JPH04297446A - トリフルオロメチルケトン誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規トリフルオロメチ
ルケトン誘導体に関するものであり、詳しくは、ヒト白
血球エラスターゼ阻害活性を有する新規トリフルオロメ
チルケトン誘導体およびその医薬として許容される塩、
その製造法ならびにそれを含有してなる医薬組成物に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】白血球エラスターゼ阻害作用を有するト
リフルオロメチルケトン誘導体については、ある種の化
合物が知られている（例えば、特開昭６１−２１８５１
８号および特開平２−２５６６５７号公報参照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記公
知の化合物は、薬理活性の面でかならずしも充分なもの
ではなく、より薬理活性の強い化合物の開発が望まれて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明の新規トリフル
オロメチルケトン誘導体は、次式（Ｉ）によって表わす
ことができる。 ［式中、Ｒ１はカルボキシ、エステル化されたカルボキ
シおよびジ−低級アルキルカルバモイルから選ばれた１
または２の置換基を有する低級アルキル基；フェニル部
分にハロゲン、アミノまたはニトロ、アルキル部分にカ
ルボキシまたはエステル化されたカルボキシを有してい
てもよいフェニル（低級）アルキル基；ハロフェニル基
；モルホリノ基；またはモルホリノ（低級）アルキル基
を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を、Ｘは
−または−ＮＨ−を、

【０００５】この発明の新規トリフルオロメチルケトン
誘導体（Ｉ）およびその塩は下記の反応式によって示さ
れる諸方法によって製造することができる。 プロセス１ プロセス２ プロセス３ プロセス４ プロセス５

【０００６】 Ｙはそれぞれ前記定義の通りである。］

【０００７】新
規トリフルオロメチルケトン誘導体（Ｉ）の医薬として
許容される塩としては、アルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩など）、アンモニウム塩、エタノー
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩などの無機または有機塩基との塩およびメタンス
ルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの有
機または無機酸付加塩を挙げることができる。

【０００８】前記定義の好適な例を以下に詳細に説明す
る。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし
６を意味する。好適な「ハロゲン」の例としては弗素、
塩素、臭素および沃素が挙げられる。好適な「低級アル
キル基」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖
およよび分枝アルカンの残基、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど、好ま
しくは炭素原子１ないし４個を有するものを挙げること
ができる。好適な「エステル化されたカルボキシ基」と
しては、アルキルエステル、すなわち、アルコキシカル
ボニル、たとえば低級アルコキシカルボニル（たとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルなど）およびフェニル（低級）アルキルエス
テル、すなわち、フェニル（低級）アルコキシカルボニ
ル、たとえばベンジルオキシカルボニル、ならびにベン
ゾイル（低級）アルキルエステル、すなわち、ベンゾイ
ル（低級）アルコキシカルボニル、たとえばベンゾイル
メトキシカルボニルなどを挙げることができる。

【０００９】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどを
挙げることができる。好適な「ジ低級アルキルカルバモ
イル基」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジエチルカルバモイルなどを挙げることができる
。この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を
次に詳細に説明する。

【００１０】以下のプロセス１ないし５の説明中、化合
物（Ｉ）、（Ｉａ）ないし（Ｉｆ）および（ＩＩ）ない
し（Ｖ）の塩は、トリフルオロメチルケトン誘導体（Ｉ
）について先に例示した医薬として許容される塩と同様
の塩を含む。 （１）プロセス１： 化合物（ＩＩ）＋化合物（ＩＩＩ）→化合物（Ｉ）化合
物（Ｉ）およびその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩
を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることによ
って製造することができる。このプロセスの反応は次の
ように行うことができる。一例として、まず化合物（Ｉ
Ｉ）またはその塩のカルボキシ基を常法により活性化し
てたとえば酸ハライド、アジド、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステルなどの形とし、次いで化合物（ＩＩＩ
）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。他の例としては、
化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）または
その塩とを直接慣用の縮合剤、たとえばＮ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの存在下で
反応させる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、
水などの溶媒中、氷冷下ないし室温で行うことが好まし
く、縮合剤の存在下で行う反応は、通常、実質的に無水
条件下で行われる。

【００１１】（２）プロセス２： 化合物（ＩＶ）→化合物（Ｉ） 化合物（Ｉ）およびその塩は、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩を酸化することによって製造することができる。こ
の酸化反応は、ヒドロキシメチル基のカルボニル基への
変換に用いることのできる酸化剤、たとえば過マンガン
酸カリウム、クロム化合物（たとえばクロム酸、クロム
酸ナトリウム、重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、ピ
リジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
トなど）、スワーン試薬（ジメチルスルホキシド、オキ
サリルクロリド）、ジョーンズ試薬などを用いて実施さ
れる。反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、その他
反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒またはそれらの混合
物中で行われる。この反応は、幾分穏やかな条件下、た
とえば冷却下、室温または加温下で行うのが好ましい。

【００１２】（３）プロセス３： 化合物（Ｉａ）→化合物（Ｉｂ） 化合物（Ｉｂ）およびその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を脱エステル化反応に付すことによって製造する
ことができる。この脱エステル化反応は、加水分解、還
元などの慣用の方法で行われる。これについて次に詳細
に説明する。 １）加水分解 加水分解は、酸または塩基の存在下で行うのが好ましい
。好適な酸としては、無機酸（たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸など）、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）などを挙げることができる。

【００１３】好適な塩基としては、アルカリまたはアル
カリ土類金属水酸化物またはそれらの炭酸塩または重炭
酸塩（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸
化カルシウムなど）、水酸化アンモニウムなどの無機塩
基；上記金属のアルコキシドまたはフェノキシド（たと
えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなど
）、モノ、ジまたはトリアルキルアミン（たとえばメチ
ルアミン、エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−
プロパンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ンなど）などのアミンなどの有機塩基などを挙げること
ができる。

