PT95216A - Processo de preparacao de inibidores peptidildifluorodiol da renina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de inibidores peptidildifluorodiol da renina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

J 71 414 Case 4710.PG.01
-3-
MEMORIA DESCRITIVA
Esta é uma continuação em parte da patente U.S. n^ 403 437, depositada em 5 de Setembro de 1989. Âmbito Técnico A presente invenção diz respeito a novos compostos e compo-siçães que inibem a renina, a processos para a preparação desses compostos, aos intermediários sintéticos utilizados nesses proce_s sos e a um método para tratamento de hipertensão ou de insuficiêni cia cardíaca congestiva, com tais compostos ou em combinação com outro agente anti-hipertensivo. A presente invenção, também diz respeito a composiçães e a um método para tratamento de glaucoma, doença vascular, insuficiência renal ou psoríase, com tais compos^ tos, e a um método de inibição de proteases retrovirais e de tratamento de uma infecção retroviral com tais compostos.
Arte Anterior A renina é uma enzima proteolítica, sintetizada e armazenada, principalmente, numa parte especifica dos rins, chamada aparjs lho justaglomerular. Qualquer uma de três circunstâncias fisioló-gicas diferentes pode causar a libertação de renina para a circulação; (a) um decréscimo da pressão sanguínea à entrada ou no interior dos rins; (b) um decréscimo do volume de sangue no corpo; ou (c) uma quebra na concentração de sódio nos tdbulos distais dos rins.
Quando se liberta renina dos rins para o sangue, activa-se o sistema renina-angiotensina, conduzindo a vasoconstrição e co£ servação de sódio, ambos se traduzindo num acréscimo da pressão sanguínea. A renina actua sobre uma proteína em circulação, o angiotensinogénio, separando-lhe um fragmento designado por aji giotensina I (AI). A AI, em si mesma, tem apenas uma ligeira acti
“4- vidade farmacológica mas, depois de nova clivagem por uma segunda enzima, a enzima conversora da angiotensina ((ECA), forma a potente molécula angiotensina II (AII).. Os principais efeitos farmacológicos da AII são vasoconstrição e estimulação do córtex adrenal para que liberte aldosterona, uma hormona que provoca a retenção do sódio. A retenção do sódio, provoca um aumento do V£ lume sanguíneo, conduzindo à hipertensão. A AII é cindida por £ ma aminopeptidase, para formar angiotensina III (AIII), a qual, comparada com a AII, é um vasoconstritor menos potente, sendo, no entanto, um indutor mais potente da libertação de aldosterona.
Tem-se procurado obter inibidores da renina, que sejam a-gentes para controlo da hipertensão e agentes de diagnóstico, p£ ra a identificação de casos de hipertensão devidos a excessos de renina.
Com esses objectivos em vista, modulou-se ou manipulou-se o sistema renina-angiotensina, no passado, com inibidores da ECA. No entanto, a ECA actua sobre diversos substratos que não a angiotensina I (AI), muito especialmente sobre as quininas, que pr£ vocam efeitos laterais indesejáveis, tal como dòr, capilares òqm-fugas ' : _ , libertação de prostaglandina e uma diversidade de e-feitos comportamentais e neurológicos. Para além disso, a inibição da ECA conduz à acumulação de AI. Apesar de a AI ter uma acti. vidade vasoconstritora muito inferior à da AII, a sua presença pc> de anular alguns dos efeitos hipotensivos do bloqueamento da síntese da AII. A inibição de outros alvos no sistema renina-angiotensina, tal como a AII, com compostos tal como a saralasina, pode bloquear a actividade da AII, mas deixará intactos os efeitos hiper-tensivos da AIII, talvez mesmo aumentando-os.
Por outro lado, não se conhecem efeitos laterais que resultem da inibição da actuação da renina sobre o seu substrato. Des te modo, têm sido desenvolvidos esforços de pesquisa consideráveis, para o desenvolvimento de inibidores dteis da renina. Os e_s forços de pesquisa do passado, têm sido dirigidos para anti-cor-pos da renina, pepstatina, fosfolipidos e substratos análogos,
J 71 414
Case 4710.PG.01 tal como tetrapéptidos e de octapéptidos a tridecapéptidos. Esses inibidores, ou revelam fraca actividade na inibição da produção de renina, ou fraca especificidade na inibição exclusiva da reni-na. Contudo, Boger et al. relataram que péptidos que contêm esta-tina, possuem uma actividade inibidora da renina potente e especí^ fica (Nature, Vol. 303, p. 81, 1983). Além disso, Szelke e colab£ radores descreveram análogos de polipéptidos que contêm uma ligação não peptídica (Nature, Vol. 299, p.555. 1982), que também provocam uma poderosa inibição da renina e apresentam uma elevada ej3 pecificidade em relação a esta enzima. Patentes recentes, descreveram novos péptidos pequenos, inibidores da renina, os quais co_n têm novos isóstero dipeptídicos, constituindo análogos do estado de transição (Szelke, et al. , Patente U.S. nS 4 609 643; Boger, et al. , Patente U.S. nQ 4 668 770; Baran, et al. , Patente U.S. na 4 637 931; Matsueda, et al. , Patente U.S. na 4 548 926; Luly, et al., Patente U.S. ne 4 645 759; e Luly, et al., Patente U.S. na 4 680 284).
Descrição da Invenção
De acordo com a presente invenção, existem compostos inib_i dores da renina, de fórmula:
ou seus sais ou ésteres ou pró-drogas, farmacologicamente aceitáveis. (1) hidrogénio, (2) alquilo inferior, (3) alquilo funcionalizado, (4) arilo, (5) heterocíclico, 71 414 Case 4710.PG.01 - 6-
(6) - -OR^ ou -SRy, em que R^ é (i) hidrogénio, (ii) alquilo inferior, (iii) alquilo funcionalizado, (iv) arilo, (v) heterociclico, (vi) aril-C(O)- ou (vii) heterociclo~C(0)-, (7) carbóxilo, (8) alcoxicarbonilo, (9) amino funcionalizado, (10) hidroxialquilo funcionalizado ou (11) carbonilóxilo substituído ou, um análogo de carbon_i ldxilo substituído. W é (1) -C(0)-, (2) -CH(OH)- ou (3) -NÍR^)-, em que R2 ê hidrogénio ou alquilo inferior. U é (1) -C(0)-, (2) -CH2- ou (3) . —N(R2) — > em que R2 é hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que, quando W for -CH(OH)-, U será — CH£ —, e com a condição de que U sejá -C(0)- ou quando W for -N(R2)-. V é (1) -CH-, (2) -C(OH )- ou (3) -C(halogénio)-, com a condição de que V seja -CH-, quando U for -N(R2)-. Q é -CH(Rj)- ou -C(=CHR^g)-, em que R^ é (1) alquilo inferior, (2) ciclo-alquilalquilo, (3) arilalquilo, (4) (heterociclo)alquilo, (5) 1-benziloxietilo, 71 414 Case 471Q.PG.01
- 7- (6 ) fenóxilo, (7) tiofenóxilo ou (8) anilino, desde que B seja -Cl^- ou -CH(OH)-, ou A seja hidrogénio, quando R^ for fenóxilo, tiofenóxilo ou anilino, e R^a seja arilo ou heterociclíco. (1) alquilo inferior, (2) alcenilo inferior, (3) hidro-alquilo, (4) alcoxi-alquilo, (5) ((alcoxi)alcoxi)alquilo, (6) carboxi-alquilo, (7) (tioalcoxi)alquilo, (8) azido-alquilo, (9) amino-alquilo, (10) (alquil)amino-alquilo, (11) (dialquil )amino-alquilo, (12) (alcoxi)(alquil)amino-alquilo, (13) (alcoxi)amino-alquilo, (14) benzilo ou (15) (heterociclo)metilo. (1) alquilo inferior, (2) ciclo-alquilmetilo ou (3) benzilo. R5 é (1) -CH(OH)- ou (2) -C(0)-. R6 é (1) -CH(OH)- ou (2) -C(0)-. Z é (1) alquilo inferior, (2) arilo, (3) arilalquilo, 71 414 Case 4710.PG.01
(4) ciclo-alquilo, (5) ciclo-alquilalquilo, (6) heterocíclico ou (7) (heterociclo )alquilo.
Os compostos de fórmula I, contêm dois ou mais átomos de carbono assimétricos, pelo que podem existir na forma de diasteri-ómeros puros, misturas de diasteridmeres, racematos diasterioméri-cos ou misturas de racematos diasterioméricos. A presente invenção abrange todas as formas isoméricas. Os termos "configuração "R" e "S" " são aqui usados tal como os definem as recomendações de 1974 da IUPAC, para a Secção E,Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem (1976) 45, 13-30. 0 termo "alquilo inferior", tal como aqui é usado, refere--se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, que contenham entre 1 e 7 átomos de carbono, incluindo, mas não se lhes lim_i tando, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, s-butilo, n-pent.ilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo e similares. 0 termo "alquilo funcionalizado", tal como aqui é usado, iji clui: (1) amino-alquilo, (2) (alquil)amino-alquilo, (3) (dialquil)amino-alquilo, (4) (alcoxi)amino-alquilo, (5) (alcoxi)(alquil)amino-alquilo, (6) arialquilo e (7) (heterociclo)alquilo. 0 termo "ciclo-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um anel aliciclico com 3 a 7 átomos de. carbono, incluindo, mas não se lhes limitando, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e similares. 0 termo "ciclo-alquilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um resíduo ciclo-alquilo ligado a um radical alquilo inferjl or e inclui, mas não se lhes limita, ciclo-hexilmetilo e ciclo-pen-tilmetilo. 71 414 Case 4710.PG.01 ê/
- 9- 0 termo "alcenilo inferior", tal como aqui é usado, refere--se a uma cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo, mas não se lhes limitando, vinilo, propenilo, butenilo e similares. 0 termo "arialquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo arilo ligado a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não se lhes limitando, benzilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftil-metilo e similares. 0 termo "(heterociclo )alquilo", tal como aqui é usado, refe^ re-se a um anel heterocíclico, substituído ou não substituído, tal como aqui definido, ligado a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não se lhes limitando, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo e similares. 0 termo "(heterociclo)metilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo heterocíclico ligado a um radical metilo. 0 termo "hidroxi-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a -OH ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "alcoxi-alquilo", tal como aqui ê usado, refere-se a um grupo alcáxilo ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "tio-alcoxi-alquilo", tal como aqui é usado, refere -se a um grupo tio-alcóxilo ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "arilalcoxi-alquilo", tal como aqui é usado, refer^ -se a um grupo arilalcáxilo ligado a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não se lhes limitando, fenilmetoximetilo, naftilmeto ximetilo e similares. 0 termo "((alcoxi)alcoxi )alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo alcáxilo ligado a um grupo alcáxilo que está ligado a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não se lhes l_i mitando, metoximetoximetilo, e similares. 0 termo "(polialcoxi)alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um resíduo polialcdxilo ligado a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não se lhes limitando, metoxietoximetoximetilo e similares. 0 termo "amino-alquilo", tal como aqui ê usado, refere-se a
J 71 414 Case 4710.PG.01 -10-
-Nl·^ ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo alquil )amino-alquilo", tal como aqui é usado, re-refe-se a - NHR^ ligado a um radical alquilo inferior, em que é um radical alquilo inferior. 0 termo "(dialquil )amino-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo dialquilamino ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "amino-cicloalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um -NH2 ligado a um radical cicloalquilo. 0 termo "amino-alquilo com N protegido", tal como aqui é usado, refere-se a -NHR^^ ligado a um grupo alquilo inferior, em que R^ ê um grupo protector do N. 0 termo "(alquil )amino-alquilo com N protegido", tal como aqui é usado, refere-se a -NR-^R^, que está ligado a um radical alquilo inferior, no qual R^ é definido tal como acima e R^ ê um grupo alquilo inferior. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo", tal como aqui é usado, r£ fere-se a R^COR^g-, no qual R^5 é um grupo alcdxilo e R^^ é um rji dical alquilo inferior. 0 termo "carboxialquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo ácido carboxflico (-C00H), ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "ciano-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a -CN ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "(alcoxi)amino-alquilo", tal como aqui é usado, re fere-se a um grupo alcdxilo ligado a um grupo amino 0 qual, por sua vez, está ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "(alcoxi)(alquil)amino-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo “^59^50 ligado a um radical alquilo inferior, no qual R^g é um grupo alcdxilo e R^g ê um grupo alquilo inferior. 0 termo "halo-alquilo", tal como aqui ê usado, refere-se a um radical alquilo inferior substituído por um ou mais halogénios,
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incluindo, mas não se lhes limitando, fluorometilo, 2-cloroetilo, trifluorometilo, 2,2-dicloroetilo e similares. 0 termo "azido-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo -N^ ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "(alquilo inferior)-sulfinilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo R61 S(0)- ligado a um radical alquilo inferior, no qual é um grupo alquilo inferior. 0 termo "(alquilo inferior)sulfonilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo R^SÍO^- -^9ac*0 a um radical alquilo inferior, no qual ^ um grupo alquilo inferior. 0 termo "ariltio-alquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo R^S- ligado a um radical alquilo inferior, no qual R^ ê um grupo arilo. 0 termo "arilsulfonilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo R^SÍO^- ligado a um radical alquilo inferior, no qual é um grupo arilo. 0 termo "hidroxialquilo funcionalizado", tal como aqui é u-sado, inclui R^CH(OH)CH2~ e R41CH(0H)CH(0H)- nos quais R^ é (i) alquilo inferior, % (ii) ciclo-alquilo, (iii) arilo, (iv) arilalquilo, (v) arilalcoxialquilo, (vi) tio-alcoxialquilo, (vii) (alquilo inferior)sulfinilalquilo, (viii) (alquilo inferior)sulfonilalquilo, (ix) ariltio-alquilo, (x) arilsulfonilalquilo, (xi) amino-alquilo, (xii) alcoxicarbonilalquilo, (xiii) carboxialquilo, (xiv) amino-alquilo com N protegido, (xv) (alquil )amino-alquilo, (xvi) (alquil )amino-alquilo com N protegido,
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-12- (xvii) (dialquil)amino-alquilo, (xviii) (heterociclo)alquilo, (xix) heteroclclico, (xx) amino-ciclo-alquilo ou (xxi) (polialcoxi)alquilo. 0 termo "amino", tal como aqui é usado, refere-se a um substituinte -Nl·^· 0 termo "amino funcionalizado", tal como aqui é usado, inclui -NRgRçj, no qual Rg e R^ são seleccionados, de forma indeperi dente, de entre: (i) hidrogénio, (ii) hidroxilo, (iii ) alcoxilo, (iv) alquilo inferior, (v) amino-alquilo, (vi) ciano-alquilo e (vii) hidroxialquilo. 0 termo "alquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a -NHR^, no qual R^y é um grupo alquilo inferior. 0 termo "dialquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a -NR^gR^, no Rj8 e ^19 s®° selecc^onac*os» de forma indeperi dente, de entre grupos alquilo inferiores. 0 termo ,,arilalquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo arilalquilo ligado a um radical amino, incluindo, mas não se lhes limitando, benzilamino e similares. 0 termo "(arilalquil)(alquil)amino",tal como aqui é usado, refere-se a ^21^22^”’ no ^21 ® um resfduo arilalquilo e R22 é um resíduo alquilo inferior. 0 termo "amino-alquilamino",tal como aqui é usado, refere--se a R25NH-, no qual R23 é um resíduo amino-alquilo. 0 termo "(dialquilamino-alquil)(alquil )amino·', tal còmo aqui é usado,refere-se a R24^25^-,no qual é um resíduo dialquilami no ligado a um grupo alquilo inferior e R2J é um grupo alquilo inferior. 0 termo "(hidroxialquil)(alquil)amino", tal como aqui é u-
71 414
Case 4710.PG.01 -13- sado, refere-se a -^26^27’ no 9ual ^26 ^ um 9ruP° hidroxialquilo e R2y é um grupo alquilo inferior. 0 termo "(di-hidroxialquil)(alquil)amino", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo alquilo inferior, substituído por dois radicais -OH, ligado a um grupo amino, grupo^esse ao qual também está ligado um outro grupo alquilo inferior. 0 termo "di-(hidroxialquil )amino", tal como aqui é usado, refere-se a ^28^29^-’no qual F^g e são resíduos hidroxialqui- 1 o. 0 termo "(alcoxialquil) (alquil )amino", tal como aqui é usado, refere-se a no qual R^q é um grupo alcoxialquilo e R-J2 é um grupo alquilo inferior. 0 termo "di-(alcoxialquil )amino", tal como aqui é usado, refere-se a ^32^33^“» no qual R^ e R33 são grupos alcoxilo ligados a um resíduo alquilo inferior. 0 termo "di-(polialcoxialquil)amino", tal como aqui é usado, refere-se a R^ R^N-, no qual e R·^ são resíduos polial-coxilo ligados a resíduos alquilo inferiores. 0 termo "((polialcoxi)alquil)(alquil)amino", tal como aqui é usado, refere-se a ^35^37^-» no qual é um resíduo polialcoxilo ligado a um radical alquilo inferior e R-jy é um resíduo alquilo inferior. 0 termo "((heterociclo)alquil)(alquil)amino", tal como aqui é usado, refere-se a “^^71^72’ no 9ual R71 é um grupo heterociclo-alquilo e é um grupo alquilo infe rior . 0 termo "((heterociclo)alquil )amino", tal como aqui é usado, refere-se a -NHR-7-j, no qual R^-^ é um grupo heterociclo--alquilo. 0 termo "(heterociclo)(alquil)amino", tal como aqui é usado, refere-se a -NR^R^,., no qual R^^ é um grupo heterocíclico, substituído ou não substituído, e é um grupo alquilo inferior. 0 termo "(alquilamino-alquil)(alquil)amino", tal como aqui
Case 4710.PG.01
-14- é um grupo alquilamino- é usado, refere-se a -NR^^R^^, no qual R^^ alquilo e R^^ é um grupo alquilo inferior. 0 termo "(dialquilamino-alquil)(alquil)amino", tal como a-qui é usado, refere-se a -NR^gR^^, no qual R^g é um grupo dialqui-lamino-alquilo e R^^ é um grupo alquilo inferior. 0 termo "((alcoxi)(alquil)amino-alquil)(alquil )amino", tal como aqui é usado, refere-se a -NRggRg^, no qual Rgg é li, gado a um radical alquilo inferior, no qual Rg2 é um grupo alcdxi-lo e Rgj é um grupo alquilo inferior, e Rg^ é um grupo alquilo inferior. 0 termo "((alcoxi )amino-alquilo) (alquil )amino'', tal como aqui é usado, refere-se a -NRg^Rg^, no qual Rg^ é -NHRgg ligado a um grupo alquilo inferior e no qual R^ é um grupo alquilo inferior.
é um grupo alcóxilo, e R 85 0 termo "carboxialcoxialquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo carboxllo (-C00H) ligado a um grupo alcóxilo, o qual, por sua vez, está ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "(alcoxicarbonil)alcoxialquil", tal como aqui é u-sado, refere-se a um grupo alcoxicarbonil (-CÍCOt^gg» no qual ^200 ^ um alcluil0 inferior), ligado a um grupo alcóxilo, o qual, por sua vez, está ligado a um radical alquilo inferior. 0 termo "carboxialquilamino", tal como aqui ê usado, refere-se a um grupo carbóxilo ligado à parcela alquilo de um radical alquilamino. 0 termo "alcoxicarbonilalquilamino", tal como aqui é usado refere-se a um grupo alcoxicarbonil ligado à parcela alquilo de um radical alquilamino. 0 termo "(amino)carboxialquilo", tal como aqui é usado, re fere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo amino e um grupo carbóxilo. 0 termo "(amino)carboxialquilamino", tal como aqui ê usado refere-se a um radical alquilamino, cuja parcela alquílica tem ligada um grupo amino e um grupo carbóxilo. 0 termo "(amino com N protegido)carboxialquilo", tal como
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Case 4710.PG.01 -15- aqui é usado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados umjrupo amino com N protegido e um grupo carbóxilo. 0 termo "(amino com N protegido)carboxialquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino, ao qual está lig^a do um grupo (amino com N protegido)carboxialquilo. 0 termo "(alquilamino)carboxialquilo", tal como aqui ê usa do, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual está ligado um grupo alquilamino e um grupo carbóxilo. 0 termo "(alquilamino )carboxialquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino ao qual está ligado um grupo (alquilamino)carboxialquilo. 0 termo "(alquilamino com N protegido)carboxialquilo", tal como aqui ê usado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo alquilamino com N protegido e um grupo carbóxilo. 0 termo "(alquilamino com N protegido)carboxialquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino ao qual está ligado um grupo (alquilamino com N protegido)carboxialquilo. 0 termo "(dialquilamino)carboxialquilo", tal como aqui é jj sado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo dialquilamino e um grupo carbóxilo. 0 termo "(dialquilamino)carboxialquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino, ao qual está ligado um grupo (dialquilamino)carboxialquilo. 0 termo "(amino)alcoxicarbonilalquilo", tal como aqui é u-sado, refere-se a um radical alquilo inferior ao qual estão ligados um grupo amino e um grupo alcoxicarbonilo. 0 termo "(amino)alcoxicarbonilalquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino ao qual está ligado um grupo (amino )alcoxicarbonilalquilo. 0 termo "(amino com N protegido)alcoxicarbonilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo amino com N protegido e um grupo alcoxicarbonilo.
0 termo "(amino com N protegido)alcoxicarbonilalquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino ao qual está li_ gado um grupo (amino com N protegido)alcoxicarbonilalquilo. 0 termo "(alquilamino)alcoxicarbonilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo alquilamino e um grupo alcoxicarbonilo. 0 termo "(alquilamino)alcoxicarbonilalquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino, ao qual está ligado um grupo (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo. 0 termo "(alquilamino com N protegido)alcoxicarbonilalqui-lo", tal como aqui é usado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo alquilamino com N protegido e um grupo alcoxicarbonilo. 0 termo "(alquilamino com N protegido)alcoxicarbonilalquila mino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino ao qual está ligado um grupo (alquilamino com N protegido)alcóxicarbonilal-quilo. 0 termo "(dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo", tal como aqui é usado, refere-se a um radical alquilo inferior, ao qual estão ligados um grupo dialquilamiiio e um grupo alcoxicarbonilo. 0 termo "(dialquilamino )alcoxicarbonilalquilamino", tal como aqui é usado, refere-se a um radical amino, ao qual está ligado um grupo (dialquilamino) alcoxicarbonilalquilo. 87 0 termo "(alquilo inferior )carbonilo", tal como aqui é usado, refere-se a Rg7C(0)-, no qual RQ7 ê um grupo alquilo inferior, incluindo, mas não se lhes limitando, acetilo, propionilo e similares .
Os termos "alcóxilo" e "tio-alcóxilo", tal como aqui são u-sados, referem-se a R^gO- e RjgS-, resPectivamente, nos quais Rjg é um grupo alquilo inferior. 0 termo "alcenilóxilo", tal como aqui é usado, refere-se a R^O-, no qual R^ é um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla. 0 termo "hidroxialcáxilo", tal como aqui é usado, refere-se
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Case 4710.PG.01 "17- a -OH ligado a um radical alcóxilo. 0 termo "di-hidroxialcóxilo", tal como aqui é usado, refere -se a um radical alcóxilo, substituído por dois radicais -OH. 0 termo "arilalcóxilo", tal como aqui é usado, refere-se a um grupo arilo ligado a um radical alcóxilo, incluindo, mas não se lhes limitando, benzilóxilo e similares. 0 termo "carbóxilo", tal como aqui é usado, refere-se a -C00H. 0 termo "alcoxicarbonilo", tal como aqui é usado, refere-se a ^102^^^ n0 9ual ^io2 ^ um 9ruP° alcóxilo. 0 termo "polialcóxilo", tal como aqui é usado, refere-se a R40O-, no qual é uma cadeia linear ou ramificada que contei 1 a 5 ligações Cn-0-Cn, , em que n e n' se situam, independentemente, entre 1 e 3.
