JP4425127B2 - 肝斑改善用組成物及びくすみ改善用組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、肝斑を効果的に改善できる肝斑改善用組成物に関する。また、本発明は、肝斑を改善する方法である。更に本発明は、皮膚のくすみを効果的に改善できるくすみ改善用組成物に関する。そして更に本発明は、くすみを改善する方法に関する。
背景技術
肝斑は、顔面に生じる左右対称性の、炎症症状を欠く、淡褐色の色素斑であり、主として女性に発症する疾患である。当該疾患の病因については未だ十分に解明されていないが、卵胞ホルモン、副腎皮質ホルモン、ＡＣＴＨ等の多腺性内分泌異常が基礎にあり、日光照射、妊娠、肝臓・卵巣の機能異常、経口避妊薬の服用、抗てんかん薬の服用等が関与していると考えられている。
従来、当該疾患の治療には、▲１▼ビタミンＣや還元型グルタチオン剤の内服、▲２▼薬物等の原因物質の除去、及び▲３▼サンスクリーン剤の使用による日光照射の回避によって、内因及び外因的病因を排除する方法が採用されている（標準皮膚科学第４版、第２１２−２１３頁、監修 佐藤良夫、医学書院発行）。しかしながら、従来の治療方法では、期待できる効果は弱く、満足できるものではなかった。
一方、くすみとは、肌の透明感が喪失され、老廃物によるにごり感があり、肌が色ムラになった状態のことであり、女性にとって美容上の大きな問題となっている。くすみは、加齢に伴う角質層の肥厚による濁りや陰影、皮膚の赤みの低下、色素の沈着、皮膚の弾力の低下、皮膚の黄色化、汗や皮脂等の汚れ等の要因が相互に関与することによって発生すると考えられている。
このように、くすみは、多くの要因が関与することによって引き起こされるので、従来シミ取りに有用とされる物質であっても、くすみを効果的に改善することができないことが分かっている。また、これまでに、皮膚のくすみの改善に有用な物質について種々検討されているが、満足できるくすみ改善効果を有する物質については未だ開発されていないのが現状である。
一方、プリン系核酸関連物質に関しては、種々の生理活性が報告されているが、肝斑を改善する作用や皮膚のくすみを改善する作用があることについては知られていない。
更に、プリン系核酸関連物質は、製剤化が困難であることが知られており、当該物質をその作用が発現できる濃度となるよに組成物に配合すると、使用感、安定性等の点で劣ってしまうという欠点がある。特に、当該物質は、油水界面膜の強度を低下させる性質を有するため、非常に乳化が困難であることが知られている。よって、当該物質を乳液又はクリーム等の乳化形態に調製するためには、乳化安定性を向上させる方法を開発する必要がある。
発明の開示
本発明は、効果的に肝斑を改善することができる肝斑改善用組成物、並びに効果的に肝斑を改善でき、しかも良好な乳化安定性を備えたＯ／Ｗ型乳化形態の肝斑改善用組成物を提供することを目的とするものである。また本発明は、効果的に肝斑を改善する方法を提供することを目的とする。
更に本発明は、皮膚のくすみを効果的に改善できるくすみ改善用組成物、並びに効果的に皮膚のくすみを改善でき、しかも良好な乳化安定性を備えたＯ／Ｗ型乳化形態のくすみ改善用組成物を提供することを目的とする。加えて、本発明は、効果的にくすみを改善する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、生体内に存する物質であるプリン系核酸関連物質、とりわけアデノシンのモノリン酸エステルであるアデノシン一リン酸又はその塩に、優れた肝斑改善作用及びくすみ改善作用があることを見出した。また、当該プリン系核酸関連物質と共に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分、及び油性成分を配合してＯ／Ｗ型の乳化形態に調製することによって、上記プリン系核酸関連物質の作用を損なうことなく、本来乳化が困難なプリン系核酸関連物質に優れた乳化安定性を付与できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成されたものである。
すなわち本発明は、下記に掲げる肝斑改善用組成物である：
項１．プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とする肝斑改善用組成物。
項２．プリン系核酸関連物質としてアデノシン一リン酸又はその塩を含有する項１に記載の肝斑改善用組成物。
項３．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する、項１又は２に記載の肝斑改善用組成物。
項４．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する、項１乃至３のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項５．ｐＨが２〜８である、項１乃至４のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項６．外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項１乃至５のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項７．更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する、項１乃至６のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項８．更に多価アルコールを含有する、項７記載の肝斑改善用組成物。
項９．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである項７又は８に記載の肝斑改善用組成物。
項１０．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項７乃至９のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１１．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項７乃至１０のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１２．油性成分が炭化水素系液状油である、項７乃至１１のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１３．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項７乃至１２のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１４．肝斑改善用組成物の総重量に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有する、項８に記載の肝斑改善用組成物。
項１５．肝斑改善用組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項７乃至１４に記載の肝斑改善用組成物。
項１６．更に低級アルコールを含有する、項７乃至１５に記載の肝斑改善用組成物。
また、本発明は、下記に掲げるくすみ改善用組成物である：
項１７．プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とするくすみ改善用組成物。
項１８．プリン系核酸関連物質としてアデノシン一リン酸又はその塩を含有する項１７に記載のくすみ改善用組成物。
項１９．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する、項１７又は１８に記載のくすみ改善用組成物。
項２０．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する、項１７乃至１９のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２１．ｐＨが２〜８である、項１７乃至２０のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２２．外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項１７乃至２１のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２３．更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する、項１７乃至２２のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２４．更に多価アルコールを含有する、項２３記載のくすみ改善用組成物。
項２５．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである項２３又は２４記載のくすみ改善用組成物。
項２６．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項２３乃至２５のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２７．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項２３乃至２６に記載のくすみ改善用組成物。
項２８．油性成分が炭化水素系液状油である、項２３乃至２７に記載のくすみ改善用組成物。
項２９．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項２３に記載のくすみ改善用組成物。
項３０．くすみ改善用組成物の総重量に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有する、項２４に記載のくすみ改善用組成物。
項３１．くすみ改善用組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項２３乃至３０のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項３２．更に低級アルコールを含有する、項２３乃至３１のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
また、本発明は、下記に掲げる肝斑の改善方法である：
項３３．プリン系核酸関連物質を肝斑症状部位に適用することを特徴とする、肝斑改善方法。
項３４．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸又はその塩である、項３３に記載の肝斑改善方法。
項３５．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する組成物を肝斑症状部位に適用することを特徴とする、項３３又は３４に記載の肝斑改善方法。
項３６．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する組成物を肝斑症状部位に適用することを特徴とする、項３３又は３４に記載の肝斑改善方法。
項３７．組成物のｐＨが２〜８である、項３５又は３６に記載の肝斑改善方法。
項３８．組成物が外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項３５乃至３７のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項３９．組成物が、更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有するものである、項３５乃至３８のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４０．組成物が、更に多価アルコールを含有するものである、項３９に記載の肝斑改善方法。
項４１．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである、項３９又は４０に記載の肝斑改善方法。
項４２．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項３９乃至４１のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４３．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項３９乃至４２のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４４．油性成分が炭化水素系液状油である、項３９乃至４３のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４５．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項３９に記載の肝斑改善方法。
項４６．組成物が、該組成物の総重量に対してポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有するものである、項４０に記載の肝斑改善方法。
項４７．組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項３９乃至４６のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４８．組成物が更に低級アルコールを含有する、項３９乃至４７のいずれかに記載の肝斑改善方法。
また、本発明は、下記に掲げるくすみの改善方法である：
項４９．プリン系核酸関連物質をくすみ部分に適用することを特徴とする、くすみ改善方法。
項５０．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸又はその塩である、項４９に記載のくすみ改善方法。
項５１．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する組成物をくすみ症状部位に適用することを特徴とする、項４９又は５０に記載のくすみ改善方法。
項５２．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する組成物をくすみ症状部位に適用することを特徴とする、項４９又は５０に記載のくすみ改善方法。
項５３．組成物のｐＨが２〜８である、項５１又は５２に記載のくすみ改善方法。
