NO309274B1 - Trifluormetylketon-derivater, og preparater derav - Google Patents
Trifluormetylketon-derivater, og preparater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO309274B1 NO309274B1 NO19920035A NO920035A NO309274B1 NO 309274 B1 NO309274 B1 NO 309274B1 NO 19920035 A NO19920035 A NO 19920035A NO 920035 A NO920035 A NO 920035A NO 309274 B1 NO309274 B1 NO 309274B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- ketone derivatives
- trifluoromethyl ketone
- valyl
- amino
- Prior art date
Links
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- MRTSIBBMOWLRPY-SPFPWHRZSA-N 2-[[4-[[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-[(2s)-2-[(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentan-3-yl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]butan-2-yl]carbamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 MRTSIBBMOWLRPY-SPFPWHRZSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 208000010266 Aggressive Periodontitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010036603 Premature rupture of membranes Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 201000006727 periodontosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 11
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 3
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 3
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical class CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCALJVULAGICIX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCN1CCCC1=O DCALJVULAGICIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L dichromic acid Chemical compound O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Control Of Throttle Valves Provided In The Intake System Or In The Exhaust System (AREA)
- Magnetically Actuated Valves (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye trifluormetylketon-derivater.
Mer spesielt angår oppfinnelsen nye trifluormetylketon-derivater og deres farmasøytisk akseptable salter som har en hemmende virkning på human leukocytt-elastase, og et farma-søytisk preparat hvor slike forbindelser inngår sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller hjelpestoff.
De nye trifluormetylketon-derivatene i henhold til oppfinnelsen har formelen (I):
hvor
R<1> er C1_6-alkyl substituert med karboksy eller forestret karboksy valgt fra C-^g-alkoksykarbonyl, fenyl-C-^g-alkoksy-karbonyl og benzoyl-C^.g-alkoksykarbonyl; eller morfolino-Cx_g-alkyl; og
2 3
R og R er begge lavere alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
De nye trifluormetylketonderivatene (I) og salter derav, kan fremstilles etter forskjellige prosesser som er illustrert gjennom de følgende reaksjonsskjemaer:
Prosess 1 :
Prosess 2 :
Prosess 3 :
Prosess 4 :
Prosess 5 :
I de ovenfor angitte formler er R mono- eller di-forestret karboksy(lavere)alkyl og R^ 1mono- eller di-karboksy(lavere)alkyl, R 1 lavere alkylen, R^<1> lavere alkyl og R 1 til R 3 som definert ovenfor, og Y er •
Et farmasøytisk akseptabelt salt av de nye trifluorketon-derivatene med formel (I) kan innbefatte et salt med en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), et jordalkalimetall-salt (f.eks. kalsiumsalt), ammoniumsalt, etanolaminsalt, trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt eller lignende, og et syreaddisjonssalt med en organisk eller uorganisk syre, så som metansulfonat, hydroklorid, sulfat, nitrat, fosfat eller lignende.
Ovenfor og i den etterfølgende beskrivelse er det angitt eksempler og illustrasjoner på forskjellige definisjoner som faller inn under rammen av foreliggende oppfinnelse, og disse er mer utførlig beskrevet i det følgende.
"C^.g-alkyl" innbefatter en rett eller forgrenet alkan-rest med 1 til 6 karbonatomer, så sqm metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl og lignende og fortrinnsvis med 1 til 4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på C^g-alkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, etc; en fenyl-C^g-alkoksy-karbonyl, er f.eks. benzyloksykarbonyl; og en benzoyl-C^g-alkoksykarbonyl f.eks. benzoylmetoksykarbonyl og lignende.
R<1> er fortrinnsvis karboksymetyl, og R^ og R^ er begge fortrinnsvis isopropyl. Særlig foretrukne forbindelser er angitt i kravene 3 og 4.
Fremgangsmåter for fremstilling av den ønskede forbindelse (I) eller salter av denne, er mer utførlig forklart i det følgende.
Ved den etterfølgende gjennomgang av prosessene 1 til 5, skal det bemerkes at salter av forbindelsene (I), (I<a>) til (I^), og (II) til (V) kan innbefatte de som tidligere er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av trifluormetylketon-derivatene (I).
(1) Prosess 1:
Forbindelse (II) + Forbindelse (III) -> Forbindelse (I)
Forbindelse (I) og dens salter kan fremstilles ved å omsette forbindelse (II) eller dens salter, med forbindelse (III) eller dens salter.
I det første trinn aktiveres karboksygruppen av forbindelse (II) eller dens salt på konvensjonell måte, for eksempel i form av dens syrehalogenid, azid, syreanhydrid eller blandet anhydrid, aktivert ester og lignende, og omsettes med forbindelse (III) til forbindelse (I), eller alternativt, omsettes forbindelse (II) eller dens salt, direkte med forbindelse (III) eller dens salt, i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N-dicykloheksyl-karbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid og lignende.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat, metanol, etanol, vann eller lignende, under isavkjøling eller ved temperaturer opp til romtemperatur, og reaksjonen foretas i nærvær av et kondensasjonsmiddel vanligvis under vannfrie betingelser, men dette er ikke av avgjørende betydning.
(2) Prosess 2:
Forbindelse (IV) -» Forbindelse (I)
Forbindelse (I) og salter derav, kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelse (IV) eller salter derav.