【００１４】加水分解は幾分穏やかな条件、たとえば冷
却または加温下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たと
えば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール
、プロパノールなど）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの親水性溶媒などの溶媒中で行うのが好
ましい。上記の酸および塩基が液状の場合、これらは溶
媒として使用することもできる。 ２）還元 化学還元および接触還元を含む還元は、慣用の方法で行
われる。化学還元に用いる好適な還元剤としては、金属
（たとえば錫、亜鉛、鉄など）、またはこれらの金属お
よび／または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸ク
ロムなど）と有機または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸など）との組合せを挙げることができる。

【００１５】接触還元に用いる好適な触媒としては、慣
用のもの、たとえば白金触媒（たとえば白金板、白金海
綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金など）、パラジウ
ム白金（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウムなど）
などを挙げることができる。還元は、通常、水、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールなど）などの溶
媒中で行われる。還元は、幾分穏やかな条件、たとえば
冷却下、室温または加温下で行うのが好ましい。

【００１６】（４）プロセス４： 化合物（Ｉｃ）→化合物（Ｉｄ） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩を還元することによって製造できる。化学還元お
よび接触還元を含む還元は慣用の方法で行われる。好適
な還元剤としては、プロセス３で例示したのと同じもの
を挙げることができる。還元は、通常、水、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）などの溶媒中
で行われる。還元は、幾分穏やかな条件下、たとえば冷
却下、室温または加温下で行うのが好ましい。

【００１７】（５）プロセス５： 化合物（Ｉｅ）＋化合物（Ｖ）→化合物（Ｉｆ）化合物
（Ｉｆ）およびその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩
を化合物（Ｖ）またはその塩と反応することによって製
造することができる。この反応は、プロセス１と実質的
に同様にして行われる。

【００１８】トリフルオロメチルケトン誘導体（Ｉ）の
医薬として許容される塩は、慣用の方法、たとえば化合
物（Ｉ）を酸または塩基で処理するなどの方法によって
製造することができる。これらの酸または塩基の好適な
例としては、プロセス３の「加水分解」の説明で例示し
たのと同じものを挙げることができる。原料化合物（Ｉ
Ｉ）ないし（Ｖ）にはそれぞれ新規な化合物が含まれる
が、これらは後述の製造例およびそれらと同様の方法に
よって製造することができる。化合物（Ｉａ）ないし（
Ｉｆ）を含む目的化合物（Ｉ）ならびに原料化合物（Ｉ
Ｉ）および（ＩＶ）にはそれぞれ不斉炭素原子に基づく
一つ以上の異性体が含まれ、それらの異性体も本発明の
範囲に含まれる。

【００１９】この発明において、下記の式中△で示した
キラール中心でＲおよびＳの両配向をもつ化合物が存在
するためにジアストレオマーの混合物が得られることが
あるが、この場合も光学的に純粋な化合物を得ることが
できる。なお、前記の光学的に純粋な化合物は水溶液お
よび／または有機溶媒中で前記ジアステレオマーの混合
物に変化する。 また、この発明の目的化合物（Ｉ）は水溶液中水和物を
与えるが、それらの水和物もまた本発明の範囲に含まれ
る。

【００２０】

【発明の効果】この発明のトリフルオロメチルケトン誘
導体（Ｉ）とその医薬として許容される塩はヒト白血球
エラスターゼ阻害活性を有し、変性性疾患（組織変性性
疾患）、たとえば肺気腫、アテローム性動脈硬化症、慢
性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、膵
炎、歯周炎、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、嚢胞性肺
線維症、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気
管支炎、気管支拡張症など、あるいは臓器移植における
拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、早期破水、腎炎敗血症、
喘息、水泡症、ショック、全身性エリテマトーデス（Ｓ
ＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、
虚血−再灌流の組織障害、角膜瘢痕組織の形成または線
維芽細胞増殖［眼の凝固（火傷、機械的および化学的損
傷、角膜結膜炎）等］などの予防、治療剤として有用で
ある。

【００２１】トリフルオロメチルケトン誘導体（Ｉ）お
よびその医薬として許容される塩類の有用性を示すため
に、それらの薬理試験データを以下に示す。 試験１．プロテアーゼ阻害アッセイ（インビトロ）（１
）方法：アッセイを通じて使用した緩衝液は、０．５Ｍ
　　ＮａＣｌ含有０．１ＭＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホ
ン酸））、ｐＨ７．５であった。２ｍＭ　　メトキシス
クシニル−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロ
アニリド（１００ｍＭ　　ジメチルスルホキシド溶液を
緩衝液で希釈）２５μｌと試料（試料の有機溶媒中溶液
１０μｌを緩衝液で５倍希釈）５０μｌとを、９６ウエ
ルのマイクロタイタープレートのウエル中で混合した。

【００２２】混合物の波長４１５ｎｍにおける吸光度を
マイクロプレートリーダー（コロナ電気、茨城県）によ
り測定した。測定後、６μｇ／ｍｌのヒト痰エラスター
ゼ（ＨＳＥ）を加え、室温で３０分間放置したのち、４
１５ｎｍでの吸光度を測定した。薬物による阻害率（％
）を、１００×（１−阻害剤存在時のｒ／阻害剤不存在
時のｒ）により求めた。ここで、ｒは、３０分間インキ
ュベーション後の吸光度−酵素添加前の吸光度である。

