 (formulación que contiene 2,2

microesferas)

Producto cosmético 10 (formulación que contiene 1,0

Sericita en polvo)_____________________________________________________________________________ El Producto cosmético 9, que es una formulación que contiene microesferas en forma de polvo esférico, mostró un mayor nivel de retención intradérmica en comparación con el Producto cosmético 10, que es una formulación que contiene el polvo de tipo placa "Sericita".

[Ejemplo 15]

Después de pesar 65,0 (g) de "Silicona KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" y 15,0 (g) de "Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)", estos se amasaron uniformemente de forma conjunta. Se añadieron 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" a 0,5 (g) de "KSK32", y la mezcla resultante se pulverizó utilizando un dispositivo de pulverización para preparar un líquido de dispersión de KSK32. A la composición de KSG-16 y Nomcort TIO, se le añadieron el líquido de dispersión de KSK32 y 15,0 (g) de anhídrido silícico esférico "Silica Microbead P 1500 (Catalysts & Chemicals Industries Co., Ltd.)", y la mezcla resultante se amasó para producir una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso (Producto cosmético 11).

[Ejemplo 16]

Se evaluó la capacidad de retención dérmica, según el procedimiento descrito en el ejemplo de prueba 1, del Producto cosmético 9 y la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso según la presente invención producida según el ejemplo 15 (Producto cosmético 11). Los resultados se muestran en la tabla 7.

[Tabla 7]

Muestra Retención intradérmica a las 24 horas (respecto al valor ____________________________________________ de la preparación que no contiene polvo)_____________ Producto cosmético 9 (formulación que contiene 2,2

microesferas)

Producto cosmético 11 (formulación que contiene 0,9

microperlas de sílice)_________________________________________________________________________ Se evaluó la capacidad de retención dérmica de la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que contiene microperlas de sílice (Producto cosmético 11) como ejemplo representativo de polvos esféricos inorgánicos. Como resultado, la preparación mostró una menor capacidad de retención dérmica, en comparación con el polvo esférico orgánico.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

La presente invención es aplicable prácticamente a preparaciones externas para la piel, tales como productos cosméticos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Utilización de una preparación externa para la piel en forma de gel oleoso que comprende un metilpolisiloxano parcialmente reticulado, para mejorar la capacidad de retención dérmica de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1):

[en el que en la fórmula, R¹representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo, o un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos éster de ácido carboxílico que tienen una cadena de alquilo C¹-C⁴; y cada uno de R²y R³representa independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado], un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el compuesto representado por la fórmula general (1) es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2):

[en el que en la fórmula, R⁴representa un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos carboxilo; y cada uno de R⁵y R6 representa independientemente un grupo alquilo C¹-C⁴lineal o ramificado], un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Utilización, según la reivindicación 2, en la que el compuesto representado por la fórmula general (2) es 3(RS)-[[4-(carboximetilaminocarbonil)fenilcarbonil]-L-valil-L-prolil]amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-oxopentano, representado por la siguiente fórmula (3):

un isómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la preparación externa para la piel en forma de gel oleoso comprende además un polvo esférico.

5. Utilización, según la reivindicación 4, en la que el polvo esférico es un polvo esférico orgánico.

6. Utilización, según la reivindicación 4 o 5, en la que el polvo esférico es polimetacrilato de metilo.

7. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el polvo esférico está contenido del 12 al 50 % en masa, con respecto a la cantidad total de la preparación externa para la piel.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

• JP 2002255847 A • JP 3242874 B

• JP 2004123637 A • JP 3492483 B

• WO 200140263 A • JP 2003300851 A

• WO 199827998 A • JP 2001294510 A

• WO 199943352 A • JP 4297446 A