Oksydasjonen utføres på konvensjonell måte ved å benytte et oksydasjonsmiddel som kan omdanne en hydroksymetylgruppe til en karbonylgruppe, så som kaliumpermanganat, krom(VI)-forbindelser (f.eks. kromsyre, natriumkromat, dikromsyre, natriumdikromat, pyridiniumklorkromat, pyridiniumdikromat, etc), Swern-reagens (dimetylsulfoksyd og oksalylklorid), Jones-reagens og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som vann, aceton, dioksan, dimetylformamid, pyridin eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, eller en blanding av disse.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under relativt milde betingelser, f.eks. under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
(3) Prosess 3:
Forbindelse (I ) Forbindelse (I )
Forbindelsen (I ) og salter derav, kan fremstilles ved at forbindelse (I<a>) eller salter derav, underkastes en av-estringsreaksjon.
Av-estringsreaksjonen utføres på konvensjonell måte, så som ved hydrolyse, reduksjon eller lignende, som er mer ut-førlig forklart i det følgende:
1) Hydrolyse:
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre eller base.
Egnede syrer innbefatter en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre., etc), en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc) og lignende.
Egnede baser innbefatter uorganiske baser, så som alkali-eller jordalkalimetallhydroksyder eller det tilsvarende karbonat eller bikarbonat (f.eks. natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumhydroksyd, etc), ammoniumhydroksyd eller lignende; en organisk base, så som et alkoksyd eller fenoksyd av ovennevnte metaller (f.eks. natriumetoksyd, natriummetoksyd, etc), et amin, så som mono-, di- eller trialkylamin (f.eks. metylamin, etylamin, N,N-dimetyl-l,3-propandiamin, trimetylamin, trietylamin, etc) eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis under relativt milde betingelser, så som under avkjøling eller oppvarming i et oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, f.eks. vann, et hydrofilt oppløsningsmiddel, så som en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), aceton, N,N-dimetylformamid, etc En av de ovennevnte flytende syrer eller baser kan også benyttes som oppløsningsmiddel.
2) Reduksjon:
Reduksjon, innbefattet kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon, utføres på konvensjonell måte.
Passende reduksjonsmidler for den kjemiske reduksjon er et metall (f.eks. tinn, sink, jern, etc.) eller en kombinasjon av et slikt metall og/eller en metallisk forbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, etc.).
Egnede katalysatorer for den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer, så som platina (f.eks. platina-plate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platina-oksyd, etc), palladiumkatalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium på kull, kolloidalt palladium, etc.) eller lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som vann, en alkohol (f.eks. metanol, et;anol, etc) eller lignende.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis under relativt milde betingelser, så som under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
(4) Prosess 4:
c d
Forbindelse (I ) Forbindelse (I )
Forbindelse (I ) eller salter derav, kan fremstilles ved å redusere forbindelsen (1°) eller salter derav.
Reduksjonen, innbefattet kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon, utføres på konvensjonell måte.
Egnede reduksjonsmidler kan innbefatte de som er nevnt som eksempel under prosess 3.
Reduksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som vann, en alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc.) eller lignende.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis under relativt milde betingelser, så som under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
(5) Prosess 5:
Forbindelse (I e ) + Forbindelse (V) -» Forbindelse (I f)
Forbindelse (I ) og salter derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (I") eller salter derav, med en for-
bindelse (V) eller salter derav.
Reaksjonen utføres i det vesentlige etter samme metode som beskrevet for prosess 1.
Farmasøytisk akseptable salter av trifluormetylketon-derivatene (I) kan fremstilles på konvensjonell måte, dvs. ved å behandle forbindelse (I) med en syre eller en base. Eksempler på egnede syrer eller baser er de som er angitt som eksempel ved omtalen av "hydrolyse" under prosess 3.
Utgangsforbindelsene (II) til (V) inkluderer begge nye forbindelser og kan fremstilles som senere beskrevet under Fremstillinger, eller ved tilsvarende fremgangsmåter.
Den ønskede forbindelse (I), innbefattet forbindelser (I a ) til (I f) og utgangsforbindelsene (II) og (IV) innbefatter én eller flere isomerer som følge av asymmetriske karbonatomer, og samtlige slike isomerer faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.
Etter fremgangsmåten kan det oppnås en blanding av dia-stereoisomerer som følge av forekomst av forbindelser som har både R- og S-konfigurasjon ved det chirale séntrum markert A i den nedenfor viste formel, eller oppnås en optisk ren forbindelse .
Det skal bemerkes at den optisk rene forbindelse endrer seg til en blanding av nevnte diaste^eoisomerer i vandig og/eller organisk oppløsning.
hvor R<1>, R<2>, R<3> og Y er som angitt ovenfor.
Det skal dessuten bemerkes at den ønskede forbindelse (I) også forekommer i en, hydrat form i vandig oppløsning. Også denne faller inn under oppfinnelsens ramme.
Trifluormetylketon-derivatene (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, oppviser human leukocytt-elastase-hemmende aktivitet, og er anvendelige som human-leukocytt-elastase-hemmere for behandling eller forebyggelse av degenerative sykdommer, for eksempel lunge-emfysem, aterosklerose, reumatoid artritt, artrosklerose, osteoartritt, psoriasis, pankreatitt, periodontitt, pulmonær fibrose, systisk fibrose, kronisk bronkitt, bronkiektasi, diffus panbronkiolitt, luftveisskader, adult respiratory distress syndrome og lignende, og er dessuten egnet for behandling eller forebyggelse av astma, transplantat-avstøtning, nefritt, hydroa, disseminert intravaskulær koagulasjon, sjokk, systemisk lupus erythematosus, "clone disease", ischemisk reperfusjonsskade, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), prematur membranruptur, (PROM), "corneal sarring" eller fibroblast-proliferasjon (okulær koagulasjon, forbrenninger, mekanisk og kjemisk skade, kerato-konjunktivitt, etc.) og sepsis.
For å illustrere anvendeligheten av trifluormetylketon-derivatene (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, er farmakologiske testdata vist nedenfor.