Os termos "carbonilóxilo substituído e análogo de carboniljó xilo substituído", tal como aqui são usados, incluem R^g-Q-B-, em que B é (i) NH, (ii) -N(alquilo)-, (iii) S, (iv) 0, (v) -CH2-, (vi) -NHCH2- ou (vii) -CH(0R^2)-, em que R^2 é hidrogénio, alquilo inf£ rior ou (alquilo inferior)carbonilo, Q é (i) -C(0)-, (ii) -5(0)-, (iii) -S(0)2- ou (iv) -CH(OR^gg)-, em que R^00 ^ hidrogénio, alquilo inferior ou -C(0)Rjg^, no qual R^Ol ^ alquilo inferior, e é (i) R10 hidrogénio,
J 71 414 Case 4710.PG.01
-18- (ii) alquilo inferior, (iii) haloalquilo, (iv) ciclo-alquilo, (v) arilo, (vi) arilalquilo, (vii) alcúxilo, (viii) alcenilóxilo, (ix) hidroxialcóxilo, (x) di-hidroxialcóxilo, (xi) arilalcdxilo, (xii) arilalcóxialquilo, (xiii) tio-alcoxialquilo, (xiv) (alquilo inferior)sulfinilalquilo, (xv) (alquilo inferior)sulfonilalquilo, (xvi) ariltio-alquilo, (xvii) arilsulfonilalquilo, (xviii) amino, (xix) alquilamino, (xx) dialquilamino, (xxi) (hidroxialquil)(alquil)amino, (xxii) (di-hidroxialquil)(alquil)amino, (xxiii) amino-alquilo, (xxiv) alcoxicarbonilalquilo, (xxv) carboxialquilo, (xxvi) alquilamino com N protegido, (xxvii) (alquil )amino-alquilo, (xxviii) (alquil)amino-alquilo com N protegido, (xxix) (dialquil )amino-alquilo, (xxx) (heterocicio)alquilo, (xxxi) heterociclico, (xxxii) amino-ciclo-alquilo, (xxxiii) amino-alquilamino, (xxxiv) (amino-alquil)(alquil)amino, (xxxv) arilalquilamino, (xxxvi) (arilalquil)(alquil)amino, (xxxvii) (alcoxialquil)(alquil)amino, (xxxviii) ((polialcoxi)alquil)(alquil)amino, - 19-
- 19- J 71 414
Case 4710.PG.01 (xxxix) di-(alcoxialquil)amino, (xl) di-(hidroxialquil)amino, (xli) di-((polialcoxi)alquil)amino, (xlii) ((heterociclo)alquil)(alquil)amino, (xliii) ((heterociclo)alquil)amino, (xliv) (heterociclo)(alquil)amino, (xl v) (alquilamino-alquil)(alquil) amino, (xlvi) (dialquilamino-alquil)(alquil) amino, (xlvii) ((alcoxi)(alquil)amino-alquil)(alquil)amino, (xlviii) ((alcoxi)amino-alquil)(alquil)amino, (xlix) polialcóxilo, (1) (polialcoxi)alquilo, (li) carboxialcoxialquilo, (lii) (alcoxicarbonil)alcoxialquilo, (liii) carboxialquilami.no, (liv) alcoxicarbonilalquilamino, (lv) (amino)carboxialquilo, (lvi) (amino)carboxialquilamino, (lvii) (amino com N protegido)carboxialquilo, (lviii) (amino com N protegido)carboxialquilamino, (lix) (alquilamino)carboxialquilo, (lx) (alquilamino)carboxialquilamino, (lxi) (alquilamino com N protegido)carboxialquilo, (lxii) (alquilamino com N protegido)carboxialquilamino, (lxiii) (dialquilamino)carboxialquilo, (lxiv) (dialquilamino)carboxialquilamino, (lxv) (amino)alcoxicarbonilalquilo, (lxvi) (amino)alcoxicarbonilalquilamino, (lxvii) (amino com N protegido)alcoxicarbonilalquilo, (lxviii) (amino com N protegido)alcoxicarbonilalquilami no, (lxix) (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (lxx) (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (lxxi) (alquilamino)alcoxicarbonilalquilamino, (lxxii) (alquilamino com N protegido)alcoxicarbonilal-quilo, (lxxiii) (alquilamino com N protegido Jalcoxicarbonilal^ 71 414 *
Case 4710.PG.01 -ra ........
- 20- quilamino, (lxxiv) (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo, ou (lxxv) (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilamino. 0 termo "halo", tal como aqui é usado, refere-se a substi-tuintes Cl, Br, F ou I. 0 termo "halobenzilo", tal como aqui é usado, refere-se a um substituinte halo ligado ao anel fenllico de um radical benzfli^ co. 0 termo "halofenilo", tal como aqui é usado, refere-se a um substituinte halo ligado a um radical fenilo. 0 termo "arilo", tal como aqui é usado, refere-se a um sij3 tema anelar carboclclico monoclclico ou bicíclico, que possua um ou mais aneis aromáticos, incluindo, mas não se lhes limitando, fe> nilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo e similares. Os grupos arilo, podem ser não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes, seleccionados, de forma independente, dentre alquilos inferiores, halo-alquilo, alcóxilo, tio-alcóxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxilo, halo, mercapto, nitro, car-boxaldeído, carbóxilo, alcoxicarbonilo e carboxamida. 0 termo "grupo heterocíclico" ou "heterociclo", tal como aqui é usado, refere-se a qualquer anel com 3, 4, 5 ou 6 membros, que contenha um hetero-átomo, seleccionado dentre oxigénio, azoto e enxofre, ou a um anel com 5 ou 6 membros que contenha dois ou três átomos de azoto; ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; ou um átomo de azoto e um átomo de enxofre; em que o anel com 5 membros possui 0-2 logações duplas e o anel com 6 membros possui 0-3 ligações duplas; em que os hetero-átomos azoto e enxofre podem, opcionalmente, estar oxidados; em que o hetero-átomo azoto p£ de, opcionalmente, ter quatro ligações; e está incluído qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos aneis heterocíclicos supra esteja fundido com um anel benzénico ou com um outro anel heterocí^ clico com 5 ou 6 membros, independentemente do que 'foi· defini do acima. Preferem-se os heterociclos nos quais o hetero-átomo é o azoto. Os heterociclos preferidos incluem: pirrilo, pirrolinilo, 1 71 414 Case 4710.PG.01 - 21-
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazoli-1 o, imidazolinilo, imadazolidinilo, piridilo, piperidinilo, piraz_i zinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, azetidinilo, N-metil-£ zetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidini-lo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquin£ linilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, ti£ nilo, triazolilo e benzotienilo.
Os heterocíclicos podem ser não substituídos ou mono-substi-tuídos ou dissubstituídos com substituintes seleccionados, de forma independente, dentre hidróxilo, halo, oxo (=0), alquilimino (R*N=, em que R* é um grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dial-quilamino, alcóxilo, tio-alcdxilo, polialcóxilo, alquilo inferior, ciclo-alquilo ou halo-alquilo.
Os heterocíclicos mais preferidos incluem imidazolilo, pir_i dilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, azetidinilo, N-metil-aze-tidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo e os seguintes:
em que bélou2eTéN, NH, 0, S, com a condição de T ser o pori to de conexão apenas quando T for N, l
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J 71 414 Case 4710.PG.01 - 22-
em que Y é NH, N-(alquilo inferior), 0, S, ou 502> ou
em que os símbolos (i), (ii) e (iii) representam heterocíclos com 5 membros, que contêm um ou mais hetero-átomos e que contêm 2 ligações duplas; em que Z^ é N, 0 ou S, não sendo o ponto de conexão, e Z2 é N, quando for o ponto de conexão, ou NH, 0 ou S, quando não for o ponto de conexão. 0 termo "grupo protector do N" ou"N protegido", tal como aqui é usado, refere-se aos grupos que se pretende^protejam o terminal N de um aminoãcido - ou péptido ou que protejam um grupo ami-no, contra reacções indesejáveis, durante procedimentos de síntese, ou que previnam o ataque de exopeptidases aos compostos, ou que aumentem a solubilidade dos compostos, incluindo, mas não se lhes limitando, sulfonilo, acilo, acetilo, pivaloílo, t-butiloxi-carbonilo (Boc), carbonilbenzildxilo (Cbz), benzoílo ou um resíduo L- ou D-amino-acilo, o qual pode, ele próprio, ser N protegido, de modo similar. 0 termo "grupo protector de 0",tal como aqui é usado, refje re-se a um substituinte que proteja grupos hidrdxilo, contra reacções indesejáveis durante procedimentos de síntese, e inclui, mas não se lhes limita éteres metílicos substituídos, por exemplo, me-toximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoxi-metilo, 2-(trimetilsi-1il)etoximetilo, benzilo e trifenilmetilo; éteres tetra-hidropir£ nílicos; éteres etílicos substituídos, por exemplo, 2,2,2-triclor£ -etilo e t-butilo; éteres silílicos, por exemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo; cetais e acetais cíclicos, por exemplo, acetal metilénico, acetonida e acetal benzil_i dénico; orto-ésteres cíclicos, por exemplo, metoximetileno, carbonatos cíclicos; e boronatos cíclicos.
Os termos "Ala", "His", "Leu", "Fen", "Tir", "Cis", "Gli", "Lis", "Sar” e "Pro", tal como aqui são usados, referem-se a alani J 71 414
Case 4710.PG.01
-23- na, histidina, leucina, fenilalanina, tirosina, cisteína, glicina, lisina, sarcosina e prolina, respectivamente. Em geral, as abrevijí turas dos amino-ácidos seguem a comissão conjunta da IUPAC-IUB, sei bre Nomenclatura Bioquímica de amino-ácidos e péptidos (Joint Com-mission on Biochemical Nomenclature, Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
Os compostos da invenção, podem ser preparados tal como se mostra nos Esquemas 1 e 2. 0 processo apresentado no Esquema 1, mostra a preparação do intermediário-chave VI, o qual, depois de redução da função cetona e de abertura do anel oxazolidinona, por intermédio de hidrólise alcalina,, origina os importantes difluoro--dióis VlIIaeVIIIb intermediários, os quais, quando acoplados ao terminal N de fragmentos peptídicós, originam os compostos inibi dores da renina. 0 Esquema 2, mostra o acoplamento dos intermediários IX e X, para se obterem os compostos de invenção, (I). Este acoplamento, pode conseguir-se usando métodos padrão para acoplamento de péptidos. Podem usar-se formas activadas do ácido carboxílico X, na re-acção de acoplamento. Essas formas activadas incluem halogenetos ácidos e ésteres activados, que incluem anidridos derivados dos á-cidos fdrmico e acético, anidridos derivados de halogenetos de al-coxicarbonilo, tal como cloreto de isobutiloxicarbonilo, ésteres derivados da N-hidroxissuccinimida, ésteres derivados da N-hidroxi^ ftalimida, ésteres derivados do N-hidroxib'enzotriazolo, ésteres d£ rivados da N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, ésteres derivados do 4-nitrofenol, ésteres derivados do 2,4,5-triclorofenol e similares. ESQUEMA 1
II
I
-24- J 71 414 Case 4710.PG.01 fy /
C02ET
F F 1. HC1 2. C0C12/ET3N
diasteriómeros 3R,35 separados co2et Y IV 0 diasteridmero 3R LiOH dioxano
F F
NaBH4 Z-Li
éter -78 C r4 hff f—T ^cq2h
V
FF
* mistura dos diasteriómeros R,S
R4 F F
OH OH VIII a 1. Ba(QH)1
+ R4 FF
P-NH-^V^\^Z OH OH VIII b
Diasteriómeros separados 1
Protecção do terminal N 71 414 Case 4710.PG.01
Ç. 1 -25- ESQUEMA 2
Os intermediários úteis para a preparação dos novos compo_s tos desta invenção, incluem compostos de fórmula:
H
P 1
NnY/R5>^6sz R. F. F 4 é hidrogénio ou um grupo protector do N. R4 é (1) alquilo inferior, (2) ciclo-alquilmetilo ou (3 ) benzilo. (1) -CH(OH)- ou (2) -C(0)-. J 71 414
Case 4710.PG.01
26-
(1) -CH(OH)- ou (2) -C(0)-. Z é (1) alquilo inferior, (2) arilo , (3) arilalquilo, (4) ciclo-alquilo, (5) ciclo-alquilalquilo, (6) heterocíclico ou (7) (heterociclo )alquilo.
Outros intermediários úteis para a preparação dos novos com postos desta invenção incluem compostos de fórmula.
0 ou um halogeneto ácido ou um éster activado dela derivados. A é (1) hidrogénio, (2) alquilo inferior, (3) alquilo funcionalizado, (4) arilo, (5) heterocíclico, (6) 0R? ou SR^, em que R^ é (i) hidrogénio, (ii) alquilo inferior, (iii) alquilo funcionalizado, (iv) arilo, (v) heterocíclico, (vi) aril-C(O)- ou (vii) heterociclo-C(0)-, (7) carbóxilo, (8) alcoxicarbolino,
(9) amino funcionalizado, (10) hidroxialquilo funcionalizado, (11) carbonilóxilo substituído ou um análogo de carbo-nilóxilo substituído. W é (1) -C(0)-, (2) -CH(OH)- ou (3) -n(r2)-, em que R2 é hidrogénio ou alquilo in feri- or. (1) -C(0)-, (2) -CH2~ ou (3) -n(r2)-, em que R2 é hidrogénio ou alquilo in feri- or, com a condição de que, quando W for -CH(OH)-, U já e com a condição de que U seja -C(0)- ou -Cl^-, quando W for -Nd^)-· V é (1) -CH-, (2) -C(OH)- ou (3) -C(halogénéo)-, com a condição de que V seja -CH-, quando U for -NO^)-· Q é -CHÍR^)- ou -C(=CHRlg)-, em que R^ é (1) alquilo inferior, (2) ciclo-alquilalquilo, (3) arilalquilo, (4) (heterociclo)alquilo, (5) 1-benziloxietilo, (6) fenóxilo, (7) tio-fenóxilo ou (8) anilino, desde que B seja -CH2- ou -CH(OH)- ou A seja hidrogénio, quando R^ for fenóxilo, tiofendxilo ou anilino, e R^g seja arilo ou heterociclico. (1) alquilo inferior,
(2) alcenilo inferior, (3) hidroxialquilo, (4) alcoxialquilo, (3) ((alcoxi)alcoxi)alquilo, (6) carboxialquilo, (7) (tio-alcoxi)alquilo, (8) azido-alquilo, (9) amino-alquilo, (10) (alquil )amino-alquilo, (11) (dialquil )amino-alquilo, (12) (alcoxi)(alquil)amino-alquilo, (13) (alcoxi)amino-alquilo, (14) benzilo ou (15) (heterociclo)metilo. de
Os derivados halogeneto/ácido dos intermediários supra, iri de cluem o cloreto/ácido. Os derivados éster activado dos intermediários supra, incluem ésteres activados utilizados habitualmente pelos conhecedores da arteparaactivação de grupos ácido carboxllico, para acoplamento com uma amina, para formar uma ligação péptldica, incluindo, mas não se lhes limitando, anidridos derivados dos ácidos fórmico e acético, anidridos derivados de halogenetos de alco-xicarbonilo, tal como cloreto de isobutiloxicarbonilo'e similares, ésteres derivados da N-hidroxissuccinimida, ésteres derivados da N-hidroxiftalimida, ésteres derivados do N-hidroxibenzotriazolo, ésteres derivados da N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, ésteres derivados do 4-nitrofenol, ésteres derivados do 2,4,5-triclç) rofenol e similares.
Os Exemplos seguintes servirão para ilustrar melhor a preparação dos novos compostos da presente invenção:
Exemplo 1 4(S)-((t-butiloxicarbonil)amino)-5-ciclo-hexil-2,2-difluo- ro-3(R,5 )-hidroxipentanoato de etilo.
Adicionou-se, lentamente, uma solução de l,7g (6,8 mmol) de Boc-L-ciclo-hexilalaninal e 2,34 ml (18,4 mmol) de bromodifluc) roacetato, em 30 ml de tetra-hidrofurano, a uma suspensão de 1,2 g
(17 mmol) de zinco activado, em 5 ml de tetra-hidrofurano, sob ár-gon e num banho de sonicação. Depois da adição completa, soni-cou-se a solução durante mais 30 minutos. Adicionou-se então a mi_s tura a KHSO^ 1M e extraiu-se com diclorometano (3x100 ml), secou^ -se com Na^SO^, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo residual, através de cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etilo a 15 — 30, em hexano), e obtiveram-se 1,22 g {15%) de dois diastereómeros.
Diasterèómero 3(R): RMN 2H (CDC13):S 1,37 (t,3H, J=7,0 Hz); 1,46 (S,9H); 4,35 (q,2H, J=7,0 Hz); p.f. 73-74,5°C.
Anál. (ClgH31N05F2)C,H,N.
Diastereómero 3(S): RMN ^H (CDC13):8 1,37 (t,3H, J = 7,5 Hz); 1,45 (S,9H); 4,31 (q,2H, J = 7,5 Hz); p.f. 115°-117°C.
Anál. (ClgH31N05F2)C,H,N.
Exemplo 2
Derivado 2-oxazolidinona do 4(5)-amino-5-ciclo-hexil- -2,2-difluora-3(R)-hidroxipentanoato de etilo
Adicionou-se 1 ml de HC1 4 M, em dioxano, a 50 mg do isórne ro 3(R) do Exemplo 1. Agitou-se a solução, ã temperatura ambiente, durante 30 minutos. Dissolveu-se o resíduo concentrado em diclorometano e tratou-se com 0,1 ml de trietilamina e um excesso de fos-génio em tolueno (solução a 10¾). Depois de se agitar, à temperatjj ra ambiente, durante 1 hora, purificou-se o produto bruto, através de cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etilo a 10¾, em hexano) e obtiveram-se 32 mg de produto desejado. RMN ^H (CDC13) : 6 1,38 (t,3H, J = 7 Hz); 4,08 (m,lH); 4,38 (q, 2H, 3 = 7 Hz); 4,58 (ddd,1H, J=4,5;6,0;15 Hz) 6,05 (larga S,1H).
Anál. (C14H21N04F2)C,H,N.
Exemplo 3
Derivado 2-oxazolidinona do 4(S)-amino-5-ciclo-hexil- -2,2-difluoro-3-(S)hidroxipentanoato de etilo.
Usando o mesmo processo do Exemplo 2 e usando o isdmero
I
I
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Case 4710.PG.01 -30- 3(S) do Exemplo 1, como material de partida, obteve-se o produto desejado. RMN 1H (CDC13):8 1,38 (t,3H,J=7,5 Hz); 4,28 (ddd, 1H, J=3;7,5;12 Hz) 4,38 (q,2H,J=7,5 Hz); 5,02 (ddd,1H,J=6;9;19,5 Hz); 5,63 (larga S,1H).
Anál. (^^2^0^2 )C, Η , N .
Exemplo 4 4(S)-ciclo-hexilroetil-5(R)-(4l(4,4l-difluoro-3t-oxo--2'-metil-butil ))-2-oxazolidinona. A hidrólise de 2,5 g do produto do Exemplo 3, pelo hidróxido de lítio, em metanol aquoso, originou 2,3 g do ácido carbo-xílico correspondente. Dissolveu-se o ácido, em 40 ml de THF, e arrefeceu-se até -78°C. Adicionaram-se 18 ml de solução de isoprjo pil-lítio, em pentano (12,4?ó, em pèso ), à solução, vigorosamente agitada. Após 30 minutos, aqueceu-se, lentamente, a solução, até 0°C, e agitou-se, durante mais 30 minutos. Suspendeu-se cuidadosai mente a reacção, com água, e extraiu-se com acetato de etilo (3x lOOml), secou-se e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o produto bruto, através de cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etilo a 20%, em hexano), e obtiveram-se 1,36 g do produto des£ jado. RMN 1H (CDC13)5 :1,20 (t,6H, J=6,3 Hz); 3,17 (d de hepteto, 1H, J=1,8;6,6 Hz); 4,06 (m,lH); 4,62 (ddd,lH, J=4,5;6,0;20,4 Hz); 5,63 (larga S,1H). Anál. (^^ΝΟ^^Ο,Η,Ν.
Exemplo 5 4(5)-ciclo-hexilmetil-5(R)-(3,-(3l ,3,"difluoro-2,-oxo--profil))-2-oxazolidinona.
Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 4, mas substji tuindo o isopropil-1ítio por metil-litio, obteve-se o produto desejado. RMN ΧΗ (CDC13) :S 2,42 (d,3H, J = 3 Hz); 4,07 (m,lH); 4,56 (td,1H , J = 4,5;16 Hz); 5,58 (larga S,1H).
Exemplo 6 4(S)-ciclo-hexilmetil-5(R)(4,-(4l,4,-difluoro-3(R,S)-hi-droxi-2l-metilbutil))-2-oxazolidinona.
J
71 414
Case 4710.PG.01 -31-
Adicionaram-se 125 mg de boro-hidreto de sódio ao produto do Exemplo 4 (1,0g; 3,4 mmol), em 20 ml de metanol, a 0°C. Apds 10 minutos, suspendeu-se a reacção, adicionando acetona em excejs so. Concentrou-se a solução e dissolveu-se o óleo residual em ace tato de etilo, lavando com salmoura. Extraiu-se a fase aquosa, com acetato de etilo (2x50 ml). Secou-se o coryunto das soluções em acetato de etilo, com MgSO^, e concentrou-se, tendo sido obtida uma mistura dos diasteriómeros 3'(R) e 3'(S).
Isómero 3 *(R): RMN ΧΗ (CDC13):£ 1,04 (t,6H, J = 7,5 Hz); 2,12 (m,1H); 3,82 (m,lH); 4,10 (m,lH); 4,63 (dd,lH, J =4,5;22,5 Hz ); 5,38 (larga S,1H ).
Anál. (C14H25N03F2)C,H,N.
Isómero 3'(S): RMN 2H (CDC13)í£ 1,01 (d,3H, J=6Hz); 1,07 (d,3H, 0 = 2,10 (m,1H ); 3,80 (m,lH); 4,15 (m,lH); 4,40 (td,lH, 0=6; 15,5 Hz); 5,62 (larga S,1H).
Anál. (C14H25N03F2)C,H,N.
Exemplo 7 2( S')-benzil oxicarbonilami no-1-ciclo-hexi 1-4,4-diflu-oro-(3R), 5(R )-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Adicionaram-se 1,05 g (2,1 eq) de hidrato de hidróxido de bário a uma solução de 0,9 g (3,0 mmol) do isómero 31(R) do Exemplo 6, em 50 ml de dioxano e água. Aqueceu-se a mistura reaccional, sob refluxo, durante 18 horas, e arrefeceu-se até à temperatura am biente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vácuo e dissolveju -se o produto bruto, em 50 ml de diclorometano, adicionando-se depois 1,0 g de N-(benziloxicarboniloxi)succinimida. Após 1 hora, à temperatura ambiente, lavou-se a solução com NaHC03 saturado e ex-traiu-se com diclorometano (3x50 ml), secou-se com Na2S04 e filtrou^ -se. Concentrou-se o filtrado in vacuo, obtendo-se um óleo amarelo--pálido, que se purificou, através de cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc a 10%, em CH2C12), tendo sido obtidos 900 mg do produto desejado. RMN ^H (CDC13): ^ 1,01 (d,3H, J = 5Hz); 1,03 (d, 3H, J = 5Hz); 2,07 (m,lH); 2,42 (larga d,lH); 3,70-3,95 (m,3H); 4,07 (m,lH); 5,02 (larga d,lH); 5,11 (S,2H); 7,30-7,36 (m, 5H).
II Ι 'ΊΊΜΒΙ "HfjTjlHpl 71 414
Case 4710.PG.01 -32-
Anál. (C22H33N04F2)C,H,N.
