CN1407902A - 难治性创伤的治疗剂 - Google Patents

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CN1407902A
CN1407902A CN00816740A CN00816740A CN1407902A CN 1407902 A CN1407902 A CN 1407902A CN 00816740 A CN00816740 A CN 00816740A CN 00816740 A CN00816740 A CN 00816740A CN 1407902 A CN1407902 A CN 1407902A
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高仓昭治
箕浦恭子
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

提供难治性创伤的治疗剂。含具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质作为有效成分的难治性创伤的治疗剂。

Description

难治性创伤的治疗剂
技术领域
本发明涉及含具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质作为有效成分的难治性创伤的治疗剂。
本发明者发现具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质对于难治性创伤的治疗有效，从而完成了本发明。
背景技术工业可利用性
本发明是以具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质作为有效成分的难治性创伤的治疗剂。
发明公开
可以在本发明的难治性创伤治疗剂中作为有效成分使用的具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质可以是任何具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质，此外，可以在本发明中使用的具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质不仅包括直接抑制人类白细胞弹性蛋白酶活性的物质，也包括通过抑制白细胞的浸润、抑制弹性蛋白酶的产生而间接地抑制白细胞弹性蛋白酶活性的物质。也就是说，虽然已经知道了许多种具有这种活性的物质，但不仅可以使用这些已知的物质，而且只要是具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质，也可以使用新的物质。其中特别合适的化合物如下所示。
(1)WS7622A单或二硫酸酯以及它们的药学上可接受的盐：其中WS7622A二硫酸酯的二钠盐和WS7622A二硫酸酯的二钾盐分别是具有下述物理化学性质的已知物质(特开平4-279600号公报)WS7622A二硫酸酯的二钠盐：外观：无色结晶溶解性：可溶：水、甲醇
    不可溶：氯仿、正己烷熔点：257-263℃(分解)比旋光度：[α]23 D+37.5°(C＝1，甲醇)分子式：C17H61N9O19S2Na2元素分析：计算值：(相对于C17H61N9O19S2Na2·6H2O)：
    C  44.30，H  5.77，N  9.89， S  5.03，Na  3.61％实测值：C  44.98，H  5.90，N  10.09，S  5.00，Na  3.98％分子量：FAB-MS m/z 1188(M+Na)+薄层色谱法：固定相           展开溶剂         Rf值硅胶          CHCl3-CH3OH-H2O   0.11MerckArt 5715      (65∶25∶4)
             正丁醇-乙酸-水       0.29
                (4∶2∶1)红外吸收光谱：νKBr max：3360，2960，1735，1660，1640，1530，1500，1380，1250，1200，
      1060，1030，940，890cm-1 1H核磁共振波谱：(400MHz，D2O)δ7.50         (1H，s)7.27         (1H，s)7.33-7.24    (3H，m)6.94         (1H，q，J＝7Hz)6.85         (2H，br，d，J＝8Hz)  5.53         (1H，m)5.37         (1H，m)4.80         (1H，br，s)4.63-4.57    (2H，m)4.53         (1H，m)4.06         (1H，m)3.99         (1H，d，J＝10Hz)3.56         (1H，br，d，J＝14Hz)3.46         (1H，m)2.97         (3H，s)2.97-2.88    (2H，m)2.72         (1H，m)2.59         (1H，m)2.51-2.38    (2H，m)2.09-1.91    (4H，m)1.82-1.60    (3H，m)1.77         (3H，d，J＝7Hz)1.50         (3H，d，J＝6.5Hz)1.40         (1H，m)1.11         (6H，d，J＝7Hz)0.99         (3H，d，J＝6.5Hz)0.97         (3H，d，J＝6.5Hz)13C核磁共振波谱：(100MHz，D2O)δ183.6        (s)177.9        (s)177.7        (s)174.8        (s)173.8          (s)173.3          (s)172.4          (s)167.8          (s)161.5          (s)145.5          (s)144.9          (s)139.6          (d)139.0          (s)137.0          (s)136.0          (s)132.3          (d)×2131.0          (d)×2129.6          (d)127.4          (d)125.9          (d)77.4           (d)75.1           (d)63.8           (d)62.7           (d)59.1           (d)55.9           (d)54.9           (d)51.9           (d)41.9           (t)37.2           (d)36.9           (t)34.1           (q)32.3           (d)31.9           (t)31.8           (t)
  31.2          (t)
  27.5          (t)
  23.7          (t)
  21.7          (q)
  21.4          (q)×2
  21.3          (q)
  21.1          (q)
  15.5          (q)
氨基酸分析：
将WS7622A二硫酸酯的二钠盐(1mg)在6N盐酸(1ml)、110℃、20小时的条件下进行水解，用日立835型自动氨基酸分析仪测定减压干燥得到的混合物。使用和光纯药工业(株)的H型(和光代码013-08391)与B型(016-08641)作为氨基酸标准样品。
结果，检测出了苏氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、氨和几种未知茚三酮阳性成分。
提出WS7622A二硫酸酯的二钠盐的部分化学结构式为下式：
Figure A0081674000071
WS7622A二硫酸酯的二钾盐：
外观：无色无定形粉末
溶解性：可溶：水、甲醇
不可溶：氯仿、正己烷熔点：230-237℃(分解)比旋光度：[α]23 D+34°(C＝1，甲醇)分子式：C17H61N9O19S2K2元素分析：计算值：(相对于C17H61N9O19S2K2·6H2O)：
    C  43.21，H  5.63，N  9.65，S  4.91，K  5.99％实测值：C  43.96，H  5.44，N  9.97，S  5.09，K  4.49％分子量：FAB-MS m/z 1236(M+K)+薄层色谱法：固定相                展开溶剂                Rf值硅胶              CHCl3-CH3OH-H2O           0.13Merck Art 5715          65∶25∶4红外吸收光谱：νKBr max：3360，2960，1735，1660，1640，1530，1500，1405，1380，
      1250，1200，1050，1030，940，890cm-1 1H核磁共振波谱：(400MHz，D2O)67.52         (1H，s)7.28         (1H，s)7.34-7.25    (3H，m)6.96         (1H，q，J＝7Hz)6.87         (2H，br，d，J＝8Hz)5.56         (1H，m)5.40         (1H，m)4.84         (1H，br，s)4.70-4.55    (3H，m)4.10         (1H，m)
  4.03         (1H，m)
  3.60         (1H，br，d，J＝14Hz)
  3.50         (1H，m)
  3.00         (3H，s)
  3.00-2.85    (2H，m)
  2.76         (1H，m)
  2.62         (1H，m)
  2.55-2.40    (2H，m)
  2.12-1.95    (4H，m)
  1.90-1.65    (3H，m)
  1.79         (3H，d，J＝7Hz)
  1.53         (3H，d，J＝6.5Hz)
  1.45         (1H，m)
  1.14         (6H，d，J＝7Hz)
  1.02         (3H，d，J＝6.5Hz)
  1.00         (3H，d，J＝6.5Hz)
氨基酸分析：
将WS7622A二硫酸酯的二钾盐(1mg)在6N盐酸(1ml)、110℃、20小时的条件下进行水解，用日立835型自动氨基酸分析仪测定减压干燥得到的混合物。使用和光纯药工业(株)的H型(和光代码号013-08391)与B型(016-08641)作为氨基酸标准样品。
结果，检测出了苏氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、氨和几种未知茚三酮阳性成分。
提出WS7622A二硫酸酯的二钾盐的部分化学结构式为下式：
Figure A0081674000101