Test 1: Undersøkelse av protease-hemming (in vitro)
(1) Metode:
En buffer som ble benyttet gjennom hele forsøket var 0,1M HEPES (4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazin-etansulfonsyre) som inneholdt 0,5M NaCl, pH 7,5. 25 mikroliter 2 mM metoksy-succinyl-(Ala) 2-Pro-Val-p-nitroanilid (100 mM dimetyl-sulfoksydoppløsning ble fortynnet i bufferen) og 50 /zl prøve (10 /il prøve i organisk oppløsningsmiddel ble fortynnet 5 ganger i bufferen) ble blandet i brønner i en 96 brønns mikro-titerplate. Absorbansen av blandingen ved bølgelengden 415 nm ble målt ved hjelp av en mikroplate-avleser (Corona Electric Co., Ibaraki, Japan). Etter målingen ble 25 /il 6 //g/ml human sputum elastase (HSE) tilsatt og platen satt tilside i 30 minutter ved romtemperatur. Absorbansen ved 415 nm ble deretter målt. Prosent hemming av medikamentet ble bestemt ved formelen 100 x (l-"r" med hemmer/"r" uten hemmer), hvor "r" er absorbansen etter 30 minutters inkubering minus absorbans før enzymtilsetning. Virkningene av hemmere overfor svinepankreas-elastase (type IV, 5 /zg/ml sluttkonsentrasjon) ble bestemt på tilsvarende måte ved å benytte N-succinyl-(Ala)3_p-nitroanilid. HSE ble anskaffet fra Elastin Products Company, Inc., MO. U.S.A. Alle øvrige substrater og proteaser ble kjøpt fra Sigma Chemicals Co.
Test 2: Bestemmelse av aktiviteten ved elastase-indusert lungeskade.
(1) Metode:
Hamstere under pentobarbitalanestesi ble benyttet. Saltoppløsning eller saltoppløsning inneholdende human sputum-elastase ble instillert intratrakealt via et lite snitt i den ventrale halsregion ved bruk av en 1 ml sprøyte med en 27-gauge nål. Etter 3 timer ble dyrene avlivet ved C02-asfyksi og dyrenes trakea blottlagt. Lungene ble deretter vasket ved bruk av en 2,5 ml alikvot saltvann, hvorpå saltvannet ble fjernet og ga et sluttvolum på ca. 1,5 ml bronkoalveolar vaskevæske (BAL) fra hvert dyr.
Cellene i BAL-væsken ble oppsamlet ved sentrifugering og deretter sprengt ved fortynning med destillert vann, hvoretter hemoglobin-innholdet ble bestemt spektrofotometrisk ved 541 nm.
Testmedikamentene ble oppløst i saltoppløsning eller metylcellulose og instillert intratrakealt på samme måte som for elastase, 5 minutter før instilleringen av elastase.
(2) Resultat:
Hemmende effekt på elastase-indusert lunge-hemoragi Test 3: Virkning på fot-ødem indusert på mus gjennom human
sputum-elastase. (1) Materialer og metoder;
C57BL hannmus på 7-8 uker ble anskaffet fra Japan Clear Inc.
Human sputum-elastase (HSE) ble anskaffet fra Elastin Products Company Inc. Testforbindelsen ble gitt subkutant, og 15 minutter senere ble HSE injisert i den høyre baklabb i en dose på 2 0 jxg/sted og saltoppløsning i den venstre baklabb som kontroll. 2 timer etter HSE-injeksjonen ble fot-ødemet målt med et mikrometerur og differansen mellom tykkelsen av høyre og venstre labb beregnet.
(2) Resultater:
Effekt av elastase-indusert fot-ødem hos mus
Test 4: Effekt på eksperimentelt indusert emfysem i hamstere.
(1) Materialer og metoder:
Hann-hamstere (Golden Syrian) med en vekt på ca. 120 g, ble anskaffet fra Japan SLC Inc.
Svinepankreas-elastase (PPE) ble anskaffet fra Elastin Products Company, Inc. Dialferin ble anskaffet fra Japan Roche Inc.
Hamsterne ble anestetisert intraperitonealt med pentobarbital. Forbindelsen fra Eksempel 10 ble oppløst i.saltvann. Begge de tidligere kjente forbindelsene A og B ble suspendert i 0,5% metylcellulose. Medikamentene ble instillert intratrakealt gjennom munnhulen 5 minutter før 100 /xg/sted av PPE i 0,2 ml saltoppløsning. Tre uker etter PPE-instillasjonen ble hamsterne anestetisert med pentobarbital. Respirasjons-mekanismen ble undersøkt i hamstere i ryggleie ved å benytte en kropps-pletysmograf av konstant volum og variabelt trykk for å måle volumet. Et vannfylt øsofagus-kateter ble benyttet for å bestemme pleuratrykket. Kvasistatiske deflatasjonstrykk-volum (P-V) kurver ble oppnådd gjennom intraperitoneal administrasjon av Dialferin for å undertrykke spontan pusting, under inflatering av lungene til et transpulmonært trykk (PL) på 30 cm H20, tillate langsom deflatasjon til et PL på 0 cm H20 og forsiktig aspirasjon til et PL på -20 cm H20. Kvasi-statisk lunge-compliance (Cst) ble definert som helningen av den bratte del av deflatasjons-P-V-kurven i det midtre volum-området. Vitalkapasitet ble definert som differansen i lunge-volumet mellom TLC25 (volum ved PL=25 cm H20) og RV-20 (volum ved PL=-20 cm H20).
(2) Resultater:
Forbehandling med forbindelsen fra Eksempel 10 forhindret utvikling av PPE-indusert økning i "lung mechanics" på dose-avhengig måte som vist i den etterfølgende tabell. Ved betraktning av Cst- og VC-verdier, var styrken av forbindelsen fra Eksempel 10 overlegen den for de tidligere kjente forbindelsene A og B.
