RU2743039C2

RU2743039C2 - Препарат для кожи местного применения против морщин

Info

Publication number: RU2743039C2
Application number: RU2018142778A
Authority: RU
Inventors: Тосихиро ХИНОКИТАНИ; Сигетсугу ХОММА
Original assignee: Пола Кемикал Индастриз, Инк.
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-21
Publication date: 2021-02-12
Also published as: CN109310585B; JPWO2017221973A1; TW201803550A; KR20190021216A; EP3476381A1; CN113693965A; US20210030631A1; EP3476381B1; RU2018142778A3; IL263275A; CN113693965B; BR112018073968B1; CN109310585A; JP2019048889A; ES2905761T3; BR112018073968A2; IL263275B; US11413224B2; IL274153B; JP7016794B2

Abstract

Изобретение относится к средствам против морщин. Препарат для кожи против морщин местного применения в форме масляного геля, содержит 0,01-10 мас.% соединения, представленного следующей общей формулой (1):где R1обозначает C1-C4линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами), или C1-C4линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную сложноэфирной группой (группами) карбоновой кислоты, которая имеет C1-C4алкильную цепь, а R2и R3, каждый независимо, обозначает C1-C4линейную или разветвленную алкильную группу, его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и 5-25% мас.% частично сшитого метилполисилоксана. Изобретение обеспечивает улучшение способности соединения удерживаться внутри дермы. 5 з.п. ф-лы, 7 табл., 16 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к препарату для кожи местного применения, пригодного в качестве косметического средства (в том числе лечебно-профилактического косметического средства), в частности, к препарату местного применения в форме масляного геля, содержащему: 1) соединение, представленное следующей общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и 2) частично сшитый метилполисилоксан.

[0002]

[В указанной формуле R₁ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами), или C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную сложноэфирной группой (группами) карбоновой кислоты, которая имеет C₁-C₄ алкильную цепь, а R₂ и R₃, каждый независимо, обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу.]

Уровень техники изобретения

[0003]

Характерным симптомом такого феномена как старение кожи, вызванное возрастными изменениями, является образование морщин. Морщины могут быть условно разделены на мелкие морщины, сформированные на поверхности кожи, и их можно устранить путем увлажнения, и глубокие морщины, образованных при воздействии ультрафиолета или вследствие накопления физического воздействия. Предотвратить или устранить образования последних, глубоких морщин, очень сложно. Сейчас разработано множество средств против морщин (см., например, непатентный документ 1). Из подобных средств против морщин, хорошо известны те, которые в качестве эффективного компонента содержат ретиноевую кислоту. Хотя ретиноевая кислота была одобрена в Соединенных Штатах как терапевтический препарат против морщин и угрей, она не была одобрена в Японии вследствие проблем, связанных с безопасностью, таких как раздражение кожи. В качестве других средств против морщин описаны средства, способствующие продуцированию коллагена (см., например, патентный документ 1), средства, способствующие продуцированию гиалуроновой кислоты (см., например, патентный документ 2) и т.п. Однако нельзя сказать, что вышеуказанные средства против морщин достаточно эффективны, и эффективные средства еще не разработаны. Возможными причинами подобной проблемы являются стабильность средств против морщин и препаратов для кожи местного действия и наличие средств против морщин, имеющих проблемы, связанные, например, со способность проникать в кожу или удерживаться внутри дермы.

[0004]

Ингибитор эластазы представляет собой средство против морщин, механизм действия которого отличается от механизма действия вышеуказанных средств против морщин. Эластин, один из структурных белков, присутствующих в ткани кожи, поддерживает эластичность ткани путем создания сшитой структуры. Известно, что раздражения кожи, такие как воздействие ультрафиолета, вызывают избыточную экспрессию и активацию разрушающей эластин эластазы, тем самым вызывают денатурацию и разрушение эластина и приводят к ухудшению упругости и эластичности кожи, что способствует образованию морщин. Ингибитор эластазы подавляет фермент, разрушающий эластин, и оказывает профилактическое действие или устраняет образование морщин. С другой стороны, несмотря на то, что для ферментов, разрушающих эластин, и их субстратов были проведены исследования, связанные с анализом структуры, а также структуры и активности, трудно реализовать высокую ингибирующую активность фермента и селективность при использовании низкомолекулярных органических веществ. Существует ряд пептидов и их производных, пригодных в качестве компонентов, обладающих сильным ингибирующим действием на ферменты (см., например, патентный документ 3). Среди подобных ингибиторов эластазы на основе производных пептидов известны производные пептидов, например, сложные эфиры моно- или дисерной кислоты, такие WS7622A (см., например, патентный документ 4), и было предприняты попытки на основе подобного фармакологического действия осуществить их практическое применение для ишемических заболеваний. Известно, что соединения, представленные общей формулой (1), оказывают ингибирующее действие на лейкоцитарную эластазу аналогично WS7622A и имеются сообщения о воздействии, предотвращающем или устраняющем старение кожи (см., например, патентный документ 5). Однако существует опасение, что доставка эффективных количеств пептидов и их производных в места образования морщин может оказаться невозможной, поскольку их молекулы имеют относительно большие размеры и имеют химико-структурные свойства, которые нежелательны для доставки в слой дермы, такие как наличие множества амидных связей. На практике трансдермальное введение пептида или его производного часто вызывает проблему с точки зрения стабильности эффективного компонента или местного препарата для кожи или с точки зрения способности проникать в кожу или удерживаться внутри дермы, так что ожидаемый эффект во многих случаях не может быть достигнут.

