HU211943A9 - Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof - Google Patents
Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211943A9 HU211943A9 HU95P/P00355P HU9500355P HU211943A9 HU 211943 A9 HU211943 A9 HU 211943A9 HU 9500355 P HU9500355 P HU 9500355P HU 211943 A9 HU211943 A9 HU 211943A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- valyl
- trifluoro
- methanol
- tlc
- Prior art date
Links
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 3
- -1 Carboxymethylaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- MRTSIBBMOWLRPY-SPFPWHRZSA-N 2-[[4-[[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-[(2s)-2-[(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentan-3-yl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]butan-2-yl]carbamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 MRTSIBBMOWLRPY-SPFPWHRZSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 11
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 6
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- CBGWZIHLHBYIHY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C(F)(F)F CBGWZIHLHBYIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBHFSJUXGYPRQN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)C(F)(F)F UBHFSJUXGYPRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDHZLLGKXJYIP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)CC(N)(O)C(F)(F)F TZDHZLLGKXJYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LORVWZMIIQLPRV-UHFFFAOYSA-N Cl.OCCCC(C)C Chemical compound Cl.OCCCC(C)C LORVWZMIIQLPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEGJYXHCFUMJF-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanal Chemical compound CC(C)CCC=O JGEGJYXHCFUMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710138848 Chymotrypsin-like elastase family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023336 Chymotrypsin-like elastase family member 3B Human genes 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710099240 Elastase-1 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000520330 Otomys irroratus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000112708 Vates Species 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MGQDFTONQLSUFZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)acetate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MGQDFTONQLSUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUYOYOCVAKVSA-FTBISJDPSA-N benzyl 2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2CC1N(C(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KGUYOYOCVAKVSA-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L dichromic acid Chemical compound O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Magnetically Actuated Valves (AREA)
- Control Of Throttle Valves Provided In The Intake System Or In The Exhaust System (AREA)
Description
A találmányt trifluor-metil-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói - amelyek humán leukocita-elasztáz gátló hatással rendelkeznek ezek előállítási eljárásai, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazási módszereik képezik.
A találmány szerinti trifluor-metil-származékok az (I) általános képlettel írhatók le, amelyben R1 jelentése egy vagy két karboxi-, észterezett karboxi- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-karbomil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal, nitro- vagy aminocsoporttal és az alkil-csoport karboxi- vagy észterezett karboxi-csoporttal lehet helyettesítve, halo-fenil-, morfolino- vagy morfolino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport.
R2és R’jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-csoport.
X jelentése -NN- csoport vagy és
Y jelentése (a) vagy (b) csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű trifluormetil származékok és sóik az 1-5. eljárás szerint állíthatók elő; e képletben
R’a jelentése karboxi/-(rövidszénláncú) alkil-csoport, R'b jelentése mono- vagy di-/karboxi/-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,
R’jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport,
R’d jelentése rövidszénláncú alkil-csoport és R'-R-\ X és Y jelentése az előbbiekben megadott.
Az (I) általános képletű új trifluor-metil-keton-származékok gyógyászati szempontból elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók, amilyenek
- az alkálifémsók (pl. a nátrium-, kálium- stb. sók).
- alkáliföldfémsók (pl. a kalcium- stb. sók),
- az ammóniumsó,
- az etanol-amin-só, trietil-amin-só, diciklohexilamin-só stb.. valamint a szerves vagy szervetlen savval képezett savaddíciós sók. amilyen a metánszulfonát. hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát stb.
A következőkben részletes magyarázatot adunk a találmány oltalmi körébe tartozó, a leírásban szereplő különböző definíciókat jellemző kitüntetett példákkal és illusztrációkkal kapcsolatban.
A „rövidszénláncú kifejezés - hacsak másként nem jelöljük - 1-6 szénatomos csoportokra vonatkozik.
A „halogén”-re kitüntetett példa a fluor-, klór-, bróm és jódatom.
A „rövidszénláncú alkil”-csoportra kitüntetett példa lehet egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú - előnyösen 1-4 szénatomos - alkánból leszármaztatható csoport, amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tere.butil-, pentil-, neopentil-, hexilstb. csoport.
Az „észterezett karboxi”-csoportra kitüntetett példa lehet
- egy alkilészter. azaz egy alkoxi-karbonil-csoport.
így egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, terc.butoxi-karbonil, stb. csoport,
- egy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-észter, azaz egy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, így benziloxi-karbonil-csoport és
- egy benzoil-(rövidszénláncú)-alkil-észter, azaz egy benzoil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, így benzoil-metoxi-karbonil-csoport és hasonlók.
A „rövidszénláncú alkilén”-csoportra kitüntetett példaként a metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén- és hasonló csoport említhető.
A „di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil”-csoport kitüntetett példája lehet az Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoport és hasonlók.
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásokat a következőkben részletesen mutatjuk be.
Az 1-5. eljárás következő leírásában az (1), (Ia) (If) és a (II) - (V) vegyület sóiként ugyanazok vehetők figyelembe, amelyeket az (I) általános képletű trifluormetil-keton-származékok gyógyászati szempontból elfogadható sóiként az előbbiekben bemutattunk.
(1) eljárás:
(II) vegyület + (III) vegyület -> (I) vegyület
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő. hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az ennek az eljárásnak megfelelő reakció a következők szerint folytatható le.
Az egyik esetben első lépésként a (I) általános képletű vegyület vagy sója karboxiesoportját rendszerint - a szokásos módon - aktiváljuk, pl. savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé, vegyes anhidriddé vagy aktív észterré stb. való átalakítással, majd reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, (I) általános képletű vegyület keletkezése közben. A másik esetben egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját közvetlenül reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel vagy sójával, egy szokásos kondenzálószer jelenlétében, amilyen az N,N-diciklohexil-karbodiimid, l-etil-3-(3dietil-amino-propil)-karbodiimid, stb.
Ezt a reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre - amilyen az Ν,Ν-dimetil-formamid, metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, metanol, etanol, víz, stb. - a jéggel való hőmérsékletétől a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Kondenzálószer jelenlétében a reakciót rendszerint vízmentes körülmények között végezzük, de ez nem kritikus feltétel.
(2) eljárás:
(IV) vegyület —> (I) vegyület
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IV) általános képletű vegyület vagy sója oxidálásával állíthatjuk elő.
Az oxidációt a szokásos módon végezzük egy olyan oxidálószer alkalmazásával, amely a hidroxime2
HU 211 943 A9 til-csoport karbonil-csoporttá való átalakítására alkalmas. Ilyenek pl. a következők: kálium-permanganát, króm-vegyületek (pl. krómsav, nátrium-kromát, dikrómsav, nátrium-dikromát, piridin-klór-kromát, piridin-dikromát, stb ), Swem-reagens (dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid), Jones-reagens, stb.
A reakciót renszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy az előbbiek elegye.
Ezt a reakciót előnyösen valamivel enyhébb körülmények között hajtjuk végre, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.
(3) eljárás:
(Ia) vegyület -» (Ib) vegyület
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ia) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá.
A dezészterezési reakciót szokásos módon végezzük (pl. hidrolízis, redukció vagy hasonlók segítségével), amelynek részleteit a következőkben mutatjuk be.
1) Hidrolízis:
A hidrolízist előnyösen egy sav vagy egy bázis jelenlétében végezzük.
Megfelelő sav pl. egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, stb.), egy szerves sav (pl. hangyasav. ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, stb.) és hasonlók.
A megfelelő bázisok közé tartozik egy szervetlen bázis, így az alkáli- vagy alkáli-földfém-hidroxid vagy a megfelelő karbonát vagy hidrogén-karbonát (pl. nátrium-hidroxid. kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát. nátrium-hidrogénkarbonát, kalciumhidroxid, stb.). ammónium-hidroxid, stb., egy szerves bázis, így az előbbi fémek alkilátja vagy fenilátja (pl. nátrium-etilát, nátrium-metilát, stb.), egy amin, etilamin, N,N-dimetil-1.3-propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin, stb.) és hasonlók.
A hidrolízist előnyösen valamivel enyhébb körülmények között hajtjuk végre, így hűtés vagy melegítés közben egy olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, egy hidrofil oldószer, így egy alkohol (pl. metanol, etanol, propanol, stb.), aceton, Ν,Ν-dimetil-formamid, stb. Oldószerként alkalmazható az előbbiekben említett folyékony sav vagy bázis is.
