TW202110470A - 皺紋改善用之皮膚外用劑 - Google Patents

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Abstract

提供一種使對皮膚之老化的預防或是改善有效的化合物之皮膚貯留性提升的方法。本發明之含有1)下述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽、與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷之油質凝膠(oil gel)劑型的皮膚外用劑，係使前述1)之有效成分容易地由製劑中往皮膚移動，且於同時提高皮膚吸收性，使皮膚內貯留性提升。
Figure 109140918-A0101-11-0001-1
[式中，R1 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基、或經具有碳數1~4之烷鏈的羧酸酯基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基，R2 及R3 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基。]

Description

皺紋改善用之皮膚外用劑
本發明有關適合於化妝材料(包含類藥品(quasi-drugs))的皮膚外用劑，進一步詳細來說，係有關一種油質凝膠(oil gel)劑型的皮膚外用劑，其特徵為含有1)下述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽、與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷。
Figure 02_image004
[式中，R1 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基、或經具有碳數1~4之烷鏈的羧酸酯基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基，R2 及R3 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基]。
作為加齡所導致的皮膚老化現象之代表性的症狀，可舉出皺紋形成。皺紋被大致分類為藉由保濕而能夠改善的形成於皮膚表面之淺皺紋、與因紫外線曝曬或物理性刺激的蓄積所生成之深皺紋，後者之深皺紋的形成之預防或改善非常困難。又，到現今為止，有各樣的皺紋改善劑之開發在進展中(參照例如非專利文獻1)。就這樣的皺紋改善劑而言，著名的有以視網酸為有效成分者。視網酸雖在美國被認可作為皺紋、痤瘡用的治療醫藥品，但因有於以皮膚刺激為首的安全性方面之課題，在日本並未被認可。又，就其他的皺紋改善劑而言，有報告膠原蛋白產生促進劑(參照例如專利文獻1)、玻尿酸產生促進劑(參照例如專利文獻2)等。然而，前述之皺紋改善劑難以說是任一者都可獲得充分之效果，尚未達到確立有效的手段。又，作為這樣的原因之一，可舉出存在有於皺紋改善劑及皮膚外用劑的安定性、甚至於皮膚滲透性或貯留性等具有課題之皺紋改善劑。
關於與前述之皺紋改善劑具有不同的作用機制的皺紋改善劑，有彈性蛋白酶抑制劑。存在於皮膚組織內的結構蛋白質之一的彈性蛋白，係構築交聯結構並維持組織的彈性。紫外線曝曬等之皮膚刺激，已知係藉由使彈性蛋白分解酵素之彈性蛋白酶過度表現、活性化，而使彈性蛋白變性、崩壞，引起皮膚之張力及彈性的降低，並促進皺紋形成。彈性蛋白酶抑制劑係藉由抑制前述之彈性蛋白分解酵素，而發揮對於皺紋形成的預防或改善效果。另一方面，雖然彈性蛋白分解酵素及基質之結構分析、結構活性相關研究在進展中，但要實現藉由有機低分子的高的酵素抑制活性及選擇性係困難，且具有高的酵素抑制作用的成分中，胜肽及其衍生物(參照例如專利文獻3)係多數存在。作為這樣的胜肽衍生物之彈性蛋白酶抑制劑，已知有以WS7622A單或二硫酸酯為首的胜肽衍生物(參照例如專利文獻4)，且正謀求藉由相關藥理作用之對缺血性疾病的應用。又，前述通式(1)所示之化合物已知與WS7622A同樣地存有白血球彈性蛋白酶抑制作用，且被報告有皮膚之老化預防或治療作用(參照例如專利文獻5)。然而，前述之胜肽及其衍生物由於具有分子大小較大且具複數醯胺鍵等之對於對真皮的可達性為不佳的化學結構上的特性，而擔憂有效量並不會到達皺紋形成部位。實際上，在將胜肽及其衍生物經皮投藥的情形，於有效成分及皮膚外用劑的安定性、甚至皮膚滲透性或貯留性等存有課題的情況多，且無法獲得所期待之效果的情況也不少。
一般而言，使化妝材料等之皮膚外用劑含有皺紋改善劑的情形，就所選擇的劑型而言，係選擇乳液劑型、精華液劑型、乳膏劑型等之水性的劑型。前述之彈性蛋白酶抑制劑、尤其是被期待有高的彈性蛋白酶抑制活性之胜肽及其衍生物，係由於分子量較大且具有於親油性部分些微地含有親水性部分之化學結構，選擇水系劑型且使其含有皺紋改善劑的情形，皺紋改善劑難以由皮膚表面往真皮移動，且因汗等而在短時間就會從皮膚脫落的傾向高。因此，生體可用率變得極低，且不會發揮所期待之對於皺紋形成的預防或改善作用的情形並不少。另一方面，藉由蠟等而固定了液體油脂之通常的油質凝膠製劑，則在其存有可抑制前述之因汗等所致皺紋改善劑的脫落、或可抑制對水為不安定之皺紋改善劑的變質等之優點的反面，往真皮的移動、浸透不太能夠說是良好的情形不少。又，油質凝膠製劑中亦存有發黏等之使用性的問題。因此，有報告為了使作為油質凝膠製劑之化妝材料的使用性提升，而摻合了矽油之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(參照例如專利文獻6、專利文獻7)。進一步，於油質凝膠劑型中，摻合了矽油的化妝材料係已知不易發生經時性的香味之性質的變化(參照例如專利文獻8)。 又，已知一種使皮膚的表面驗光變化之技術，其係為了增進有小皺紋等遍及皮膚整體的容貌，而在使化妝組成物含有經交聯之矽彈性體(部分交聯型甲基聚矽氧烷)，係於將該組成物塗布於皮膚的情形，使平滑的薄膜形成而使小皺紋及皺紋平坦，或是使其亦含有球形粒子而賦予使小皺紋及皺紋發生光散射之作為光學擴散體的機能(參照例如專利文獻9)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1　日本特開2002-255847號公報 專利文獻2　日本特開2004-123637號公報 專利文獻3　國際公開第2001/40263號 專利文獻4　國際公開第1998/27998號 專利文獻5　國際公開第1999/43352號 專利文獻6　日本專利第3242874號公報 專利文獻7　日本專利第3492483號公報 專利文獻8　日本特開2003-300851號公報 專利文獻9　日本特開2001-294510號公報 [非專利文獻]
非專利文獻1　老化防止、美白、保濕化妝品之開發技術，CMC出版，鈴木正人監修，第2章 老化防止抗皺紋)機能性化妝品
[發明欲解決之課題]
