KR102431188B1

KR102431188B1 - 주름개선용 피부외용제

Info

Publication number: KR102431188B1
Application number: KR1020187034232A
Authority: KR
Inventors: 토시히로 히노키타니; 시게츠구 혼마
Original assignee: 포라 가세이 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-21
Publication date: 2022-08-10
Also published as: JPWO2017221973A1; ES2905761T3; RU2018142778A3; TWI734647B; CN113693965A; EP3476381B1; UA122923C2; WO2017221973A1; IL263275B; RU2743039C2; EP3476381A4; TWI720214B; TW201803550A; JP6554752B2; CA3026270C; JP2019048889A; TW202110470A; CA3026270A1; BR112018073968B1; MY194060A

Abstract

피부 노화의 예방 또는 개선에 유효한 화합물의 피부저류성을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 1) 하기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 오일겔제형의 피부외용제는, 제제 중으로부터 상기 1)의 유효성분을 쉽게 피부로 이행시키는 동시에 피부흡수성을 높여, 피부내저류성을 향상시킨다. [식 중, R₁은, 카르복실기 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 혹은 분기의 알킬기 또는 탄소수 1~4의 알킬쇄를 가지는 카르본산에스테르기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 혹은 분기의 알킬기를 나타내고, R₂ 및 R₃은, 각각 독립적으로 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.]

Description

주름개선용 피부외용제

본 발명은, 화장료(의약부외품을 포함)에 적합한 피부외용제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 1) 하기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제에 관한 것이다.

[화학식 1]

[식 중, R₁은 카르복실기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 혹은 분기의 알킬기, 또는 탄소수 1~4의 알킬쇄를 가지는 카르본산에스테르기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 혹은 분기의 알킬기를 나타내고, R₂ 및 R₃은, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.]

가령(加齡)에 따른 피부노화 현상의 대표적인 증상으로서, 주름 형성을 들 수 있다. 주름은, 보습에 의하여 개선 가능한 피부표면에 생기는 얕은 주름과, 자외선 폭로나 물리적 자극의 축적에 의하여 발생하는 깊은 주름으로 크게 분류되고, 후자인 깊은 주름 형성의 예방 또는 개선은 매우 어렵다. 또한, 현재에 이르기까지 다양한 주름 개선제의 개발이 진행되고 있다(예를 들어, 비특허문헌 1을 참조). 이와 같은 주름 개선제로서는, 레티노인산을 유효 성분으로 하는 것이 유명하다. 레티노인산은, 미국에 있어서 주름, 여드름용 치료의약품으로서 인가되어 있는데, 피부자극을 비롯하는 안전성면에 과제가 있으므로, 일본에서는 인가되어 있지 않다. 또한, 그 밖의 주름 개선제로서는, 콜라겐 산생촉진제(예를 들어, 특허문헌 1을 참조), 히알루론산 산생촉진제(예를 들어, 특허문헌 2를 참조) 등이 보고되어 있다. 하지만, 상기의 주름 개선제는, 모두 충분한 효과가 얻어진다고 말하기 어려워, 유효한 수단이 확립되기에는 미치지 못한다. 그리고, 이와 같은 원인의 하나로서, 주름 개선제 및 피부외용제의 안정성, 더욱이는 피부투과성 또는 저류성 등에 과제를 가지는 주름 개선제가 존재하는 것을 들 수 있다.

상기의 주름 개선제와는 다른 작용기서를 가지는 주름 개선제에, 엘라스타아제 저해제가 있다. 피부조직 내에 존재하는 구조단백질 중 하나인 엘라스틴은, 가교구조를 구축하여 조직의 탄성을 유지하고 있다. 자외선 폭로 등의 피부자극은, 엘라스틴 분해효소의 엘라스타아제를 과잉 발현·활성화하는 것에 의하여 엘라스틴을 변성·붕괴시켜, 피부의 탄력 및 탄성의 저하를 일으키고, 주름 형성을 촉진하는 것이 알려져 있다. 엘라스타아제 저해제는, 상술한 엘라스틴 분해효소를 저해함으로써 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 효과를 발휘한다. 한편, 엘라스틴 분해 효소 및 기질의 구조 해석, 구조 활성 상관 연구가 진행되고 있는데, 유기저분자에 의한 높은 효소저해활성 및 선택성을 실현하는 것이 어려워, 높은 효소저해작용을 가지는 성분에는 펩티드 및 그 유도체(예를 들어, 특허문헌 3을 참조)가 다수 존재한다. 이와 같은 펩티드 유도체의 엘라스타아제 저해제로서, WS7622A모노 혹은 디황산에스테르를 비롯하는 펩티드 유도체가 알려져 있으며(예를 들어, 특허문헌 4를 참조), 이러한 약리작용에 따른 허혈성 질환으로의 응용이 도모되고 있다. 또한, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물은, WS7622A와 마찬가지로 백혈구 엘라스타아제 저해작용이 존재하는 것이 알려져 있으며, 피부의 노화 예방 또는 치료 작용(예를 들어, 특허문헌 5를 참조)이 보고되어 있다. 하지만, 상기 펩티드 및 그 유도체는, 분자 사이즈도 비교적 크고, 아미드 결합을 복수 가지는 등의 진피로의 도달성에 대하여 바람직하제 않은 화학구조 상의 특성을 가지므로, 유효량이 주름 형성부위에 도달하지 않는 것이 우려된다. 실제로, 펩티드 및 그 유도체를 경피적으로 투여하는 경우에는, 유효성분 및 피부외용제의 안정성, 더욱이는 피부투과성 또는 저류성 등에 과제가 존재하는 경우가 많아, 기대되는 효과가 얻어지지 않는 경우도 적지 않다.