項５４．組成物が外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項５１乃至５３のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項５５．組成物が、更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有するものである、項５１乃至５４のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項５６．組成物が、更に多価アルコールを含有するものである、項５５に記載のくすみ改善方法。
項５７．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである、項５５又は５６に記載のくすみ改善方法。
項５８．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項５５乃至５７のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項５９．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項５５乃至５８のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６０．油性成分が炭化水素系液状油である、項５５乃至５９のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６１．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項５５乃至６０のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６２．組成物が、該組成物の総重量に対してポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有するものである、項５６に記載のくすみ改善方法。
項６３．組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項５５乃至６２のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６４．組成物が更に低級アルコールを含有するものである、項５５乃至６３のいずれかに記載のくすみ改善方法。
更に本発明は、下記態様の使用である：
項６５．プリン系核酸関連物質の、肝斑改善用組成物の製造のための使用。
項６６．プリン系核酸関連物質の、くすみ改善用組成物の製造のための使用。
項６７．プリン系核酸関連物質の、肝斑を改善するための使用。
項６８．プリン系核酸関連物質の、皮膚のくすみを改善するための使用。
発明を実施するための形態
（１）肝斑改善用組成物
本発明の肝斑改善用組成物は、プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とするものである。
ここでプリン系核酸関連物質とは、プリン又はプリン核を骨格とする各種の誘導体（以下、プリン塩基という。）及びそれらの塩のことである。本発明に用いられるプリン系核酸物質としては、皮膚に適用することによって肝斑改善効果を奏するものであって、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品中に配合出来るものであれば、特に制限されない。好ましくは水溶性もしくは親水性のプリン系核酸物質が挙げられる。かかるプリン塩基として、具体的にはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アデノシン、グアノシン、イノシン、アデノシンのリン酸エステル［アデノシン２’−一リン酸、アデノシン３’−一リン酸、アデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）］、グアノシンのリン酸エステル（グアノシン３’−一リン酸、グアノシン５’−一リン酸、グアノシン５’−二リン酸、グアノシン５’−三リン酸）、アデニロコハク酸、キサンチン酸、イノシン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を例示することができる。これらの中で、好ましくはアデニン、グアニン、アデノシン一リン酸（アデノシン２’−一リン酸、アデノシン３’−一リン酸、ＡＭＰ、ｃＡＭＰ）、ＡＤＰ、ＡＴＰ、ＦＡＤ、及びＮＡＤ、更に好ましくはアデノシン一リン酸、特にＡＭＰを例示することができる。
本発明において、プリン系核酸関連物質として、上記プリン塩基に代えて、又は組み合わせて、プリン塩基の塩を使用することもできる。ここで、プリン塩基の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属との塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩；アンモニウム、トリシクロヘキシルアンモニウム等のアンモニウムとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカノールアミンとの塩等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはプリン塩基のアルカリ金属塩であり、より好ましくはアデノシン一リン酸一ナトリウム及びアデノシン一リン酸二ナトリウムを挙げることができる。
上記プリン系核酸関連物質は、一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用してもよく、本発明の効果を妨げないことを限度として、その組み合わせの態様も特に制限されるものではない。
また、本発明の肝斑改善用組成物に使用される担体は、薬学的又は香粧的に許容されるものである限り、特に制限されない。かかる担体として、例えば、水分や油性成分等を挙げることができる。かかる水分や油性成分の具体例については、後述する乳化組成物を調製する際に使用できるものと同様である。なお、かかる薬学的又は香粧的に許容される担体は、一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の肝斑改善用組成物に配合されるプリン系核酸関連物質の割合については、該組成物の形態、該組成物の適用対象、期待する効果等に応じて任意に設定することができる。具体的には、肝斑改善用組成物の総重量に対するプリン系核酸関連物質の割合の下限として、例えば、０．０１重量％を挙げることができる。また、その上限については、本発明の効果の点からは特に制限されず、該組成物を調製する上で許容される範囲であればよい。該組成物の総重量に対するプリン系核酸関連物質の割合の上限として、例えば１０重量％を挙げることができる。プリン系核酸関連物質の好適な配合割合の一例として、該組成物の総重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは１〜１０重量％、更に好ましくは３〜６重量％となる割合を挙げることができる。０．０１重量％より著しく少ない配合割合では肝斑改善効果が乏しくなる傾向がある。
本発明の肝斑改善用組成物には、必要に応じて、通常、外用医薬品、外用医薬部外品及び化粧料等の外用剤に配合される各種添加剤、例えば界面活性剤、可溶化成分、乳化剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、ｐＨ調製剤、防臭剤等を配合することができる。これらは、１種単独で用いても、又２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
更に、本発明の肝斑改善用組成物には、上記配合成分の他に、更に各種薬効成分、例えば保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤、細胞賦活剤等を配合することもできる。これらは、１種単独で用いても、又２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
本発明の肝斑改善用組成物は、その形態は特に制限されず、例えば液剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、乳液、懸濁液、クリーム、軟膏、シート、エアゾール、スプレー、スティック状製剤等の各種所望の形態に調製することができる。
特に、本発明の肝斑改善用組成物を乳液やクリーム等の乳化組成物に調製する場合は、以下に説明するＯ／Ｗ型乳化組成物として調製することが好ましい。当該Ｏ／Ｗ型乳化組成物によれば、本発明の肝斑改善用組成物を分離・油浮き等のない安定な乳化形態に調製することができるばかりでなく、より効果的にプリン系核酸関連物質の肝斑改善作用を発揮させることができる。
当該Ｏ／Ｗ型乳化組成物は、上記プリン系核酸関連物質と共に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を配合し、乳化することによって調製することができる。
ここで、ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、炭素数が１２〜３６の脂肪酸と重合度が６以上、特に６〜１０のポリグリセリンとのエステルを挙げることができる。ポリグリセリンとエステルを形成する脂肪酸は飽和、不飽和、直鎖状又は分枝鎖状のいずれの脂肪酸でも良く、具体的にはカプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘニン酸又はリシノール酸などを例示することができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては具体的には、モノラウリン酸ヘキサグリセリル、モノイソステアリン酸ヘキサグリセリル、モノミリスチン酸ヘキサグリセリル、ジオレイン酸ヘキサグリセリル、ジミリスチン酸ヘキサグリセリル、ジパルミチン酸ヘキサグリセリル、ジステアリン酸ヘキサグリセリル、ジベヘニン酸ヘキサグリセリル、トリラウリン酸ヘキサグリセリル、トリミリスチン酸ヘキサグリセリル、トリパルミチン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、トリベヘニン酸ヘキサグリセリル、テトララウリン酸ヘキサグリセリル、テトラミリスチン酸ヘキサグリセリル、テトラパルミチン酸ヘキサグリセリル、テトラステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘニン酸ヘキサグリセリル、ペンタラウリン酸ヘキサグリセリル、ペンタミリスチン酸ヘキサグリセリル、ペンタパルミチン酸ヘキサグリセリル、ペンタステアリン酸ヘキサグリセリル、ペンタベヘニン酸ヘキサグリセリル、モノカプリン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノパルミチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル、ジカプリン酸デカグリセリル、ジラウリン酸デカグリセリル、ジミリスチン酸デカグリセリル、ジパルミチン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、トリラウリン酸デカグリセリル、トリミリスチン酸デカグリセリル、トリパルミチン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、トリベヘニン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル、ペプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、デカオレイン酸デカグリセリル、デカイソステアリン酸デカグリセリル等が例示できるが、これに限定されるものではない。これらのポリグリセリン脂肪酸エステルは一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。更にポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢが１０以上、特に１０〜１５の範囲にあるものを好適に使用することができる。かかるポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合としては、例えば、肝斑改善用組成物の総重量に対して０．０５〜６重量％、好ましくは０．１〜５．５重量％となる割合を挙げることができる。
また、アルカノイル乳酸としては、特に限定されないが、炭素数が８以上、好ましくは８〜１８のアルカノイル基を有するものを例示することができる。具体的には、オクタノイル乳酸、カプロイル乳酸、２−エチルヘキサノイル乳酸、ラウロイル乳酸、ミリストイル乳酸、パルミトイル乳酸、ステアロイル乳酸、イソステアロイル乳酸、オレオイル乳酸、１２−ヒドロキシステアロイル乳酸、リシノレイル乳酸、及びベヘノイル乳酸を例示することができる。好ましくはステアロイル乳酸およびイソステアロイル乳酸である。当該アルカノイル乳酸は塩の態様で使用することもできる。かかる塩としてはナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属との塩；アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩であり、より具体的にはステアロイル乳酸ナトリウム及びイソステアロイル乳酸ナトリウムである。これらのアルカノイル乳酸又はその塩は一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。かかるアルカノイル乳酸又はその塩の配合割合としては、例えば、肝斑改善用組成物の総重量に対して０．０１〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％となる割合を挙げることができる。
尚、上記ポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との配合割合については、両者を組み合わせた場合のＨＬＢが１０以上、好ましくは１０〜１３となるような範囲であることが望ましい。具体的にはポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩の重合比として９５：５〜６０：４０、好ましくは９０：１０〜７０：３０を例示することができる。