(2) Redukció:
A redukciót - ideértve a kémiai redukciót és a katalitikus redukciót - a szokásos módon végezzük.
A kémiai redukció során alkalmazható megfelelő redukálószerek a fémek (pl. ón, cink, vas, stb.) vagy egy ilyen fém és/vagy egy fémvegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát, stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, stb.) keveréke.
A katalitikus redukció során használható megfelelő katalizátorok megegyeznek a szokásosan alkalmazottakkal. így platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid.
stb.), palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol, stb.) és hasonlók.
A redukciót előnyösen valamivel enyhébb körülmények között végezhetjük, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.
(4) eljárás:
(Ic) vegyület -»(Id) vegyület
Az (Id) általános képletű vegyület vagy sója az (Ic) általános képletű vegyület vagy sója redukciójával állítható elő.
A redukciót - ideértve a kémiai redukciót és a katalitikus redukciót - a szokásos módon hajtjuk végre.
Megfelelő redukálószereknek tekinthetők azok, amelyeket a (3) eljárás kapcsán említettünk.
A redukciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, az alkohol (pl. metanol, etanol, stb.) és hasonlók.
A redukciót előnyösen valamilyen enyhébb körülmények között végezzük, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.
(5) eljárás:
(Ie) vegyület + (V) vegyület —> (If) vegyület
Az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ie) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót lényegében ugyanolyan módon végezzük, mint az (1) eljárást.
Az (I) általános képletű trifluor-metil-keton származékok gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos módon állíthatók elő, így pl. az (I) általános képletű vegyület savval vagy bázissal végzett kezelésével. A savra vagy a bázisra megfelelő példákat foglalnak magukban azok a vegyületek, amelyeket a (3) eljárás szerinti „hidrolízis” tárgyalása során említettünk.
A (II) - (V) általános képletű kiindulási vegyületek részben újak és a következőkben tárgyalt Előállítási módszerekkel vagy hasonló módszerekkel állíthatók elő.
Az (I) általános képletű célvegyületek - ideértve az (Hj-fF) vegyületet és a (II)—(IV) általános képletű kiindulási vegyületeket - az aszimmetrikus szénatomokkal összefüggésben egy vagy több izomert képviselhetnek. Valamennyi ilyen izomer a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti diasztereoizomer elegy állítható elő annak következtében, hogy olyan vegyületek vannak jelen, amelyek királis centruma R és S konfigurációjú lehet [ezt a centrumot az (Γ) általános képletben nagy delta jellel jelöljük]. Az optikailag tiszta vegyületek ugyancsak előállíthatók.
Meg kell jegyeznünk, hogy az optikailag tiszta vegyület vizes és/vagy szerves oldatban diasztereoizomerekké alakul át.
Megjegyzendő továbbá, hogy a találmány szerinti
HU 211 943 A9 (I) általános képletű célvegyület vizes oldatban hidrát alakot képez, amely ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletű trifluor-metil-keton-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik humán leukocita elasztáz gátló hatásúak és humán leukocita elasztáz inhibitorként felhasználhatók degeneratív betegségek kezelésére vagy megelőzésére - amilyen pl. a tüdőtágulat, ateroszklerózis, reumás ízületi gyulladás, artroszklerózis, oszteoartritisz, pszoriázis, hasnyálmirigy-gyulladás, foggyökérhártya-gyulladás, tüdőfibrózis, cisztás fibrózis, krónikus légcsőhurut, hörgőtágulat, diffúz panbronchitisz, légzőszervi elégtelenség, ARDS (felnőttkori légzési elégtelenség szindróma) stb. -, valamint a következő betegségek megelőzésére vagy kezelésére: asztma, vesetranszplantáció utáni vesegyulladás, verejtékhólyag-képződés, énendszeren belüli szórt alvadás, sokk, szisztémás lupus erythematosus, klón betegség, isémiás-reperfuziós károsodás, COPD (krónikus elzáródásos tüdőbaj), PROM (korai membrán szakadás), szaruhártya keratózis vagy fibroblaszt sarjadzás) koaguláció a szemben, égések, mechanikai és kémiai sérülések, keratokonjunktivitisz, stb.) és vérmérgezés.
Az (I) általános képletű trifluor-metil-keton-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik felhasználhatóságának szemléltetésére a következőkben farmakológiai vizsgálati adatokat mutatunk be.
1. vizsgálat: Proteáz gátlás vizsgálata (in vitro) (J) Módszer:
A vizsgálat során O,1M HEPES - /4-(2-hidroxietil)-l-piperazin-etán-szulfonsav/ - puffért alkalmazunk, amely 0,5M NaCl-t tartalmaz, pH 7,5. 25 μΐ 2mM metoxi-szukcinil-(Ala)2-Pro-Val-p-nitro-analidet (amelynek elkészítéséhez lOOmM dimetil-szulfoxidos oldatoz s pufferrel hígítunk) és 50 μΐ mintát (amelynek elkészítéséhez 10 μΐ szerves oldószeres mintát a pufferrel ötszörösre hígítunk) összekeverünk egy 96 helyes mikrotitráló lemez üregeiben. Mikrolemezleolvasó segítségével (Corona Electric Co., Ibaraki, Japán) 415 nm hullámhosszúságnál mérjük a keverék abszorpcióképességét. A mérés után 25 μΐ 6 pg/ml töménységű humán köpet-elasztázt (HSE) adagolunk, és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután leolvassuk 415 nm-en az abszorpciót. A gyógyszer által kiváltott %-os gátlást a következő alakban fejezzük ki:
100 x (1 - „r” inhibitor jelenlétében) „r” inhibitor távollétében), ahol „r” a 30 perces inkubálás után mért abszorpció és az enzim hozzáadása előtt mért abszorpció különbségeHasonló módon, N-szukcinil-(Ala)rp-nitro-anilid alkalmazásával vizsgáljuk az inhibitorok hatását sertés pankreász elasztáz (IV. típus, 5 pg/ml végkoncentráció) esetében. A HSE-t az Elastin Products Company Inc.-tő) (MO, Amerikai Egyesült Államok) szerezzük be. Valamennyi egyéb szubsztrátum és a proteáz a Sigma Chemicals Co. gyártmánya.
1. táblázat
Különböző szerin proteázok aktivitására kifejtett gátló hatás
| 1C5O(M) | ||
| Vizsgálandó vegyület (a példa száma) | Emberi köpet | Sertés pankreász elasztáz |
| 1 | 4,5x1 CT7 | 4.4Χ10-6 |
| 3 | 9,8x10-7 | 8.7X10-6 |
| 4 | l,4xl0-6 | 2.9Χ10-6 |
| 5 | 3,0x10-7 | 5,lxlO-6 |
| 6 | 4,3x10-7 | 6,9x1ο-6 |
| 7 | 3,2x10-7 | 3,8x1ο-6 |
| 8 | 8,7x10-7 | 1,6x10-5 |
| 9 | 8,7x10'7 | 9.5Χ10-6 |
| 10 | 8,0x10-6 | 3,1x1ο-4 |
| 13 | 7,2xl07 | 3,3x1ο-6 |
| 15 | 6,lxlO-7 | 2.0Χ10-6 |
| 16 | 7,1x1ο-6 | 3,0x10-5 |
| 17 | 1 ,ΙχΙΟ-6 | 3,4x1ο-6 |
| 18 | 6,lxlO-7 | 3,8x10-6 |
| 19 | 6,8x10-7 | 3,0x1ο-6 |
| 20 | 8,9x10-7 | 2.4Χ10-6 |
| 21 | l,2xl0-6 | 3,7x1ο-6 |
| 22 | 6,8χ1(Γ7 | 4,9x1ο-6 |
| 23 | δ,ΙχΙΟ-7 | 2,4x1ο-6 |
| 24 | 1,4χ1(Γ6 | 3,8x1ο-6 |
| 27 | 2,4x10-6 | 1,6x10-5 |
| 29 | 2,4x10-6 | 1,9x10-5 |
2. Vizsgálat: Aktivitás-meghatározás elasztázzal indukált tüdőrákosodás esete'ben (1) Módszer:
Pentobarbitállal altatott hörcsögöket alkalmazunk. A sóoldatot vagy a humán köpet-elasztázt tartalmazó sóoldatot intratracheálisan adagoljuk be, a hasoldali nyak területén ejtett kis vágáson keresztül, 0,361 mm-es tűvel ellátott 1 ml-es fecskendő segítségével. 3 óra múlva az állatokat CO2 belélegeztetésével elpusztítjuk és légcsövüket feltárjuk. A tüdőket 2,5 ml-nyi sóoldattal mossuk, majd leszívjuk a sóoldatot. így mindegyik állatból kb. 1,5 ml bronchoalveoláris mosófolyadékot (BAL) kapunk.
