JP3661706B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、紫外線吸収剤と特定のノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、特定の脂肪酸エステル類および／または脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加することによって、上記コウジ酸および／またはその誘導体配合の外用剤の紫外線吸収剤の析出を防止し、経時による乳化安定性の低下を防止し、かつ、コウジ酸および／またはその誘導体の着色・分解を防止し、それらの薬効に速効性を持たせた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚外用剤の代表的な剤型としては、Ｏ／Ｗ型エマルジョンとＷ／Ｏ型エマルジョンがあげられ、水や油分の組成比や物性はそれぞれ異なるが、ともに界面活性剤の介在によって水相と油相が安定に乳化分散された均一の製剤である。
【０００３】
本出願人が長年研究を続けてきたコウジ酸およびその誘導体は、種々の優れた特性をもつ有用性の高い薬物として知られている。例えば、特開昭５５−１５７５０９号公報、特公昭５６−１８５６９号公報、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報、特公昭５８−３４４４６号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭６０−９７２２号公報、特公昭６０−１０００５号公報、特開昭６０−１３７２５３号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特公昭６１−６０８０１号公報、特開昭６２−５９０９号公報、特公昭６２−３８２０号公報、特公昭６３−２７３２２号公報、特開平１−１３２５０２号公報および特公平５−３０４２２号公報などに開示されている。
【０００４】
しかしながら、コウジ酸およびその誘導体（以下、これらを総称して単に「コウジ酸類」と呼ぶことがある）は、それ自体非常に安定性確保の難しい薬物としても知られている。とりわけ、コウジ酸類を先に述べたようなＯ／Ｗ型エマルジョンまたはＷ／Ｏ型エマルジョンに配合して製剤化するときの処方設計にはかなり高度な技術を要することから、使用感に悪い影響を与えず、しかも過酷な流通過程にたえ得る製剤の技術開発がコウジ酸類製剤の当面の課題であった。
【０００５】
コウジ酸類を種々の剤型に配合した場合には、大なり小なりその着色・分解の外的原因となる紫外線にさらされやすい条件下にある。そこで、紫外線照射に伴う害を抑制するために、紫外線吸収剤を適宜配合する対策が講じられてきた。
このような技術を開示するものとしては、例えば、特開昭６２−１０８８０４号公報、特開昭６４−８３００８号公報および特公平４−４６９２４号公報などが例示できる。
【０００６】
しかしながら、紫外線吸収剤の多くは、溶解性に問題があり、製剤中で析出することが多いために紫外線吸収剤そのものの効果が充分発揮されないばかりでなく、コウジ酸類の安定性低下へと波及していた。
【０００７】
この欠点をなくすために、溶解助剤が適宜使用されていたが、油性の助剤を多量配合することによってべたつくなど使用感に悪影響を及ぼしていた。
また、コウジ酸類を配合した外用剤を製剤化する際に、着色安定性、使用感および皮膚への安全性の点で好適に使用される界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンラノリン類及びアルキロールアミド類などのノニオン系のものが挙げられるが、そもそもこのノニオン系の界面活性剤は、イオン系の界面活性剤のように強い乳化力を持ち合わせていないうえに、極性の高い成分やｐＨの影響によって乳化力が低下するという欠点を有するため、ｐＨを４ないし５に調整することが多いコウジ酸類製剤においては、極性の高い紫外線吸収剤を配合することによって、乳化安定性が経時的に低下するという問題を抱えていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、紫外線吸収剤と特定のノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用剤組成物に、特定の脂肪酸エステル類および／または脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加することにより、従来のコウジ酸類製剤の持つ上記の問題点を解決したものであって、紫外線吸収剤の析出がなく、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性および薬効の速効性を改善した製剤特性に優れた皮膚外用剤を提供することを目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明によれば、紫外線吸収剤と、ポリオキシエチレンラノリン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体）、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミドおよびステアリン酸ジエタノールアミドからなる群より選ばれたノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、アジピン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸オクチルドデシル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、テトラミリスチン酸ペンタエリスリット、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）およびヤシ油脂肪酸ショ糖エステルからなる群より選ばれた脂肪酸エステル類、および／または、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、水素添加大豆油脂肪酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリン、ジイソステアリン酸ジグリセリルおよびモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンからなる群より選ばれた脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加したことを特徴とする、紫外線吸収剤の析出がなく、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性および薬効の速効性を改善した製剤特性に優れた皮膚外用剤およびその安定化方法が提供される。