일반적으로, 화장료 등의 피부외용제에 주름 개선제를 함유시키는 경우, 선택되는 제형으로서는, 로션제형, 에센스제형, 크림제형 등의 수성의 제형이 선택된다. 상술한 엘라스타아제 저해제, 특히 높은 엘라스타아제 저해 활성이 기대되는 펩티드 및 그 유도체는, 비교적 분자량이 크고, 또한 친유성 부분에 약간 친수성 부분을 포함하는 화학구조를 가지므로, 수계제형을 선택하여 주름 개선제를 함유시킨 경우, 주름 개선제가 피부 표면으로부터 진피로 이행되기 어렵고, 땀 등에 의하여 단시간에 피부로부터 탈락하여 버리는 경향이 높다. 이 때문에, 생체이용성은 매우 낮아져, 기대하는 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 작용이 발휘되지 않는 경우가 적지 않다. 한편, 왁스 등에 의하여 액체유지를 굳힌 통상의 오일겔제제에서는, 상술한 땀 등에 의한 주름 개선제의 탈락을 억제할 수 있거나, 물에 대하여 불안정한 주름 개선제의 변질을 억제할 수 있는 등의 이점이 존재하는 반면, 진피로의 이행, 침투가 그다지 양호하다고는 할 수 없는 경우가 적지 않다. 또한, 오일겔제제에는, 끈적임 등의 사용성의 문제도 존재한다. 이 때문에, 오일겔제제의 화장료로서의 사용성을 향상시키기 위하여, 실리콘오일을 배합한 오일겔제형의 피부외용제가 보고되어 있다(예를 들어, 특허문헌 6, 특허문헌 7을 참조). 더욱이, 오일겔제형에 있어서, 실리콘오일을 배합한 화장료에서는, 경시적인 향기의 성질 변화가 발생하기 어려운 것이 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 8을 참조).

또한, 잔주름 등의 피부 전체에 걸친 용모를 증진하기 위하여, 가교한 실리콘 엘라스토머(부분가교형 메틸폴리실록산)를 화장조성물에 함유시키고, 그 조성물을 피부에 도포한 경우에 매끈한 박막을 형성시켜 잔주름 및 주름을 평탄하게 하거나, 구형입자도 함유시켜 잔주름 및 주름에 광학산란을 발생시키는 광학디퓨저로서의 기능을 부여하여 피부의 표면 검안을 변화시키는 기술이 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 9를 참조).

특허문헌 1: 일본공개특허공보 2002-255847호 특허문헌 2: 일본공개특허공보 2004-123637호 특허문헌 3: 국제공개공보 2001/40263호 특허문헌 4: 국제공개공보 1998/27998호 특허문헌 5: 국제공개공보 1999/43352호 특허문헌 6: 일본등록공보 제3242874호 특허문헌 7: 일본등록공보 제3492483호 특허문헌 8: 일본공개특허공보 2003-300851호 특허문헌 9: 일본공개특허공보 2001-294510호

비특허문헌 1: 노화방지·미백·보습화장품의 개발기술, CMC출판, 스즈키 마사토 감수, 제2장 노화방지 항주름 기능성 화장품

상기와 같이, 화장료의 제형으로서 오일겔제형을 채용하는 것 자체는 이미 알려진 기술인데, 피부 적용을 목적으로 하여서, 유효성분을 함유시킨 오일겔제형의 피부외용제가, 그 유효성분의 경피흡수성에 어떠한 영향을 주는지는 명확하지 않았다. 이러한 것으로부터, 상기 화학식 (1)에 나타나는 화합물을 이와 같은 오일겔제제에 함유시키는 시도는 이루어져 있지 않았다.

본 발명은, 이와 같은 상황 하에서 이루어진 것으로, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 피부저류성을 향상시키는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 피부저류성을 향상시키는 방법을 추구하여, 예의 노력을 거듭한 결과, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 구조기체로서 가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 오일겔제형의 피부외용제에 함유시킴으로써, 피부외용제에 있어서의 그 화합물의 존재 용이성과 피부로의 이행 밸런스를 개선함으로써, 피부저류성을 향상시키는 것을 발견하였다.

더욱이, 구상분체를 추가한 오일겔제형의 피부외용제는, 피부외용제의 점도가 저하하여 유동성이 늘어남으로써, 사용감이 개선되는 동시에 피부외용제의 피부로의 확산을 용이하게 하여, 경피흡수성의 향상으로 이어지는 것을 발견하였다. 이러한 지식을 근거로, 본 발명자들은, 오일겔제형의 피부외용제가, 피부외용제의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물 등의 피부저류성을 향상시키는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.

<1> 1) 하기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.

[화학식 1]

<2> 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물이, 하기 화학식 (2)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 <1>에 기재된 오일겔제형의 피부외용제.

[화학식 2]

[식 중, R₄는 카르복실기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타내고, R₅ 및 R₆은, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.]

<3> 상기 화학식 (2)로 나타나는 화합물이, 하기 화학식 (3)으로 나타나는 3(RS)-[[4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐카르보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄, 그 이성체 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 <2>에 기재된 오일겔제형의 피부외형제.

[화학식 3]

<4> 구상분체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 <1>~<3> 중 어느 하나에 기재된 오일겔제형의 피부외용제.

<5> 상기 구상분체가, 유기구상분체인 것을 특징으로 하는 <4>에 기재된 오일겔제형의 피부외용제.

<6> 상기 구상분체가, 폴리메틸메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 <4> 또는 <5>에 기재된 오일겔제형의 피부외용제.

<7> 상기 구상분체가, 피부외용제 전량에 대하여 12~50질량% 함유되는 것을 특징으로 하는 <4>~<6> 중 어느 하나에 기재된 오일겔제형의 피부외용제.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제를 이용하면, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 진피에 도달시켜, 그 화합물의 피부저류성을 향상시킴으로써, 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 등의 미용상 문제를 해결할 수 있다.

