BR112018073968B1

BR112018073968B1 - Preparação tópica para melhoria de rugas na pele

Info

Publication number: BR112018073968B1
Application number: BR112018073968-5A
Authority: BR
Inventors: Toshihiro Hinokitani; Shigetsugu HOMMA
Original assignee: Pola Chemical Industries, Inc
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-21
Publication date: 2022-08-02
Also published as: MY194060A; AU2017282393B2; BR112018073968A2; KR102431188B1; JP6554752B2; CN109310585A; TW201803550A; EP3476381A1; CN109310585B; ES2905761T3; US20210030631A1; UA122923C2; WO2017221973A1; JP7016794B2; CN113693965A; TW202110470A; TWI720214B; JPWO2017221973A1; MY189548A; IL274153A

Abstract

É proporcionado um método para melhorar a retentividade dérmica de um composto, em que o composto é eficaz para a prevenção ou melhoria do envelhecimento da pele. A preparação tópica em forma de gel oleoso para pele contendo: 1) um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir, um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado; de acordo com a presente invenção permite uma fácil penetração do componente eficaz de 1) a partir da preparação para a pele enquanto aumenta a capacidade de absorção percutânea e melhora a retentividade intradérmica. [Na fórmula, R1 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila, ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por grupo éster de ácido carboxílico tendo um grupo alquila C1-C4, e R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado.]

Description

CAMPO TECNICO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma preparação tópica para pele adequada como um cosmético (incluindo um quase-fármaco), mais especificamente, a uma preparação tópica em forma de gel oleoso para pele contendo: 1) um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir, um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado.

[0002] Na fórmula, R1 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila, ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por grupo éster de ácido carboxílico tendo um grupo alquila C1C4, e R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Um sintoma representativo do fenômeno do envelhecimento da pele devido ao envelhecimento é a formação de rugas. As rugas podem ser divididas em rugas superficiais formadas na superfície da pele, que podem ser melhoradas pela hidratação e rugas profundas formadas pela exposição ao ultravioleta ou acúmulo de estimulação física. A prevenção ou melhoria da formação desta última, as rugas profundas, é muito difícil. Uma variedade de agentes melhoradores de rugas foram desenvolvidos até o momento (ver, por exemplo, o Documento não-patentário 1). Entre esses agentes melhoradores de rugas, aqueles que contêm ácido retinóico como um componente eficaz são bem conhecidos. Embora o ácido retinóico tenha sido aprovado como medicamento terapêutico para rugas e acne nos Estados Unidos, ele não foi aprovado no Japão devido a problemas de segurança, tais como a estimulação cutânea. Como outros agentes melhoradores de rugas, um agente promotor de produção de colágeno (ver, por exemplo, Documento de patente 1), um agente promotor de produção de ácido hialurônico (ver, por exemplo, Documento de patente 2), e semelhantes foram relatados. Contudo, não se pode dizer que os agentes melhoradores de rugas acima sejam suficientemente eficazes, e o estabelecimento de meios eficazes ainda não foi alcançado. As causas possíveis de um tal problema incluem a estabilidade dos agentes de melhoramento de rugas e de preparações para uso externo para a pele, e a presença de agentes de melhoramento de rugas que têm um problema em termos de, por exemplo, permeabilidade cutânea ou remanência.

[0004] Um inibidor de elastase é um agente de melhoramento de rugas que possui um mecanismo de ação diferente dos agentes de melhoramento de rugas acima. A elastina, uma das proteínas estruturais presentes no tecido da pele, mantém a elasticidade do tecido pela construção de uma estrutura reticulada. Sabe-se que as estimulações cutâneas, como a exposição à ultravioleta causam superexpressão e a ativação da elastase da enzima degradoadora de elastina, desnaturam e destroem a elastina, causando a deterioração da firmeza e elasticidade da pele, resultando na promoção da formação de rugas. Um inibidor de elastase inibe a enzima degradoadora de elastina para produzir um efeito preventivo ou de melhoria na formação de rugas. Por outro lado, embora estudos de análise estrutural e de relação estrutura-atividade tenham sido realizados para enzimas degradoadoras de elastina e seus substratos, é difícil racionalizar uma alta atividade inibitória da enzima e seletividade por uma substância orgânica que seja uma molécula pequena. Existem vários peptídeos e seus derivados como componentes com uma elevada ação inibidora da enzima (ver, por exemplo, o Documento de patente 3). Entre tais inibidores da elastase derivados de peptídeos, derivados de peptídeos tais como mono-WS7622A ou di-ésteres de ácido sulfúrico são conhecidos (ver, por exemplo, Documento de patente 4), e a sua aplicação prática em doenças isquêmicas com base numa tal ação farmacológica tem sido tentada. Os compostos representados pela fórmula geral (1) são conhecidos por terem uma ação inibidora de elastase de leucócitos semelhante à WS7622A, e mostraram ter uma ação para prevenir ou tratar o envelhecimento da pele (ver, por exemplo, Documento de patente 5). No entanto, existe uma preocupação no sentido de que o fornecimento de quantidades eficazes dos peptídeos e seus derivados para os locais de formação de rugas pode ser impossível, uma vez que eles têm tamanhos moleculares relativamente grandes, e possuem propriedades estruturais químicas que são indesejáveis para entrega na derme, tal como a presença de uma pluralidade de ligações amida. Na prática, a administração transdérmica de um peptídeo, ou de um seu derivado, muitas vezes apresenta problemas em termos da estabilidade do componente eficaz da preparação tópica para a pele, ou em termos da permeabilidade cutânea ou capacidade de retenção, de modo que um efeito esperado não pode ser obtido em muitos casos.