【００２３】ブタ膵臓エラスターゼ（ＩＶ型、最終５μ
ｇ／ｍｌ）の場合はＮ−スクシニル−（Ａｌａ）３−ｐ
−ニトロアニリドを用いて同様に検定した。ＨＳＥはエ
ラスチン・プロダクツ・カンパニー・インコーポレイテ
ッド（米国、ミズリー州）から入手した。その他のすべ
ての基質とプロテアーゼはシグマ・ケミカルズ・カンパ
ニーから購入した。

【００２４】

【００２５】試験２：エラスターゼによる肺損傷におけ
る活性の測定 （１）方法 ハムスターをペントバルビタール麻酔下に使用した。食
塩水またはヒト痰エラスターゼ含有食塩水を、２７ゲー
ジの針を装着した１ｍｌ注射器を用い、腹側頸部域の小
さい切開口を介して気管内点滴注入した。３時間後、Ｃ
Ｏ２窒息によって動物を屠殺し、各動物の気管を露出さ
せた。つぎに、２．５ｍｌの食塩水アリコートを用いて
肺を洗浄したのち、食塩水を取り出し、各動物から最終
体積約１．５ｍｌの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液を得た
。ＢＡＬ液の細胞を遠心分離によって集め、蒸留水で希
釈して破壊し、ヘモグロビン含量を５４１ｎｍで分光測
光により求めた。試験薬物は食塩水に溶解して、エラス
ターゼ注入５分前に、エラスターゼの注入に用いたのと
同じやり方で、気管内に点滴注入した。

【００２６】

【００２７】試験３：マウスでのヒト喀痰エラスターゼ
誘発足浮腫における効果 （１）材料および方法：７〜８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬマ
ウスは日本クレア社より入手した。ヒト喀痰エラスター
ゼ（ＨＳＥ）はエラスチンプロダクト社より購入した。 試験薬物は皮下投与し、１５分後、ＨＳＥを２０μｇ／
部位の用量で右後足蹠に投与し、コントロールとして左
後足蹠には生理食塩水を投与した。ＨＳＥ投与２時間後
、足浮腫をダイアル厚さ測定器にて測定し、右と左後足
蹠間の厚さの差を計算した。 （２）結果：

【００２８】試験４：ハムスター実験的肺気腫モデルに
おける効果（公知化合物との比較） （１）方法：動物は、体重１２０ｇ程度の雄性ゴールデ
ン・シリアン・ハムスターを日本ＳＬＣ社より入手した
、豚膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）は米国エラスチン・プ
ロダクツ社より、ジアルフェリンは日本ロッシュ社より
購入した。ペントバルビタール腹腔内投与麻酔下で、各
薬物を０．２ｍｌ／ｓｉｔｅで経口的気管内投与した。 公知化合物ＡとＢは水に殆ど溶けないので０．５％メチ
ルセルロースに懸濁させて、この発明の化合物は水溶性
であるので生理的食塩水に溶解させて投与した。各薬物
の経口的気管内投与５分後にＰＰＥを生理的食塩水に溶
解させ１００μｇ／ｓｉｔｅを同様な方法で投与し、３
週間後に肺生理機能の測定をおこなった。常法に従い、
ハムスターの食道内に水を含ませた食道カテーテルを挿
入して食道内圧を測定し、胸腔内圧とした。口腔内圧も
同時に測定し口腔内圧と胸腔内圧との差を肺内外圧差（
Ｐｌ）とした。又、気量（Ｖ）を測定するために外科的
手法により気管にカニュレーションを行なった。 肺生理機能の測定は、ハムスターをペントバルビタール
腹腔内投与麻酔下で透明な密閉動物ボックス内に入れて
行なった。尚、自発呼吸を停止させるためにジアルフェ
リン腹腔内投与で筋弛緩を得てレスピレーターで換気し
た。密閉動物ボックス内の圧力を外部より可変出来る装
置を試作し、この装置により密閉動物ボックス内のハム
スターをＰｌ＝３０ｃｍＨ２Ｏから−２０ＣｍＨ２Ｏに
なるまで一回強制呼吸させた。この時のＰｌとＶをＸ−
Ｙレコーダーで記録（Ｐ−Ｖ曲線）し、Ｐ−Ｖ曲線上で
の急峻な傾きを静肺コンプライアンス（Ｃｓｔ）とし、
Ｐｌ＝３０ｃｍＨ２Ｏから−２０ｃｍＨ２Ｏになるまで
の呼気量を強制肺活量（ＶＣ）とした。

【００２９】

【００３０】Ｃｓｔ＝静肺コンプライアンス、ＶＣ＝強
制肺活量 （　　％）＝抑制率 ＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０
．００１ コントロールに対するスチューデントｔテストでの有意
差の危険率 公知化合物Ａ（特開昭６１−２１８５１８号公報）：公
知化合物Ｂ（特開平２−２５６６５７号公報）：

【００
３１】この発明の医薬組成物は、散剤、細顆粒剤、顆粒
剤、錠剤、糖衣錠、注射剤、吸入剤、マイクロカプセル
剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、シロップなどの慣
用の医薬製剤の形で用いられる。必要な場合、希釈剤ま
たは崩解剤（たとえば庶糖、乳糖、澱粉、結晶性セルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、合成ケイ
酸アルミニウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコールなど）、着色剤、甘味剤、
滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）その
他を前記組成物に分散配合することができる。

【００３２】この発明にかかる前記組成物の投与量は、
患者の年令、体重、症状等にもよるが、一般に、目的化
合物またはその医薬として許容される塩として１日量、
１ｍｇないし１ｇ、好ましくは１０ｍｇないし５００ｍ
ｇを１日１回ないし３分割して経口、注射または吸入に
より投与すればよい。一回投与量の例としては、５ｍｇ
、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇなどであ
るが、これらに限定されるものではない。

