JPS62123198A - デカペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 物質（５ｕｈｙｔａｎｃｅ　）Ｐ及びＬＨＲＨのペプチ
ド拮抗剤は米国特許第４，４８１，１．５９号及び同第
４，４８１，１９０号にそれぞれ記載されている。

物質Ｐの拮抗剤ばＧ、ホルムブール（Ｉｌｏ１ｍｄαＡ
ｉ）ら、サイｘンス（５ｃｉｅｒＬｃｅ　）　、第２１
４巻、及ＵＧ、ピンヶ（Ｂｙｎｋｔ　）　　ら、イクス
ペリエンシア（Ｅｘｐｇｒｉｇｎｔｉａ　）、４ｏ、６
６９〜３６９（１９８４）に記載されるように眼科用抗
炎症剤として有用であることが示されている。

またβ−二シタロキニン（ｎｇｕｒｏｋｉｎｉｎ　）と
して公知であるニューロキニン８及びニューロメジン（
ｎｇｕ−ｒｏｒｎｅｃｌｉｎ　）　Ｋは最近豚を髄がら
単離された；キニン（Ｋｉｍｕｒａ）、Ｓ、ら、Ｐｒｏ
ｃ。

ｌａｐ、Ａｃａｄ、Ｓｇｒ、Ｂ、　　５９　：　１０１
（１９８５）及びカンがワ（Ｋａｎｇａｕｔａ　）　、
Ｋ。

ら、Ｂｉｏｃｈｇｍ、ＥｉｏｐｈｙＪ＋、Ｒｔｚ、Ｃｏ
ｍｍ、。

１１４　：　５５３　（１９８５）。このデカベグチド
は次の式を有する：　Ａｓｐ’−Ａｆｔ　ｔ”−Ｈｉ　
ｚ”　−チキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉル）に含まれる
と同様のＣ末端配列を有するが、そのＮ末端部位は物質
Ｐと比較した場合に特に極めて異なる。ニューロキニン
Ｂは２個のアス・にラギン酸残基（負に荷電したペプチ
ド）をする一方、物質Ｐはこの部位にアルギニン及びレ
ソン残基（正電荷）を有する。物質Ｐに対する拮抗剤は
レコ゛す（ＲａｇｏＬｉ）、Ｄ。

らによるファーマコロノー（ＰｈａｒｍａｃｏＬｏｇｙ
　）２８：５０１　（１９８４）に総説されるように開
発された。しかしながら未だニューロキニンＢの拮抗剤
は記載されていない。Ｐｒｏ及びＰｈ　ａｌに対するＤ
−Ｐｒｏ並びにＤ−ＴｒｐによるＧｌｙＱの置換により
鎮痛特性を有する物質Ｐの拮抗剤を生じるニアカー−７
７（Ａｋｔｒｒｎａｎ　）　、　Ｂ　、ら、Ａｔｙｔａ
　　Ｐｈｙｚｉｏ、Ｓｃａｍｄ、　　１１４　：　６３
１（１９８２）。シタ一ロキニンＢは物質Ｐと異なる生
物学的特性を有しており、このものはこれら２種のペプ
チドのＮ末端部位の大きな相違の代表となり得る：ボー
ト（ＶａｔＬｇんｔ）、／、Ｌ、ら、Ｅｕｒｏｐ、　　
Ｊ、　Ｐんａｒｒｎａｃｏｌ、　　ｊ　　Ｑ　　５　　
：　　５５５（１９８４）？Ａネカタ（ＭｗｒＬｔｋｔ
ｘｔａ）、Ｅ。

ら、Ｃｈｅｍ、　　Ｌｇｔｔ、、　　１０１５　（１９
８４）。

本発明はニューロキニンＢと同様のＨｉｓ”−Ｐｈ　ｅ
５−Ｖａ　Ｚ’−Ｌ　ｔ　１Ｌ’　　を有するが、１．
２．４．６．８．１０位置で置換基を有する新規で、高
効能のニューロキニンＢのデカペプチド同族体からなる
。これらの置換基により長期に活性を有する鎮痛及び抗
炎宿剤でもある効能のあるニューロキニンＢ及び物質Ｐ
の拮抗剤が生じる。本発明の化合物は式（Ｉ） Ａ’−Ｄ−Ｐｒｏ”−Ｈｉ　ｚ”−Ｄ’−Ｐんｔ′５−
Ｄ−Ｔｒｐ６−、Ｖａ　Ｚ？−Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ”−Ｌ　
ｔ　ｗ９−ＭＬ　ｅ’°−Ｎｌｌ。