[0005] Em geral, nos casos em que um agente melhorador de rugas pretende ser incluído numa preparação tópica para a pele, tal como um cosmético, é selecionada uma formulação aquosa, tal como uma formulação de loção, formulação de essência ou formulação de creme. O inibidor de elastase, especialmente um peptídeo ou seu derivado, que tem uma atividade inibidora de elastase esperada elevada, tem um peso molecular relativamente elevado e tem uma estrutura química contendo uma pequena porção hidrofílica numa porção lipofílica. Portanto, nos casos em que uma formulação aquosa é selecionada, e um agente melhorador de rugas é incluído na mesma, a penetração do agente de melhoramento de rugas da superfície da pele dificilmente ocorre na derme, e o agente tende a ser perdido em um curto período de tempo, devido a suor ou algo parecido. Isto resulta em uma biodisponibilidade muito baixa, e a ação preventiva ou de melhoria esperada, na formação de rugas, muitas vezes não é produzida. Por outro lado, preparações de gel de óleo convencionais preparadas por solidificação de um óleo líquido utilizando uma cera ou semelhantes têm vantagens tais como a supressão da perda acima descrita de um agente melhorador de rugas devido ao suor ou semelhante, e supressão da degradação de um agente de melhoramento de rugas que é instável em água. Contudo, tais preparações mostram frequentemente uma penetração ou infiltração bastante fraca na derme. As preparações na forma de gel também têm problemas de usabilidade, tais como a sua viscosidade. Assim, para melhorar a usabilidade de preparações de gel de óleo como cosméticos, foi descrita uma preparação tópica em forma de gel em óleo para pele contendo um óleo de silicone (ver, por exemplo, Documento de patente 6 e Documento de patente 7). Além disso, sabe-se que os cosméticos, como formulações em gel de óleo contendo um óleo de silicone, sofrem menos alterações nas propriedades de fragrância com o tempo (ver, por exemplo, o Documento de patente 8).

[0006] Existem também técnicas conhecidas em que um elastômero de silicone reticulado (metil polissiloxano parcialmente reticulado) é incluído numa composição cosmética de modo a melhorar a aparência de toda a pele, incluindo rugas finas, em que é formada uma película fina por aplicação da composição à pele, para alisar as rugas finas e rugas, ou em que partículas esféricas são ainda incluídas para ter uma função como um difusor óptico, que provoca a dispersão óptica sobre as rugas finas e rugas para alterar superfície optométrica da pele (ver, por exemplo, o Documento de patente 9).

ANTERIORIDADES [Documentos de Patentes]

[0007] Documento de Patente 1 : JP 2002-255847 A

[0008] Documento de Patente 2 : JP 2004-123637 A

[0009] Documento de Patente 3 : WO 2001/40263

[0010] Documento de Patente 4 : WO 1998/27998

[0011] Documento de Patente 5 : WO 1999/43352

[0012] Documento de Patente 6 : JP 3242874 B

[0013] Documento de Patente 7 : JP 3492483 B

[0014] Documento de Patente 8 : JP 2003-300851 A

[0015] Documento de Patente 9 : JP 2001-294510 A

[Documento não patentário]

[0016] Documento Não-patentário 1: Development Technology of Anti-aging, Whitening, Moisturizing Cosmetics, CMC Publishing, supervisado por Masato Suzuki, Cap. 2, Anti-aging Anti-wrinkle Functional Cosmetics

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

[0017] Como descrito acima, o próprio uso de uma formulação em gel de óleo como a formulação de um cosmético é uma técnica já conhecida. No entanto, a influência de uma preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele contendo um componente eficaz para aplicação na pele, em termos da absorção transdérmica do componente eficaz, não era claro. Assim, não foi feita nenhuma tentativa para incluir um composto representado pela fórmula geral (1) em tal preparação de gel de óleo.

[0018] A presente invenção foi realizada em tais circunstâncias e pretende proporcionar um método para melhorar a retentividade dérmica de um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

[0019] Em vista de tais circunstâncias, os presentes inventores fizeram um esforço intensivo para encontrar um método para melhorar a retentividade dérmica de um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Como resultado, os presentes inventores determinaram que, a inclusão de um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele contendo um composto reticulado de metil polissiloxano como um corpo de base estrutural, o equilíbrio entre a facilidade da presença do composto na preparação tópica para a pele e a penetração na pele pode ser melhorado, de modo a que a retentividade dérmica possa ser melhorada.

[0020] Os presentes inventores também determinaram que, por inclusão de um pó esférico numa preparação para uso externo, na forma de de gel oleoso para a pele, a preparação para uso externo para a pele pode ter uma viscosidade diminuída e uma maior fluidez, que conduz a uma utilização melhorada, melhor espalhamento da preparação tópica para a pele na pele e melhor absorção transdérmica. Com base nestas determinações, os presentes inventores determinaram que uma preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele pode melhorar a retentividade dérmica de um composto representado pela fórmula geral (1) ou semelhante na preparação tópica para a pele, completando assim a presente invenção. Mais especificamente, a presente invenção é representada como se segue.

[0021] 1. Uma preparação tópica em forma de gel oleoso para pele contendo: 1) um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir, um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado.

[0022] [Na fórmula, R1 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila, ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por grupo éster de ácido carboxílico tendo um grupo alquila C1C4, e R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado.]

[0023] 2. A preparação tópica em forma de gel oleoso para pele de acordo com 1,em que o composto representado pela fórmula geral (1) um composto representado pela fórmula geral (2) a seguir, um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0024] [Na fórmula, R4 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila; e R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado.]

[0025] 3. A preparação tópica em gel oleoso para pele, de acordo com 2, em que o composto representado pela fórmula geral (2) é 3 (RS) - [[4- (carboximetilaminocarbonil) fenilcarbonil] -L-valil- L-prolil] amino-1,1,1-trifluoro-4- metil-2-oxopentano representado pela fórmula (3) a seguir, um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0026] 4. A preparação tópica em gel oleoso para pele de acordo com qualquer um de 1 a 3, compreendendo ainda um pó esférico.

[0027] 5. A preparação tópica em gel oleoso para a pele de acordo com 4, em que o pó esférico é um pó esférico orgânico.

[0028] 6. A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele de acordo com 4 ou 5, em que o pó esférico é metacrilato de polimetila.

[0029] 7. A preparação tópica em forma de gel oleoso para pele de acordo com qualquer um de 4 a 6, em que o pó esférico está contido em 12 a 50% em massa em relação à quantidade total da preparação tópica para pele.

EFEITO DA INVENÇÃO

[0030] Através da utilização da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção, um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser entregue na derme, e a retentividade dérmica do composto pode ser melhorada, proporcionando assim soluções para problemas cosméticos, tais como prevenção ou melhoria da formação de rugas.

MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO Composto representado pela fórmula geral (1), seu isômero e / ou seu sal farmaceuticamente aceitável na presente invenção

[0031] A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção compreende: 1) um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado. A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção melhora a retenção cutânea do composto representado pela fórmula geral (1), o seu isômero e / ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, produzindo assim um efeito excelente na prevenção ou melhoria de formação de rugas. O composto representado pela fórmula geral (1), o seu isômero, e / ou o seu sal farmaceuticamente aceitável na presente invenção pode ser produzido por, por exemplo, um método descrito no documento JP 04-297446 A. Uma vez que o composto representado pela fórmula geral (1) na presente invenção tem uma atividade inibidora na elastase de leucócitos humanos, pode ser esperado um efeito terapêutico em doenças isquêmicas cerebrais tais como enfarte cerebral. Além disso, como descrito no documento WO1999/43352, o composto tem um efeito preventivo ou terapêutico no envelhecimento da pele. O composto representado pela fórmula geral (1) na presente invenção tem ações como a regeneração de fibras elásticas na derme papilar, a regeneração de finas fibras de colágeno na porção dérmica imediatamente abaixo da epiderme e um aumento na espessura epidérmica, e produz um efeito preventivo ou de melhoria na formação de rugas com base em tais ações. Além disso, uma vez que o composto representado pela fórmula geral (1) na presente invenção é um composto opticamente ativo tendo uma pluralidade de átomos de carbono assimétricos na sua estrutura molecular, existem enantiômeros e diastereisômeros como os seus isômeros. Exemplos do composto representado pela fórmula geral (1) na presente invenção incluem corpos racêmicos, enantiômeros e diastereômeros, e também compostos contendo tais isômeros em proporções arbitrárias.

[0032] No que diz respeito ao composto representado pela fórmula geral (1) na presente invenção, na fórmula, R1 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila, ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por grupo éster de ácido carboxílico tendo um grupo alquila C1-C4, e R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado.

[0033] Exemplos específicos preferidos de R1 incluem carboximetila, carboxietila, carboxipropila, carboxibutila, metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, metoxicarbonilpropila, metoxicarbonilbutila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, etoxicarbonilpropila, etoxicarbonilbutila, propiloxicarbonilmetila, propiloxicarboniletila, propiloxicarbonilpropila, propiloxicarbonilbutila, butiloxicarbonilmetila, butiloxicarboniletila, butiloxicarbonilpropila, e butiloxicarbonilbutil. Exemplos mais preferidos de R1 incluem carboximetila.

[0034] Exemplos preferidos específicos de cada um dos R2 e R3 incluem independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila. Exemplos mais preferidos de R2 e R3 incluem isopropila.

[0035] Exemplos preferidos do composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável incluem compostos representados pela fórmula geral (2), seus isômeros e / ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos mais preferidos do composto incluem 3 - [[4- (carboximetilaminocarbonil) fenilcarbonil] - valil-prolil] amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2- oxopentano, seus isômeros e / ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Exemplos ainda mais preferidos do composto incluem 3 (RS) - [[4- (carboximetilaminocarbonil) fenilcarbonil] -L-valil-L- prolil] amino-1,1,1-trifluoro-4- metil-2-oxopentano e o sal de sódio do mesmo (o sal de sódio pode ser doravante referido como KSK32).

[0036] O composto representado pela fórmula geral (1), o seu isômero e / ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, na presente invenção, quando incluído numa preparação tópica de gel oleoso para pele juntamente com um metil-polisiloxano parcialmente reticulado, acentua a retenção dérmica e melhora o efeito preventivo ou de melhoria na formação de rugas.

[0037] Em relação ao composto representado pela fórmula geral (2) na presente invenção, na fórmula, o símbolo R4 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila; e R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado. O símbolo R4 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila. Exemplos específicos preferidos de R4 incluem carboximetila, 1-carboxietila, 2-carboxietila, 1-carboxipropila, 2-carboxipropila, 3- carboxipropila, 1-carboxibutila, 2-carboxibutila, 3-carboxibutila, e 4-carboxibutila. Exemplos mais preferidos de R4 incluem carboximetila.

[0038] R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1 C4 de cadeia linear ou ramificado. Exemplos preferidos específicos de R5 e R6 incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila. Exemplos específicos mais preferidos de R5 e R6 incluem isopropila. Em relação ao composto representado pela fórmula geral (2), exemplos específicos preferidos do composto incluem N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3-trifluoro -1- (1-metil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxietil) amino] carbonil] benzoil] -L- alanil-N- [3,3,3-trifluoro- 1- (1-metil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxipropil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1 - (1-metil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxibutil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1-metil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil- N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-etil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxietil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1 -etil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxipropil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1- etil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxibutil) amino] carbonil] benzoil] -L- alanil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-etila) -2 -oxipropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1- metiletil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxietil) amino] carbonil] benzoil] - L- alanil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-metiletil) -2-oxopropila] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxipropil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1-metiletil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxibutil) amino] carbonil] benzoil] -L-alanil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1-metiletil) -2-oxopropil] - L-prolinamida, N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1-metil) -2-oxopropil] -L - prolinamida, N- [4 - [[(carboxietil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3- trifluoro- 1- (1-metil) -2-oxopropil] -L- prolinamida, N- [4 - [[(carboxipropil) amino] carbonil] benzoil] -L- valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-metil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxibutil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1-metil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-etil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxietil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-etil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxipropil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-etil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxibutil) amino] carbonil] benzoil] - L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-etil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L -alquil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-metiletil) -2- oxopropil] -L- prolinamida (3 (RS) -N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3- trifluoro-1- (1-metiletil) -2- oxopropil] -L-prolinamida), N- [4 - [[(carboxietil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1-metiletil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxipropil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1- metiletil) -2- oxopropil] -L-prolinamida, N- [4 - [[(carboxibutil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N- [3,3,3-trifluoro-1- (1- metiletil) -2-oxopropil] -L-prolinamida, seus isômeros e / ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos mais preferidos do composto incluem a N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N - [(RS) -3,3,3- trifluoro-1- (1-metiletila)] -2-oxopropil] -L-prolinamida representada pela fórmula geral (3), seus isômeros e / ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Como descrito acima, o composto representado pela fórmula geral (3) é também representado como 3 (RS) - [[4- (carboximetilaminocarbonil) fenilcarbonil] -L-valil-L-prolil] amino-1,1,1- trifluoro- 4-metil-2-oxopentano.

[0039] Deve ser notado que o sal de sódio da N- [4 - [[(carboximetil) amino] carbonil] benzoil] -L-valil-N - [(RS) -3,3,3- trifluoro-1- (1- metiletil) -2-oxopropil] -L- prolinamida pode ser, daqui em diante, referido simplesmente como KSK32. É o mesmo composto que o KSK32 descrito acima, embora a designação seja diferente.

[0040] O composto representado pela Fórmula Geral (1), o seu isômero e / ou o seu sal farmaceuticamente aceitável na presente invenção, quando incluído numa preparação tópica de gel oleoso para pele juntamente com um metil-polisiloxano parcialmente reticulado, acentua a retentividade dérmica, suprime a formação de rugas e desloca o equilíbrio entre a formação e o desaparecimento das rugas em direção ao lado do desaparecimento, melhorando assim o efeito preventivo ou de melhoria na formação de rugas.