【００３３】

【実施例】以下、この発明の製造例および実施例を説明
する。製造例および実施例中、次の略号を使用する場合
がある。 ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＭＦ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスル
ホキシド

【００３４】製造例１ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（
１０．８６ｇ）とＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩
（１２．０９ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ
（６．７６ｇ）とＷＳＣＤ（７．７６ｇ）を氷浴冷却下
に加える。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を減圧濃
縮する。残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、
５％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発操作に付して、Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル（２０．０６ｇ）を油状物とし
て得る。 ＴＬＣ（キーゼルゲル６０Ｆ２５４シリカゲルプレート
、メルク） （特記ない限り、下記の製造例および実施例中も同様）
Ｒｆ：０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）製造
例１と同様にして下記の化合物を得る。

【００３５】製造例２ ４−（メトキシカルボニル）フェニルカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル油状物 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．８９（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例３ ３（ＲＳ）−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１
，１，１−トリフルオロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４
−メチルペンタン ｍｐ：６４−６７℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６３ａｎｄ　　０．６０（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）

【００３６】製造例４ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（メトキシカルボニル）フ
ェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミ
ノ−１，１，１−トリフルオロ−２（ＲまたＳ）−ヒド
ロキシ−４−メチルペンタン ｍｐ：６５−７５℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例５ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフ
ルオロ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンタン ｍｐ：７０−８０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００３７】製造例６ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフ
ルオロ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−メルペン
タン ｍｐ：８０−９０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６０（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例７ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（メトキシカルボニル）フ
ェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミ
ノ−１，１，１−トリフルオロ−２（ＲまたはＳ）−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンタン ｍｐ：６８−８５℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６０（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００３８】製造例８ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル（２０．０ｇ）をジオキ
サン性４Ｎ塩酸溶液（３０ｍｌ）に氷浴冷却下に溶解す
る。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧蒸発操作に
付す。残留物をエーテルで粉末化して、Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１４．５６ｇ）を
得る。 ｍｐ：６６．６９ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例９ Ｎ−４−（メトキシカルボニル）フェニルカルボニル−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１８．５
３ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を１０％パラジ
ウム炭（１．０ｇ）を用いて水素３気圧下室温で１．５
時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発操作
に付して、４−（メトキシカルボニル）フェニルカルボ
ニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（１４．２０ｇ）を得
る。ｍｐ：６８−７１℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２７（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００３９】製造例１０ 塩化オキサリル（０．８２ｍｌ）のジクロロメタン（５
ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（１．３４ｍｌ）、
次いで３（ＲＳ）−［［４−（メトキシカルボニル）フ
ェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミ
ノ−１，１，１−トリフルオロ−２（ＲＳ）−ヒドロキ
シ−４−メチルペンタン（２．５ｇ）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液を順次−７０゜Ｃで加える。混合物を
−４０℃で１時間攪拌後、トリエチルアミン（２．６３
ｍｌ）を加える。混合物を同温で更に３０分間攪拌し、
０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）および５％重炭酸ナトリウム
水溶液（１５ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧蒸発操作に付す。残留物をシリカゲ
ル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム
：メタノール＝５０：１）で精製して、３（ＲＳ）−［
［４−（４−メトキシカルボニル）フェニルカルボニル
］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン（２．
１８ｇ）を得る。 ｍｐ：６７−７０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５１（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００４０】製造例１１ ３（ＲＳ）−［［４−（４−メトキシカルボニル）フェ
ニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ
−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンタン（２．１ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を氷浴冷却下
で加える。混合物を室温で２時間攪拌後、メタノールを
留去する。濃縮残留物をエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し
、次いで１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ２）にする。水溶液を酢
酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。抽出物を食塩水（１
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して、３（ＲＳ）−［［４−カルボキシフェニルカル
ボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１
，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン
（１．９４ｇ）を得る。 ｍｐ：２１５−２２０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６３（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝８：２：１）製造例１１と同様にして下記の化
合物を得る。

【００４１】製造例１２ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（カルボキシ）フェニルカ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，
１，１−トリフルオロ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ
−４−メチルペンタン（０．６１ｇ） ｍｐ：２６６−２６９℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．４２（ベンゼン：酢酸エチル：酢
酸＝２０：２０：１） 製造例１３ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（カルボキシ）フェニルカ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，
１，１−トリフルオロ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ
−４−メチルペンタン ｍｐ：２６５−２６８℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．４０（ベンゼン：酢酸エチル：酢
酸＝２０：２０：１）

【００４２】製造例１４ ２８％ナトリウムメトキシドのメタノール（３．０ｍｌ
）溶液を３（ＲＳ）−アミノ−１，１，１−トリフルオ
ロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン塩酸
塩（３．２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に室温で
加える。析出する塩化ナトリウムを濾去後、濾液に（２
Ｒ，３Ｒ）−Ｌ−酒石酸（２．３ｇ）を加える。混合物
を酒石酸が溶解するまで加温後、濾過する。濾液を室温
で５時間静置する。析出する結晶性固体（１．９４ｇ）
を濾取し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。溶
液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、抽出物を４Ｎ塩
化水素−酢酸エチル溶液と混合する。酢酸エチルを除去
し、残留物をジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）で粉
末化して、３（ＲまたはＳ）−アミノ−１，１，１−ト
リフルオロ−２（ＲまたはＳ）−４−メチルペンタン塩
酸塩（１．０３ｇ）を得る。 ｍｐ：１６５−１７０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５０（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例１４と同様にして下記の化合物を得る。