A BAL-ban lévő sejteket centrifugálással összegyűjtjük, majd desztillált víz hozzáadásával feltárjuk és spektrofotometriásán 541 nm-en meghatározzuk a sejtek hemoglobin-tartalmát.
A vizsgálandó hatóanyagokat sóoldatban vagy metil-cellulózban oldjuk és 5 perccel az elasztáz bevitele
HU 211 943 A9 előtt intratracheálisan ugyanúgy visszük be, amint azt az elasztázzal kapcsolatban leírtuk.
(2) EredményekAz elasztázzal indukált tüdővérzésre kifejtett gátló hatás.
| Vizsgálandó vegyület (példa száma) | 5 perces elődózis (gg /hely) | Vérzés (OD541 nm) | Gátlás % | ED50 |
| normál | 0,644910,173+++ | - | ||
| kont- roll | 14,66+1,68 | - | ||
| 13 | 1 | 11,6311,99 | 21,6 | 3,0 |
| 10 | 4,21711,02++ | 74,5 | ||
| 100 | 0,638410,222+++ | 100,0 | 2,4 | |
| normál | 0,835210,423+++ | - | ||
| kont- roll | 12,89+1,44 | - | ||
| 19 | 1 | 11,5911,40 | 10.8 | — 2,4 |
| 10 | 1,66310,690+++ | 93,1 | ||
| 100 | 0,214110,20+++ | 105,2 | ||
| normál | 0,835210,423+++ | - | ||
| kont- roll | 12,8911,44 | |||
| 20 1 | 1 | 10,9411,35 | 16,1 | 2,5 |
| 10 | 2,52210,803+++ | 86.0 | ||
| _ | 100 | 0,268010,050+++ | 104,7 | |
| normál | 0,644910,173+++ | - | ||
| kont- roll | 14,6611,68 | - | ||
| 21 | 1 | 12,76+1,11 | 13,6 | 4,5 |
| 10 | 5,37212,06++ | 66,3 | ||
| 100 | 0,647610,129+++ | 100,0 | ||
| normál | 0.9424+0,403+++ | - | ||
| kont- roll | 11.0511 ,40 | - | ||
| 23 | I | 9,435+0,941 | 16,0 | 3,2 |
| 10 | 3,41211,31++ | 75,6 | ||
| 100 | 0,725810,303+++ | 102,1 | ||
| normál | 0,320310,159++ | - | ||
| kont- roll | 14,1111,80 | - | ||
| 27 | 1 | 10,6811,25 | 24,8 | 3,75 |
| 10 | 4,87810,917++ | 66,9 | ||
| 100 | 0,345110,084+++ | 99,8 | ||
| normál | 0,319910,159+++ | - | ||
| kont- roll | 14,1111,80 | - | ||
| 29 | 1 | 12,0511,95 | 14,9 | 17,9 |
| 10 | 8.15511,76++ | 43,2 |
| Vizsgálandó vegyület (példa száma) | 5 perces elődózis (pg /hely) | Vérzés (OD541 nm) | Gátlás % | ed50 |
| 100 | 4,54511,49+++ | 69,4 |
(gg/h +: P 0,05 ++: P 0,01 +++: P 0,001 (Student-féle t-teszt)
3. Vizsgálat: A humán köpet-elasztáz által egérben indukált mancsödémára kifejtett hatás
(]) Anyagok és módszerek:
7-8 hetes hím C57BL egereket a Japan Clear Inc.től szereztük be.
Az Elasztin Products Co., Inc. által gyártott humán köpet elasztázt (HSE) allkalmazunk. A vizsgálandó gyógyhatású vegyületet s.c. visszük be és 15 perc elteltével HSE-t injektálunk a jobb hátsó talpba (20 pg/hely), míg a bal hátsó talpba, amely a kontrollt képviseli, sóoldatot adagolunk. A HSE injektálását követően 2 óra múlva tárcsás vastagságmérővel mérjük a mancsödémát és kiszámítjuk a jobb és a bal hátsó talp vastagságkülönbségét.
(2) Eredmények:
Az elasztázzal egérben indukált mancsödémára kifejtett hatás
| 19. példa vegyülete (mg/kg) | n | Talpvastagság (χ 10-2) mm | Mancsödéma gátlás % |
| kontroll | 5 | 46,815,76 | |
| 1 | 5 | 43,815,67 | 6,4 |
| 10 | 5 | 37,0113,41 | 20,9 |
| 100 | 5 | 27,014,66+ | 42,3 |
+ p kisebb, mint 0,05 a kontroll csoporthoz képest (Student-f. t-teszt)
4. Vizsgálat: A hörcsögben kísérletesen indukált emfizémára kifejtett hatás (J) Λ nyagok és módszerek:
A hímnemű szíriai aranyhörcsögöket - amelyek tömege kb. 120 g - a Japan SLC Inc.-től szereztük be. A sertés pankreász elasztáz (PPE) az Elasün Products Co., Inc. terméke. A dialferint a Japan Roche
Inc.-től vásároltuk. A hörcsögöket elaltatjuk ip. pentobarbitallal. A 19. példa szerinti vegyületet sóoldatban oldjuk. A technika állása szerinti A és B vegyületet 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendáljuk. A gyógyhatású anyagokat intratracheálisan visszük be szájon át,
5 perccel a 100 pg/hely PPE 0,2 ml sóoldatban való beadása előtt. A PPE bevitele után 3 héttel a hörcsögöket pentobarbitállal elaltatjuk.
A légzési mechanizmust hátonfekvő hörcsögökben vizsgáljuk, a térfogatmérésre az egész testre kiterjedő, állandó térfogatú, változó nyomású térfogatmérő mű5
HU 211 943 A9 szert alkalmazva. A mellhártya-nyomás meghatározásához vízzel töltött nyelőcső-katétert használunk fel. A kvázistacionárius kilégzési nyomás/térfogat (P-V) görbéket i.p. bevitt dialferin segítségével mérjük. Ez a tüdőt felfúvó spontán légzést 30 cm H2O transzpulmonáris nyomás értékre (PL) állítja be, lehetővé teszi a PL 0 cm H2O értékre való kilégzést és a kismértékű belégzést (PL-20 cm H2O-ig).
A kvázistacionárius tüdőteljesítményt (Cst) úgy határozzuk meg, mint a kilégzési P-V görbe meredek szakaszának hajlásszögét a középső térfogatértékeknek megfelelő tartományban. A vitálkapacitást úgy definiáljuk, mint a tüdőtérfogat TLC25 (PL=25 cm H2O oszlopnak megfelelő térfogat) és RV-20 (PL=-20 cm H2O-nak megfelelő térfogat) állapotainak különbségét.
(2) Eredmények
A 19. példa szerinti vegyülettel végzett előkezelés megakadályozza - dózisban függő mértékben, amint ezt a következő táblázatban kimutatjuk - a tüdő mechanikus teljesítményében a PPE által indukált növekedés fellépését. A Cst- és VC-értékek alapján megállapítható, hogy a 19. példa szerinti vegyület hatóképessége nagyobb, mint a technika állása szerinti A és B vegyületé.