[0041] O composto representado pela fórmula geral (1) na presente invenção pode ser incluído como está na preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele, ou pode ser convertido na forma de um sal por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável ou base, para ser usado como um sal. Exemplos do sal incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como sal de ácido clorídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido fosfórico e sal de ácido carbônico; sais de ácidos orgânicos tais como sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido oxálico, sal de ácido cítrico, sal de ácido lático, sal de ácido tartárico, sal de ácido metanossulfônico, sal de ácido para-toluenossulfônico e sal de ácido benzenossulfônico; sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de amina orgânica tais como sal de trietilamina, sal de trietanolamina, sal de amônio, sal de monoetanolamina e sal de piperidina; e sais de aminoácidos básicos tais como sal de lisina e sal ácido de arginina. Um ou mais dos compostos representados pela fórmula geral (1), os seus isômeros e / ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados e incluídos na preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção.

[0042] Para permitir a produção dos efeitos descritos acima pela inclusão do composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção na preparação tópica em forma de gel oleoso para pele, estes estão preferivelmente contidos em 0,01% em massa a 10% em massa, mais preferivelmente contidos em 0,1% em massa a 5% em massa em relação à quantidade total da preparação tópica para a pele. Isto porque, nos casos em que a quantidade do composto representado pela fórmula geral (1), o seu isômero e / ou o seu sal farmaceuticamente aceitável contido na preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele é muito pequena, os efeitos tendem a diminuir, enquanto que nos casos em que a quantidade é muito grande, os efeitos tendem a atingir um platô.

Metil polisiloxano parcialmente reticulado na presente invenção

[0043] A preparação tópica para a pele da presente invenção é uma preparação tópica em forma de gel oleoso para pele contendo: 1) um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado. Um metil polisiloxano parcialmente reticulado, que é classificado como um polímero de organopolissiloxano parcialmente reticulado, é um óleo de silicone tendo uma estrutura na qual um polímero linear formado por ligações de siloxano é parcialmente reticulado. O termo "parcialmente reticulado”, na presente invenção, significa um produto produzido permitindo a reticulação de tal modo que a taxa de reticulação, que indica o grau de reticulação, se torna de cerca de 20 a 30%.

[0044] Metil-polisiloxano parcialmente reticulado utilizado na presente invenção tem preferivelmente uma consistência de 100 a 500 a 25 °C, do ponto de vista da estabilidade e usabilidade.

[0045] A consistência do metil-polissiloxano parcialmente reticulado a 25 °C pode ser medida de acordo com o JIS K2220.

[0046] Alguns tipos de metil-polisiloxano parcialmente reticulado são comercialmente disponíveis como matérias-primas de uso geral para cosméticos. O metil-polissiloxano parcialmente reticulado da presente invenção pode ser um obtido pela compra de um produto comercialmente disponível.

[0047] O produto comercialmente disponível pode ser um contendo outro óleo de silicone tal como decametilciclopentasiloxano, metilpolissiloxano, octametilciclotetrassiloxano, ou metilfenilpolisiloxano em adição ao metil polissiloxano parcialmente reticulado, ou pode ser um material contendo o metil polissiloxano parcialmente reticulado sozinho.

[0048] Exemplos preferidos do metil polissiloxano parcialmente reticulado disponível comercialmente incluem KSG-15 (uma mistura de cerca de 5 partes em massa de um metil polissiloxano parcialmente reticulado e cerca de 95 partes em massa de decametilciclopentassiloxano), KSG-16 (uma mistura de cerca de 20 a 30 partes em massa de um metil polissiloxano parcialmente reticulado e cerca de 70 a 80 partes em massa de metil polisiloxano), KSG-17 (uma mistura de cerca de 5 partes em massa de um metil polissiloxano parcialmente reticulado e cerca de 95 partes em massa de octametilciclotetrassiloxano) e KSG-18 (uma mistura de cerca de 10 a 20 partes em massa de um metil polissiloxano parcialmente reticulado e cerca de 80 a 90 partes em massa de metilfenilpolisiloxano), fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. O KSG-16 é especialmente preferido.

[0049] Na preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção, um ou mais dos produtos disponíveis comercialmente contendo um metil polissiloxano parcialmente reticulado podem ser selecionados e incluídos, ou pode ser incluído outro óleo de silicone num produto comercialmente disponível contendo um metil-polisiloxano parcialmente reticulado sozinho. O metil-polissiloxano parcialmente reticulado atua como um agente formador de gel na preparação tópica para a pele da presente invenção, e provê uma ação para manter a estrutura do gel oleoso da preparação tópica para a pele. Para a produção de uma tal ação, o teor do metil polissiloxano parcialmente reticulado é de preferência de 5 a 25% em massa, mais preferencialmente 10 a 20% em massa em relação à quantidade total da preparação tópica em forma de gel oleoso para pele. Isso ocorre porque, nos casos em que o conteúdo é muito pequeno, a manutenção da estrutura tende a ser difícil, enquanto nos casos em que o conteúdo é muito grande, o grau de liberdade da formulação tende a se deteriorar.

Preparação tópica para a pele da presente invenção

[0050] A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção compreende: 1) um composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado. A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção aumenta a concentração do componente eficaz na derme pela promoção da liberação do composto representado pela fórmula geral (1) a partir da preparação, melhoria da retentividade dinâmica e semelhantes, melhorando assim eficazmente a ação anti-envelhecimento e a ação preventiva ou de melhoria na formação de rugas.

[0051] Na preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção, o metil polissiloxano parcialmente reticulado é utilizado para formar a formulação em gel de óleo. Para além do metil-polissiloxano reticulado, pode ser incluído um componente diferente do óleo de silicone. O óleo de silicone contido no produto comercialmente disponível descrito acima funciona como um componente oleoso a ser gelificado na formulação de gel de óleo. Exemplos preferidos do componente oleoso incluem óleos de silicone voláteis com um ponto de ebulição não superior a 200 °C a 1 atm. Os exemplos preferidos de tais óleos de silicone voláteis incluem polissiloxanos metila mostrando não mais de 1 mPa.s a 25 °C, e o decametilciclopentasiloxano acima descrito, metil polisiloxano e octametilciclotetrassiloxano.