【００４３】製造例１５ ３（ＲまたはＳ）−アミノ−１，１，１−トリフルオロ
−２（ＲまたはＳ）−４−メチルペンタン塩酸塩ｍｐ：
１６５−１７０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例１６ ｐ−アミノ安息香酸メチル（０．４ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）溶液にトリクロロメチルクロロホル
メイト（０．３１ｇ）を加え、混合物を室温で一夜静置
する。この溶液にＬ−バリンベンジルエステル（０．５
４ｇ）を加え、混合物のｐＨをトリエチルアミンで中性
にする。室温で３０分間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出する。抽出物を
１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（
１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固して、４−（メトキシカ
ルボニル）フェニルアミノカルボニル−Ｌ−バリンベン
ジルエステル（１．１７ｇ）を得る。 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１，Ｖ／Ｖ）

【００４４】製造例１７ 製造例９と同様にして４−（メトキシカルボニル）フェ
ニルアミノカルボニル−Ｌ−バリンベンジルエステル（
１ｇ）から４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ
カルボニル−Ｌ−バリン（０．８３ｇ）を得る。 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．３（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４） 油状物 製造例１８ 製造例１と同様にして４−（メトキシカルボニル）フェ
ニルアミノカルボニル−Ｌ−バリン（０．８３ｇ）から
［４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１
．０ｇ）を得る。 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６０（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 油状物

【００４５】製造例１９ 製造例９と同様にして［４−（メトキシカルボニル）フ
ェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステル（１．０ｇ）から［４−（メトキシカ
ルボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリン（０．６９ｇ）を得る。 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：メタノール
：水＝６５：２５：４） 油状物 製造例２０ 製造例１と同様にして［４−（メトキシカルボニル）フ
ェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
（０．６９ｇ）と３（ＲＳ）−アミノ−１，１，１−ト
リフルオロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−メチルペン
タン塩酸塩（０．３７ｇ）から３（ＲＳ）−［［４−（
メトキシカルボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフ
ルオロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
（１．０３ｇ）を得る。 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 油状物

【００４６】製造例２１ 製造例１０と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（メトキ
シカルボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ
−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン（１．
０ｇ）から３（ＲＳ）−［［４−（メトキシカルボニル
）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロ
リル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ
−４−メチルペンタン（０．９８ｇ）を得る。 ｍｐ：９０−１００℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５０（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例２２ 製造例１１と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（メトキ
シカルボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ
−２−オキソ−４−メチルペンタン（０．３ｇ）から３
（ＲＳ）−［［４−（カルボキシ）フェニルアミノカル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１
，１−トリフルオロ−２−オキソ−４−メチルペンタン
（０．２ｇ）を得る。 ｍｐ：１２５−１３０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５０（クロロホルム：メタノール
：水＝６５：２５：４）

【００４７】製造例２３ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（
４．３５ｇ）とトリエチルアミン（２．１３ｇ）の無水
ジクロルメタン（４０ｍｌ）溶液にクロロ蟻酸イソブチ
ル（２．８７ｇ）を−２０℃で加える。同温で３０分間
攪拌後、Ｎ−（２−インダニル）グリシンベンジルエス
テル（５．３７ｇ）の無水ジクロルメタン（２０ｍｌ）
溶液を−２０℃で加える。反応混合物を−１０℃で１時
間、次いで室温で４時間攪拌する。反応混合物を減圧蒸
発操作に付し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２）
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸発操作に付す。残留物をシリカゲル（５０ｇ）カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０
：１）で精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシンベ
ンジルエステル（２．２０ｇ）を油状物として得る。 ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．７８（ヘキサン：酢酸エチル＝２
：１）

【００４８】製造例２４ 製造例８と同様にしてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシン
ベンジルエステル（２．１４ｇ）からＬ−バリル−Ｎ−
（２−インダニル）グリシンベンジルエステル塩酸塩（
１．８３ｇ）を得る。 ｍｐ：１６２−１６３℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５８（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例２５ 製造例１と同様にしてＬ−バリル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシンベンジルエステル塩酸塩（１．８０ｇ）と
テレフタル酸モノメチルエステル（０．８６ｇ）からＮ
−［４−（メトキシカルボニル）フェニルカルボニル］
−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシンベンジ
ルエステル（１．２４ｇ）を得る。 ｍｐ：７２−７６℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２９（クロロホルム）

【００４９
】製造例２６ 製造例９と同様にしてＮ−［４−（メトキシカルボニル
）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−イン
ダニル）グリシンベンジルエステル（１．２０ｇ）から
Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）フェニルカルボニル
］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシン（０
．８３ｇ）を得る。 ｍｐ：１６３−１６４℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．４８（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例２７ 製造例１と同様にしてＮ−［４−（メトキシカルボニル
）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−イン
ダニル）グリシン（０．８０ｇ）と３（ＲＳ）−アミノ
−１，１，１−トリフルオロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ
−４−メチルペンタン塩酸塩（３８５ｍｇ）から３（Ｒ
Ｓ）−［［４−（メトキシカルボニル）フェニルカルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル
］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２（ＲＳ）−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンタン（１．０６ｇ）を得る。 ｍｐ：７６−７８℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．７１（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００５０】製造例２８ 製造例１０と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（メトキ
シカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−（２−インダニル）グリシル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンタン（１．０３ｇ）から３（ＲＳ）−［［４−（メト
キシカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｎ−（２−インダニル）グリシル］アミノ−１，１，１
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン（０
．８４ｇ）を得る。 ｍｐ：６２−６４℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．７４（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 製造例２９ 製造例１１と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（メトキ
シカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−（２−インダニル）グリシル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン（０．
８３ｇ）から３（ＲＳ）−［［４−カルボキシフェニル
カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グ
リシル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンタン（０．７６ｇ）を得る。 ｍｐ：８４−８６℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．１５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００５１】実施例１ グリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（
６６ｍｇ）と３（ＲＳ）−［［４−カルボキシフェニル
カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１
，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
タン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物にＨＯ
ＢＴ（２６ｍｇ）とＷＳＣＤ（３０ｍｇ）を氷浴冷却下
で加える。室温で４時間攪拌後、混合物を減圧濃縮する
。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、５％クエ
ン酸水溶液（２０ｍｌ）、水２０ｍｌ）、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
発操作に付して、３（ＲＳ）−［［４−［（ベンジルオ
キシカルボニル）メチルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタ
ン（１２５ｍｇ）を得る。 ｍｐ：７７−７８℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５６（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。