A hörcsögökben kísérletesen indukált emfizémára kifejtett hatás
| Kezelés (pg/hely) | n | Cst (ml/cm H2O) | -! VC (ml) |
| 1. kísérlet | |||
| normál | 8 | 0,5310,02+++ | 4,910,1+++ |
| kontroll | 8 | 1.5410,10 | 7,310,2 |
| 19. példa vegyülete | |||
| 1 | 8 | 1,3910,05 (15%) | 7,010,1 (12%) |
| 10 | 8 | 0,7010.4 (84% I+++ | 5,810,1 (65%)+++ |
| 100 | 8 | 0,5310,02 (100%)*** | 5,010,1 (97%)+++ |
| 2. kísérlet | |||
| normál | 8 | 0,5110,02+++ | 4.610,1+++ |
| kontroll | 8 | 1,6210.12 | 6,810.1 |
| a technika állása szerinti | |||
| A vegyület | |||
| 100 | 8 | 1,5510,11 (7%) | 6,910,2 (1%) |
| 1000 | 8 | 1,2210,15 (37%) | 6,610,2 (9%) |
| 3. kísérlet | |||
| normál | 8 | 0,4910,02++ | 4,610,2++ |
| kontroll | 8 | 1,1810.21 | 7,010,2 |
| Kezelés (pg/hely) | n | Cst (ml/cm H2O) | VC (ml) |
| a technika állása szerinti | |||
| B vegyület | |||
| 32 | 8 | 1,9510,08 (32%) | 6,110,3 (39%)+ |
| 320 | 8 | 0,7410,05 (63%) | 5,810,2 (49%)++ |
Cst = kvázistacionárius tüdőteljesítmény
VC = vitálkapacitás (%) = gátlás +: p 0,05 ++: p 0,01 +++: p 0,01 a kontrolihoz képest (Student-f. t-teszt)
A technika állása szerinti A vegyületet a 61218518 sz. vizsgálat után közzétett japán szabadalmi leírás (Kokai Tokkyo Koho), míg a technika állása szerinti B vegyületet a 2-256657 sz. vizsgálat után közzétett japán szabadalmi bejelentés ismerteti.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos alakúak lehetnek (por, finomszemcsés granulátum, granulátum, tabletta, drazsé, injekció, inhalálható készítmény. mikrokapszula, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzáció, emulzió, szirup, stb.). Kívánt esetben hígítók, szétesést elősegítő szerek (pl. szacharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, alacsony helyettesítési fokú hidroxipropil-cellulóz, szintetikus alumínium-szilikát, stb.), kötőanyagok (pl. cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, polipropil-pirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilénglikol, stb.), színezékek, édesítőszerek, kenőanyagok (pl. magnézium-sztearát, stb.) és hasonlók alkalmazhatók az említett készítményekben.
A találmány szerinti készítmények adagolása függ a beteg korától, testtömegétől, állapotától, stb. A készítményeket általában orálisan vagy inhalálással visszük be. A napi dózis 1 mg-1 g célvegyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója (előnyösen 10 mg-500 mg), napi 1-3 részre elosztva. Jellegzetesen napi dózis lehet az 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg. 100 mg stb., bár a felsorolt értékek csupán példák és nem tekinthetők korlátozó jellegűnek.
Az Előállítási módszerekben és a Példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
WSCD: 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid
HOBT: N-hidroxi-benzotriazol
DMF: Ν,Ν-dimetil-formamid
DMSO: dimetil-szulfoxid
A vékonyrétegkromatográfiához alkalmazott oldószerelegyek összetétele térf./térf. arányokra vonatkozik.
/. Előállítási módszer
10,86 g N-(terc.butoxi-karbonil)-L-valint és 12,09 g L-prolin-benzilészter-hidrokloridot 50 ml
HU 211 943 A9
DMF-ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 6,76 g HOBT-t és 7,76 g WSCD-t, jégfürdővel való hűtés közben. Szobahőmérsékleten végzett 18 órás kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 200 ml 5%-os vizes citromsav-oldattal, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olaj alakjában 20,06 g N-(terc.butoxi-karbonil)-L-valil-Lprolin-benzilészterrt kapunk.
TLC (a továbbiakban is, hacsak másként nem tüntetjük fel):
Merck-f. Kieselgel 60 F254 szilikagél lemez
Rf: 0,62 (hexán:etil-acetát=2:l)
A következő vegyületeket az 1. Előállítási módszerhez hasonló módon állítjuk elő.
2. Preparátum
4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil-L-valil-L-prolin benzilészter olaj
TLC Rf: 0,89 (CHCl3:metanol=10:l)
3. Preparátum
3(RS)-[/4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-vali I-L-prolil]-amino-1,1,1 -trifluor-2(RS)-hidroxi-4-metil -pentán o.p.: 64-67 °C
TLC Rf: 0,63 és 0,60 (CHCl3:metanol=10:l)
4. Preparátum
3/R vagy S/-[/4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/L-valil-L-prolil]-amino-l,l,l-trifluor-2/R vagy S/-hidroxi-4-metil-pentán
o.p.: 65-75 °C
TLC Rf: 0,65 (CHCI3:metanol=10:l) [ö]g: -56,23° (C=0,14, metanol)
5. Preparátum
3/R vagy S/-[/4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-l,L 1 -trifluor-2/R vagy S/-hidroxi-4-metil-pentán
o.p.: 70-80 °C
TLC Rf: 0,65 (CHCl3;metanol=10:l) [a]p: -46,59° (C=0,165, metanol)
6. Preparátum
3/R vagy S/-[/4-(Benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1,1, l-trifluor-2/R vagy S/-hidroxi-4-metil-pentán
o.p.: 80-90 °C
TLC Rf: 0,60 (CHCl3:metanol=10:l) [«][>: -27,59° (C=0,165, metanol)
7. Preparátum
3/R vagy S/-[/4-(Metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/L-valiI-L-prolil]-amino-l,l,l-trifluor-2/R vagy S/-hidroxi-4-metil-pentán
o.p.: 68-85 °C
TLC Rf: 0,60 (CHCl3:metanol=10:1) [a]§: -42,63° (C=0,175, metanol)
8. Előállítási módszer
20.0 g N-(terc.butoxi-karbonil)-L-valil-L-prolinbenzilésztert 30 ml dioxános 4N sósav-oldatban oldunk, jégfürdővel való hűtés közben. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel porítjuk. így 14,56 g L-valil-L-prolin-benzilészter-hidrokloridot kapunk.
o,p.: 66-69 °C
TLC Rf: 0,55 (CHC13: metanol=10:l)
9. Előállítási módszer
18,53 g N-4-(metoxi-karbonil)-fenil-karboniI-L-valil-L-prolil-benzilésztert 150 ml metanolban oldunk és 3 atmoszféra nyomáson 1,0 g 10%-os palládium-szénen 1,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 14,20 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil-L-valil-L-prolint kapunk.
o.p.: 68-71 °C
TLC Rf: 0,27 (CHC13: metanol= 10:1)
10. Előállítási módszer
0,82 ml oxalil-kloridot 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz -70 °C-on egymás után hozzáadunk 1,34 ml dimetil-szulfoxidot és 2,5 g 3/RS/-[/4(4-metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]amino-1,1,1 -trifluor-2/RS/-hidroxi-4-metil-pentán 10 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át -40 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 2,63 ml trietil-amint. Az elegyet további 30 percen át ugyanazon a hőmérsékleten kevertetjük, majd 15 ml 0,5N sósavval és 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk (kloroform :metanol=50:1). 2,18 g 3/RS/-[/4-(4-metoxi-karbonil)-fenilkarbonil-L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil -2-oxi-pentánt kapunk.
o.p.: 67-70 °C
TLC Rf: 0,51 (CHCl3:metanol=10:l)
11. Előállítási módszer
2,1 g 3/RS/-[/4-(4-metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-l,Ll-trifluor-4-metil-2-o xo-pentánt 40 ml metanolban oldunk és az oldathoz 15 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk jégfürdőben való hűtés közben. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A betöményített anyagot 30 ml éterrel mossuk, majd a pH-t IN sósavval 2-re állítjuk be. A vizes oldatot 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,94 g 3/RS/-/(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valil-L-prolil/-am ino- 1,L1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.
o.p.: 215-220 °C
TLC Rf: 0,63 (CHCk3: metanol:ecetsav=8:2:l)
A következő vegyületeket a 11. Előállítási módszerhez hasonló eljárással állítjuk elő.