如上所述，採用油質凝膠劑型作為化妝材料之劑型之事本身已為周知之技術，但以適用於皮膚為目的而含有有效成分之油質凝膠劑型的皮膚外用劑會對該有效成分的經皮吸收性造成何種的影響尚未被解明。因此而未進行使這樣的油質凝膠製劑含有前述通式(1)所示之化合物之嘗試。 本發明係於這樣的狀況下所進行者，以提供一種使前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽的皮膚貯留性提升之方法為課題。 [用以解決課題之手段]
鑑於這樣的狀況，本發明者們尋求使前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽的皮膚貯留性提升之方法，多次專心致力努力的結果，發現了：藉由使含有交聯型甲基聚矽氧烷之油質凝膠劑型的皮膚外用劑含有前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽作為結構基體，而改善皮膚外用劑中之該化合物的存在容易性與往皮膚之移動的平衡，藉以使皮膚貯留性提升。 進一步發現了：加入有球狀粉體之油質凝膠劑型的皮膚外用劑係由於皮膚外用劑的黏度降低且流動性增加，而於使用感被改善之同時使皮膚外用劑之往皮膚的延展變容易，且與經皮吸收性的提升有關。根據此知識見解，本發明者們發現油質凝膠劑型的皮膚外用劑使皮膚外用劑之前述通式(1)所示之化合物等的皮膚貯留性提升，遂而完成本發明。亦即，本發明係如下所示。
＜1＞　一種油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為含有：1)下述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽；與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷。
Figure 02_image006
[式中，R1 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基、或經具有碳數1~4之烷鏈的羧酸酯基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基，R2 及R3 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基。]
＜2＞　如＜1＞中記載之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為前述通式(1)所示之化合物係下述通式(2)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽。
Figure 02_image008
[式中，R4 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或分枝的烷基，R5 及R6 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基。]
＜3＞　如＜2＞中記載之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為前述通式(2)所示之化合物係下述式(3)所示之3(RS)-[[4-(羧甲基胺基羰基)苯基羰基]-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基]胺基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-側氧戊烷、其異構物及/或其藥理學上所容許之鹽。
Figure 02_image010
＜4＞　如＜1＞~＜3＞之任一者中記載之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為進一步含有球狀粉體。 ＜5＞　如＜4＞中記載之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為前述球狀粉體係有機球狀粉體。 ＜6＞　如＜4＞或＜5＞中記載之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為前述球狀粉體係聚甲基丙烯酸甲酯。 ＜7＞　如＜4＞~＜6＞之任一者中記載之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為相對於皮膚外用劑總量，含有12~50質量%之前述球狀粉體。 [發明之效果]
若使用本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，則可藉由使前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽到達真皮，且使該化合物的皮膚貯留性提升，而解決對於皺紋形成的預防或改善等之美容上的問題。
[用以實施發明之形態] ＜本發明之前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽＞
本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，係特徵為含有：1)前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽；與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷。又，本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，係使前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或其藥理學上所容許之鹽的皮膚貯留性提升，且發揮優異之對於皺紋形成的預防或改善效果。本發明之前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，係可藉由例如日本特開平04-297446號公報中記載之方法而製造。本發明之前述通式(1)所示之化合物，係具有人類白血球彈性蛋白酶抑制活性，且可期待對於以腦栓塞為首的腦缺血性疾病之治療效果。又，如例如WO1999/43352號公報中所記載，具有皮膚老化的預防或治療效果。本發明之前述通式(1)所示之化合物，係具有真皮乳頭部之彈性纖維的新生、在表皮正下方之真皮部位的微細之膠原纖維的新生、表皮厚的增加等之作用，且藉由相關作用而發揮對於皺紋形成的預防或改善效果。又，本發明之前述通式(1)所示之化合物係於其分子結構中具有複數個不對稱碳原子的光學活性化合物，所以就其異構物而言，係有鏡像異構物、非鏡像異構物存在。進一步，就本發明之前述通式(1)所示之化合物而言，係有外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物，進而言之有前述異構物以任意之比率混合的化合物存在。