【００５２】実施例２ ３（ＲＳ）−［［４−［［２−（４−モルホリノ）エチ
ル］アミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンタン ｍｐ：９８−１０２℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２４（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例３ ３（ＲＳ）−［［４−［（３−ベンゾイルメトキシカル
ボニル）プロピルアミノカルボニル］フェニルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンｍｐ
：７０−７３℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．７１（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００５３】実施例４ ３（ＲＳ）−［［４−［（４−モルホリノ）アミノカル
ボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロ
リル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンタン ｍｐ：１９１−１９３℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５９（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例５ ３（ＲＳ）−［［４−［（４−クロロベンジル）アミノ
カルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンタン ｍｐ：８７−８９℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．４３（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００５４】実施例６ ３（ＲＳ）−［［４−［（４−ニトロベンジル）アミノ
カルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンタン ｍｐ：９４−９６℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．５７（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例７ ３（ＲＳ）−［［４−［（４−クロロフェニル）アミノ
カルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンタン ｍｐ：７１−７２℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．７９（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００５５】実施例８ ３（ＲＳ）−［［４−［［（１（Ｒ）−ベンジルオキシ
カルボニル）−２−フェニル］エチルアミノカルボニル
］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プリル］ア
ミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンタンｍｐ：６５−６７℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．８２（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例９ ３（ＲＳ）−［［４−［［（１（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニル）−２−フェニル］エチルアミノカルボニル
］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］
アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンタンｍｐ：１０８−１１０℃ＴＬＣ　　Ｒｆ
：０．８２（クロロホルム：メタノール＝１０：１） 実施例１０ ３（ＲＳ）−［［４−［［（１（Ｓ），３−ビス（ベン
ジルオキシカルボニル）プロピル］アミノカルボニル］
フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンタンｍｐ：５８−６０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．８３（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００５６】実施例１１ 塩化オキサリル（０．０９ｍｌ）のジクロロメタン（２
ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（０．１５ｍｌ）、
次いで３（ＲまたはＳ）−［［４−（ベンジルオキシ−
ルボニルメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル
］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−メ
チルペンタン（０．３５ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ
）溶液を順次７０℃で加える。混合物を−４０℃で１時
間攪拌後、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ）を加える
。混合物を同温で更に３０分間攪拌後、０．５Ｎ塩酸（
１５ｍｌ）と５％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸発操作に付す。残留物をシリカゲル（２０ｇ）カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０
：１）で精製して、３（ＲまたはＳ）−［［４−（ベン
ジルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル）フェニ
ルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−
１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ−４−メチルペ
ンタン（０．２２ｇ）を得る。 ｍｐ：１５９−１６１℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６３（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例１１と同様にして下記の化合物を得る。

【００５７】実施例１２ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフ
ルオロ−２−オキソ−４−メチルペンタンｍｐ：１４１
−１４３℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．６８（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例１３ ３（ＲＳ）−［［４−［（ベンジルオキシカルボニル）
メチルアミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソタンタン（７０ｍｇ）を
メタノール（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物に溶解
し、この溶液に１０％パラジウム炭（１．０ｇ）を用い
て水素３気圧下室温で３時間水素添加する。触媒を濾去
後、濾液を減圧蒸発操作に付して、３（ＲＳ）−［［４
−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１
，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン
（６１ｍｇ）を得る。 ｍｐ：９９−１０３℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．１７（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝８：１：１）

【００５８】実施例１４ ３（ＲＳ）−［［４−［（３−ベンゾイルメトキシカル
ボニル）プロピルアミノカルボニル］フェニルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン（１
２０ｍｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に亜鉛末（１２０ｍｇ
）を氷浴中で加える。混合物を室温で２時間攪拌後、亜
鉛を濾去する。濾液を減圧蒸発操作に付して、３（ＲＳ
）−［［４−［（３−カルボキシプロピル）アミノカル
ボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロ
リル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンタン（９５ｍｇ）を得る。 ｍｐ：８４−８６℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．３２（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝８：１：１） 実施例１３と同様にして下記の化合物を得る。 実施例１５ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（カルボキシメチルアミノ
カルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−オ
キソ−４−メチルペンタン ｍｐ：７５−１２０℃ ＴＬＣ（ＲＰ−１８ＷＦ２５４Ｓ（メルク社製）Ｒｆ：
０．５５（メタノール：水＝６：５）