WS7622A单或二硫酸酯的药学上可接受的盐的例子有碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐等)、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、吡啶盐等与无机碱或有机碱的单或二盐。
用于合成上述WS7622A单或二硫酸酯的原料WS7622A物质也具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性，可以作为难治性创伤的治疗剂使用。该物质作为具有下述物理化学性质的物质是已知的(特开平3-218387号公报、特开平4-279600号公报)。
WS7622A物质的物理化学性质：
外观：无色棱晶
物质的性质：酸性
显色反应：阳性：硫酸铈反应、碘蒸气反应、氯化铁反应
          阴性：茚三酮反应、莫里斯反应、德拉根道夫反应
溶解性：可溶：甲醇、乙醇、正丁醇
        微溶：氯仿、丙酮、乙酸乙酯
        不可溶：水、正己烷
薄层色谱法(TLC)：
氯仿-甲醇(5∶1体积比)
Rf值0.51
丙酮-甲醇(10∶1)Rf值0.62(Kiesel gel 60F251硅胶板，Merck公司)熔点：250-252℃(分解)比旋光度：[α]23 D+36°(C＝1，甲醇)UV光谱：λMeOH max287nm(ε＝3600)
    λMeOH-HCl max287nm
    λMeOH-NaOH max298nm分子式：C17H63N9O13元素分析：计算值：(相对于C17H63N9O13·2H2O)：
    C  56.56，H  6.77，N  12.63％实测值：C  56.65，H  6.62，N  12.27％分子量：FAB-MS m/z 984(M+Na)+红外吸收光谱：νKBr max：3400，3300，3060，2980，2940，1735，1710，1690，
      1670，1660，1640，1540，1520，1470，1380，1330，
      1300，1260，1220，1200，1160，1130，1090，1000，
      980，940，920cm-1 1H核磁共振波谱：(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.09    (3H，m)6.88-6.77    (3H，m)6.74         (1H，s)6.46         (1H，s)5.46         (1H，m)5.18         (1H，s)4.85         (1H，s)4.77         (1H，m)  4.65         (1H，m)4.50         (1H，m)3.96         (1H，m)3.91         (1H，d，J＝9Hz)3.60-3.47    (2H，m)3.03         (1H，m)2.90         (3H，s)2.86         (1H，m)2.59-2.49    (2H，m)2.39         (1H，m)2.29-2.16    (2H，m)2.00         (1H，m)1.84         (1H，m)1.74         (3H，d，J＝6Hz)1.72-1.53    (4H，m)1.44         (3H，d，J＝6Hz)1.12         (1H，m)1.10         (6H，d，J＝6Hz)0.99         (3H，d，J＝6Hz)0.94         (3H，d，J＝6Hz)13C核磁共振波谱：(100MHz，CD3OD)δ179.7    (s)176.3    (s)174.7    (s)173.3    (s)172.4    (s)171.4    (s)170.3          (s)165.8          (s)160.2          (s)145.7          (s)145.6          (s)137.5          (s)134.0          (d)131.4          (s)130.6          (d)×2129.8          (s)129.1          (d)×2129.1          (s)127.6          (d)119.1          (d)118.0          (d)76.0           (d)73.4           (d)63.1           (d)61.4           (d)57.1           (d)53.6           (d)52.7           (d)50.5           (d)39.9           (t)36.1           (t)35.8           (d)31.8           (q)31.0           (t)30.8           (d)29.9           (t)29.7           (t)
  25.2              (t)
  22.3              (t)
  20.2              (q)
  20.0              (q)×2
  19.7              (q)
  19.5              (q)
  13.3              (q)
氨基酸分析：
将WS7622A(1mg)在6N盐酸(1ml)、110℃、20小时的条件下进行水解，用日立835型自动氨基酸分析仪测定减压干燥得到的混合物。使用和光纯药工业(株)的H型(和光代码013-08391)与B型(016-08641)作为氨基酸标准样品。