【００１０】
【発明の具体的説明】
本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、該醗酵液の濃縮液、および該醗酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したものが使用される。
【００１１】
コウジ酸誘導体としては、例えば特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報に開示されたもの、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報に開示されているコウジ酸のエステル化物およびコウジ酸の２位の−ＣＨ2 ＯＨ基に糖類を結合させたコウジ酸誘導体など公知のものを単独または二種以上を組み合わせて用いることができる。
コウジ酸および／またはその誘導体の製剤に対する配合量は、外用剤全体に対して０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲である。
【００１２】
本発明において第２の成分として使用される紫外線吸収剤としては、特に制限はされないが、例えば、ベンゾフェノン系のオキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンなど、サリチル酸系のサリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸フェニルなど、ウロカニン酸およびウロカニン酸エチル、桂皮酸系のパラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、メトキシ桂皮酸オクチルなど、パラアミノ安息香酸系のパラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ジベンゾイルメタン系の４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどやベンゾトリアゾール系の２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールなどが好適なものとして挙げられ、これらを単独または２種以上を組み合わせて使用することができる。また、その他にも紫外線吸収能を有する公知の動・植物エキスを適宜任意の組み合わせによって使用することができる。 これら紫外線吸収剤の配合量は、その種類によって多少異なるが、通常外用剤全体に対して０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％である。 また、本発明において上記紫外線吸収剤と併用されるノニオン系界面活性剤は、ポリオキシエチレンラノリン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体）、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミドおよびステアリン酸ジエタノールアミドからなる群より選ばれたものである。
【００１３】
本発明において使用される脂肪酸エステル類とは、アジピン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸オクチルドデシル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、テトラミリスチン酸ペンタエリスリット、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）およびヤシ油脂肪酸ショ糖エステルからなる群より選ばれた少なくとも１種であり、脂肪酸グリセリド類としては、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、水素添加大豆油脂肪酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリン、ジイソステアリン酸ジグリセリルおよびモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンからなる群より選ばれた少なくとも１種である。
これら脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸グリセリド成分の配合量は、その種類によって多少異なるが、通常外用剤全体に対し０．００１ないし２０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％である。
【００１４】
以上の各成分群を必須成分とする外用剤を、公知の製法によって調製すれば、紫外線吸収剤の析出がなく、経時的に安定な乳化製剤を得ることができる。また、本製剤中におけるコウジ酸類の着色・分解に経時的安定性が著しく改善できる他、経皮吸収能が向上されるため、コウジ酸類の薬効が速やかに発揮される皮膚外用剤を提供することができる。
もちろん、上記の本発明の製剤は、Ｏ／Ｗ型エマルジョンおよびＷ／Ｏ型エマルジョンなどの乳化タイプに制限されるものではなく、成分の選択によって透明タイプの製剤に対しても同様に適用されるものである。また、その他にもＷ／Ｏ／Ｗ型やＯ／Ｗ／Ｏ型などの多層乳化型製剤やマイクロカプセル製剤化のための基礎技術として利用しても良い。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、例えばパップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルトなどの医薬品、医薬部外品、化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものである。