式中、Ａ１けＡｓｐ’またけＤ　−Ａ　ｚ　ｐ　’であ
り；そして Ｄ４はＡｓｐ’まだはＤ−Ａｓｐ４である、及び製薬学
的に許容し得る塩例えば酸付加塩例えばトリフルオロ酢
酸塩、酢酸塩及び塩酸塩並びに塩基付加塩例えばす）　
ＩＪウム及びビリソン塩であであるいずれかの技術によ
り合成することができ、その要約はＪ、スチヮート（Ｓ
ｔｅｗαｒｔ）及びＪ、Ｄ、ヤング（Ｙｏｗｎｇ　）、
固相ペプチド合成（５ｏｌｉｄ　　Ｐんａｒｇ　　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　　５ｙｎｔｈｔｚｉｒ）　　、ピアス・ケ
ミカル社、ロックフォード（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃ
ａｌ　　Ｃｏ、、Ｒｏｃｋｆａｒｃｔ　）、ＩＬ、１９
８４で知り得る。

本発明のペグテドの合成方法の例に関しては、次の実験
方法を記載する。保護されたアミノ酸はＢａｃｈｔｒｎ
、Ｔｏｒｒａｎｔｙｇ、ＣａＬｉｆ、　　から購入した
。アルファアミン官能基をＢｏｃ基で保護した。側鎖官
能基をアスＡラギン酸に対シテはベンツル基で、そして
ヒスチジンに対してはノニトロフェニル基で保護した。

４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂上で段階的固相法
により一！グチドを合成した。ベックマン（Ｂｅｃｈｍ
ａｎ　）　９９０　　ペゾテド合成装置の反応容器中に
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂５．０．！ｉ’（
２ミリモル）を置いた。この樹脂に次の合成グロダラム
によりアミノ酸を順次加えた。

１８　　　　ツメチルホルムアミド洗浄１９　　　　　
Ｃ１１２Ｃ１２洗浄 １１．０ ２１．０ 工程１〜１９の１つのアミノ酸に対するかツノリング・
サイクルの完全さ及びカップリング反応の進行をＥ、カ
イザー（Ｋａｉｚａｒ）ら、Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｔｎ、、３４：５９５（１９７０）のニンヒ
ドリン法及び定期的なアミノ酸分析により検査する。

各々のカップリングに対して５〜５モル過剰の各々の保
護されるアミノ酸及びＤＣＣを用いて樹脂を１頂次カッ
プリングした。２回のカップリング後にアミノ酸が生長
するベグテド鎖に完全にカップリングしない場合、この
アミノ酸の第三のカップリングを用いたμ三のカップリ
ングにより所望の結果が得られない場合、被プテド鎖を
無水酢酸を用いる処理、特に（１）５％無水酢酸（ＣＨ
２Ｃｌ、、１回、４０分間）、　（２）ＣＨ，Ｃ１，（
洗浄、４回、１．０分間）；（３１イソプロパツール（
洗浄、２回、１．０分間）　；　ｆ４）　Ｃｕ２　ＣＺ
　ｔ　　（洗浄、４回、１．０分間）処理により停止さ
せた。

最後のアミノ酸をペプチド中に配合した後、上記のよう
にＮ末端Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸／Ｃ１ｌ、Ｃ１２
を用いて除去した。次にペプチド樹脂をＣＭ２Ｃ１２，
イソゾロ、ぞノール、ＣＭ、Ｃ１゜で洗浄し、そして乾
燥した。

ジニトロフェニル基を除去するため、ペプチド樹脂（５
ｇ）をツメチルホルムアミド４０−１続いてチオフェノ
ール２　ｍｌ中に置いた。この混合物を室温で２時間攪
拌し、その後４プチド樹脂を濾過し、そしてＩ）ＭＰ　
（５回）、イソプロ・ぐノール（６回）及びＣ１ｆ２Ｃ
Ｌ２　（６回）で洗浄した。次にペプチド樹脂を乾燥し
た。