[0005]

В общем случае, когда средство против морщин должно быть включено в препарат для кожи местного применения, такой как косметическое средство, выбирают содержащий воду препарат, такой как композиция лосьона, композиция спиртового раствора или состав крема. Ингибитор эластазы, в частности, пептид или его производное, которые, как ожидается, обладают высокой ингибирующей эластазу активностью, имеет относительно высокую молекулярную массу и имеет химическую структуру, содержащую небольшую гидрофильную часть в липофильной части. Поэтому в тех случаях, когда выбран водный препарат и в него включено средство против морщин, проникновение указанного средства против морщин из поверхности кожи в дерму практически не наблюдается и указанное средство, как правило, выводится в течение короткого времени вместе с потом и т.п. Это приводит к очень низкой биодоступности, и ожидаемого предотвращающего образование морщин воздействия или улучшения действия на морщины часто не происходит. С другой стороны, обычные препараты на основе масляных гелей, полученные путем затвердевания жидкого масла с использованием воска или т.п. обладают такими преимуществами, как подавление описанного выше выделения средства против морщин вместе с потом и т.п. и подавление деградации средства против морщин, которое нестабильно в воде. Однако подобные препараты часто демонстрируют довольно слабое проникновение или инфильтрацию в дерму. Препараты на основе масляных гелей также вызывают проблемы, связанные с удобством в использовании, такие как клейкость. Так, для повышения удобства в использовании препаратов на основе масляных гелей в качестве косметических средств сообщалось о препарате для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащей силиконовое масло (см., например, патентный документ 6 и патентный документ 7). Кроме того, известно, что в косметических средствах в виде композиций масляных гелей, содержащих силиконовое масло, с меньшей вероятностью с течением времени наблюдаются изменения ароматизирующих свойств (см., например, патентный документ 8).

Известны также технические решения, в которых сшитый кремнийорганический эластомер (частично сшитый метилполисилоксан) вводят в косметическую композицию для улучшения внешнего вида всей поверхности кожи, в том числе для устранения мелких морщин, при этом при нанесении состава на кожу образуется гладкая тонкая пленка, с целью сглаживания мелких морщин и прочих морщин, или в которые дополнительно вводят сферические частицы, придающие композиции функции оптического рассеивающего свет тела, которое вызывает оптическое рассеяние на мелких морщинах и прочих морщинах, с целью изменения оптометрических свойств поверхности кожи (см., например, патентный документ 9).

Документы предшествующего уровня техники

[Патентные документы]

[0006]

Патентный документ 1: JP 2002-255847 A

Патентный документ 2: JP 2004-123637 A

Патентный документ 3: WO 2001/40263

Патентный документ 4: WO 1998/27998

Патентный документ 5: WO 1999/43352

Патентный документ 6: JP 3242874 B

Патентный документ 7: JP 3492483 B

Патентный документ 8: JP 2003-300851 A

Патентный документ 9: JP 2001-294510 A

[Непатентный документ]

[0007]

Непатентный документ 1: Development Technology of Anti-aging, Whitening, Moisturizing Cosmetics, CMC Publishing, supervised by Masato Suzuki, Chapter 2, Anti-aging Anti-wrinkle Functional Cosmetics

Описание изобретения

Проблемы, которые решает изобретение

[0008]

Как описано выше, само по себе применение препарата на основе масляных гелей в качестве косметического средства является известным способом. Однако не выяснено влияние препарата для кожи местного применения в форме масляного геля, который содержит активный компонент, предназначенного для нанесения на кожу, на трансдермальное всасывание эффективного компонента. Таким образом, не было сделано попыток включить соединение, представленное общей формулой (1), в подобный препарат на основе масляного геля.

Настоящее изобретение было осуществлено именно в таких условиях и предназначено для разработки способа улучшения способности соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли, удерживаться внутри дермы.

Способы решения указанных проблем

[0009]

Принимая во внимание указанные обстоятельства, авторы настоящего изобретения приложили активные усилия, чтобы разработать способ улучшения способности соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли, удерживаться внутри дермы. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что путем включения соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащий перекрестно сшитый метилполисилоксан в качестве структурной основы препарата, может быть улучшен баланс между удобством присутствия соединения в препарате для кожи местного применения и проникновением в кожу, так что может быть улучшена способность удерживаться внутри дермы.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что включение сферического порошка в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля придает препарату для кожи местного применения меньшую вязкость и повышенную текучесть, что повышает удобство его использования, обеспечивает лучшее распределение на коже препарата для кожи местного применения и лучшую трансдермальную абсорбцию. Основываясь на указанных полученных результатах, авторы настоящего изобретения обнаружили, что препарат для кожи местного применения в форме масляного геля может улучшить способность удерживаться внутри дермы для соединения, представленного общей формулой (1) и т.п. в препарате для кожи местного применения, и таким образом осуществили настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение заключается в следующем.

[0010]

<1> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащий: 1) соединение, представленное следующей общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и 2) частично сшитый метилполисилоксан.

[0011]

[0012]

<2> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля согласно <1>, где соединение, обозначенное общей формулой (1), является соединением, представленным следующей общей формулой (2), его изомером и/или его фармацевтически приемлемой солью.

[0013]

[В указанной формуле R₄ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами); а R₅ и R₆ каждый независимо обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу.]

[0014]

<3> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля согласно <2>, где соединение, обозначенное общей формулой (2), представляет собой 3(RS)-[[4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилкарбонил]-L-валил-L-пролил]амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан, обозначенный следующей формулой (3), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль.

[0015]

[0016]

<4> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля согласно любому из <1> - <3>, дополнительно содержащий сферический порошок.

<5> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля согласно <4>, где сферический порошок представляет собой органический сферический порошок.

<6> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля согласно <4> или <5>, где сферический порошок представляет собой полиметилметакрилат.

<7> Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля согласно любому из <4> - <6>, где сферический порошок содержится в количестве от 12 до 50% масс. от общего количества препарата для кожи местного применения.

Эффект изобретения

[0017]

При использовании препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемая соль может быть доставлено в дерму и может быть улучшена способность указанного соединения удерживаться внутри дермы, что тем самым обеспечивает решение косметических проблем, таких как предотвращение образования морщин или более успешное устранение морщин.

Способ осуществления изобретения

[0018]

<Соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении>

Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению включает: 1) соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и 2) частично сшитый метилполисилоксан. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению улучшает способность соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли, удерживаться внутри дермы, тем самым, обеспечивая превосходное профилактическое действие или лучшее воздействие на образование морщин. Соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть получено, например, способом, описанным в JP 04-297446 A. Поскольку соединение, представленное общей формулой (1) в настоящем изобретении, обладает ингибирующей активностью по отношению к лейкоцитарной эластазе человека, то можно ожидать, что указанное соединение обладает терапевтическим действием на церебральные ишемические заболевания, такие как инфаркт головного мозга. Кроме того, как описано в WO 99/43352, соединение оказывает профилактическое или терапевтическое действие на старение кожи. Соединение, представленное общей формулой (1) в настоящем изобретении, оказывает такие воздействия, как регенерация эластичных волокон в папиллярной дерме, регенерация тонких коллагеновых волокон в дермальной части непосредственно под эпидермисом и увеличение толщины эпидермиса и предотвращает образование морщин или более успешно устраняет морщины на основе подобных воздействий. Кроме того, поскольку соединение, представленное общей формулой (1) в настоящем изобретении, представляет собой оптически активное соединение, имеющее множество асимметричных атомов углерода в своей молекулярной структуре, среди его изомеров есть энантиомеры и диастереомеры. Примеры соединения, представленного общей формулой (1) в настоящем изобретении, включают рацематы, энантиомеры и диастереомеры, а также соединения, содержащие подобные изомеры в произвольных соотношениях.