【００１６】
本発明の外用剤を調製する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、カンフル、メントール、ハッカ油などの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントインなどの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチンなどの色白剤、胎盤抽出液、肝臓抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物などを本発明の目的を損なわない範囲でその時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
さらに、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分の他、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を本発明の目的を損なわない範囲で併用できる。
【００１７】
【実施例】
次に実験、ならびに処方例を開示して本発明を説明するが、これらの例は、本発明の好適な態様を開示するものであって、本発明を何ら限定するものではないことは理解されるであろう。
【００１８】
＜実験１＞ 製剤安定性試験
実験方法
表１に開示した処方条件で各々のクリーム製剤（ｐＨ約４．５）を調製した。これらを４オンスローソク瓶に充填後、紫外線を照射しながら、５０℃の過酷な温度条件で２ケ月間保存した。２ヶ月後、色差（ΔＥ）を測定した（色差計：日本電色工業 Z-1001DP使用）。その際、外観変化（紫外線吸収剤析出の有無、乳化安定性）の観察、使用感の評価も行った。
【００１９】
実験結果
表１に示したように、成分１ないし８を添加した本発明の製剤は、紫外線吸収剤の析出もなく乳化安定性も極めて良好であった。また、製剤中におけるコウジ酸の着色安定性も良好で、使用感も良好な状態が維持されていた。
【００２０】
【００２１】
＜実験２＞ モルモット紫外線色素沈着抑制効果
黄褐色モルモットを用い、色素沈着の改善効果を調べた。
この結果を表２に示す。
【００２２】
実験方法
黄褐色モルモットの背部皮膚を用い、該モルモットの背部毛をバリカンにて刈毛し、更に電気カミソリにて剃毛した。このモルモットの背部を、４ヶ所正方形（２．０×２．０ｃｍ）の穴の開いたアルミ箔で覆い、ＵＶ−Ｂ（ＳＥランプ３本、１４０ｍＪ／ｃｍ2 ）で１日１回９０秒、３日毎に４回照射した。照射開始日から、実験１で調製した製剤をモルモットの被験部位に１日３回２０日間連続して塗布した。塗布開始後１３日目から２０日目の間に筋肉組織内濃度の測定および色素沈着の判定を行った。
【００２３】
皮膚色の黒化度は以下に示す如く判定基準にて肉眼判定した。また、同時に治療効果の認められた日数についても観察した。
判定基準
３：色素沈着を全く認めない
２：わずかな色素沈着を認める
１：中程度の色素沈着を認める
０：コントロール部位（無処置）と変わらない
−１：コントロール部位（無処置）よりも強い色素沈着を認める
【００２４】
実験結果
本発明の製剤は、色素沈着抑制効果に優れ、しかも、その効果発現が速効的であることが確認された。
【００２５】
【００２６】
【処方例】
以下に本発明の処方例をあげる。
なお、処方例中、「適量」とは処方全体が１００重量％になる量を意味する。
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
上記の処方例１ないし９は、いずれも表１および表２に開示したとおりの本発明の目的を満足する効果を有する製剤であることが確認された。
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、紫外線吸収剤と特定のノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、特定の脂肪酸エステル類および／または脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加した皮膚外用剤ならびにその安定化方法が提供され、該外用剤は界面活性剤としてノニオン系界面活性剤をもちい、これをｐＨ４ないし５に調整した時に発生する特有の技術的問題点である紫外線吸収剤の析出がなく、経時的に安定な製剤であり、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性が著しく改善できる他、薬効が速やかに発揮される製剤である。
【産業上の利用分野】
本発明は、紫外線吸収剤と特定のノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、特定の脂肪酸エステル類および／または脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加することによって、上記コウジ酸および／またはその誘導体配合の外用剤の紫外線吸収剤の析出を防止し、経時による乳化安定性の低下を防止し、かつ、コウジ酸および／またはその誘導体の着色・分解を防止し、それらの薬効に速効性を持たせた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚外用剤の代表的な剤型としては、Ｏ／Ｗ型エマルジョンとＷ／Ｏ型エマルジョンがあげられ、水や油分の組成比や物性はそれぞれ異なるが、ともに界面活性剤の介在によって水相と油相が安定に乳化分散された均一の製剤である。
【０００３】
本出願人が長年研究を続けてきたコウジ酸およびその誘導体は、種々の優れた特性をもつ有用性の高い薬物として知られている。例えば、特開昭５５−１５７５０９号公報、特公昭５６−１８５６９号公報、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報、特公昭５８−３４４４６号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭６０−９７２２号公報、特公昭６０−１０００５号公報、特開昭６０−１３７２５３号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特公昭６１−６０８０１号公報、特開昭６２−５９０９号公報、特公昭６２−３８２０号公報、特公昭６３−２７３２２号公報、特開平１−１３２５０２号公報および特公平５−３０４２２号公報などに開示されている。