Exemplo 8 2(5)-benzi.loxicarbonilamino“l-ciclo-hexil“4,4-difluoro--3(R ), 5(5)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 7, excepto em que se substituiu o isómero 3'(R), do Exemplo 6, pelo isómero 3'(S), do Exemplo 6, obteve-se o produto desejado. RMN (CDClj): £ 0,98 (d,3H, J=6Hz); 1,03 (d,3H, J = 6Hz); 2,10 (m,1H); 2,45 (larga m, 1H); 3,50 (larga S,1H); 3,74-3,96 (m,2H); 4,15 (m,lH); 5,08 (larga d, 1H); 5,10 (s,2H); 7,30-7,38 (m,5H).
Anál. (C22H33N04F2)C,H,N.
Exemplo 9 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hi-droxi-6-metil-heptano.
Agitou-se vigorosamente, sob atmosfera de hidrogénio, uma solução de 700 mg do produto do Exemplo 7, em 10 ml de metanol, e usou-se Pd/C a 10%, como catalisador. Após 30 minutos, separou-se o catalisador, por filtração, e concentrou-se a solução, obtendo--se 470 mg do produto desejado. Espectro de massa: M+ = 279.
Exemplo 10 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4.4-difluoro-3(R), 5(S)-di-hi-droxi-6-metil-heptano.
Usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 9, mas utjl lizando o produto resultante do Exemplo 8, como material de partida, obteve-se o produto desejado. Espectro de massa: M+ = 279.
Exemplo 11 4(S)-ciclo-hexilmetil-5(R)-(3l-(3t,3,-difluoro-2>(R,S )--hidroxi-propil)')-2-oxazolidinona.
Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 6, mas utili- i
-33- zando o produto do Exemplo 5, como material de partida, obteve-se o produto desejado, na forma de uma mistura 1:1 dos diaste-redmeros 2'(R) e 2'(S), que não se separaram. Espectro de massa: M+ = 277.
Exemplo 12 2(S)-benziloxicarbonilamino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro--3(R), 5(R,S)-di-hidroxi-hexano.
Usando o processo descrito no Exemplo 7, mas utilizando o produto do Exemplo 11, como material de partida, obteve-se o produto desejado. Espectro de massa: M+ = 385.
Exemplo 13 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R,S)-di--hidroxi-hexano.
Usando o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando o produto do Exemplo 12, obteve-se o produto desejado. Espectro de massa: M+ = 251.
Exemplo 14
Amida Boc-His do 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro- -3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Adicionaram-se 734 mg de 1-hidroxibenzotriazolo (HOBt) e 455 mg de Boc-His-OH, a uma solução de 470 mg do produto do Exemplo 9, em 20 ml de dimetilformamida (DMF). Arrefeceu-se a mistura, até -20°C, e adicionaram-se 0,3 ml de trietilamina (TEA), seguindo-se--lhes 410 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDAC). Agitou-se a mistura, a -20°C, durante 2 horas, e, a seguir, à temperatura am biente, durante 16 horas. Vazou-se numa solução sa turada de NaHCO^ e extraiu-se, com acetato de etilo (3x50 ml). Lâ-vou-se a solução de acetato de etilo, com água e salmoura, secou-se, sobre ^£$0^, e concentrou-se. Purificou-se o sdlido residual, através de cromatografia em coluna de sílica-gel (MeOH a 5%, em Cl^Clg), e obtiveram-se 580 mg do produto desejado, na forma de um sdlido 71 141 rirr-\ Λ.·..**'
Case 4710.PG.01
i.f -34- 1,48 (S,9H); 6,88 (s,lH); branco. RMN 1H (CDC12): S 1,02 (d,6H); 7,57 (s,1H ).
Exemplo 15
Amida Boc-(4-tiazolil)alanínlca do 2(5)-amino-l-ciclo--hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Usando o processo descrito no Exemplo 14, mas substituindo o Boc-His-OH pela Boc-(4-tiazolil)alanina, obteve-se o produto desejado.
Exemplo 16
Acido (E)-2-((4-morfolinilcarbonil)metil)cinâmico.
Adicionaram-se, sequencialmente, a uma solução agitada de -etil-o(-benzalsuccinato (J. Am. Chem. Soc. 1968, j?0, pág. 3495) (1,6 g; 6,83 mmol), em THF anidro (50 ml), a -12°C, N-metilmorfol_i no (1 ml; 9,09 mmol) e cloroformato de isobutilo (1,2 ml; 9,25 mmol).Após 5 minutos, adicionou-se uma solução de morfolina (0,8 ml; 9,17 mmol), a -12°C. Apds 1 hora, filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o dleo residual, em 200 ml de EtOAc, e lavou-se, com bissulfato de sddio, a 10%, NaHCO^ aquoso e salmoura, sucessivamente. Secou-se a fase orgânica, com Na2S0^, filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo, em sílica--gel, usando MeOH a 2%, em como eluente, e obtiveram-se 985 mg (48%) de 2-((4-morfolinilcarbonil)metil)-trans-cinamato de etilo. RMN XH (CDCl-j): £ 1,35 (t,3H, J = 7Hz); 3,50 (S,2H); 3,51--3,72 (m,SH); 4,27 (q,2H, J=7Hz); 7,35-7,40 (m,5H); 7,92 (s,lH). A hidrdlise do éster supra,usando LiOH, em dioxano/H^O, produziu o ácido correspondente, com 92% de rendimento. RMN "n (CDC12): £ 3, (s,2H; 3,55-3,70 (m,8H); 7,32-7,40 (m,5H); 7,90 (s,1H ).
Exemplo 17
Acido 3-benziloxicarbonilamino-3-metilbutandico Aqueceu-se em tolueno (150 ml), a 100°C, durante 2 horas, 71 414
Case 4710.PG.01 -35 uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-carbometiloxinropiónico (LeMaul, Buli. Soc. Chim. Fr., 828 (1965)), (20 g; 0,125 mol), difenilfos-forilazida (34,3 g; 0,125 mol) e trietilamina. Depois de se arrefecer, até 5°C, lavou-se a solução de tolueno, com HC1 0,5 M,
NaHCO^ aquoso e salmoura, sucessivamente. A evaporação da solução seca, produziu um resíduo, que se cromatografou em sílica-gel, elu-indo com hexano-éter 60/40. Obtiveram-se 13 g de 3-isocianato-3-m_e til-butanato de metilo, na forma de um líquido movèl . Tratou-se uma solução deste material em tolueno (20 ml), com álcool benzlli-co (13 ml), e aqueceu-se a mistura resultante, sob refluxo, durante 40 horas. A evaporação do tolueno, deixou um resíduo, que se dissolveu em metanol (125 ml) e que, depois, se tratou com uma solução de NaOH (6,6 g; 0,165 mmol), em 22 ml de água. Após 5 horas evaporou-se parcialmente a mistura reaccional, lavou-se com éter e acidificou-se, com HC1 6N. A extracção, com cloreto de metileno, e evaporação, produziram 21 g do produto desejado. RMN (300 MHz, CDC13): £ 1,42 (s,6H); 2,78 (s,2H); 5,08 (s,2H).
Exemplo 18
Cbz-( (β -di-Me )-β -Ala )-Fen-0CH3 .
Acoplou-se uma amostra de 4,0 g de ácido 3-benziloxicarbo-nilamino-3-metil-butanóico a hidrocloreto do éster metílico da fe-nilalanina (3,43 g), usando o processo do anidrido misto. A purifi_ cação do produto bruto, através de crornatografia "flash", eluindo com éter/hexano 65/35, originou um rendimento no produto de 6% RMN (300 MHz, CDC13): 1,32 (s,3H); 1,34 (s,3H); 2,46 (d,lH); 2,63 (d , 1H ); 2,98 (dd , 1H ); 3,09 (dd,1H ); 3,70 (s,3H); 4,86 (dd,lH); 4,97 (d,1H ); 5,2 (d,1H ); 5,3 (s,lH); 6,13 (d,lH).
Exemplo 19
Cbz-((j) ,^-di-Me ) - Ç -Ala)-Fen-QH
Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio (0,174 g; 4,15 mmol), em água (7,5 ml), a uma solução, a 0°C, de Cbz-((^, f? -di-Me)-^ -Ala )-Fen-0CH^ (1,5 g; 3,63 mmol), em dioxano (15 ml).
Depois de se agitar, durante 1 hora, a 0-5°C, diluiu-se a J 71 414
Case 4710.PG.01 -36- mistura reaccional, com água fria, e extraiu-se, duas vezes, com éter. Acidificou-se a parte aquosa, com HC1 6N, e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto orgânico, com salmoura, e evaporou-se, obtendo-se 87¾ de rendimento no produto, que se apresentava na forma de um líquido viscoso.
Exemplo 20
Cbz-((jj> -di-Me )-j) -Ala)-(Me)Tir-QCH·^.
Usando o processo do Exemplo 18 e substituindo o hidrocl_o reto de éster metílico da fenilalanina, por hidrocloreto do éter metilico da O-metiltirosina, obteve-se o material desejado.
Exemplo 21
Cbz-((|? ,β -di-Me)-^ -Ala)-(Me)Tir-0H
Usando o processo do Exemplo 19, com o composto resultante do Exemplo 20, obteve-se o material desejado.
Exemplo 22
Ester metílico do ácido 2(5)-(((4-morfolinil)carbonil)~ oxi)-3-fenilpropiónico.
Adicionaram-se 150 ml de fosgénio, a 12,5%, em tolueno, e 25 gotas de dimetilformamida, a éster metílico do ácido L-fenil--láctico (3,2 g). Depois de se agitar, durante 16 horas, à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e capturou-se( "to chase") o resíduo, diversas vezes, com benzeno. Dissolveu-se o produto resul^ tante, em cloreto de metileno (50 ml), arrefeceu-se, até 0°C e tr£ tou-se com 3,86 g (0,044 mol) de morfolina, adicionando-a gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 horas, a 0-5°C, e, a seguir, distribuiu-se, entre HC1 0,5N e cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica, com NaHCO^ aquoso e salmoura, e evaporou--se, até um resíduo. Uma cromatografia "flash", em sílica-gel, eluindo com éter/hexano 2:1, originou um rendimento de 65%, no pr£ duto. RMN (300 MHz);S 3,08 (dd,ltí); 3,20 (dd,lH); 3,8 (s,3H); 5,9 (dd,1H ).
J 71 414 Case 47 10.PG.01 -37- Exemplo 23
Acido 2(5)-((4-morfolinil)carbonil)oxi-3-fenilpropi(5nico.
Usando o processo de hidrólise do Exemplo 19, obteve-se o composto em título, com 90% de rendimento.
Exemplo 24 (4R)-3-(3-fenilpropionil)-4-(2-propil)-oxazolidina-2-ona.
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-butil-1ítio,em hexano (50 ml; 77,4 mmol), sob uma atmosfere de azoto e a -78°C, a uma solução agitada de 4-( 2-propil )-oxazolidina-2-ona, em tetra-hçi drofurano anidro (250 ml), ao longo de 5 a 10 minutos.
Depois de se agitar, durante mais 20 minutos, a -78°C, adi_ cionou-se cloreto de 3-fenilpropionilo puro (12,7 ml; 85,2 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional, até ò temperatura ambiente, e agi^ tou-se, 1 a 2 horas. Suspendeu-se a reacção, adicionando 100 ml de cloreto de amónio aquoso saturado, a removeram-se os voláteis atra vés de evaporação, num evaporador rotativo. Extraiu-se três vezes, com éter, o resíduo aquoso resultante, e lavou-se o conjunto das fases orgânicas, com salmoura, secou-se (Na2S0^), filtrou-se e coni centrou-se, _in vacuo. A recristalização, a partir de hexanos/aceta to de etilo, originou o composto em título (16,6 g; 82%). P.f. = = 86,5°C. Espectro de massa: (M+NH^)+ = 279, (M+H)+ = 262.
Exemplo 25 (4R)-3((2R)-3-t-butiloxicarbonil-2-benzilpropionil)-4- -(2-propil)-oxazolidina-2-ona.
Adicionou-se uma solução de hexametildissililamida de sód_i o (9,6 ml; 9,59 mmol), em tetra-hidrofurano, a uma solução agitada do produto resultante do Exemplo 24 (2,28 g; 8,72 mmol), em tetra--hidrofurano anidro (30 ml), sob atmosfera de azoto e a -78°C. Depois de se agitar, durante 30 minutos, a -78°C, adicionou-se brom£ acetato de t-butilo (2,21g; 11,34 mmol), em tetra-hidrofurano anidro, e agitou-se a solução resultante, durante 1 hora, a -78 C.
Suspendeu-se a reacção, adicionando 20 ml de cloreto de a-
mónio aquoso saturado, e efectuou-se uma partição entre água e éter. Escoou-se a fase aquosa, após o que foi extraída com éter. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas, com HC1 aquoso a 10%, NaHCO^ aquoso saturado e salmoura, secou-se (NaSO^), filtrou-se e concentrou-se, in vacuo. A recristalização, a partir de acetona/hexanos, originou o produto desejado, purificado (2,59 g; 79¾). P.f. = 167-168°C. Espectro de massa: (M+NH^)+ = 393, (M+H)+ = 376.
Exemplo 26 (2R )-3-t-butiloxicarbonil-2-benzilpropionato de benzilo
Adicionou-se uma solução de N-butil-litio (2,58 ml; 4,00 mmol), em hexano, a uma solução agitada, de álcool benzílico seco (0,55 ml, 5,33 mmol), em tetra-hidrofurano anidro (18 ml), sob uma atmosfera de azoto a a 0°C. Adicionou-se, a esta solução, o produto do Exemplo 25, em tetra-hidrofurano anidro (10 ml). Depois de se a-gitar, durante 1 hora, a 0°C, suspendeu-se a reacção, adicionando cloreto de amónio aquoso saturado, em excesso. Removeram-se os volji teis, por evaporação, num evaporador rotativo, e extraiu-se o resíduo aquoso resultante, duas vezes, com éter. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas, com salmoura, secou-se (Na^SO^), filtrou-se e concentrou-se, ijn vacuo, resultando um óleo, que se purificou a-través de cromatografia, em SiO^ (acetato de etilo a 15%, em hexa-nos), obtendo-se o produto desejado (0,89 g; 94?ó), na forma de um óleo incolor.
Espectro de massa: (M)+ - 354.
Exemplo 27 (2R)-3-carboxi-2-benzilpropionato de benzilo
Dissolveu-se o produto do Exemplo 26 (0,52 g; 1,47 mmol) nu ma solução 1:1 (v:v) de ácido trifluoroacético e diclorometano (6 ml), e agitou-se, ã temperatura ambiente, durante 1 hora. Removeram-se os voláteis _in vacuo, obtendo-se o composto em título (0,437 g; 100?ó), na forma de um óleo, que cristalizou ao fim de algum tempo de repouso. 0 material não purificado, era de pureza suficiente para se utilizar nos passos subsequentes. Espectro de massa: (M)+ = J 71 414
Case 4710.PG.01 = 298.
-39-
Exeroplo 28 (2R)-2-benzil-3-(N-morfolinocarbamoil )-propionato de benzilo.
Submeteram-se a refluxo, durante 3 a 5 horas, o produto do Exemplo 27 (0,438 g; 1,47 mmol), difenilfosforilazida (317 ml;l,47 mmol) e trietilamina (205 ml; 1,47 mmol), em benzeno seco (6 ml), obtendo-se uma solução do isocianato derivado, a qual, se arrefeceu até 0°C e se tratou com morfolina (141/tl; 1,62 mmol). Removeiu -se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional, durante 1 hora. Vazou-se a mistura reaccional, em HC1 aquoso, a 10?ó, e extraiu-se, duas vezes, com éter. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas, com NaHCO^ aquoso saturado e salmoura, sucessivamente, secou-se (Na^SO^), filtrou-se e concentrou-se, in vacuo, obtendo--se o produto impuro. 0 produto desejado (0,403 g; 72%)» foi obtido, na sua forma pura, depois de cromatografia em S1O2 (metanol a 3%/clorofómio), na forma de um óleo espesso, que originou um sólido amorfo, ao fim de algum tempo de repouso. Espectro de massa: (M)+ = 382. RMN (300 MHz, CDCl^, ppm, TMS como padrão interno):(T 7,12-7,40 (m,10H); 5,18 (AB; 3=12,6 Hz; 2H); 4,8 (d,d; 3 = 5,7 Hz; 1H); 3,59 (d,d,d; 3=5,4; 8,4; 14,4 Hz; 1H); 3,13 (d,d; J = 6,0; 6,0 Hz; 4H); 2,8-3,10 (m,3H).
Exemplo 29 (2R )-2-benzil-3-(etoxicarbamoíl)-propionato de benzilo.
Seguiu-se o processo descrito no Exemplo 28, com a excep-ção de que se utilizou etanol absoluto, no lugar da morfolina. Espectro de massa: (M)+ = 341. RMN (300 MHz, CDCl^, ppm, TMS como p_a drão interno): £ 7,1-7,4 (m,10H); 5,17 (S,2H); 4,96 (larga s, 1H); 4,07 (d,d,d; 3=6,6; 6,6; 6,6 Hz 2H); 3,25-3,5 (2 largas ABX,2H); 2,9-3,05 (m,2H); 2,75-2,88 (larga m,lH); 1,23 (d,d; 3=6,6; 6,6 Hz; 3H ) . J 71 414
Case 4710.PG.01 -40- Exemplo 30 Λ ca
Acido (2R)-2-benzil-3-(morfolinocarbamoíl)-propiónico.
Dissolveu-se o produto do Exemplo 28 (0,315 g; 0,86 mmol) em acetato de etilo (5 ml) e injectou-se, com uma seringa, num bja Ião que continha Pd/C a 10¾ (~0,3 g). A suspensão resultante, foi exposta a 1 atm de hidrogénio gasoso, durante 2 a 4 horas. Remo-veu-se o catalisador, por intermédio de filtração, através de um enchimento de celite, concentrou-se o filtrado, in vácuo, e obteve-se o composto desejado (0,21 g; 88%), na forma de uma espuma de cor creme, que foi utilizada sem purificação adicional. Espectro de massa: (M+H)+ = 278.
Exemplo 31
Acido (2R)-2-benzil-3-etoxicarbamoilpropiónico.
Seguiu-se o processo descrito no Exemplo 30, utilizando o produto do Exemplo 29, em lugar do do Exemplo 28. Espectro de mas: sa: (M+H)+ = 252.
Exemplo 32 (2R)-2“benzil-3-morfolinocarbonilpropionato de benzilo.
Converteram-se o produto do Exemplo 27 e morfolina, no composto em título, utilizando o método de acoplamento do anidri-do misto. Espectro de massa: (M)+ = 367.
Exemplo 33
Acido (2R)-2-benzil-3-morfolinocarbonilpropiánico.
Converteu-se o produto do Exemplo 32, no composto em titij lo, seguindo o processo descrito no Exemplo 30. Espectro de massa: (M)+ = 277.
Exemplo 34
Acido (2R)-3-t-butiloxicarbonil-2-benzilpropiónico. J 71 414
Case 4710.PG.01
-41-
Submeteram-se a agitação, durante 1 hora, sob atmosfera de hidrogénio, o composto resultante do Exemplo 26 e uma massa igual de paládio, sobre carbono, a 10%, em metanol. Filtrou-se a mistura e evaporou-se, obtendo-se o produto, desejado. RMN (CDCl^, TMS): S 7,25 (m,5H); 3,07 (m,2H); 2,73 (dd,1H); 2,56 (dd,lH); 2,33 (dd, 1H); 1,40 (s,9H ).
Exemplo 35
Ester metílico da Boc-Fen-dl-3-pirazolilalanina.
Adicionaram-se éster Boc-Fen N-hidroxissuccinimídico (2,50 g; 6,90 mmol) e N-metilmorfolina (2,8 ml; 25 mmol), a di-hidroclo-retode éster metílico da dl-3-pirazolilalanina (o dl significa uma mistura 50/50 de dextro-rotatório/levo-rotató io), (2,05 g; 8,5 mmol), em dimetilformamida (10 ml), a -10°C. Agitou-se a mistura, a -10°C, durante 1 hora e, depois, a 25°C, durante 12 horas. Subnie teu-se a mistura a partição, entre acetato de etilo e solução satu rada de NaHCO^, e extraiu-se, com acetato de etilo, apds o que se lavou o extracto com água, se secou, sobre Na2S04, e se evaporou, obtendo-se 2,75 g (95%) do produto desejado. Análise calculada pa-ra C21H2gN405.0,25 H20: C, 59,92; H, 6,82; N, 13,31.
Determinado: C, 59,82; H, 6,75; N, 13,13.
Exemplo 36
Boc-Fen-dl-3-pirazolilalanina
Tratou-se éster metílico da Boc-Fen-dl-3-pirazolilalanina (0,210 g; 0,505 mmol), em dioxano (1,5 ml) e água (1,0 ml), com hi^ dróxido de lítio mono-hidratado (0,0272 g; 0,648 mmol), agitou-se, a 25°C, durante 30 minutos, e suspendeu-se a reacção, com 0,32 ml de HC1 2M. Vazou-se a mistura em clorofórmio, lavou-se com água, secou-se sobre Na^O^ e evaporou-se, obtendo-se 0,184 g (91%) do composto desejado.
Análise calculada para C^H2^N405.0,25 H20: C, 59,03; H, 6,56; N., 13,77.
Determinado: C, 58,66; H, 6,70; N, 13,65.
J 71 414
Case 4710.PG.01
-42-
Exeroplo 37 K -Isooianato-L-(0-metil)tirosina
Aqueceu-se, a 100°C, uma suspensão de hidrocloreto do éster metílico da (0-metil)tirosina (6 g), em tolueno (125 ml), enquanto se fazia borbulhar fosgénio na mistura reaccional. Após 2 horas, a mistura tornou-se homogénea, prosseguindo-se com o fosgénio durante mais 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se, com diversos captores ("chasers") de benzeno, obtendo-se o produto desejado.
Exemplo 3B l-Benziloxicarbonilamino-2,3-propanodiol
Trataram-se l-amino-2,3-propanodiol (15,2 g; 167 mmol) e NaOH (8,1 g; 204 mmol), em água (70 ml), a -10°C, com cloroformato de benzilo (28,5 ml; 200 mmol), em éter (30 ml), adicionados gota a gota, ao longo de 20 minutos. Agitou-se a mistura reaccional, a 0°C, durante 30 minutos e, a seguir, ã temperatura ambiente, durante 2 horas. Acidificou-se a mistura, com HC1 2M, e extraiu-se, com acetja to de etilo, após o que se lavou, com H^PO^ 0,5M e salmoura, e, a seguir, se secou, sobre Na^SO^, e se evaporou. A recristalização do resíduo, a partir de benzeno, rendeu 16,5? g (44¾) do produto desejado, na forma de um pó branco. RMN (300 MHz, CD^OD, ppm): é3,12 (dd,1H ); 3,28 (d d,1H ); 3,50 (m,2H); 3,68 (m,lH); 5,08 (s,2H); 7,35 (m,5H).
Exemplo 39 l-Metilamino-2,3-propanodiol
Aqueceu-se hidreto de alumínio e lítio (7,20 g; 189 mmol), em tetra-hidrofurano (THF, 300 ml), sob refluxo, e adicionou-se, g£ ta a gota, o composto resultante do Exemplo 38 (17,0 g; 75,5 mmol), em THF (150 ml), ao longo de 10 minutos. A mistura manteve-se sob refluxo, durante 2 horas, e foi arrefecida, após o que se suspendeu a reacção, com água (10 ml), NaOH 3M (40 ml) e água (20 ml), sequeji cialmente, posto o que se filtrou e concentrou. Dissolveu-se o resjf duo, em água, lavou-se com éter, e evaporou-se. A destilação de ba-
J 71 414
Case 4710.PG.01 -43- lão para balão ("bulb to bulb")> do resíduo, produziu 2,0 g (25%) do composto desejado, na forma de um óleo. RMN (300 MHz, CDCl^, ppm): cf 2,45 (s,3H); 2,68 (dd,lH); 2,77 (dd,lH); 3,61 (dd,lH); 3,72 (dd,1H); 3,78 (m,lH).
Exemplo 40
Ester metílico da (N-metil-2,3-di-hidroxipropilamino )--carbonil-(0-metil )tirosina.