若敘述有關本發明之前述通式(1)所示之化合物，則式中，R1 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基、或經具有碳數1~4之烷鏈的羧酸酯基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基，R2 及R3 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基。 若關於前述R1 具體地例示較佳者，則可適當地例示羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧羰基丙基、甲氧羰基丁基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基丙基、乙氧羰基丁基、丙氧羰基甲基、丙氧羰基乙基、丙氧羰基丙基、丙氧羰基丁基、丁氧羰基甲基、丁氧羰基乙基、丁氧羰基丙基、丁氧羰基丁基等，更佳可例示羧甲基。 前述R2 及R3 若分別獨立地具體地舉出較佳者，則可適當地例示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等，更佳可適當地例示異丙基。 前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或其藥理學上所容許之鹽之中，就較佳者而言，可適當地例示前述通式(2)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，就更佳的化合物而言，可適當地例示3-[[4-(羧甲基胺基羰基)苯基羰基]-纈胺醯基-脯胺醯基]胺基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-側氧戊烷、其異構物及/或其藥理學上所容許之鹽，就進一步較佳者而言，可適當地例示3(RS)-[[4-(羧甲基胺基羰基)苯基羰基]-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基]胺基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-側氧戊烷或其鈉鹽(以下，有將此鈉鹽簡稱為KSK32的情形)。 本發明之前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，係藉由與部分交聯型甲基聚矽氧烷一起被含有在油質凝膠劑型的皮膚外用劑中，而皮膚貯留性升高，且使對於皺紋形成的預防或改善效果提升。
若描述有關本發明之前述通式(2)所示之化合物，則式中，R4 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或分枝的烷基，R5 及R6 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基。前述R4 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或分枝的烷基，若關於前述R4 具體地舉出較佳者，則可適當地例示羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、1-羧丙基、2-羧丙基、3-羧丙基、1-羧丁基、2-羧丁基、3-羧丁基、4-羧丁基等，就進一步較佳者而言，可適當地例示羧甲基。 前述R5 及R6 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基，若關於前述R5 及R6 具體地舉出較佳者，則可適當地例示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等，就進一步較佳者而言，可適當地例示異丙基。進一步，若關於前述通式(2)所示之化合物具體地舉出較佳的化合物，則可適當地例示N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧乙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丁基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧乙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丁基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧乙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丁基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-丙胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧乙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丁基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧乙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L- 脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丁基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺(3(RS)-N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺)、N-[4-[[(羧乙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丙基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、N-[4-[[(羧丁基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，就進一步較佳者而言，可適當地例示通式(3)所示N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[(RS)-3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺、其異構物及/或其藥理學上所容許之鹽。此外，通式(3)所表示的化合物係如前述，亦被表記為3(RS)-[[4-(羧甲基胺基羰基)苯基羰基]-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基]胺基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-側氧戊烷。 此外，有將N-[4-[[(羧甲基)胺基]羰基]苯甲醯基]-L-纈胺醯基-N-[(RS)-3,3,3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧丙基]-L-脯胺醯胺的鈉鹽在以下簡稱為KSK32的情形。再者，係與上述的KSK32僅命名不同的同一化合物。