Effekt på eksperimentelt indusert emfysem i hamstere.
Tidligere kjent forbindelse A (Japansk Kokai Tokkyo Koho Nr. 61-218518):
Tidligere kjent forbindelse B (Japansk Kokai Tokkyo Koho Nr. 2-256657):
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, kan inngå i konvensjonelle farmasøytiske former, så som pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, drasjeer, injeksjonsopp-løsningen, inhalasjonsmidler, mikrokapsler, kapsler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og lignende. Om ønskes kan fortynnings- eller sprengmidler (f.eks. sukrose, laktose, stivelse, krystallinsk cellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, syntetisk aluminium-silikat, etc), bindemidler (f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, poly-propylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, etc), f arvestoff er, søtningsmidler, glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, etc.)
eller lignende, benyttes i det nevnte preparat.
Doseringen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, avhenger av pasientens alder, vekt, tilstand, etc, og de administreres vanligvis peroralt eller ved inhalasjon i en døgndose på 1 mg til 1 g i form av den nye forbindelse eller dens farmasøytisk akseptable salt, fortrinnsvis 10 mg til 500 mg, gitt 1 til 3 ganger per dag. Typiske enhetsdoser kan være 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg og lignende.
De etterfølgende fremstillinger og eksempler er angitt som ytterligere illustrasjon av oppfinnelsen.
Under fremstillinger og eksempler er følgende forkortelser benyttet:
WSCD: l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid
HOBT: N-hydroksybenzotriazol
DMF : N,N-dimetylformamid
DMSO: dimetylsulfoksyd
Fremstilling 1
Til en oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-L-valin (10,86 g) og L-prolin-benzylester-hydroklorid (12,09 g) i DMF (50 ml) ble det under avkjøling i isbad tilsatt HOBT (6,76 g) og WSCD (7,76 g) . Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (400 ml) og vasket med 5% vandig sitronsyre (200 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml). Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk for å gi N-(tert-butoksykarbonyl-L-valyl-L-prolinbenzylester (20,06 g) som en ol je.
TLC (Kieselgel 60 F254 silikagelplate, Merck) (Samme ble benyttet i de påfølgende fremstillinger og eksempler dersom ikke annet er angitt)
Rf: 0,62 (heksan:AcOEt = 2:1)
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte som den beskrevet for Fremstilling 1.
Fremstilling 2
4-(metoksykarbonyl)fenylkarbonyl-L-valyl-L-prolin-benzylester
olje
TLC Rf: 0,89 (CHCl3:MeOH = 10:1)
Fremstilling 3
3(RS)-[[4-metoksykarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroksy-4-metylpentan Smp.: 64-67°C
TLC Rf: 0,63 og 0,60 (CHCl3:MeOH = 10:1)
Fremstilling 4
3(R eller S)-[[4-(metoksykarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(R eller S)-hydroksy-4-metylpentan
Smp.: 65-75°C
TLC Rf: 0,65 (CHCl^MeOH = 10:1)
[ar]D<22>: -56,23° (C=0,14, MeOH)
Fremstilling 5
3-(R eller S)- [ [4-(benzyloksykarbonylmetylaminokarbonyl)-fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(R eller S)-hydroksy-4-metylpentan
Smp.: 70-80°C
TLC Rf: 0,65 (CHCl^MeOH = 10:1)
[a]D<22>: -46,59° (C=0,165, MeOH)
Fremstilling 6
3-(R eller S)- [ [4-(benzyloksykarbonylmetylamino-karbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] amino-1,1,1-trifluor-2(R eller S)-hydroksy-4-metylpentan
Smp.: 80-90°C
TLC Rf: 0,60 (CHCl3:MeOH = 10:1)
[o!]D<22>: -27,59° (C=0,165, MeOH)
Fremstilling 7
3(R eller S)-[[4-(metoksykarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] amino-1, 1, 1-trif luor-2 (R eller S)-hydroksy-4-metylpentan
Smp.: 68-85°C
TLC Rf: 0,60 (CHCl^MeOH = 10:1)
[a]D<22>: -42,63° (C=0,175, MeOH)
Fremstilling 8
N-(tert-butoksykarbonyl)-L-valyl-L-prolinbenzylester (20,0 g) ble oppløst i 4N hydrogenklorid i dioksan (30 ml) under avkjøling i isbad. Etter omrøring ved romtemperatur i en time, ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med eter for å gi L-valyl-L-prolin-benzylester-hydroklorid (14,56 g).
Smp.: 66-69°C
TLC Rf: 0,55 (CHCl^MeOH = 10:1)
Fremstilling 9
En oppløsning av N-4-(metoksykarbonyl)fenylkarbonyl-L-valyl-L-prolin-benzylester (18,53 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på kull (1,0 g) under et hydrogentrykk på 3 atm. i 1,5 timer ved romtemperatur. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble filtratet inndampet under redusert trykk for å gi 4-(metoksykarbonyl) fenylkarbonyl-L-valyl-L-prolin (14,20 g).
Smp.: 68-71°C
TLC Rf: 0,27 (CHCl3:MeOH = 10:1)
Fremstilling 10
Til en oppløsning av oksalylklorid (0,82 ml) i diklormetan (5 ml) ble det suksessivt tilsatt dimetylsulfoksyd (1,34 ml) og en oppløsning av 3(RS)-[[4-(4-metoksykarbonyl) fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroksy-4-metylpentan (2,5 g) i diklormetan (10 ml) ved -70°C. Etter at blandingen var omrørt i en time ved -4 0°C, ble trietylamin (2,63 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved samme temperatur og deretter vasket med 0,5N saltsyre (15 ml) og med 5% vandig natriumbikarbonat-oppløsning (15 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (50 g) (kloroform:metanol = 50:1) for å gi 3(RS)-[[4-(4-metoksykarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (2,18 g).