<본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염>

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 1) 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 피부저류성을 향상시키고, 뛰어난 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 효과를 발휘한다. 본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 일본공개특허공보 평04-297446호에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물은, 사람 백혈구 엘라스타아제 저해활성을 가지고, 뇌경색을 비롯하는 뇌허혈성 질환에 대한 치료효과를 기대할 수 있다. 또한, 예를 들어 WO1999/43352호 공보에 기재된 바와 같이, 피부노화의 예방 또는 치료효과를 가진다. 본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물은, 진피유두부의 탄성섬유의 신생, 표피 직하의 진피 부위에서의 미세한 교원섬유의 신생, 표피 두께의 증가 등의 작용을 가지고, 이러한 작용에 의하여 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 효과를 발휘한다. 또한, 본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물은, 그 분자구조 중에 복수의 부제탄소원자를 가지는 광학활성 화합물이므로, 그 이성체로서는, 거울상 이성체, 부분입체 이성체가 존재한다. 더욱이, 본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물로서는, 라세미체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 더욱이는 상기 이성체가 임의의 비율로 혼합된 화합물이 존재한다.

본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물에 대하여 서술하면, 식 중, R₁은 카르복실기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 혹은 분기의 알킬기 또는 탄소수 1~4의 알킬쇄를 가지는 카르본산에스테르기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 혹은 분기의 알킬기를 나타내고, R₂ 및 R₃은, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.

상기 R₁에 관하여 바람직한 것을 구체적으로 예시하면, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 카르복시프로필기, 카르복시부틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐프로필기, 메톡시카르보닐부틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐프로필기, 에톡시카르보닐부틸기, 프로필옥시카르보닐메틸기, 프로필옥시카르보닐에틸기, 프로필옥시카르보닐프로필기, 프로필옥시카르보닐부틸기, 부틸옥시카르보닐메틸기, 부틸옥시카르보닐에틸기, 부틸옥시카르보닐프로필기, 부틸옥시카르보닐부틸기 등을 적합하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르복시메틸기를 예시할 수 있다.

상기 R₂ 및 R₃은, 각각 독립적으로, 바람직한 것을 구체적으로 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 적합하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 이소프로필기를 적합하게 예시할 수 있다.

상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염 중, 바람직한 것으로는, 상기 화학식 (2)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적합하게 예시할 수 있고, 보다 바람직한 화합물로서는, 3-[[4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐카르보닐]-발릴-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄, 그 이성체 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염이, 더욱 바람직한 것으로는, 3(RS)-[[4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐카르보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄 또는 그 나트륨염(이하, 이 나트륨염을 KSK32라고 칭하는 경우가 있음)을 적합하게 예시할 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 부분가교형 메틸폴리실록산과 함께 오일겔제형의 피부외용제에 함유시킴으로써, 피부저류성이 높아져, 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 효과를 향상시킨다.

본 발명의 상기 화학식 (2)로 나타나는 화합물에 붙여 서술하면, 식 중, R₄는 카르복실기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타내고, R₅ 및 R₆는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다. 상기 R₄는 카르복실기에 의하여 치환된 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타내고, 상기 R₄에 관하여 바람직한 것을 구체적으로 들면, 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기, 2-카르복시에틸기, 1-카르복시프로필기, 2-카르복시프로필기, 3-카르복시프로필기, 1-카르복시부틸기, 2-카르복시부틸기, 3-카르복시부틸기, 4-카르복시부틸기 등을 적합하게 예시할 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는, 카르복시메틸기를 적합하게 예시할 수 있다.

상기 R₅ 및 R₆는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타내고, 상기 R₅ 및 R₆에 관하여 바람직한 것을 구체적으로 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 적합하게 예시할 수 있으며, 더욱 바람직한 것으로는, 이소프로필기를 적합하게 예시할 수 있다. 더욱이, 상기 화학식 (2)로 나타나는 화합물에 관하여 바람직한 화합물을 구체적으로 들면, N-[4-[카르복시메틸]아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시에틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시프로필)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시부틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시에틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시프로필)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시부틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시에틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시프로필)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시부틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시에틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시프로필)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시부틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시에틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시프로필)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시부틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드(3(RS)-N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드), N-[4-[[(카르복시에틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시프로필)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, N-[4-[[(카르복시부틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적합하게 예시할 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는, 화학식 (3)으로 나타나는 N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[(RS)-3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드, 그 이성체 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 적합하게 예시할 수 있다. 한편, 화학식 (3)으로 나타나는 화합물은, 상기와 같이 3(RS)-[[4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐카르보닐]-L-발릴-L-프롤린]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄이라고도 표기된다.

한편, N-[4-[[(카르복시메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-L-발릴-N-[(RS)-3,3,3-트리플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소프로필]-L-프롤린아미드의 나트륨염을, 이하 KSK32라고 약칭하는 경우가 있다. 한편, 상술한 KSK32란, 명명이 다를 뿐인 동일한 화합물이다.

본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 부분가교형 메틸폴리실록산과 함께 오일겔제형의 피부외용제에 함유시킴으로써, 피부저류성이 높아져, 주름 형성을 억제하고, 주름의 신규형성과 소실의 밸런스를 소실측으로 기울게 하여, 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 효과를 향상시킨다.

또한, 본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물은, 그대로 오일겔제형의 피부외용제에 함유시키는 것도 가능한데, 약리학적으로 허용되는 산 또는 염기와 함께 처리하고 염의 형태로 치환하여, 염으로서 사용하는 것도 가능하다. 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산염; 말레인산염, 푸말산염, 옥살산염, 구연산염, 유산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등의 유기산염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류금속염; 트리에틸아민염, 트리에탄올아민염, 암모늄염, 모노에탄올아민염, 피페리딘염 등의 유기아민염, 리진염, 아르기닌산염 등의 염기성 아미노산염; 등을 들 수 있다. 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제에는, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 함유시킬 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 오일겔제형의 피부외용제에 함유시켜 상술한 효과를 발휘시키기 위하여는, 피부외용제 전량에 대하여 0.01질량%~10질량% 함유시키는 것이 바람직하고, 0.1질량%~5질량% 함유시키는 것이 보다 바람직하다. 이것은, 오일겔제형의 피부외용제에 함유시키는 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 양이, 너무 적으면 상기 효과가 저하되는 경향이 있고, 너무 많아도 상기 효과가 한계에 달하는 경향이 있기 때문이다.