Adicionou-se o composto resultante do Exemplo 39 (0,684 g; 6,5 mmol), ao composto resultante do Exemplo 37 (1,53 g; 6,5 mmol), em dioxano (5 ml), a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional, a 0°C, durante 1 hora, e, a seguir, à temperatura ambiente, durante 1 hora, evaporou-se e cromatografou-se, em sílica-gel, com metanol a 5%, em clorofórmio, obtendo-se 1,855 g (84%) do produto desejado, na forma de um óleo. RMN (300 MHz, CDCl^, ppm): 2,88; 2,89 (s,3H t_o tal); 3,05 (m,2H); 3,26-3,60 (m,5H); 3,73 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,70 (m,1H) ; 5,07 (t larga,1H); 6,83 (dd,lH); 7,02 (dd,lH).
Exemplo 41 (N-metil-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonil-(0-metil) tirosina
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 40 (114 mg; 0,355 mmol), em dioxano (4 ml) e água (2 ml), a 0°C, com LiOH mono--hidratado (42,0 mg; 1 mmol). Após 90 minutos, adicionou-se HC1 2M (0,6 ml; 1,2 mmol) e evaporou-se a mistura, até se obter uma espuma, que se usou sem purificação adicional; espectro de massa DCI: (M+H)+ = 327.
Exemplo 42
Ester mono t-butílico do ácido 3,3-dimetilglutárico.
Tratou-se anidrido 3,3-dimetilglutárico (455 mg; 3,2 mmol), em tetra-hidrofurano (THE, 5 ml), com t-butóxido de potássio sublimado (395 mg; 3,5 mmol). Após 30 minutos, concentrou-se a solução, vazou-se em solução saturada de NaHCO^ e lavou-se, com água. Acidi-
ficou-se a fase aquosa, com H^PO^ 0,5M, até pH = 4, e extraiu-se, com clorofórmio, após o que se secou, sobre Na^SO^, e se evaporou, obtendo-se 179 mg (26¾) do produto desejado, na forma de um óleo. RMN (300 MHz, CDCl^, ppm): /1,13 (s,6H); 1,47 (s,9H); 2,33 (s,2H); 2,45 (s,2H ).
Exemplo 43
Ester benzílico da (4-t-butiloxicarbonil-3,3-dimetil ) butanoilfenilalanina.
Foi preparado a partir do composto resultante do Exemplo 42 e do sal do ácido p-toluenossulfónico com o éter benzílico da feni lalanina, de acordo com o processo do anidrido misto. RMN (300 MHz, CDC13, ppm):£ 0,96 (s,3H); 1,00 (s,3H); 1,44 (s,9H); 1,90 (d,1H ); 2,16 (d,1H); 2,25 (d,lH); 2,29 (d,lH); 3,03 (dd,1H ); 3,17 (dd,1H); 4,92 (m,lH); 5,12 (d,lH); 5,16 (d,lH); 7,10-7,40 (m,10H).
Exemplo 44 (4-t-Butiloxicarbonil-3,3-dimetil)butanoilfenilalanina.
Usando o processo do Exemplo 34, com o composto que resultou do Exemplo 43, obteve-se o produto desejado, na forma de um ó-leo. RMN (300 MHz, CDC13, ppm): 6 0,93 (s,3H); 0,99 (s,3H); 1,45 (s,9H ); 1,77 (d,lH); 2,10 (d,1H); 2,19 (d,lH); 2,25 (d,lH); 3,02 (dd,1H); 3,33 (dd,lH); 4,72 (m,lH); 7,25 (m,5H).
Exemplo 45
Acido 2(R,S)-(4-morfolinilcarbonilmetil)-3-(1'-naftil)--propiónico.
Adicionaram-se 2 g de sódio metálico, a 50 ml de etanol absoluto. Agitou-se vigorosamente a suspensão, até dissolução total do sódio e termo da evolução do hidrogénio. Adicionou-se, a essa solução de etóxido de sódio, uma solução de 11,6 g de dietilsucci^ nato, em 10,4 g de 1-naftaldeído. Aqueceu-se a solução, sob refl^j xo, durante 3 horas, altura em que se arrefeceu até à temperatura ambiente e se concentrou. Dissolveu-se o resíduo, em 320 ml de á-
gua, e extraiu-se, 6 vezes, com porções de 100 ml de éter. Acidificou-se a fase aquosa, com HC1 2N, e extraiu-se, com 2x300 ml de éter, e secou-se, com sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente, originou um sólido gomoso amarelo, que se hidrogenou, ju sando Pd/C como catalisador, obtendo-se o ácido saturado. 0 acoplamento do ácido saturado resultante a morfolina, usando o método do anidrido misto, seguido de hidrólise do éster, usando o pr£ cesso do Exemplo 36, resultou no ácido desejado. Espectro de massa: (M+H)+ = 328.
Exemplo 46
Ester metílico da ((4-tiomorfolinil)carbonil)-Fen.
Aqueceu-se uma suspensão de hidrocloreto de éster metílico da L-fenilalanina (6 g), em tolueno(125 ml), até 100°C, e fez-se borbu.lhar fosgénio gasoso na mistura reaccional. Após aproximada-mente uma hora e meia, a mistura tornou-se homogénea. Prosseguiu--se o borbulhamento de fosgénio, durante mais 10 minutos. A seguir, evaporou-se o solvente e capturou-se ("to chase”) o resíduo d_i versas vezes, com benzeno. Dissolveu-se, então, o resíduo, em cer ca de 100 ml de cloreto demetilo, e arrefeceu-se, até cerca de 0°C, posto o que se adicionaram, gota a gota, 1,1 equivalentes de tiomorfolina. Após 10 minutos, lavou-se a solução, com HC1 IN, e secou-se a fase orgânica, com MgSO^. A evaporação do solvente, rendeu 5,5 g de produto. Espectro de massa: M+ = 308.
Exemplo 47
Ester metílico ((4-sulfonilmorfolinil)carbonil)-Fen.
Adicionaram-se 2,94 g de ácido metacloroperbenzóico, a 0°C, a 2 g do produto do Exemplo 46, em 100 ml de cloreto de metileno. Após 30 minutos, evaporou-se o solvente, dissolveu-se em éter, e lavou-se a solução etérea, com solução a 10% de sulfito de sódio e, depois, diversas vezes, com bicarbonato de sódio saturado. Secou-se a fase orgânica, com MgSO^, e evaporou-se o solvente, obtendo-se um sólido branco, que se puri ficou através de cromatoqra fia em coluna de sílica-gel (20% de Et0Ac/80% de Ch^C^)» rendejn 71 414
Case 4710.PG.01 -46-
do 2,10 g (95%) de produto puro. Espectro de massa: M+ = 340.
Exemplo 48 ((4-sulfonilmorfolinil)carbonil)-Fen-0H.
Usando o processo descrito no Exemplo 19, com o composto re sultante do Exemplo 47, obteve-se o composto desejado.
Exemplo 49
Ester metílico da morfolinocarbonil-(Q-metil)tirosina
Adicionou-se um equivalente de morfolina, ao composto resul^ tante do Exemplo 37, em cloreto de metileno, a D°C. Apds 1 hora, e vaporou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo, em sílica-gel, com misturas de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o produto desjí jado.
Exemplo 50
Morfolinocarbonil-(0-metil)tirosina.
Usando o processo do Exemplo 19, com o composto resultante do Exemplo 49, obteve-se o produto desejado. Análise calculada para C15H2QN205.0,25 H2□: C, 57,59; H, 6,66; N, 8,95.
Determinado: C, 57,79; H, 6,57; N, 8,93.
Exemplo 51
Ester metílico da fenetilmetilaminocarbonil-(0-metil) tirosina.
Foi preparada de acordo com o processo do Exemplo 49, substituindo a morfolina pela N-metil-2-fenil-etilamina. RMN (CDClj,
Exemplo 52
Fenetilmetilaminocarbonil-(0-metil)tirosina. 71 414
Case 4710.PG.01 -47
Usando o processo do Exemplo 19, com o composto resultante do Exemplo 51, obteve-se o produto desejado. RMN (CDCl^, TMS): 6 7,28 (m,3H); 7,10 (m,4H); 6,82 (m,2H); 4,40 (m,2H); 3,78 (s,3H); 3,38 (m,2H ); 2,70 (s,3H).
Exemplo 53
Ester metílico da (3,4-cis-di-hidroxipirrolidinilcar-bonil)-(0-metil )tirosina.
Aqueceu-se uma suspensão de hidrocloreto do éster metílico da L-(0-metil )tirosina (10 g), em tolueno (~200 ml) até 100°C, enquanto se fazia borbulhar fosgénio gasoso na mistura reaccional. Depois de, aproximadamente, 2 horas, a mistura tornou-se homogéne-a. Continuou-se a borbulhar fosgénio, durante mais 15 minutos, mari tendo a temperatura em cerca de 100°C. Evaporou-se então o tolueno ecapturou-se ("to chase") o resíduo, com benzeno, por diversas vezes. 0 isocianato do L-(Me)Tir-OCH^, foi, então, dissolvido, em cerca de 100 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se, gota a gota, 1,1 equivalentes de 3-pirrolina (75% pura), a 0°C. Após 15 minutos, la_ vou-se a mistura reaccional, com HC1 0,5N e cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica, com NaHCOj aquoso, e secou-se, sobre Mg S0^. A evaporação do solvente, produziu o éster metílico da 3-pir-rolinil-carbonil-(Me )Tir, que se cis-hidroxilou, sob as condições seguintes: adicionaram-se 2,5 g de éster metílico da 3-pirrolinil--(Me)Tir, dissolvido em 50 ml de THF, e 1 ml de uma solução a 2,5 %, de 0s0^ e, t-butanol, seguindo-se-lhes 1,15 g de N-metil-morfΟΙ ina-N-óxido . Após 1 hora, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo, em 150 ml de acetato de etilo, lavando-se com solução diluída de Na2S0^ e solução saturada da NaHCO^, após o que se secou com MgSO^. A evaporação do solvente, produziu um sólido gomoso, que se purificou através de cromatografia, em coluna de Si02.(MeOH a 5%, em Ch^C^), obtendo-se o composto desejado (rendimento de 65%). Espectro de massa: M+ = 338.
Exemplo 54 (3,4-cis-di-hidroxipirrolidinilcarbonil)-(0-metil)tirosina.
71 414
Case 4710.PG.01 -48
Usando o processo do Exemplo 19, com o composto resultante do Exemplo 53, e e substituindo as extracções com éter, por ex-tracções com clorofórmio, obteve-se o produto desejado. Espectro de massa: M + = 324.
Exemplo 55 l-Benziloxicarbonil-3,4-cis-di-hidroxipirrolidina.
Fez-se reagir 3-pirrolina (75?ó pura) com cloroformato de benzilo, e cis-hidroxilou-se o produto resultante, de acordo com o processo do Exemplo 53, obtendo-se o produto desejado.
Exemplo 56 l-Benziloxicarbonil-3,4-cis-dimetoximetoxipirrolidina. A reacção de M0M-C1, com o composto resultante do Exemplo 55, na presença de di-isopropiletilamina, originou o produto des£ jado. RMN 1H (CDClj, TMS): £ 7,35 (m,5H); 5,16 (d,lH); 5,13 (d, 1H); 4,73 (m,4H); 4,21 (m,2H); 3,60 (m,4H); 3,40 (s,3H); 3,38 (s,3H).
Exemplo 57
Cis-3,4-dimetoximetoxipirrolidina. A hidrogenólise do composto resultante do Exemplo 56, originou o produto desejado. RMN (CDCl^, TMS):<Í 4,71 (m,4H); 4,12 (m,2H); 3,38 (s,6H); 3,09 (m,2H); 2,90 (m,2H).
Exemplo 58 (2R )-2-benzil-3-(3,4-cis-dimetoximetoxipirrolidino--carbonil) propionato de benzilo.
Usando o processo do anidrido misto, com os compostos resu_l tantes do Exemplo 27 e do Exemplo 57, obteve-se o produto desejado. RMN (CDC13, TMS): & 7,10-7,35 (m,10H); 5,10 (m,2H); 4,72 (m,4H); 4,18 (m,2H); 3,37 (m,6H); 3,05 (m,lH); 2,82 (m,lH); 2,62 (m,lH); 2,30 (m,1H ). 71 414 Case 4710.PG.01 -49-
Exemplo 59
Acido (2R)-2-benzil-3-(3,4-cis-dimetoximetoxipirrolidi-nocarbonil)propiónico.
Usando o processo do Exemplo 30, com o composto resultante do Exemplo 58, obteve-se o produto desejado. RMN (CDCl^, TMS): S 7,26 (m,5H); 4,70 (m,4H); 4,20 (m,2H) 2,75 (dd,lH).
Exemplo 60
Amida Boc-Fen-Leu do 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluo-ro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se Boc-Fen-Leu-OH, ao produto resultante do Exemplo 9, usando o processo do anidrido misto, descrito abaixo: adicionou-se 1 equivalente de N-metil-morfolina, a 82 mg de Boc-Fen--Leu-OH, em 5 ml de THF, a -20°C, seguindo-se-lhe 1 equivalente de cloroformato isobutilico. Agitou-se a mistura, durante 10 minjj tos, e adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 9 (50 mg em 5 ml de THF). Agitou-se a mistura, durante meia hora, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo, em 50 ml de acetato de e-tilo, e lavou-se, sucessivamente, com NaHCO^ saturado, HC1 dilui-do e, depois, salmoura. Secou-se a fase orgânica, e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo, em sílica-gel (EtOAC a 20?á, em obtendo-se 88 mg de produto. RMN (CDCl^): <5 0,91 (d,3H, J=3Hz); 0,93 (d,3H, J=3Hz); 1,04 (d,6H, J=6,5Hz); 1,42 (s,9H); 6,28 (d larga,1H); 6,82 (d larga, 1H); 7,2-7,36 (m,5H).Análise calculada para C34H55N306F2; C, 63,82; H, 8,66; N, 6,57.
Determinado: C, 63,57; H, 8,61; N, 6,37.
Exemplo 61
Amida Boc-Fen-Leu do 2(5 )-amino-1-ciclo-hexil-4,4-difluo-ro-3(R ), 5(5)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 60, e substituindo o composto resultante do Exemplo 9, pelo do Exemplo 10, obte-ve-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 640. 71 414
Case 4710.PG.01 -50-
Exemplo 62 (2R)-2-benzil-3-(4-trifluoroetilpiperazina-l-ilcarbonil)--propionato de benzilo.
Tratou-se o ácido resultante do Exemplo 27 (0,500 g; 1,68 mmol), em Cf^C^ (7 ml), a -10°C, com N-metilmorfolina (0,20 ml; 1,82 mmol) e, depois, com cloroformato isobutílico (0,22 ml; 1,68 mmõl). Após 5 minutos, adicionou-se trifluoroetilpiperazina (0,30 g; 1,78 mmol) e agitou-se a mistura, a -10°C, durante 15 minutos, e, depois, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Evaporou-se o solvente, e retomou-se o resíduo, em acetato de etilo, lavando--se, depois, com solução saturada da NaHCO^, água e salmoura, a-pds o que se secou, sobre Na^SO^, e se evaporou. A cromatografia do resíduo em sílica-gel, com acetato de etilo a 20-33%, em hexa-no, originou 0,61 g de um óleo. RMN (CDCl^): S 7,10-7,40 (m,10H); 5,15 (d,1H); 5,05 (d,lH); 3,25-3,70 (m,5H); 3,04 (dd,lH); 2,97 (q,2H); 2,81 (dd,lH); 2,72 (dd,lH); 2,60 (m,4H); 2,32 (dd,lH).
Exemplo 63
Acido (2R)-2-benzil-3-(4-trifluoroetilpiperazina-l-il-carbonil)propiónico.
Agitaram-se, sob atmosfera de o composto resultante do
Exemplo 62 (610 mg) e paládio sobre carbono (300 mg), a 10%, em metanol, durante 2 horas. Filtração e evaporação do solvente, pr£ duziram 470 mg (96%) de um sólido com ponto de fusão de 96-98°C.
Exemplo 64 (2R)-2-benzil-3-(4-metilpiperazina-l-ilcarbonil)propio-nato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 62, mas substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina, por 1-metilpiperazina, obteve-se o produto desejado, na forma de um óleo. RMN (CDCl^): S 7,10-7,40 (m,10H); 5,16 (d,1H); 5,05 (d,lH); 3,25-3,70 (m,5H); 3,03 (dd,lH) 2,82
J 71 414
Case 4710.PG.01
-51- (dd,1H ); 2,72 (dd,1H); 2,35 (m,5H); 2,28 (s,3H).
Exemplo 65
Acido (2R)-2-benzil-3-(4-metilpiperazina-l-ilcarbonil) propiónico♦
Foi preparado a partir do composto resultante do Exemplo 64, de acordo com o processo do Exemplo 63. RMN 1H (CDCl^): 8 7,15-7,35 (m,6H); 2,50-2,80 (m,4H); 2,47 (s,3H); 2,30 (dd,lH).
Exemplo 66 (2R)-2-benzil-3-((2-piridina-2-iletil)metilaminocarbo-nil )propionato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 62, mas substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina , por 2-(2-metilamino-etil )-piridina, obteve; -se o produto desejado, na forma de um óleo. RMN (CDClj): 8 8,48 (m,lH); 7,57 (m,lH); 6,95-7,40 (m,12H); 5,00-5,20 (m,2H); 2,87; 2,82 (2s,3H total); 2,31; 2,18 (2dd, 1H total).
Exemplo 67
Acido (2R)-2-benzil-3-((2-piridina-2-iletil)metilamino-carbonil)propiónico.
Foi preparado a partir do composto resultante do Exemplo 66, de acordo com o processo do Exemplo 63. RMN (CDCl-j):& 8,49 {m,1H); 7,58 (m,lH); 6,95-7,32 (m,7H); 2,87; 2,72 (2s, 3H total).
Exemplo 68
Amida Boc-L-(4-tiazolil)alanínica do 2(S)-amino-l-ciclo--hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Usando o processo descrito no Exemplo 14, mas substituindo o Boc-His-0H, por Boc-L-(4-tiazolil)-alanina, obteve-se o produto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 523.
J 71 414 Case 4710.PG.01 -52- Exemplo 69
(2R )-2-benzil-3-clororoetilcarbonilpropionato de benzilo.
Tratou-se o ácido resultante do Exemplo 27 (500 mg; 1,68 mmol), em Cf^C^ (8 ml), a 0°C, com cloreto de oxalilo (0,160 ml, 1,83 mmol) e dimetilformamida (0,0065 ml). Após 2 horas, a 0°C, e-vaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em éter (6 ml), arrefeceu-se, até 0°C, e tratou-se com uma solução etérea de Após 2 horas, a 0°C, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o res_i duo em éter (6 ml), arrefeceu-se, até -10°C, e tratou-se com HC1/ /dioxano 4,0 M (0,6 ml; 2,4 mmol). Após 1 hora evaporou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo, em sílica-gel.
Exemplo 70 (2R)-2-benzil-5-t-butilmercapto-4-oxopentanoato de benzilo.
Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio, em tolue-no (1,80 ml; 0,90 mmol; 0,5M), a t-butilmercaptano (0,11 ml), em dimetilformamida (5 ml), a 0°C, seguindo-se-lhe o composto resultante do Exemplo 69 (259,6 mg; 0,785 mmol), em dimetilformamida (3 ml). Após 16 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura, com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura, secou-se, a seguir, sobre ^£50^, e evaporou-se. A cromatografia do resíduo, em sílica-gel, com acetato de etilo a 105o, em hexano, rendeu 219,6 mg (73¾) de um óleo incolor. RMN 1H (CDCl-jí S 7,10-7,40 (m,10H); 5,07 (s,2H); 3,25 (s,2H); 3,18-3,29 (m,lH); 2,97-3,07 (m,2H); 2,78 (dd,lH); 2,71 (dd,lH); 1,25 (s,9H).
Exemplo 71 (2R )-2-benzil-5-t-butilsulfonil-4-oxopentanoato de benzilo.
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 70 (171,9 mg; 0,447 mmol), em Cl^C^ (3 ml), com ácido metacloroperbenzóico (290 mg; 1,34 mmol; 80¾ puro). Após 75 minutos, à temperatura ambiente, isolou-se o produto obtendo-se 184,0 mg (59¾) de um óleo incolor RMN 1H (CDClj):& 7,08-7,35 (m,10H ), 5,07 (s,2H ); 3,98 (d, 1H); 3,88 (d,1H); 3,23-3,33 (m,lH); 3,18 (dd,lH); 3,03
71 414
Case 4710.PG.01 -53- (dd,lH); 2,88 (dd,lH); 2,82 (dd,lH); 1,38 (s,9H).
Exemplo 72
Acido (2R)-2-benzil-5-t-butilsulfonil-4-oxopentandico.
Foi preparado a partir do composto resultante do Exemplo 71, de acordo com o processo do Exemplo 63. RMN (CDC 1-^):6 7,15-7,35 (m,5H); 3,94 (d,lH); 3,88 (d,lH); 2,90-3,30 (m,3H); 2,70-2,85 (m,2H); 1,39 (s,9H).
Exemplo 73 (2R)-2-benzil-5-morfolina-4-il-4-oxopentanoato de benzilo.
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 69 (610 mg; 1,84 mmol), em dimetilformamida (10 ml), com Nal (33 mg; 0,22 mmol) e morfolina (0,60 ml; 6,88 mmol). Após 2 horas, diluiu-se a mistura, com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura, e, depois, sjj cou-se, sobre Na2S0^, e evaporou-se. A cromatografia do resíduo, em sílica-gel, com 60% de acetato de etilo/40% de hexano, produziu 460 mg (65%) de um óleo. RMN (CDCl-j): h 7,05-7,40 (m,10H); 5,11 (d, 1H) ; 5,06 (d,lH); 3,68 (m,4H); 3,22-3,32 (m,lH); 3,15 (d,1H); 3,08 (d,lH); 3,05 (m,lH); 2,87 (dd,lH); 2,77 (dd,lH); 2,35-2,50 (m,5H).
Exemplo 74
Acido (2R)-2-benzil-5-morfolina-4-il-4-oxopentanóico.
Foi preparado a partir do composto resultante do Exemplo 73, de acordo com o processo do Exemplo 63. RMN (CDCl-j): 8 7,17--7,35 (m,5H); 3,60-3,75 (m,4H).
Exemplo 75 (2R)-2-benzil-3-((2-imidazol-l-iletil)metilaminocarbonil)--propionato de benzilo.
Adicionaram-se TEA (0,07 ml, 0,5 mmol) e cloreto de metanos-sulfonilo (0,036 ml; 0,047 mmol), a (2R)-2-benzil-3-(N-(2-hidroxie-
71 414
Case 4710.PG.01 -54- til)-N-metil )-aminocarbonilpropionato de benzilo (110 mg; 0,31 mmol), em Ch^C^» a -78°C. Após 1 hora, adicionaram-se 3 equivaler^ tes de imidazolo e refluxou-se a mistura, durante 4 horas. Após conclusão do processo e cromatografia em sílica-gel (MeOH a 0,5?ó, em Ch^C^), obteve-se o produto desejado, com 60?í de rendimento. RMN 1H (CDC1 -j): 6 2,27 (dd,lH); 2,59 (s,3H); 2,60-2,85 (m,2H); 3.08 (m,lH); 3,32 (m,lH); 3,50 (m,lH); 3,61 (m,lH); 4,05 (m,2H); 5.08 (s,1H ); 5,18 (d,lH); 6,89 (s,lH); 7,00-7,40 (m,11H); 7,42 (s,1H ).
Exemplo 76
Acido (2R)-2-benzil-3-((2-imidazol-l-iletil)metilamino-carbonil)propiónico.
Usando o processo do Exemplo 63, com o composto resultante do Exemplo 75, obteve-se o produto desejado. RMN (CDC1^);6 7,83 (s,1H); 7,15-7,32 (m,5H); 7,14 (s,lH); 6,93 (s,lH); 3,30 (m,2H); 3,09 (m,1H); 2,60-2,78 (m,2H); 2,60 (s,3H).