本發明之前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，係藉由與部分交聯型甲基聚矽氧烷一起被含有在油質凝膠劑型的皮膚外用劑中，而皮膚貯留性升高，抑制皺紋形成，使皺紋的新形成與消失之平衡往消失側傾斜，使對於皺紋形成的預防或改善效果提升。
又，可使油質凝膠劑型的皮膚外用劑直接含有本發明之前述通式(1)所示之化合物，但也能夠與藥理學上所容許之酸或鹼一起進行處理，轉變成鹽的形態，作為鹽來使用。可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等之無機酸鹽；馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等之鹼土族金屬鹽；三乙胺鹽、三乙醇胺鹽、銨鹽、單乙醇胺鹽、哌啶鹽等之有機胺鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽等之鹼性胺基酸鹽；等。關於本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，可自前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽選擇1種或2種以上而含有。
為了使油質凝膠劑型的皮膚外用劑含有本發明之前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，使發揮前述之效果，較佳為相對於皮膚外用劑總量，使其含有0. 01質量%~10質量%，更佳為使其含有0.1質量%~5質量%。這是由於若是油質凝膠劑型的皮膚外用劑所含有的前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽的量過少，則會有前述效果降低之傾向，而要是過多也會有前述效果下降之傾向的緣故。 ＜本發明之部分交聯型甲基聚矽氧烷＞
本發明之皮膚外用劑，係特徵為含有1)前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽、與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷之油質凝膠劑型的皮膚外用劑。被分類為部分交聯型有機聚矽氧烷聚合物的部分交聯型甲基聚矽氧烷，係藉由矽氧烷鍵結所形成之直鏈狀聚合物具有部分性地交聯之結構的矽油。再者，本發明中所謂的「部分交聯型」，係指以使表示交聯之等級的交聯度成為20~30%程度的方式使其交聯所製造者。 又，本發明中所使用的部分交聯型甲基聚矽氧烷由安定性、使用感的觀點來看，較佳為使用25℃下的稠度為100~500者。 再者，部分交聯型甲基聚矽氧烷在25℃下的稠度可按照JIS K2220來測定。
如上述的部分交聯型甲基聚矽氧烷，係有作為化妝材料之通用原料而被市售者。本發明之部分交聯型甲基聚矽氧烷係可購入這樣的市售品來使用。 就市售品而言，除了部分交聯型甲基聚矽氧烷之外，也可使用含有十甲基環五矽氧烷(decamethyl cyclopentasiloxane)、甲基聚矽氧烷、八甲基環四矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷等之其他的矽油者，且亦可使用僅含部分交聯型甲基聚矽氧烷者。
市售的部分交聯型甲基聚矽氧烷之中，就較佳者而言，可舉出信越化學工業股份有限公司製的KSG-15(部分交聯型甲基聚矽氧烷約5質量份及十甲基環五矽氧烷約95質量份之混合物)、KSG-16(部分交聯型甲基聚矽氧烷約20~30質量份及甲基聚矽氧烷約70~80質量份之混合物)、KSG-17(部分交聯型甲基聚矽氧烷約5質量份及八甲基環四矽氧烷約95質量份之混合物)、KSG-18(部分交聯型甲基聚矽氧烷約10~20質量份及甲基苯基聚矽氧烷約80~90質量份之混合物)等，尤其是較佳為KSG-16。
關於本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，可選擇包含前述之部分交聯型甲基聚矽氧烷的市售品之1種或2種以上而含有，亦可使單獨包含部分交聯型甲基聚矽氧烷的市售品含有其他的矽油而含有。此部分交聯型甲基聚矽氧烷於本發明之皮膚外用劑中係作為凝膠形成劑而作用，賦予維持皮膚外用劑之油質凝膠結構的作用。為了展現這樣的作用，而相對於油質凝膠劑型的皮膚外用劑總量，較佳為使此部分交聯型甲基聚矽氧烷的含量為5~25質量%，更佳為10~20質量%。這是由於若是過少則存有難以維持結構之傾向，若是過多則有製劑化之自由度會受損之傾向的緣故。 ＜本發明之皮膚外用劑＞
本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為含有1)前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽、與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷。本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑係藉由前述通式(1)所示之化合物之從製劑中的釋放促進、皮膚貯留性的提升等，而使真皮中之有效成分的濃度上升，使抗老化、對於皺紋形成之預防或改善作用有效地提升。
本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑係因使用前述之部分交聯型甲基聚矽氧烷而形成油質凝膠劑型，除了交聯型甲基聚矽氧烷之外，亦可進一步使其含有與前述之矽油不同的成分。前述之市售品中所含的矽油係作為在油質凝膠劑型之中被凝膠化的油性成分而作用，就這樣的油性成分而言，尤其是可適當地例示1氣壓下的沸點為200℃以下的揮發性矽油。就這樣的揮發性矽油而言，可適當地例示於25℃下1mPa･s以下的甲基聚矽氧烷或前述之十甲基環五矽氧烷、甲基聚矽氧烷、八甲基環四矽氧烷等。 前述揮發性矽油係相對於油質凝膠劑型的皮膚外用劑總量，較佳為使含有30~60質量%。本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，係將前述油性成分藉由部分交聯型甲基聚矽氧烷而凝膠化，進行油質凝膠劑型化，藉此而可使前述通式(1)所示之化合物的皮膚貯留性提升。又，藉由前述通式(1)所示之化合物的皮膚貯留性之提升，而使對於皺紋形成的預防或改善效果升高。
本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，係較佳為含有例如使皮膚外用劑的延展變好等之會提高脂溶性之球狀粉體。再者，本發明中之「球狀」係於真球形狀以外，亦包含於表面含凹凸部分之近似球狀的形狀。 這樣的球狀粉體的平均粒徑較佳為5~20μm。這是由於會有以下的情況：若小於5μm，則於塗布時會強烈感受摩擦澀感(Scrooping feeling)，另一方面，若超過20μm，則會強烈感受球狀粉體所導致的凹凸感。 又，於本說明書中，在球狀粉體的粒徑之測定係使用Microtrac法(雷射繞射、散射法)，例如可使用日機裝股份有限公司製的Microtrac MT3000II系列來進行測定。