[0052] O óleo de silicone volátil é preferivelmente contido a 30 a 60% em massa em relação à quantidade total da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele. A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção é capaz de melhorar a retenção dinâmica do composto representado pela fórmula geral (1) uma vez que o componente oleoso é gelificado pelo metil-polissiloxano parcialmente reticulado para fazer a preparação na formulação de gel de óleo. Além disso, devido à melhoria da retentividade dérmica do composto representado pela fórmula geral (1), o efeito preventivo ou de melhoria na formação de rugas pode ser melhorado.

[0053] A preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção contém de preferência um pó esférico que aumenta a solubilidade lipofílica, o que melhora, por exemplo, a capacidade de dispersão da preparação tópica para a pele. O termo " esférico", na presente invenção, inclui não apenas formas verdadeiramente esféricas, mas também formas substancialmente esféricas com irregularidades na superfície.

[0054] O pó esférico tem, de preferência, um tamanho médio de partícula de 5 a 20 μm. Nos casos em que o tamanho médio das partículas é inferior a 5 μm, a espalhabilidade pode ser fortemente sentida na aplicação, enquanto nos casos em que o tamanho médio das partículas é superior a 20 μm, regularidades devido ao pó esférico podem ser fortemente sentidas.

[0055] Na presente descrição, o tamanho de partícula do pó esférico pode ser medido pelo método Microtrac (método de difração / dispersão a laser) usando, por exemplo, a série Microtrac MT3000II, fabricada pela Nikkiso Co., Ltd.

[0056] Os exemplos preferidos do pó esférico a ser incluído na preparação para uso externo, de gel-forma de óleo para a pele da presente invenção incluem pós inorgânicos esféricas, tais como a sílica esférica, carbonato de cálcio esférica, carbonato de magnésio esférico, e silicatos esféricas incluindo silicato de cálcio esférica e esférica silicato de magnio; e pós esféricos orgânicos, tais como poliamida em pó, polimetilmetacrilato e pó de poliéster. Entre estes, um pó esférico orgânico é mais preferencialmente usado. O metacrilato de polimetila é especialmente utilizado de maneira preferida.

[0057] Isto acontece porque os pós esféricos orgânicos têm não apenas a ação de melhoramento da usabilidade descrita acima, mas também uma ação para melhorar notavelmente a retentividade dérmica do composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0058] O polimetil metacrilato para o pó esférico orgânico na presente invenção pode ser utilizado na forma de produto disponível comercialmente. Exemplos do produto disponível comercialmente incluem microsferas H330, que é comercialmente disponível a partir de Matsumoto Yushi Seiyaku-Co., Ltd. Para a produção da ação acima descrita, o pó esférico está preferencialmente contido a 12 a 50% em massa, mais preferivelmente contido a 15 a 45% em massa, especialmente preferivelmente contido a 20 a 30% em massa em termos da quantidade total em relação à quantidade total da preparação tópica em gel oleoso para a pele. Isto ocorre porque, nos casos em que o conteúdo é muito pequeno, o efeito acima tende a diminuir, enquanto nos casos em que a quantidade é muito grande, o grau de liberdade de formulação é deteriorado em alguns casos. Um ou mais dos pós esféricos descritos acima podem ser selecionados e incluídos na preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção.

[0059] A preparação tópica em forma de gel oleoso para pele da presente invenção pode conter, para além destes componentes, um componente arbitrário normalmente utilizado para preparações tópicas para a pele. Exemplos preferidos de tal componente arbitrário incluem:óleos e ceras como óleo de macadâmia, óleo de abacate, óleo de milho, azeite, óleo de colza, óleo de gergelim, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão, óleo de jojoba, óleo de coco, óleo de palma, lanolina líquida, óleo de coco hidrogenado, óleo hidrogenado, cera do Japão, óleo de rícino hidrogenado, cera de abelha, cera de candelila, cera de carnaúba, cera de insecto, lanolina, lanolina reduzida, lanolina dura e cera de jojoba; hidrocarbonetos, tais como parafina luida, esqualano, pristano, ozocerita, parafina, ceresina, vaselina e cera microcristalina; ácidos graxos superiores, tais como ácido oleico, ácido isoestárico, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido beénico e ácido undecilénico; álcoois superiores, tais como álcool cetílico, álcool estearílico, álcool isoestearílico, álcool behenílico, octildodecanol, álcool miristílico e álcool cetoestearílico; óleos de ésteres sintéticos, tais como isooctanoate cetila, miristato de isopropila, isoestearato de hexildecilo, adipato de diisopropila, sebacato de di-2-etil-hexila, lactato de cetila, diisostearil malato, etileno glicol di- 2-etil-hexanoato, dicaprato de neopentil glicol, glicerina di-2- heptilundecanoate, glicerina tri-2-etil-hexanoato, tri-2-etil-hexanoato de trimetilalpropano, triisostearato de trimetilalpropano e tetra-2-etil- hexanoato de pentanotritol; óleos tais como óleos de silicone que não são classificados nos silicones descritos acima, por exemplo, polisiloxanos modificados incluindo polissiloxano modificado com amino, polisiloxano modificado com poliéter, polisiloxano modificado com alquila e polisiloxano modificado com flúor; tensoativos aniônicos, tais como sabões de ácido graxo, incluindo laurato de sódio e palmitato de sódio, laurilsulfato de potássio e éter de trietanolamina de sulfato de alquila; tensoativos catiônicos, tais como cloreto de estearil-trimetilamio, cloreto de benzalcônio e ácido de laurilamina; tensoativos anfotéricos, tais como agentes tensoativos anfotéricos com base em imidazolina, incluindo sal dissódico de 2-cocoil-2-imidazolinio- hidróxido-1-carboxietiloxi; tensoativos com base em betaína incluindo alquil betaína, amidobetaina e sulfobetaína; e acilmetiltaurina; tensoativos não iônicos tais como ésteres de ácidos graxos de sorbitano incluindo monoestearato de sorbitano e sesquioleato de sorbitano; ácidos graxos de glicerina incluindo monoestearato de glicerila; ésteres de ácidos graxos de propileno glicol incluindo monoestearato de propilenoglicol; derivados de óleo de rícino hidrogenado; éteres alquílicos de glicerina; ésteres de ácidos graxos de sorbitano POE incluindo monooleato de sorbitano POE e monoestearato de polioxietilenosorbitano; éteres de ácido graxo de sorbitol POE incluindo monolaurato de sorbitol POE; ésteres de ácidos graxos de glicerina POE incluindo monoisostearato de POE-glicerina; monooleato de polietilenoglicol; éteres de ácidos graxos POE incluindo diestearato POE; ésteres alquílicos de POE incluindo éster POE 2-octildodecílico; ésteres de alquilfenila POE incluindo éster nonilfenílico de POE; de tipos plurônicos; POE • POP alquil éteres incluindo POE • POP 2- deciltetradecil éter; tetrônicos; óleo de rícino POE / derivados de óleo de rícino hidrogenado incluindo óleo de rícino POE e óleo de rícino hidrogenado POE; ésteres de ácido graxo de sacarose; e alquil- glucósidos; álcoois poli-hídricos tais como polietilenoglicol, glicerina, 1,3-butilenoglicol, eritritol, sorbitol, xilitol, maltitol, propilenoglicol, dipropilenoglicol, diglicerina, isopreno glicol, 1,2-pentanodiol, 2,4-hexanodiol, 1,2 - hexanodiol e 1,2-octanodiol; componentes hidratantes tais como carboxilato de pirrolidona sódica, ácido láctico e lactato de sódio; pós tais como sericita, mica, talco, caulim, mica sintética e sulfato de bário, que podem ser submetidos a um tratamento de superfície; pigmentos inorgânicos tais como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro negro, óxido de cobalto, azul ultramarino, azul de ferro, óxido de titânio e óxido de zinco, que podem ser submetidos a tratamento de superfície; agentes perolados tais como mica titanada, essência de pérola e oxicloreto de bismuto, que podem ser submetidos a tratamento de superfície; corantes orgânicos, como vermelho n° 202, vermelho n° 228, vermelho n° 226, amarelo n° 4, azul n° 404, amarelo n° 5, vermelho n° 505, vermelho n° 230, vermelho n° 223, laranja n° 201, vermelho n° 213, amarelo n° 204, amarelo n° 203, azul n° 1, verde n° 201, violeta n° 201, e vermelho n° 204, os quais podem ser submetidos a um processo de lavagem; polietileno em pó, polimetilmetacrilato e nylon em pó; absorvedores de ultravioleta com base em ácido p-aminobenzóico; absorvedores de ultravioleta com base em ácido antranílico; absorvedores de ultravioleta com base em ácido salicílico; absorvedores de ultravioleta com base em ácido cinâmico; absorvedores de ultravioleta com base em benzofenona; absorvedores de ultravioleta com base em açúcar; absorvedores de ultravioleta tais como 2- (2'-hidroxi-5'-t-octilfenil) benzotriazol e 4-metoxi-4’-t-butildibenzoilmetano; álcoois inferiores tais como etanol e isopropanol; vitamina A e seus derivados; vitaminas B tal como cloridrato de vitamina B6, tripalmitato de vitamina B6, dioctanoato de vitamina B6, vitamina B2 e os seus derivados, vitamina B12, e vitamina B15 e seus derivados; vitaminas, tais como vitaminas E, incluindo α-tocoferol, β-tocoferol, Y— tocoferol e acetato de vitamina E; vitaminas D; vitamina H, ácido pantoteico, pantetina e pirrolo-quinolino quinona; e agentes antimicrobianos tais como fenoxietanol.