<본 발명의 부분가교형 메틸폴리실록산>

본 발명의 피부외용제는, 1) 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제이다. 부분가교형 올가노폴리실록산 중합물로 분류되는 부분가교형 메틸폴리실록산은, 실록산 결합에 의하여 형성되는 직쇄상 폴리머가 부분적으로 가교한 구조를 가지는 실리콘오일이다. 한편, 본 발명에서 말하는 '부분가교형'이란, 가교의 정도를 나타내는 가교율이 20~30% 정도가 되도록 가교시킴으로써 제조된 것을 말한다.

또한, 본 발명에서 이용하는 부분가교형 메틸폴리실록산은, 25℃에서의 조도(稠度)가 100~500인 것을 이용하는 것이 안정성·사용감의 관점에서 바람직하다.

한편, 부분가교형 메틸폴리실록산의 25℃에서의 조도는, JIS K2220에 준하여 측정할 수 있다.

상기와 같은 부분가교형 메틸폴리실록산은, 화장료의 범용원료로서 시판되고 있는 것이 있다. 본 발명의 부분가교형 메틸폴리실록산은, 이와 같은 시판품을 구입하여 사용할 수 있다.

시판품으로서는, 부분가교형 메틸폴리실록산에 더하여, 데카메틸시클로펜타실록산, 메틸폴리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 메틸페닐폴리실록산 등의 다른 실리콘오일이 포함되어 있는 것도 사용할 수 있고, 부분가교형 메틸폴리실록산만을 포함하는 것을 사용할 수도 있다.

시판의 부분가교형 메틸폴리실록산 중, 바람직한 것으로는, 신에츠화학공업 주식회사 제품의 KSG-15(부분가교형 메틸폴리실록산 약 5질량부 및 데카메틸시클로펜타실록산 약 95질량부의 혼합물), KSG-16(부분가교형 메틸폴리실록산 약 20~30질량부 및 메틸폴리실록산 약 70~80질량부의 혼합물), KSG-17(부분가교형 메틸폴리실록산 약 5질량부 및 옥타메틸시클로테트라실록산 약 95질량부의 혼합물), KSG-18(부분가교형 메탈폴리실록산 약 10~20질량부 및 메틸페닐폴리실록산 약 80~90질량부의 혼합물) 등을 들 수 있고, 특히 KSG-16이 바람직하다.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제에는, 상기 부분가교형 메틸폴리실록산을 포함하는 시판품의 1종 또는 2종 이상을 선택하여 함유시킬 수도 있고, 부분가교형 메틸폴리실록산을 단독으로 포함하는 시판품에, 다른 실리콘오일을 함유시킬 수도 있다. 이러한 부분가교형 메틸폴리실록산은, 본 발명의 피부외용제에 있어서는 겔형성제로서 작용하고, 피부외용제의 오일겔 구조를 유지하는 작용을 부여한다. 이와 같은 작용을 발현하기 위하여는, 오일겔제형의 피부외용제 전량에 대하여, 이러한 부분가교형 메틸폴리실록산의 함유량을 5~25질량%로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10~20질량%이다. 이것은 너무 적으면 구조를 유지하는 것이 어려운 경향이 존재하고, 너무 많으면 제제화의 자유도가 손상되는 경향이 있기 때문이다.

<본 발명의 피부외용제>

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 1) 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산을 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물의 제제 중으로부터의 방출촉진, 피부저류성의 향상 등에 의하여, 진피에 있어서의 유효성분의 농도를 상승시키고, 항노화, 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 작용을 효과적으로 향상시킨다.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 상술한 부분가교형 메틸폴리실록산을 이용함으로써 오일겔제형을 형성시키는데, 가교형 메틸폴리실록산에 더하여, 상술한 실리콘오일과는 다른 성분을 더 함유시켜도 좋다. 상술한 시판품에 포함되는 실리콘오일은, 오일겔제형 중에서 겔화되는 유성성분으로서 기능하고, 이와 같은 유성성분으로는, 특히 1기압에 있어서의 비점이 200℃ 이하인 휘발성 실리콘오일을 적합하게 예시할 수 있다. 이와 같은 휘발성 실리콘오일로서는, 25℃에 있어서 1mPa·s 이하의 메틸폴리실록산이나 상술한 데카메틸시클로펜타실록산, 메틸폴리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산 등을 적합하게 예시할 수 있다.

상기 휘발성 실리콘오일은, 오일겔제형의 피부외용제 전량에 대하여 30~60질량% 함유되는 것이 바람직하다. 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 상기 유성성분을 부분가교형 메틸폴리실록산에 의하여 겔화하고, 오일겔제형화함으로써, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물의 피부저류성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물의 피부저류성의 향상에 의하여, 주름 형성에 대한 예방 또는 개선 효과가 높아진다.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 예를 들어 피부외용제의 펴짐을 좋게 하는 등의 지용성을 높이는 구상분체를 함유하는 것이 바람직하다. 한편, 본 발명에 있어서의 '구상'이란, 완전한 구형상 이외에, 표면에 요철 부분을 포함하는 대략 구형상의 형상도 포함한다.

이와 같은 구상분체의 평균 입자직경은, 5~20㎛인 것이 바람직하다. 5㎛ 미만이면, 도포시에 삐걱거리는 느낌을 강하게 느끼게 하고, 한편, 20㎛를 넘으면, 구상분체에 의한 요철감을 강하게 느끼게 하는 경우가 있기 때문이다.