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合としては、特に制限されるものではないが、例えば、アルキル鎖の炭素数が５〜４０のものを挙げることができる。好ましくは、アルキル鎖の炭素数が１０〜３０のものである。これらは簡便には商業的に入手できるものを利用することができ、制限されないが、具体的にはＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）１３４２（Ｎｏｖｅｏｎ社製）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ−１（Ｎｏｖｅｏｎ社製）、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ−２（Ｎｏｖｅｏｎ社製）等を例示することができる。これらのアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体は一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。かかるアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体の配合割合としては、例えば、肝斑改善用組成物の総重量に対して０．０１〜０．８重量％、好ましくは０．３〜０．６重量％、更に好ましくは０．４〜０．６重量％となる割合を挙げることができる。
水分としては、薬学的又は香粧的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、水分として蒸留水、イオン交換水、滅菌水のほか、電解質を含む水を用いることもできる。かかる電解質を含む水としては、例えば、海水、温泉水、ミネラル水などを例示することができる。なお、ここで海水とは表層水、中層水、深層水、超深層水の別を問うものではない。かかる水分の配合割合としては、特に制限されないが、肝斑改善用組成物中に、例えば５０〜９０重量％、好ましくは６０〜８０重量％となる割合を挙げることができる。
油性成分としては特に限定されるものではない。具体的には、ラッカセイ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、菜種油、メンジツ油、ヒマシ油、椿油、ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、及びホホバ油等の植物油、並びに牛脂、豚脂、及び羊毛油等の動物油脂などの油脂類；ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、及びα−オレフィンオリゴマー等の炭化水素系液状油；ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ｎ−ブチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、リノレン酸イソプロピル、リシノール酸プロピル、リシノール酸イソプロピル、リシノール酸イソブチル、リシノール酸ヘプチル、セバシン酸ジエチル、及びアジピン酸ジイソプロピル等の高級脂肪酸エステル；サラシミツロウ、鯨ロウ、及び木ロウ等のロウ類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、及びキミルアルコール等の高級脂肪族アルコール；ワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、及びパルミチン酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライド混合物；メチルポリシロキサン，ジメチルポリシロキサン，メチルフェニルポリシロキサン，メチルハイドロゲンポリシロキサンなどの鎖状シリコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン，オクタメチルシクロテトラシロキサン，メチルシクロシロキサンなどの環状シリコーン、架橋型メチルポリシロキサン及び架橋型メチルフェニルポリシロキサン等の架橋型シリコーン、例えばポリオキシエチレンやポリオキシプロピレン等で変性した変性シリコーンなどのシリコーン油などを例示できる。好ましくは、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、α−オレフィンオリゴマー等の炭化水素系液状油である。これらの油性成分は一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。また、油性成分が固形の場合は補助溶解剤を用いて液状に調製して使用することが好ましい。かかる油性成分の配合割合としては、特に制限されないが、肝斑改善用組成物の総重量に対して、例えば０．３〜２０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％となる割合を挙げることができる。
ここで、上記成分を含有するＯ／Ｗ型乳化組成物である肝斑改善用組成物の調製方法としては、特に制限されないが、例えば下記のような調製方法を例示することができる。
１）まず、前述するポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩に油性成分、好ましくは更に多価アルコールを加えて、加温撹拌し、均一に溶解した後、冷却して非水乳化物を作製する。
２）次いで、得られた非水乳化物に、別個に調製したプリン系核酸関連物質、水分及びアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を含有する水溶液（水系組成物）を混合して常法により乳化してＯ／Ｗ型エマルジョンの肝斑改善用組成物を調製する。
ここで１）の非水乳化物の作製工程において、好適には多価アルコールが配合され、これによってポリグリセリン脂肪酸エステルやアルカノイル乳酸等の乳化力の発現の一層の向上を図ることができる。
ここで用いられる多価アルコールとしては、特に限定されるものではないが、具体的にはグリセリン、重合度２〜１０のポリグリセリン（例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリンなど）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ペンタジオール、ソルビトール、マルチトール、フルクトースなどを例示することができる。好ましくはグリセリンである。なお、これらの多価アルコールは一種単独で使用されても、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。この場合、多価アルコールは肝斑改善用組成物中に、例えば０．０５〜１５重量％の割合、好ましくは３〜１０重量％の割合で含まれるように配合される。
また、２）の乳化工程において、上記非水乳化物と混合する水溶液（水系組成物）には、電解質、水分及びアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体に加えて、低級アルコールを配合することができ、これによりプリン系核酸関連物質の経皮吸収をより促進することができる。本発明で用いられる低級アルコールは特に限定されるものではなく、通常炭素数１〜６のアルコールの中から適宜選択して使用することができるが、好ましくはエタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等の炭素数１〜４を有するアルコールを例示することができる。これらの低級アルコールは一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。より好ましくはエタノールである。この場合、低級アルコールは肝斑改善用組成物中に例えば０．５〜１５重量％の割合、好ましくは３〜１０重量％の割合で含まれるように配合される。
更に上記水溶液（水系組成物）には、多価アルコールを配合してもよく、これにより肝斑改善用組成物の保湿性能や官能特性を所望の程度に調節することができる。ここで多価アルコールは前述するものを任意に用いることができるが、非水乳化物の調製に多価アルコールが使用される場合には、当該多価アルコールと同一若しくはそれと相溶性の高いものを用いるのが好ましい。
尚、非水乳化物と水溶液（水系組成物）との乳化方法としては、ホモミキサーなどを用いて常圧下または高圧下で撹拌する方法を挙げることができるが、必要に応じて得られたエマルションをさらにホモジナイザーを用いて微細化することもできる。
非水乳化物と水溶液（水系組成物）との配合割合は、特に制限されないが、最終乳化組成物の総重量に対する非水乳化物の割合が通常１〜４０重量％、好ましくは１〜３０重量％となるように調製されることが望ましく、これにより安定なＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物を製造することができる。
また、Ｏ／Ｗ型乳化組成物である肝斑改善用組成物は、その粘度によって特に制限されないが、通常２０℃における粘度（粘度計：Ｂ型粘度計、ローター：Ｎ０．１〜４、回転数：６、１２、３０又は６０ｒｐｍ）が３００００ｃｐｓ以下、好ましくは５００〜２００００ｃｐｓの範囲になるように調製されるのが望ましい。
以上、説明する本発明の肝斑改善用組成物は、肝斑症状部位に外用形態で適用されることによって、含有するプリン系核酸関連物質の作用に基づいて肝斑改善作用を発揮する。よって、本発明の肝斑改善用組成物は、外用医薬品、外用医薬部外品及び化粧料等の外用組成物として調製することができる。本発明の肝斑改善用組成物の用途として、具体的には、外用医薬品；外用医薬部外品；ファンデーション、頬紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、白粉及び口紅等のメーキャップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、オイル及びパック等の基礎化粧料；洗顔料、クレンジング及びボディ洗浄料等の洗浄料；清拭剤；清浄剤；浴用剤等を挙げることができる。
本発明の肝斑改善用組成物は、通常ｐＨ２〜８を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさの観点から、好ましくはｐＨ２〜７、より好ましくはｐＨ３〜７、更に好ましくはｐＨ５〜７の弱酸性から中性である。
本発明の肝斑改善用組成物は、塗布、貼付又は噴霧等によって肝斑症状部位に適用されることにより、肝斑改善効果を奏する。なお、肝斑改善用組成物を適用する量並びに回数については、含有されるプリン系核酸関連物質の種類・濃度、使用者の年齢、性別、疾患の程度、適用形態、期待される程度等に応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明の肝斑改善用組成物は、適当量を一日に一回若しくは数回の頻度で肝斑症状部位に適用することによって使用される。
前述するように、プリン系核酸関連物質には、肝斑を効果的に改善する作用がある。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、肝斑改善用組成物の製造のための使用を提供する。
（２）くすみ改善用組成物
本発明のくすみ改善用組成物は、プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とするものである。
本発明のくすみ改善用組成物において、プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体は、前記肝斑改善用組成物で用いたものと同じものを使用できる。
また、本発明のくすみ改善用組成物において、該くすみ改善用組成物中に含まれるプリン系核酸関連物質の割合、該くすみ改善用組成物に配合し得る各種添加剤、該くすみ改善用組成物に配合し得る各種薬効成分、該くすみ改善用組成物の形態、及び該くすみ改善用組成物のｐＨについては、前記肝斑改善用組成物の場合と同様である。
特に、本発明のくすみ改善用組成物を乳液やクリーム等の乳化組成物に調製する場合は、上記プリン系核酸関連物質と共に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を配合し、乳化することによって調製することが好ましい。より好ましくは、更に多価アルコール及び／又は低級アルコールを配合して調製することである。かくして得られるＯ／Ｗ型乳化組成物であるくすみ改善用組成物は、分離・油浮き等のない安定な乳化形態であり、しかもより効果的にくすみ改善作用を発揮することができる。なお、当該Ｏ／Ｗ型乳化組成物に使用できるポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分、油性成分、多価アルコール及び低級アルコールの種類；それらの配合割合；その調製方法；並びにその粘度については、前記肝斑改善用組成物についてのＯ／Ｗ型乳化組成物の場合と同じである。
本発明の肝斑改善用組成物は、塗布、貼付又は噴霧等によって皮膚のくすみのある部位に適用されることにより、含有するプリン系核酸関連物質の作用に基づいて当該くすみを効果的に改善することができる。なお、当該くすみ改善用組成物を適用する量並びに回数については、使用するプリン系核酸関連物質の種類・濃度、くすみ改善用組成物の形態、使用者の年齢、性別、疾患の程度、適用形態、期待される程度等に応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明のくすみ改善用組成物は、適当量を一日に一回若しくは数回の頻度で皮膚のくすみがある部位に適用することによって使用される。
前述するように、プリン系核酸関連物質には、くすみを効果的に改善する作用がある。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、くすみ改善用組成物の製造のための使用を提供する。
（３）肝斑改善方法
前述するように、プリン系核酸関連物質は、肝斑を効果的に改善することができる。即ち、本発明は、プリン系核酸関連物質を用いて肝斑を改善する方法を提供するものである。