【０００４】
しかしながら、コウジ酸およびその誘導体（以下、これらを総称して単に「コウジ酸類」と呼ぶことがある）は、それ自体非常に安定性確保の難しい薬物としても知られている。とりわけ、コウジ酸類を先に述べたようなＯ／Ｗ型エマルジョンまたはＷ／Ｏ型エマルジョンに配合して製剤化するときの処方設計にはかなり高度な技術を要することから、使用感に悪い影響を与えず、しかも過酷な流通過程にたえ得る製剤の技術開発がコウジ酸類製剤の当面の課題であった。
【０００５】
コウジ酸類を種々の剤型に配合した場合には、大なり小なりその着色・分解の外的原因となる紫外線にさらされやすい条件下にある。そこで、紫外線照射に伴う害を抑制するために、紫外線吸収剤を適宜配合する対策が講じられてきた。
このような技術を開示するものとしては、例えば、特開昭６２−１０８８０４号公報、特開昭６４−８３００８号公報および特公平４−４６９２４号公報などが例示できる。
【０００６】
しかしながら、紫外線吸収剤の多くは、溶解性に問題があり、製剤中で析出することが多いために紫外線吸収剤そのものの効果が充分発揮されないばかりでなく、コウジ酸類の安定性低下へと波及していた。
【０００７】
この欠点をなくすために、溶解助剤が適宜使用されていたが、油性の助剤を多量配合することによってべたつくなど使用感に悪影響を及ぼしていた。
また、コウジ酸類を配合した外用剤を製剤化する際に、着色安定性、使用感および皮膚への安全性の点で好適に使用される界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンラノリン類及びアルキロールアミド類などのノニオン系のものが挙げられるが、そもそもこのノニオン系の界面活性剤は、イオン系の界面活性剤のように強い乳化力を持ち合わせていないうえに、極性の高い成分やｐＨの影響によって乳化力が低下するという欠点を有するため、ｐＨを４ないし５に調整することが多いコウジ酸類製剤においては、極性の高い紫外線吸収剤を配合することによって、乳化安定性が経時的に低下するという問題を抱えていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、紫外線吸収剤と特定のノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用剤組成物に、特定の脂肪酸エステル類および／または脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加することにより、従来のコウジ酸類製剤の持つ上記の問題点を解決したものであって、紫外線吸収剤の析出がなく、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性および薬効の速効性を改善した製剤特性に優れた皮膚外用剤を提供することを目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明によれば、紫外線吸収剤と、ポリオキシエチレンラノリン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体）、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミドおよびステアリン酸ジエタノールアミドからなる群より選ばれたノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、アジピン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸オクチルドデシル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、テトラミリスチン酸ペンタエリスリット、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）およびヤシ油脂肪酸ショ糖エステルからなる群より選ばれた脂肪酸エステル類、および／または、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、水素添加大豆油脂肪酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリン、ジイソステアリン酸ジグリセリルおよびモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンからなる群より選ばれた脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加したことを特徴とする、紫外線吸収剤の析出がなく、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性および薬効の速効性を改善した製剤特性に優れた皮膚外用剤およびその安定化方法が提供される。
【００１０】
【発明の具体的説明】
本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、該醗酵液の濃縮液、および該醗酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したものが使用される。
【００１１】
コウジ酸誘導体としては、例えば特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報に開示されたもの、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報に開示されているコウジ酸のエステル化物およびコウジ酸の２位の−ＣＨ2 ＯＨ基に糖類を結合させたコウジ酸誘導体など公知のものを単独または二種以上を組み合わせて用いることができる。
コウジ酸および／またはその誘導体の製剤に対する配合量は、外用剤全体に対して０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲である。