12. Preparátum
3/R vagy S/-[/4-(Karboxi)-fenil-karbonil/-L-valilL-prolil]-amino-l,Ll-trifluor-2/R vagy S/-hidroxi-4metil-pentán (0,61 g)
o.p.: 266-269 °C
TLC Rf: 0,42 (benzol:etil-acetát:ecetsav=20:20:l) [a]g: -49,71° (C=0,1, metanol)
HU 211 943 A9
13. Preparátum
3/R vagy S/-[/4-(Karboxi)-fenil-karbonil/-L-valilL-prolil]-amino-l,l,l-trifluor-2/R vagy S/-hidroxi-4metil-pentán
o.p.: 265-268 °C
TLC Rf: 0,40 (benzol:etil-acetát:ecetsav=20:20:l) [a]g: -64,25° (C=0,16, metanol)
14. Előállítási módszer
3,2 g 3/RS/-amino-1,1,1 -trifluor-2/RS/-hidroxi-4metil-pentán-hidrokloridot 30 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,0 ml 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, A kicsapódott nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez 2,3 g (2R, 3R)-L-borkősavat adunk. Az elegyet a borkősav feloldódásáig melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot (1,94 g) szűréssel összegyűjtjük és IN vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot 10 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot 4N etilacetátos sósav-oldattal elegyítjük. Az etil-acetát eltávolítása után a maradékot 10 ml diizopropil-éterrel porítjuk. 1,03 g 3/R vagy S/-amino-l,l,l-trifluor-2/R vagy S/-4-metil-pentán-hidrokloridot kapunk.
o.p.: 165-170 °C
TLC Rf: 0,50 (CHC13: metanol=)0:l) [ctlg: +11.39° (C=0.13. metanol)
A következő vegyületet a 14. Előállítási módszerhez hasonlóan állítjuk elő.
75. Preparátum
3/R vagy S/-Amino-l,l,l-trifluor-2/R vagy S/-4metil-pentán-hidroklorid
o.p.: 165-170 °C
TLC Rf: 0,55 (CHCI,: metanol=10:1) [a]^: -10,56° (C=l,05, metanol)
76. Előállítási módszer
0,4 g p-amino-benzoesav-metilésztert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 0,31 g klórhangyasav-triklórmetil-észtert adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz ezután 0.54 g L-valin-benzilésztert adunk és a keverék pH-ját trietil-aminnal semlegesre állítjuk be. 30 percen át szobahőmérsékleten végzett kevertetés után a keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 10 ml IN sósavval és 10 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárazra bepároljuk. 1,17 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-L-valin-benzilésztert kapunk.
TLC Rf: 0,55 (CHCl3:metanol=10:l)
77. Előállítási módszer g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-L-valin-benzilészterből a 9. Előállítási módszerhez hasonlóan 0,83 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-Lvalint állítunk elő.
TLC Rf: 0,3 (CHCl3:metanol:víz=65:25:4) olaj
18. Előállítási módszer
0,83 g 4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil-Lvalinból és 0,65 g L-prolin-benzilészter-hidrokloridból az 1. Előállítási módszerhez hasonlóan 1,0 g /4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-prolin-b enzilésztert állítunk elő.
TLC Rf: 0,60 (CHCl3:metanol=10:1) olaj
79. Előállítási módszer
1,0 g /4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil/L-valil-L-prolin-benzilészterből a 9. Előállítási módszerhez hasonlóan 0,69 g /4-(metoxi-karbonil)-fenilamino-karbonil/-L-valil-L-prolint állítunk elő.
TLC Rf: 0,35 (CHCl3:metanol:víz=65:25:4) olaj
20. Előállítási módszer
0,69 g /4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil/L-valil-L-prolinból és 0,37 g 3/RS/-amino-1,1,1 -trifluor-2/RS/-hidroxi-4-metil-pentán-hidrokloridból az 1. Előállítási módszerhez hasonlóan 1,03 g 3/RS/-[/4(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-pro pil ]- amino-1,1,1 -trifluor-2/RS/-hidroxi-4-metil-pentánt állítunk elő.
TLC Rf: 0,45 (CHCl3:metanol=10:l)
27. Előállítási módszer
1.0 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1 -trifluor-2/RS/-hid roxi-4-metil-pentánból a 10. Előállítási módszerhez hasonlóan a 0,98 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenilamino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-l.l.l-tri fluor -2-oxo-4-metil-pentánt állítunk elő.
o.p.: 90-100 °C
TLC Rf: 0,50 (CHCl3:metanol=10:l)
22. Előállítási módszer
0,3 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4metil-pentánból all. Előállítási módszerhez hasonlóan 0,2 g 3/RS/-[/4-(karboxi)-fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-l,l,l-trifluor-3-oxo-4-metil-pentá nt állítunk elő.
o.p.: 125-130 °C
TLC Rf: 0,50 (CHCl3:metanol:víz=65:25:4)
23. Előállítási módszer
4,35 g N-(terc.butoxi-karbonil)-L-valint és 2,13 g trietil-amint 40 ml száraz metilén-kloridban oldunk és az oldathoz -20 °C-on 2,87 g klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Ugyanezen a hőmérsékleten végzett 30 perces kevertetés után -20 °C-on hozzáadjuk 5,37 g N-(2-indanil)-glicin-benzilészter 20 ml száraz metilénkloriddal elkészített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -10°C-on, majd 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (CHCl3:etil-acetát= 10:1); így olaj alakjában 2,20 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilésztert kapunk.
TLC Rf: 0.78 (hexán:etil-acetát=2:1)
24. Előállítási módszer
2,14 g N-(terc.butoxi-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilészterből a 8. Előállítási módszerhez
HU 211 943 A9 hasonlóan 1,83 g L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilésztert állítunk elő.
o.p.: 162-163 °C
TLC Rf: 0,58 (CHCl3:metanol=10:l)
25. Előállítási módszer
1,80 g L-valil-N-(2-indanil)-glicin-benzilészterhidrokloridból és 0,86 g tereftálsav-monometilészterből az 1. Előállítási módszerhez hasonlóan 1,24 g N-/4(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-N-(2-indanil )-glicin-benzilésztert állítunk elő.
o.p.: 72-76 °C
TLC Rf: 0,29 (CHC13)
26. Előállítási módszer
1,20 g N-/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-Lvalil-N-/2-indanil/-glicin-benzilészterből a 9. Előállítási módszerhez hasonlóan 0,83 g N-/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-N-/2-indanil/-glicint állítunk elő.
o.p.: 163-164 °C
TLC Rf: 0,48 (CHCl3:metanil=10:l)
27. Előállítási módszer
0,80 g N-/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-Lvalil-N-/2-indanil/-glicinből és 385 mg 3/RS/-amino1,1,1 -trifluor-2/RS/-hidroxi-4-metil-pentán-hidroklori dból az 1. Előállítási módszerhez hasonlóan 1,06 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-N(2-i ndani I )-gl ici 1 ] - ami no-1,1,1 -trifluor-2/RS/-hidroxi4-metil-pentánt állítunk elő.
o.p.: 76-78 °C
TLC Rf: 0,71 (CHCl3:metanol=10:l)
28. Előállítási módszer
1.03 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/L-valil-N-(2-indanil )-glicil]-amino-l, 1,1-tri fluor-2/RS /-hidroxi-4-metil-pentánból a 10. Előállítási módszerhez hasonlóan 0.84 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-N-(2-indanil)-glicil]-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő.
o.p.: 62-64 °C
TLC Rf: 0.74 (CHCl3:metanol=10:l)
29. Előállítási módszer
0,83 g 3/RS/-[/4-(metoxi-karbonil)-fenil-karbonil/L-valil-N-(2-indanil)-glicil]-amino-l,l,l-trifluor-4-m etil-2-oxo-pentánból all. Előállítási módszerhez hasonlóan 0,76 g 3/RS/-/(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil)-glicil/-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2 -oxo-petánt állítunk elő.
o.p.: 84-86 °C
TLC Rf: 0,15 (CHCl3:metanol=10:l)
1. Példa mg glicin-benzilészter-p-toluol-szulfonát és 100 mg 3/RS/-/(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valil-L-prolil/-amino-l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentán 6 ml DMF-fel elkészített keverékéhez jégfürdőben való hűtés közben 26 mg HOBT-t és 30 mg WSCD-t adunk. Szobahőmérsékleten 4 órán át végzett kevertetés után a keveréket csökkenteti nyomáson betöményítjük. A maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 20-20 ml 5%-os citromsav-oldattal, vízzel. 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 125 mg 3/RS/-[/4-(benziloxi-karbonil)-metilamino-karbonil/-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino -1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunnk.