Smp.: 67-70°C
TLC Rf: 0,51 (CHCl3:MeOH = 10:1)
Fremstilling 11
Til en oppløsning av 3 (RS)- [ [4-(4-metoksy-karbonyl)-fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (2,1 g) i metanol (40 ml) ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksyd (15 ml) under avkjøling i isbad. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble metanolen fordampet. Konsentratet ble vasket med eter (30 ml) og deretter surgjort til pH 2 med IN saltsyre. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Ekstraktet ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 3(RS)-[(4-karboksyfenylkarbonyl)-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (1,94 g).
Smp.: 215-220°C
TLC Rf: 0,63 (CHCl3:MeOH:AcOH = 8:2:1)
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte som i Fremstilling 11.
Fremstilling 12
3(R eller S)-[[4-(karboksy)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] amino-1,1,1-trif luor-2 (R eller S)-hydroksy-4-metylpentan (0,61 g)
Smp.: 266-269°C
TLC Rf: 0,42 (benzen:EtOAc:AcOH = 20:20:1)
[a]D<22>: -49,71° (C=0,1, MeOH)
Fremstilling 13
3(R eller S)-[[4-(karboksy)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] amino-1, 1, 1-trif luor-2 (R eller S)-hydroksy-4-metylpentan
Smp.: 265-268°C
TLC Rf: 0,40 (benzen:EtOAc:AcOH = 20:20:1)
[oOD<22>: -64,25° (C=0,16, MeOH)
Fremstilling 14
En oppløsning av 28% natriummetoksyd i metanol (3,0 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3(RS)-amino-1,1,1-trifluor-2(RS)-hydroksy-4-metylpentan-hydroklorid (3,2 g) i etanol
(3 0 ml) ved romtemperatur. Etter fjerning av det utfelte natriumklorid ved filtrering, ble filtratet tilsatt (2R,3R)-L-vinsyre (2,3 g). Blandingen ble oppvarmet til vinsyren var oppløst og deretter filtrert. Filtratet fikk stå i 5 timer ved romtemperatur. Det utfelte krystallinske faststoff (1,94 g) ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i IN vandig natriumhydroksyd. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (10 ml) og ekstraktet blandet med 4N hydrogenklorid i etylacetat. Etter fjerning av etylacetat, ble residuet utgnidd med diisopropyleter (10 ml) for å gi 3(R eller S)-amino-1,1,1-trifluor-2(R eller S)-4-metylpentan-hydroklorid (1,03 g).
Smp.: 165-170°C
TLC Rf: 0,50 (CHCl^:MeOH =10:1)
[a]D<22>: +11,39° (C=0,13, MeOH)
Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte som under Fremstilling 14.
Fremstilling 15
3(R eller S)-amino-1,1,1-trifluor-2(R eller S)-4-metylpentan-hydroklorid
Smp.: 165-170°C
TLC Rf: 0,55 (CHCl^:MeOH = 10:1)
[a]D<22>: -10,56° (C=l,05, MeOH)
Eksempel 1
En blanding av glycinbenzylester-p-toluensulfonat (66 mg) og 3(RS)-[(4-(karboksyfenylkarbonyl)-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (100 mg) i DMF (6 ml) ble tilsatt HOBT (26 mg) og WSCD (30 mg) under avkjøling i isbad. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (30 ml) og vasket med 5% vandig sitronsyre (20 ml), vann (20 ml), 5% vandig natriumbikarbonat (20 ml) og saltvann (20 ml). Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk for å gi 3 (RS)- [ [4-[(benzyloksykarbonyl)metylaminokarbonyl]fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (125 mg).
Smp.: 77-78°C
TLC Rf: 0,56 (CHCl^MeOH = 10:1)
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte som beskrevet under Eksempel 1.
Eksempel 2
3(RS)-[[4-[[2-(4-morfolino)etyl]aminokarbonyl] fenyl-karbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan
Smp.: 98-102°C
TLC Rf: 0,24 (CHCl^:MeOH = 10:1)
Eksempel 3
3(RS)-[[4-[(3-benzoylmetoksykarbonyl)propylamino-karbonyl]fenylkarbonyl] -L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan
Smp.: 70-73°C
TLC Rf: 0,71 (CHCl^:MeOH = 10:1)
Eksempel 4
Til en oppløsning av oksalylklorid (0,09 ml) i diklormetan (2 ml) ble det suksessivt tilsatt dimetylsulfoksyd (0,15 ml) og en oppløsning av 3 (R eller S)- [ [4-(benzyloksy-karbonylmetylaminokarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] amino-1 , 1 , 1-trif luor-2 (R eller S)-hydroksy-4-metylpentan (0,35 g) i diklormetan (4 ml) ved 70°C. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ved -40°C, ble trietylamin (0,29 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere
3 0 minutter ved den samme temperatur og deretter vasket med 0,5N saltsyre (15 ml) og med 5% natriumbikarbonat-oppløsning (15 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) (kloro-
form:metanol = 50:1) for å gi 3(R eller S)-[[4-(benzyloksy-karbonylmetylaminokarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]-amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan (0,22 g).
Smp.: 159-161°C
TLC Rf: 0,63 (CHCl3:MeOH = 10:1)
[a]D<22>: -39,66° (C=0,105, MeOH)
Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte som beskrevet under Eksempel 4.