Exemplo 77
Amida Boc-Fen-His de 2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro--3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se 0 grupo protector do composto resultante do Exejn pio 14, usandn HC1 4N, em dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amin_i co resultante a Boc-Fen-0H, usando 0 processo do Exemplo 14, ob-tendo-se 0 produto desejado.
Análise calculada para : C, 61,52; H, 7,74; N, 10,55.
Determinado: C, 61,69; H, 7,41; N, 10,57
Exemplo 78
Amida Boc-Fen-His do 2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro--3(R),5(R,S)-di-hidroxi-hexano.
Acoplou-se Boc-Fen-His-OH ao produto do Exemplo 13, usando o processo descrito no Exemplo 14, obtendo-se o produto desejado. Análise calculada para ’ ^0,45; H, 7,45; N, 11,02. Determinado: C, 60,21; H, 7,69; N, 10,89.
J 71 414 Case 4710.PG.01
-55-Exemplo 79
Amida Cbz((/?,^ -di-Me )-β -Ala )-Fen-His do 2(S)-amino--l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6--metil-heptano.
Acoplou-se Cbz (( β , β -di-Me)-β -Ala )-Fen-OH ao hidroclore^ to amínico do produto do Exemplo 14, usando o processo descrito no Exemplo 14, obtendo-se o produto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 782.
Exemplo 80
Amida Cbz((^ ,β -di-Me)-β -Ala)-(Me)Tir-His de 2(S)-amino--l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6--metil-heptano.
Usando o processo do Exemplo 79, mas substituindo o Cbz-(( β , ^ -di-Me)-^-Ala)-Fen-0H, por Cbz β , β -di-Me)-β - AI a ) (Me )-Tir-OH, obteve-se o composto desejado.
Análise calculada para : C, 62,44; H, 7,31; N, 10,16.
Determinado: C, 62,06; H, 7,52; N, 9,80.
Exemplo 81
Amida do ácido 2(S )-((4-morfolinil)carbonil)oxi-3-fenilpro-pidnico de His-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o produto resultante do Exemplo 23 ao sal hidro-cloreto amínico do produto do Exemplo 14, usando o processo descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 678. 71 414
Case 4710.PG.01 -56-
Exemplo 82
Amida do ácido 2(R )-2-benzil-3-(morfolinocarbamoil)-pro-piónico de His-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro--3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o produto resultante do Exemplo 30 ao sal hidr£ cloreto amínico do produto do Exemplo 14,usando o processo da car bodiimida escrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto deseja do. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 691.
Exemplo 83
Amida do ácido 2(R )-2-benzil-3-morfolinocarbonilpropidnico de His-2(S )-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)~ -di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 33 ao sal hidrjo cloreto amínico do produto do Exemplo 14, usando o processo da car bodiimda descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado .
Análise calculada para : C, 59,80; H, 7,74; N, 9,96.
Determinado: C, 59,98; H, 7,50; N, 9,67.
Exemplo 84
Amida Boc-Fen-dl-3-pirazolilalanínica de 2(S )-amino-l-ci-clo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-hep-tano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 36 ao composto resultante do Exemplo 9, usando o processo da carbodiimida descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 664. 71 414
Case 4710.PG.01 -57-
Exeroplo 85
Am ida (N-metil-2,3-di-hj.droxipropilamino)carbonil-(0--metil )ti iosmica de His-2(S)-am.ino-l-ciclo-hexil--4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 41 ao sal hidr£ cloreto amínico do produto do Exemplo 14, usando o processo da car bodiimda descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado.
Exemplo 86
Amida de ácido ZCR^^^-morfolinilcarbonilmetil)^^!1--nãftil)-propiónico de His-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4--difluoro-3(R),3(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o*composto resultante do Exemplo 45 ao sal hidrjD cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pr£ cesso da c a r b o d iiiriida descrito no Exemplo 14, obtendo-se o compos to desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 726.
Exemplo 87
Amida de ácido (E )-2-((4-morfolinilcarbonil)metil)-cinâni-co de His-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)--di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 16 ao sal hidr£ cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pr£ cesso da carbodiimida ,descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 674.
Exemplo 88
Amida ((4-sulfonilmorfolinil)carbonil)-Fen-His de 2(5)--amina-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi--6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 48 ao sal hidro cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pr£
71 414
Case 4710.PG.01 cesso da carbodiimida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 725.
Exemplo B9
Amida fenetilmetilaminocarbonil-(Q-metil)tirosina-His de 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hi- droxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 52 ao sal hidro cloreto aminico do composto resultante do Exemplo 14, usando o prjo cesso da carbodi-imida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado.
Exemplo 90
Amida (3,4-cis-di-hidroxipirrolidinilcarbonil )-(0-metil)-tirosina-His do 2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-di-fluoro-— 3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 54 ao sal hidrjo cloreto aminico do composto resultante do Exemplo 14, usando o prjo cesso da caobodi-imida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 723.
Exemplo 91
Amida do ácido 2(R )-2-benzil-3-(3,4-cis-dimetoximetoxipir-rolidinocarbonil )propi6nico de His-2(5)-amino-1-ciclo-he-xil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 59 ao sal hidr£ cloreto aminico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pro cesso da carbodi-imida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 780 .
Exemplo 92
Amida Boc-Fen-L-(4-1iazol-il)alanínica de 2(S )-amino-l--ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-
-heptano.
Desprotegeu-se o composto resultante do Exemplo 68, com HC1 4N, em dioxano, e acoplou-se o hidrocloreto amínico resultante a Boc-Fen-OH, usando o processo da carbodi-imida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 682.
Exemplo 93
Amida do ácido 2(R)-2-benzil-3-(4-metilpiperazina-l-il--carbonil-propiánico de L-(4-tiazolil)alanina-2(S)-ami~ no-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6--metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 65 ao sal hidrja cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 68, usando o pr_o cesso descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Análise calculada para ^0,^25.0,25 H^O: C, 60,87; H, 7,59; N, 9,86.
Determinado: C, 60,65; H, 7,59; N, 9,75.
Exemplo 94
Amida do ácido 2(R )-2-benzil-3-(4-trifluoroetilpiperazi-na-l-ilcarbonil )propiánico de His-2(5)-amino-l-ciclo-he-xil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 63 ao sal hidr£ cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pr£ cesso da carbodi-imida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado.
Exemplo 95
Amida do ácido 2(R )-2-benzil-3-((2-piridina-2-iletil)-me-tilaminocarbonil)propiónico de His-2(S)-amino-l-ciclo-he-xil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 67 ao sal hidr£ 71 414
Case 4710.PG.01 -60 cloreto amlnico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pr£ cesso da carbodi-imida descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 709.
Exemplo 96
Amida do ácido 2(R)-2-benzil-5-t-butilsulfonil-4-oxo-pentanóico de His-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-diflu-oro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 72 ao sal hidr£ cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 14, usando o pr£ cesso da carbodi-imida, descrito no Exemplo 14, obtendo-se o prodjj to desejado.
Exemplo 97
Amida do ácido 2(R)-2-benzil-3-((2-imidazoliletil)me-tilaminocarbonil )propiónico de L-(4-tiazolil)alanina--2 (S )-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-MR), 5( R )-di--hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 76 ao hidroclo-reto amínico do composto resultante do Exemplo 68, usando o proce_s so descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado.
Análise calculada para £37^52^0^25 · 0,5 1^0: C, 60,06; H, 7,22; N, 11,36.
Determinado: C, 60,09; H, 7,08; N, 11,20.
Exemplo 98
Amida Boc-Fen-Leu do 2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-di-fluoro-3,5-dioxo-6-metil-heptano.
Oxidou-se o produto resultante do Exemplo 60, no composto dioxo, usando excesso de periodinano de Dess-Martin (J. Org. Chem. 4j5, 4135-4156, 1983), em CH2C12, obtendo-se o composto desejado. Espectro de massa FAB: (M+H)+ = 636. 71 414 Case 4710.PG.01 -61-
Exemplo 99 N-metil-N-/2-(2-piridiletil)7-3(S)-acetoxi-2(R)-ben- zil-succinamida.
Adicionaram-se 440 mg (10,4 mmol) de hidóxido de litio mo-no-hidratado, em 16 ml de água, a uma solução de 1,1 g (3,8 mmol) de (2R,3S)-2-benzil-3-hidroxi-succinato dietilico, preparado de acordo com o processo de D. Seebach, Org. Syn., 63, 109, em 16 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida num banho de gelo-água. Removeu--se o banho e agitou-se a solução durante 18 horas. Acidificou-se a mistura reaccional, com HC1 concentrado, até pH=4, e removerem--se os solventes, sob alto vácuo, obtendo-se um sólido branco. _A queceu-se o diácido bruto, até 50°C, em 8 ml de anidrido acético/ /cloreto de acetilo 1:1, durante 3 horas. Removeu-se o excesso de anidrido acético/cloreto de acetilo, sob alto vácuo. Dissolveu-se o resíduo, em 5 ml de cloreto de metilenq arrefeceu-se, num banho de gelo-água, e adicionaram-se 0,51 g (3,8 mmol) de 2-(2-metil-a-mino-etil )piridina. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1 h£ ra, e removeram-se os solventes, sob alto vácuo. 0 ácido bruto foi utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 100
Sal de litio do ácido (25,3R)-benzil-3-/2-(2-piridile-til)metilaminocarbonil7-3-hidroxipropiónico.
Tratou-se uma solução de 0,16 g (0,45 mmol) do éster do E-xemplo 137, em 3 ml de tetra-hidrofurano, com 21 mg (0,5 mmol) de hidróxido de litio mono-hidrafado, em 3 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Removeram-se os solventes, sob alto vácuo, e obteve-se um sal de li_ tio sólido, que foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 101
Amida (2R,3S)-3-acetoxi-2-benzil-3-(2-(2-piridiletil)-metilaminocarbonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala de (25)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di- -62-
-62- J 71 414
Case 4710.PG.01 -hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 99 ao hidr£ cloreto amínico do composto resultante do Exemplo 15, usando o pr£ cesso de acoplamento do Exemplo 14, obtendo-se o produto desejado.
Exemplo 102
Amida (2R,3S)-2-benzil-3-hidroxi-3-(2-(2-piridiletil)--metilaminocarbonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala de (2S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di--hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 100 ao hidroclj} reto amínico do composto resultante do Exemplo 15, usando o processo de acoplamento do Exemplo 14, obtendo-se o produto desejado.
Exemplo 105 (2R)-2-benzil-3-/ (2-pirazol-l-iletil)metilamino-carbo-nil7propionato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 75 e substituindo o imidazolo por pirazolo, obteve-se o produto desejado, depois de cromatogra-fia em silica-gel, com metanol a 0,5%, em clorofórmio. RMN (CDC13): í 7,51; 7,40(2d, 1H total); 7,18-7,38 (m,10H); 7,08-7,17(m,1H ) ; 6,21; 6,13(2dd, 1H total); 4,99-5,20(4d, 2H total); 2,78, 2,52(2s, 3H total).
Exemplo 104 'Acido (2R)-2-benzil-3-/~(2-pirazol-l-iletil)metilamino-carbonil7propiónico.
Usando o processo do Exemplo 63, com o composto resultante do Exemplo 103, obteve-se o produto desejado.RMN (CDCl^): & 7,62(d, 1H); 7,51, 7,45(2d, 1H total); 7,15-7,37(m,5H); 6,22, 6,19 (2dd, 1H total); 2,82, 2,49(2s, 3H total).
Exemplo 105
Amida do ácido (2R )-2-benzil-3-/ (2-pirazol-l-iletil) metilaminocarbonll7propidnico de L-(4-tiazolil )-ala-nina-2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)--di-hidroxi-6-metil-heptano.
Acoplou-se o composto resultante do Exemplo 104 ao hidroclc) reto amínico do composto resultante do Exemplo 68, usando o procejs so descrito no Exemplo 14, obtendo-se o composto desejado. RMN H (CDC13): í 8,75; 8,73 (2 d, 1H total); 8,41; 8,22 (2 d, 1H total); 7,52-7,44 (m, 2H); 6,98; 6,83 (2 d, 1H total); 6,25-6,21 (m, 1H); 2,80; 2,46 (2 s, 3H Total).
Exemplo 106 (2R)-2-benzil-3-((2-dietilamino-etil)metilaminocarbonil) propionato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 62, mas substituindo a l-trifl£ oroetilpiperazina, por N,N-dietil-N'-metiletileno-diamina, obteve--se o produto desejado, após cromatografia em sílica -gel, com metji nol a 3%, em clorofórmio. RMN (CDCl^): í 7,09-7,37 (m,10H); 5,02-5,20 (m,2H); 2,94; 2,88 (2s, 3H total); 0,91-1,08 (m,6H).
Exemplo 107
Acido (2R)-2-benzil-3-((2-dietilamino-etil)metilaminocar-bonil )propiónico.
Usando o processo do Exemplo 63, com o produto resultante do Exemplo 106, obteve-se o produto desejado. RMN (CDCl^): 8 7,12— -7,30 (m,5H); 3,00 (s,3H); 1,17 (t,6H).
Exemplo 108 (2R )-2-benzil-3-tiazol-4-ilpropionato de benzilo.
Agitaram-se o composto resultante do Exemplo 69 (476,8 mg; 1,44 mmol ) e tioformamida (176 mg; 2,88 mmol ), em acetona (6 ml), 71 414 Case 4710.PG.01 -64-
h temperatura ambiente, durante 108 horas. Adicionou-se N-metilmo£ folina (0,16 ml; 1,40 mmol) e, após 20 minutos, diluiu-se a mistura com éter, filtrou-se, evaporou-se e cromatografou-se em sílica--gel, com acetato de etilo a 20%, em hexano, obtendo-se 369 mg (76%) de um óleo. RMN XH (CDClj): í 8,70 (d,lH); 7,05-7,35 (m,10H); 6,90 (d,lH) 5,00 (d,1H); 4,95 (d,lH); 3,28-3,35 (m,lH); 3,19 (dd, 1H); 2,95-3,10 (m,2H); 2,88 (dd,lH).
Exemplo 109
Acido (2R)-2-benzil-3-tiazol-4-ilpropiónico.
Agitou-se o composto resultante do Exemplo 108 (364 mg), du^ rante 2 horas, em HBr a 30%, em ácido acético (5 ml). Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo, em HC1 1M, lavando-se com é-ter. Ajustou-se o pH da fase aquosa a 4 com NaHCO^ sólido, e extraiu-se com clorofórmio, após o que se secou sobre Na?S0. e se e-vaporou, rendendo 186,5 mg (70%) de um óleo. RMN H (CDCl^): o 8,78 (d,1H); 7,15-7,35 (m,5H); 6,99 (d,lH); 3,00-3,30 (m,4H); 2,81 (dd,lH ).
Exemplo 110 ΰ(-benzilacrilato de metilo
Tratou-se ácido p(-benzilacrílico (1,00 g; 6,17 mmol), em metanol (20 ml), com BF^.Et^O (2 ml). Aqueceu-se a mistura, sob re fluxo, durante 14 horas, arrefeceu-se e vazou-se em solução saturja da de NaHCO^. A extracção com éter, seguida de secagem, sobre Na2S0^, e evaporação, rendeu 1,03 g (95%) de um óleo fluido. RMN XH (CDClj): S 7,17-7,35 (m,5H); 6,23 (tn,lH); 5,47 (m,lH); 3,74 (s,3H); 3,63 (s,2H).
Exemplo 111 (2R5)-2-benzil-3-(N-metoxil-N-metilamino)propionato de metilo.
Aqueceram-se o composto resultante do Exemplo 110 (800 mg; 4,54 mmol), hidrocloreto de N-metil, 0-metil-hidroxilamina (0,57 g; 71 414
Case 4710.PG.01 5,4 mmol), e NaHCO^ (0,46 g; 5,48 mmol), em dimetilsulfóxido (5 ml), a 130°C, durante 20 horas. Diluiu-se a mistura, com acetato de etilo, lavou-se com água, solução saturada de NaHCO-j e salmoura e, depois, secou-se, sobre Na^SO^, e evaporou-se. A cromatogr£ fia do resíduo, em sílica-gel, com acetato de etilo a 10?í, em he-xano, rendeu 226 mg (21 Sá) de um óleo fluido. RMN (CDCl^): & 7.10- 7,30 (m,5H); 3,60 (s,3H); 3,47 (s,3H); 2,80-3,10 (m,4H); 2,60 (dd,lH); 2,55 (s,3H).
Exemplo 112 (2R5)-2-benzil-3-pirazol-l-ilpropionato de metilo.
Usando o processo do Exemplo 111, mas substituindo o hidr£ cloreto de N-metil, 0-metil-hidroxilamina e o NaHCO,, por pirazo-lo, obteve-se o produto desejado, na forma de um óleo. RMN H (CDC13): í 7,52 (d,lH); 7,10-7,35 (m,6H); 6,10 (dd,lH); 4,38 (dd, 1H); 4,24 (dd,lH); 3,57 (s,3H); 3,37 (m,lH); 2,98 (dd,lH); 2,82 (dd,1H ).
Exemplo 113
Acido (2RS)-2-bentil-3-pirazol-l-ilpropiónico.
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 112 (100,0 mg; 0,409 mmol), em dioxano (2 ml), a 0°C, com LiOH.h^O (22,0 mg; 0,524 mmol), em água (1 ml). Apás 1 hota, a 0°C, e 30 minutos, à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e retomou-se o resíduo, com água, ajustou-se o pH, a pH=3-4, e extraiu-se a mistura, com CHCl^, secando, depois, sobre Na2S0^, e evaporando, o que reri deu 96 mg (100¾) de um sólido. RMN 1H (CDC13): £ 7,56 (d,lH); 7.10- 7,35 (m,6H); 6,26 (dd,1H); 4,30 (m,2H); 3,34 (m,lH); 3,12 (dd,1H); 2,72 (dd,lH).
Exemplo 114
Acido (2RS)-2-benzil-3-(N-metoxil-N-metilamino)-propiónico.
Usando o processo do Exemplo 113, com o composto resultante do Exemplo 111, obteve-se o produto desejado. RMN (CDCl^): &
71 414
Case 4710.PG.01 -66- 7,10-7,35 (m,5H); 3,58 (s,3H); 2,62 (s,3H).
Exemplo 115 (2RS)-2-benzil-3-t-butilmercaptopropionato de metilo.
Adicionou-se t-butilmercaptano (17,0 ml; 151 mmol) a sódio (3,05 g; 133 mmol) em metanol (135 ml). Após 20 minutos, adicionou-se ^-benzilacrilato de metilo (17,05 g; 96,8 mmol), em metanol (100 ml), e, após 1 hora, à temperatura ambiente, aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 17 horas. Depois de arrefecimento, acidificou-se a mistura, com HC1 2M (70 ml), concentrou-se, retomou-se com éter, lavou-se com água e salmoura e, a seguir, secou--se, sobre MgSO^, e evaporou-se, obtendo-se 23,59 g (92¾) de um óleo. RMN 1H (CDClj): 6 7,15-7,35 (m,5H); 3,63 (s,3H); 2,60-3,05 (m,5H); 1,28 (s,9H).
Exemplo 116 (2RS)-2-benzil-3-t-butilsulfonilpropionato de metilo.
Adicionou-se peroximonossulfato de potássio (1,845 g; 6 mmol), em pequenas porções, ao composto resultante do Exemplo 115 (270 mg; 1,01 mmol), em metanol (6 ml) e água (5 ml), a 0°C. Após 15 minutos, a 0°C, e 24 horas, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura, diluiu-se, com água, e extraiu-se, com lavandc) -se depois com salmoura, secando sobre MgSO^ e evaporando, obtendo-se 300 mg (99¾) de um óleo. RMN XH (CDC13):í 7,15-7,35 (m,5H); 3,68 (s,3H); 3,45 (m,2H); 3,12 (dd,lH); 2,98 (m,2H); 1,37 (s,9H).
Exemplo 117
Acido (2RS )-2-benzil-3-t-butilsulfonilpropiónico.
Aqueceu-se o composto resultante do Exemplo 116 (282 mg; 0,95 mmol), em HC1 6 M (2 ml) e ácido acético (0,4 ml), sob reflu_ xo, durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se, recri_s talizando-se o sólido resultante, a partir de metilciclo-hexano/ja cetato de etilo, o que rendeu 152 mg (56¾) de produto desejado, 71 414
Case 4710.PG.01 -67 de ponto de fusão 147-148°C.
Exemplo 118
Amida do ácido (2R,4R,5S)-2-(4-pentenil)-4-hidroxi-5-t--butiloxicarbonilamino-6-fenil-hexanóico de (2'5,1'S, 5S)-3-etil-5-(l,-hidroxi-2l-amino-3l-ciclo-hexilpropil) oxazolidina-2-ona-.
Usando o processo de Evans, e_t al_. (J, Org. Chem. 1985 , 50, 4615), com o composto resultante do Exemplo 9 e (3JR, 5F{, l'jà)-5--(l-(jt-butiloxicarbonilamino )-2-feniletil )-3-(4-pentenil)di-hidro-furano-2-(3jl )-ona (D.J. Kempf, J. Org. Chem. 1986, _51, 3921), ob-teve-se o produto desejado.
Exemplo 119 (2(S)-2-(t-butiloxicarbamoil)-3-fenilpropil)sulfureto de t-butilo.
Adicionou-se t-butil-mercaptano (0,52 ml; 416 mg; 4,61 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (111 mg; 4,62 mmol) em 8 ml de THF, arrefecida até 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Agi-tou-se a suspensão resultante, a 0°C, durante 1 hora, e, à temperatura ambiente, durante mais 3 horas. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de l-fenil-3-trifluorossulfoniloxi-2-t-butiloxiamido-propano (1,63 g; 4,02 mmol), em 10 ml de THF, por intermédio de u-ma cânula, à suspensão branca espessa resultante, arrefecida a 0°C. Possibilitou-se que a mistura resultante aquecesse lentamente, sob agitação, até à temperatura ambiente, ao longo de 18 horas. Efec-tuou-se a partição da mistura, entre 75 ml de Et20 e 50 ml de água. Extraiu-se a fase orgânica, com 50 ml de NaHCO^ saturado e, a seguir, extraiu-se o conjunto das fases aquosas, com 2 x 50 ml de Et20· Reuniram-se todas as fases orgânicas, lavou-se com 50 ml de salmoura, secou-se (MgSO^) e concentrou-se o filtrado, sob pressão reduzida, obtendo-se 1,40 g de um sólido alaranjado. A purificação por recristalização (três recolhas, de hexanos), produziu 1,16 g (89%) de cristais brancos; p.f.: 67-69°C. RMN (CDCl^): & 1,31 (s,9H); 1,43 (s,9H); 2,57 (dd,lH); 2,66 (dd,lH); 2,84 (m,2H); 4,04 J 71 414 Case 4710.PG.01 -68-
(bm, 1H); 4,79 (bm,lH); 7,16-7,4 (m,5H).
Exemplo 120 (2(5)-2-(t-butiloxicarbamoil)-3-fenilpropil)sulfona t-butílica.
Dissolveu-se o composto resultante do Exemplo 119 (863 mg; 2,67 mmol), em 5 ml de etanol absoluto e 5 ml de THF, e adicionaram-se 2,3 ml de água e 5 ml de tampão fosfato aquoso, de pH=4,5. Arrefeceu-se a mistura em gelo e tratou-se com OXONA (2,45 g; 8,00 mmol de KHSO^). Agitou-se a mistura, possibilitando que aquj; cesse até à temperatura ambiente. Após 60 horas, submeteu-se a mistura a partição, entre 50 ml de água e 50 ml de Voltou a extrair-se fase aquosa, com 3 x 50 ml de CI^C^, e lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos, com salmoura, secando-se (Mg_ S0^), filtrando e concentrando o filtrado, sob pressão reduzida, obtendo-se 942 mg de um sólido branco. A recristalização, a partir de 0^012/^20 (três recolhas), produziu 839 mg (88Sá) de crís tais brancos, de p.f. = 169-170,5°C. RMN 1H (CDC13)s 6 1,38 (s, 9H); 1,42 (s,9H); 3,1-3,3 (m,4H); 4,30 (bm,lH); 5,26 (bs,lH); 7,21-7,42 (m,5H). Espectro de massa de grande resolução; calculado, para C^H^gNO^S, (M+H)+ : 356,1895. Determinado: 356,1894.