또한, 본 명세서에 있어서, 구상분체의 입자직경의 측정에는, 마이크로트랙법(레이저 회절·산란법)을 이용하고, 예를 들어 닛키소 주식회사 제품의 마이크로트랙 MT3000 II 시리즈을 이용하여 측정할 수 있다.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제에 함유시키는 구상분체로서는, 구상실리카, 구상탄산칼슘, 구상탄산마그네슘, 구상규산칼슘이나 구상규산마그네슘 등의 구상규산염 등의 구상무기분체나, 폴리아미드파우더, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에스테르파우더 등의 유기구상분체를 적합하게 예시할 수 있고, 이들 중에서도, 유기구상분체를 이용하는 것이 보다 바람직하며, 폴리메틸메타크릴레이트를 이용하는 것이 특히 바람직하다.

이것은 유기구상분체에는, 상기한 사용성의 향상 작용 이외에, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 피부저류성을 현저하게 높이는 작용을 가지기 때문이다.

본 발명의 유기구상분체의 폴리메틸케타크릴레이트는, 시판품을 사용할 수 있고, 시판품으로는, 마츠모토유지제약 주식회사로부터 판매되고 있는 마이크로스피어 M330을 적합하게 예시할 수 있다. 더욱이, 상술한 작용을 나타내기 위하여는, 상기한 구상분체는, 오일겔제형의 피부외용제 전량에 대하여, 총량으로, 12~50질량% 함유하는 것이 바람직하고, 15~45질량% 함유하는 것이 보다 바람직하며, 20~30질량% 함유하는 것이 특히 바람직하다. 이것은 너무 적으면 상기 효과가 저하되는 경향이 있고, 너무 많으면 처방 자유도를 손상하는 경우가 존재하기 때문이다. 또한, 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제에는, 상기 구상분체의 1종 또는 2종 이상을 선택하여 함유시킬 수 있다.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제에 있어서는, 이러한 성분 이외에, 통상 피부외용제에서 사용되는 임의 성분을 함유할 수 있다. 이와 같은 임의 성분으로는, 예를 들어 마카데미아너츠유, 아보카도유, 옥수수유, 올리브유, 유채유, 참기름, 피마자유, 새플라워유, 면실유, 호호바유, 야자유, 팜유, 액상라놀린, 경화야자유, 경화유, 목랍, 경화피마자유, 밀납, 칸데리라납, 카르나우바납, 백랍, 라놀린, 환원라놀린, 경질라놀린, 호호바납 등의 오일, 왁스류; 유동파라핀, 스쿠알렌, 프리스탄, 오조케라이트, 파라핀, 세레신, 바셀린, 마이크로크리스탈린왁스 등의 탄화수소류; 올레인산, 이소스테아린산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아린산, 베헨산, 운데실렌산 등의 고급지방산류; 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 베헤닐알코올, 옥틸도데칸올, 미리스틸알코올, 세토스테아릴알코올 등의 고급알코올 등; 이소옥탄산세틸, 미리스틴산이소프로필, 이소스테아린산헥실데실, 아디프산디이소프로필, 세바신산디-2-에틸헥실, 유산세틸, 사과산디이소스테아릴, 디-2-에틸헥산산에틸렌글리콜, 디카프린산네오펜틸글리콜, 디-2-헵틸운데칸산글리세린, 트리-2-에틸헥산산글리세린, 트리-2-에틸헥산산트리메틸롤프로판, 트리이소스테아린산트리메틸롤프로판, 테트라-2-에틸헥산산펜탄에리트리트 등의 합성에스테르유류; 아미노변성폴리실록산, 폴리에테르변성폴리실록산, 알킬변성폴리실록산, 불소변성폴리실록산 등의 변성폴리실록산 등의 상기 실리콘으로 분류되지 않은 실리콘유 등의 유제류; 라우린산나트륨, 팔미틴산나트륨 등의 지방산비누, 라우릴황산칼륨, 알킬황산트리에탄올아민에테르 등의 음이온 계면활성제류; 염화스테아릴트리메틸암모늄, 염화벤잘코늄, 라우릴아민옥사이드 등의 양이온 계면활성제류; 2-코코일-2-이미다졸리늄히드록사이드-1-카르복시에틸록시2나트륨염 등의 이미다졸린계 양성 계면활성제, 알킬베타인, 아미드베타인, 술포베타인 등의 베타인계 계면활성제, 아실메틸타우린 등의 양성 계면활성제류; 소르비탄모노스테아레이트, 세스키올레인산소르비탄 등의 소르비탄지방산에스테르류, 모노스테아린산글리세린 등의 글리세린지방산류, 모노스테아린산프로필렌글리콜 등의 프로필렌글리콜지방산에스테르류, 경화피마자유유도체, 글리세린알킬에테르, POE소르비탄모노올레에이트, 모노스테아린산폴리옥시에틸렌소르비탄 등의 POE소르비탄지방산에스테르류, POE-소르비트모노라울레이트 등의 POE소르비트지방산에스테르류, POE-글리세린모노이소스테아레이트 등의 POE글리세린지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜모노올레이트, POE디스테아레이트 등의 POE지방산에스테르류, POE2-옥틸도데실에테르 등의 POE알킬에테르류, POE노닐페닐에테르 등의 POE알킬페닐에테르류, 플루로닉형류, POE·POP2-데실테트라데실에테르 등의 POE·POP알킬에테르류, 테트로닉류, POE피마자유, POE경화피마자유 등의 POE피마자유·경화피마자유유도체, 자당지방산에스테르, 알킬글루코시드 등의 비이온 계면활성제류; 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 에리스리톨, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디글리세린, 이소프렌글리콜, 1,2-펜탄디올, 2,4-헥산디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올 등의 다가알코올류; 피롤리돈카르본산나트륨, 유산, 유산나트륨 등의 보습성분류; 표면이 처리되어 있어도 좋은, 세리사이트, 마이카, 탈크, 카올린, 합성운모, 황산바륨 등의 분체류; 표면이 처리되어 있어도 좋은, 벤갈라, 황산화철, 흑산화철, 산화코발트, 군청, 감청, 산화티탄, 산화아연의 무기안료류; 표면이 처리되어 있어도 좋은, 운모티탄, 어린박(魚鱗箔), 옥시염화비스무트 등의 펄제류; 레이크화되어 있어도 좋은 적색202호, 적색228호, 적색226호, 황색4호, 청색404호, 황색5호, 적색505호, 적색230호, 적색223호, 등색201호, 적색213호, 황색204호, 황색203호, 청색1호, 녹색201호, 자색201호, 적색204호 등의 유기색소류; 폴리에틸렌분말, 폴리메타크릴산메틸, 나일론분말; 파라아미노안식향산계 자외선흡수제; 안트라닐산계 자외선흡수제; 사리틸산계 자외선흡수제; 계피산계 자외선흡수제; 벤조페논계 자외선흡수제; 당계 자외선흡수제; 2-(2'-히드록시-5'-t-옥틸페닐)벤조트리아졸, 4-메톡시-4'-t-부틸디벤조일메탄 등의 자외선흡수제류; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알코올류; 비타민 A 또는 그 유도체, 비타민 B₆ 염산염, 비타민 B₆ 트리팔미테이트, 비타민 B₆ 디옥타노에이트, 비타민 B₂ 또는 그 유도체, 비타민 B₁₂, 비타민 B₁₅ 또는 그 유도체 등의 비타민 B류; α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, 비타민 E 아세테이트 등의 비타민 E류, 비타민 D류, 비타민 H, 판토텐산, 판테틴, 피로로퀴놀린퀴논 등의 비타민류 등; 페녹시에탄올 등의 항균제 등을 바람직하게 예시할 수 있다.