结果，检测出了苏氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、氨和几种未知茚三酮阳性成分。
提出WS7622A的部分化学结构式为下式：
WS7622A物质的盐的例子有碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐等)、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐等与无机碱或有机碱形成的盐。
同样，具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的WS7622B、C和D物质以及它们的衍生物(特开平3-218387号公报)也可以作为难治性创伤的治疗剂使用。
上述WS7622A物质(WS7622B、C和D物质也同样)可以通过例如拒霉素链霉菌(streptomyces resistomycificus)7622号菌株的培养来制造。该菌株保藏在布达佩斯条约的国际保存单位工业技术院生命工学工业技术研究所，保藏号为FERM BP-2306。
(2)式[式中R1表示具有1个或2个选自羧基、酯化羧基和二低级烷基氨基甲酰基的取代基的低级烷基；苯基部分上可以具有卤原子、氨基或硝基、烷基部分上可以具有羧基或酯化羧基的苯基(低级)烷基；卤代苯基；吗啉基；或者吗啉基(低级)烷基，R2和R3分别表示低级烷基，X表示-或-NH-，Y表示
Figure A0081674000152
或
Figure A0081674000153
]所示三氟甲基酮衍生物及其药学上可接受的盐。
(3)式
[式中R1-R3与上述(2)的化合物的含义相同]所示三氟甲基酮衍生物及其药学上可接受的盐。
(4)3(RS)-[[4-(羧甲基氨基羰基)苯基羰基]-L-缬氨酰基-L-甫氨酰基]氨基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷或其钠盐。
上述(2)-(4)中所述化合物是例如特开平4-297446号公报中记载的已知化合物。此外，(2)-(4)的化合物的药学上可接受的盐的例子有碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐等)、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐等与无机或有机碱形成的盐；以及甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等有机或无机酸加成盐。
以下对前面定义的适合的例子进行详细说明。除特别指出外，“低级”是指碳原子数为1-6。适合的“卤素”的例子有氟、氯、溴和碘。适合的“低级烷基”的例子为具有1-6个碳原子的直链或支链烷烃的残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，优选具有1-4个碳原子的基团。适合的“酯化羧基”的例子为烷基酯即烷氧羰基，例如低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、苯基(低级)烷基酯即苯基(低级)烷氧羰基如苄氧羰基以及苯甲酰基(低级)烷基酯即苯甲酰基(低级)烷氧羰基如苯甲酰基甲氧羰基等。
适合的“低级亚烷基”的例子有亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基等。适合的“二低级烷基氨基甲酰基”的例子有N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等。
(5)具有下述物理化学性质的FR901451物质及其药学上可接受的盐：
外观：白色粉末
显色反应：阳性：硫酸铈、碘蒸气、Ehrlich、茚三酮
          阴性：Molisch
溶解性：可溶：水、甲醇、二甲基亚砜
        难溶：丙酮
     不溶：乙酸乙酯熔点：243-245℃(分解)比旋光度：[α]23 D-15°(C＝0.65，H2O)紫外线吸收光谱：λMeOH maxnm(ε)275(4300)，281(4500)，290(3900)分子式：C60H79N13O18元素分析：相对于C60H79N13O18·10H2O计算值：C  49.68，H  6.88，N  12.55实测值：C  49.95，H  6.28，N  12.42分子量：FAB-MS m/z 1270(M+H)+薄层色谱法：固定相               展开溶剂               Rf值硅胶            CHCl3∶MeOH∶NH4OH         0.60(Merck)              (15∶11∶5)RP-18               70％含水甲醇              0.32(Merck)FT红外吸收光谱：νKBr max：3390，3070，2970，2880，1740，1660，1530，1450，1410，
      1380，1350，1250，1190，1110，1080，1010，750， 700，
      670，  660， 620，600cm-1 1H核磁共振波谱：(400MHz，D2O)δ7.70             (1H，d，J＝7Hz)7.52             (1H，d，J＝7.5Hz)7.44-7.23        (7H，m)7.22             (1H，s)5.59             (1H，q，J＝7Hz)4.94             (1H，t，J＝4.5Hz)4.85-4.74        (3H，m)