[0019]

Что касается соединения, представленного общей формулой (1) в настоящем изобретении, то в указанной формуле R₁ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами), или C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную сложноэфирной группой (группами) карбоновой кислоты, имеющей C₁-C₄ алкильную цепь, а R₂ и R₃ каждый независимо обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу.

Предпочтительные конкретные примеры R₁ включают карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, метоксикарбонилпропил, метоксикарбонилбутил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилпропил, этоксикарбонилбутил, пропилоксикарбонилметил, пропилоксикарбонилэтил, пропилоксикарбонилпропил, пропилоксикарбонилбутил, бутилоксикарбонилметил, бутилоксикарбонилэтил, бутилоксикарбонилпропил и бутилоксикарбонилбутил. Более предпочтительные примеры R₁ включают карбоксиметил.

Предпочтительные конкретные примеры каждого из R₂ и R₃ независимо включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Более предпочтительные примеры R₂ и R₃ включают изопропил.

Предпочтительные примеры соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли включают соединения, представленные общей формулой (2), их изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительные примеры указанного соединения включают 3-[[4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилкарбонил]-валил-пропил]амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан, его изомеры и/или его фармацевтически приемлемые соли. Еще более предпочтительные примеры указанного соединения включают 3(RS)-[[4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилкарбонил]-L-валил-L-пропил]амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан и его натриевую соль (натриевая соль может далее обозначаться как KSK32).

Соединение, представленное в настоящем изобретении общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемая соль при включении в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля вместе с частично сшитым метилполисилоксаном повышает удерживающую способность дермы и более успешно предотвращает образование морщин или устраняет морщины.

[0020]

Что касается соединения, представленного общей формулой (2) в настоящем изобретении, то в указанной формуле R₄ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами); а R₅ и R₆ каждый независимо обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу. R₄ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами). Предпочтительные конкретные примеры R₄ включают карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксипропил, 2-карбоксипропил, 3-карбоксипропил, 1-карбоксибутил, 2-карбоксибутил, 3-карбоксибутил и 4-карбоксибутил. Более предпочтительные примеры R₄ включают карбоксиметил.

R₅ и R₆ каждый независимо обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу. Предпочтительные конкретные примеры R₅ и R₆ включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Более предпочтительные конкретные примеры R₅ и R₆ включают изопропил. Что касается соединения, представленного общей формулой (2), то предпочтительные конкретные примеры указанного соединения включают N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиэтил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксипропил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксибутил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиэтил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксипропил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксибутил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиэтил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксипропил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксибутил)амино]карбонил]бензоил]-L-аланил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиэтил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксипропил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксибутил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиэтил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксипропил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксибутил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-этил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид(3(RS)-N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид), N-[4-[[(карбоксиэтил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксипропил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, N-[4-[[(карбоксибутил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, их изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительные примеры указанного соединения включают N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[(RS)-3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил)-2-оксопропил]-L-пролинамид, представленный общей формулой (3), его изомеры и/или его фармацевтически приемлемые соли. Как указано выше, соединение, представленное общей формулой (3), также представляет собой 3(RS)-[[4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилкарбонил]-L-валил-L-пропил]амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан.

Следует отметить, что натриевая соль N-[4-[[(карбоксиметил)амино]карбонил]бензоил]-L-валил-N-[(RS)-3,3,3-трифтор-1-(1-метилэтил))-2-оксопропил]-L-пролинамида может быть далее просто обозначаться как KSK32. Это то же самое соединение, что и вышеуказанный KSK32, хотя обозначение и отличается.

[0021]

Соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению при его включении в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля вместе с частично сшитым метилполисилоксаном, усиливает удерживающую способность дермы, подавляет образование морщин и сдвигает баланс между образованием и исчезновением морщин в сторону их исчезновения, тем самым более успешно предотвращает образование морщин или устраняет морщины.

[0022]

Соединение, представленное общей формулой (1) в настоящем изобретении, может быть включено в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля или может быть превращено в солевую форму путем обработки с помощью фармацевтически приемлемой кислоты или основания, которая будет использоваться в качестве соли. Примеры соли включают соли неорганических кислот, такие как соль хлористоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты, соль фосфорной кислоты и соль угольной кислоты; соли органических кислот, такие как соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль лимонной кислоты, соль молочной кислоты, соль винной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль пара-толуолсульфоновой кислоты и соль бензолсульфоновой кислоты; соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль триэтаноламина, соль аммония, соль моноэтаноламина и соль пиперидина; и соли основных аминокислот, такие как соль лизина и соль аргинина. Одно или несколько соединений, представленных общей формулой (1), их изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть выбраны и включены в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению.

[0023]

Для достижения вышеуказанных эффектов путем включения соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, указанные соединения, предпочтительно, содержатся в количестве от 0,01% масс. до 10% масс., более предпочтительно, от 0,1% масс. до 5% масс. по отношению к общему количеству препарата для кожи местного применения. Это связано с тем, что в тех случаях, когда количество соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в препарате для кожи местного применения в форме масляного геля, слишком мало, то эффекты имеют тенденцию к снижению, тогда как в тех случаях, когда указанное количество слишком велико, эффекты, как правило, достигают насыщения.

[0024]

<Частично сшитый метилполисилоксан в настоящем изобретении>

Препарат для кожи местного применения по настоящему изобретению представляет собой препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащий: 1) соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и 2) частично сшитый метилполисилоксан. Частично сшитый метилполисилоксан, который относится к частично поперечно сшитому кремнийорганическому полимеру, представляет собой силиконовое масло, имеющее структуру, в которой линейный полимер, образованный силоксановыми связями, частично сшит. Термин «частично сшитый» в настоящем изобретении означает продукт, полученный путем поперечной сшивки, так что степень сшивания, которая указывает на количество поперечных сшивок, равна приблизительно от 20 до 30%.