본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 상기 필수성분, 바람직한 성분, 임의 성분 등을 통상법에 따라서 처리함으로써 제조할 수 있고, 예를 들어 다음에 기재한 순서에 따라서 제조하는 것이 바람직하다. 이와 같이 제조된 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제는, 의약부외품을 포함하는 화장료, 피부외용 의약조성물, 피부외용잡화 등에 적용되는데, 화장료에 적용되는 것이 특히 바람직하다.

상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 실리콘오일과 같은 유성성분에 더하여, 볼밀이나 몰탈기 등의 습식분쇄수단을 이용하여, 습식분쇄에 의하여 균일 분산한다. 이러한 분산액 및 부분가교형 메틸폴리실록산('KSG-16'(신에츠화학공업 주식회사 제품))을 혼련함으로써 오일겔제형의 피부외용제를 조제할 수 있다.

또한, 이것에 상용성을 가지는 시클로메치콘(예를 들어, 'DC345'(토레·다우코닝 주식회사 제품)) 등을 첨가함으로써, 균일하게 희석하여, 경도를 조정할 수 있다. 이러한 시클로메치콘을 함유시키는 경우에는, 피부외용제 전량에 대하여, 20~60질량%로 함유시키는 것이 바람직하다.

그리고, 이 경우, 부분가교형 메틸폴리실록산의 함유량이 너무 적으면 구조가 너무 느슨해지므로, 처방안정성을 유지하기 위하여, 상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물의 오일겔제형의 피부외용제의 함유량 0.01~10질량%에 대하여, 부분가교형 메틸폴리실록산의 함유량을 5~25질량%로 조정하는 것이 바람직하다.

실시예

이하에, 실시예를 들어, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명을 더하는데, 본 발명이 이러한 실시예로만 한정되지 않는 것은 말할 것도 없다.

<제조예 1: 본 발명의 비교용 피부외용제(유화제형)의 제조방법>

하기 표 1에 나타내는 처방에 따라서, 유화제형의 피부외용제를 제조하였다. 즉, 가, 나의 성분을 각각 70℃로 가열하고, 나에 가를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 40℃까지 교반하면서 냉각한 후, 다의 성분을 서서히 첨가하여 균일 교반하였다. 30℃에서 냉각·교반을 정지하여 유화제형의 피부외용제(유화처방 1)를 얻었다.

성분

중량(g)

가
트리글리세릴이소스테아레이트(닛콜 DIS)(니혼서팩턴트 주식회사 제품)
세틸알코올(세탄올 HP)(고급알코올공업 주식회사 제품)
베헤닐알코올(토호 BH65)(토호화학공업 주식회사 제품)
에틸파라벤(우에노제약 제품)
메킨스 P(우에노제약 제품)
글리세릴모노스테아레이트(닛콜 MGS-BV)(니혼서팩턴트 주식회사 제품)
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌스테아릴에테르(유니세프 34S23)
(니혼유지 주식회사 제품)
폴리옥시에틸렌(100)경화피마자유(닛콜 DC100)(니혼서팩턴트 주식회사 제품)
디프로필렌글리콜(DPG-M)(아사히글라스 주식회사 제품)
나
1,3-부탄디올(1,3BG)(다이셀화학공업 주식회사 제품)
크산탄검(켈트롤)(다이니혼제약 주식회사 제품)
물
다
상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물(KSK32)
물

10.0
0.5
0.2
0.2
0.2
0.5
1.5

0.6
4.0

1.0
0.3
60.0

1.0
20.0

[실시예 1]

<제조예 2: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 1>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 60.0(g) 및 '글리세릴트리이소옥타네이트(노무코트 TIO)(닛신오일리오 주식회사)' 5.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 1.0(g)에 '글리세릴트리이소옥타네이트' 9.0(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. 이것에, '폴리메틸메타크릴레이트 구상분체(마이크로스피어 M330)(마츠모토유지제약 주식회사)' 20.0(g), '세리사이트(세리사이트 FSE, 산신광공 주식회사)' 5.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형 처방을 제조하였다. 이렇게 하여서 오일겔제형 처방의 피부외용제(화장료 1)가 얻어졌다.