就使本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑含有的球狀粉體而言，可適當地例示球狀二氧化矽、球狀碳酸鈣、球狀碳酸鎂、球狀矽酸鈣或球狀矽酸鎂等球狀矽酸鹽等之球狀無機粉體、或聚醯胺粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯粉末等之有機球狀粉體，此等之中，又更佳為使用有機球狀粉體，特佳為使用聚甲基丙烯酸甲酯。 這是由於在有機球狀粉體係於前述之使用性的提升作用以外，具有顯著地提高前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽的皮膚貯留性之作用的緣故。 本發明之有機球狀粉體的聚甲基丙烯酸甲酯可使用市售之物，就市售之物而言，可適當地例示由松本油脂製藥股份有限公司所販售的Microsphere M330。進一步，為了發揮前述的作用，前述之球狀粉體較佳為相對於油質凝膠劑型的皮膚外用劑總量，以總量計含有12~50質量%，更佳為含有15~45質量%，特佳為含有20~30質量%。這是由於若過少則會有前述效果降低之傾向，若過多則會存有損及處方自由度之情形的緣故。又，可選擇前述之球狀粉體的1種或2種以上，使其含有於本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑。
於本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑中，除了此成分以外，可含有在通常皮膚外用劑所使用之任意成分。就這樣的任意成分而言，較佳可例示例如澳洲堅果油(macadamia nut oil)、鰐梨油、玉米油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉子油、荷荷芭油、椰子油、棕櫚油、液態羊毛脂、氫化椰子油、氫化油、木蠟、氫化蓖麻油、蜂蠟、小燭樹蠟(candelilla wax)、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、水蠟(ibota wax)、羊毛脂、還原羊毛脂、硬質羊毛脂、荷荷芭蠟等之油、蠟類；流動石蠟、鯊烷、鯊肚油烷(pristane)、地蠟(ozokerite)、石蠟(paraffin)、地蠟精(ceresin)、凡士林、微晶蠟等之烴類；油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、蘿酸(behenic acid)、十一碳烯酸等之高級脂肪酸類；鯨臘醇、硬脂醇、異硬脂醇、二十二醇(behenyl alcohol)、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、鯨蠟硬脂醇等之高級醇等；異辛酸鯨蠟酯(cetyl isoctanoate)、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、乳酸鯨蠟酯、二異硬脂基蘋果酸酯(diisostearylmalate)、乙二醇二-2-乙基己酸酯(ethylene glycol di-2-ethyl hexanoate)、新戊二醇二癸酸酯、甘油二-2-庚基十一酸酯、甘油三-2-乙基己酸酯、三-2-乙基己酸三羥甲丙烷酯(trimethylolpropane tri-2-ethylhexanoate)、三異硬脂酸三羥甲丙烷酯、新戊四醇四-2-乙基己酸酯(pentane erythrite tetra-2-ethylhexanoate)等之合成酯油類；胺改質聚矽氧烷、聚醚改質聚矽氧烷、烷改質聚矽氧烷、氟改質聚矽氧烷等之改質聚矽氧烷等之不被分類為前述的聚矽氧之聚矽氧油等之油劑類；月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等之脂肪酸皂、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸三乙醇胺醚等之陰離子界面活性劑類；硬脂基三甲基氯化銨(trimethyl ammonium stearyl chloride)、氯化苄烷銨、月桂基氧化胺等之陽離子界面活性劑類；2-椰油基-2-氫氧化咪唑啉鎓-1-羧基乙氧基2鈉鹽等之咪唑啉系兩性界面活性劑、烷基甜菜鹼、醯胺甜菜鹼、磺基甜菜鹼等之甜菜鹼系界面活性劑、醯基甲基牛磺酸等之兩性界面活性劑類；去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)等之去水山梨醇脂肪酸酯類、甘油單硬脂酸酯等之甘油脂肪酸類、丙二醇單硬脂酸酯等之丙二醇脂肪酸酯類、氫化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯等之POE去水山梨醇脂肪酸酯類、POE-山梨糖醇單月桂酸酯等之POE山梨糖醇脂肪酸酯類、POE-甘油單異硬脂酸酯等之POE甘油脂肪酸酯類、聚乙二醇單油酸酯、POE二硬脂酸酯等之POE脂肪酸酯類、POE2-辛基十二烷基醚等之POE烷基醚類、POE壬基苯基醚等之POE烷基苯基醚類、Pluronic型類、POE･POP2-癸基十四烷基醚等之POE･POP烷基醚類、Tetronic類、POE蓖麻油、POE氫化蓖麻油等之POE蓖麻油･氫化蓖麻油衍生物、蔗糖脂肪酸酯、烷基糖苷等之非離子界面活性劑類；聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、異戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇等之多元醇類；吡咯啶酮羧酸鈉(sodium pyrrolidone carboxylate)、乳酸、乳酸鈉等之保濕成分類；表面可經處理之絹雲母、雲母、滑石、高嶺土、合成雲母、硫酸鋇等之粉體類；表面可經處理之紅丹、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化鈷、群青、普魯士藍、氧化鈦、氧化鋅之無機顏料類；表面可經處理之雲母鈦、魚鱗箔、氧氯化鉍等之珍珠光澤劑類；可經水不溶處理之紅色202號、紅色228號、紅色226號、黃色4號、藍色404號、黃色5號、紅色505號、紅色230號、紅色223號、橘色201號、紅色213號、黃色204號、黃色203號、藍色1號、綠色201號、紫色201號、紅色204號等之有機色素類；聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、耐綸粉末；對胺基安息香酸系紫外線吸收劑；鄰胺苯甲酸系紫外線吸收劑；柳酸系紫外線吸收劑；桂皮酸系紫外線吸收劑；二苯基酮系紫外線吸收劑；糖系紫外線吸收劑；2-(2’-羥基-5’-t-辛基苯基)苯并三唑、4-甲氧基-4’-t-丁基二苯甲醯甲烷等之紫外線吸收劑類；乙醇、異丙醇等之低級醇類；維生素A或其衍生物、維生素B6 鹽酸鹽、維生素B6 三棕櫚酸酯、維生素B6 二辛酸酯、維生素B2 或其衍生物、維生素B12 、維生素B15 或其衍生物等之維生素B類；α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、維生素E乙酸酯等之維生素E類、維生素D類、維生素H、泛酸、泛雙硫醇、吡咯喹啉醌等之維生素類等；苯氧乙醇等之抗菌劑等。