Exemplo 121
Hidrocloreto de (2(S )-2-amino-3-fenilpropil)sulfona t-butilica.
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 120 (741 mg; 2,09 mmol), com 2,5 ml de HC1 4,5 M, em dioxano, à temperatura ajrn biente. Após 24 horas, removeram-se os voláteis, sob pressão redu zida, e manteve-se o resíduo sob alto vácuo, de um dia para o outro, obtendo-se 614 mg (10 0 ) do composto desejado; p.f.> 220°C. RMN (CDC1j):& 1,34 (s,9H); 3,20 (dd,1H ); 3,26 (dd,lH); 3,70 (dd,1H); 3,89 (dd,1H); 4,52 (bm,lH); 7,25-7,35 (m,5H); 8,7 (bs, 1H + H20).
71 414
Case 4710.PG.01 -69 Exemplo 122 4-Tiazoilmetilmalonato dietílico
Adicionou-se sódio metálico (4,14 g; 180 mmol) a 150 ml de etanol absoluto, e arrefeceu-se, num banho de gelo-água, sob uma atmosfera de azoto. Depois da dissolução do sódio, adicionou-se malonato dietílico (28,83 g; 180 mmol), e aqueceu-se a solução, até à temperatura ambiente, agitando durante 2 horas. Voltou a aj? refecer-se a mistura reaccional, num banho de gelo-água, e adicicí nou-se, gota a gota, 4-clorometiltiazolo (2,4 g; 18,0 mmol), em 5 ml de etanol, ao longo de 10 minutos, agitando depois, durante 20 horas, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reacci£ nal bruta e, depois, submeteu-se a partição, entre 50 ml de t^O e 50 ml de Ch^C^, filtrando-se a fase orgânica, através de MgSO^, e concentrando-a. Cromatografou-se o produto bruto, em sílica-gel, com EtOAc/hex, a 10%, obtendo-se 3,1 g (67%) de um óleo límpido. RMN 1H (CDC13, TMS): 6 (t,6H); 3,4 (d,2H); 3,9 (t,lH); 4,15 (qd, 4H); 7,0 (d,1H); 8,7 (d,lH); IV (CDC13) 2900, 2250, 1740, 1290, 1050 cm Espectro de massa: (M+H)+ = 258.
Análise calculada para C-^H^NO^S: C, 51,34; H, 5,88; N, 5,44. Determinado: C, 50,84; H, 5,82; N, 5,39.
Exemplo 123 4-Aza-5(S)-benzil-6-t-butilsulfonil-3-oxo-2-(R,S)--(4-tiazoilroetil)hexanoato de etilo
Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,11 g; 1,9 mmol), em 25 ml de etanol absoluto, a uma solução de 0,5 g (1,9 mmol) do malonato dietílico (Exemplo 122), em 25 ml de etanol absoluto, arrefecida num banho de gelo-água e agitada, sob uma atmosfera de azoto. Depois de concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional, durante 72 horas, à temperatura ambiente, e concentrou-se, obtendo-se o sal ácido bruto. Redissolveu-se o sal ácido, em 30 ml de DMF, arrefecida num banho de gelo-água. Adici_o naram-se 1-hidroxibenzotriazolo (H0BT), (0,38 g; 2,88 mmol), 4-m_e ti1-morfolina (0,28 g; 2,8 mmol), hidrocloreto de t-butil-(2(S)-2 -amino-3-fenilpropil )-sulfona (0,55 g; 1,9 mmol) e hidrocloreto 71 414
Case 4710.PG.01 de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDAC), (0,36 g; 1,9 mmol). Após 18 horas, diluiu-se a solução, com 30 ml de NaHCO^ aquoso saturado, e extraiu-se, com 30 ml de EtOAc (3X) * Lavou-se o conjunto dos extractos em acetato de etilo, com 25 ml de HC1 0,3 N (2X), filtrou-se, através de MgSO^, e levou-se à s£ cura. Cromatografou-se o produto bruto, em sílica-gel, com EtOAc/hex 1:1, e obtiveram-se 0,78 g (88%) de um sólido branco. RMN 1H (CDC13, TMS): <5 1,2 (td,6H); 1,4 (d,9H); 1,7 (s,2H(H20)); 3,0-3,3 (m,4H); 3,35 (dd,2H); 3,74 (2dd,lH); 4,12 (m,4H); 4,54 (m,1H); 7,0 (dd,lH); 7,1 (bd,lH); 7,25 (m,5H); 8,65 (dd,lH); IV (CDC13) 3420, 2900, 2250, 1740, 1670, 1520, 1290, 1140 cm"1. Espectro de massa: (M+H)+ = 467.
Análise calculada para ^22^30^2^5^25 C, 56,63; H, 6,48; N, 6,01. Determinado: C, 56,79; H, 6,56; N, 6,01.
Exemplo 124
Acido 3(S)-Acetoxi-2(R,S)-benzil-3-morfolinocarbonil- -propiónico.
Adicionaram-se 220 mg (5,2 mmol) de hidróxido de lítio mo-no-hidratado, em 8 ml de água, a uma solução de 0,55 g (1,9 mmol) de (2S,3R,S)-3-benzil-2-hidroxissuccinato dietílico, preparado de acordo com o processo de D. Seebach, Org. Syn, 63, 109, em 8 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida num banho de gelo-água. Removeu--se 0 banho e agitou-se a mistura reaccional, durante 18 horas. Acidificou-se a mistura reaccional, com HC1 concentrado, até pH=4, e removeram-se os solventes, sob alto vácuo, obtendo-se um sólido branco. Aqueceu-se o diácido bruto, até 50°C, em 4 ml de anidrido acético: cloreto de acetilo 1:1, durante 3 horas. Removeu-se 0 e_x cesso de anidrido acético-cloreto de acetilo, sob alto vácuo. Diís solveu-se o resíduo, em diclorometano, arrefeceu-se, num banho de gelo-água, e adicionaram-se 2 ml de morfolina. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1 hora, diluiu-se com HC1 IN, e extraiu-se 0 produto bruto, com clorofórmio. Secou-se 0 conjunto dos extractos clorofórmicos (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se um óleo castanho. Purificou-se 0 produto, através de cromatogra-fia em sílica-gel, usando metanol:diclorometano:ácido acético 71 414
Case 4710.PG.01 -71 5:95:0,02, como eluente. Espectro de massa: (M+H)+ = 336,
Exemplo 125
Amida do ácido (2R)-2-benzil-3-((2-dietilamino-etil)--metilaminocarbonil)propiónico de L-(4-tiazolil )alani-na-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di--hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amí-nico resultante ao ácido do Exemplo 107, usando o processo do E-xemplo 14.
Exemplo 126
Amida do ácido (2R )-2-benzil-3-tiazol-4-ilpropiónico de L-(4-tiazolil)alanina-2(S)-amino-l-ciclo-hexil--4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amíni^ co resultante ao ácido do Exemplo 109, usando o processo do Exemplo 14.
Exemplo 127
Amida do ácido (2R )-2-benzil-3-pirazol-l-ilpropiónico de L-(4-tiazolil)alanina-2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4--difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amlni co resultante, ao ácido do Exemplo 113, usando o processo do Exejn pio 14. 0 diasteriómero desejado, foi isolado por cromatografia.
Exemplo 128
Amida do ácido (2R )-2~benzil-3-(N-metoxil-N-metil-amino) propiónico de L-(4-tiazolil)alanina-2(5)-amino-1-ciclo- 71 414
Case 4710.PG.01 -72 -hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amini-co resultante ao ácido do Exemplo 114, usando o processo do Exemplo 14. 0 diasteriómero desejado, foi isolado através de cromato-grafia.
Exemplo 129
Amida do ácido (2S)-2-benzil-3-t-butilsulfonilpropidnico de L-(4-tiazolil)alanina-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4--difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amin_i co resultante ao ácido do Exemplo 117, usando o processo do Exemplo 14. 0 diasteriómero desejado, foi isolado através de cromato-grafia.
Exemplo 130 4-Aza-5(S)-benzil-6-t-butilsulfonil-3-oxo-2(R,S)-(4-tia-zolilmetil)hexano-carboxamida de L-(4-tiazolil)alanina--2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hi-droxi-6-metil-heptano.
Agitaram-se o éster etílico (0,20 g; 0,4 mmol) obtido no E-xemplo 123 e hidróxido de potássio (0,024 g; 0,4 mmol), em 2 ml de etanol absoluto, h temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, durante 18 horas e concentrou-se. Acoplaram-se o sal ácido rje sultante e o produto desprotegido do Exemplo 68, de acordo com o processo do Exemplo 14. 0 diasteriómero desejado, foi isolado atrja vés de cromatografia.
Exemplo 131
Amida do ácido 3(5)-acetoxi-2(R)-benzil-3-morfolinocar-bonilpropiónico de L-(4-tiazolil)alanina-2(S)-amino-l--ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil- 71 414 Case 4710.PG.01 -73-
-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HCl 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amíni-co resultante ao ácido do Exemplo 124, usando o processo do Exemplo 14. 0 diasteriómero desejado, foi isolado através de cromato-graf ia.
Exemplo 132
Amida do ácido 3(S)-hidroxi-2(R)-benzil-3-morfolinocar-bonilpropiónico de L-(4-tiazolil)alanina-2(S)-amino-l--ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil--heptano.
Usando o processo do Exemplo 113, com o composto resultante do Exemplo 131, obteve-se o produto desejado.
Exemplo 133
Amida do ácido (2R )-2-benzil-3-(N-metil-N-2-metoxieto-ximetoxietilaminocarbonil)propiónico de L-(4-tiazolil) alanina-2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector do composto resultante do E-xemplo 68, usando HCl 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amlni-co resultante a ácido (2R )-2-benzil-3-(N-metil-N-2-metoxietoxime-toxietilamino-carbonil )propiónico (Rosenberg e_t _al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1962), usando o processo do Exemplo 14.
Exemplo 134
Amida do ácido (2R )-2-benzil-3-(N-metil-N-2-metoxietilami-nocarbonil )propiánico de L-(4-tiazolil)alanina-2(5)-amino--l-ciclo-hexil-4,4-difluoΓO-3(R),5(R)-di-hidΓoxi-6-metil--heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HCl 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amini^
71 414
Case 4710.PG.01 -74- co resultante a ácido (2R )-2-benzil-3-(N-metil-N-2-metoxietilamino carbonil )propiónico (Rosenberg et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1962), usando o processo do Exemplo 14. EXEMPLO 133
Amida do ácido dibenzilacético de L-(4-tiazolil )-ala-nina-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)--di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amini-co resultante a ácido dibenzilacético, usando o processo do Exemplo 14. EXEMPLO 136 3-Hidroxi-2-metileno-3-fenilpropionato de metilo.
Possibilitou-se que uma mistura de benzaldeido (82,1 ml; 0,81 mol), acrilato de metilo (109,1 ml; 1,211 mol), 1,4-diazabi-ciclo(2,2,2 ) octano (13,6 g; 0,12 mol) e ácido acético (1,4 ml; 0,024 mol), permanecesse sob agitação, a 33°C, durante 60 horas, ponto em que se determinou, por RMN , que a reacção tinha atingido 70?í do seu completamento. Adicionou-se, então, acrilato de me tilo (20,9 ml; 0,23 mol) e possibilitou-se que a solução reagisse, a 35°C, durante mais 48 horas. Diluiu-se a mistura, com éter dietí. lico (1,0 1), e lavou-se, com 2 porções de 200 ml de um tampão fojs fato, com pH = 7. Após concentração in vacuo, destilou-se a mistura remanescente sob pressão reduzida (12 mm), obtendo-se 6,5 g de benzaldeido, que não reagira, e 130,0 g (90°ó) do produto desejado, na forma de um óleo incolor: p.e. = 130°C (12 mm); IV (filme) 1718, 1440 cm-1; RMN 2H (CDClj): 6 3,67 (s, 3H); 5,52 (s larga, 1H); 5,83-5,85 (m, 1H); 6,29-6,31 (m, 1H); 7,23-7,39 (m, 5H); RMN 13C (75 MHz, CDC1j): 6 51,8; 72,9; 125,8; 126,5; 127,7; 128,3; 141,2; 141,9; 166,6. EXEMPLO 137 71 414 Case 4710.PG.01 -75-
(Z)-l-bromo-2-carbometoxi-3-fenil-2-propeno.
Adicionou-se o composto resultante do Exemplo 136 (305,9 g; 1,585 mol), a um balão Morton de 2 litros, de 5 tabuladoras, ao qual se tinham adaptada um termómetro, um agitador mecânico e um funil para adições, seguindo-se-lhe a adição de HBr a 48% (505 ml; 4,46 mol), de uma só vez. Imergiu-se o balão num banho gelo-água, ao mesmo tempo que se adicionava, gota a gota, ácido sulfdrico co_n centrado (460 ml; 8,62 mol), ao longo de 90 minutos, e se mantinha a temperatura da mistura reaccional nos 23-27°C, durante o pr£ cesso de adição. Depois de se remover o banho de gelo-água, possibilitou-se a agitação da mistura, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A seguir, transferiu-se a solução para uma ampola de decantação, e permitiu-se a separação da fase orgânica e da fase ácida. Drenaram-se os ácidos, e diluiu-se a fase orgânica, com 2 litros de uma solução 1:1 de acetato de etilo/hexano, lavando-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 1), secando, sobre sulfáto de sódio, e 'concentrando, obtendo-se um reji dimento de 400 g (99%) do produto desejado, na forma de um óleo amarelo-claro, que foi usado sem nenhuma purificação adicional: p.e = 180°C (12 mm ); IV (filme) 1718, 712 cm-1; RMN ΧΗ (CDClj); cf 3,89 (s, 3H); 4,40 (s, 2H); 7,38-7,45 (m, 3H); 7,56-7,60 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); RMN 13C (75 MHz, CDCl-j): 6 26,77; 52,47; 128,63; 128,87; 129.61; 134,20; 142,95; 166,62. EXEMPLO 138
Sal de sódio do ácido (Z )-2-carbometoxi-3-fenil-2--propeno-l-sulfónico.
Adicionou-se o produto resultante do Exemplo 137 (400 g; 1,57 mol) e metanol (4 1), a um balão de fundo redondo, de 12 litros, com três tubuladoras, ao qual se tinham adaptado um agitador mecânico, um termómetro e um funil para adições. Aqueceu-se a mistura, até 50°C, e adicionou-se, ao longo de 75 minutos, uma solução de sulfato de sódio (199 g; 1,57 mol), dissolvido em água (4 litros), enquanto se mantinha a temperatura no interior do balão, nos 50°C. Uma vez completada a adição, possibilitou-se que a solu- 71 414 Case 4710.PG.01
"ζ -76- ção límpida se mantivesse sob agitação, a 50°C, durante mais 45 mi_ nutos. A mistura reaccional, em solução, foi utilizada na etapa s_e guinte, sem purificação adicional. 0 composto, pode ser isolado a-través de concentração até um pé amorfo, que estará contaminado com um equivalente de brometo de sódio: IV (KBr) 1711, 1628, 1215 cm-1; RMN 1H (DMSO D-6): á 3,70 (s, 3H); 3,77 (s, 2H ); 7,33-7,41 (m, 3H); 7,48 (s, 1H); 7,87-7,89 (m, 2H); RMN 13C (75 MHz, DMSO D-6); 6 49,88; 51,93; 127,36; 128,33; 128,91; 129,82; 134,75; 139,06; 168,60. EXEMPLO 139
Sal de sódio do ácido 2-carbometoxi-3-fenilpropano-1--sulfónico.
Adicionaram-se 60 g de níquel-Raney W-24, aos 8 1 da mistura 1:1 de metanol/água, que continha o composto resultante do E-xemplo 138. Pressurizou-se a suspensão resultante, sob 50 psi (3,40 atm)de hidrogénio, e possibilitou-se que se mantivesse em agitação, num agitador de Parr, durante 24 horas, altura em que se adicionaram mais 20 g do catalisador de níquel-Raney. Após 6 horas sob 50 psi (3,40 atm) de hidrogénio, removeu-se o catalisador, a-través de filtração, e concentrou-se a solução até à secura. Adici^ onou-se acetato de etilo (6 litros) e heptano (4 litros), ao sólido branco seco, e agitou-se vigorosamente a solução, de um dia para o outro, com um agitador mecânico. A suspensão branca, foi remo vida, através de filtração, rendendo 530 g (88?ó) do produto desejja do, na forma de um pó amorfo, contaminado com um equivalente de NaBr , aproximadamente. 0 composto, foi utilizado sem nenhuma puri_ ficação adicional: IV (KBr) 1740, 1212, 1050 cm-1. RMN ^ (DMSO D-6): 6 2,48-2,54 (m, 1H); 2,74-2,87 (m, 2H); 2,91-3,04 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 7,12-7,32 (m, 5H); RMN 1?C (75 MHz, D20/DMS0 D-6): 6 38,18; 44,80; 52,67; 52,82; 127,42; 129,13; 129,34; 138,14; 176,84.
J 71 414 Case 4710.PG.01 -77-
Xy >ííÍ£5i&bm 4 EXEMPLO 140
Cloreto de 2-carbometoxi-3-fenil-l-propanossulfonilo .
Adicionou-se o composto resultante do Exemplo 139 (330 g; 1,39 mol) e tolueno (520 ml), a um balão de fundo redondo, de 3 ljl tros, seguindo-se-lhe a adição de PCl^ (317 g; 1,52 mol). Aqueceu--se a mistura, até 50°C, com agitação durante 45 minutos. A seguir, diluiu-se com tolueno (1 litro) e filtrou-se, através de ce-lite. Após concentração iji vacuo, obtiveram-se 371 g (96¾) do produto desejado, na forma de um óleo castanho-claro. IV (filme); 1740, 1380, 1170 cm"1; RMN 1H (CDClj): S 2,92 (dd, IH, 0 = 8,1; 14,0); 3,17 (dd, 1H, 3 = 6,6; 14,0); 3,41-3,50 (m, 1H); 3,67 (dd, 1H, 3 = 3,3; 14,3); 3,72 (s, 3H); 4,20 (dd, 1H, J = 8,8; 14,3); 7,15-7,18 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDC13): & 37,26; 42,88; 52,65; 64,89; 127,49; 128,87; 128,92; 135,61; 171,79. EXEMPLO 141 2“Benzil-3-(l-metil-piperidina-4-ilsulfonil)propionato de metilo.
Adicionou-se o composto resultante do Exemplo 140 (84,5 g; 0,305 mol) e diclorometano (305 ml), a um balão de fundo redondo, de 1 litro. Arrefeceu-se a mistura, até 0°C, num banho de gelo--água, e adicionou-se, gota a gota, uma solução de N-metil-pipe-razina (35,5 ml; 32,1 g), dissolvida em diclorometano (305 ml), com agitação vigorosa, durante 90 minutos. Uma vez completada a a-dição, retirou-se o banho de gelo-água, e agitou-se a mistura, durante mais 4 horas, enquanto se aquecia até á temperatura ambiente. A seguir, vazou-se a solução numa ampola de decantação, que continha 1 litro de uma solução aquosa a 5?ó, de NaOH. Efectuou-se a separação das fases, e secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio. A concentração in vacuo, produziu um óleo, que se fil^ trou através de 200 g de sílica-gel, usando hexano/acetato de eti-10, 4:1, como eluente. Uma concentração, rendeu 84,3 g (81/¾) do produto desejado, na forma de um óleo amarelo: IV (filme); 1735, 1165, 955 cm-1; RMN XH (CDClj): 6 2,30 (s, 3H); 2,42 (t, 4H, J =
4,8); 2,88 (dd, 1H, 3 = 7,7; 14,0); 2,93 (dd, 1H, 3 = 3,7; 14,0); 3,06 (dd, 1H, J = 7,0; 13,6); 3,18-3,27 (m, 5H); 3,43 (dd, 1H, 3 = 8,82; 13,9); 3,67 (s, 3H); 7,14-7,17 (m, 2H); 7,24-7,34 (m, 3H); RMN 13C (73 MHz, CDCl-j): S 37,91; 42,22; 45,36; 45,83; 49,61; 52,21; 54,36; 127,06; 128,66; 128,92; 129,06; 136,79; 173,33. EXEMPLO 142
Acido 2(S)-2-benzil-3-(l-roetil-piperidina-4-il-sulfo-nil )propiónico.
Suspendeu-se o éster racémico resultante do Exemplo 141 (135 g; 397 mmol), em acetona (300 ml) e água (900 ml). Enquanto se agitava vigorosamente, à temperatura de 35°C, adicionou-se uma preparação bruta de subtilisina Carlsberg (10 ml, 2,4 litros de Alcalase, Novo Laboratories). Para manter o pH da reacção entre 7,5 e 8,0, usou-se uma solução de hidróxido de sódio. Após 3 dias, removeu-se a acetona, sob pressão reduzida, e submeteu-se a fase aquosa a extracção, com CHClj ( 1 litro), para remover o éster que não reagira. Ajustou-se o pH da fase aquosa a 7, com HCl 3M, e dessalinizou-se, eluindo-a através de uma coluna de Amberlite XAD-16 (2 kg, pré-lavada, sequencialmente, com água, metanol e água), utilizando um gradiente de água a água/meta^ nol. A evaporação do solvente, produziu 46 g (70%) de um sólido branco: p.f. = 184,5°C; 0 Rf da CCF ("TLC"),(25% de acetato de eti lo/25% de água/25% de ácido acético/25% de n-butanol), foi igual a 0,43;
Análise (C15H22N2°4S·0,25 H20)
Calculado: C, 54,44; H, 6,85; N, 8,47.
Determinado: C, 54,77; H, 6,53; N, 8,39. EXEMPLO 143
Amida do ácido 2(5 )-2-Benzil-3-(1-metil-piperidina--4-ilsufonil)propiónico de L-(4-tiazolil)alanina--2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)--di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do
Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amíni co resultante ao ácido do Exemplo 142, usando o processo do Exemplo 14. EXEMPLO 144 (2R)-2-benzil-3-Z- (4-ciclopropilpiperazina-l-il)car-bonil7 ~ propionato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 62 e substituindo a 1-trifluo-roetilpiperazina, por 1-ciclopropilpiperazina, obteve-se o produto desejado. RMN 1H (CDCl-j): 6 7,10-7,34 (5H,m); 5,11 (2H,dd); 3,51 (2H,m); 3,31 (3H,m); 3,04 (lH,dd); 2,74 (2H,m); 2,52 (3H,m); 2,35 (1H,dd); 0,47 (2H,m); 0,42 (2H,m). EXEMPLO 145
Acido (2R)-2-benzil-3-/. (4-ciclopropilpiperazina-l--1-il)-carboniL/ propiánico.
Usando o processo do Exemplo 63, com o composto resultante do Exemplo 144, obteve-se o produto desejado. EXEMPLO 146 (2R)-2-benzil-3-Z. (N-piridina-4-il)metilaminocarbo-nil7-propionato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 62, mas substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina, por 4-metilaminopiridina, obteve-se o produto desejado. RMN 1ti (CDC13): ó 8,6 (m,2H); 7,4-7,0 (m,12H); 5,1 (q,2H); 3,3 (m,lH); 3,2 (s,3H); 3,0 (dd,lH); 2,7 (dd,lH); 2,6 (dd,1H ); 2,25 (dd,lH). EXEMPLO 147
Acido ( 2R )-2-benzil-3-/. (N-piridina-4-il )metilamino-carboniiy propiónico.
Foi preparado a partir do composto resultante do Exemplo
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Case 4710.PG.01 -80- 146, de acordo com o processo do Exemplo 63, com p.f. = 89-92°C. EXEMPLO 148 l-Benziloxicarbonil-3-hidroxiazetidina.