【００５９】実施
例１６ ３（ＲまたはＳ）−［［４−（カルボキシメチルアミノ
カルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−オ
キソ−４−メチルペンタン ｍｐ：９０−１１０℃ ＴＬＣ（ＲＰ−１８ＷＦ２５４Ｓ（メルク社製）Ｒｆ：
０．５０（メタノール：水＝６：５）実施例１７ ３（ＲＳ）−［［４−［１（Ｓ），３−ジカルボキシプ
ロピル）アミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ
−バリルーＬ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンｍｐ：７４−
７６℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．１３（クロロホルム：メタノール
：水＝８：１：１）

【００６０】実施例１８ ３（ＲＳ）−［［４−［（４−ニトロベンジル）アミノ
カルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンタン（５０ｍｇ）のメタノール（
１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭（１０ｍｇ）を用
いて水素４気圧下２時間水素添加する。触媒を濾去し、
濾液を減圧蒸発操作に付して、３（ＲＳ）−［［４−［
（４−アミノベンジル）アミノカルボニル］フェニルカ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プリル］アミノ−１，１
，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン
（４６ｍｇ）を得る。 ｍｐ：９０−９２℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．４４（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝８：１：１）

【００６１】実施例１９ ３（ＲＳ）−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボ
ニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリ
ル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンタン（０．５０ｇ）の水（１０ｍｌ）溶
液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８８ｍｌ）を室
温で加える。溶液を凍結乾燥して、原料化合物のナトリ
ウム塩（０．５２ｇ）を得る。 ｍｐ：＞２３０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．１７（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝８：１：１）実施例１９と同様にして下記の化
合物を得る。 実施例２０ ３（ＲＳ）−［［４−［（３−カルボキシプロピル）ア
ミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンタンのナトリウム塩ｍｐ：６
６−６９℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．３２（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝８：１：１）

【００６２】実施例２１ ３（ＲＳ）−［［４−［［２−（４−モルホリノ）エチ
ル］アミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンタン（８０ｍｇ）の１
，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液にジオキサン性４Ｎ塩
酸を加える。混合物を室温で１０分間攪拌後、蒸発操作
に付して、３（ＲＳ）−［［４−［［２−（４−モルホ
リノ）エチル］アミノカルボニル］フェニルカルボニル
］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン塩酸塩
（８３ｍｇ）を得る。 ｍｐ：６４−６５℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２４（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例２２ 実施例１と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（カルボキ
シ）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−オキ
ソ−４−メチルペンタン（０．２ｇ）とグリシンベンジ
ルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１３ｇ）か
ら３（ＲＳ）−［［４−（ベンジルオキシカルボニルメ
チルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリ
フルオロ−２−オキソ−４−メチルペンタン（０．２５
ｇ）を得る。 ｍｐ：６５−７０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．１５（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００６３】実施例２３ 実施例１３と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（ベンジ
ルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル）フェニル
アミノカルボニル）］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ−４−メ
チルペンタン（０．２ｇ）から３（ＲＳ）−［［４−（
カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルアミノカ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，
１，１−トリフルオロ−２−オキソ−４−メチルペンタ
ン（０．１４ｇ）を得る。 ｍｐ：９８−１２８℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：メタノール
：水＝６５：２５：４） 実施例２４ 実施例１と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（カルボキ
シメチルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル
］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−２−オキソ−４−メチルペンタン（０．
０８ｇ）と塩酸ジメチルアミン（０．０１２ｇ）から３
（ＲＳ）−［［４−（ジメチルアミノカルボニルメチル
アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフル
オロ−２−オキソ−メチルペンタン（０．０３ｇ）を得
る。 ｍｐ：１１５−１２５℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２０（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）

【００６４】実施例２５ 実施例１と同様にしてグリシンベンジルエステルｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（１１８ｍｇ）と３（ＲＳ）−［（
４−カルボキシフェニルカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ
−（２−インダニル）グリシル］アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン（２０
６ｍｇ）から３（ＲＳ）−［［４−［（ベンジルオキシ
カルボニル）メチルアミノカルボニル］フェニルカルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル
］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンタン（２５０ｍｇ）を得る。 ｍｐ：６４−６６℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．８１（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 白色粉末 実施例２６ 実施例１３と同様にして３（ＲＳ）−［［４−［（ベン
ジルオキシカルボニル）メチルアミノカルボニル］フェ
ニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル
）グリシル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンタン（２２０ｍｇ）から３（Ｒ
Ｓ）−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）
フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダ
ニル）グリシル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンタン（１９５ｍｇ）を得る
。 ｍｐ：８８−９１℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝１６：１：１）