本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑可藉由將前述必要成分、較佳成分、任意成分等依照通常方法進行處理而製造，較佳為例如依照以下所記載之程序進行製造。如此所製造的本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑係適用於包含類藥品的化妝材料、皮膚外用醫藥組成物、皮膚外用雜貨等，但特佳為適用於化妝材料。
將前述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽加到於如矽油的油性成分中，使用球磨機或磨碎機等之濕式研磨手段，藉由濕式研磨而進行均勻分散。可藉由將此分散液及部分交聯型甲基聚矽氧烷(「KSG-16」(信越化學工業股份有限公司製))揑合而調製油質凝膠劑型的皮膚外用劑。 又，可藉由對其添加具有相溶性的環甲矽脂(cyclomethicone)(例如，「DC345」(Dow Corning Toray Co., Ltd.製)等，而均勻地稀釋，調整硬度。於使含有此環甲矽脂的情形，較佳為使相對於皮膚外用劑總量而以20~60質量%來含有。 而此情形，若部分交聯型甲基聚矽氧烷的含量過少，則結構會變得過鬆，所以為了維持處方的安定性，較佳為而相對於前述通式(1)所示之化合物之油質凝膠劑型的皮膚外用劑之含量0.01~10質量%，將部分交聯型甲基聚矽氧烷的含量調整為5~25質量%。 [實施例]
於以下列舉實施例，針對本發明進一步詳細地加以說明，但當然本發明並不僅受限於此實施例。 ＜製造例1：本發明之比較用皮膚外用劑(乳化劑型)的製造方法＞
依照下述之表1所示處方，製造了乳化劑型的皮膚外用劑。亦即，將甲、乙的成分分別加熱至70℃，一邊攪拌一邊於乙徐徐地加入甲。一邊攪拌一邊冷卻到40℃為止之後，徐徐添加丙的成分，並進行均勻攪拌。在30℃停止冷卻、攪拌，得到了乳化劑型的皮膚外用劑(乳化處方1)。
表1
成分 重量(g)
甲  
三甘油異硬脂酸酯(NIKKOL DIS)(Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.製) 10.0
鯨臘醇(Cetanol HP)(KOKYU ALCOHOL KOGYO CO., LTD.製) 0.5
二十二醇(TOHO BH65)(東邦化學工業股份有限公司製) 0.2
對羥基苯甲酸乙酯(ethyl paraben)(上野製藥製) 0.2
Mekkins P(上野製藥製) 0.2
甘油單硬脂酸酯(NIKKOL MGS-BV)(Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.製) 0.5
聚氧乙烯聚氧丙烯硬脂醚(UNISAFE 34S23)(日本油脂股份有限公司製) 1.5
聚氧乙烯(100)氫化蓖麻油(NIKKOL DC100)(Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.製) 0.6
二丙二醇(DPG-M)(旭硝子股份有限公司製) 4.0
乙  
1,3-丁二醇(1,3BG)( DAICEL化學工業股份有限公司製) 1.0
黃原膠(KELTROL)(大日本製藥股份有限公司製) 0.3
水 60.0
丙  
前述通式(1)所示之化合物(KSK32) 1.0
水 20.0
[實施例1] ＜製造例2：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法1＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」60.0(g)及「三異辛酸甘油酯(Nomucoat TIO)(Nisshin OilliO, Ltd.)」5.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」1.0(g)加入「三異辛酸甘油酯」9.0(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。對其加入「聚甲基丙烯酸甲酯球狀粉體(Microsphere M330)(松本油脂製藥股份有限公司)」20.0(g)、「絹雲母(Sericite FSE、三信礦工股份有限公司)」5.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型處方。如此而得到了油質凝膠劑型之處方的皮膚外用劑(化妝材料1)。 ＜比較製造例：本發明之皮膚外用劑(光澤(gloss)製劑)的製造方法＞
秤量Rheopearl KL2(千葉製粉股份有限公司)10(g)、三異辛酸甘油酯(The Nisshin OilliO Group, Ltd.)40(g)及LUSPLAN(日本精化股份有限公司)45(g)，於85℃加熱溶解。於「KSK32」0.5(g)加入「三異辛酸甘油酯(The Nisshin OilliO Group, Ltd.)」4.5(g)，添加藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液、一邊攪拌混合一邊回溫至常溫，得到了光澤劑型的皮膚外用劑(比較例1)。 ＜試驗例1：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的皮膚貯留性評價1＞
關於依照前述之方法所製造的比較用皮膚外用劑(乳化處方1)、油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料1)及比較例1(光澤製劑)，評價了KSK32的皮膚貯留性。將摘出的人類皮膚(高加索人(Caucasian)、50歲男性、背部皮膚)裝載於Franz型擴散槽，將接收部側以PBS裝滿。於供給部側添加於上述調製的處方，放置37℃、24小時後，拭去附著於皮膚表面的殘留處方後以甲醇進行了清洗。使用膠帶自清洗好的皮膚除去角質層後，使用甲醇自處理後的皮膚(除去了角質層的表皮及真皮部分)抽取出KSK32，藉由HPLC(管柱；逆相系管柱(3.0×100mm)、管柱溫度；室溫、移動相；陰離子系磺酸型界面活性劑水溶液/THF25%、pH：3、流速：0.4mL/min.、檢測：240nm)而算出了皮膚內的貯留量。於表2於呈示結果。於使用了乳化處方1的情形，並未檢出KSK32。又，在比較例1的光澤製劑，確認到了KSK32之若干的貯留。另一方面，在油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料1)，確認有KSK32的皮膚內貯留，明白了藉由油質凝膠劑型處方而皮膚貯留性提升了。
表2
檢體 24小時後的皮膚內貯留量(μg/cm2 )
乳化處方1 N.D.