Agitaram-se l-difenilmetil-4-hidroxiazetidina (1,00 g; 4,18 mmol) e Pd/C, a 10%, em metanol (10 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 20 horas. Filtrou-se e evaporou-se a mistura, e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, arrefecendo depois, até 0°C. Depois de se adicionar trietilamina (0,64 ml; 4,37 mmol) e cloroformato de benzilo (0,60 ml; 4,20 mmol), agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Evaporou-se a mistura, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com HC1 2M, solução saturada de NaHCO^ e salmoura, e, a seguir, secou-se, sobre Na2S0^, e evaporou-se. A cromatografia do resíduo, em sílica-gel (120 g), com acetato de etilo a 50 — 609Ó, em hexano, rendeu 0,376 g (43%) de um óleo incolor. 0 Rf da CCF ("TLC"), (50% de acetato de etilo/50% de hexano) foi igual a 0,13; RMN 1H (CDC13); S 7,29-7,39 (5H,m); 5,10 (2H,s); 4,59-4,70 (lH,m); 4,26 (lH,dd); 4,23 (lH,dd); 3,91 (1H,dd ); 3,88 (lH,dd); 2,15 (lH,d). EXEMPLO 149 3-Acetilmercapto-l-benziloxicarbonilazetidina♦
Adicionou-se dietilazodicarboxilato (2,60 ml; 16,5 mmol), em THF (15 ml), a trifenilfosfina (4,40 g; 16,8 mmol), em tetra--hidrofurano (25 ml, THF), a -78°C. Após 7 minutos, adicionou-se ácido tiolacético (1,25 ml; 17,5 mmol), em THF (15 ml), seguindo--se-lhes, após 7 minutos, o composto resultante do Exemplo 148 (2,789 g; 13,46 mmol). Agitou-se a mistura, a -78°C, durante 1 hora, e, depois, à temperatura ambiente, durante 20 horas, após o que se evaporou e cromatografou, em sílica-gel (300 g), com acetato de etilo a 20%, em hexano, o que rendeu 3,250 g (91%) de um só^ lido branco, de p.f. = 94,5-95,5°C. 0 Rf da CCF ("TLC"),(20% de acetato de etilo/80% de hexano) foi igual a 0,17; RMN ^H (CDCl^): & 7,28-7,41 (5H,m); 5,09 (2H,s); 4,48 (1H,d); 4,44 (lH,d); 4,15--4,26 (lH,m); 3,92 (lH,d); 3,89 (1H,d); 2,34 (3H,s).
Análise -jH^^NO^S).
Calculado: C, 58,85; H, 5,70, N, 5,28. Determinado: C, 58,81; H, 5,70; N, 5,26. EXEMPLO 150 2-benzil-3-(1-benziloxicarbonilazetidina-3-ilmercapto )--propionato de metilo.
Adicionou-se uma solução de metdxido de sódio, em metanol (3 ml), preparada em bis(trimetilsilil)amida de sddio (0,75 ml; 0,75 mmol; 1,0 M em THF), ao composto resultante do Exemplo 149 (205,0 mg; 0,773 mmol), em metanol (3 ml). Apds 45 minutos, adicionou-se ,Χ-benzilacrilato de metilo (150,0 mg; 0,851 mmol), em metanol (2 ml). Após 45 minutos, suspendeu-se a reacção, com HC1 2M (0,38 ml; 0,76 mmol), evaporou-se, cromatografou-se em sflica--gel (30 g), com acetato de etilo a 20%, em hexano, e obtiveram-se 280,6 mg (91¾) de um óleo incolor. 0 Rf da CCF ("TLC"), (20¾ de a-cetato de etilo/80?ó de hexano), foi igual a 0,13; RMN (CDCl^): 6 7,10-7,40 (10H,m); 5,08 (2H,s); 4,21-4,33 (2H,m); 3,77-3,90 (2H,m); 3,66 (3H,s); 3,53-3,63 (lH,m); 3,00 (lH,dd); 2,72-2,90 (3H,m); 2,63 (lH,dd). EXEMPLO 151 2-Benzil-3-(l-benziloxicarbonilazetidina-3-ilsulfo-nil)-propionato de metilo.
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 150 (276,0 mg; 0,691 mmol), em metanol (6 ml) e água (5 ml), com OXONA (1,27 g; 2,07 mmol). Apds 14 horas, diluiu-se a mistura, com metanol, filtrou-se e concentrou-se, até cerca de 5 ml. Depois de neutralizada, com sólido, submeteu-se a mistura a extracção, com acet_a to de etilo, apds o gue se lavou, com solução saturada de NaHCOj, água e salmoura, e, a seguir, se secou, sobre Na2S0^, e evaporou, rendendo 295,9 mg (99¾) de um óleo incolor. 0 Rf da CCF ("TLC")> (50¾ de acetato de etilo/50?ó de hexano), foi igual a 0,18; RMN (CDC13): £ 7,10-7,40 (10H,m); 5,09 (2H,s); 4,22-4,35 (2H,m); 4,25 (1H,dd ); 4,12 (lH,dd); 3,80-3,92 (lH,m); 3,73 (3H,s ) ; 3,44 (1H, dd); 3,27-3,38 (lH,m); 3,14 (lH,dd); 2,92 (lH,dd); 2,87 (lH,dd).
2-Benzil-3-(l-metilazetidina-3-ilsulfonil)propionato de metilo.
Tratou-se o composto resultante do Exemplo 131 (270,8 mg) e Pd/C, a 10?á (150 mg), em metanol (6 ml), com formaldeldo, am á-gua (0,25 ml; 37?á de formalina), e agitou-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 3 horas. Filtrou-se e evaporou-se a mistura, obtendo-se 194,3 mg (99¾) de um dleo incolor. 0 Rf da CCF ("TL C"),(15¾ de CH30H/85K de CHC13) foi igual a 0,60; RMN *H (CDC13): 6 7,12-7,37 (5H,m); 3,77 (1H,dd); 3,71 (3H,s); 3,56 (1H,dd); 3,38-3,50 (4H,m); 3,26-3,36 (lH,m); 3,12 (lH,dd); 2,96 (1H,dd); 2,88 (1H,dd ); 2,32 (3H,s). EXEMPLO 153
Hidrocloreto do ácido 2-benzil-3-(l-metilazetidina--3-il-sulfonil)propiónico.
Agitou-se o composto resultante do Exemplo 152 (2,120 g; 6,81 mmol), em HC1 2M, durante 20 horas a 75°C. Lavou-se a mistura, com éter evaporou-se com captores ("chasers") de água e liofilizou-se, rendendo 2,075 g (91¾) de uma espuma branca. 0 Rf da CCF ("TLC"), (25?ó de acetato de etilo/25?ó de água/25% de ácido acético/25?ó de n-butanol) foi igual a 0,50; RMN (CD30D): & 7,17-7,35 (5H,m); 3,58-3,68 (2H,m); 2,95 (3H,s) . EXEMPLO 154 (2R)-2-benzil-3-(2-dimetilaminotiazol-4-il)propiona-to de benzilo.
Agitaram-se o composto resultante do Exemplo 69 (182,0 mg; 0,55 mmol) e N, N-dimetiltio-ureia (86 mg; 0,83 mmol), em acetona (4 ml), durante 48 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura, retomou-se em acetato de eti 1 o, lavou-se cora solução saturada de NaHC03 e salmoura, e, a seguir, secou-se, sobre Na2S0^, e evepo-rou-se. A cromatografia em sílica-gel (18 g), com acetato de etilo
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Case 4710.PG.01 -83- a 20%, em hexano, rendeu 194 mg (93%) de um óleo. 0 Rf da CCF ("TLC"),(50% de acetato de etilo/50% de hexano) foi igual a 0,66; RMN XH (CD C1 -j): & 7,10-7,30 (m, 10H ); 6,06 (s,lH); 5,01 (d,lH); 4,97 (d,1H); 3,15-3,30 (m,2H); 3,04 (s,6H); 2,88-3,00 (m,1H ); 2,87 (dd,lH); 2,77 (dd,lH). EXEMPLO 155
Acido (2R)-2-benzil-3-(2-dimetilaminotiazol-4-il) propiónico.
Usando o processo do Exemplo 109, com o composto resultante do Exemplo 154, obteve-se o produto desejado, na forma de um dleo. 0 Rf da CCF("TLC"), (10% de CH30H/90% de CHC13), foi igual a 0,47; RMN *Η (CDC13): 6 7,15-7,35 (m,5H); 5,95 (s,lH); 3,25 (dd,lH); 3,12 (s,6H); 3,00-3,15 (m,lH); 2,60-2,90 (m,3H). EXEMPLO 156 (2R)-2-benzil-3-(2-metilimino-3-metil-2,3-di-hidro--tiazol-4-il) propionato de benzilo.
Agitou-se o composto resultante do Exemplo 69 (355,0 mg; 1,07 mmol) e N ,N'-dimetiltio-ureia (98 mg; 0,94 mmol), em acetona (6 ml), durante 162 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com solução 1,0 M de Na2C03 e com salmoura e, a seguir, secou-se, sobre Na2S0^r e evaporou-se. A cromatografia em sílica-gel (19 g), com metanol a 3%, em clorofórmio, rendeu 319 mg (89%) de um óleo. 0 Rf da CCF ("TLC"),(10% de CH30H/90% de CHC13) foi igual a 0,40; RMN 1H (CDC13): 6 7,10-7,35 (m,10H); 5,51 (s,lH); 5,05 (d,lH); 5,00 (d, 1H); 3,12 (s,3H); 2,93-3,08 (m,2H); 2,97 (s,3H); 2,73-2,88 (m,2H); 2,51 (ddd,lH). EXEMPLO 157
Hidrobrometo do ácido (2R)-2-benzil-3-(2-metilimino--3-metil-2,3-di-hidrotiazol-4-il)propiónico.
Agitou-se o composto resultante do Exemplo 156 (315 mg; 0,828 mmol), durante 2 horas, em HBr a 30%, em ácido acético (5 ml). Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo, em água, lavando-se, depois, com éter, e liofilizando, o que rendeu 310 mg (1 □ 0) do produto desejado, na forma de uma espuma. RMN IH (CD30D): S 7,20-7,35 (m,5H); 6,72 (s,lH); 3,44 (s,3H); 3,08 (s, 3H); 2,70-3,20 (m,5H). EXEMPLO 158 (2R)-2-benzil-3-(5,6-di-hidroimidazoZ.2,l"b7tiazol--3-il)propionato de benzilo.
Usando o processo do Exemplo 156, mas substituindo a N,N'--dimetiltioureia, por 2-imidazolidinationa, obteve-se o produto desejado, na forma de um óleo. 0 Rf da CCF ("TLC")f(10K CH30H/90% CHC13) foi igual a 0,32; RMN 1H (CD30D): S 7,15-7,35 (m,10H); 6,42 (s,1H ); 5,06 (d,1H ); 5,01 (d,1H); 4,15-4,32 (m,4H); 2,70-3,20 (m,4H); 2,77 (ddd,lH). EXEMPLO 159
Hidrobrometo do ácido (2R)-2-benzil-3-(5,6-di-hidro--imidazo72>l-b7 tiazol-3-il)propiónico.
Usando o processo do Exemplo 157, com o composto resultante do Exemplo 158, obteve-se o produto desejado, na forma de uma espij ma. 0 Rf da CCF ("TLC"),(25% de acetato de etilo/25% de água/25% de ácido acético/25% de n-butanol), foi igual a 0,51; RMN (CD30D): 6 7,20-7,35 (m,5H); 6,51 (s,lH); 4,32 (s,4H); 3,00-3,15 (m,2H); 2,83-2,95 (m,2H); 2,72 (ddd,lH). EXEMPLO 160
Hidrocloreto do cloreto de ^,2-piridina-2-iletil (metil) --amino/sulfonilo.
Tratou-se 2-(2-metilamino-etil)piridina (10 mmol) com exces so de HC1, em etanol. Evaporou-se a mistura e capturou-se ("to chase") o resíduo, diversas vezes, com éter, secando-se sob alto vácuo.
Tratou-se o di-hidrocloreto resultante, com SC^C^ (30 mmol), em a cetonitrilo (15 ml). Aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 24 horas, arrefeceu-se e filtrou-se, após o que se usou o sólido resultante, sem nenhuma purificação adicional.
Exemplo 161
Ester metílico da /2-piridina-2-iletil(metil)aming7--sulfonil-(Q-benzil)treonina.
Adicionou-se trietilamina (2,0 mmol), ao composto resultante do Exemplo 160 (1 mmol) e ao éster metílico da (0-benzil )treonjL na (1 mmol), em CI^C^. Após 2 horas, evaporou-se a mistura, suspendeu-se em acetato de etilo, lavou-se com solução saturada de NaHCO^, água e salmoura, e, a seguir, secou-se, sobre Na2S0^, e e-vaporou-se.
Exemplo 162 Í/.2-Piridina-2-iletil(metil)aming7 sulfonil-(0-benzil)--treonina .
Usando o processo do Exemplo 113, com o composto resultante do Exemplo 161, obteve-se o produto desejado.
Exemplo 163
Amida Boc-Met de 2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro--3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Usando o processo do Exemplo 14, mas substituindo o Boc-Hi_s -OH por Boc-Met-OH, obtém-se o produto desejado.
Exemplo 164
Amida Z2-pirjdina-2-iletil(metil)amino7sulfonil-(0-benzil )treonina-metionínica de 2(S)-amino-l-ciclo-hexil--4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo protector, do composto resultante do E-xemplo 163, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amín_i
71 414
Case 4710.PG.01 -86-co resultante ao ácido do Exemplo 162, usando o processo do Exemplo 14.
Exemplo 165
Amida do ácido ( 2R )-2-benzil-3-Z. (4-ciclopropilpipera-zina-l-il)carbonil7 propiónico de L-(4-tiazolil)alani-na-2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)--di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo de protecção, do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amí-nico resultante ao ácido do Exemplo 145, usando o processo do Exemplo 14.
Exemplo 166
Amida do ácido (2R)-2-benzil-3-ZT(N-piridina-4-il)-me-tilaminocarbonil7propÍQnico de L-(4-tiazolil)alanina- -2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di- -hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo de protecção do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amlni co resultante ao ácido do Exemplo 147, usando o processo do Exemplo 14.
Exemplo 167
Amida do ácido (2S)-2-benzil-3-(l-metilazetidina-3-il--sulfonil)propiénico de L-(4-tiazolil )alanina-2(S )--amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi--6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo de protecção, do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto ami-nico resultante ao ácido do Exemplo 153, usando o processo do E-xemplo 14. 0 diasteriómero desejado, foi isolado através de croma tografia.
J 71 414 Case 4710.PG.01 -87- Exetnplo 168
Amida do ácido (2R)-2-benzil-3-(2-dimetilaminotiazol )--4-il)propiónico de L-(4-tiazolil)alanina-2(5)-amino--l-ciclo-hexil-4>4-difluoro-3(R),5(R)-di-hidroxi-6-me-til-heptano.
Removeu-se o grupo de protecção, do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amí-nico resultante ao ácido do Exemplo 153, usando o processo do E-xemplo 14.
Exemplo 169
Amida do ácido (2R)-2-benzil-3-(2-metilimino-3-metil--2,3-di-hidrotiazol-4-il)propidnico de L-(4-tiazolil)--alanina-2(5)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R), 5(R)-di-hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo de protecção, do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amfni^ co resultante ao ácido do Exemplo 157, usando o processo do Exemplo 14.
Exemplo 170
Amida do ácido (2R )-benzil-3-(5,6-di-hidroimidazo/2,1--b7tiazol-3-il )propiónico de L-(4-tiazolil)alanina--2(S)-amino-l-ciclo-hexil-4,4-difluoro-3(R ),5(R)-di--hidroxi-6-metil-heptano.
Removeu-se o grupo de protecção, do composto resultante do Exemplo 68, usando HC1 4M/dioxano. Acoplou-se o hidrocloreto amíni^ co resultante ao ácido do Exemplo 159, usando o processo do Exemplo 14.
Os compostos da presente invenção podem usar-se na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Esses sais incluem os seguintes, mas não se lhes ficam limitados: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, 71 414 Case 4710.PG.01 -88-
bissulfato, butirato, canforato, canforossul fonato, digluconato, c_i clopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, gluco-hept£ nato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Além disso, os grupos básicos que contêm a zoto, podem ser quaternizados, com agentes tais como halogenetos de alquilos inferiores, tal como cloretos, brometos e iodetos de metil o, etilo, propilo e butilo; sulfatos dialquilicos, como sul f£ tos dimetílicos, dietílicos, dibutilicos e diamilicos, halogenetos de cadeia longa, tal como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, halogenetos de aralquilo, como br£ metas de benzilo e de fenetilo, e outros. Obtêm-se, assim, produtos solúveis, ou dispersáveis, em água ou óleos.
Os exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais farmacologicamente aceitáveis, resultantes da adição de ácidos, incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido sucinico e ácido cítrico. Os outros sais incluem sais com metais alcalinos ou com metais alcalino-ter_ rosos, tal como sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas.
Os compostos da presente invenção também podem usar-se na forma de pró-drogas, que incluem ésteres. Os exemplos de tais ést£ res incluem um composto de fórmula (I), substituído por hidróxilo, que foi acilado com um resíduo amino-ácido bloqueado ou não-bloqu£ ado, uma função fosfato ou um resíduo hemissuccinato. Os ésteres de amino-ácido de interesse particular são os de glicina ou de ljl sina; contudo, também podem usar-se outros resíduos de amino-ácido. Os outros ésteres incluem os compostos de fórmula (I) em que se esterificou um grupo ácido carboxílico, para se obterem ésteres que incluem ésteres metílicos, etílicos ou benzílicos, mas não se lhes ficam limitados. Esses ésteres, servem de pró-drogas dos compostos da presente invenção e servem para aumentar a solubilidade 71 414
fSísig^
Case 4710.PG.01 -89-dessas substâncias no tracto gastrintestinal. As pró-drogas, são convertidas metabolicamente, in vivo, no composto-mãe de fórmula (I). A preparação dos ésteres oró-droga é conduzida, fazendo reagir um composto de fórmula (I), substituído por hidróxilo, com um derivado hemissuccinílico, fosforílico ou amino-acílico activado. A seguir, desprotege-se o produto resultante, para se obter o éster pró-droga desejado. As pró-drogas que sejam ésteres de compostos de fórmula (I) que contenham grupos ácido carboxílico, preparam-se a-través de métodos conhecidos na arte.
Os novos compostos da presente invenção, possuem um exceleji te grau de actividade e de especificidade no tratamento de hiperteji são, no ser humano ou noutros mamíferos. Os novos compostos da presente invenção, também são úteis para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, no ser humano ou noutros mamíferos. Os novos compostos da presente invenção, também são úteis para o tratamento de anormalidades vasculares, no ser humano ou noutros mamíferos, em particular doenças micro-vasculares associadas à diabetes, tal como retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética. Além disso, os novos compostos da in.venção, são úteis para o tratamento de doenças renais, no ser humano ou noutros mamíferos, em paj: ticular insuficiência renal aguda ou crónica. Os compostos da inven^ ção, também,são úteis para o tratamento da psoríase. A capacidade de os compostos da invenção inibirem a renina renal humana, pode ser demonstrada j^n vitro, fazendo reagir concentrações variadas de um composto seleccionado, com renina renal huma na, isenta de actividade proteolítica ácida, e com substrato renínj_ co (angiotensinogénio humano), a 37°C e a um pH de 6,0. No final da incubação, mede-se a quantidade de angiotensina I que se formou, por intermédio de doseamento rádioimunológiòo, e calcula-se a concentração molar necessária para provocar 50¾ de inibição," exprejs sa na forma de CI^q. Quando testados de acordo com o processo prece^ dente, os compostos da invenção apresentaram CIcn situadas entre 10 e 10” M, tal como se vê na Tabela 1.
71 414
Case 4710.PG.01 -90-Tabela 1
Exemplo CI5 0- 60 0,64 61 22 77 1,2 78 2,5 79 1,1 80 1,0 83 1,5 86 1,2 87 5,2 93 1,5 98 0,69 105 0,35 (nM) A capacidade de os compostos da invenção diminuírem a pressão sanguínea, pode demonstrar-se de acordo com o método seguinte.
Actividade in vivo
Determinou-se a ctividade intraduodenal do composto resultante do Exemplo 105, com 1,0 mg/kg, em macacos cinomorfos machos (M. fascicularis),que pesavam entre 3 e 5 kg. Os resultados, apresentam-se na Tabela 2. Os macacos foram alimentados com uma dieta de comida de baixo teor salino e de frutas frescas, e foram tratados duas vezes com furosemida (5 mg/kg, po), 1 semana e 1 dia antes das experiências. Ao seguirem este regime, os macacos caiem num estado de deficiência salina, caracterizado por linhas de base de pressão sanguínea normais, mas elevadas actividades de renina no plasma. Fizeram-se os macacos jejuar, de um dia para o outro, e estudaram-se, sob anestesia, no dia das experiências (pentobarbitol sédico, bolus de 15 mg/kg + manutenção de infusão iv em 0,10 mg/kg/ minuto). Cateterizou-se uma artéria femoral, para medição directa e contínua da pressão sanguínea ("Grass Pressure Transducer Model P23dB" e "Graph Polygraph Model 7": modelo P23dB de tranductor de pressão Grass e modelo poligráfico Graph 7). -91-
-91- J 71 414
Case 4710.PG.01
'•mttàíi
Testou-se a actividade intraduodenal do composto, através de um ca-téter colocado directamente· no interior do segmento proximal do du_o deno, a seguir a uma laparotomia. Cada macaco recebeu apenas uma dose de composto.
Tabela 2
Macaco A Macaco B T empo (min) PSMa (mm Hq) Tempo (min) P SM 0 85 0 89 5 85 5 88 10 74 10 76 15 69 15 79 20 65 20 75 25 67 25 74 30 70 30 75 35 71 35 78 40 74 40 83 45 74 44 83 50 76 49 82 55 77 54 83 60 79 59 86 65 79 64 83 70 79 69 86 75 80 74 87 80 79 79 89 85 80 84 87 90 80 89 92 95 81 94 86 100 82 99 90 105 83 104 91 109 81 109 90 114 81 114 92 119 81 119 92
Pressão sanguínea média. A dose diária total administrada a um receptor em doses úni^ cas ou divididas, pode sê-lo em quantidades diárias de 0,001 a 10
J
71 414
Case 4710.PG.01 -92- mg/kg de peso corporal, por exemplo, e, mais frequentemente,de 0,01 a 10 mg. As composições para unidades de dosagem, podem conter essas suas quantidades submúltipi as,para constituírem a dose diária. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinado com as substâncias de suporte, para produzir uma forma de dosagem única, variará, na dependência do receptor a tratar e do modo pa£ ticular de administração.
No entanto, deve ser entendido que o nível de dosagem especifico, para todo o paciente particular, dependerá de uma diversidade de factores,incluindo a actividade do composto específico ut_i lizado,a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção, a combinação de drogas, e a gravidade da doença especifica sob terapia.
Os compostos da presente invenção, podem ser administrados oralmente, parenteralmente, através de pulverizador de inalação, por via rectal ou topicamente, em formulações de unidades de dosagem que contêm suportes, adjuvantes e veículos não-tóxicos convencionais, farmacologicamente aceitáveis, conforme se deseje. A adrni nistração tópica, também pode envolver a utilização de administração transdérmica, tal como pensos transde'rmicos ou dispositivos iontoforéticos. 0 termo parenteral, tal como aqui é usado, inclui injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular e intra_s ternal ou técnicas de infusão.
As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões estéreis injectáveis, aquosas ou oleosas, podem ser formuladas de aco_r do com a arte conhecida, utilizando agentes dispersantes ou molhan. tes adequados e agentes suspensores. A preparação estéril injectá-vel, também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril, num diluente ou solvente não-tóxico aceitável parenteralmente, tal como uma solução em 1,3-butanodiol, por exemplo. Entre os veículos e solventes que podem utilizar-se, estão a água, a solução de Rin-ger, e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utilizam -se convencionalmente óleos fixos, estéreis, como meio de suspensão ou solvente. Para isso,podem utilizar-se quaisquer j51eos fixos brandos, incluindo mono- ou diglicéridos de síntese.Além disso o^goiRfos,como o ací
71 414
Case 4710.PG.01 -93 do oléico, encontram utilização na preparação de injectáveis.
Podem preparar-se supositórios, para administração rectal da droga, misturando a droga com um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau e polietileno-glicóis, que são sólidos às temperaturas normais mas que são líquidos à temperatura rectal, pelo que irão fundir no recto, libertando a droga.
As formas sólidas de dosagem, para administração oral, podem incluir cápsulas ,comprdjnidos , pílulas, pós e grânulos. Nessas formas sólidas de dosagem, o composto activo pode ser misturado com pelo rne nos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem, também podem compreender substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, tal como é prática normal, por exem pio, agentes lubrificantes, como o estearato de magnésio. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponántes. Adicionalmente,os comprimidos e as pílulas podem preparar-se com revestimentos entéricos.
As formas líquidas de dosagem, para administração oral,podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmacoljJ gicamente aceitáveis, que contenham diluentes inertes comummente usa dos na arte, tal como água. Essas composições, também podem compreeji der adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e suspensores, e agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. A presente invenção, também diz respeito à utilização de novos compostos, composições farmacêuticas que contenham os novos compostos e à utilização dos compostos e das composições na inibição da renina, para tratar qlaucoma ou reduzir e/ou controlar a pressão in-tra-ocular. A presente invenção, também diz respeito ã utilização de novos compostos e de composições farmacológicas que inibam a renina, em combinação com um agente antagonista beta-adrenérgico ou um composto inibidor da enzima conversora da angiotensina, para tratar o glaucoma ou reduzir e/ou controlar a pressão intra-ocular. A presente invenção, também diz respeito a composições farmjj cológicas para tratamento do aumento da pressão intra-ocular, associado à administração de agentes anti-inflamatórios esteroidais, que compreendem novos compostos inibidores da renina em combinação com 71 414 Case 4710.PG.01
-94- um composto anti-inflamatório esteroidal, num veiculo farmacêuticamente aceitável. A presente invenção, também diz respeito a um conjunto que compreende um novo composto inibidor da renina, num veiculo farmacêuticamente adequado, e um composto anti-inflamatório esteroidal, num veículo farmacêutico adequado, e/ou um agente antagonista beta-- adrenérgico, num veículo farmacêutico adequado, ou um composto i-nibidor da enzima conversora da angiotensina, num veiculo farmacêutico adequado, em recipientes individuais e em embalagens únicas.
As composições da invenção, são administradas na forma de composições farmacêuticas tópicas ou sistémicas, quando se usam no tratamento ou na redução e/ou no controlo da pressão intra-ocular.
De preferência,essas composições são administradas na forma de composições farmacêuticas tópicas, adequadas a administração oftálmica, num veículo farmacêuticamente aceitável, tal como soluções, suspensões, emulsões, unguentes e inserções sólidas, aquosas ou não aquosas, estéreis e farmacêuticamente aceitáveis.
Agua, propileno-glicol e outros alcoóis farmacêuticamente aceitáveis, óleo de sésamo ou de amendoim e outros óleos vegetais farmaceuticamente aceitáveis, vaselina, polímeros não-tóxicos, solúveis em água, oftalmologicamente aceitáveis, tal como metil-celu-lose, sais da carboximetil-celulose, hidroxietil-celulose, hidroxi-propil-celulose, acrilatos, tais como sais do ácido poliacrilico; etilacrilatos; poliacrilamidas; produtos naturais, tal como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, caraia, ágar, acácia; derivados do amido, tal como acetato de amido, éteres hidroxietilicos do amido, hidroxipropil-amido; bem como outros derivados de síntese, tais como poli(álcool vinilico), polivinilpirrolidona, éter metil--polivinílico,óxido de polietileno,carbopol e goma de xantana; e misturas desses polímeros, são exemplos de veículos farmaceutica-mente aceitáveis,adequados para administração oftálmica.
Essas composições, também podem conter adjuvantes, tais como agentes tamponantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Os agentes conservantes adequados, incluem agentes a_n tibacterianos, tais como compostos de amónio quaternário, sais fe- -95- 71 414 β, ...
Case 4710.PG.01 nilmercúricos, álcool benzílico, fenil-etanol; e anti-oxidantes, tais como metabissulfito de sddio, hidroxianisol o butilado e hidro-xitolueno butilado. Os agentes tamponantes adequados, incluem tajn pões borato, acetato, gluconato e fosfato.
As composições farmacêuticas oftálmicas da invenção, também podem apresentar-se na forma de una inserção sólida. Pode usar-se um polímero sólido, solúvel em água, ou que inche na presença de água, tal como dextrano, hidroxi(alquilo inferior )-dextrano, carboximetil_ -dextrano, hidroxi(alquilo inferior)-celulose, (alquilo inferior)--celulose, carboximetil-celulose, álcool polivinílico, dextrina, a-mido, polivinilpirrolidona e polialquileno-glicois, como suporte da droga.
Os níveis de dosagem do composto activo, nas composições pa^ ra tratamento do glaucoma ou redução e/ou controlo da pressão intrja -ocular, podem ser variados, de modo a obter-se uma resposta terapêutica desejada, a uma composição particular. Em geral, o composto activo será administrado na forma de uma solução aquosa isotónica, com uma concentração percentual de 0,00001 a 1,0 (p/v). Preferencialmente, o composto activo será administrado na forma de uma solução aquosa isotónica, com uma concentração percentual entre 0,00001 e 0,1 (p/v). 0 termo "controlo da pressão intra-ocular", tal como aqui é usado, significa regulação, atenuação e modulação de tensão intra--ocular aumentada. 0 termo também significa que o decréscimo obtido, na pressão intra-ocular, que de outro modo seria elevada, através dos métodos e das composições da invenção, se mantém durante um período significativo, tal como, por exemplo, entre doses consecutivas da composição da invenção.
Os novos compostos inibidores da renina, da invenção, podem ser o único ingrediente activo, para o controlo da pressão intra--ocular, nos métodos e composições da invenção, ou podem ser usados em combinação com outros ingredientes que controlem a pressão intrjj -ocular, tal como compostos antagonistas beta-adrenérgicos. 0 termo "antagonista beta-adrenérgico", tal como aqui é usado, significa um composto que, ligando-se aos receptores beta-adrenérgicos da membrja na plasmática, reduz ou elimina a actividade simpática ou bloqueia -96- -96- 71 414 Case 4710.PG.01 iumaffi os efeitos de catecolaminas ou drogas adrenérgicas de administração exógena. Atenolol, metopropol, nadolol, propranolol, timolol, labe-talol, betaxolol, carteolol e dilevalol e seus sais farmacologica-mente aceitáveis, são exemplos de antagonistas beta-adrenérgicos. 0 timolol é correntemente utilizado para tratar o glaucoma ou reduzir e/ou controlar a pressão intra-ocular, mas possui um cori junto de efeitos laterais adversos. Consequentemente, a administração de uma composição que compreenda uma combinação de um antagonis^ ta beta-adrenérgico e de um novo composto inibidor da renina, da invenção, poderá produzir uma redução da pressão intra-ocular, equi^ valente à que um antagonista beta-adrenérgico produz isolado, mas com um nível de dosagem reduzido, do antagonista beta-adrenérgico. Isto resultará numa redução do nível dos efeitos laterais adversos, relacionados com o antagonista beta-adrenérgico. A composição de combinação é administrada na forma de uma dose unitária que contém quer o novo inibidor da renina quer o aji tagonista beta-adrenérgico. 0 antagonista beta-adrenérgico pode compreender de 5 mg, até cerca de 125 mg, da composição da invenção Os limites preferidos,dos componentes, na composição da invenção, na forma de unidade de dosagem, são:
Inibidor da renina: 1 ng a 0,1 mg
Antagonista beta-adrenérgico: 5 jjq a 125 yug
Quando o antagonista beta-adrenérgico e o novo inibidor da renina, são administrados na forma de composições separadas, a presente invenção diz respeito a um conjunto que compreende uma composição de antagotista beta-adrenérgico, farmacoloqicamente aceitável e uma composição de um novo inibidor da renina, farmacologicamente aceitável, em dois recipientes separados e numa única embalagem. Um dos conjuntos preferidos, compreende uma composição de antagonista beta-adrenérgico e uma composição tópica de um novo inibidor da renina. Um dos conjuntos mais preferidos, compreende uma composição oftalmológica tópica, de um antagonista beta-adrenérgico, e uma com posição oftalmológica tópica, de um novo inibidor da renina.
Os novos compostos inibidores da renina, da invenção, também podem ser administrados em combinação com um composto inibidor
J 71 414 Case 4710.PG.01
da enzima conversora da angiotensina (ECA). Captopril e enalapril, são exemplos de compostos inibidores da enzima conversora da angio tensina.Tal como se referiu previamente, os inibidores da ECA têm alguns efeitos laterais indesejáveis. Consequentemente, a administração de um inibidor da ECA, em combinação com um inibidor da rjí nina, poderá produzir uma redução da pressão intra-ocular, superi. or ou equivalente à de um inibidor da ECA isolado,mas com um nível de dosagem reduzido, no inibidor da ECA.Isto,resultará numa redução do nível dos efeitos laterais adversos,relacionados com o inibidor da ECA. A composição da combinação é administrada na forma de uma dose única, que contém quer o novo inibidor da renina quer o inibidor da enzima conversora da angiotensina. 0 inibidor da FCA pode compreender de 5 ng até cerca de 50 yg, da composição da invenção. Os limites preferidos, dos componentes, na composição da invenção, na forma de unidade de dosagem são:
Inibidor da renina: 1 ng a 0,1 mg
Inibidor da ECA: 5 ng a 50 yg
Quando o inibidor da ECA e o novo inibidor da renina, são administrados na forma de composições separados, a presente inveri ção diz respeito a um conjunto que compreende uma composição farmacêuticamente aceitável, do inibidor da ECA, e uma composição farmacêuticamente aceitável, de um novo inibidor da renina, em dois recipientes separados e numa única embalagem. Um dos conjuntos preferidos, compreende uma composição de um inibidor da ECA e uma composição túpica de um novo inibidor da renina. Um dos conjuntos mais preferidos, compreende uma composição oftalmológica tópica, de um inibidor da ECA, e uma composição tópica de um novo inibidor da renina.
Os níveis de dosagem dos compostos activos, nas composições da invenção, podem ser variados, de modo a obter-se uma resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A administração tópica, oftálmica e sistémica de agentes esteroidais anti-inflamatórios, pode provocar um aumento da pressão -98-
-98- J 71 414
Case 4710.PG.01 intra-ocular. 0 aumento da pressão intra-ocular, pode ser reduzido, através da administração de um novo composto inibidor da renina, da invenção. Os agentes esteroidais anti-inflamatórios, incluem hidro-cortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, meti_l prednisolona, triamcinolona, betametasona, alclometasona, flunisoM da, beclometasona, clorocortolona, diflorasona, halcinonida, fluoci nonida, fluocinolona, desoximetasona, medrisnna, parametasona e fljj orometolona, e seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis.
Os agentes esteroidais anti-inflamatórios preferidos, são hidrocojr tisona, prednisolona, dexametasona, medrisona e fluorometolona e seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis. 0 novo inibidor da renina, é administrado ao mesmo tempo ou depois da utilização de um agente esteroidal anti-inflamatdrio, provocando redução e/ou controlo da pressão intra-ocular.
Podem ser usadas diversas combinações de formas de dosagem, tópicas ou orais ou injectáveis, de um agente esteroidal anti-infljj matório, e de formas de dosagem, tópicas ou orais, do novo inibidor da renina. Uma das combinações preferidas, compreende um anti-in-flamatório esteroidal tópico e um novo inibidor da renina tópico. Mais preferida, é uma forma de dosagem oftálmica tópica, que compreende quer o anti-inflamatório esteroidal quer o novo inibidor da renina.
Quando o agente esteroidal anti-inflamatório e o novo inib_i dor da renina são administrados na forma de composições separadas, a presente invenção diz respeito a um conjunto que compreende uma composição de um agente esteroidal anti-inflamatório, farmacológica mente aceitável, e uma composição farmacoloqicamente aceitável, de um novo inibidor da renina, em dois recipientes separados e numa ú-nica embalagem. Um dos conjuntos preferidos, compreende uma compos_i ção esteroidal anti-inflamatória e uma composição tópica de um novo inibidor da renina. Um dos conjuntos mais preferidos, compreende u-ma composição esteroidal oftalmológica tópica, anti-inflamatória, e uma composição oftalmológica tópica do novo inibidor da renina. A composição da combinação da invenção pode conter uma per; centagem situada entre cerca de 0,00001 e 1,0 (p/v), do novo inibidor da renina, para administração tópica combinada ou separada. Pre J 71 414 Case 4710.PG.01 -99-
ferencialmente, a quantidade do novo inibidor da renina, situa-se numa percentagem entre cerca de 0,00001 e 0,1 (p/v), da composição. A quantidade do novo inibidor da renina numa forma de unidade de d£ sagem, para administração tópica nos olhos, situa-se entre cerca de 5 ng e cerca de 0,5 mg, e, preferencialmente, entre cerca de 5 ng e cerca de 25 ng. A dose requerida, dependerá da potência do novo ini^ bidor da renina particular, da gravidade do aumento da pressão in-tra-ocular e da resposta do paciente individual. A composição da combinação da invenção pode conter uma pe_r centagem situada entre cerca de 0,05 e 1,5 (p/v), do anti-inflamatdl rio esteroidal, para administração tópica combinada ou separada. A quantidade do anti-inflamatório esteroidal, numa forma de unidade de dosagem, para administração tópica nos olhos, situa-se entre cejr ca de 20 jug e cerca de 600 jiq. A dose requerida, dependerá da potêri cia do anti-inflamatório esteroidal particular, da gravidade da doença e da resposta do paciente individual.
Quando o agente esteroidal anti-inflamatótio, do método terapêutico da combinação, da invenção, é administrado de uma forma que não a oftálmica, as doses apropriadas são bem conhecidas na arte .
As composições da invenção podem incluir outros agentes te rapêuticos, para além do novo inibidor da renina, e outros agentes que reduzam e/ou controlam a pressão intra-ocular. 0s efeitos dos novos compostos da invenção, sobre a pressão intra-ocular, podem determinar-se, em coelhos, usando o método seguinte :
Efeitos de compostos inibidores da renina, administrados topicamente, sobre a pressão intra-ocular de coelhos. a. Método Testou-se a actividade anti-glaucoma dos compoj. tos, medindo o efeito sobre a pressão intra-ocular, em coelhos, tal como é descrito por Tinjum, A.M., Acta Ophthalmologica, _50, 677 (1972). Colocaram-se coelhos neozelandeses albinos, machos, em dispositivos restringentes e mediu-se a pressão intra-ocular com um t_o nómetro aplamático. Instalou-se exactamente 0,1 ml de uma solução salina isotónica, que continha um composto de teste, no saco conjuri
tival, e mediu-se a pressão intra-ocular, 5, 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos depois.
Pode demonstrar-se a capacidade de um composto da invenção, para tratar doenças vasculares, especialmente as que estão associadas à diabetes, comparando a excreção proteica urinária de ratazanas Wistar diabéticas, de controlo, com a excreção protéica urinária de ratazanas Wistar diabéticas, tratadas com um composto da invenção. As ratazanas Wistar, foram tornadas diabéticas através de tratamento com estreptozocina. A presente invenção, também se estende à utilização de compostos de fórmula I, em combinação com um ou mais agentes anti-hi-pertensivos, seleccionados de forma independente, dentre diuréticos, agentes adrenérgicos bloqueadores, vasodilatadores, bloqueado-res dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora da angio-tensina (ECA), activadores dos canais do potássio e outros agentes hipertensivos, para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, doença vascular relacionada com a diabetes (em se res humanos ou noutros mamíferos), ou para o tratamento de doenças renais, tais como insuficiência renal aguda ou crónica.
Os diuréticos representativos incluem hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amiloride, bumetanida, benzotiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolac-tona, triamtereno, clortalidona e similares, ou um seu sal farmaco logicamente aceitável.
Os agentes adrenérgicos de bloqueamento representativos, ijn cluem fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazi-na, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol e similares ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
Os vasodilatadores representativos incluem hidralazina, mi-noxidil, diazoxida, nitroprussida e similares, ou um seu sal farma-cologicamente aceitável.
Os bloquadores dos canais do cálcio, representativos, incljj em amrinona, benciclana, diltiazem , fendilina, flunarizina, nicar-dipina, nimodipina, per-hexileno, verapamil , galopamil , nifedipi-na e similares, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
Os activadores dos canais do potássio, representativos, incluem pinacidilo e similares ou um seu sal farmacologicamente aceitável .
Outros agentes anti-hipertensivos,representativos, incluem simpatoliticos, tal como metildopa, clonidina, guanabenzo, reserpi-na e similares, ou um seu sal farmacologicamente aceitável. 0 composto de fórmula .1 e o agente anti-hipertensivo podem ser administrados no máximo recomendado para a dosagem clinica, ou em doses mais baixas. Os níveis de dosagem dos compostos activos, nas composições da invenção, podem ser variados, de modo a obter-se uma resposta terapêutica desejada, que dependerá da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A combinjj cão pode ser administrada na forma de composições separadas ou na forma de uma dosagem única, que contenha ambos os agentes.
Além disso, a presente invenção estende-se k utilização de um composto de fórmula I na inibição de proteases retrovirais e, em particular, na inibição da protease do HIV-1 e da protease do HIV-2. Os compostos de fórmula I, são úteis para o tratamento ou profilaxia de doenças causadas por retrovirus, especialmente síndroma da i muno-deficiência adquirida ou uma infecção por HIV . A potência inibidora dos compostos da invenção, contra a protease do HIV, pode determinar-se através do método seguinte.
Teste_fluoroqénico, para rastreio de inibidores
da protease do HIV
Dissolveu-se um composto da invenção em DMSO e diluiu-se mais uma pequena alíquota, com DMSO, até 100 vezes a concentração final desejada para o teste. Conduziu-se a reacção num tubo de 6 x 50 mm, num volume total de 300 microlitros. As concentrações fi nais dos componentes, no tampão da reacção, são: acetato de sódio, 125 mM, cloreto de sódio, 1 M, ditiotreitol, 5 mM, albumina do soro bovino, 0,5 mg/ml, substrato fluorogénico, 1,3^M, dimetilsulfóxido, 2?ó (v/v), pH = 4,5. Após adição do inibidor, pôs-se a mistura re-accional no recipiente da célula do fluorímetro e incubou-se, a 30° C, durante alguns minutos. Iniciou-se a reacção, através da adição de uma pequena alíquota de protease de HIV fria. Registou-se a in-
tensidade da fluorescência (excitação a 340 nm, emissão a 490 nm), em função do tempo. Determinou-se a velocidade da reacção, durante os primeiros seis a oito minutos. A velocidade observada e di-rectamente proporcional às moles de substrato cindido, por unidade de tempo. A percentagem de inibição é 100 x (1 - (velocidade na presença de inibidor)/(velocidade na ausência de inibidor)).
Substrato fluorogénico: Dabcil-Ser-Gln-Asp-Tir-Pro-Ile-Val^ -Rln-EDANS, em que DABCIL = ácido 4-(4-dimetilaminofenil )azobenzói^ co e EDANS = ácido 3-((2-amino-etil)amino)-naftaleno-l-sulfónico.
Pode demonstrar-se a actividade antiviral de compostos da invenção, usando o método seguinte.
Incubou-se uma mistura de 0,1 ml (4 x 10^ células/ml) de células H9 e 0,1 ml (100 unidades infecciosas) de HIV-13B, durante 2 horas, sobre um agitador. Lavou-se três vezes a cultura resultajn te , ressuspendeu-se em 2 ml de meio e tratou-se com 10 fA 1 do composto da invenção (5 mM em dimetilsulfóxido). Tratou-se a cultura de controlo de um modo idêntico, exceptuando que se omitiu o último passo. Apés incubação da cultura, durante oito dias, sem mudança de meio, retirou-se uma aliquota (0,1 ml) do sobrenadante, e incubou-se com células H9 frescas, durante 2 horas, sobre um agit_a Hor. Lavou-se três vezes a cultura resultante, ressuspendeu-se em 2 ml de meio e incubou-se. Determinou-se a infecciosidade do vírus, usando o método E.I.A. do antigénio do HTLV-III, de Abbott (Paul, et al., J. Med. Virol., 22 357 (1987)). 0 antecedente, é meramente ilustrativo da invenção e não se pretende que a invenção fique limitada aos compostos descritos. Prje tende-se que as variantes e mudanças que sejam obvias para um conhe cedor da arte, estejam incluídas no âmbito e na natureza da invenção, sendo definidas nas reivindicações anexas.

Claims (8)

  1. J 71 414 Case 4710.PG.01 -103-
    REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a preparação de um composto de fórmula: R H A 3 W. V, N R
    6 0 R F F R z na qual A é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo funcionalizado, arilo, heterocíclico, -OR^ ou -SR-j, em que Ry é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo funcionalizado, arilo, heterocíclico, aril-C(O)-ou heterocíclico-C(0)-, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino finciona-lizado, hidroxialquilo funcionalizado ou carboniloxilo substituído ou um análogo de carboniloxilo substituído; W é — C(0) —, -CH(OH)- ou -N(R2)-, em que R2 é hidrogénio ou alquilo in ferior; U é — C(0 ) —, — CH2 — ou —N(R2) — j em que R2 é hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que, quando W for -CH(OH)-, U ser e com a condição de U ser — C(0) — ou -Cl·^-» quando W for V é -CH-, -C(OH)- ou -C(halogéneo)-, com a condição de V ser -CH-, quando U for -N(R^)-í
    quilalquilo, arilalquilo, (heterocíclico)-alquilo, 1-benziloxieti-lo, fenoxilo, tiofenoxilo ou anilino, com a condição de B ser -CH2 ou -CH(OH)- ou A ser hidrogénio, quando for fenoxilo, tiofenox_i lo ou anilino, e R^g é arilo ou heterocíclico; R^ é alquilo inferior, alcenilo inferior, hidroxialquilo, alcoxial quilo, ((alcoxi )alcoxi)alquilo, carboxialquilo, (tioalcoxi)alquilo, azidoalquilo, aminoalquilo, (alquil)aminoalquilo, (dialquil )amino-alquilo, (alcoxi )(alquil )aminoalquilo, (alcoxi )aminoalquilo , benzi^ lo ou (heterocíclico )metilo; R^ é alquilo inferior, cicloalquilmetilo ou benzilo; R5 é -CH(OH)- ou -C(0 )-; -104- -104- J 71 414 Case 4710.PG.01
    cicloalqui- Ré é -CH(OH )- ou — C(0 ) —; e Z é alquilo inferior, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, lalquilo, heterocíclico ou (heterocíclico)alquilo; ou de um seu sal, éster ou pró-droga, farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um comptsto de fdrmula: OH ou um halogeneto de ácido ou um seu éster activado, com uma amina de fórmula:
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a adição de reagentes de acoplamento.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o reagente de acoplamento ser carbodiimida.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a carbodiimida ser a l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimi da.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éster activado ser um anidrido misto.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o anidrido misto seu um composto de fórmula: A .V Q u 0CH2CH(CH3)2 0 0
  7. 7 - Processo para a preparação de uma composição farmacêut_i ca inibidora de renina, caracterizado por compreender associar um portador farmacêutico com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto obtido na reivindicação 1. -105- -105-
    71 414 Case 4710.PG.01
  8. 8 - Processo para a preparação de uma composição farmacêuti^ ca, para o tratamento de hipertensão ou de insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado por compreender associar um portador farmacêutico com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto obtido na reivindicação 1, sozinho ou em combinação com outro anti--hipertensivo. Lisboa, -5. EET. 1590 ‘ Por ABBOTT LABORATORIES - 0 AGENTE OFICIAL -
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