Eksempel 5
3(R eller S)-[[4-(benzyloksykarbonylmetylaminokarbonyl)-fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan
Smp.: 141-143°C
TLC Rf: 0,68 (CHCl3:MeOH = 10:1)
[a]D<22>: -41,90° (C=0,15, MeOH)
Eksempel 6
En oppløsning av 3(RS)-[[4-[(benzyloksykarbonyl)metylaminokarbonyl]fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]-amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (70 mg) i en blanding av metanol (10 ml) og vann (1 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på kull (1,0 g) under et hydrogentrykk på 3 atm. i 3 timer ved romtemperatur. Etter at katalysatoren var frafiltrert, ble filtratet inndampet under redusert trykk for å gi 3(RS)-[[4-(karboksymetylaminokarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan
(61 mg).
Smp.: 99-103°C
TLC Rf: 0,17 (CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1)
Eksempel 7
Til en oppløsning av 3(RS)-[[4-[(3-benzoylmetoksykarbonyl)propylaminokarbonyl]fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] - amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (120 mg) i eddiksyre (5 ml) ble det tilsatt sinkpulver (120 mg) under avkjøling i isbad. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble sinken fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi 3 (RS) - [ [4-[ (3-karboksypropyl)aminokarbonyl]fenylkarbonyl-L-valyl-L-prolyl] - amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (95 mg).
Smp.: 84-86°C
TLC Rf: 0,32 (CHC13:MeOH:AcOH = 8:1:1)
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte som under Eksempel 6.
Eksempel 8
3(R eller S)- [ [4-(karboksymetylamino-karbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan
Smp.: 75-120oC
TLC (RP-18 WF254<S> (fra E. Merck)
Rf: 0,55 (MeOH:H20 =6:5)
[a]D<22>: -35,10° (C=0,105, MeOH)
Eksempel 9
3(R eller S)- [ [4-(karboksymetylamino-karbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan
Smp.: 90-110°C
TLC (RP-18 WF~C„S (fra E. Merck)
Rf: 0,50 (MeOH:H20 = 6:5)
[a]D<22>: -50,04° (C=0,115, MeOH)
Eksempel 10
Til en oppløsning av 3(RS)-[[4-(karboksymetylamino-karbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (0,50 g) i vann (10 ml) ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksyd (0,88 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble lyofilisert for å gi natriumsaltet av utgangsmaterialet (0,52 g).
Smp.: >23 0°C
TLC Rf: 0,17 (CHC13:MeOH:AcOH = 8:1:1)
Den følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte som under Eksempel 10.
Eksempel 11
Et natriumsalt av 3(RS)-[[4-[(3-karboksy-propyl)aminokarbonyl]fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan
Smp.: 66-69°C
TLC Rf: 0,32 (CHCl^:MeOH:AcOH = 8:1:1)
Eksempel 12
Til en oppløsning av 3(RS)-[[4-[[2-(4-morfolino)etyl]-aminokarbonyl]fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (80 mg) i 1,4-dioksan (1 ml) ble det tilsatt 4N hydrogenklorid i dioksan (0,1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter inndampet for å gi 3(RS)-[[4-[[2-(4-morfolino)etyl]amino-karbonyl] fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan-hydroklorid (83 mg).
Smp.: 64-65°C
TLC Rf: 0,24 (CHCl3:MeOH = 10:1)
Eksempel 13
3(RS)-[[4-(benzyloksykarbonylmetylaminokarbonyl)-fenyl-aminokarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan (0,25 g) ble fremstillet fra 3(RS)-[[4-(karboksy)-fenylaminokarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]-amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan (0,2 g) og glycin-benzylester-para-toluensulfonat (0,13 g) på lignende måte som under Eksempel 1.
Smp.: 65-70°C
TLC Rf: 0,15 (CHCl^:MeOH = 10:1)
Eksempel 14
3(RS)-[[4-(karboksymetylaminokarbonyl)fenylamino-karbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-2-okso-4-metylpentan (0,14 g) ble fremstillet fra 3(RS)-[[4-(benzyl-oksykarbonylmetylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl) ] -L-valyl-L-prolyl] amino-1,1,1-trif luor-2-okso-4-metylpentan (0,2 g) på lignende måte som under Eksempel 6.
Smp.: 98-128°C
TLC Rf: 0,25 (CHCl3:MeOH:H20 = 65:25:4)
Eksempel 15
3(RS)-[[4-(etoksykarbonyl)metylaminokarbonyl]fenyl-karbonyl] -L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2 - oksopentan ble fremstillet på lignende måte som under Eksempel 1.
Smp.: 96-99°C
Eksempel 16
Til en oppløsning av 3(RS)-[[4-(etoksykarbonyl)metyl-aminokarbonyl] fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (5,0 g) i metylenklorid (60 ml), metanol (10 ml) og vann (25 ml) ble det tilsatt vandig natriumhydroksyd (NaOH 0,6 g i vann (5 ml)) under avkjøling i isbad. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved 0-10°C i 10 minutter, ble den justert til pH 9 med 6N saltsyre og deretter ble den vandige oppløsningen vasket med metylenklorid (60 ml). Til den vandige oppløsningen ble det tilsatt natriumklorid (5 g) og etylacetat (60 ml), og blandingen ble deretter surgjort til pH 2 med 6N saltsyre. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med saltvann (3 0 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til et volum på 20 ml. Den konsentrerte oppløsningen ble tilsatt dråpevis til isopropyl-eter (225 ml) ved romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert og deretter tørket for å gi 3(RS)-[[4-(karboksymetylamino-karbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan (3,24 g).