化妝材料1 1.2
比較例1(光澤製劑) 0.5
[實施例2] ＜製造例3：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法2＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司製)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、「Microsphere M330(松本油脂製藥股份有限公司)」15.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料2)。 [實施例3] ＜製造例4：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法3＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)、「Silicone KF96-6(信越聚矽氧株式会社)」5.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、「Microsphere M330(松本油脂製藥股份有限公司)」10.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料3)。 [實施例4] ＜製造例5：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法4＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)、「Silicone KF96-6(信越化學工業股份有限公司製)」7.5(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、「Microsphere M330(松本油脂製藥股份有限公司)」7.5(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料4)。 [實施例5] ＜試驗例2：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的皮膚貯留性評價2＞
將依照實施例3~5中記載之方法所製造的摻合濃度不同之摻合有微球(microsphere)的處方(化妝材料2~化妝材料4)的皮膚內貯留性，依照試驗例1中記載之方法進行了評價。於表3呈示結果。
表3
檢體(Microsphere M330的摻合量(重量%)) 24小時後的皮膚內貯留量(μg/cm2 )
化妝材料2(15.0) 0.6
化妝材料3(10.0) 0.3
化妝材料4(7.5) 0.2
暗示了藉由使油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料2~4)處方中的Microsphere M330含量增加，而KSK32的皮膚貯留性會提升。 [實施例6] ＜製造例6：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法5＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」75.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」5.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、「Microsphere M330(松本油脂製藥股份有限公司)」15.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料5)。 [實施例7] ＜製造例7：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法6＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」5.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345」(Dow Corning Toray Co., Ltd.)4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO」組成物加入KSK32分散液、「Microsphere M330(松本油脂製藥股份有限公司)」25.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料6)。 [實施例8] ＜試驗例3：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的皮膚貯留性評價3＞
將依照實施例6及7中記載之方法所製造的摻合濃度不同之摻合有微球的處方(化妝材料5及化妝材料6)的皮膚內貯留性，依照試驗例1中記載之方法進行了評價。於表4呈示結果。
表4
檢體(Microsphere M330的摻合量(重量%)) 24小時後的皮膚內貯留量(μg/cm2 )
化妝材料5(15.0) 0.5
化妝材料6(25.0) 0.6
由表3及表4的結果，明白了就球狀粉體的含量而言，於15質量%附近存有閥值，明白了就球狀粉體的含量而言，較佳為12質量%以上，更佳為15質量%以上，進一步較佳為20質量%以上，另一方面，較佳為50質量%以下，更佳為45質量%以下，進一步較佳為30質量%以下。 ＜製造例8：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法7＞
揑合了「Silicone KSG-16(信越化學股份有限公司)」71.0(g)及「聚醚改質聚矽氧(Silicone KF-6017、信越化學股份有限公司)」2.4(g)、「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」18.3(g)、「苯氧乙醇(四日市合成股份有限公司)」0.4(g)、「乙醇(和光純藥工業股份有限公司)」5.9(g)、「KSK32」2(g)，製造了未摻合粉體之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(未摻合粉體的皮膚外用劑)。 [實施例9] ＜製造例9：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法8＞
揑合了「Silicone KSG-16(信越聚矽氧株式会社製)」60.0(g)、「Microsphere M330(松本油脂製藥股份有限公司)」15.0(g)。揑合「聚醚改質聚矽氧(Silicone KF-6017、信越化學股份有限公司)」2.0(g)、「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」15.7(g)、「苯氧乙醇(四日市合成股份有限公司)」0.3(g)、「乙醇(和光純藥工業股份有限公司)」5.0(g)、「KSK32」2.0(g)，製造了含有「聚甲基丙烯酸甲酯球狀粉體(Microsphere M330、松本油脂製藥股份有限公司)」之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料7)。 [實施例10] ＜製造例10：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法9＞
揑合了「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」60.0(g)、「球狀聚醯胺樹脂(Nylon SP500、東麗股份有限公司)」15.0(g)。揑合「Silicone KF-6017(信越化學股份有限公司)」2.0(g)、「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」15.7(g)、「苯氧乙醇(四日市合成股份有限公司)」0.3(g)、「乙醇(和光純藥工業股份有限公司)」5.0(g)、「KSK32」2.0(g)，製造了含有球狀聚醯胺樹脂粉體之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料8)。 [實施例11] ＜試驗例4：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的皮膚貯留性評價4＞