本発明の肝斑改善方法は、プリン系核酸関連物質をそのまま又は該物質を含む組成物を肝斑症状部位に適用することによって実施することができる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質としては前記肝斑改善用組成物で用いるものと同じものを使用できる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質を肝斑症状部位に適用する方法としては、プリン系核酸関連物質が改善対象となる肝斑症状部分に接触する形で使用される限り、特に制限されない。例えば、プリン系核酸関連物質を単独で肝斑症状部位に適用してもよいし、また該物質を有効成分として他に薬学的又は香粧的に許容される基材、担体、添加物又は薬効成分を配合した組成物を肝斑症状部位に適用してもよい。具体的には、該物質又はこれを含有する組成物を対象部分に塗布又は噴霧する方法や、該物質又はこれを含有する組成物を貼付剤の形態にして対象部分に貼り付ける方法を例示することができる。
本発明の好ましい一態様として、前記肝斑改善用組成物を肝斑症状部位に適用する方法を挙げることができる。
なお、プリン系核酸関連物質を適用する量並びに回数については、プリン系核酸関連物質の種類、使用者の年齢、性別、用途、肝斑症状の程度、適用形態等に応じて、適宜設定することができる。例えば、適当量のプリン系核酸関連物質の適当量を、一日に一回若しくは数回の頻度で肝斑症状部位に適用することができる。
前述するように、プリン系核酸関連物質を使用することによって肝斑を効果的に改善することができる。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、肝斑を改善するための使用を提供する。
（４）くすみ改善方法
前述するように、プリン系核酸関連物質は、皮膚のくすみを効果的に改善することができる。即ち、本発明は、プリン系核酸関連物質を用いてくすみを改善する方法を提供するものである。
本発明のくすみ改善方法は、プリン系核酸関連物質をそのまま又は該物質を含む組成物を皮膚のくすみ部分に適用することによって実施することができる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質としては前記くすみ改善用組成物で用いるものと同じものを使用できる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質を皮膚のくすみ部分に適用する方法としては、プリン系核酸関連物質が改善対象となる皮膚のくすみ部分に接触する形で使用される限り、特に制限されない。例えば、プリン系核酸関連物質を単独でくすみ部分に適用してもよいし、また該物質を有効成分として他に薬学的又は香粧的に許容される担体、添加物又は薬効成分を配合した組成物をくすみ部分に適用してもよい。具体的には、該物質又はこれを含有する組成物を対象部分に塗布又は噴霧する方法や、該物質又はこれを含有する組成物を貼付剤の形態にして対象部分に貼り付ける方法を例示することができる。
本発明の好ましい一態様として、前記くすみ改善用組成物を皮膚のくすみ部分に適用する方法を挙げることができる。
なお、プリン系核酸関連物質を適用する量並びに回数については、プリン系核酸関連物質の種類、使用者の年齢、性別、用途、くすみの程度、適用形態等に応じて、適宜設定することができる。例えば、適当量のプリン系核酸関連物質の適当量を、一日に一回若しくは数回の頻度で皮膚のくすみ部分に適用することができる。
前述するように、プリン系核酸関連物質を使用することによってくすみを効果的に改善することができる。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、くすみを改善するための使用を提供する。
実 施 例
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１ 乳液
上記処方に従って、以下記載する方法で乳液を作製した。モノイソステアリン酸デカグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、イソステアロイル乳酸ナトリウム、グリセリン及び軽質流動パラフィンを混合して、加温しながら溶解し、次いで冷却することによって均一な非水乳化物を調製した。この非水乳化物に、別個、アデノシン５’−一リン酸二ナトリウム、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、エタノール、防腐剤及びｐＨ調製剤を精製水（純水）に溶解して調製しておいた水系組成物（水溶液）を加え、ホモミキサーで撹拌混合することによってＯ／Ｗ乳化形態を備えた乳液を作製した。
試験例１ 肝斑改善試験
以下記載する試験を行い、プリン系核酸関連物質の肝斑改善効果について評価した。
＜試験方法＞
実施例１の処方に従って調製した乳液を２７名の肝斑患者の顔全体に、適量（顔全体に均一に塗布可能な量：５滴程度）、１日２回、洗顔後に塗布し、これを１６週間継続した（但し、１名は１２週間で終了。）。塗布開始前、並びに塗布開始から４、８、１２及び１６週間後に、医師が目視で、肝斑の色の濃さ及び範囲を総合的に評価し、下表１の基準に従って、各患者の肝斑症状を「なし」、「軽微」、「軽度」、「中等度」、「高度」の５段階のグレードに分類した。
このように医師の診察により分類した各患者の肝斑症状のグレードについて塗布開始前と塗布開始後とを比較し、下記基準に従って肝斑改善の程度を評価した。
（肝斑改善の程度の評価基準）
治癒 ： 全ての症状が消失
改善 ： 表１の評価基準においてグレードが２段階以上軽快
やや改善 ： 軽快傾向は認められるが、表１の評価基準においてグレードが２段階未満の軽快
不変又は悪化： 軽快傾向が認められない
＜試験結果＞
得られた結果を表２に示す。表２には、塗布開始４、８、１２及び１６週間後における各々の肝斑改善の程度に該当する患者数、「やや改善」以上の肝斑改善効果が認められた患者数の全患者数に対する割合（やや改善以上の改善度）（％）、及びやや改善以上の改善度の９５％信頼区間を示す。
表２から明らかなように、ＡＭＰ−２Ｎａを含有する乳液を肝斑症状部位に適用することによって、顕著な肝斑改善効果が認められた。具体的には、外用開始１２週間後で７４．１％、外用開始１６週間後で９２．３％もの患者で、肝斑が改善されており、統計学的にも有意な肝斑改善効果があることが確認された。
以上の結果から、プリン系核酸関連物質を肝斑症状部位に適用することによって優れた肝斑改善効果が奏されることが明らかとなり、該化合物は肝斑の改善に有用であることが分かった。
試験例２ くすみ改善試験
以下記載する試験を行い、プリン系核酸関連物質のくすみ改善効果について評価した。
＜試験方法＞
実施例１の処方に従って調製した乳液を２７名のくすみを有する女性の顔面全体に、適量（顔全体に均一に塗布可能な量：５滴程度）、１日２回、洗顔後に塗布し、これを１６週間継続した。塗布開始前、並びに塗布開始から４、８、１２及び１６週間後に、被験者の皮膚色の測定を行った。被験者の皮膚色の測定は、色差計（ＯＦＣ−３００Ａ、日本電色工業株式会社製）にて、評価部位の皮膚明度Ｌ＊、赤みを示す皮膚色度ａ＊及び黄色みを示す皮膚色度ｂ＊を１１回測定し、最大及び最小の各２回分を除外した７回測定分の平均値を測定値とした。
＜試験結果＞
得られた結果を図１に示す。図１には、塗布開始前の各被験者の皮膚明度Ｌ＊、皮膚色度ａ＊及び皮膚色度ｂ＊を基準として、塗布開始４、８、１２及び１６週間後における皮膚明度Ｌ＊の変化量ΔＬ＊の平均値、皮膚色度ａ＊の変化量Δａ＊の平均値、皮膚色差Ｅ＊ａｂの変化量ΔＥ＊ａｂの平均値を図示する。なお、ΔＥ＊ａｂは、下記式に基づいて算出した。
ＡＭＰ−２Ｎａを含有する乳液を皮膚に適用することによって、皮膚明度Ｌ＊値は塗布開始４週間後には有意な上昇（明るさの上昇）が認められ、併せて黄みを示す皮膚色度ｂ＊値も塗布開始４週間後には有意な低下（黄みの低下）が認められた。また、赤みを示すａ＊値も塗布開始８週間目くらいから上昇傾向が認められ（赤みの上昇）、その傾向は１２週目以降に有意となった。なお、この赤みを示すａ＊値の変化の傾向から一過性の血流改善による赤みの変化ではないと考えられる。色差の変化を示す指標であるΔＥ＊ａｂは、皮膚の明度、赤み及び黄みの総合的な色の変化を示し、一般にΔ値で２くらいから自他覚的に変化を認識できることが知られている。塗布開始４週間後の当該ΔＥ＊ａｂ値は、既に２を越えており、皮膚の色に顕著な変化が現れていることが確認された。
以上の結果から、プリン系核酸関連物質をくすみ部分に適用することによって優れたくすみ改善効果が奏されることが明らかとなり、該化合物はくすみの改善に有用であることが分かった。
試験例３ Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物の保存安定性試験
以下記載する試験を行い、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物の保存安定性について評価した。
＜試験方法＞
Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物の保存安定性を評価するために、表３に示す処方に従って、以下記載する方法で肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物を調製した。まず、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸塩、油性成分及び多価アルコールを混合して、加温しながら溶解し、次いで冷却することによって均一な非水乳化物を調製した。この非水乳化物に、別個、電解質、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、多価アルコール、低級アルコール、ｐＨ調製剤及び防腐剤を精製水（純水）に溶解して調製しておいた水系組成物（水溶液）を加え、ホモミキサーで撹拌混合することによってＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物（実施例２〜５）を作製した。また、比較のため、上記実施例２〜５と同様の方法で、表４に示す処方に従って、アルカノイル乳酸塩を含有しない肝斑改善用組成物（比較例１）、及びアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を含有しない肝斑改善用組成物（比較例２）を調製した。
このようにして調製した１０種類の肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物（実施例２〜５及び比較例１〜２）をそれぞれ２つの透明ガラス瓶に分取して、一方は６０℃で２週間放置し、またもう一方については１サイクルで−５〜４０℃に温度を変化させるサイクル試験（１サイクル２４時間、１４サイクル）に供した。それぞれについて実験終了後の乳化組成物の外観性状（分離、油浮き、ゲル形成の有無）を目視にて確認し、下記の判定基準に従って評価した。
（判定基準）
○：分離、油浮き及びゲル形成のいずれも認めない
×：分離、油浮きまたはゲル形成のいずれかを認める
＜試験結果＞
実施例２〜５及び比較例１〜２の肝斑改善用組成物について保存安定化試験を行った結果をそれぞれ表３及び４に合わせて示す。
表３及び４からわかるように、実施例２〜５のＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物は、比較的多量のＡＭＰ−２Ｎａを含有する場合であっても、長期保存ならびに温度変化を受けやすい条件下での保存によっても、水相と油相との分離、油浮き及びゲル形成のいずれも生じず、安定した乳化状態を維持していた。一方、比較例で示すように、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を含有しないＯ／Ｗ型乳化形態を有する乳化組成物（比較例２）は長期安定性に欠いており、またアルカノイル乳酸を含まない乳化組成物（比較例１）は、温度変化を受けることによってゲルを生じ、安定した乳化状態を維持することができなかった。
以上のことから、上記するようなＯ／Ｗ型乳化形態に調製することによって、肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物を乳液又はクリームの形態で安定して提供することができることが確認された。
産業上の利用可能性
本発明の肝斑改善用組成物は、肝斑症状部位に適用されることにより、プリン系核酸関連物質の作用に基づいて優れた肝斑改善効果を奏することができる。
また、本発明のくすみ改善用組成物は、皮膚のくすみ部分に適用されることにより、プリン系核酸関連物質の作用に基づいて優れたくすみ改善効果を奏することができる。
また、本発明の肝斑改善用組成物及びくすみ改善用組成物の有効成分であるプリン系核酸関連物質は、本来的に生体内に存在している物質であるため、人体に対する安全性が高く、外用医薬品や外用医薬部外品のみならず、化粧料にも配合することができ、該剤を含有する化粧料の使用という日常的で患者にとって負担の少ない方法で肝斑やくすみを改善する手段を提供することができる。
更に、本発明のＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物及びくすみ改善用組成物は、優れた肝斑改善効果やくすみ改善効果に加えて、良好な乳化安定性をも備えており、クリーム状又は乳液状の皮膚外用剤としてより一層有用である。
また、本発明の肝斑改善方法によれば、効果的に肝斑症状を改善することが可能となる。
また、本発明のくすみ改善方法によれば、効果的に皮膚のくすみを改善することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図１には、試験例２において、塗布開始前の各被験者の皮膚明度Ｌ＊、皮膚色度ａ＊及び皮膚色度ｂ＊を基準として、塗布開始４、８、１２及び１６週間後における皮膚明度Ｌ＊の変化量ΔＬ＊の平均値、皮膚色度ａ＊の変化量Δａ＊の平均値、皮膚色差Ｅ＊ａｂの変化量ΔＥ＊ａｂを図示する。
本発明は、肝斑を効果的に改善できる肝斑改善用組成物に関する。また、本発明は、肝斑を改善する方法である。更に本発明は、皮膚のくすみを効果的に改善できるくすみ改善用組成物に関する。そして更に本発明は、くすみを改善する方法に関する。
背景技術
肝斑は、顔面に生じる左右対称性の、炎症症状を欠く、淡褐色の色素斑であり、主として女性に発症する疾患である。当該疾患の病因については未だ十分に解明されていないが、卵胞ホルモン、副腎皮質ホルモン、ＡＣＴＨ等の多腺性内分泌異常が基礎にあり、日光照射、妊娠、肝臓・卵巣の機能異常、経口避妊薬の服用、抗てんかん薬の服用等が関与していると考えられている。
従来、当該疾患の治療には、▲１▼ビタミンＣや還元型グルタチオン剤の内服、▲２▼薬物等の原因物質の除去、及び▲３▼サンスクリーン剤の使用による日光照射の回避によって、内因及び外因的病因を排除する方法が採用されている（標準皮膚科学第４版、第２１２−２１３頁、監修 佐藤良夫、医学書院発行）。しかしながら、従来の治療方法では、期待できる効果は弱く、満足できるものではなかった。