[0060] A preparação tópica em forma de gel oleoso para pele da presente invenção pode ser produzida processando os componentes essenciais descritos acima, um componente (s) preferido (s), um componente (s) arbitri^%io (s) e / ou semelhante de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, é preferencialmente produzido de acordo com o procedimento descrito abaixo. A preparação tópica formada de gel oleoso assim produzida para a pele da presente invenção pode ser aplicada a cosméticos incluindo quase fármacos, composições farmacêuticas externas para a pele, produtos diversos externos para a pele e semelhantes. É especialmente preferencialmente aplicado a cosméticos.

[0061] O composto representado pela fórmula geral (1), um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável são adicionados a um componente oleoso tal como um óleo de silicone, e uniformemente dispersos por pulverização úmida utilizando meios de pulverização úmidos tais como moinho de bolas ou uma máquina de argamassa. Por amassamento do líquido da dispersão resultante com um metil polissiloxano parcialmente reticulado (“KSG-16"(fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), pode ser preparada uma preparação tópica em gel de óleo para a pele.

[0062] Além disso, adicionando-se ciclometicona ou similar ao mesmo (por exemplo, "D C34 5"(fabricado por Dow Corning Toray Co., Ltd.)), uma diluição uniforme e controle da dureza podem ser alcançados. Nos casos em que a ciclometicona é incluído, o seu conteúdo é preferencialmente 20 a 60% em massa em relação à quantidade total da preparação tópica para a pele.

[0063] Em tais casos, quando o teor do metil polissiloxano parcialmente reticulado é muito pequeno, a estrutura torna-se fraca demais. Assim, para manter a estabilidade da formulação, o teor do metil-polissiloxano parcialmente reticulado é preferencialmente ajustado para 5 a 25% em massa por 0,01 a 10% em massa do composto representado pela fórmula geral (1) no preparação tópica em gel oleoso para a pele.

EXEMPLOS

[0064] A presente invenção é descrita abaixo em mais detalhes por meio de exemplos. É importante destacar, no entanto, que a presente invenção não está limitada a estes exemplos.

Exemplo de Produção 1: Método para produção de preparação tópica para pele para comparação (formulação de emulsão) na presente invenção

[0065] De acordo com a formulação mostrada na tabela 1, formulou-se uma preparação tópica em forma de emulsão para a pele. Mais especificamente, os componentes (A) e (B) foram aquecidos separadamente a 70 °C e depois (A) foi lentamente adicionado a (B) com agitação. Depois de resfriar a mistura resultante a 40 °C com agitação, adicionou-se lentamente o componente (C) à mistura e agitou-se a mistura resultante uniformemente a 30 °C, o resfriamento e a agitação foram interrompidos para se obter uma preparação tópica em forma de emulsão para a pele (formulação de emulsão 1).Tabela 1

Exemplo 1 Exemplo de produção 2: Método para a produção de uma preparação tópica em gel oleosa para a pele da presente invenção 1

[0066] Após pesar 60,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 5,0 (g) de “Triisoctanato de Glicerila (Nomcort TIO) (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente amassados juntos. A 1,0 (g) de “KSK32”, 9,0 (g) de “Triisooctanato de Glicerila" foi adicionado, e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Foram adicionados, ao líquido de dispersão, 20,0 (g) de “Pó Esférico de Polimetil Metacrilato (Microsfera M 330) (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" e 5,0 (g) de “Sericita (Sericita FSE, Sanshin Mining Ind. Co.), Ltd.)" e a mistura resultante foi amassada em conjunto para produzir uma formulação de gel de óleo. Assim, foi obtida uma preparação tópica para a pele como uma formulação em gel de óleo (cosmético 1).