Smp.: 99-103°C
Claims (8)
1. Nye trifluormetylketon-derivater, karakterisert ved følgende formel:
hvor
R1 er C-L_g-alkyl substituert med karboksy eller forestret karboksy valgt fra C^.g-alkoksykarbonyl, fenyl-C-^g-alkoksy-karbonyl og benzoyl-C^g-alkoksykarbonyl; eller morfolino-C-L.g-alkyl; og
R 2 og R 3 er begge lavere alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Nye trifluormetylketon-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<1> er karboksymetyl, og 2 3
R og R begge er isopropyl.
3. Nye trifluormetylketon-derivater ifølge.krav 1, karakterisert ved at de er 3 (RS) - [ [4-(karboksymetylaminokarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl]-amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan.
4. Nye trifluormetylketon-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at de er natriumsaltet av 3(RS)-[[4-(karboksymetylaminokarbonyl)fenylkarbonyl]-L-valyl-L-prolyl] -amino-1,1,1-trifluor-4-metyl-2-oksopentan.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som virkestoff inneholder nye trifluormetylketon-derivater ifølge krav 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller hjelpestoff.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 for behandling eller forebyggelse av degenerative sykdommer, så som lunge-emfysem, aterosklerose, reumatoid artritt, artrosklerose, osteoartritt, psoriasis, pankreatitt, periodontose, pulmonær fibrose, systisk fibrose, kronisk bronkitt, bronkiektasi, diffus panbronkiolitt, luftveisskader, adult respiratory distress syndrome, karakterisert ved at det som virkestoff inneholder nye trifluormetylketon-derivater ifølge krav 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller hjelpestoff.
7. Farmasøytisk preparat ifølge kr.av 5 for behandling eller forebyggelse av transplantat-avstøtning, karakterisert ved at det som virkestoff inneholder nye trifluormetylketon-derivater ifølge krav 1 til.
4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller hjelpestoff.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 for behandling eller forebyggelse av nefritt, sepsis, hydroa, disseminert intravaskulær koagulasjon, sjokk, systemisk lupus erythematosus, "clone disease", ischemisk reperfusjonsskade, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), prematur membranruptur, (PROM), "corneal sarring" eller fibroblast-proliferasjon (okulær koagulasjon, forbrenninger, mekanisk og kjemisk skade, kerato-konjunktivitt, etc.) eller astma, karakterisert ved at det som virkestoff inneholder nye trifluormetylketon-derivater ifølge krav 1 til 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller hjelpestoff.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909028231A GB9028231D0 (en) | 1990-12-31 | 1990-12-31 | Trifluoromethylketone derivatives,processes for preparation thereof and use thereof |
| GB919119713A GB9119713D0 (en) | 1991-09-16 | 1991-09-16 | Trifluoremethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920035D0 NO920035D0 (no) | 1992-01-02 |
| NO920035L NO920035L (no) | 1992-07-01 |
| NO309274B1 true NO309274B1 (no) | 2001-01-08 |
Family
ID=26298196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19920035A NO309274B1 (no) | 1990-12-31 | 1992-01-02 | Trifluormetylketon-derivater, og preparater derav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5296591A (no) |
| EP (1) | EP0494071B1 (no) |
| JP (1) | JPH0699378B2 (no) |
| KR (1) | KR100192991B1 (no) |
| CN (1) | CN1040003C (no) |
| AT (1) | ATE151775T1 (no) |
| AU (1) | AU641577B2 (no) |
| CA (1) | CA2058560C (no) |
| DE (1) | DE69218977T2 (no) |
| DK (1) | DK0494071T3 (no) |
| ES (1) | ES2099755T3 (no) |
| FI (1) | FI106379B (no) |
| GR (1) | GR3023719T3 (no) |
| HU (2) | HU210263B (no) |
| IE (1) | IE914360A1 (no) |
| MX (1) | MX9102612A (no) |
| NO (1) | NO309274B1 (no) |
| RU (1) | RU2073684C1 (no) |
| SG (1) | SG50457A1 (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
| US5478811A (en) * | 1991-08-22 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| US5714470A (en) * | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| FR2694295B1 (fr) * | 1992-07-28 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2719589B1 (fr) * | 1994-05-05 | 1996-06-14 | Adir | Nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| HU221310B1 (en) * | 1994-06-02 | 2002-09-28 | Merrell Pharma Inc | Acylated enol di and tripeptide derivatives, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof |
| CA2189526C (en) * | 1994-06-02 | 2001-02-27 | William A. Metz, Jr. | Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same |
| US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
| US6172044B1 (en) | 1995-12-01 | 2001-01-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides |
| JP2002161051A (ja) * | 1996-12-24 | 2002-06-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 脳虚血性疾患等の治療剤 |
| US6610748B1 (en) * | 1998-02-24 | 2003-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for skin aging |
| US20020045231A1 (en) * | 1999-02-02 | 2002-04-18 | Napper Andrew D. | Catalytic antibodies which hydrolyze primary amides and methods for eliciting such antibodies |
| CA2387199A1 (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for intractable wound |
| IL148924A (en) * | 2002-03-26 | 2015-06-30 | Mor Research Applic Ltd | Use of substances that inhibit intracellular elastase activity in the preparation of a drug for the treatment and / or prevention of necrosis of cells and related diseases |
| DE10219464A1 (de) | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Focke & Co | Zigarettenpackung |
| SE0202462D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| JP5270538B2 (ja) * | 2006-05-23 | 2013-08-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| US20090202514A1 (en) * | 2006-08-25 | 2009-08-13 | Hiroyuki Yoneyama | Agents for improving chronic obstructive pulmonary diseases |