o.p.: 77-78 °C
TLC Rf: 0,56 (CHCl3:metanol=10:l)
A következő vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
2. Példa
3/RS/-[{4-[/2-(4-morfolino)-etil/-amino-karbonil]fenil-karbonil} -L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1 -trifluor4-metil-2-oxo-pentán
o.p.: 98-102 °C
TLC Rf: 0,24 (CHCl3:metanol=10:l)
3. Példa
3/RS/-{[4-/(3-benzoil-metoxi-karbonil)-propil-ami no-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil}-amino-l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo- pentán
o.p.: 70-73 °C
TLC Rf: 0,71 (CHCl3:metanol=10:l)
4. Példa
3/RS/-{[4-/(4-morfolino)-amino- karbonil/-fenil-ka rbonil]-L-valil-L-prolil}-amino-1,1,1-tri fi uor-4-metil2-oxo-pentán
o.p.: 191-193 °C
TLC Rf: 0,59 (CHCl3:metanol=10:l)
5. Példa
3/RS/-{[4-/(4-klór-benzil)-amino-karbonil/-fenil-ka rbonil]-L-valil-L-prolil}-amino-1,1,1-tri fluor-4-metil-2 -oxo-pentán
o.p.: 87-89 °C
TLC Rf: 0,43 (CHCl3:metanol=10:l)
6. Példa
3/RS/-{[4-/(4-nitro-benzil)-amino-karbonil/-fenil-ka rbonil]-L- val il-L-prolil }-amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2 -oxo-pentán
o.p.: 94-96 °C
TLC Rf: 0,57 (CHCl3:metanol=10:l)
7. Példa
3/RS/-{ [4-/(4-klór-fenil)-amino-karbonil/-fenil-kar bonil]-L-valil-L-prolil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2oxo-pentán
o.p.: 71-72 °C
TLC Rf: 0,79 (CHCl3:metanol=10:l)
8. Példa
3/RS/-[{4-[/(l/R/-benziloxi-karbonil)-2-fenil/-etilamino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-prolil]-amino -1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán
o.p.: 65-67 °C
TLC Rf: 0,82 (CHCl3:metanol=10:l)
9. Példa
3/RS/-[{4-[/(l/S/-benziloxi-karbonil)-2-fenil/-etil9
HU 211 943 A9 amino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-L-prolil]-ami no-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán
o.p.: 108-110 °C
TLC Rf: 0,82 (CHCl3:metanol=10:l)
10. Példa
3/RS/-[{4-[/l/S/,3-bisz(benziloxi-karbonil)-propil/ -amino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-L-prolil]-am ino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentán
o.p.: 58-60 °C
TLC Rf: 0,83 (CHCl3:metanol=10:l)
11. Példa
0,09 ml oxalil-kloridot 2 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 70 °C-on egymás után hozzáadunk 0,15 ml dimetil-szulfoxidot és 0,35 g 3/R vagy S/-[/4(benziloxi-karbonil-metil-amino-karbonil)-fenil-karbo nil/-L-valil-L-prolil]-ainino-l,l,l-trifluor-2/R vagy S/hidroxi-4-metil-pentán 4 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át —40 °C-on kevertetjük. majd hozzáadunk 0,29 ml trietil-amint. Az elegyet további 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük és 15 ml 0,5n sósavval és 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon való kromatografálással tisztítjuk (kloroform:metanol=50:l). így 0,22 g 3/R vagy S/-[/4(benziloxi-karbonil-metil-amino-karbonil)-fenil-karbo nil/-L-valil-L-proIil]-amino-1,1,1 -trif!uor-2-oxo-4-met il-pentánt kapunk.
o.p.: 159-161 °C
TLC Rf: 0.63 (CHCl3:metanol=10:l) [a]p: -39,66° (C=0.105, metanol)
A következő vegyületet all. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
72. Példa
3/R vagy S/-[/4-(benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-l,l.
-trifluor-2-oxo-4-metil-pentán
o.p.: 141-143 °C
TLC Rf: 0,68 (CHCl3:metanol= 10:1) [α]ο·' -41,90° (C-1,15, metanol)
13. Példa mg 3/RS/-{[4-/(benziloxi-karbonil)-metil-aminokarboníl/-fenil-karbonil]-L-valíl-L-prolil)-amino-1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 10 ml metanol és 1 ml víz elegyében oldunk és 3 atmoszféra hidrogénnyomáson 3 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 61 mg 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-ami no-1,1.1 -trifIuor-4-metiI-2-oxo-pentánt kapunk.
o.p.: 99-103 °C
TLC Rf: 0,17 (CHCl3:metanol:ecetsav=8:l:l)
14. Példa
120 mg 3/RS/- ([4-/(3-benzoil-metoxi-karbonil)propil-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-proli 1}-amino-l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 5 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 120 mg cinkport adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és a cinket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 95 mg 3/RS/-{[4-/(3-karboxi-propil)-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prolilj -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.
o.p.: 84-86 °C
TLC Rf: 0,32 (CHCl3:metanol-ecetsav=8:l:l)
A következő vegyületeket a 13. Előállítási módszerhez hasonlóan állítjuk elő.
15. Példa
3/R vagy S/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1.1,1-tri fluor-2οχο-4-metil-pentán
o.p.: 75-120 °C
TLC (RP-18 WF254S, a Merck-cég gyártmánya): Rf: 0,55 (metanol:víz=6:5) [<x]g: -35.10° (C=0,105, metanol)
16. Példa
3/R vagy S/-)/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonilAL-valil-L-prolilj-amino-l, 1,1 -trifluor-2οχο-4-metil-pentán
o.p.: 90-110 °C
TLC (RP-18 WF254S, a Merck-cég terméke):
Rf: 0,50 (metanol:víz=6:5) [a]g: -50,04° (C=0,l 15, metanol)
17. Példa
3/RS/-{ [4-/( l-(S),3-dikarboxi-propil)-amino-karb onil/-fenil-karbonil]-L-valiI-L-prolil}-amino-1,1.1-trif luor-4-metil-2-oxo-pentán
o.p.: 74-76 °C
TLC Rf: 0,13 (CHCI3:metanol-ecetsav=8:l:1)
18. Példa mg 3/RS/-{[4-/(4-nitro-benzil)-amino-karbonil/fenil-karbonil ]-L-vali 1 -L-prol il) -amino-1,1,1 -trifluor4-metil-2-oxo-pentánt 10 ml metanolban oldunk és az oldatot 10 mg 10%-os palládium/szénen 4 atmoszféra hidrogénnyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 46 mg 3/RS/-{[4-/(4-aminobenzil)-amíno-karboniI/-fenil-karbonil]-L-valil-L-prol ilj-amino-1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.
o.p.: 90-92 °C
TLC Rf: 0,44 (CHCl3:metanol:ecetsav=8:l:l)
19. Példa
0.50 g 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)fenil-karbonil/-L-valiI-L-prolil]-amino-1,1,1-tri fluor-4 -metil-2-oxo-pentánt 10 ml vízben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,88 ml IN vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot liofilizáljuk, a kiindulási anyag nátriumsójának előállítására (0,52 g).
o.p.: 230 °C fölött
HU 211 943 A9
TLC Rf: 0,17 =CHCl3:metanol-ecetsav=8:l:l)
A következő vegyületet a 19. Előállítási módszerhez hasonlóan állítjuk elő.