  4.58             (1H，dd，J＝6Hz，10Hz)
  4.45-4.35        (3H，m)
  4.30             (1H，dd，J＝4Hz，7Hz)
  4.07             (1H，m)
  3.99             (1H，dd，J＝10Hz，4.5Hz)
  3.66-3.50        (3H，m)
  3.44-3.25        (4H，m)
  3.16-2.93        (4H，m)
  2.87             (1H，d，J＝18Hz)
  2.80-2.68        (2H，m)
  2.56-2.48        (2H，m)
  2.08             (1H，dd，J＝16Hz，4Hz)
  1.87-1.53        (9H，m)
  1.43             (3H，d，  J＝7Hz)
  1.30             (3H，d，J＝6.5Hz)
  1.45-1.17        (4H，m)
  0.95             (3H，d，J＝6Hz)
  0.84             (3H，d，J＝6Hz)
13C核磁共振波谱：
(100MHz，D2O)δ177.2(s)      130.0(d)×2      56.0(d)      31.4(t)176.5(s)      129.8(d)×2      54.1(d)      28.8(t)174.6(s)      128.5(d)         53.8(d)      26.6(t)174.2(s)      127.8(s)         53.2(d)      25.1(d)174.0(s)      125.5(d)         53.1(d)      23.2(q)173.2(s)      123.2(d)         52.9(d)      23.2(t)173.0(s)      120.9(d)         52.8(d)      23.1(t)172.8(s)      118.7(d)         49.5(d)      20.8(q)172.6(s)      113.1(d)     48.6(t)      19.4(q)172.5(s)      108.8(s)     40.1(t)      18.3(q)172.1(s)      73.3(d)      39.6(t)171.7(s)      69.7(d)      39.4(t)171.4(s)      64.3(t)      38.9(t)170.3(s)      62.1(d)      35.3(t)137.2(s)      60.9(d)      34.8(t)136.0(s)      57.1(d)      31.7(t)
已知上述FR901451物质是屈挠杆菌(flexibacter)属的FR901451物质生产菌所生产的物质(例如国际公开号WO93/02203号公报)。该生产菌的一株屈挠杆菌种名待定的758号菌株保藏在布达佩斯条约的国际保存单位工业技术院生命工学工业技术研究所，保藏号为FERM BP-3420。
上述FR901451物质的药学上可接受的盐的例子为作为上述(2)-(4)中记载的化合物的药学上可接受的盐的例子所举出的那些盐。
除此之外，具有弹性蛋白酶抑制活性的物质的例子有α1-抗胰蛋白酶、SLP1(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)(American Review ofRespiratory Disease，147卷，1993，442-446页)、尿抑素(urinastatin)、秋水仙碱、红霉素、clarithromycin、IC1200、880、ONO-5046(AmericanJournal of Respiratory and Critical Care Medicine，153卷，391-397页)、抗弹性蛋白酶抗体等。
本发明的难治性创伤的例子有皮肤(例如褥疮、伴随糖尿病的脚溃疡等)、脚、胃及角膜等的溃疡等，其中特别适合伴随糖尿病的脚溃疡等难治性皮肤溃疡的治疗。
本发明的难治性创伤的治疗剂例如在难治性皮肤溃疡的情况下通常作为外用剂(例如洗剂、软膏剂、贴附剂、擦剂、气雾剂、悬浮液、乳剂等)使用，除此之外，可以以粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、糖衣片、注射剂、吸入剂、微胶囊剂、胶囊剂、栓剂、液剂、糖浆等常用的药剂形式使用。必要时，可以混入稀释剂或崩解剂(如蔗糖、乳糖、淀粉、结晶性纤维素、低取代羟丙基纤维素、合成硅酸铝等)、结合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇等)、着色剂、甜味剂、润滑剂(如硬脂酸镁等)等。
本发明的难治性创伤的治疗剂的用量虽然根据症状不同而不同，但一般在作为外用剂时，在具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质或其药学上可接受的盐为0.001-10％的范围内使用较为适当。
接下来通过试验例对本发明的效果进行说明。
试验例(对糖尿病大鼠脚溃疡的治愈促进作用)
目的：
使用正常大鼠与糖尿病大鼠研究本发明的化合物(涂抹)对乙酸引发的脚溃疡的作用。
使用化合物：