<비교제조예: 본 발명의 피부외용제(글로스제제)의 제조방법>

레오펄 KL2(치바제분 주식회사) 10(g), 글리세릴트리이소옥타네이트(닛신오일리오그룹 주식회사) 40(g) 및 러스플랜(니혼정화 주식회사) 45(g)을 측량하여 넣고, 85℃에서 가열 용해하였다. 'KSK32' 0.5(g)에 '글리세릴트리이소옥타네이트(닛신오일리오그룹 주식회사)' 4.5(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 첨가하여, 교반 혼합하면서 상온으로 되돌려 글로스제형의 피부외용제(비교예 1)를 얻었다.

<시험예 1: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 피부저류성 평가 1>

상기 방법에 따라서 제조한 비교용 피부외용제(유화처방 1), 오일겔제형의 피부외용제(화장료 1) 및 비교예 1(글로스제제)에 관하여, KSK32의 피부저류성을 평가하였다. 프랜츠형 확산셀에 적출한 사람 피부(Caucasian, 50세 남성, 등부분 피부)를 세팅하고, 리셉터측을 PBS로 채웠다. 도너측에 상기에서 조제한 처방을 첨가하고, 37℃, 24시간 방치한 후, 피부표면에 부착한 잔류처방을 닦아낸 후 메탄올로 세정하였다. 세정한 피부로부터 테이프를 이용하여 각질층을 제거한 후, 메탄올을 이용하여 처리한 후의 피부(각질층을 제거한 표피 및 진피 부분)로부터 KSK32를 추출하고, HPLC(칼럼; 역상계 칼럼(3.0×100mm), 칼럼 온도; 실온, 이동상; 음이온계 술폰산형 계면활성제 수용액/THF 25%, pH; 3, 유속; 0.4ml/min, 검지; 240nm)에 의하여 피부 내의 저류량을 산출하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 유화처방 1을 이용한 경우에는, KSK32는 검출되지 않았다. 또한, 비교예 1의 글로스제제에서는, KSK32의 약간의 저류가 확인되었다. 한편, 오일겔제형의 피부외용제(화장료 1)에서는 KSK32의 피부내 저류가 인정되어, 오일겔제형 처방에 의하여 피부저류성이 향상된 것을 알 수 있었다.

검사체	24시간 후의 피부내저류량(㎍/cm²)
유화처방 1 화장료 1 비교예 1(글로스제제)	N.D. 1.2 0.5

[실시예 2]

<제조예 3: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 2>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사 제품)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '마이크로스피어 M330(마츠모토유지제약 주식회사)' 15.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 2)를 제조하였다.

[실시예 3]

<제조예 4: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 3>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g), '실리콘 KF96-6(신에츠실리콘 주식회사)' 5.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '마이크로스피어 M330(마츠모토유지제약 주식회사)' 10.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 3)를 제조하였다.

[실시예 4]

<제조예 5: 본 발명의 오일겔제형의 피뷔외용제의 제조방법 4>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g), '실리콘 KF96-6(신에츠화학공업 주식회사 제품)' 7.5(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KGS-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '마이크로스피어 M330(마츠모토유지제약 주식회사)' 7.5(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 4)를 제조하였다.

[실시예 5]

<시험예 2: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 피부저류성 평가 2>

실시예 3~5에 기재된 방법에 따라서 제조한 배합농도가 다른 마이크로스피어 배합처방(화장료 2~화장료 4)의 피부내 저류성을 시험예 1에 기재된 방법에 따라서 평가하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.

검사체(마이크로스피어 M330의 배합량(중량%))	24시간 후의 피부내 저류량(㎍/cm²)
화장료 2(15.0) 화장료 3(10.0) 화장료 4(7.5)	0.6 0.3 0.2

오일겔제형의 피부외용제(화장료 2~4) 처방 중의 마이크로스피어 M330 함유량을 증가시킴으로써, KSK32의 피부저류성이 향상되는 것이 시사되었다.

[실시예 6]

<제조예 6: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 5>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 75.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 5.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '마이크로스피어 M330(마츠모토유지제약 주식회사)' 15.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 5)를 제조하였다.

[실시예 7]

<제조예 7: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 6>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 5.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 첨가하고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '마이크로스피어 M330(마츠모토유지제약 주식회사)' 25.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 6)를 제조하였다.

[실시예 8]

<시험예 3: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 피부저류성 평가 3>

실시예 6 및 7에 기재된 방법에 따라서 제조한 배합 농도가 다른 마이크로스피어 배합처방(화장료 5 및 화장료 6)의 피부내 저류성을 시험예 1에 기재된 방법에 따라서 평가하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.

검사체(마이크로스피어 M330의 배합량(중량%))	24시간 후의 피부내 저류량(㎍/cm²)
화장료 5(15.0) 화장료 6(25.0)	0.5 0.6

표 3 및 표 4의 결과로부터, 구상분체의 함유량으로서는, 15질량% 부근에 임계값이 존재하는 것을 알 수 있고, 구상분체의 함유량으로서는, 12질량% 이상인 것이 바람직하고, 15질량% 이상인 것이 보다 바람직하며, 20질량% 이상이 더욱 바람직하고, 한편, 50질량% 이하가 바람직하고, 45질량% 이하가 보다 바람직하며, 30질량%가 더욱 바람직한 것을 알 수 있었다.

<제조예 8: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 7>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학 주식회사)' 71.0(g) 및 '폴리에테르변성실리콘(실리콘 KF-6017, 신에츠화학 주식회사)' 2.4(g), 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 18.3(g), '페녹시에탄올(욧카이치고세이 주식회사)' 0.4(g), '에탄올(와코쥰야쿠공업 주식회사)' 5.9(g), 'KSK32' 2(g)을 혼련하여 분체 미배합 오일겔제형의 피부외용제(분체 미배합의 피부외용제)를 제조하였다.