一方、くすみとは、肌の透明感が喪失され、老廃物によるにごり感があり、肌が色ムラになった状態のことであり、女性にとって美容上の大きな問題となっている。くすみは、加齢に伴う角質層の肥厚による濁りや陰影、皮膚の赤みの低下、色素の沈着、皮膚の弾力の低下、皮膚の黄色化、汗や皮脂等の汚れ等の要因が相互に関与することによって発生すると考えられている。
このように、くすみは、多くの要因が関与することによって引き起こされるので、従来シミ取りに有用とされる物質であっても、くすみを効果的に改善することができないことが分かっている。また、これまでに、皮膚のくすみの改善に有用な物質について種々検討されているが、満足できるくすみ改善効果を有する物質については未だ開発されていないのが現状である。
一方、プリン系核酸関連物質に関しては、種々の生理活性が報告されているが、肝斑を改善する作用や皮膚のくすみを改善する作用があることについては知られていない。
更に、プリン系核酸関連物質は、製剤化が困難であることが知られており、当該物質をその作用が発現できる濃度となるよに組成物に配合すると、使用感、安定性等の点で劣ってしまうという欠点がある。特に、当該物質は、油水界面膜の強度を低下させる性質を有するため、非常に乳化が困難であることが知られている。よって、当該物質を乳液又はクリーム等の乳化形態に調製するためには、乳化安定性を向上させる方法を開発する必要がある。
発明の開示
本発明は、効果的に肝斑を改善することができる肝斑改善用組成物、並びに効果的に肝斑を改善でき、しかも良好な乳化安定性を備えたＯ／Ｗ型乳化形態の肝斑改善用組成物を提供することを目的とするものである。また本発明は、効果的に肝斑を改善する方法を提供することを目的とする。
更に本発明は、皮膚のくすみを効果的に改善できるくすみ改善用組成物、並びに効果的に皮膚のくすみを改善でき、しかも良好な乳化安定性を備えたＯ／Ｗ型乳化形態のくすみ改善用組成物を提供することを目的とする。加えて、本発明は、効果的にくすみを改善する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、生体内に存する物質であるプリン系核酸関連物質、とりわけアデノシンのモノリン酸エステルであるアデノシン一リン酸又はその塩に、優れた肝斑改善作用及びくすみ改善作用があることを見出した。また、当該プリン系核酸関連物質と共に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分、及び油性成分を配合してＯ／Ｗ型の乳化形態に調製することによって、上記プリン系核酸関連物質の作用を損なうことなく、本来乳化が困難なプリン系核酸関連物質に優れた乳化安定性を付与できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成されたものである。
すなわち本発明は、下記に掲げる肝斑改善用組成物である：
項１．プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とする肝斑改善用組成物。
項２．プリン系核酸関連物質としてアデノシン一リン酸又はその塩を含有する項１に記載の肝斑改善用組成物。
項３．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する、項１又は２に記載の肝斑改善用組成物。
項４．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する、項１乃至３のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項５．ｐＨが２〜８である、項１乃至４のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項６．外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項１乃至５のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項７．更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する、項１乃至６のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項８．更に多価アルコールを含有する、項７記載の肝斑改善用組成物。
項９．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである項７又は８に記載の肝斑改善用組成物。
項１０．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項７乃至９のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１１．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項７乃至１０のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１２．油性成分が炭化水素系液状油である、項７乃至１１のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１３．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項７乃至１２のいずれかに記載の肝斑改善用組成物。
項１４．肝斑改善用組成物の総重量に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有する、項８に記載の肝斑改善用組成物。
項１５．肝斑改善用組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項７乃至１４に記載の肝斑改善用組成物。
項１６．更に低級アルコールを含有する、項７乃至１５に記載の肝斑改善用組成物。
また、本発明は、下記に掲げるくすみ改善用組成物である：
項１７．プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とするくすみ改善用組成物。
項１８．プリン系核酸関連物質としてアデノシン一リン酸又はその塩を含有する項１７に記載のくすみ改善用組成物。
項１９．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する、項１７又は１８に記載のくすみ改善用組成物。
項２０．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する、項１７乃至１９のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２１．ｐＨが２〜８である、項１７乃至２０のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２２．外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項１７乃至２１のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２３．更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する、項１７乃至２２のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２４．更に多価アルコールを含有する、項２３記載のくすみ改善用組成物。
項２５．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである項２３又は２４記載のくすみ改善用組成物。
項２６．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項２３乃至２５のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項２７．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項２３乃至２６に記載のくすみ改善用組成物。
項２８．油性成分が炭化水素系液状油である、項２３乃至２７に記載のくすみ改善用組成物。
項２９．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項２３に記載のくすみ改善用組成物。
項３０．くすみ改善用組成物の総重量に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有する、項２４に記載のくすみ改善用組成物。
項３１．くすみ改善用組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項２３乃至３０のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
項３２．更に低級アルコールを含有する、項２３乃至３１のいずれかに記載のくすみ改善用組成物。
また、本発明は、下記に掲げる肝斑の改善方法である：
項３３．プリン系核酸関連物質を肝斑症状部位に適用することを特徴とする、肝斑改善方法。
項３４．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸又はその塩である、項３３に記載の肝斑改善方法。
項３５．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する組成物を肝斑症状部位に適用することを特徴とする、項３３又は３４に記載の肝斑改善方法。
項３６．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する組成物を肝斑症状部位に適用することを特徴とする、項３３又は３４に記載の肝斑改善方法。
項３７．組成物のｐＨが２〜８である、項３５又は３６に記載の肝斑改善方法。
項３８．組成物が外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項３５乃至３７のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項３９．組成物が、更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有するものである、項３５乃至３８のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４０．組成物が、更に多価アルコールを含有するものである、項３９に記載の肝斑改善方法。
項４１．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである、項３９又は４０に記載の肝斑改善方法。
項４２．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項３９乃至４１のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４３．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項３９乃至４２のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４４．油性成分が炭化水素系液状油である、項３９乃至４３のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４５．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項３９に記載の肝斑改善方法。
項４６．組成物が、該組成物の総重量に対してポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有するものである、項４０に記載の肝斑改善方法。
項４７．組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項３９乃至４６のいずれかに記載の肝斑改善方法。
項４８．組成物が更に低級アルコールを含有する、項３９乃至４７のいずれかに記載の肝斑改善方法。
また、本発明は、下記に掲げるくすみの改善方法である：
項４９．プリン系核酸関連物質をくすみ部分に適用することを特徴とする、くすみ改善方法。
項５０．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸又はその塩である、項４９に記載のくすみ改善方法。
項５１．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して少なくとも０．０１重量％の割合で含有する組成物をくすみ症状部位に適用することを特徴とする、項４９又は５０に記載のくすみ改善方法。
項５２．プリン系核酸関連物質を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する組成物をくすみ症状部位に適用することを特徴とする、項４９又は５０に記載のくすみ改善方法。
項５３．組成物のｐＨが２〜８である、項５１又は５２に記載のくすみ改善方法。
項５４．組成物が外用医薬品、外用医薬部外品、又は化粧料である、項５１乃至５３のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項５５．組成物が、更に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有するものである、項５１乃至５４のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項５６．組成物が、更に多価アルコールを含有するものである、項５５に記載のくすみ改善方法。
項５７．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルである、項５５又は５６に記載のくすみ改善方法。