依照試驗例1中記載之方法，評價了本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料7及化妝材料8)的皮膚貯留性。於表5呈示結果。
表5
檢體 24小時後的皮膚內貯留量( 將未摻合粉體的皮膚外用劑當成 1.0)
製造例8之皮膚外用劑 1.0
化妝材料7(含有微球的處方) 1.9
化妝材料8(含有球狀聚醯胺樹脂粉體的處方) 1.7
於任一之有機球狀粉體中，皆與未摻合球狀粉體之物比較而顯示了高的皮膚內貯留。尤其是Microsphere M330顯示了高的皮膚貯留性。 ＜製造例11：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法10＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」80.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(未摻合粉體的皮膚外用劑)。 [實施例12] ＜製造例12：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法11＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、「聚甲基丙烯酸甲酯球狀粉體(Microsphere M330、松本油脂製藥股份有限公司)」15.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料9)。 [實施例13] ＜製造例13：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法12＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、「絹雲母(Sericite FSE、三信礦工股份有限公司)」15.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料10)。 [實施例14] ＜試驗例5：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的皮膚貯留性評價5＞
關於依照製造例11、實施例11及實施例12中記載之方法所製造的本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(未摻合粉體的皮膚外用劑、化妝材料9及10)，依照試驗例1中記載之方法，評價了皮膚貯留性。於表6呈示結果。 將在前述所調製之未摻合粉體的處方與摻合微球的處方與摻合絹雲母(矽酸鹽礦物)的處方之皮膚內貯留性，以上述的方法試驗而進行了比較。
表6
檢體 24小時後的皮膚內貯留量(相對於未摻合粉體)
化妝材料9(含有微球的處方) 2.2
化妝材料10(含有絹雲母粉體的處方) 1.0
相較於含有為板狀粉體之「絹雲母」的處方之化妝材料10，含有為球狀粉體之微球的處方之化妝材料9顯示了高的皮膚內貯留量。 [實施例15] ＜製造例14：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的製造方法13＞
量取「Silicone KSG-16(信越化學工業股份有限公司)」65.0(g)及「Nomucoat TIO(Nisshin OilliO, Ltd.)」15.0(g)，均勻地揑揉。於「KSK32」0.5(g)加入「DC345(Dow Corning Toray Co., Ltd.)」4.5(g)，調製了藉由粉碎機而經粉碎之KSK32分散液。於KSG-16及Nomucoat TIO組成物加入KSK32分散液、球狀無水矽酸(「二氧化矽微珠(SILICA MICRO BEAD)P1500(觸媒化成工業股份有限公司)」15.0(g)而揑揉，製造了油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料11)。 [實施例16] ＜試驗例5：本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑的皮膚貯留性評價5＞
關於化妝材料9、依照實施例15所製造的本發明之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料11)，依照試驗例1中記載之方法，評價了皮膚貯留性。於表7呈示結果。
表7
檢體 24小時後的皮膚內貯留量(相對於未摻合粉體)
化妝材料9(含有微球的處方) 2.2
化妝材料11(含有二氧化矽微珠的處方) 0.9
作為球狀無機粉體的代表例，而評價了摻合有二氧化矽微珠之油質凝膠劑型的皮膚外用劑(化妝材料11)的皮膚貯留性，結果與有機球狀粉體比較而顯示了低的皮膚貯留性。 [產業上之可利用性]
本發明可應用於化妝材料等之皮膚外用劑。
無。
無。
Figure 109140918-A0101-11-0002-2
無。

Claims (7)

  1. 一種油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其特徵為含有1)下述通式(1)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽、與2)部分交聯型甲基聚矽氧烷，
    Figure 03_image012
    [式中，R1 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基、或經具有碳數1~4之烷鏈的羧酸酯基所取代之碳數1~4之直鏈或是分枝的烷基，R2 及R3 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基]。
  2. 如請求項1之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其中該通式(1)所示之化合物為下述通式(2)所示之化合物、其異構物及/或該等藥理學上所容許之鹽，
    Figure 03_image014
    [式中，R4 表示經羧基所取代之碳數1~4之直鏈或分枝的烷基，R5 及R6 分別獨立地表示碳數1~4之直鏈或分枝的烷基]。
  3. 如請求項2之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其中該通式(2)所示之化合物為下述式(3)所示之3(RS)-[[4-(羧甲基胺基羰基)苯基羰基]-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基]胺基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-側氧戊烷、其異構物及/或其藥理學上所容許之鹽，
    Figure 03_image016
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其進一步含有球狀粉體。
  5. 如請求項4之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其中該球狀粉體為有機球狀粉體。
  6. 如請求項4之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其中該球狀粉體為聚甲基丙烯酸甲酯。
  7. 如請求項4之油質凝膠劑型的皮膚外用劑，其相對於皮膚外用劑總量，含有12~50質量%之該球狀粉體。
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