[실시예 9]

<제조예 9: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 8>

'실리콘 KSG-16(신에츠실리콘 주식회사 제품)' 60.0(g), '마이크로스피어 M330(마츠모토유지제약 주식회사)' 15.0(g)을 혼련하였다. '폴리에테르변성실리콘(실리콘KF-6017, 신에츠화학 주식회사)' 2.0(g), 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 15.7(g), '페녹시에탄올(욧카이치합성 주식회사)' 0.3(g), '에탄올(와코순약공업 주식회사)' 5.0(g), 'KSK32' 2.0(g)을 혼련하여 '폴리메틸메타크릴레이트 구상분체(마이크로스피어 M330, 마츠모토유지제약 주식회사)'를 함유하는 오일겔제형의 피부외용제(화장료 7)를 제조하였다.

[실시예 10]

<제조예 10: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 9>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 60.0(g), '구상폴리아미드수지(나이론 SP500, 토레 주식회사)' 15.0(g)을 혼련하였다. '실리콘 KF-6017(신에츠화학 주식회사)' 2.0(g), 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 15.7(g), '페녹시에탄올(욧카이치합성 주식회사)' 0.3(g), '에탄올(와코순약공업 주식회사)' 5.0(g), 'KSK32' 2.0(g)을 혼련하고, 구상폴리아미드수지분체를 함유하는 오일겔제형의 피부외용제(화장료 8)를 제조하였다.

[실시예 11]

<시험예 4: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 피부저류성 평가 4>

시험예 1에 기재된 방법에 따라서 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제(화장료 7 및 화장료 8)의 피부저류성을 평가하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.

검사체	24시간 후의 피부내 저류량 (분체 미배합의 피부외용제를 1.0으로 함)
제조예 8의 피부외용제 화장료 7(마이크로스피어 함유 처방) 화장료 8(구상폴리아미드수지분체 함유 처방)	1.0 1.9 1.7

어떤 유기구상분체에 있어서도, 구상분체 미배합인 것과 비교하여 높은 피부내 저류를 나타내었다. 특히, 마이크로스피어 M330이 높은 피부저류성을 나타내었다.

<제조예 11: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 10>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 80.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 넣고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(분체 미배합의 피부외용제)를 제조하였다.

[실시예 12]

<제조예 12: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 11>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 넣고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '폴리메틸메타크릴레이트 구상분체(마이크로스피어 M330, 마츠모토유지제약 주식회사)' 15.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 9)를 제조하였다.

[실시예 13]

<제조예 13: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 12>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 넣고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSG-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, '세리사이트(세리사이트 FSE, 산신광공 주식회사)' 15.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 10)를 제조하였다.

[실시예 14]

<시험예 5: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 피부저류성 평가 5>

제조예 11, 실시예 11 및 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 제조한 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제(분체 미배합의 피부외용제, 화장료 9 및 10)에 관하여, 시험예 1에 기재된 방법에 따라서 피부저류성을 평가하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.

상기에서 조제한 분체 미배합 처방과 마이크로스피어 배합 처방과 세리사이트(규산염광물) 배합 처방의 피부내 저류성을 상기의 방법으로 시험하여 비교하였다.

검사체	24시간 후의 피부내 저류량(대 분체 미배합)
화장료 9(마이크로스피어 함유 처방) 화장료 10(세리사이트 분체 함유 처방)	2.2 1.0

구상분체인 마이크로스피어 함유 처방의 화장료 9는, 판상분체의 '세리사이트' 함유 처방의 화장료 10에 비하여, 높은 피부내 저류량을 나타내었다.

[실시예 15]

<제조예 14: 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제의 제조방법 13>

'실리콘 KSG-16(신에츠화학공업 주식회사)' 65.0(g) 및 '노무코트 TIO(닛신오일리오 주식회사)' 15.0(g)을 측량하여 넣고, 균일하게 섞었다. 'KSK32' 0.5(g)에 'DC345(토레·다우코닝 주식회사)' 4.5(g)을 넣고, 분쇄기에 의하여 분쇄한 KSK32 분산액을 조제하였다. KSK-16 및 노무코트 TIO 조성물에 KSK32 분산액, 구상무수규산('실리카마이크로비트 P1500(촉매화성공업 주식회사)') 15.0(g)을 첨가하여 섞고 오일겔제형의 피부외용제(화장료 11)를 제조하였다.

[실시예 16]

화장료 9, 실시예 15에 따라서 제조한 본 발명의 오일겔제형의 피부외용제(화장료 11)에 관하여, 시험계 1에 기재된 방법에 따라서 피부저류성을 평가하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.

검사체	24시간 후의 피부내 저류량(대 분체 미배합)
화장료 9(마이크로스피어 함유 처방) 화장료 11(실리카마이크로비트 함유 처방)	2.2 0.9

구상무기분체의 대표예로서, 실리카마이크로비트 배합의 오일겔제형의 피부외용제(화장료 11)의 피부저류성을 평가한 바, 유기구상분체와 비교하여 낮은 피부저류성을 나타내었다.

본 발명은, 화장료 등의 피부외용제에 응용할 수 있다.

Claims

1) 하기 화학식 (1)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과, 2) 부분가교형 메틸폴리실록산과, 3) 부분가교형 메틸폴리실록산 이외의 실리콘오일을 함유하고,
상기 3) 부분가교형 메틸폴리실록산 이외의 실리콘오일이, 데카메틸시클로펜타실록산, 메틸폴리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 및 메틸페닐폴리실록산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.
[화학식 1]

제 1 항에 있어서,
상기 화학식 (1)로 나타나는 화합물이, 하기 화학식 (2)로 나타나는 화합물, 그 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.
[화학식 2]

제 2 항에 있어서,
상기 화학식 (2)로 나타나는 화합물이, 하기 화학식 (3)으로 나타나는 3(RS)-[[4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐카르보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄, 그 이성체 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.
[화학식 3]

제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
구상분체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.

제 4 항에 있어서,
상기 구상분체가, 유기구상분체인 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.

제 4 항에 있어서,
상기 구상분체가, 폴리메틸메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.

제 4 항에 있어서,
상기 구상분체가, 피부외용제 전량에 대하여 12~50질량% 함유되는 것을 특징으로 하는 오일겔제형의 피부외용제.