[0067] Exemplo de produção comparativo: Método para a produção de uma preparação tópica para a pele (preparação de brilho) da presente Invenção

[0068] Após a pesagem de 10 (g) de Rheopearl KL2 (Chiba Flour Milling Co., Ltd.), 40 (g) de triisooctanato de glicerila (Nisshin Oillio Group, Ltd.) e 45 (g) de Lusplan (Nippon Fine Chemical Co., Ltd.), estes foram fundidos em conjunto por aquecimento a 85 °C. Um líquido de dispersão KSK32 preparado por adição de 4,5 (g) de "Triisooctanato de Glicerila (Nisshin Oillio Group, Ltd.)"a 0,5 (g) de "KSK32"seguido por pulverização usando um pulverizador foi adicionado à mistura acima, deixando-se a mistura resultante resfriar até temperatura ambiente com agitação e mistura, para se obter uma preparação tópica em forma de brilho para a pele (exemplo comparativo 1).

Exemplo de teste 1: Avaliação da retentividade dérmica da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção 1

[0069] A preparação tópica para pele para comparação (formulação de emulsão 1), a preparação tópica de forma óleo-gel para pele (cosmético 1) e o exemplo comparativo 1 (preparação de brilho) produzidos de acordo com os métodos acima foram avaliados para a retentividade dérmica de KSK32. Numa célula de difusão do tipo Franz, colocou-se pele humana isolada (macho caucasiano de 50 anos, pele das costas) e encheu-se o lado do receptor com PBS. Cada formulação preparada como descrito acima foi colocada no lado do doador e depois deixada em repouso a 37 °C durante 24 horas, seguida pela remoção da formulação residual ligada à superfície da pele e enxaguada com metanol. Depois de retirar a camada córnea da pele lavada com fita adesiva, o KSK32 foi extraído da pele tratada (as porções epidérmica e dérmica excluindo a camada córnea) usando metanol, e sua quantidade retida na pele foi calculada por HPLC (coluna, coluna reversa de fase (3,0 x 100 mm), temperatura da coluna, temperatura ambiente, fase móvel, solução de tensoativo de ácido sulfúrido anfotérico aquoso / THF 25%, pH 3, caudal, 0,4 mL / min; detecção, 240 nm). Os resultados são apresentados na tabela 2. No caso em que a formulação de emulsão 1 foi usada, o KSK32 não foi detectado. Na preparação de brilho do exemplo comparativo 1, verificou-se que uma pequena quantidade de KSK32 foi retida. Por outro lado, a preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele (cosmético 1) mostrou retenção de KSK32 na pele, indicando que a retentividade dérmica foi melhorada pela formulação em gel de óleo. Tabela 2

Exemplo 2 Exemplo de produção 3: Método para a produção de preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 2

[0070] Após pesar 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)” e 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente misturados. Em 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Para a composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 15,0 (g) de “Microsfera M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica na forma de gel oleoso para a pele (cosmético 2).

Exemplo 3 Exemplo de produção 4: Método para a produção da preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 3

[0071] Após a pesagem de 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, e 5,0 (g) de "Silicone KF96-6 (Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)”, foram uniformemente misturados. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)", e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Para a composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 10,0 (g) de “Microsfera M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica na forma de gel oleoso para a pele (cosmético 3).

Exemplo 4 Exemplo de produção 5: Método para a produção de uma preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 4

[0072] Após a pesagem de 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, e 7,5 (g) de "Silicone KF96-6 (fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, estes foram uniformemente misturados. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Para a composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 7.5 (g) de “Microsfera M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para formar uma preparação tópica na forma de gel oleoso para a pele (cosmético 4).

Exemplo 5 Exemplo de Teste 2: Avaliação da retentividade dérmica da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção 2

[0073] As formulações de microesferas a diferentes concentrações produzidas de acordo com os métodos descritos nos exemplos de 3 a 5 (cosmético 2 a cosmético 4) foram avaliadas quanto à retentividade intradinâmica de acordo com o método descrito no exemplo de teste 1. O resultado s são apresentados na tabela 3.Tabela 3

[0074] Foi sugerido que, aumentando o conteúdo da microesfera M330 nas preparações tópicas em forma de gel oleoso para a pele (cosméticos 2 a 4), a retentividade dérmica de KSK32 pode ser aumentada.

Exemplo 6 Exemplo de produção 6: método para produção da preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 5

[0075] Após pesar 75,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 5,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente misturados. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Para a composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 15,0 (g) de “Microsfera M 330 (Matsumoto Yushi- Seiyaku Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica na forma de gel oleoso para a pele (cosmético 5).

Exemplo 7 Exemplo de produção 7: Método para a produção de uma preparação tópica em gel oleoso para pele da presente invenção 6

[0076] Depois de pesar 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 5,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente amassados juntos. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "D C34 5 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Para a composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 25,0 (g) de “Microsfera M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica na forma de gel oleoso para a pele (cosmético 6).

Exemplo 8 Exemplo de Teste 3: Avaliação da retentividade dérmica da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção 3

[0077] As formulações de microesferas a diferentes concentrações produzidas de acordo com os modos descritos nos exemplos 6 e 7 (cosmético 5 e cosmético 6) foram avaliadas quanto à retentividade intradérmica de acordo com o modo descrito no exemplo de teste 1. Os resultados são apresentados na tabela 4. Tabela 4

[0078] De acordo com os resultados da tabela 3 e da tabela 4, verificou-se que existe um limite de cerca de 15% em massa em relação ao conteúdo do pó esférico. Verificou-se que o teor do pó esférico é, de preferência, não inferior a 12% em massa, mais preferencialmente não inferior a 15% em massa, ainda mais preferivelmente não superior a 20% em massa, e que o conteúdo é de preferência não mais de 50% em massa, mais preferencialmente não mais de 45% em massa, ainda mais preferivelmente não mais de 30% em massa.

Exemplo de produção 8: Método para a produção de uma preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 7

[0079] Amasssou-se 71,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 2,4 (g) de “Silicone modificado com poliéter (Silicone KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 18,3 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)”, 0,4 (g) de “Fenoxietanol (Yokkaichi Chemical Company, Limited)”, 5,9 (g) de "etanol (Wako Chemical Industries, Ltd.)”, e 2 (g) de “KSK32” juntos, e uma preparação tópica em forma de gel oleoso para pele que não contém pó (preparação tópica para pele sem pó) foi produzida.

Exemplo 9 Exemplo de produção 9: Método para a produção de preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 8

[0080] “Silicone KSG-16 (fabricado pela Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.) em uma quantidade de 60,0 (g) e "Microsfera M330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" em uma quantidade de 15,0) foram misturados. Amassou-se com 2,0 (g) de “Silicone modificado com poliéter (Silicone KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 15,7 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)”, 0,3 (g) de "Fenoxietanol (Yokkaichi Chemical Company, Limited)”, 5,0 (g) de "etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)”, e 2,0 (g) de "KSK32”, e uma forma de preparação tópica para a pele na forma de gel oleoso contendo "Polimetil Metacrilato na forma de pó esférico (Microsfera M330, Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)” (cosmético 7) foi produzida.

Exemplo 10 Exemplo de produção 10: método para produção de uma preparação tópica em gel oleoso para a pele da presente invenção 9

[0081] “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" em uma quantidade de 60,0 (g) e “Resina de Poliamida Esférica (Nylon SP 500, fabricada pela Toray Industries, Inc.)" em uma quantidade de 15,0 (g) foram amassados juntos. Amassou- se com 2,0 (g) de “Silicone KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)”, 15,7 (g) de “DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)”, 0,3 (g) de “Fenoxietanol (Yokkaichi Chemical Company, Limited)”, 5,0 (g) de "etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)”, e 2,0 (g) de “KSK32”, e uma preparação tópica em forma de gel pele contendo um pó de resina de poliamida esférica (cosmético 8) foi produzida.

Exemplo 11 Exemplo de Teste 4: Avaliação da retentividade dérmica da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção 4

[0082] De acordo com o método descrito no exemplo de teste 1, as preparações tópicas em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção (cosmético 7 e cosmético 8) foram avaliadas quanto à retentividade dérmica. Os resultados são apresentados na tabela 5.Tabela 5

[0083] Ambos os pós esféricos orgânicos apresentaram maior retenção intradérmica em comparação com a preparação que não continha pó. A microesfera M 330 apresentou uma retentividade dérmica especialmente alta.

Exemplo de produção 11: Método para produção de preparação tópica em forma de gel oleoso para pele da presente invenção 10

[0084] Após pesar 80,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente misturados. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. À composição de KSG-16 e Nomcort TIO, foi adicionado o líquido de dispersão KSK32, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele (preparação tópica para pele que não contém pó).

Exemplo 12 Exemplo de Produção 12: Método para produção de preparação tópica em forma de gel oleoso para pele da presente invenção 11

[0085] Depois de pesar 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente amassados juntos. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. À composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 15,0 (g) de “Pó Esférico de Polimetil Metacrilato (Microsfera M 330, Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele (cosmético 9).

Exemplo 13 Exemplo de produção 13: Método para produção de preparação tópica em forma de gel oleoso para pele da presente invenção 12

[0086] Depois de pesar 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente amassados juntos. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. À composição do KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 15,0 (g) de “Sericita (Sericita FSE, Sanshin Mineração Ind. Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica em gel de óleo para pele (cosmético 10).

Exemplo 14 Exemplo de teste 5: Avaliação da retentividade dérmica da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção 5

[0087] As preparações tópicas em forma de gel oleoso para pele da presente invenção produzidas de acordo com os métodos descritos no exemplo de produção 11, no exemplo 11 e no exemplo 12 (a preparação tópica para pele não contendo pó, e os cosméticos 9 e 10) foram avaliadas para a sua retentividade dérmica de acordo com o método descrito no exemplo de teste 1. Os resultados são apresentados na tabela 6.

[0088] As retentividades intradérmicas da formulação não contendo pó, a formulação contendo microesferas e a formulação contendo sericita (silicato mineral) foram testadas de acordo com o método descrito acima e comparadas.Tabela 6

[0089] O cosmético 9, que é uma formulação contendo microesferas como um pó esférico, mostrou um nível mais alto de retenção intradérmica em comparação com o cosmético 10, que é uma formulação contendo o pó de placa “sericita".

Exemplo 15 Exemplo de produção 14: Método para produção de preparação tópica em forma de gel oleoso para pele da presente invenção 13

[0090] Depois de pesar 65,0 (g) de “Silicone KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)" e 15,0 (g) de “Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)”, estes foram uniformemente amassados juntos. A 0,5 (g) de “KSK32" foi adicionado 4,5 (g) de "DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)" e a mistura resultante foi pulverizada usando um pulverizador para preparar um líquido de dispersão KSK32. Para a composição de KSG-16 e Nomcort TIO, o líquido de dispersão KSK32 e 15,0 (g) de anidrido silícico esférico “Silica Microbead P 1500 (Catalysts & Chemicals Industries Co., Ltd.)" foram adicionados, e a mistura resultante foi amassada para produzir uma preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele (cosmético 11).

Exemplo 16 Exemplo de Teste 5: Avaliação da retentividade dérmica da preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção 5

[0091] O cosmético 9, e a preparação tópica em forma de gel oleoso para a pele da presente invenção produzida de acordo com o exemplo 15 (cosmético 11) foram avaliados quanto à retentividade dérmica de acordo com o método descrito no exemplo de teste 1. Os resultados são apresentados na tabela 7. Tabela 7

[0092] A preparação tópica em gel oleoso para pele contendo microesferas de sílica (cosmética 11) como um exemplo representativo de pós inorgânicos esféricos foi avaliada para a sua retentividade dérmica. Como resultado, a preparação mostrou uma menor retentividade dérmica em comparação com o pó esférico orgânico.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0093] A presente invenção é praticamente aplicável a preparações tópicas para a pele, tais como cosméticos.

Claims

1. Preparação tópica, caracterizada pelo fato de ser em forma de gel oleoso para a pele, compreendendo: 1) um composto representado pela seguinte fórmula geral (1):

em que na fórmula, R1 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila, ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por grupo éster de ácido carboxílico tendo um grupo alquila C1-C4, e R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado, um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 2) um metil polisiloxano parcialmente reticulado.

2. Preparação tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto representado pela fórmula geral (2) a seguir:

em que na fórmula, R4 representa um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado substituído por um grupo ou grupos carboxila; e R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificado, um seu isômero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Preparação tópica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (2) é 3 (RS) - [[4- (carboximetilaminocarbonil) fenilcarbonil] -L-valil-L- prolil] amino-1,1,1-trifluoro-4- metil-2-oxopentano representado pela seguinte fórmula (3):

um seu isômero e / ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de compreender ainda um pó esférico.

5. Preparação tópica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o pó esférico é um pó esférico orgânico.

6. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o pó esférico é metacrilato de polimetila.

7. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 6, caracterizada pelo fato de que o pó esférico está contido em 12 a 50% em massa em relação à quantidade total da preparação tópica para a pele.