20. Példa
A 3/RS/- {[4-/(3-karboxi-propil)-amino-karbonil/fenil-karbonil]-L-valil-L-prolil}-amino-1,1,1-trifluor4-metil-2-oxo-pentán nátriumsója.
o.p.: 66-69 °C
TLC Rf: 0,32 (CHCl3:metanol:ecetsav=8:l:l)
21. Példa mg 3/RS/-[[4-[/2-(4-morfolino)-etil/-amino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-L-prolil]-amino-l,l.l-tr ifluor-4-metil-2-oxo-pentánt 1 ml 1,4-dioxánban oldunk és az oldathoz 0,1 ml dioxános 4N sósavat adunk. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük és bepároljuk. 83 mg 3/RS/-[[4-[/2-(4-morfolino(etil/-amino-karbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-L-prolil] -ami no-1.1,1 -trifl uor-4-metil-2-oxo-pentán-hidroklori dót kapunk.
o.p.: 64-65 °C
TLC Rf: 0,24 (CHCl3:metanol=10:l)
22. Példa
0,25 g 3/RS/-[/4-(benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-ami no-l,l,l-trifluor-2-oxo-4-metil-pentánt állítunk elő 0,2 g 3/RS/-[/4-(karboxi)-feniI-amino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4-metil-pentá nból és 0,13 g glicin-benzilészter-p-toluol-szulfonátból az 1. példa szerinti módszer megfelelőjével.
o.p.: 65-70 °C
TLC Rf: 0,15 (CHCl3:metanol=10:l)
23. Példa
0,2 g 3/RS/-[/4-(benziloxi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil-amino-karbonil)/-L-valil-L-prolil]-ami no-l,1,l-trifluor-2-oxo-4-metil-pentánból a 13. példa szerintihez hasonló módszerrel 0,14 g 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-amino-karbonil/-Lvalil-L-prolilJ-amino-1,1,1 -trifluor-2-oxo-4-metil-pen tánt állítunk elő.
o.p.: 98-128 °C
TLC Rf: 0,25 (CHCI3:metanol:víz=65:25:4)
24. Példa
0,08 g 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)fenil-amino-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-l,l,l-tr ifluor-2-oxo-4-metil-pentánból és 0,012 g dimetilamin-hidrokloridból az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel 0,03 g 3/RS/-[/4-(dimetil-amino-karbonilmetil-amino-karbonil)-fenil-amino-4-metil-pentánt állítunk elő.
o.p.: 115-125 °C
TLC Rf: 0,20 (CHCl3:metanol=10:l)
25. Példa
206 mg 3/RS/-/(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valilN-(2-indanil)-glicil/-amino-1,1, l-trifluor-4-metil-2-o xo-pentánból és 118 mg glicin-benzilészter-p-toluolszulfonátból az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel 250 mg 3/RS/-[[4-/benziloxi-karbonil)-metil-aminokarbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2-indanil)-glicil} -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő.
o.p.: 64—66 °C
TLC Rf: 0,81 (CHCl3:metanol=10:l) fehér por
26. Példa
220 mg 3/RS/-[[4-/(benziloxi-karbonil)-metil-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L-valil-N-(2 indanil)-glicil} -amino-1,1.1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánból a
13. példa szerintihez hasonló módszerrel 195 mg 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbo nil/-L-valil-N-(2-indanil)-glicil]-amino-l,l,l-trifluor4-metil-2-oxo-pentánt álhitünk elő.
o.p.: 88-91 °C
TLC Rf: 0,25 (CHCl3:metanol-ecetsav=16:l:l
27. Példa
A 19. példa szeirintihez hasonló módszerrel 160 mg 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbo nil/-L-valil-N-(2-indanil)-glicil]-amino-1,1,1-trifluor4-metil-2-oxo-pentán-nátriumsót állítunk elő.
o.p.: 203-205 °C
TLC Rf: 0,25 (CHCl3:metanol:ecetsav=16:l:l
28. Példa
180 mg 3/RS/-[[4-[/2-(4-morfolino)-etil/-aminokarbonil]-fenil-karbonil}-L-valil-N-(2-indanil)-glicil] -amino-1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt állítunk elő 46 mg 4-/2-amino-etil/-morfolinból és 20 mg 3/RS/-/(4-karboxi-fenil-karbonil)-L-valil-N-(2-indanil )-glicil/-amino-1,1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentánból, az 1. példa szerintihez hasonló módszerrel.
o.p.: 76-80 °C
TLC Rf: 0,38 (CHCl3:metanol=10:1
29. Példa
A 21. példa szerintihez hasonló módon 170 mg 3/RS/-[[4-[/2-(4-morfolino)-etil/-amino-karbonil)-fen il-karbonill}-L-valil-N-(2-indanil)-glicil]-amino-1,1,1 -trifIuor-4-metil-2-oxo-pentán-hidrokloridot állítunk elő.
o.p.: 96-99 °C
TLC Rf: 0,38 (CHCl3:metanol= 10:1
30. Példa
Az 1. példa szerintihez hasonló módszenei 3/RS/{[4-/(etoxi-karbonil)-metil-amino-karbonil/-fenil-kar bonil]-L-valil-L-prolil) -amino-1,1,1 -trifluor-4-metil-2 -oxo-pentánt állítunk elő.
o.p.: 96-99 °C
31. Példa
5,0 g 3/RS/-[[4-/(etoxi-karbonil)-metil-amino-karbonil/-fenil-karbonil]-L- vali 1 -L-proli 1} -amino-1,1,1 -trifluo r-4-metil-2-oxo-pentánt 60 ml metilén-klorid, 10 ml me11
HU 211 943 A9 tanol és 25 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,6 g NaOH 5 ml vízben) adunk. A reakcióeleget 10 percen át 0-10 °C-on kevertetjük, majd a pH-t 6N sósavval 9-re állítjuk be és a vizes oldatot 60 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes oldathoz 5 g nátrium-kloridot és 60 ml etil-acetátot adunk, majd a keverék pH-ját 6N sósavval 2-re állítjuk be. Az etil-acetátos oldatot 30 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra töményítjük be.
A betöményített oldatot szobahőmérsékleten, csepegtetve 225 ml izopropil-éterhez adjuk hozzá. A csapadékot szüljük, majd szárítjuk. 3,24 g 3/RS/-[/4-(karboxi-metilamino-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino -1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentánt kapunk.
o.p.: 99-103 °C
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű trifluor-metil-ketonszármazék és gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletbenR1 jelentése egy vagy két karboxi-, észterezett karboxi- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; fenil-(l-6 szénatomosj-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal, nitro- vagy aminocsoporttal és az alkilcsoport karboxi- vagy észterezett karboxi-csoporttal lehet helyettesítve; halogénfenil-csoport; morfolino-csoport; vagy morfolino(1-6 szénatomosj-alkil-csoport,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-csoport.X jelentése vagy -NH- csoport ésY jelentése (a) vagy (b) képletű csoport.
- 2. Egy 1 igénypont szerinti (Γ) általános képletű trifluor-metil-keton-származék és gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletbenR1 jelentése egy vagy két karboxi-, észterezett karboxi- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; fenil-(l—6 szénatomosj-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal, nitro- vagy aminocsoporttal és az alkilcsoport karboxi- vagy észterezett karboxi-csoporttal lehet helyettesítve; halogénfenil-csoport; morfolino-csoport; vagy morfolino(1-6 szénatomosj-alkil-csoport, ésR2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-csoport.
- 3. Egy 2. igénypont szerinti trifluor-metil-ketonszármazék, aholR1 jelentése karboxi- vagy észterezett karboxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport és R2 és R3 jelentése azonosan 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Egy 3. igénypont szerinti trifluor-metil-ketonszármazék, aholR1 jelentése karboxi-metil-csoport ésR2 és R3 jelentése azonosan izopropil-csoport.
- 5. Egy 4. igénypont szerinti trifluor-metil-ketonszármazék, amely 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1-tri fluor-4-metil-2-oxo-pentán.