項５８．アルカノイル乳酸が、炭素数８以上のアルカノイル基を有するものである、項５５乃至５７のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項５９．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が、炭素数５〜４０のアルキル基を有するものである、項５５乃至５８のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６０．油性成分が炭化水素系液状油である、項５５乃至５９のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６１．ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、項５５乃至６０のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６２．組成物が、該組成物の総重量に対してポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有するものである、項５６に記載のくすみ改善方法。
項６３．組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、項５５乃至６２のいずれかに記載のくすみ改善方法。
項６４．組成物が更に低級アルコールを含有するものである、項５５乃至６３のいずれかに記載のくすみ改善方法。
更に本発明は、下記態様の使用である：
項６５．プリン系核酸関連物質の、肝斑改善用組成物の製造のための使用。
項６６．プリン系核酸関連物質の、くすみ改善用組成物の製造のための使用。
項６７．プリン系核酸関連物質の、肝斑を改善するための使用。
項６８．プリン系核酸関連物質の、皮膚のくすみを改善するための使用。
発明を実施するための形態
（１）肝斑改善用組成物
本発明の肝斑改善用組成物は、プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とするものである。
ここでプリン系核酸関連物質とは、プリン又はプリン核を骨格とする各種の誘導体（以下、プリン塩基という。）及びそれらの塩のことである。本発明に用いられるプリン系核酸物質としては、皮膚に適用することによって肝斑改善効果を奏するものであって、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品中に配合出来るものであれば、特に制限されない。好ましくは水溶性もしくは親水性のプリン系核酸物質が挙げられる。かかるプリン塩基として、具体的にはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アデノシン、グアノシン、イノシン、アデノシンのリン酸エステル［アデノシン２’−一リン酸、アデノシン３’−一リン酸、アデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）］、グアノシンのリン酸エステル（グアノシン３’−一リン酸、グアノシン５’−一リン酸、グアノシン５’−二リン酸、グアノシン５’−三リン酸）、アデニロコハク酸、キサンチン酸、イノシン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を例示することができる。これらの中で、好ましくはアデニン、グアニン、アデノシン一リン酸（アデノシン２’−一リン酸、アデノシン３’−一リン酸、ＡＭＰ、ｃＡＭＰ）、ＡＤＰ、ＡＴＰ、ＦＡＤ、及びＮＡＤ、更に好ましくはアデノシン一リン酸、特にＡＭＰを例示することができる。
本発明において、プリン系核酸関連物質として、上記プリン塩基に代えて、又は組み合わせて、プリン塩基の塩を使用することもできる。ここで、プリン塩基の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属との塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩；アンモニウム、トリシクロヘキシルアンモニウム等のアンモニウムとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカノールアミンとの塩等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはプリン塩基のアルカリ金属塩であり、より好ましくはアデノシン一リン酸一ナトリウム及びアデノシン一リン酸二ナトリウムを挙げることができる。
上記プリン系核酸関連物質は、一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用してもよく、本発明の効果を妨げないことを限度として、その組み合わせの態様も特に制限されるものではない。
また、本発明の肝斑改善用組成物に使用される担体は、薬学的又は香粧的に許容されるものである限り、特に制限されない。かかる担体として、例えば、水分や油性成分等を挙げることができる。かかる水分や油性成分の具体例については、後述する乳化組成物を調製する際に使用できるものと同様である。なお、かかる薬学的又は香粧的に許容される担体は、一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の肝斑改善用組成物に配合されるプリン系核酸関連物質の割合については、該組成物の形態、該組成物の適用対象、期待する効果等に応じて任意に設定することができる。具体的には、肝斑改善用組成物の総重量に対するプリン系核酸関連物質の割合の下限として、例えば、０．０１重量％を挙げることができる。また、その上限については、本発明の効果の点からは特に制限されず、該組成物を調製する上で許容される範囲であればよい。該組成物の総重量に対するプリン系核酸関連物質の割合の上限として、例えば１０重量％を挙げることができる。プリン系核酸関連物質の好適な配合割合の一例として、該組成物の総重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは１〜１０重量％、更に好ましくは３〜６重量％となる割合を挙げることができる。０．０１重量％より著しく少ない配合割合では肝斑改善効果が乏しくなる傾向がある。
本発明の肝斑改善用組成物には、必要に応じて、通常、外用医薬品、外用医薬部外品及び化粧料等の外用剤に配合される各種添加剤、例えば界面活性剤、可溶化成分、乳化剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、ｐＨ調製剤、防臭剤等を配合することができる。これらは、１種単独で用いても、又２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
更に、本発明の肝斑改善用組成物には、上記配合成分の他に、更に各種薬効成分、例えば保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤、細胞賦活剤等を配合することもできる。これらは、１種単独で用いても、又２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
本発明の肝斑改善用組成物は、その形態は特に制限されず、例えば液剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、乳液、懸濁液、クリーム、軟膏、シート、エアゾール、スプレー、スティック状製剤等の各種所望の形態に調製することができる。
特に、本発明の肝斑改善用組成物を乳液やクリーム等の乳化組成物に調製する場合は、以下に説明するＯ／Ｗ型乳化組成物として調製することが好ましい。当該Ｏ／Ｗ型乳化組成物によれば、本発明の肝斑改善用組成物を分離・油浮き等のない安定な乳化形態に調製することができるばかりでなく、より効果的にプリン系核酸関連物質の肝斑改善作用を発揮させることができる。
当該Ｏ／Ｗ型乳化組成物は、上記プリン系核酸関連物質と共に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を配合し、乳化することによって調製することができる。
ここで、ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、炭素数が１２〜３６の脂肪酸と重合度が６以上、特に６〜１０のポリグリセリンとのエステルを挙げることができる。ポリグリセリンとエステルを形成する脂肪酸は飽和、不飽和、直鎖状又は分枝鎖状のいずれの脂肪酸でも良く、具体的にはカプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘニン酸又はリシノール酸などを例示することができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては具体的には、モノラウリン酸ヘキサグリセリル、モノイソステアリン酸ヘキサグリセリル、モノミリスチン酸ヘキサグリセリル、ジオレイン酸ヘキサグリセリル、ジミリスチン酸ヘキサグリセリル、ジパルミチン酸ヘキサグリセリル、ジステアリン酸ヘキサグリセリル、ジベヘニン酸ヘキサグリセリル、トリラウリン酸ヘキサグリセリル、トリミリスチン酸ヘキサグリセリル、トリパルミチン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、トリベヘニン酸ヘキサグリセリル、テトララウリン酸ヘキサグリセリル、テトラミリスチン酸ヘキサグリセリル、テトラパルミチン酸ヘキサグリセリル、テトラステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘニン酸ヘキサグリセリル、ペンタラウリン酸ヘキサグリセリル、ペンタミリスチン酸ヘキサグリセリル、ペンタパルミチン酸ヘキサグリセリル、ペンタステアリン酸ヘキサグリセリル、ペンタベヘニン酸ヘキサグリセリル、モノカプリン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノパルミチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル、ジカプリン酸デカグリセリル、ジラウリン酸デカグリセリル、ジミリスチン酸デカグリセリル、ジパルミチン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、トリラウリン酸デカグリセリル、トリミリスチン酸デカグリセリル、トリパルミチン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、トリベヘニン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル、ペプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、デカオレイン酸デカグリセリル、デカイソステアリン酸デカグリセリル等が例示できるが、これに限定されるものではない。これらのポリグリセリン脂肪酸エステルは一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。更にポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢが１０以上、特に１０〜１５の範囲にあるものを好適に使用することができる。かかるポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合としては、例えば、肝斑改善用組成物の総重量に対して０．０５〜６重量％、好ましくは０．１〜５．５重量％となる割合を挙げることができる。
また、アルカノイル乳酸としては、特に限定されないが、炭素数が８以上、好ましくは８〜１８のアルカノイル基を有するものを例示することができる。具体的には、オクタノイル乳酸、カプロイル乳酸、２−エチルヘキサノイル乳酸、ラウロイル乳酸、ミリストイル乳酸、パルミトイル乳酸、ステアロイル乳酸、イソステアロイル乳酸、オレオイル乳酸、１２−ヒドロキシステアロイル乳酸、リシノレイル乳酸、及びベヘノイル乳酸を例示することができる。好ましくはステアロイル乳酸およびイソステアロイル乳酸である。当該アルカノイル乳酸は塩の態様で使用することもできる。かかる塩としてはナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属との塩；アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩であり、より具体的にはステアロイル乳酸ナトリウム及びイソステアロイル乳酸ナトリウムである。これらのアルカノイル乳酸又はその塩は一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。かかるアルカノイル乳酸又はその塩の配合割合としては、例えば、肝斑改善用組成物の総重量に対して０．０１〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％となる割合を挙げることができる。
尚、上記ポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との配合割合については、両者を組み合わせた場合のＨＬＢが１０以上、好ましくは１０〜１３となるような範囲であることが望ましい。具体的にはポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩の重合比として９５：５〜６０：４０、好ましくは９０：１０〜７０：３０を例示することができる。
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合としては、特に制限されるものではないが、例えば、アルキル鎖の炭素数が５〜４０のものを挙げることができる。好ましくは、アルキル鎖の炭素数が１０〜３０のものである。これらは簡便には商業的に入手できるものを利用することができ、制限されないが、具体的にはＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）１３４２（Ｎｏｖｅｏｎ社製）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ−１（Ｎｏｖｅｏｎ社製）、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ−２（Ｎｏｖｅｏｎ社製）等を例示することができる。これらのアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体は一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。かかるアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体の配合割合としては、例えば、肝斑改善用組成物の総重量に対して０．０１〜０．８重量％、好ましくは０．３〜０．６重量％、更に好ましくは０．４〜０．６重量％となる割合を挙げることができる。