Частично сшитый метилполисилоксан, используемый в настоящем изобретении с точки зрения стабильности и удобства использования предпочтительно имеет вязкость от 100 до 500 при 25°С.

Вязкость частично сшитого метилполисилоксана при 25°C можно измерить согласно JIS K2220.

[0025]

Некоторые виды частично сшитого метилполисилоксана коммерчески доступны в качестве сырья общего назначения для косметики. Частично сшитый метилполисилоксан по настоящему изобретению может быть получен путем приобретения подобного коммерчески доступного продукта.

Коммерчески доступный продукт может быть продуктом, содержащим в дополнение к частично сшитому метилполисилоксану другое силиконовое масло, такое как декаметилциклопентасилоксан, метилполисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан или метилфенилполисилоксан, или может быть продуктом, содержащим частично сшитый метилполисилоксан.

[0026]

Предпочтительные примеры коммерчески доступного частично сшитого метилполисилоксана включают KSG-15 (смесь приблизительно 5 массовых частей частично сшитого метилполисилоксана и приблизительно 95 массовых частей декаметилциклопентасилоксана), KSG-16 (смесь приблизительно от 20 до 30 массовых частей частично сшитого метилполисилоксана и от приблизительно 70 до 80 массовых частей метилполисилоксана), KSG-17 (смесь приблизительно 5 массовых частей частично сшитого метилполисилоксана и приблизительно 95 массовых частей октаметилциклотетрасилоксана) и KSG-18 (смесь от приблизительно 10 до 20 массовых частей частично сшитого метилполисилоксана и от приблизительно 80 до 90 массовых частей метилфенилполисилоксана), производимого компанией Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. KSG-16 является наиболее предпочтительным.

[0027]

В препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению можно подобрать и включить один или несколько коммерчески доступных продуктов, содержащих частично сшитый метилполисилоксан, или же другое силиконовое масло может быть добавлено в коммерчески доступный продукт, содержащий частично сшитый метилполисилоксан. Частично сшитый метилполисилоксан действует как гелеобразующее средство в препарате для кожи местного применения по настоящему изобретению и способствует поддержанию структуры масляного геля препарата для кожи местного применения. Для получения подобного эффекта содержание частично сшитого метилполисилоксана, предпочтительно, равно от 5 до 25% масс., более предпочтительно, от 10 до 20% масс. по отношению к общему количеству препарата для кожи местного применения в форме масляного геля. Это связано с тем, что в тех случаях, когда его содержание слишком мало, поддержание структуры затруднено, а в тех случаях, когда его содержание слишком велико, степень свободы приготовления композиции ухудшается.

[0028]

<Препарат для кожи местного применения по настоящему изобретению>

Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению включает: 1) соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и 2) частично сшитый метилполисилоксан. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению увеличивает концентрацию эффективного компонента в дерме путем стимулирования высвобождения из препарата соединения, представленного общей формулой (1), улучшения удерживающей способности дермы и т.п., и тем самым эффективно усиливает действие против старения, а также более успешно предотвращает образования морщин или устраняет морщины.

[0029]

В препарате для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению частично сшитый метилполисилоксан используют для получения композиции на основе масляного геля. В дополнение к поперечно сшитому метилполисилоксану может быть дополнительно добавлен компонент, отличный от силиконового масла. Силиконовое масло, содержащееся в вышеописанном коммерчески доступном продукте, функционирует как масляный компонент, который должен быть превращен в гель в композиции на основе масляного геля. Предпочтительные примеры масляного компонента включают летучие силиконовые масла, имеющие температуру кипения не более 200°С при 1 атм. Предпочтительные примеры подобных летучих силиконовых масел включают в себя метилполисилоксаны, имеющие не более 1 мПа⋅с при 25°С, и вышеуказанные декаметилциклопентасилоксан, метилполисилоксаны и октаметилциклотетрасилоксан.

Летучее силиконовое масло предпочтительно содержится в количестве от 30 до 60% масс. от общего количества препарате для кожи местного применения в форме масляного геля. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению способен улучшать способность соединения, представленного общей формулой (1), удерживаться внутри дермы, поскольку масляный компонент превращен гель частично сшитым метилполисилоксаном при приготовлении препарата в виде композиции масляного геля. Кроме того, благодаря улучшению способности соединения, представленного общей формулой (1), удерживаться внутри дермы, можно более успешно предотвращать образования морщин или устранять морщины.

[0030]

Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению предпочтительно содержит сферический порошок, который повышает растворимость липидов, что улучшает, например, способность к распределению препарата для кожи местного применения. Термин «сферический» в настоящем изобретении включает в себя не только действительно сферические формы, но также практически сферические формы, имеющие нерегулярности на поверхности.

Сферический порошок предпочтительно имеет средний размер частиц от 5 до 20 мкм. В тех случаях, когда средний размер частиц меньше 5 мкм, клейкость может сильно ощущаться при нанесении, в то время как в случаях, когда средний размер частиц больше 20 мкм, могут ощущаться неоднородности, связанные с присутствием сферического порошка.

В данном описании размер частиц сферического порошка может быть измерен методом Microtrac (метод лазерной дифракции/рассеяния) с использованием, например, устройства серии Microtrac MT3000II, изготавливаемого компанией Nikkiso Co., Ltd.

[0031]

Предпочтительные примеры сферического порошка, который должен быть включен в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению, включают сферические неорганические порошки, такие как сферический оксид кремния, сферический карбонат кальция, сферический карбонат магния и сферические силикаты, включая сферический силикат кальция и сферический силикат магния; и органические сферические порошки, такие как порошок полиамида, полиметилметакрилат и порошок полиэфира. Среди них более предпочтительно использовать органический сферический порошок. Наиболее предпочтительным является применение полиметилметакрилата.

Это связано с тем, что органические сферические порошки не только удобнее в использовании при оказании указанного выше действия, но и заметно улучшить способность соединения, представленного общей формулой (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой соли, удерживаться внутри дермы.

В качестве полиметилметакрилата для органического сферического порошка в настоящем изобретении может быть использован коммерчески доступный продукт. Примеры коммерчески доступного продукта включают Microsphere M 330, который коммерчески доступен от компании Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd. Для получения описанного выше действия сферический порошок, предпочтительно, содержится в количестве от 12 до 50% масс., более предпочтительно, содержится в количестве от 15 до 45% масс., наиболее предпочтительно, содержится в количестве от 20 до 30% масс. в пересчете на общее количество препарата для кожи местного применения в форме масляного геля. Это связано с тем, что в тех случаях, когда содержание слишком мало, вышеуказанный эффект имеет тенденцию к снижению, тогда как в случаях, когда количество слишком велико, степень свободы при приготовлении композиции в некоторых случаях ухудшается. Один или несколько вышеуказанных сферических порошков могут быть выбраны и включены в препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению.

[0032]

Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению может содержать в дополнение к указанным компонентам произвольный компонент, обычно используемый в препаратах для кожи местного применения. Предпочтительные примеры подобного произвольного компонента включают:

масла и воски, такие как масло орехов макадамии, масло авокадо, кукурузное масло, оливковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, сафлоровое масло, масло хлопчатника, масло жожоба, кокосовое масло, пальмовое масло, жидкий ланолин, гидрированное кокосовое масло, гидрированное масло, японский воск, гидрированное касторовое масло, пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, воск насекомых, ланолин, гидрированный ланолин, твердый ланолин и воск жожоба;

углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан, пристан, озокерит, парафин, церезин, вазелин и микрокристаллический воск;

высшие жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, изостеариновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота и ундециленовая кислота;

высшие спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, изостеариловый спирт, бегениловый спирт, октилдодеканол, миристиловый спирт и цетостеариловый спирт;

синтетические сложноэфирные масла, такие как цетил изооктаноат, изопропилмиристат, гексилдецил изостеарат, диизопропиладипат, ди-2-этилгексилсебакат, цетиллактат, диизостеарилмалат, ди-2-этилгексаноат этиленгликоля, дикапрат неопентилгликоля, ди-2-гептилундеканоат глицерина, три-2-этилгексаноат глицерина, три-2-этилгексаноат триметилолпропана, триазостеарат триметилолпропана и тетра-2-этилгексаноат пентанэритрита;

масла, такие как силиконовые масла, которые не относятся к описанным выше кремнийорганическим соединениям, например, модифицированные полисилоксаны, в том числе модифицированный амином полисилоксан, модифицированный полиэфиром полисилоксан, модифицированный алкилом полисилоксан и модифицированный фтором полисилоксан;

анионные поверхностно-активные вещества, такие как мыла жирных кислот, включая лаурат натрия и пальмитат натрия, лаурилсульфат калия и алкилсульфатный эфир триэтаноламина;

катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид стеарилтриметиламмония, хлорид бензалкония и оксид лауриламина;

амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как амфотерные поверхностно-активные вещества на основе имидазолина, включая гидроксид-1-карбоксиэтилодилоксидную соль 2-кокоил-2-имидазолиния; бетаиновые поверхностно-активные вещества, включая алкилбетаин, амидобетаин и сульфобетаин; и ацилметилтаурин;

неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры сорбита и жирных кислот, включая моностеарат сорбитана и сесквиолеат сорбитана; глицериновые жирные кислоты, включая глицерил моностеарат; сложные эфиры пропиленгликоля с жирными кислотами, включая моностеарат пропиленгликоля; производные гидрированного касторового масла; алкиловые эфиры глицерина; сложные эфиры полиоксиэтилен(POE)-сорбитана с жирными кислотами, включая моноолеат (POE)-сорбитана и моностеарат полиоксиэтиленсорбитана; сложные эфиры POE-сорбита с жирными кислотами, включая монолаурат POE-сорбита; сложные эфиры POE-глицерина с жирными кислотами, включая моноизостеарат POE-глицерина; моноолеат полиэтиленгликоля; сложные эфиры POE-жирных кислот, включая POE-дистеарат; простые POE-алкиловые эфиры, включая POE-2-октилдодециловый эфир; простые POE-алкилфениловые эфиры, включая POE-нонилфениловый эфир; поверхностно-активные вещества на основе блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена; POE⋅POP алкиловые эфиры, включая POE⋅POP 2-децилтетрадециловый эфир; эмульгаторы и вспенивающие реагенты на углеводородной основе; производные POE-касторового масла/гидрированного касторового масла, включая POE-касторовое масло и гидрированное POE-касторовое масло; сложные эфиры сахарозы и жирных кислот; и алкилглюкозиды;

многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, эритрит, сорбит, ксилит, мальтит, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, диглицерин, изопренгликоль, 1,2-пентандиол, 2,4-гександиол, 1,2-гександиол и 1,2-октандиол;

увлажняющие компоненты, такие как натриевое производное карбоксилата пирролидона, молочная кислота и лактат натрия;

порошки, такие как серицит, слюда, тальк, каолин, синтетическая слюда и сульфат бария, поверхность которых может подвергаться обработке;

неорганические пигменты, такие как красный оксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, оксид кобальта, ультрамариновый синий, железный синий, оксид титана и оксид цинка, поверхность которых может подвергаться обработке;

перламутровые агенты, такие как титансодержащая слюда, краситель перламутровая эссенция и оксихлорид висмута, которые могут подвергаться поверхностной обработке;

органические красители, такие как красный № 202, красный № 228, красный № 226, желтый № 4, синий № 404, желтый № 5, красный № 505, красный № 230, красный № 223, оранжевый № 201, красный № 213, желтый № 204, желтый № 203, синий № 1, зеленый № 201, фиолетовый № 201 и красный № 204, из которых могут быть получены нерастворимые лаки;

порошок полиэтилена, полиметилметакрилат и порошок нейлона;

поглотители ультрафиолетовых лучей на основе пара-аминобензойной кислоты;

поглотители ультрафиолетовых лучей на основе антраниловой кислоты;

поглотители ультрафиолетовых лучей на основе салициловой кислоты;

поглотители ультрафиолетовых лучей на основе коричной кислоты;

поглотители ультрафиолетовых лучей на основе бензофенона;

поглотители ультрафиолетовых лучей на основе сахаров;

поглотители ультрафиолетового излучения, такие как 2-(2'-гидрокси-5'-трет-октилфенил)бензотриазол и 4-метокси-4'-трет-бутилдибензоилметан;

низшие спирты, такие как этанол и изопропанол;

витамин А и его производные; и витамины группы B, такие как гидрохлорид витамина B₆, трипальмитат витамина B₆, диоктаноат витамина B₆, витамин B₂ и его производные, витамин B₁₂ и витамин B₁₅ и его производные;

витамины, такие как витамины группы E, включая α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол и ацетат витамина E; витамины группы D; витамин Н, пантотеновая кислота, пантетин и пирролохинолинхинон; а также

антимикробные агенты, такие как феноксиэтанол.

[0033]

Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению можно получить, подвергнув обработке описанные выше основные компоненты, предпочтительные компоненты, произвольные компоненты и т.п. в соответствии с обычными способами. Например, указанный препарат предпочтительно получают в соответствии с описанной ниже методикой. Полученный подобным образом препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению может быть нанесен на косметические средства, включая лечебно-профилактические косметические средства, фармацевтические композиции для кожи местного применения, различные готовые средства для кожи местного применения и т.п. Его наиболее предпочтительно наносят на косметические средства.

[0034]

Соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль добавляют к масляному компоненту, такому как силиконовое масло, и однородно диспергируют путем влажного измельчения с использованием средств для мокрого измельчения, таких как шаровая мельница или дробильная мельница. Путем смешивания полученной дисперсионной жидкости с частично сшитым метилполисилоксаном («KSG-16» (изготовитель - Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)) можно приготовить препарат для кожи местного применения в форме масляного геля.

Кроме того, путем добавления циклометикона или любого совместимого с ним соединения (например, «DC345» (изготовитель - Dow Corning Toray Co., Ltd.)) можно добиться равномерного разбавления и контролирования твердости. В тех случаях, когда циклометикон добавляют, его содержание предпочтительно равно от 20 до 60% масс. от общего количества препарата для кожи местного применения.

В тех случаях, когда содержание частично сшитого метилполисилоксана слишком мало, структура становится слишком слабой. Так, для поддержания стабильности состава содержание частично сшитого метилполисилоксана в препарате для кожи местного применения в форме масляного геля предпочтительно доводят до 5-25% масс. на 0,01-10% масс. соединения, представленного общей формулой (1).

ПРИМЕРЫ

[0035]

Настоящее изобретение более подробно описано ниже с помощью примеров. Однако совершенно очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.

[0036]

<Пример получения 1: Способ получения препарата для кожи местного применения, с целью сравнения (эмульсионная композиция) в настоящем изобретении>

В соответствии с рецептурой, приведенной в таблице 1, приготовили препарат для кожи местного применения в форме эмульсии. Более конкретно, компоненты (А) и (В) отдельно нагревали до 70°С, а затем (А) медленно добавляли к (В) при перемешивании. После охлаждения полученной смеси до 40°С к ней при перемешивании медленно добавляли компонент (С) и полученную смесь перемешивали до однородности. При 30°С охлаждение и перемешивание прекращали и получали препарат для кожи местного применения в форме эмульсии (композиция эмульсии 1).

[0037]

[Таблица 1]

Компонент		Масса (г)
(А)
	Триглицерил изостеарат (Nikkol DIS) (изготовитель - Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.)	10,0
	Цетиловый спирт (Cetanol HP) (изготовитель - Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.)	0,5
	Бегениловый спирт (Toho BH65) (изготовитель - TOHO Chemical Industry Co., Ltd.)	0,2
	Этилпарабен (изготовитель - Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd.)	0,2
	Пропилпарабен (изготовитель - Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd.)	0,2
	Моностеарат глицерина (Nikkol MGS-BV) (изготовитель - Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.)	0,5
	Стеариловый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена (Unisafe 34S23) (изготовитель - NOF Corporation)	1,5
	Полиоксиэтилен (100) гидрированное касторовое масло (Nikkol DC100) (изготовитель - Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.)	0,6
	Дипропиленгликоль (DPG-M) (изготовитель - Asahi Glass Company, Limited)	4,0
(В)
	1,3-Бутандиол (1,3 BG) (изготовитель - Daicel Chemical Industries, Ltd.)	1,0
	Ксантановая камедь (кеторол) (изготовитель - Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)	0,3
	Вода	60,0
(С)
	Соединение, представленное общей формулой (1) (KSK32)	1,0
	Вода	20,0

[0038]

[Пример 1]

<Пример получения 2: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля 1>

Взвесили 60,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 5,0 (г) «глицерил триизоцианата (Nomcort TIO) (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и смешали до однородности. К 1,0 (г) «KSK32» добавляли 9,0 г («глицерил триизоцианата»), полученную смесь измельчали с помощью мельницы тонкого помола и получали дисперсионную жидкость для KSK32. К дисперсионной жидкости 20,0 (г) добавляли «сферический порошок полиметилметакрилата (Microsphere M 330) (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и 5,0 (г) «серицита (Sericite FSE, Sanshin Mining Ind. Co., Ltd.) и полученную смесь перемешали, получая композицию масляного геля. Указанным образом получали препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 1).

[0039]

<Сравнительный пример получения: Способ получения препарата для кожи местного применения (композиция блеска для кожи) по настоящему изобретению>

Взвесили 10 (г) Rheopearl KL2 (Chiba Flour Milling Co., Ltd.), 40 (г) глицерил триизооктината (Nisshin Oillio Group, Ltd.) и 45 (г) Lusplan (Nippon Fine Chemical Co., Ltd.), расплавили их вместе, нагревая при 85°С. К вышеуказанной смеси добавляли дисперсионную жидкость для KSK32, полученную путем добавления 4,5 г (глицерил триизоцианата (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» к 0,5 (г) «KSK32», с последующим измельчением с помощью мельницы тонкого помола, и полученной смеси дали остыть до комнатной температуры в процессе смешивания и перемешивания, получая препарат блеска для кожи местного применения (сравнительный пример 1).

[0040]

<Тестовый пример 1: Оценка способности препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению удерживаться внутри дермы 1>

Препарат сравнения для кожи для местного применения (композиция эмульсии 1), препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 1) и сравнительный пример 1 (композиция блеска для кожи), полученные вышеуказанными способами, оценивали по способности KSK32 удерживаться внутри дермы. В диффузионную ячейку Франца помещали выделенную кожу человека (кавказец, мужчина в возрасте 50 лет, кожа спины), и рецепторную часть заполнили с помощью забуференного фосфатом солевого раствора. Каждый препарат, полученный, как описано выше, помещали в донорную часть и затем оставляли при 37°С на 24 час и остатки композиции, нанесенной на поверхность кожи, удаляли и споласкивали метанолом. После удаления рогового слоя с промытой кожи с помощью липкой ленты, KSK32 экстрагировали из подвергнутой обработке кожи (эпидермальные и дермальные части за исключением роговой слоя) с использованием метанола, и количество KSK32, оставшееся на коже, рассчитывали с помощью ВЭЖХ (колонка: колонка с обращенной фазой (3,0 × 100 мм); температура колонки: комнатная температура; подвижная фаза: водный раствор анионного поверхностно-активного вещества типа сульфоновой кислоты/ТГФ 25%, рН 3; скорость потока 0,4 мл/мин; детектор, 240 нм). Результаты приведены в таблице 2. В случае применения композиции эмульсии 1 KSK32 не был обнаружен. В препарате блеска для кожи сравнительного примера 1 было обнаружено, что небольшое количество KSK32 сохраняется. С другой стороны, препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 1) показал, что KSK32 сохранился в коже, указывая на то, что композиция масляного геля улучшила способность удерживаться внутри дермы.

[0041]

[Таблица 2]

Образец	Удерживание внутри дермы по прошествии 24 час (мкг/см²)
Состав эмульсии 1	Не определено
Косметическое средство 1	1,2
Сравнительный пример 1 (композиция блеска для кожи)	0,5

[0042]

[Пример 2]

<Пример получения 3: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 2>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (изготовитель - Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и смешали их вместе до однородности. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 15,0 (г) «Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 2).

[0043]

[Пример 3]

<Пример получения 4: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 3>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)», 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и 5,0 (г) кремнийорганического соединения KF96-6 (Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)» и смешали их вместе до однородности. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 10,0 (г) «Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 3).

[0044]

[Пример 4]

<Пример получения 5: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 4>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)», 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» 7,5 (г) кремнийорганического соединения KF96-6 (изготовитель - Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)» и смешали их вместе до однородности. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 7,5 (г) «Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 4).

[0045]

[Пример 5]

<Пример испытания 2: Оценка способности препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению удерживаться внутри дермы 2>

Композиции микросфер с разными концентрациями, полученные в соответствии со способами, описанными в примерах 3-5 (косметические средства 2-4), оценивали по способности удерживаться внутри дермы в соответствии со способом, описанным в тестовом примере 1. Результаты приведены в таблице 3.

[0046]

[Таблица 3]

Образец (количество включенного Microsphere M330 (% масс.))	Удерживание внутри дермы по прошествии 24 час (мкг/см²)
Косметическое средство 2 (15,0)	0,6
Косметическое средство 3 (10,0)	0,3
Косметическое средство 4 (7,5)	0,2

[0047]

Было высказано предположение, что путем увеличения содержания микросфер M330 в препаратах для кожи местного применения в форме масляного геля (косметических средствах 2-4) можно повысить способность KSK32 удерживаться внутри дермы.

[0048]

[Пример 6]

<Пример получения 6: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 5>

Взвесили 75,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 5,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и смешали их вместе до однородности. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 15,0 (г) «Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 5).

[0049]

[Пример 7]

<Пример получения 7: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 6>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 5,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и смешали их вместе до однородности. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 25,0 (г) «Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 6).

[0050]

[Пример 8]

<Пример испытания 3: Оценка способности препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению удерживаться внутри дермы 3>

Композиции микросфер с разными концентрациями, полученные в соответствии со способами, описанными в примерах 6 и 7 (косметическое средство 5 и косметическое средство 6), оценивали по способности удерживаться внутри дермы в соответствии со способом, описанным в тестовом примере 1. Результаты приведены в таблице 4.

[0051]

[Таблица 4]

Образец (количество добавленного Microsphere M330 (% масс.))	Удерживание внутри дермы по прошествии 24 час (мкг/см²)
Косметическое средство 5 (15,0)	0,5
Косметическое средство 6 (25,0)	0,6

[0052]

Согласно результатам, приведенным в таблице 3 и таблице 4, было обнаружено, что существует порог при приблизительно 15% масс. для содержания сферического порошка. Было обнаружено, что содержание сферического порошка, предпочтительно, составляет не меньше чем 12% масс., более предпочтительно, не меньше чем 15% масс., еще более предпочтительно, не меньше чем 20% масс. и что содержание, предпочтительно, не больше чем 50% масс., более предпочтительно, не больше чем 45% масс., еще более предпочтительно, не больше чем 30% масс.

[0053]

<Пример получения 8: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 7>

Смешиванием 71,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)», 2,4 (г) «модифицированного полиэфиром кремнийорганического соединения (кремнийорганическое соединение KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.))», 18,3 (г) «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», 0,4 (г) «феноксиэтанола (Yokkaichi Chemical Company, Limited)», 5,9 (г) «этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)» и 2 (г) «KSK32» получали препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, не содержащий порошок (препарат для кожи местного применения, не содержащий порошок).

[0054]

[Пример 9]

<Пример получения 9: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 8>

«Кремнийорганическое соединение KSG-16 (изготовитель - Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)» в количестве 60,0 (г) и «Microsphere M 330 (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» в количестве 15,0 (г) тщательно смешали вместе. Путем тщательного смешивания с 2,0 (г) «модифицированного полиэфиром кремнийорганического соединения (кремнийорганическое соединение KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)», 15,7 (г) «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», 0,3 (г) «феноксиэтанола (Yokkaichi Chemical Company, Limited)», 5,0 (г) «этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)» и 2,0 г «KSK32» получали препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащий «сферический порошок полиметилметакрилата (Microsphere M 330, Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» (косметическое средство 7).

[0055]

[Пример 10]

<Пример получения 10: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 9>

Тщательно смешали вместе «кремнийорганическое соединение KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» в количестве 60,0 (г) и «сферическую полиамидную смолу (Nylon SP 500, изготовитель - Toray Industries, Inc.)» в количестве 15,0 (г). Путем тщательного смешивания с 2,0 (г) «кремнийорганического соединения KF-6017 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)», 15,7 (г) «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», 0,3 (г) «феноксиэтанола (Yokkaichi Chemical Company, Limited)», 5,0 (г) «этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)» и 2,0 (г) «KSK32» получали препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащий сферический порошок полиамидной смолы (косметическое средство 8).

[0056]

[Пример 11]

<Пример испытания 4: Оценка способности препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению удерживаться внутри дермы 4>

В соответствии со способом, описанным в тестовом примере 1, оценивали препараты для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению (косметическое средство 7 и косметическое средство 8) по способности удерживаться внутри дермы. Результаты приведены в таблице 5.

[0057]

[Таблица 5]

Образец	Удерживание внутри дермы по прошествии 24 час (по сравнению со значением для препарата для кожи местного применения, не содержащего порошок, которое принимали за 1,0)
Препарат для кожи местного применения по примеру 8	1,0
Косметическое средство 7 (композиция, содержащая микросферы)	1,9
Косметическое средство 8 (композиция, содержащая сферический порошок полиамидной смолы)	1,7

[0058]

Оба органических сферических порошка показали более высокую способность удерживаться внутри дермы, по сравнению с препаратом, не содержащим порошок. Microsphere M 330 продемонстрировал наиболее высокую способность удерживаться внутри дермы.

[0059]

<Пример получения 11: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 10>

Взвесили 80,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и тщательно смешали друг с другом. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и полученную смесь тщательно перемешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (препарат для кожи местного применения, не содержащий порошок).

[0060]

[Пример 12]

<Пример получения 12: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 11>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и тщательно смешали друг с другом. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 15,0 (г) «сферического порошка полиметилметакрилата (Microsphere M 330, Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 9).

[0061]

[Пример 13]

<Пример получения 13: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 12>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и тщательно смешали друг с другом. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 15,0 (г) «серицита (Sericite FSE, Sanshin Mining Ind. Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 10).

[0062]

[Пример 14]

<Тестовый пример 5: Оценка способности препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению удерживаться внутри дермы 5>

Препараты для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению, полученные в соответствии со способами, описанными в примере получения 11, примере 11 и примере 12 (препарат для кожи местного применения, не содержащий порошок и косметические средства 9 и 10), оценивали по способности удерживаться внутри дермы в соответствии со способом, описанным в тестовом примере 1. Результаты приведены в таблице 6.

Способность удерживаться внутри дермы состава, не содержащего порошок, композиции, содержащей микросферы, и композиции, содержащей серицит (силикатный минерал), испытали в соответствии со способом, описанным выше, и провели сравнение.

[0063]

[Таблица 6]

Образец	Удерживание внутри дермы по прошествии 24 час (по сравнению со значением для препарата, не содержащего порошок)
Косметическое средство 9 (композиция, содержащая микросферы)	2,2
Косметическое средство 10 (композиция, содержащая порошок серицита)	1,0

[0064]

Косметическое средство 9, представляющее собой композицию, содержащую микросферы в виде сферического порошка, показало более высокий уровень удержания внутри дермы, по сравнению с косметическим средством 10, которое представляет собой препарат, содержащий пластинчастовидный порошок «серицит».

[0065]

[Пример 15]

<Пример получения 14: Способ получения препарата для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению 13>

Взвесили 65,0 (г) «кремнийорганического соединения KSG-16 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)» и 15,0 (г) «Nomcort TIO (Nisshin Oillio Group, Ltd.)» и тщательно смешали друг с другом. К 0,5 (г) «KSK32» добавили 4,5 г «DC345 (Dow Corning Toray Co., Ltd.)», полученную смесь измельчили с помощью мельницы тонкого помола и приготовили дисперсионную жидкость для KSK32. К композиции KSG-16 и Nomcort TIO добавили дисперсионную жидкость для KSK32 и 15,0 (г) сферического безводного оксида кремния «Silica Microbead P 1500 (Catalysts & Chemicals Industries Co., Ltd.)» и полученную смесь тщательно смешали, получая препарат для кожи местного применения в форме масляного геля (косметическое средство 11).

[0066]

[Пример 16]

Косметическое средство 9 и препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по настоящему изобретению, полученный в соответствии с примером 15 (косметическое средство 11), оценивали по способности удерживаться внутри дермы в соответствии со способом, описанным в тестовом примере 1. Результаты приведены в таблице 7.

[0067]

[Таблица 7]

Образец	Удерживание внутри дермы по прошествии 24 час (по сравнению со значением для препарата, не содержащего порошок)
Косметическое средство 9 (композиция, содержащая микросферы)	2,2
Косметическое средство 11 (композиция, содержащая микрошарики оксида кремния)	0,9

[0068]

Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля, содержащий микрошарики оксида кремния (косметическое средство 11) в качестве типичного примера сферических неорганических порошков оценивали по способности удерживаться внутри дермы. В итоге препарат показал более низкую способность удерживаться внутри дермы, по сравнению с органическим сферическим порошком.

Применимость в промышленности

[0069]

Настоящее изобретение может быть применено на практике для приготовления препаратов для кожи местного применения, таких как косметические средства.

Claims

1. Препарат для кожи против морщин местного применения в форме масляного геля, содержащий:

1) соединение, представленное следующей общей формулой (1):

[где в указанной формуле R₁ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами), или C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную сложноэфирной группой (группами) карбоновой кислоты, которая имеет C₁-C₄ алкильную цепь, а R₂ и R₃, каждый независимо, обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу],

его изомер и/или его фармацевтически приемлемую соль; и

2) частично сшитый метилполисилоксан;

где содержание соединения, представленного общей формулой (1), составляет от 0,01 до 10% мас.% по отношению к общему количеству препарата для кожи местного применения, и

где содержание частично сшитого метилполисилоксана составляет от 5 до 25 мас.% по отношению к общему количеству препарата для кожи местного применения в форме масляного геля.

2. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (1), является соединением, представленным следующей общей формулой (2):

[где в указанной формуле R₄ обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную карбоксильной группой (группами); а R₅ и R₆ каждый независимо обозначает C₁-C₄ линейную или разветвленную алкильную группу],

его изомером и/или его фармацевтически приемлемой солью.

3. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по п. 2, где соединение, представленное общей формулой (2), является 3(RS)-[[4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилкарбонил]-L-валил-L-пролил]амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентаном, представленным следующей формулой (3):

4. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий порошок сферических частиц в количестве от 12 до 50 мас.% от общего количества препарата для кожи местного применения.

5. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по п. 4, где порошок сферических частиц представляет собой органический порошок сферических частиц.

6. Препарат для кожи местного применения в форме масляного геля по п. 4, где порошок сферических частиц представляет собой полиметилметакрилат.