- 6. Egy 4. igénypont szerinti trifluor-metil-ketonszármazék. amely 3/RS/-[/4-(karboxi-metil-amino-karbonil)-fenil-karbonil/-L-valil-L-prolil]-amino-1,1,1-tri fluor-4-metil-2-oxo-pentán-nátrium-só.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909028231A GB9028231D0 (en) | 1990-12-31 | 1990-12-31 | Trifluoromethylketone derivatives,processes for preparation thereof and use thereof |
| GB919119713A GB9119713D0 (en) | 1991-09-16 | 1991-09-16 | Trifluoremethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211943A9 true HU211943A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=26298196
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU914153A HU210263B (en) | 1990-12-31 | 1991-12-30 | Process for preparation of trifluoromethylketone derivatives |
| HU95P/P00355P HU211943A9 (en) | 1990-12-31 | 1995-06-22 | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU914153A HU210263B (en) | 1990-12-31 | 1991-12-30 | Process for preparation of trifluoromethylketone derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5296591A (hu) |
| EP (1) | EP0494071B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0699378B2 (hu) |
| KR (1) | KR100192991B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040003C (hu) |
| AT (1) | ATE151775T1 (hu) |
| AU (1) | AU641577B2 (hu) |
| CA (1) | CA2058560C (hu) |
| DE (1) | DE69218977T2 (hu) |
| DK (1) | DK0494071T3 (hu) |
| ES (1) | ES2099755T3 (hu) |
| FI (1) | FI106379B (hu) |
| GR (1) | GR3023719T3 (hu) |
| HU (2) | HU210263B (hu) |
| IE (1) | IE914360A1 (hu) |
| MX (1) | MX9102612A (hu) |
| NO (1) | NO309274B1 (hu) |
| RU (1) | RU2073684C1 (hu) |
| SG (1) | SG50457A1 (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
| US5478811A (en) * | 1991-08-22 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| US5714470A (en) * | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| FR2694295B1 (fr) * | 1992-07-28 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2719589B1 (fr) * | 1994-05-05 | 1996-06-14 | Adir | Nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE69522940T2 (de) * | 1994-06-02 | 2002-04-04 | Merrell Pharma Inc | Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren |
| EP0763055B1 (en) * | 1994-06-02 | 1999-11-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same |
| US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
| US6172044B1 (en) | 1995-12-01 | 2001-01-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides |
| JP2002161051A (ja) * | 1996-12-24 | 2002-06-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 脳虚血性疾患等の治療剤 |
| ES2421505T3 (es) * | 1998-02-24 | 2013-09-03 | Astellas Pharma Inc | Preventivos/remedios contra el envejecimiento de la piel |
| US20020045231A1 (en) * | 1999-02-02 | 2002-04-18 | Napper Andrew D. | Catalytic antibodies which hydrolyze primary amides and methods for eliciting such antibodies |
| CA2387199A1 (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for intractable wound |
| IL148924A (en) * | 2002-03-26 | 2015-06-30 | Mor Research Applic Ltd | Use of substances that inhibit intracellular elastase activity in the preparation of a drug for the treatment and / or prevention of necrosis of cells and related diseases |
| DE10219464A1 (de) | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Focke & Co | Zigarettenpackung |
| SE0202462D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| RU2419625C2 (ru) * | 2006-05-23 | 2011-05-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы |
| WO2008023446A1 (fr) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Stelic Institute Of Regenerative Medicine, Stelic Institute & Co. | Remède pour des bronchopneumopathies chroniques obstructives |
| CN101534824A (zh) * | 2006-11-17 | 2009-09-16 | 艾博特公司 | 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷 |
| AU2010307006B2 (en) * | 2009-10-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses |
| JP6200495B2 (ja) * | 2013-05-08 | 2017-09-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | α−置換グリシンアミド誘導体 |
| CN104650016A (zh) * | 2015-01-29 | 2015-05-27 | 武汉大学 | 拟三肽类化合物及其制备方法 |
| WO2017221973A1 (ja) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | ポーラ化成工業株式会社 | シワ改善用の皮膚外用剤 |
| EP3711746A4 (en) | 2017-11-15 | 2021-08-25 | Pola Chemical Industries Inc. | OIL BASED COMPOSITION |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8600263D0 (en) * | 1985-01-22 | 1986-02-12 | Ici America Inc | Peptide derivatives |
| EP0276101A3 (en) * | 1987-01-19 | 1989-11-23 | Ici Americas Inc. | Substituted peptide derivatives |
| EP0369391A3 (en) * | 1988-11-15 | 1991-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | N-substituted amides |
| US5221665A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted amides |
| US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
-
1991
- 1991-12-12 US US07/805,610 patent/US5296591A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 IE IE436091A patent/IE914360A1/en unknown
- 1991-12-17 MX MX9102612A patent/MX9102612A/es unknown
- 1991-12-19 FI FI915996A patent/FI106379B/fi active
- 1991-12-19 JP JP3361134A patent/JPH0699378B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 AU AU89853/91A patent/AU641577B2/en not_active Expired
- 1991-12-27 KR KR1019910024710A patent/KR100192991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-28 RU SU5010583/04A patent/RU2073684C1/ru active
- 1991-12-30 HU HU914153A patent/HU210263B/hu unknown
- 1991-12-30 CA CA002058560A patent/CA2058560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CN CN91112615A patent/CN1040003C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-02 NO NO19920035A patent/NO309274B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-01-02 ES ES92100014T patent/ES2099755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 AT AT92100014T patent/ATE151775T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-02 EP EP92100014A patent/EP0494071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 DE DE69218977T patent/DE69218977T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 DK DK92100014.7T patent/DK0494071T3/da active
- 1992-01-02 SG SG1996001866A patent/SG50457A1/en unknown
-
1993
- 1993-11-30 US US08/158,981 patent/US5430025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00355P patent/HU211943A9/hu unknown
-
1997
- 1997-06-10 GR GR970401361T patent/GR3023719T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0494071A3 (en) | 1993-05-05 |
| KR920011988A (ko) | 1992-07-25 |
| CA2058560A1 (en) | 1992-07-01 |
| EP0494071B1 (en) | 1997-04-16 |
| MX9102612A (es) | 1992-06-01 |
| DE69218977T2 (de) | 1997-08-07 |
| CA2058560C (en) | 2000-12-12 |
| AU641577B2 (en) | 1993-09-23 |
| FI915996A (fi) | 1992-07-01 |
| GR3023719T3 (en) | 1997-09-30 |
| DK0494071T3 (hu) | 1997-05-12 |
| EP0494071A2 (en) | 1992-07-08 |
| IE914360A1 (en) | 1992-07-01 |
| JPH04297446A (ja) | 1992-10-21 |
| SG50457A1 (en) | 1998-07-20 |
| DE69218977D1 (de) | 1997-05-22 |
| HU210263B (en) | 1995-03-28 |
| FI915996A0 (fi) | 1991-12-19 |
| HUT60507A (en) | 1992-09-28 |
| US5430025A (en) | 1995-07-04 |
| RU2073684C1 (ru) | 1997-02-20 |
| CN1040003C (zh) | 1998-09-30 |
| AU8985391A (en) | 1992-07-02 |
| FI106379B (fi) | 2001-01-31 |
| KR100192991B1 (ko) | 1999-06-15 |
| NO920035L (no) | 1992-07-01 |
| US5296591A (en) | 1994-03-22 |
| HU914153D0 (en) | 1992-03-30 |
| ATE151775T1 (de) | 1997-05-15 |
| CN1063108A (zh) | 1992-07-29 |
| JPH0699378B2 (ja) | 1994-12-07 |
| NO920035D0 (no) | 1992-01-02 |
| NO309274B1 (no) | 2001-01-08 |
| ES2099755T3 (es) | 1997-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211943A9 (en) | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof | |
| US5441960A (en) | 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors | |
| US5424291A (en) | Isosteric peptides | |
| US10167313B2 (en) | Selective caspase inhibitors and uses thereof | |
| JPH0437070B2 (hu) | ||
| JPH0826066B2 (ja) | トリフルオロメチルケトンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法およびそれらを含む製薬組成物 | |
| AU7058600A (en) | Cell adhesion inhibitors | |
| JPS61189298A (ja) | 新規オリゴペプチジルアルギニノール誘導体 | |
| EP0358660B1 (en) | Synthetic inhibitors of mammalian collagenase | |
| US5206343A (en) | Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids | |
| JPH02256657A (ja) | Ｎ―置換アミド | |
| EP0206807A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| CH659475A5 (fr) | Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| PT95216A (pt) | Processo de preparacao de inibidores peptidildifluorodiol da renina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2887271B2 (ja) | トリフルオロメチルケトンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| JPH05163221A (ja) | オキシ酸誘導体 | |
| JPH07316056A (ja) | エラスターゼ阻害用医薬組成物 | |
| JPH06107681A (ja) | ペプチド誘導体 | |
| HU196226B (en) | Process for producing new tripeptide derivatives of antiamnesic activity and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA2139305A1 (en) | Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof |