KR100192991B1

KR100192991B1 - 트리플루오로메틸케톤 유도체, 그것의 제법 및 용도

Info

Publication number: KR100192991B1
Application number: KR1019910024710A
Authority: KR
Inventors: 게이지 헴미; 이찌로 시마; 게이수께 이마이; 히로까쯔 다나까
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1990-12-31
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1999-06-15
Also published as: MX9102612A; HU211943A9; US5296591A; ATE151775T1; AU8985391A; KR920011988A; FI915996A0; DE69218977T2; EP0494071A3; JPH0699378B2; AU641577B2; EP0494071B1; HUT60507A; FI106379B; NO920035L; IE914360A1; SG50457A1; CA2058560A1; DE69218977D1; JPH04297446A

Abstract

본 발명은 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체 및 백혈구 엘라스타제-저해작용을 갖는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 그것의 제법, 그것을 함유하는 약학적 조성물 및 그것의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체는 하기의 일반식(1)로 나타낼 수 있다.

본 발명의 목적 화합물과 그것의 염은 다양한 공정을 통해 제조될 수 있으며, 폐기종, 만성 기관지염, 동백경화증과 같은 퇴행성 질환, 신장염, 패혈증 또는 조직 이식 거부반응의 치료나 예방에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

트리플루오로메탈케톤 유도체, 그것의 제법 및 용도

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체에 관한 것이다.

더 상세하게는, 본 발명은 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체 및 인체 백혈구 엘라스타제-저해작용을 갖는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 그것의 제법, 그것을 함유하는 약학적 조성물 및 그것의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체는 하기의 일반식(I)로 나타낼 수 있다.

상기에서, R¹은 카복시, 에스테르화 카복시 및 디-저급 알킬카바모일, 페닐(저급)알킬, 할로겐이나 니트로 또는 아미노를 가질 수 있는 페닐 부분 그리고 카복시 또는 에스테르화 카복시를 가질 수 있는 알킬부분, 할로-페닐, 모르폴리노 또는 모르폴리노(저급) 알킬에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 저급알킬,

R²및 R³는 저급 알킬,

X는 - 또는 -NH-,

Y는또는이다.

본 발명에 따르면, 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체(I)와 그것의 염은 하기의 반응도식으로 나타낸 여러 공정을 거쳐 제조될 수 있다.

상기식에서, R¹ _a는 모노- 또는 디-에스테르화 카복시(저급) 알킬이고, R¹ _b는 모노- 또는 디-카복시(저급)알킬, R¹ _c는 저급 알킬렌, R¹ _d는 저급 알킬이고, R¹내지 R³, X및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(I)의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체의 약학적으로 허용되는 염에서 알카리 금속염(예로써, 나트륨염, 칼륨염 등), 알카린 토류 금속염(예로써, 칼슘염 등), 암모늄염, 에탄올아민염, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민염 등과 같은 무기 또는 유기염기와의 염 그리고 메탄 실폰산염, 하이드로클로라이드, 황산염, 질산염, 인산염등과 같은 유기 또는 무기산과의 산 부가임을 들 수 있다.

상기 기술에서, 본 발명의 영역내에 포함되는 바람직한 실시예 및 각종 정의에 따른 실례를 하기에 상세히 설명한다.

저급이라는 용어는 다른 설명이 없는한 탄소수 1내지 6을 의미한다.

실시예에서의 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다.

실시예에서의 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1내지 6, 바람직하게는 탄소수 1내지 4의 직쇄 및 측쇄 알칸을 들 수 있다.

실시예에서의 에스테르화 카복시는 알킬 에스테르(예를 들면, 저급 알콕시카보닐(예로써, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등)과 같은 알콕시 카보닐), 페닐(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 벤질옥시카포닐과 같은 벤조일(저급)알콕시 카보닐), 벤조일(저급) 알킬 에스테르(예를들면, 벤조일메톡시카르보닐과 같은 벤조일(저급)알콕시카보닐)등을 들 수 있다.

실시예에서의 저급 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌등을 들 수 있다.

실시예에서의 디-저급 알킬카바모일은 N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일등을 들 수 있다.

본 발명의 목적 화합물(I) 또는 그것의 염의 제조공정은 하기에 상세히 기술된다.

공정 1내지 5에 대한 기술에 있어서, 화합물(I), (I^a)내지(I^f) 및 (II)내지 (V)의 염은 앞서 기술한 트리플루오로메틸케톤 유도체(I)의 약학적으로 허용되는 염의 예로 든것과 같은 것을 들 수 있다.

(1) 공정 1:

화합물(II) + 화합물(III) → 화합물(I)

화합물(I)과 그것의 염은 화합물(II)나 그것의 염을 화합물(III)이나 그것의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

본 공정의 반응은 하기와 같이 시행될 수 있다.

즉, 한 경우에, 첫번째 단계로, 화합물(II)나 그것의 염의 카복시기는 보통 종래의 방법, 예를들면, 그것의 산 할라이드, 아지드, 산무수물 또는 혼합무수물, 활성 에스테르등의 형성에 의해 활성화되며, 화합물(I)을 수득하기위해 화합물(III)과 반응하며, 다른 경우에, 화합물(II)나 그것의 염은 종래의 축합제 [예를들면, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 등]의 존재하에서 직접 화합물(III)이나 그것의 염과 반응한다.

본 반응은 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물등의 용매내에서, 주위온도, 얼음을 이용한 냉각상태(ice-cooling)하에서 수행되며, 축합제 존재하의 반응은 보통 무수(無水)상태에서 (반드시 필요하지는 않음) 수행된다.

(2) 공정 2:

화합물(IV) → 화합물(I)

화합물(I) 및 그것의 염은 화합물(IV)나 그것의 염을 산화시켜 제조할 수 있다.

산화는 산화제를 사용하는 종래의 방법에 의해 수행되며, 산화제는 하이드록시메틸기를 카보닐기로 전환시키기 위해 사용되어질 수 있는데, 과망간산 칼륨, 크롬 화합물(예를들어, 크롬산, 크롬산나트롬, 중크롬산, 중크롬산나트륨, 클로로크롬산 피리디늄, 중크롬산 피리디늄 등), 스원(Swern) 시약(디메틸설폭사이드 및 옥살일클로라이드), 존스(Jones) 시약등과 같은 것이 있다.

반응은 보통 물, 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 기타 반응에 악영향을 끼치지 않는 유기용매, 또는 이들의 혼합물과 같은 공지의 용매내에서 수행된다.

본 반응은 바람직하게는 어느 정도 온화한 조건하에서, 예를들어, 냉각하, 실온 또는 보온하에서 수행된다.

(3) 공정 3:

화합물(Iⁿ) → 화합물(I^b)

화합물(I^b)와 그것의 염은 화합물(I^a)나 그것의 염을 탈에스테르화(de-esterification)시켜 제조할 수 있다.

탈에스테르화 반응은 하기에 상세히 기술되는 가수분해, 환원 등의 공지의 방법에 의해 수행된다.

1) 가수분해:

가수분해는 바람직하게는 산이나 염기의 존재하에 수행된다.

적당한 산으로는 무기산(예로써, 염산, 브롬산 수소산, 황산 등), 유기산(예로써, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 등)등을 들 수 있다.

적당한 염기로는 알카리 또는 알카린 토류 금속 수산화물이나 상응하는 탄산염 또는 중탄산염(예를들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼슘 등), 수산화 암모늄등과 같은 무기염기; 그리고,

상기 금속의 알콕사이드 또는 펜옥사이드(예로써, 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨 등), 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민과 같은 아민(예로써, 메틸아민, 에틸아민, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등)등과 같은 유기염기를 들 수 있다.

가수분해는 바람직하게는 어느 정도 온화한 조건하에서, 예를들어, 냉각하 또는 보온하에서, 반응에 악영향을 끼치지 않는 용매[예를들어, 물, 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올 등)과 같은 친수성 용매, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등]내에서 수행된다.

상술한 액체 산 및 염기 역시 용매로 사용될 수 있다.

2) 환원 :

화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함해서 환원은 공지의 방법으로 수행된다.

화학적 환원에 사용하기 적당한 환원제는 금속(주석, 아연, 칠 등), 그러한 금속이나/또는 금속성 화합물의 복합체(염화크롬, 아세트산 크롬 등) 및 유기 또는 무기산(포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, P-톨루엔설폰산, 염산 등) 등이다.

촉매적 환원에 사용하기 적당한 촉매에는 백금 촉매(백금판, 백금스폰지, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금 등), 팔라듐 촉매(칼라듐 스폰지, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소에 부착시킨 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐 등)등과 같은 공지의 것들이 있다.

환원은 보통 물, 알콜(메탄올, 에탄올 등)등과 같은 용매내에서 수행된다.

환원은 바람직하게는 어느 정도 온화한 조건하에서, 예를들어, 냉각하, 실온 또는 보온하에서 수행된다.

(4) 공정 4:

화합물(I^c) → 화합물(I^d)

화합물(I^d)나 그것의 염은 화합물(I^c)나 그것의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.

화학적 환원과 촉매적 환원을 포함해서 환원은 공지의 방법으로 수행된다.

적당한 환원제로는 공정 3에서 예로 든 것과 같은 것을 들 수 있다.

환원은 보통 어느 정도 온화한 조건하에서, 예를들어, 냉각하, 실온 또는 보온하에서 수행된다.

(5) 공정 5:

화합물 (I^e) + 화합물(V) → 화합물(I^f)

화합물 (I^f) 및 그것의 염은 화합물(I^e)나 그것의 염을 화합물(V)나 그것의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 사실상 공정 1의 그것과 동일한 방법으로 수행된다.

트리플루오로메틸케톤 유도체(I)의 약학적으로 허용되는 염은공지의 방법, 예를들어, 화학물(I)을 산이나 염기로 처리하는 것, 에 의해 제조할 수 있다.

적당한 산 또는 염기의 예로는 공정 3의 가수분해의 설명에서 예로 든것과 같은 것을 들 수 있다.

출발화합물(II) 내지 (V)는 각각 새로운 화합물을 포함하며, 하기에 기술되는 제법 및 그와 비슷한 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물(I^a) 내지 (I^f)를 포함한 목적 화합물과 출발화합물(II)내지 (IV)는 비대칭 탄소원자로 인해 하나 이상의 이성체를 가지며, 그런 이성체 모두는 본 발명의 영역내에 속한다.

본 발명에 의하면, 하기의 구조식에서 △로 표시된 키랄중심(비대칭 중심)에서 R 및 S 배위 모두를 갖는 화합물의 존재로 인해 부본 이성체의 혼합물을 얻을 수 있으며, 또한, 광학적으로 순수한 화합물을 얻을 수 있다.

상기의 광학적으로 순수한 화합물이 수성 및/ 또는 유기용액 내에서 상기의 부분 입체 이성체의 혼합물로 변화하는 것에 주목해야 한다.

또한, 본 발명의 목적화합물(I)은 수성 용액내에서 수화물 형태로 됨을 주목해야 하는데, 이것도 본 발명의 영역내에 포함된다.

트리플루오로메틸케톤 유도체(I)와 그것의 약학적으로 허용되는 염은 인체 백혈구 엘라스타제-저해작용을 가지며, 폐기종, 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 관절경화증, 골관절염, 건선, 췌장염, 치근막 변성증, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 광범위 기관지초염, 호흡손상, 성인호흡장애증후군 등과 같은 퇴행성 질환의 치료 및 예방을 위한 인체 백혈구 엘라스타제-저해제로써 유용하다.

또한, 천식, 조직이식 거부반응, 신장염, 수포증, 미만성 혈관내 응고, 쇼크, 전신성 낭창, 홍반, 클톤 질환(clone disease), 허혈-재환류 손상, 만성 폐쇄성 폐동맥 질환(COPD), 막의 조발성 파열(PROM), 각막 세링(corneal sarring) 또는 섬유아세포 증식(안구 응고, 화상, 기계적 및 화학적 손상, 결막염 등) 및 패혈중의 치료 및 예방용으로 더욱 유용하다.

트리플루오로메틸케톤 유도체(I) 및 그것의 약학적으로 허용되는 임의 유용성을 설명하기 위해, 하기에 약리학적 실험 데이타를 제시한다.

[실험 1:]

프로테아제 저해 분석(시험관 내 실험

(1) 방법:

분석동안에 계속 사용되는 완충액은 0.5M NaCl을 포함하는 pH7.5의 O.1M HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)였다.

25㎕의 2mM 메톡시석시닐-(알라닌)₂-프톨린-발린-P-니트로아닐리드(100mM의 디메틸 설폭사이드 용액을 완충액에 희석했다.) 와 50㎕의 샘플(유기용매중의 샘플10㎕를 완충액에 5배 희석했다.)을 96웰(well)-마이크로리터플레이트의 웰내에서 혼합했다.

파장 415nm에서 혼합물의 흡광도는 마이크로플레이트 판독기(일본 이바라끼 소재, 코로나 전기회사 제품)로 측정했다.

측정후, 25㎕의 6㎕/㎖ 인체 타액 엘라스타제(HSE)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 방치했다.

그리고나서, 415nm에서 흡광도를 측정했다.

약물에 의한 저해비율은 100×(1-r 저해제 존재/r 저해제 부재)로 계산했는데, r은 30분간 항온후의 흡광도에서 효소 부가전의 흡광도를 뺀 값이다.

돼지 췌장 엘라스타제(타입 IV, 5㎍/ml 최종분량)에 대한 저해제의 효과는 N-석시닐-(알라닌)₃-P-니트로아닐리드를 사용해서 비슷하게 분석했다.

HSE는 미국 미조리주 소재 엘라스틴 프러덕츠 회사(Elastin Products Company Inc.) 제품을 사용했다.

모든 다른 물질 및 프로테아제는 시그나 화학 회사(Sigma Chemicals CO.)제품을 사용했다.

(2)결과:

[실험 2:]

엘라스타제로 인한 폐손상에 있어서의 활성의 측정

(1) 방법:

펜토바르비탈로 마취시킨 햄스터를 이용했다.

염류(saline)나 염류함유 인체 타액 엘라스타제를 27-게이지 바늘이 부착된 1-ml 주사기를 사용해서 복부쪽 목 부위를 약간 절개한 부위를 통해 호흡관내로 주입했다.

3시간후, 실험동물들은 CO에 의해 질식사했고, 각 동물의 호흡관을 다시 꺼냈다.

폐를 2.5-ml 분취량의 염류로 세척했고, 염류를 제거한 후, 각 동물로 부터 최종 부피 약 1.5ml의 기관지 폐포 세척(BAL)액을 얻었다.

BAL액의 세포들을 원심분리하여 모은 다음, 분열시키기 위해 증류수로 희석시켰다.

헤모글로빈 함량은 541nm에서 분광 광도측정법으로 측정했다. 시험약품을 염류나 메틸 셀룰로오스에 용해시켜서 엘라스타제를 주입시키기 위해 행했던 것과 동일한 방법으로 엘라스타제 주입 5분전에 호흡관내에 주입시켰다.

(2) 결과:

[실험 3:]

마우스에 유발시킨 발의 부종에 있어서 인체 타액 엘라스타제의 효과

(1) 재료 및 방법:

생후 7-8주 정도의 수컷 C57BL 마우스를 일본 클리어 회사(Japan Clear Inc.)로 부터 구입했다.

인체 타액 엘라스타제(HSE)는 엘라스틴 프러덕츠 회사로 부터 구입했다.

시험 약물은 피하에 투여했고, 15분후, HSE를 20㎍/site의 용량만큼 오른쪽 뒷 발바닥(footpad)에 주사하고, 대조군으로 염류를 왼쪽 뒷바닥에 주사했다.

HSE를 주사한 지 2시간 후, 발의 부종을 다이얼 두께 측정기로 측정하고, 오른쪽과 왼쪽 뒷발바닥 두께의 차이를 계산했다.

(2) 결과:

[실험 4:]

햄스터에 실험적으로 유발시킨 기종에 있어서의 효과

(1) 재료 및 방법:

무게가 약 120g 정도 되는 수컷 황금색 시리안 햄스터(Syrian hamster)를 일본 SLC 회사로부터 구입했다.

돼지 췌장 엘라스타제(PPE)는 엘라스틴 프러덕츠 회사로 부터 구입했다.

다이얼페린(Dialferin)은 일본 로슈 회사(Japan Roche Inc.)로 부터 구입했다.

햄스터는 펜토바르비탈을 사용해서 복막내부를 마취시켰다.

실시예 9의 화합물을 염류에 용해시켰다.

선행 기술에 의한 화합물 A와 B는 0.5% 메틸 셀룰로오스에 분산시켜 현탁액을 만들었다.

0.2ml 염류중의 100㎍/site PPE를 주입시키기 5분전에 약물을 구강을 통해 호흡관 내로 주입시켰다.

PPE 주입 3주후, 햄스터를 펜토바르비탈로 마취시켰다.

용적 측정을 위해 몸전체의 항(姮)-용적, 가변 압력 플레시스모 그래프(plethysmograph)를 사용해서 누워있는 햄스터의 호흡활동을 분석했다.

물로 채운 식도 카테테르(cathether)가 늑막압 측정을 위해 사용되었다.

유사-정지 수축(Quasi-static deflation) 압력-용적(P-V) 곡선은 30cm HO의 폐관통 압력(transpulmonary pressure, PL)까지 폐를 팽창하는 자동 호흡을 억제시키고, 0cm HO의 PL까지 천천히 수축하고, -20cm의 HO의 PL까지 서서히 흡출기로 빨아내도록 하기 위한 복막내부로 투여한 다이얼페린에 의해 었었다.

유사-정지 폐 컴플리언스(Quasi-static lung compliance, Cst)는 중간-용적 범위에서 수축 P-V 곡선의 가파른 부분의 기울기로 정의됐다.

치사용적은 TLC 25(PL=25cm HO에서의 용적)와 RV-20(PL=-20cm HO에서의 용적)간의 폐용적에서의 차로 정의됐다.

(2) 결과:

하기의 표에 나타낸 것과 같은 용량에 의존하는 방법에 있어서, 실시예 19의 화합물로 전치료한 것이 폐 활동에 있어서 PPE-유발 질환의 발전을 막았다.

Cst와 VC 값을 고려해보면, 실시예 19의 화합물의 효력은 선행기술에 의한 화합물 A 및 B보다 우수했다.

선행기술에 의한 화합물 A(일본공개특허공보 제61-218518호):

선행기술에 의한 화합물 B (일본공개특허공보 제2-256657호):

본 발명의 약학적 조성물은 분말, 미세과립, 과립, 정제, 당의정, 주사액, 흡입제 마이크로캡슐, 캡슐, 좌약, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽등과 같은 공지의 약물형태로 사용되어 질 수 있다.

바람직하게는, 희석제나 분해제(예를들면, 슈크로오스, 락토오스, 전분, 결정성 샐룰로오스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 합성 규산 알루미늄 등), 결합제(예를들면, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리프로필 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 겔라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜 등), 착색제, 제취제, 윤활제(예를들면, 스테아르산 마그네슘 등)등을 상기 조성물에 부가할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여량을 환자의 연령, 체중, 신체조건등에 따라 다르며, 일반적으로 목적 화합물이나 그것의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 매일 1mg내지 1g의 용량수준으로 해서 경구 또는 흡입 방식으로 투여하며, 바람직하게는, 동일기준에서 10mg 내지 500mg을 1일 1내지 3회 간격으로 투여한다.

전형적인 1회분 단위는 5mg, 10mg, 20mg, 50mg, 100mg등이며, 물론 이들은 예를 든 것이지 규제량은 아니다.

하기의 제법 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시한 것이다.

제법 및 실시예에 있어서, 다음의 약어들이 사용된다.

WSCD : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

HOBT : N-하이드록시벤조트리아졸

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMSO : 디메틸설폭사이드

[제법 1]

N-(3급-부톡시카보닐)-L-발린(10.86g)의 용액과 DMF(50ml)중의 L-프톨린 벤질 에스테르 하이드로 클로라이드(12.09g)에 HOBT(6.76g)와 WSCD(7.76g)를 얼음욕(ice-bath)을 이용하여 냉각하에서 부가했다.

실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다.

잔사를 에틸 아세테이트(400ml)에 용해하고, 5% 수성 시티르산(200ml) 포화 수성 중탄산나트륨(200ml)으로 세정했다.

용액을 황산 마그네슘을 사용하여 건조하고, 감압하에서 농축하여 오일 형태의 N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴-L-프롤린 벤질 에스테르(20.06g)를 얻었다.

TLC (키셀 겔 60 F254 실리카 겔 판, 머크제)

(별다른 지시가 없는 한, 하기의 제법과 실시예에서도 같은 것을 의미함)

Rf: 0.62 (헥산 : AcOEt=2:1)

하기의 화합물은 제법 1의 방법과 비슷한 방법에 의해 제조되었다.

[제법 2]

4-(메톡시카보닐)페닐카보닐-L-발릴-L-프롤린 벤질 에스테르오일 형태

TLC Rf: 0.89 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 3]

3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴] 아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄

mp: 64-67℃

TLC Rf: 0.63 및 0.60 (CHCl₃: MeOH = 10 : 1)

[제법 4]

3(R 또는 S)-[[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(R 또는 S)-하이드록시-4-메틸펜탄

[제법 5]

3(R 또는 S)-[[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(R 또는 S)-하이드록시-4-메틸펜탄

[제법 6]

[제법 7]

[제법 8]

N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴-L-프롤린 벤질 에스테르(20,0g)를 디옥산(30ml)중의 4N 염화수소에 얼음욕을 이용해서 냉각시키면서 용해했다.

실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 감압하에서 농축했다.

전사를 에테르와 함께 빻아서 L-발린-L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(14.56g)를 얻었다.

mp : 66-69℃

TLC Rf: 0.55 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 9]

메탄올(130ml)중의 N-4-(메톡시카보닐)페닐카보닐-L-발릴-L-프롤린 벤질 에스테르(18.53g)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 3기압 (수소기체)에서 탄소(1.0g)에 부착시킨 10% 필라듐으로 수소를 첨가했다.

촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 4-(메톡시카보닐)페닐카보닐-L-발릴-L-프롤린(14.20g)을 얻었다.

mp:68-71℃

TLC Rf: 0.27 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 10]

디클로로메탄(5ml)중의 옥살릴 클로라이드(0.82ml)의 용액에 디메틸설폭사이드(1.34ml)와 디클로로메탄(10ml) 중의 3(RS)-[[4-(4-메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄(2.5g)의 용액을 -70℃에서 계속해서 부가했다.

혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(2.63ml)을 부가했다.

혼합물을 동일 온도에서 추가로 30분 동안 더 교반하고, 0.5N 염산(15ml)과 5% 중탄산나트륨 수용액(15ml)으로 세정했다.

유기층은 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다.

잔사를 실리카겔(50g) 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하여 3(RS)-[[4-(4-메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(2.18g)을 얻었다.

mp: 67-70℃

TLC Rf: 0.51(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 11]

메탄올(40ml)중의 3(RS)-[[4-(4-메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(2.1g)에 1N 수성 수산화나트륨(15ml)을 얼음욕을 이용하여 냉각하에서 부가했다.

혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄올을 증발시켰다.

농축물을 에테르(30ml)로 세정하고, 1N 염산을 이용해서 pH2로 산성화시킨다.

수용액을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출한다.

추출물을 소금물(10ml)로 세정하고, 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 다음 감압하에서 농축하여 3(RS)-[4-카복시페닐카보닐)-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(1.94g)을 얻었다.

mp: 215-220℃

TLC Rf: 0.63 (CHCl₃: MeOH :AcOH = 8:2:1)

하기의 화합물은 제법 11의 방법과 비슷한 방법으로 제조한 것이다.

[제법 12]

3(R 또는 S)-[[4-(4-(카복시)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(R 또는 S)-하이드록시-4-메틸펜탄 (0.61g)

[제법 13]

3(R 또는 S)-[[4-(카복시)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴] 아미노-1,1,1-트리플루오로-2(R 또는 S)-하이드록시-4-메틸펜탄

[제법 14]

메탄올(3.0ml)중의 28% 나트륨 메톡사이드의 용액을 실온에서 에탄올(30ml)중의 3(RS)-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄 하이드로클로라이드(3.2g)의 용액에 부가했다.

염화나트륨 침전을 여과해서 제거한 후, (2R, 3R)-L-주석산(2.3g)을 여과액에 부가했다.

혼합물을 주석산이 용해되고 여과될때까지 보온했다.

여과액을 실온에서 5시간동안 방치했다.

침전된 결정성 고체(1.94g)를 여과하여 회수하고, 1N 수성수산화나트륨에 용해했다.

용액을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 추출물을 에틸아세테이트중의 4N-염화수소와 혼합했다. 에틸 아세테이트를 제거한 후, 잔사를 디이소프로필 에테르(10ml)와 함께 빻아서 3(R 또는 S)-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-R-(R 또는 S)-4-메틸펜탄 하이드로클로라이드(1.03g)를 얻었다.

하기 화합물은 제법 14의 방법과 비슷한 방법으로 제조한 것이다.

[제법 15]

3(R 또는 S)-아미노-1,1,1-트리플루오로-2(R 또는 S)-4-메틸펜탄 하이드로클로라이드

mp: 163-170℃

TLC Rf: 0.55 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 16]

테르라하이드로푸란(10ml)중의 메틸 p-아미노벤조에이트(0.4g)의 용액에 트리클로로메틸클로로포름산염(0.31g)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치했다.

L-발린 벤질 에스테르(0.54g)를 용액에 첨가하고, 혼합물의 pH를 트리에틸아민으로 중화시켰다.

실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축했고 잔사를 에틸 아세테이트(10ml)로 추출했다.

추출물을 1N-염산(10ml) 및 수성 중탄산나트륨(10ml)으로 세정하고, 건조상태가 되도록 농축시켜 4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐-L-발린 벤질 에스테르(1.17g)를 얻었다.

TLC Rf: 0.55 (CHCl₃: MeOH = 10:1, v/v)

오일형태

[제법 17]

4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐-L-발린(0.83g)은 제법 9의 방법과 비슷한 방법으로 해서 4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐-L-발린 벤질 에스테르(1g)로 부터 제조되었다.

TLC Rf: 0.3 (CHCl₃: MeOH : H₂O = 65:25:4)

오일형태

[제법 18]

[4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤린 벤질 에스테르(1.0g)는 제법 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐-L-발린(0.8g) 및 L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(0.65g)로 부터 제조되었다.

TLC Rf: 0.60 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

오일형태

[제법 19]

[4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤린(0.69g)은 제법 9의 방법과 비슷한 방법으로 해서 [4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤린 벤질 에스테르(1.0g)로 부터 제조되었다.

TLC Rf: 0.35 (CHCl₃: MeOH : H₂O = 65:25:4)

오일형태

[제법 20]

3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프로필]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄

(1.03g)은 제법 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 [4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤린(0.69g) 및 3(RS)-아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄하이드로클로라이드(0.37g)로부터 제조되었다.

TLC Rf: 0.45 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

오일형태

[제법 21]

3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.98g)은 제법 10의 방법과 비슷한 방법으로 해서 3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄(1.0g)으로 부터 제조되었다.

mp: 90-100℃

TLC Rf: 0.50 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 22]

3(RS)-[[4-(카복시)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.2g)은 제법 11의 방법과 비슷한 방법으로 3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.3g)으로 부터 제조되었다.

mp: 125-130℃

TLC Rf: 0.50 ((CHCl₃: MeOH : H₂O = 65:25:4)

[제법 23]

N-(3급-부톡시카보닐)-L-발린(4.35g)의 용액과 건조 CH₂Cl₂(40ml)중의 트리에틸아민(2.13g)에 이소부틸 클로로포름산염(2.87g)을 -20℃에서 부가했다.

동일 온도에서 30분간 교반한 후, 건조 CH₂Cl₂(20ml)중의 N-(2-인다닐)글리신 벤질 에스테르(5.37g)의 용액을 -20℃에서 부가했다.

반응혼합물을 -10℃에서 1시간 동안, 실온에서 4시간 동안 교반했다.

반응혼합물을 감압하에서 농축한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨(100ml × 2)으로 세정했다.

유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다.

잔사를 실리카겔(50g) 컬럼 크로마토그래피((CHCl₃: AcOEt = 10:1)로 정제하여 오일형태의 N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴-N-(2-인다닐)글리신 벤질 에스테르(2.20g)를 얻었다.

TLC Rf: 0.78(헥산 :AcOEt = 2:1)

[제법 24]

L-발릴-N-(2-인다닐)글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1.83g)는 제법 8의 방법과 비슷한 방법으로 해서 N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴-N-(2-인다닐)글리신 벤질 에스테르(2.14g)으로부터 제조되었다.

mp: 162-163℃

TLC Rf: 0.58 ((CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 25]

N-[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리신 벤질 에스테르(1.24g)는 제법 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 L-발릴-N-(2-인다닐)글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1.80g) 및 테레프탈산 모노 메틸 에스테르(0.86g)로부터 제조되었다.

mp: 72-76℃

TLC Rf: 0.29 (CHCl₃)

[제법 26]

N-[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실(0.83g)은 제법 9의 비슷한 방법으로 해서 N-[4-메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리신벤질에스테르(1.20g)로부터 제조되었다.

mp: 163-164℃

TLC Rf: 0.48 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 27]

3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄(1.06g)은 제법 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 N-[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리신 (0.80g) 및 3(RS)-아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-4-메틸펜탄 하이드로클로라이드(385mg)로부터 제조되었다.

mp: 76-78℃

TLC Rf: 0.71(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[재법 28]

3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(0.84g)은 제법 10의 방법과 비슷한 방법으로해서 3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(RS)-하이드록시-1-메틸펜탄(1.03g)으로 부터 제조되었다.

mp: 62-64℃

TLC Rf: 0.74 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[제법 29]

3(RS)-[[4-(카복시페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(0.76g)은 제법 11의 방법과 비슷한 방법으로해서 3(RS)-[[4-(메톡시카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-매틸-2-옥소펜탄(0.83g)으로 부터 제조되었다.

mp: 84-86℃

TLC Rf: 0.15 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 1]

글리신 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산염(66mg)과 DMF(6ml) 중의 3(RS)[(4-카복시페닐카보닐)-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(100mg)의 혼합물에 HOBT(26mg)와 WSCD(30mg)를 얼음욕을 이용해서 냉각하에서 부가했다.

실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축했다.

잔사를 에틸 아세테이트(30ml)에 용해하고, 5% 수성 시트르산 (20ml), 물(20ml), 5% 수성 중탄산나트륨(20ml) 및 소금물(20ml)로 세정했다.

용액을 황산마그네슘을 사용해서 건조하고, 감압하에서 농축하여 3-(RS)-[[4-(벤질옥시카보닐)메틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(125mg)을 얻었다.

mp: 77-78℃

TLC Rf: 0.56 (CHCl₃: Meoh=10:1)

하기 화합물은 실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 제조되었다.

[실시예 2]

3(RS)-[[4-[[2-(4-모르폴리노)에틸]아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 98-102℃

TLC Rf: 0.24 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 3]

3(RS)-[[4-[(3-벤조일메톡시카보닐)프로필아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 70-73℃

TLC Rf: 0.71 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 4]

3(RS)-[[4-[(4-모르폴리노)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 191-193℃

TLC Rf: 0.39 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 5]

3(RS)-[[4-[(4-클로로벤질)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 87-89℃

TLC Rf: 0.43 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 6]

3(RS)-[[4-[(4-니트로벤질)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 94-96℃

TLC Rf: 0.57 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 7]

3(RS)-[[4-[(4-클로로페닐)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 71-72℃

TLC Rf: 0.79 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 8]

3(RS)-[[4-[[(1(R)-벤질옥시카보닐)-2-페닐]에틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 63-67℃

TLC Rf: 0.82 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 9]

3(RS)-[[4-[[(1(S)-벤질옥시카보닐)-2-페닐]에틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 108-110℃

TLC Rf: 0.82 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 10]

3(RS)-[[4-[[(1(S), 3-비스(벤질옥시카보닐)프로필]아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 58-60℃

TLC Rf: 0.83 (CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 11]

디클로로메탄(2ml)중의 옥살릴 클로라이드(0.09ml)의 용액에 디메틸설폭사이드(0.15ml) 및 디클로로메탄(4ml)중의 3(R 또는 S)-[[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2(R 또는 S)-하이드록시-4-메틸펜탄(0.35g)의 용액을 70℃에서 계속해서 부가했다.

혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(0.29ml)을 부가했다.

혼합물을 동일 온도에서 30분간 더 교반하고, 0.5N 염산(15ml) 및 5% 중탄산나트륨 수용액 (15ml)으로 세정했다.

유기층을 황산 마그네슘을 사용해서 건조하고, 감압하에서 농축했다.

잔사를 실리카겔(20g) 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 50:1)로 정제해서 3(R 또는 S)-[[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리클루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.22g)을 얻었다.

하기의 화합물은 실시예 11의 방법과 비슷한 방법으로 해서 제조되었다.

[실시예 12]

3(R 또는 S)-[[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄

[실시예 13]

메탄올(10ml)의 혼합물 중의 3(RS)-[[4-[(벤질옥시카보닐)메틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(70mg)의 용액과 물(1ml)을 실온에서 3시간 동안 3기압(수소가스)에서 탄소(1.0g)에 부착시킨 10% 팔라듐으로 수소를 첨가했다.

촉매를 여과해서 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(61mg)을 얻었다.

mp: 99-103℃

TLC Rf: 0.17 (CHCl₃: MeOH : AcOH = 8:1:1)

[실시예 14]

아세트산(5ml)중의 3(RS)-[[4-[(3-벤조일메톡시카보닐)프로필아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(120mg)의 용액에 아연분말(120mg)을 얼음욕을 이용해서 냉각하에서 부가했다.

혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 아연을 제거했다.

여과물을 감압하에서 농축하여 3(RS)-[[4-[(3-카복시프로필)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(95mg)을 얻었다.

mp: 84-86℃

TLC Rf: 0.32 (CHCl₃: MeOH : AcOH = 8:1:1)

하기 화합물은 실시예 13의 방법과 비슷한 방법에 의해 제조되었다.

[실시예 15]

3(R 또는 S)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄

[실시예 16]

[실시예 17]

3(RS)-[[4-[(1(S), 3-디카복시프로필)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄

mp: 74-76℃

TLC Rf: 0.13 (CHCl₃: MeOH: AcOH = 8:1:1)

[실시예 18]

메탄올(10ml)중의 3(RS)-[[4-[(4-니트로벤질)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(50mg)의 용액을 2시간 동안 4기압(수소가스)에서 탄소(10g)에 부착시킨 10% 필라듐으로 수소를 첨가했다.

촉매를 여과해서 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 3(RS)-[[4-[(4-아미노벤질)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(46mg)을 얻었다.

mp: 90-92℃

TLC Rf: 0.44(CHCl₃: MeOH : AcOH = 8:1:1)

[실시예 19]

물(10ml) 중의 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(0.50g)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(0.88ml)을 실온에서 부가했다.

용액을 동결 건조해서 출발물질의 나트륨염(0.52g)을 얻었다.

mp: 230℃

TLC Rf: 0.17(CHCl₃: MeOH : AcOH = 8:1:1)

하기 화합물은 실시예 19의 방법과 비슷한 방법으로 해서 제조되었다.

[실시예 20]

3(RS)-[[4-[(3-카복시프로필)아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄의 나트륨염.

mp: 66-69℃

TLC Rf: 0.32(CHCl₃: MeOH : AcOH = 8:1:1)

[실시예 21]

1,4-디옥산(1ml)중의 3(RS)-[[4-[[2-(4-모르폴리노)에틸]아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(80mg)의 용액에 디옥산(0.1ml)중의 4N-염화수소를 부가했다.

혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 농축하여 3(RS)-[[4-[[2-(4-모르폴리노)에틸]아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄 하이드로클로라이드(83mg)를 얻었다.

mp: 64-65℃

TLC Rf: 0.24(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 22]

3(RS)-[[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.25g)을 실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 3(RS)-[[4-(카복시)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.2g)과 글리신 벤질 에스테르 파라-톨루엔 설폰산염(0.13g)으로 부터 제조했다.

mp: 65-70℃

TLC Rf: 0.15(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 23]

3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.14g)을 실시예 13의 방법과 비슷한 방법으로 해서 3(RS)-[[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.2g)으로 부터 제조했다.

mp: 98-128℃

TLC Rf: 0.25(CHCl₃: MeOH : H₂O = 65:25:4)

[실시예 24]

3(RS)-[[4-(디메틸아미노카보닐메틸아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.03g)을 실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐아미노카보닐]-L-발릴-L-프로필]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-옥소-4-메틸펜탄(0.08g)과 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.012g)로 부터 제조했다.

mp: 115-125℃

TLC Rf: 0.20(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 25]

3(RS)-[[4-(벤질옥시카보닐)메틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(250mg)을 실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 글리신 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산염(118mg)과 3(RS)-[[4-(디카복시페닐카보닐)]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(206mg)으로 부터 제조했다.

mp: 64-66℃

TLC Rf: 0.81(CHCl₃: MeOH = 10:1)

흰색 분말형태

[실시예 26]

3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(195mg)을 실시예 13의 방법과 비슷한 방법으로 해서 3(RS)-[[4-(벤질옥시카보닐)메틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N-(-2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(220mg)으로 부터 제조했다.

mp: 88-91℃

TLC Rf: 0.25(CHCl₃: MeOH : AcOH = 16:1:1)

[실시예 27]

3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(160mg)의 나트륨염을 실시예 19의 방법과 비슷한 방법으로 해서 제조했다.

[실시예 28]

3(RS)-[[4-[[2-(4-모르폴리노)에틸]아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-

N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(180mg)을 실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로해서 4-(2-아미노에틸)모르폴린(46mg)과 3(RS)-[[4-카복시페닐카보닐)-L-발릴-N-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(206mg)으로 부터 제조했다.

mp: 76-80℃

TLC Rf: 0.38(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 29]

3(RS)-[[4-[[2-(4-모르폴리노)에틸]아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-N

-(2-인다닐)글리실]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄의 하이드로클로라이드(170mg)를 실시예 21의 방법과 비슷한 방법으로 해서 제조했다.

mp: 96-99℃

TLC Rf: 0.38(CHCl₃: MeOH = 10:1)

[실시예 30]

3(RS)-[[4-(에톡시카보닐)메틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄을 실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로 해서 제조했다.

mp: 96-99℃

[실시예 31]

메틸렌 클로라이드(60ml)중의 3(RS)-[[4-(에톡시카보닐)메틸아미노카보닐]페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(5.0g), 메탄올(10ml) 및 물(25ml)의 용액에 수성 수산화나트륨(물(5ml)중의 NaOH 0.6g)을 얼음욕을 이용해서 냉각하에서 부가했다.