トリフルオロメタンスルホン酸を用いてペプチドを樹脂
から切断した。ペプチド樹脂（ａ、ｓ、９）をチオアニ
ソール０．８−及びトリフルオロメタンスルホンｆｆ１
１．６　ｍｌと共にトリフルオロ酢酸５０ｍ１中に置い
た。混合物をアルゴン下に室温で２時間攪拌し、その後
内容物を濾過し、そして切断した樹脂をトリフルオロ酢
酸（１５−１５回）で洗浄した。涙液を窒素を用いる蒸
発により油に濃縮し、生じた油を５℃に冷却し、そして
５０％酢酸に溶解した。酢酸溶液をｆ３ｉｏ−ＲａｃＬ
　　ＡＧＩ−Ｘ２座樹脂の１０ｇカラムに通し、そして
フラクションを捕集した。ニンヒドリル陽性のこれらの
フラクションを溜め、そして真空中で乾燥するまで濃縮
した。生じた残渣を５０％酢酸中に取シ出し、そして前
もって１＃　　ＨＣＬ、Ｈ，０１１Ｍピリソン（水性）
、Ｉｆ、０及び酢酸で洗浄した５Ｐ−５ｅｐｈａ、ｔｉ
ｔｘ　（７ｆｌ　）　カラムにかけた。溶出ハ５０％酢
酸（〜４００ｍｅ）で開始し、続いて５０％酢酸中の０
〜０．５Ｍピリソンの直線グラツエン）、　（ｇｒａｄ
ｉｔｒＬｔ　）Ｋかけ（用いた全量：４００−）、最終
に更に５０％酢酸中の０．５Ｍピリノン２００　ｍｌを
カラムに通した。興味ある化合物はＯ〜［１，５Ｍ　ｔ
リソングラソエントの最後に溶出する。

所望のペプチドを含むフラクションを真空中で濃縮し、
５０％酢酸中に再溶解させ―、そして凍結乾燥した。所
望の単離された７ラクシヨンに対して上記と同様の方法
でこのイオン交換クロマトグラフィ一工程をくり返した
。ＴＭＳ　　Ｃ−８ＣＮまたはフェニルカラムのいずれ
かを用いて準分取Ｉｆ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより最後の精製を
行った。興味あるペプチドフラクションを最小量の酢酸
／アセトニトリル１０．１％トリフルオロ酢酸に溶解さ
せ、そして水性溶解として０．１％Ｔ　Ｅ　Ａを用いて
１０〜４０％のアセトニトリルグラソエント（１０分間
及び保持）を用いた。５０５ｎｍでの紫外検出を用いた
１約１５０〜の純品（〉９５％ペプチド）を得るために
は少なくとも２回の準分取ＨＰＬＣ実験が必要であった
。すべてのペプチドをＺｏｒｂａｘ■５１１ｒｒＬｃ　
−８（６，２ｍ×８ｃｎＬ）カラム並びに５分間及び保
持での２０〜５０％のアセトニトリルグラソエントを用
いる分析用ＨＰＬＣにより精製の各段階での純度に対し
て分析した。

水性溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸であり、そして検
出は２８０ルｍにおいてであった。またペプチド精製に
対して従来記載されなかった新規なＨＰＬＣ精製法全製
法した。この場合、レノ（Ｒｅｎｏ）、ネパダ８９５０
２のノ・ミルトン社（ｆｌａｍｉＬｔｏｎ　Ｃｏ、）製
のＨａｒｎｉ　ｌ　ｔ　ｏｎ　Ｐ　ＲＰ−１カラム（６
０５鶴×７．０關）を塩基性の揮発性緩衝液と共に用い
た。詳細には、興味あるペプチドを最小量のビベリヅン
、Ｈｌｏ、アセトニトリルに溶解させ、そしてカラムに
かけた。グラジェントはアセトニトリルに関して１０〜
４０％であり（４０％に保持）、その際に水性溶媒は０
．１％ピ被ソリジンあった。ペプチドの改善された可溶
性及びこの塩基性ＨＰＬＣ準分取系を用いる改善された
分離が見られた。所望のペプチドをアミノ酸分析及び高
速原子衝撃質量スペクトル法により同定した。

実施例　１へ４ 上の方法を用い、次のデカペプチドを合成した：実施例
　１： Ａｓ　ｐ’−Ｄ−Ｐｒ　ｏ”−１１ｉ　ｚ３−Ａｓｐ４
−Ｐｈ　ｅ”−Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ”−Ｖ　ａ　　ＬツーＤ
−Ｔ　ｒ　ｐ”−Ｌ　ｔ　ｔＬｏ−Ｎ１ｇ”−ＮＨ。

実施例　２： Ｄ−Ａｓｐ’　−Ｄ−Ｐｒ　ｏ”−Ｈｉ　５３−Ａ、？
ｐ’　−Ｐ　ｈ　　ｔ　’−Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ６−Ｖ　ａ
　　１丁−１）−Ｔｒｐ”−Ｌｅが−Ｎ　Ｚ　ｔ　１Ｏ
ＮＨｔ 実施例　５： Ｄ−Ａ　ｒ　ｐ’−Ｄ−Ｐ　ｒ　ｏ”−Ｈｉ　、？”−
Ｄ−Ａ　ｓ　ｐ’−Ｐんｔ”−Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ’−Ｖａ
　１７−Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ’−Ｌ　ｇ　ｕ”−Ｎ　ｌ　ａ
　”−ＮＪＩ。