【００６５】実施例２７ 実施例１９と同様にして３（ＲＳ）−［［４−（カルボ
キシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル］アミノ
−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンタン（１６０ｍｇ）を得る。 ｍｐ：２０３−２０５℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：メタノール
：酢酸＝１６：１：１） 実施例２８ 実施例１と同様にして４−（２−アミノエチル）モルホ
リン（４６ｍｇ）と３（ＲＳ）−［［４−カルボキシフ
ェニルカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンタン（２０６ｍｇ）から３（
ＲＳ）−［［４−［［２−（４−モルホリノ）エチル］
アミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ−（２−インダニル）グリシル］アミノ−１，１，
１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン（
１８０ｍｇ）を得る。 ｍｐ：７６−８０℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．３８（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例２９ 実施例２１と同様にして３（ＲＳ）−［［４−［［２−
（４−モルホリノ）エチル］アミノカルボニル］フェニ
ルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）
グリシル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンタン（１７０ｍｇ）を得る。 ｍｐ：９６−９９℃ ＴＬＣ　　Ｒｆ：０．３８（クロロホルム：メタノール
＝１０：１） 実施例３０ 実施例１と同様にして、３（ＲＳ）−［［４−［（エト
キシカルボニル）メチルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタ
ンを得る。 ｍｐ：９６−９９℃ 実施例３１ ３（ＲＳ）−［［４−［（エトキシカルボニル）メチル
アミノカルボニル］フェニルカルボニル−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンタン（５．０ｇ）を塩化メチ
レン（６０ｍｌ）に溶解した後、メタノール（１０ｍｌ
）および水（２５ｍｌ）を加え、０〜１０°Ｃに冷却す
る。水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ　　０．６ｇ／
水　　５ｍｌ）を加え、０〜１０℃で１０分間反応する
。 反応終了後、６Ｎ塩酸でｐＨを９に調整し、分液後、水
層を塩化メチレン（６０ｍｌ）で洗浄する。水層に食塩
（５ｇ）および酢酸エチル（６０ｍｌ）を加えた後、６
Ｎ塩酸でｐＨを２に調整する。分液し、酢酸エチル層を
ブライン洗浄（３０ｍｌ）後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。酢酸エチル溶液を２０ｍｌまで濃縮した後、イソ
プロピルエーテル（２２５ｍｌ）に添加し、晶析する。 析出した結晶を濾取し、乾燥すると、３（ＲＳ）−［［
４−［（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニル
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１
，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
タン（３．２４ｇ）を得る。 ｍｐ：９９−１０３℃

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： ［式中、Ｒ１はカルボキシ、エステル化されたカルボキ
   シおよびジ−低級アルキルカルバモイルから選ばれた１
   または２の置換基を有する低級アルキル基；フェニル部
   分にハロゲン、アミノまたはニトロ、アルキル部分にカ
   ルボキシまたはエステル化されたカルボキシを有してい
   てもよいフェニル（低級）アルキル基；ハロフェニル基
   ；モルホリノ基；またはモルホリノ（低級）アルキル基
   を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を、Ｘは
   −または−ＮＨ−を、 をそれぞれ意味する］で示される新規トリフルオロメチ
   ルケトン誘導体およびその医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】　　化合物が式： （式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１と同じ意味）で示される
   請求項１に記載のトリフルオロメチルケトン誘導体およ
   びその医薬として許容される塩。
3. 【請求項３】　　Ｒ１がカルボキシまたはエステル化さ
   れたカルボキシを有する低級アルキル基、Ｒ２およびＲ
   ３がそれぞれが低級アルキル基である請求項２に記載の
   トリフルオロメチルケトン誘導体。
4. 【請求項４】　　Ｒ１がカルボキシメチル基、Ｒ２およ
   びＲ３がそれぞれイソプロピル基である請求項３記載の
   トリフルオロメチルケトン誘導体。
5. 【請求項５】　　化合物が３（ＲＳ）−［［４−（カル
   ボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル］
   −Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−ト
   リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンである請
   求項４に記載のトリフルオロメチルケトン誘導体。
6. 【請求項６】　　化合物が３（ＲＳ）−［［４−（カル
   ボキシメチルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル
   ］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ−１，１，１−
   トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンのナト
   リウム塩である請求項４に記載のトリフルオロメチルケ
   トン誘導体。
7. 【請求項７】　　式： で示される化合物またはその塩に、式：Ｒ１−ＮＨ２で
   示される化合物またはその塩を反応させるか、または式
   ： で示される化合物またはその塩を酸化するか、または式
   ： で示される化合物またはその塩をエステルの脱離反応に
   付すか、または式： で示される化合物またはその塩を還元するか、または式
   ： その塩を反応させることを特徴とする式：［上記各式中
   、Ｒ１はカルボキシ、エステル化されたカルボキシおよ
   びジ−低級アルキルカルバモイルから選ばれた１または
   ２の置換基を有する低級アルキル基；フェニル部分にハ
   ロゲン、アミノまたはニトロ、アルキル部分にカルボキ
   シまたはエステル化されたカルボキシを有していてもよ
   いフェニル（低級）アルキル基；ハロフェニル基；モル
   ホリノ基；またはモルホリノ（低級）アルキル基を、Ｒ
   ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を、Ｘは−また
   は−ＮＨ−を、 れるトリフルオロメチルケトン誘導体またはその塩の製
   造法。
8. 【請求項８】　　式： ［上記各式中、Ｒ１はカルボキシ、エステル化されたカ
   ルボキシおよびジ−低級アルキルカルバモイルから選ば
   れた１または２の置換基を有する低級アルキル基；フェ
   ニル部分にハロゲン、アミノまたはニトロ、アルキル部
   分にカルボキシまたはエステル化されたカルボキシを有
   していてもよいフェニル（低級）アルキル基；ハロフェ
   ニル基；モルホリノ基；またはモルホリノ（低級）アル
   キル基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を
   、Ｘは−または−ＮＨ−を、 合物またはその医薬として許容される塩を有効成分とす
   るヒト白血球エラスターゼ阻害剤。
9. 【請求項９】　　式： ［上記各式中、Ｒ１はカルボキシ、エステル化されたカ
   ルボキシおよびジ−低級アルキルカルバモイルから選ば
   れた１または２の置換基を有する低級アルキル基；フェ
   ニル部分にハロゲン、アミノまたはニトロ、アルキル部
   分にカルボキシまたはエステル化されたカルボキシを有
   していてもよいフェニル（低級）アルキル基；ハロフェ
   ニル基；モルホリノ基；またはモルホリノ（低級）アル
   キル基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を
   、Ｘは−または−ＮＨ−を、 合物またはその医薬として許容される塩を有効成分とす
   る変性性疾患の予防・治療剤。
10. 【請求項１０】　　変性性疾患が肺気腫である請求項９
    記載の予防・治療剤