【００１２】
本発明において第２の成分として使用される紫外線吸収剤としては、特に制限はされないが、例えば、ベンゾフェノン系のオキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンなど、サリチル酸系のサリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸フェニルなど、ウロカニン酸およびウロカニン酸エチル、桂皮酸系のパラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、メトキシ桂皮酸オクチルなど、パラアミノ安息香酸系のパラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ジベンゾイルメタン系の４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどやベンゾトリアゾール系の２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールなどが好適なものとして挙げられ、これらを単独または２種以上を組み合わせて使用することができる。また、その他にも紫外線吸収能を有する公知の動・植物エキスを適宜任意の組み合わせによって使用することができる。 これら紫外線吸収剤の配合量は、その種類によって多少異なるが、通常外用剤全体に対して０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％である。 また、本発明において上記紫外線吸収剤と併用されるノニオン系界面活性剤は、ポリオキシエチレンラノリン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体）、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミドおよびステアリン酸ジエタノールアミドからなる群より選ばれたものである。
【００１３】
本発明において使用される脂肪酸エステル類とは、アジピン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸オクチルドデシル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、テトラミリスチン酸ペンタエリスリット、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）およびヤシ油脂肪酸ショ糖エステルからなる群より選ばれた少なくとも１種であり、脂肪酸グリセリド類としては、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、水素添加大豆油脂肪酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリン、ジイソステアリン酸ジグリセリルおよびモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンからなる群より選ばれた少なくとも１種である。
これら脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸グリセリド成分の配合量は、その種類によって多少異なるが、通常外用剤全体に対し０．００１ないし２０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％である。
【００１４】
以上の各成分群を必須成分とする外用剤を、公知の製法によって調製すれば、紫外線吸収剤の析出がなく、経時的に安定な乳化製剤を得ることができる。また、本製剤中におけるコウジ酸類の着色・分解に経時的安定性が著しく改善できる他、経皮吸収能が向上されるため、コウジ酸類の薬効が速やかに発揮される皮膚外用剤を提供することができる。
もちろん、上記の本発明の製剤は、Ｏ／Ｗ型エマルジョンおよびＷ／Ｏ型エマルジョンなどの乳化タイプに制限されるものではなく、成分の選択によって透明タイプの製剤に対しても同様に適用されるものである。また、その他にもＷ／Ｏ／Ｗ型やＯ／Ｗ／Ｏ型などの多層乳化型製剤やマイクロカプセル製剤化のための基礎技術として利用しても良い。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、例えばパップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルトなどの医薬品、医薬部外品、化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものである。
【００１６】
本発明の外用剤を調製する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、カンフル、メントール、ハッカ油などの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントインなどの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチンなどの色白剤、胎盤抽出液、肝臓抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物などを本発明の目的を損なわない範囲でその時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
さらに、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分の他、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を本発明の目的を損なわない範囲で併用できる。
【００１７】
【実施例】
次に実験、ならびに処方例を開示して本発明を説明するが、これらの例は、本発明の好適な態様を開示するものであって、本発明を何ら限定するものではないことは理解されるであろう。
【００１８】
＜実験１＞ 製剤安定性試験
実験方法