水分としては、薬学的又は香粧的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、水分として蒸留水、イオン交換水、滅菌水のほか、電解質を含む水を用いることもできる。かかる電解質を含む水としては、例えば、海水、温泉水、ミネラル水などを例示することができる。なお、ここで海水とは表層水、中層水、深層水、超深層水の別を問うものではない。かかる水分の配合割合としては、特に制限されないが、肝斑改善用組成物中に、例えば５０〜９０重量％、好ましくは６０〜８０重量％となる割合を挙げることができる。
油性成分としては特に限定されるものではない。具体的には、ラッカセイ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、菜種油、メンジツ油、ヒマシ油、椿油、ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、及びホホバ油等の植物油、並びに牛脂、豚脂、及び羊毛油等の動物油脂などの油脂類；ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、及びα−オレフィンオリゴマー等の炭化水素系液状油；ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ｎ−ブチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、リノレン酸イソプロピル、リシノール酸プロピル、リシノール酸イソプロピル、リシノール酸イソブチル、リシノール酸ヘプチル、セバシン酸ジエチル、及びアジピン酸ジイソプロピル等の高級脂肪酸エステル；サラシミツロウ、鯨ロウ、及び木ロウ等のロウ類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、及びキミルアルコール等の高級脂肪族アルコール；ワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、及びパルミチン酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライド混合物；メチルポリシロキサン，ジメチルポリシロキサン，メチルフェニルポリシロキサン，メチルハイドロゲンポリシロキサンなどの鎖状シリコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン，オクタメチルシクロテトラシロキサン，メチルシクロシロキサンなどの環状シリコーン、架橋型メチルポリシロキサン及び架橋型メチルフェニルポリシロキサン等の架橋型シリコーン、例えばポリオキシエチレンやポリオキシプロピレン等で変性した変性シリコーンなどのシリコーン油などを例示できる。好ましくは、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、α−オレフィンオリゴマー等の炭化水素系液状油である。これらの油性成分は一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。また、油性成分が固形の場合は補助溶解剤を用いて液状に調製して使用することが好ましい。かかる油性成分の配合割合としては、特に制限されないが、肝斑改善用組成物の総重量に対して、例えば０．３〜２０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％となる割合を挙げることができる。
ここで、上記成分を含有するＯ／Ｗ型乳化組成物である肝斑改善用組成物の調製方法としては、特に制限されないが、例えば下記のような調製方法を例示することができる。
１）まず、前述するポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩に油性成分、好ましくは更に多価アルコールを加えて、加温撹拌し、均一に溶解した後、冷却して非水乳化物を作製する。
２）次いで、得られた非水乳化物に、別個に調製したプリン系核酸関連物質、水分及びアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を含有する水溶液（水系組成物）を混合して常法により乳化してＯ／Ｗ型エマルジョンの肝斑改善用組成物を調製する。
ここで１）の非水乳化物の作製工程において、好適には多価アルコールが配合され、これによってポリグリセリン脂肪酸エステルやアルカノイル乳酸等の乳化力の発現の一層の向上を図ることができる。
ここで用いられる多価アルコールとしては、特に限定されるものではないが、具体的にはグリセリン、重合度２〜１０のポリグリセリン（例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリンなど）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ペンタジオール、ソルビトール、マルチトール、フルクトースなどを例示することができる。好ましくはグリセリンである。なお、これらの多価アルコールは一種単独で使用されても、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。この場合、多価アルコールは肝斑改善用組成物中に、例えば０．０５〜１５重量％の割合、好ましくは３〜１０重量％の割合で含まれるように配合される。
また、２）の乳化工程において、上記非水乳化物と混合する水溶液（水系組成物）には、電解質、水分及びアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体に加えて、低級アルコールを配合することができ、これによりプリン系核酸関連物質の経皮吸収をより促進することができる。本発明で用いられる低級アルコールは特に限定されるものではなく、通常炭素数１〜６のアルコールの中から適宜選択して使用することができるが、好ましくはエタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等の炭素数１〜４を有するアルコールを例示することができる。これらの低級アルコールは一種単独で使用されても、又二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。より好ましくはエタノールである。この場合、低級アルコールは肝斑改善用組成物中に例えば０．５〜１５重量％の割合、好ましくは３〜１０重量％の割合で含まれるように配合される。
更に上記水溶液（水系組成物）には、多価アルコールを配合してもよく、これにより肝斑改善用組成物の保湿性能や官能特性を所望の程度に調節することができる。ここで多価アルコールは前述するものを任意に用いることができるが、非水乳化物の調製に多価アルコールが使用される場合には、当該多価アルコールと同一若しくはそれと相溶性の高いものを用いるのが好ましい。
尚、非水乳化物と水溶液（水系組成物）との乳化方法としては、ホモミキサーなどを用いて常圧下または高圧下で撹拌する方法を挙げることができるが、必要に応じて得られたエマルションをさらにホモジナイザーを用いて微細化することもできる。
非水乳化物と水溶液（水系組成物）との配合割合は、特に制限されないが、最終乳化組成物の総重量に対する非水乳化物の割合が通常１〜４０重量％、好ましくは１〜３０重量％となるように調製されることが望ましく、これにより安定なＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物を製造することができる。
また、Ｏ／Ｗ型乳化組成物である肝斑改善用組成物は、その粘度によって特に制限されないが、通常２０℃における粘度（粘度計：Ｂ型粘度計、ローター：Ｎ０．１〜４、回転数：６、１２、３０又は６０ｒｐｍ）が３００００ｃｐｓ以下、好ましくは５００〜２００００ｃｐｓの範囲になるように調製されるのが望ましい。
以上、説明する本発明の肝斑改善用組成物は、肝斑症状部位に外用形態で適用されることによって、含有するプリン系核酸関連物質の作用に基づいて肝斑改善作用を発揮する。よって、本発明の肝斑改善用組成物は、外用医薬品、外用医薬部外品及び化粧料等の外用組成物として調製することができる。本発明の肝斑改善用組成物の用途として、具体的には、外用医薬品；外用医薬部外品；ファンデーション、頬紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、白粉及び口紅等のメーキャップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、オイル及びパック等の基礎化粧料；洗顔料、クレンジング及びボディ洗浄料等の洗浄料；清拭剤；清浄剤；浴用剤等を挙げることができる。
本発明の肝斑改善用組成物は、通常ｐＨ２〜８を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさの観点から、好ましくはｐＨ２〜７、より好ましくはｐＨ３〜７、更に好ましくはｐＨ５〜７の弱酸性から中性である。
本発明の肝斑改善用組成物は、塗布、貼付又は噴霧等によって肝斑症状部位に適用されることにより、肝斑改善効果を奏する。なお、肝斑改善用組成物を適用する量並びに回数については、含有されるプリン系核酸関連物質の種類・濃度、使用者の年齢、性別、疾患の程度、適用形態、期待される程度等に応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明の肝斑改善用組成物は、適当量を一日に一回若しくは数回の頻度で肝斑症状部位に適用することによって使用される。
前述するように、プリン系核酸関連物質には、肝斑を効果的に改善する作用がある。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、肝斑改善用組成物の製造のための使用を提供する。
（２）くすみ改善用組成物
本発明のくすみ改善用組成物は、プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体を含有することを特徴とするものである。
本発明のくすみ改善用組成物において、プリン系核酸関連物質及び薬学的又は香粧的に許容される担体は、前記肝斑改善用組成物で用いたものと同じものを使用できる。
また、本発明のくすみ改善用組成物において、該くすみ改善用組成物中に含まれるプリン系核酸関連物質の割合、該くすみ改善用組成物に配合し得る各種添加剤、該くすみ改善用組成物に配合し得る各種薬効成分、該くすみ改善用組成物の形態、及び該くすみ改善用組成物のｐＨについては、前記肝斑改善用組成物の場合と同様である。
特に、本発明のくすみ改善用組成物を乳液やクリーム等の乳化組成物に調製する場合は、上記プリン系核酸関連物質と共に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を配合し、乳化することによって調製することが好ましい。より好ましくは、更に多価アルコール及び／又は低級アルコールを配合して調製することである。かくして得られるＯ／Ｗ型乳化組成物であるくすみ改善用組成物は、分離・油浮き等のない安定な乳化形態であり、しかもより効果的にくすみ改善作用を発揮することができる。なお、当該Ｏ／Ｗ型乳化組成物に使用できるポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分、油性成分、多価アルコール及び低級アルコールの種類；それらの配合割合；その調製方法；並びにその粘度については、前記肝斑改善用組成物についてのＯ／Ｗ型乳化組成物の場合と同じである。
本発明の肝斑改善用組成物は、塗布、貼付又は噴霧等によって皮膚のくすみのある部位に適用されることにより、含有するプリン系核酸関連物質の作用に基づいて当該くすみを効果的に改善することができる。なお、当該くすみ改善用組成物を適用する量並びに回数については、使用するプリン系核酸関連物質の種類・濃度、くすみ改善用組成物の形態、使用者の年齢、性別、疾患の程度、適用形態、期待される程度等に応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明のくすみ改善用組成物は、適当量を一日に一回若しくは数回の頻度で皮膚のくすみがある部位に適用することによって使用される。
前述するように、プリン系核酸関連物質には、くすみを効果的に改善する作用がある。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、くすみ改善用組成物の製造のための使用を提供する。
（３）肝斑改善方法
前述するように、プリン系核酸関連物質は、肝斑を効果的に改善することができる。即ち、本発明は、プリン系核酸関連物質を用いて肝斑を改善する方法を提供するものである。
本発明の肝斑改善方法は、プリン系核酸関連物質をそのまま又は該物質を含む組成物を肝斑症状部位に適用することによって実施することができる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質としては前記肝斑改善用組成物で用いるものと同じものを使用できる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質を肝斑症状部位に適用する方法としては、プリン系核酸関連物質が改善対象となる肝斑症状部分に接触する形で使用される限り、特に制限されない。例えば、プリン系核酸関連物質を単独で肝斑症状部位に適用してもよいし、また該物質を有効成分として他に薬学的又は香粧的に許容される基材、担体、添加物又は薬効成分を配合した組成物を肝斑症状部位に適用してもよい。具体的には、該物質又はこれを含有する組成物を対象部分に塗布又は噴霧する方法や、該物質又はこれを含有する組成物を貼付剤の形態にして対象部分に貼り付ける方法を例示することができる。
本発明の好ましい一態様として、前記肝斑改善用組成物を肝斑症状部位に適用する方法を挙げることができる。
なお、プリン系核酸関連物質を適用する量並びに回数については、プリン系核酸関連物質の種類、使用者の年齢、性別、用途、肝斑症状の程度、適用形態等に応じて、適宜設定することができる。例えば、適当量のプリン系核酸関連物質の適当量を、一日に一回若しくは数回の頻度で肝斑症状部位に適用することができる。
前述するように、プリン系核酸関連物質を使用することによって肝斑を効果的に改善することができる。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、肝斑を改善するための使用を提供する。
（４）くすみ改善方法
前述するように、プリン系核酸関連物質は、皮膚のくすみを効果的に改善することができる。即ち、本発明は、プリン系核酸関連物質を用いてくすみを改善する方法を提供するものである。