| MX2009005252A (es) * | 2006-11-17 | 2009-05-28 | Abbott Lab | Aminopirrolidinas como antagonistas del receptor de quimiocina. |
| JP5819305B2 (ja) | 2009-10-13 | 2015-11-24 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 造血成長因子模倣小分子化合物およびそれらの使用 |
| US9458092B2 (en) * | 2013-05-08 | 2016-10-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Substituted glycinamide derivative |
| CN104650016A (zh) * | 2015-01-29 | 2015-05-27 | 武汉大学 | 拟三肽类化合物及其制备方法 |
| CN109310585B (zh) * | 2016-06-24 | 2021-10-29 | 宝丽化成工业有限公司 | 用于改善皱纹的皮肤外用剂 |
| EP3711746A4 (en) | 2017-11-15 | 2021-08-25 | Pola Chemical Industries Inc. | OIL BASED COMPOSITION |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8600263D0 (en) | 1985-01-22 | 1986-02-12 | Ici America Inc | Peptide derivatives |
| EP0276101A3 (en) * | 1987-01-19 | 1989-11-23 | Ici Americas Inc. | Substituted peptide derivatives |
| EP0369391A3 (en) | 1988-11-15 | 1991-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | N-substituted amides |
| US5221665A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted amides |
| US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
-
1991
- 1991-12-12 US US07/805,610 patent/US5296591A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 IE IE436091A patent/IE914360A1/en unknown
- 1991-12-17 MX MX9102612A patent/MX9102612A/es unknown
- 1991-12-19 AU AU89853/91A patent/AU641577B2/en not_active Expired
- 1991-12-19 FI FI915996A patent/FI106379B/fi active
- 1991-12-19 JP JP3361134A patent/JPH0699378B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-27 KR KR1019910024710A patent/KR100192991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-28 RU SU5010583/04A patent/RU2073684C1/ru active
- 1991-12-30 CA CA002058560A patent/CA2058560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CN CN91112615A patent/CN1040003C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 HU HU914153A patent/HU210263B/hu unknown
-
1992
- 1992-01-02 DK DK92100014.7T patent/DK0494071T3/da active
- 1992-01-02 SG SG1996001866A patent/SG50457A1/en unknown
- 1992-01-02 DE DE69218977T patent/DE69218977T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 NO NO19920035A patent/NO309274B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-01-02 EP EP92100014A patent/EP0494071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 ES ES92100014T patent/ES2099755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 AT AT92100014T patent/ATE151775T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-30 US US08/158,981 patent/US5430025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00355P patent/HU211943A9/hu unknown
-
1997
- 1997-06-10 GR GR970401361T patent/GR3023719T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920011988A (ko) | 1992-07-25 |
| EP0494071B1 (en) | 1997-04-16 |
| CA2058560A1 (en) | 1992-07-01 |
| MX9102612A (es) | 1992-06-01 |
| EP0494071A2 (en) | 1992-07-08 |
| IE914360A1 (en) | 1992-07-01 |
| ES2099755T3 (es) | 1997-06-01 |
| NO920035D0 (no) | 1992-01-02 |
| FI915996A (fi) | 1992-07-01 |
| ATE151775T1 (de) | 1997-05-15 |
| CN1063108A (zh) | 1992-07-29 |
| JPH04297446A (ja) | 1992-10-21 |
| FI915996A0 (fi) | 1991-12-19 |
| RU2073684C1 (ru) | 1997-02-20 |
| AU641577B2 (en) | 1993-09-23 |
| CA2058560C (en) | 2000-12-12 |
| DE69218977T2 (de) | 1997-08-07 |
| JPH0699378B2 (ja) | 1994-12-07 |
| US5430025A (en) | 1995-07-04 |
| SG50457A1 (en) | 1998-07-20 |
| AU8985391A (en) | 1992-07-02 |
| HU914153D0 (en) | 1992-03-30 |
| CN1040003C (zh) | 1998-09-30 |
| HU210263B (en) | 1995-03-28 |
| DE69218977D1 (de) | 1997-05-22 |
| US5296591A (en) | 1994-03-22 |
| HUT60507A (en) | 1992-09-28 |
| GR3023719T3 (en) | 1997-09-30 |
| HU211943A9 (en) | 1996-01-29 |
| FI106379B (fi) | 2001-01-31 |
| KR100192991B1 (ko) | 1999-06-15 |
| DK0494071T3 (no) | 1997-05-12 |
| EP0494071A3 (en) | 1993-05-05 |
| NO920035L (no) | 1992-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309274B1 (no) | Trifluormetylketon-derivater, og preparater derav | |
| EP0358398B1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
| AU7058600A (en) | Cell adhesion inhibitors | |
| JPS5951936B2 (ja) | ペプチジル−ｎｇ−カルボキシ−アルギニンアルデヒド誘導体 | |
| NO170585B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av difluorketonpeptidderivater | |
| JPH04217652A (ja) | 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用 | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| US7763597B2 (en) | Salts | |
| US5852051A (en) | Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals | |
| US4623639A (en) | Peptide derivatives | |
| US4187216A (en) | Dipeptide derivatives | |
| EP0249349B1 (en) | Difluoroketo compounds | |
| EP1664089B1 (de) | Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung | |
| HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US7067491B2 (en) | Heterocyclic compounds having elastase-inhibiting activity and intermediates thereof | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| WO1991013054A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
| FI75175B (fi) | Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider. | |
| JPH05194366A (ja) | グリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和物、その製造方法、それを含有する薬剤および該誘導体の中間体の製造方法 | |
| NO883818L (no) | Nye forbindelser. | |
| EP0040435B1 (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| JP4561696B2 (ja) | プロリンアミド誘導体 | |
| JPH05194379A (ja) | トリフルオロメチルケトン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| JPH0940631A (ja) | アミジノフェノール誘導体、その製造方法およびダニアレルギー治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN 6 VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0 |
|
| MK1K | Patent expired |