表１に開示した処方条件で各々のクリーム製剤（ｐＨ約４．５）を調製した。これらを４オンスローソク瓶に充填後、紫外線を照射しながら、５０℃の過酷な温度条件で２ケ月間保存した。２ヶ月後、色差（ΔＥ）を測定した（色差計：日本電色工業 Z-1001DP使用）。その際、外観変化（紫外線吸収剤析出の有無、乳化安定性）の観察、使用感の評価も行った。
【００１９】
実験結果
表１に示したように、成分１ないし８を添加した本発明の製剤は、紫外線吸収剤の析出もなく乳化安定性も極めて良好であった。また、製剤中におけるコウジ酸の着色安定性も良好で、使用感も良好な状態が維持されていた。
【００２０】
＜実験２＞ モルモット紫外線色素沈着抑制効果
黄褐色モルモットを用い、色素沈着の改善効果を調べた。
この結果を表２に示す。
【００２２】
実験方法
黄褐色モルモットの背部皮膚を用い、該モルモットの背部毛をバリカンにて刈毛し、更に電気カミソリにて剃毛した。このモルモットの背部を、４ヶ所正方形（２．０×２．０ｃｍ）の穴の開いたアルミ箔で覆い、ＵＶ−Ｂ（ＳＥランプ３本、１４０ｍＪ／ｃｍ2 ）で１日１回９０秒、３日毎に４回照射した。照射開始日から、実験１で調製した製剤をモルモットの被験部位に１日３回２０日間連続して塗布した。塗布開始後１３日目から２０日目の間に筋肉組織内濃度の測定および色素沈着の判定を行った。
【００２３】
皮膚色の黒化度は以下に示す如く判定基準にて肉眼判定した。また、同時に治療効果の認められた日数についても観察した。
判定基準
３：色素沈着を全く認めない
２：わずかな色素沈着を認める
１：中程度の色素沈着を認める
０：コントロール部位（無処置）と変わらない
−１：コントロール部位（無処置）よりも強い色素沈着を認める
【００２４】
実験結果
本発明の製剤は、色素沈着抑制効果に優れ、しかも、その効果発現が速効的であることが確認された。
【００２５】
【処方例】
以下に本発明の処方例をあげる。
なお、処方例中、「適量」とは処方全体が１００重量％になる量を意味する。
【００２７】
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、紫外線吸収剤と特定のノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、特定の脂肪酸エステル類および／または脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加した皮膚外用剤ならびにその安定化方法が提供され、該外用剤は界面活性剤としてノニオン系界面活性剤をもちい、これをｐＨ４ないし５に調整した時に発生する特有の技術的問題点である紫外線吸収剤の析出がなく、経時的に安定な製剤であり、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性が著しく改善できる他、薬効が速やかに発揮される製剤である。
Claims (2)
- 紫外線吸収剤と、ポリオキシエチレンラノリン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体）、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミドおよびステアリン酸ジエタノールアミドからなる群より選ばれたノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、安定化剤として、アジピン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸オクチルドデシル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、テトラミリスチン酸ペンタエリスリット、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）およびヤシ油脂肪酸ショ糖エステルからなる群より選ばれた脂肪酸エステル類、および／または、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、水素添加大豆油脂肪酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリン、ジイソステアリン酸ジグリセリルおよびモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンからなる群より選ばれた脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加したことを特徴とする皮膚外用剤。
- 紫外線吸収剤と、ポリオキシエチレンラノリン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体）、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミドおよびステアリン酸ジエタノールアミドからなる群より選ばれたノニオン系界面活性剤を含み、かつ、ｐＨを４ないし５に調整したコウジ酸および／またはその誘導体配合の外用組成物に、アジピン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸オクチルドデシル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、テトラミリスチン酸ペンタエリスリット、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）およびヤシ油脂肪酸ショ糖エステルからなる群より選ばれた脂肪酸エステル類、および／または、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、水素添加大豆油脂肪酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリン、ジイソステアリン酸ジグリセリルおよびモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリンからなる群より選ばれた脂肪酸グリセリド類の少なくとも一種を添加することを特徴とする皮膚外用剤の安定化方法。
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