3(RS)-[[4-(羧甲基氨基羰基)苯基羰基]-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基]氨基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷的钠盐(FR136706)
方法：
向7周大的雄性SD大鼠通过尾静脉内给予60mg/kg的链脲霉素(STZ)来诱发糖尿病。给予STZ14天后，对糖尿病大鼠和同周大的对照大鼠进行乙醚麻醉，向左脚背部的皮内给予20μL冰醋酸，使该部分坏死。2天后，在残留有坏死的表皮的情况下，用外科手术将其除去。之后，开始给予FR136706(0.2％溶液，溶解在PEG(聚乙二醇)400中)(向每个患处涂抹50μL)。用PEG400对对照组进行同样涂抹。
从给予乙酸2天后开始到25天后结束，通过目视评价肿胀得分(0：无；1：轻度；2：中度；3：高度)，此外，用游标卡尺测定溃疡的长径和短径。由溃疡的长径和短径算出溃疡的面积。
结果：
结果如下表所示。
正常大鼠的肿胀得分在测定开始日为最大。之后慢慢恢复，给予醋酸22日后肿胀得分变为0。而另一方面，糖尿病大鼠在给予醋酸7日后出现肿胀的最大值，虽然之后慢慢恢复，但其经过比正常大鼠延迟。FR136706对于正常大鼠没有显示出作用，而对于糖尿病大鼠则促进了其恢复。
糖尿病大鼠的溃疡面积也大于正常大鼠，此外，溃疡的缩小也比正常大鼠缓慢。认为FR136706对于正常大鼠没有显示出作用，而对于糖尿病大鼠则有促进溃疡面积缩小的趋势。
                              对于脚溃疡模型的作用
动物 样品 给予量(％)                                          得分
                                       肿胀得分
给予乙酸2日后 给予乙酸8日后   给予乙酸11日后 给予乙酸15日后 给予乙酸18日后 给予乙酸22日后 给予乙酸25日后
正常大鼠 PEG400 2.5±0.2(6) 2.3±0.2(6)   1.8±0.2(6) 1.0±0.0(6) 0.3±0.2(6) 0.0±0.0(6) 0.0±0.0(6)
FR136706 0.2 2.5±0.2(6) 2.0±0.0(6)   1.5±0.2(6) 1.0±0.0(6) 0.5±0.2(6) 0.0±0.0(6) 0.0±0.0(6)
糖尿病大鼠 PEG400 2.2±0.2(6) 2.8±0.2(6)   *2.7±0.2(6) **2.2±0.3(6) **2.0±0.3(6) **1.7±0.3(6) **1.5±0.2(6)
FR136706 0.2 2.2±0.2(6) 2.8±0.2(6) 2.5±0.2(6) 1.5±0.2(6) 1.5±0.2(6) 1.2±0.2(6) &0.7±0.2(6)
                                                                                      平均值±标准误差(例数)
&、&&：分别在5％、1％显著(Wilcoxon排列和测定)
[得分]
[在每个测定日，糖尿病大鼠的PEG400组和糖尿病大鼠的FR136706、0.2％组的得分]
[得分]
[在每个测定日，正常大鼠的PEG400组和糖尿病大鼠的PEG400组的得分]
                                   对于脚溃疡模型的作用
动物 样品 给予量(％)                                     溃疡面积(mm2)
  给予乙酸2日后   给予乙酸8日后   给予乙酸11日后   给予乙酸15日后   给予乙酸18日后   给予乙酸22日后   给予乙酸25日后
正常大鼠   PEG400   58.88±4.31(6)   70.29±6.13(6)   52.61±6.36(6)   24.99±2.82(6)   1.51±0.78(6)   0.00±0.00(6)   0.00±0.00(6)
  FR136706    0.2   58.37±6.08(6)   71.42±8.43(6)   53.21±5.11(6)   18.32±4.55(6)   0.69±0.36(6)   0.00±0.00(6)   0.00±0.00(6)
糖尿病大鼠   PEG400 69.28±5.33(6)   *95.58±8.62(6)   **86.03±7.71(6)   **51.63±6.12(6)   **23.38±1.42(6) 15.94±3.90(6) 11.05±1.68(6)
  FR136706    0.2   69.17±5.64(6)   91.77±6.16(6)   72.38±10.37(6)   41.00±10.80(6)   16.10±6.43(6)   12.08±3.73(6)   6.99±1.71(6)
                                                                                                    平均值±标准误差(例数)*、**：分别在5％、1％显著(Student-t或Aspin-Welch)[溃疡面积][正常大鼠的PEG400组和糖尿病大鼠的PEG400组的各个测定日]

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1.含具有人类白细胞弹性蛋白酶抑制活性的物质作为有效成分的难治性创伤的治疗剂。
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