반응혼합물을 0-10에서 10분간 교반하고, 이것을 6N 염산으로 pH 9가 되도록 조정한 다음, 수용액을 메틸렌 클로라이드(60ml)로 세정했다.

수용액에 염화나트륨(5g)과 에틸아세테이트(60ml)를 부가한 후, 혼합물을 6N 염산으로 pH 2가 되도록 산성화한다.

에틸 아세테이트 용액을 소금물(30ml)로 세정하고, 황산 마그네슘을 사용해서 건조한 다음 감압하에서 부피가 20ml가 되도록 농축했다.

농축된 용액을 실온에서 이소프로필 에테르(225ml)에 적가했다.

침전을 여과한 후, 건조하여 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄(3.24g)을 얻었다.

mp: 99-103℃

Claims

하기의 구조식을 갖는 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체:

상기에서, R¹은 카복시, 에스테르화 카복시 및 디-저급 알킬카바모일; 페닐(저급)알킬, 할로겐이나 니트로 또는 아미노를 가질 수 있는 페닐부분 및 카복시 또는 에스테르화 카복시를 가질 수 있는 알킬부분; 할로-페닐; 모르폴리노; 또는 모르폴리노(저급) 알킬에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 저급알킬, R²및 R³는 각각 저급 알킬, X는 - 또는 -NH-이고, Y는또는이다. 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
하기의 구조식을 갖는 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체:

상기식에서, R¹은 카복시, 에스테르화 카복시 및 디-저급 알킬카바모일; 페닐(저급)알킬, 할로겐이나 니트로 또는 아미노를 가질 수 있는 페닐부분 및 카복시 또는 에스테르화 카복시를 가질 수 있는 알킬부분 ; 할로-페닐 ; 모르폴리노 ; 또는 모르폴리노(저급) 알킬에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 저급알킬, R²및 R³는 각각 저급알킬이다. 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, R¹이 카복시 또는 에스테르화 카복시를 갖는 저급알킬이고, R²및 R³가 각각 저급 알킬인 것.
제3항에 있어서, R¹이 카복시메틸이고, R²및 R³가 각각 이소프로필인것.
제4항에 있어서, 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체가 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴] 아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄인것.
제4항에 있어서, 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체가 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴]아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄의 나트륨염인 것.
하기의 구조식을 갖는 트리플루오로메틸케톤 유도체 또는 그것의 염의 제법이 하기의 공정을 포함하는 것;

상기식에서, R¹은 카복시, 에스테르화 카복시 및 디-저급 알킬카바모일; 페닐(저급)알킬, 할로겐이나 니트로 또는 아미노를 가질 수 있는 페닐부분 및 카복시 또는 에스테르화 카복시를 가질 수 있는 알킬부분; 할로-페닐; 모르폴리노; 또는 모르폴리노(저급) 알킬에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 저급 알킬, R²및 R³는 각각 저급알킬, X는 - 또는 -NH-이고, Y는또는이다. 하기식의 화합물이나 그것의 염:을 식: R¹-NH₂의 화합물이나 그것의 염과 반응시켜 제조하는 것.

상기식에서, R¹내지 R³, X 및 Y는 상기 정의한 것과 같다.
제7항에 있어서, R¹이 카복시 또는 에스테르화 카복시를 갖는 저급알킬, R²및 R³는 각각 저급알킬, X가 -이고 Y가인 것.
제7항에 있어서, R¹이 카복시메틸, R²및 R³가 각각 이소프로필, X가 -이고 Y가인 것.
제7항에 있어서, 목적화합물이 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴] 아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄인 것.
제7항에 있어서, 목적화합물이 3(RS)-[[4-(카복시메틸아미노카보닐)페닐카보닐]-L-발릴-L-프롤릴] 아미노-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-옥소펜탄의 나트륨염인 것.
유효성분으로 제1항 내지 제6항의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체나 그것의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체나 부형제와 결합된 형태로 함유하는 인체 백혈구 엘라스타제 저해제.
유효성분으로 제1항 내지 제6항의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체나 그것의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체나 부형제와 결합된 형태로 함유하는 폐기종, 동맥 경화증, 류마티스성 관절염, 관절 경화증, 골관절염, 건선, 췌장염, 치근막 변성증, 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 기관지확장증, 광범위 기관지초염, 호흡손상 및 성인호흡장애 증후군등과 같은 퇴행성 질환의 치료나 예방용 약학적 저성물.
유효성분으로 제1항 내지 제6항의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체나 그것의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체나 부형제와 결합된 형태로 함유하는 조직이식 거부반응의 치료나 예방용 약학적 저성물.
유효성분으로 제1항 제6항의 새로운 트리플루오로메틸케톤 유도체나 그것의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체나 부형제와 결합된 형태로 함유하는 신장염, 패혈증, 수포증, 미만성 혈관내 응고, 쇼크, 전신성 낭창 홍반, 클론 질환(clone disease), 허혈-재환류 손상, 만성 폐쇄성 폐동맥 질환(COPD), 막의 조발성 파열(PROM), 각막 새링(corneal sarring) 또는 섬유아세포 증식(안구 응고, 화상, 기계적 및 화학적 손상, 결막염 등) 또는 천식의 치료나 예방용 약학적 조성물.
폐기종, 만성기관지염, 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 췌장염 및 성인호흡장애증후군과 같은 퇴행성 질환, 신장염, 패혈증, 천식, 또는 조직 이식 거부반응의 치료나 예방용 약제의 제조에 제1항 내지 제6항의 어느 한 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염을 사용하는 것.