本発明のくすみ改善方法は、プリン系核酸関連物質をそのまま又は該物質を含む組成物を皮膚のくすみ部分に適用することによって実施することができる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質としては前記くすみ改善用組成物で用いるものと同じものを使用できる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質を皮膚のくすみ部分に適用する方法としては、プリン系核酸関連物質が改善対象となる皮膚のくすみ部分に接触する形で使用される限り、特に制限されない。例えば、プリン系核酸関連物質を単独でくすみ部分に適用してもよいし、また該物質を有効成分として他に薬学的又は香粧的に許容される担体、添加物又は薬効成分を配合した組成物をくすみ部分に適用してもよい。具体的には、該物質又はこれを含有する組成物を対象部分に塗布又は噴霧する方法や、該物質又はこれを含有する組成物を貼付剤の形態にして対象部分に貼り付ける方法を例示することができる。
本発明の好ましい一態様として、前記くすみ改善用組成物を皮膚のくすみ部分に適用する方法を挙げることができる。
なお、プリン系核酸関連物質を適用する量並びに回数については、プリン系核酸関連物質の種類、使用者の年齢、性別、用途、くすみの程度、適用形態等に応じて、適宜設定することができる。例えば、適当量のプリン系核酸関連物質の適当量を、一日に一回若しくは数回の頻度で皮膚のくすみ部分に適用することができる。
前述するように、プリン系核酸関連物質を使用することによってくすみを効果的に改善することができる。従って、更に本発明は、プリン系核酸関連物質の、くすみを改善するための使用を提供する。
実 施 例
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１ 乳液
試験例１ 肝斑改善試験
以下記載する試験を行い、プリン系核酸関連物質の肝斑改善効果について評価した。
＜試験方法＞
実施例１の処方に従って調製した乳液を２７名の肝斑患者の顔全体に、適量（顔全体に均一に塗布可能な量：５滴程度）、１日２回、洗顔後に塗布し、これを１６週間継続した（但し、１名は１２週間で終了。）。塗布開始前、並びに塗布開始から４、８、１２及び１６週間後に、医師が目視で、肝斑の色の濃さ及び範囲を総合的に評価し、下表１の基準に従って、各患者の肝斑症状を「なし」、「軽微」、「軽度」、「中等度」、「高度」の５段階のグレードに分類した。
（肝斑改善の程度の評価基準）
治癒 ： 全ての症状が消失
改善 ： 表１の評価基準においてグレードが２段階以上軽快
やや改善 ： 軽快傾向は認められるが、表１の評価基準においてグレードが２段階未満の軽快
不変又は悪化： 軽快傾向が認められない
＜試験結果＞
得られた結果を表２に示す。表２には、塗布開始４、８、１２及び１６週間後における各々の肝斑改善の程度に該当する患者数、「やや改善」以上の肝斑改善効果が認められた患者数の全患者数に対する割合（やや改善以上の改善度）（％）、及びやや改善以上の改善度の９５％信頼区間を示す。
以上の結果から、プリン系核酸関連物質を肝斑症状部位に適用することによって優れた肝斑改善効果が奏されることが明らかとなり、該化合物は肝斑の改善に有用であることが分かった。
試験例２ くすみ改善試験
以下記載する試験を行い、プリン系核酸関連物質のくすみ改善効果について評価した。
＜試験方法＞
実施例１の処方に従って調製した乳液を２７名のくすみを有する女性の顔面全体に、適量（顔全体に均一に塗布可能な量：５滴程度）、１日２回、洗顔後に塗布し、これを１６週間継続した。塗布開始前、並びに塗布開始から４、８、１２及び１６週間後に、被験者の皮膚色の測定を行った。被験者の皮膚色の測定は、色差計（ＯＦＣ−３００Ａ、日本電色工業株式会社製）にて、評価部位の皮膚明度Ｌ＊、赤みを示す皮膚色度ａ＊及び黄色みを示す皮膚色度ｂ＊を１１回測定し、最大及び最小の各２回分を除外した７回測定分の平均値を測定値とした。
＜試験結果＞
得られた結果を図１に示す。図１には、塗布開始前の各被験者の皮膚明度Ｌ＊、皮膚色度ａ＊及び皮膚色度ｂ＊を基準として、塗布開始４、８、１２及び１６週間後における皮膚明度Ｌ＊の変化量ΔＬ＊の平均値、皮膚色度ａ＊の変化量Δａ＊の平均値、皮膚色差Ｅ＊ａｂの変化量ΔＥ＊ａｂの平均値を図示する。なお、ΔＥ＊ａｂは、下記式に基づいて算出した。
以上の結果から、プリン系核酸関連物質をくすみ部分に適用することによって優れたくすみ改善効果が奏されることが明らかとなり、該化合物はくすみの改善に有用であることが分かった。
試験例３ Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物の保存安定性試験
以下記載する試験を行い、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物の保存安定性について評価した。
＜試験方法＞
Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物の保存安定性を評価するために、表３に示す処方に従って、以下記載する方法で肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物を調製した。まず、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸塩、油性成分及び多価アルコールを混合して、加温しながら溶解し、次いで冷却することによって均一な非水乳化物を調製した。この非水乳化物に、別個、電解質、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、多価アルコール、低級アルコール、ｐＨ調製剤及び防腐剤を精製水（純水）に溶解して調製しておいた水系組成物（水溶液）を加え、ホモミキサーで撹拌混合することによってＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物（実施例２〜５）を作製した。また、比較のため、上記実施例２〜５と同様の方法で、表４に示す処方に従って、アルカノイル乳酸塩を含有しない肝斑改善用組成物（比較例１）、及びアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を含有しない肝斑改善用組成物（比較例２）を調製した。
このようにして調製した１０種類の肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物（実施例２〜５及び比較例１〜２）をそれぞれ２つの透明ガラス瓶に分取して、一方は６０℃で２週間放置し、またもう一方については１サイクルで−５〜４０℃に温度を変化させるサイクル試験（１サイクル２４時間、１４サイクル）に供した。それぞれについて実験終了後の乳化組成物の外観性状（分離、油浮き、ゲル形成の有無）を目視にて確認し、下記の判定基準に従って評価した。
（判定基準）
○：分離、油浮き及びゲル形成のいずれも認めない
×：分離、油浮きまたはゲル形成のいずれかを認める
実施例２〜５及び比較例１〜２の肝斑改善用組成物について保存安定化試験を行った結果をそれぞれ表３及び４に合わせて示す。
表３及び４からわかるように、実施例２〜５のＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物は、比較的多量のＡＭＰ−２Ｎａを含有する場合であっても、長期保存ならびに温度変化を受けやすい条件下での保存によっても、水相と油相との分離、油浮き及びゲル形成のいずれも生じず、安定した乳化状態を維持していた。一方、比較例で示すように、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を含有しないＯ／Ｗ型乳化形態を有する乳化組成物（比較例２）は長期安定性に欠いており、またアルカノイル乳酸を含まない乳化組成物（比較例１）は、温度変化を受けることによってゲルを生じ、安定した乳化状態を維持することができなかった。
以上のことから、上記するようなＯ／Ｗ型乳化形態に調製することによって、肝斑改善用組成物又はくすみ改善用組成物を乳液又はクリームの形態で安定して提供することができることが確認された。
産業上の利用可能性
本発明の肝斑改善用組成物は、肝斑症状部位に適用されることにより、プリン系核酸関連物質の作用に基づいて優れた肝斑改善効果を奏することができる。
また、本発明のくすみ改善用組成物は、皮膚のくすみ部分に適用されることにより、プリン系核酸関連物質の作用に基づいて優れたくすみ改善効果を奏することができる。
また、本発明の肝斑改善用組成物及びくすみ改善用組成物の有効成分であるプリン系核酸関連物質は、本来的に生体内に存在している物質であるため、人体に対する安全性が高く、外用医薬品や外用医薬部外品のみならず、化粧料にも配合することができ、該剤を含有する化粧料の使用という日常的で患者にとって負担の少ない方法で肝斑やくすみを改善する手段を提供することができる。
更に、本発明のＯ／Ｗ型乳化形態を有する肝斑改善用組成物及びくすみ改善用組成物は、優れた肝斑改善効果やくすみ改善効果に加えて、良好な乳化安定性をも備えており、クリーム状又は乳液状の皮膚外用剤としてより一層有用である。
また、本発明の肝斑改善方法によれば、効果的に肝斑症状を改善することが可能となる。
また、本発明のくすみ改善方法によれば、効果的に皮膚のくすみを改善することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図１には、試験例２において、塗布開始前の各被験者の皮膚明度Ｌ＊、皮膚色度ａ＊及び皮膚色度ｂ＊を基準として、塗布開始４、８、１２及び１６週間後における皮膚明度Ｌ＊の変化量ΔＬ＊の平均値、皮膚色度ａ＊の変化量Δａ＊の平均値、皮膚色差Ｅ＊ａｂの変化量ΔＥ＊ａｂを図示する。
Claims (18)
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、アデノシンのリン酸エステル又はその塩の配合割合が少なくとも０．０１重量％であり、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有することを特徴とする、肝斑改善用組成物。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩としてアデノシン一リン酸又はその塩を含有する請求項１に記載の肝斑改善用組成物。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する、請求項１に記載の肝斑改善用組成物。
- 更に多価アルコールを含有する、請求項１記載の肝斑改善用組成物。
- ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、請求項１に記載の肝斑改善用組成物。
- 肝斑改善用組成物の総重量に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有する、請求項４に記載の肝斑改善用組成物。
- 肝斑改善用組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、請求項１に記載の肝斑改善用組成物。
- 更に低級アルコールを含有する、請求項１に記載の肝斑改善用組成物。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、アデノシンのリン酸エステル又はその塩の配合割合が少なくとも０．０１重量％であり、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有することを特徴とする、くすみ改善用組成物。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩としてアデノシン一リン酸又はその塩を含有する請求項９に記載のくすみ改善用組成物。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩を組成物の総重量に対して１〜１０重量％の割合で含有する、請求項９に記載のくすみ改善用組成物。
- 更に多価アルコールを含有する、請求項９に記載のくすみ改善用組成物。
- ポリグリセリン脂肪酸エステルが炭素数１２〜３６の脂肪酸と重合度６以上のポリグリセリンとのエステルであり、アルカノイル乳酸が炭素数８以上のアルカノイル基を有するものであり、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が炭素数５〜４０のアルキル基を有するものであり、油性成分が炭化水素系液状油である、請求項９に記載のくすみ改善用組成物。
- くすみ改善用組成物の総重量に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルを０．０５〜６重量％、アルカノイル乳酸又はその塩を０．０１〜１重量％、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を０．０１〜０．８重量％、油性成分を０．３〜２０重量％、多価アルコールを０．０５〜１５重量％、及び水分を５０〜９０重量％の割合で含有する、請求項１２に記載のくすみ改善用組成物。
- くすみ改善用組成物中に含まれるポリグリセリン脂肪酸エステルとアルカノイル乳酸又はその塩との割合が、重量比で９５：５〜６０：４０である、請求項９に記載のくすみ改善用組成物。
- 更に低級アルコールを含有する、請求項９に記載のくすみ改善用組成物。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、アデノシンのリン酸エステル又はその塩の配合割合が少なくとも０．０１重量％であり、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する組成物の、肝斑改善用組成物の製造のための使用。
- アデノシンのリン酸エステル又はその塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルカノイル乳酸又はその塩、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水分及び油性成分を含有し、アデノシンのリン酸エステル又はその塩の配合割合が少なくとも０．０１重量％であり、Ｏ／Ｗ型乳化形態を有する組成物の、くすみ改善用組成物の製造のための使用。
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