実抱例　４： Ａ　ｚ　ｐ’　−Ｄ−Ｐ　ｒ　ｏ”　−Ｈｉ　ｒ”−Ｄ
−Ａ　ｒ　ｐ’　−Ｐｈ　ｔ５−Ｄ−Ｔｒｐ’−Ｖａ　
ｌ’−Ｄ−Ｔｒｐ”−−Ｌ　＃　Ｗ　’　　７’／　Ｚ
　ｇ　”　　Ｎ　Ｈｔタテキニン誘導されたスフラッチ
ング（ｓ”ｃｒα−ｔｃｈｉｎダ）の阻害 拮抗剤としての生体内で作用する本発明のニューロキニ
ンＢ同族体の活性を評価するためにタテキニン誘導され
たマウスクラツテング分析を用いた。スフラッチングは
タテキニン拮抗剤によりブロックされ得るタテキニン誘
導の再生的で、特徴的な中心効果であることを良く表わ
すためにこの試験を選んだ。ヒルデン（ｌｌｙｌｄｅル
）及びウイｈコックス（ｗｉｌｃｏｘ）、Ｂｒａｉｎ　
ＲｔＪｌ。

２１７　：２１２　（１９８１）　　：ｇ７シー（Ｐｉ
ｅ−ｒＣｙ）ら、サイエンス２１４　：　１５６１、（
１９８１）；ボートら、Ｅｗｒ、ＪｏｕｒｎａｌＰｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　１０３：５５５、（１９８４）参照。

１８〜２４．９間の重量の牡のスイス（Ｓｗｉｓｓ）Ｃ
Ｄ−１マウス〔チャールス・リバー、キングスト　ン　
（Ｃｈａｒｌｅ　ＪＩ　　Ｒｉｖｅｒ、　　　Ｋｉ　ｒ
Ｌｑｚｔｏｎ）　　、ＮＹ〕をすべての実験に用いた。

これらのものに食料及び水を任意に与え、そして各々の
動物は１回のみ便用した。物質Ｐ、ニューロキニンＢ、
ボンベシン（ｈｏｍｂａｚｉｎ　）（スフラッチングを
誘導するが、タテキニンではない化合物）、〔Ｄ−Ｐｒ
ｏ”　、Ｄ−Ｔｒｐ７＝’　：］−物質Ｐ（ｔ−ｔｔ）
及び実施例１の生成物を０．０１＃酢酸に溶解した。

実施例２，５及び４の生成物を０．１Ｎ　ＮαＯＨ。

Ｄ　ｒ’ｄ　Ｓ　Ｏ及びＨ，０（１：１：４．７ｖ／Ｕ
）に溶解させた。マウスに施膜内的に（ｉｎｔｒａｔｈ
ｇ−ｃａｌｆ　）注射したこれらの賦形薬は何ら明白な
行動的な効果を生じなかった。

物質Ｐ、ニューロキニンＢ及びボンベシンの活性を測定
するために、ヒルデンらによるＥｔＬｒ　。

Ｊｏｙｂｒｎａｌ　　ＰｈａｒｍｃｃｏＬ　　６７　　
：　　５１３（１９８０）に記載される方法によりこれ
らの働筋に包膜内的に（最大容ｉ５ｍ）注射した。働筋
の包膜内的注射に続いて、動物を個々のゾレキンガラス
観察室中に道き、そして特徴的な相互の後肢のスフラッ
チング応答（後肢と交互に体の尾の方向のスフラッチン
グ）の回数を５分間観察した。

動物を応答または非応答のいずれかとして数えた。

物質Ｐ、二シタロキニンＢ及びボンベシンにより生じる
スフラッチングをブロックするニューロキニンＢの能力
及び特異性を評価するために、９０％の動物の働筋がス
フラッチングする投与量と同時に種々の投与量の拮抗剤
を注射した。次にプロビット（ｐｒｏｂｉｔ　）分析に
よりＩＤ、。（働筋により生じるスフラッチングを５０
％阻害する拮抗剤の投与量）を計算した。ある場合にお
いて、働筋の所定の投与量に対するスフラッチングの阻
害％をＦｉｙｈｅｒｖ　　Ｅｘａｃｔ　　ｔｅｓｔ　　
による対照値と比較した。次の結果をスフラッチング分
析において得た： 上の第１表から、本発明のすべてのニューロキニンＢ同
族体は物質Ｐ及びニューロキニンＢ誘導されたスフラッ
チングを示した。タテキニン誘導グの意義あるブロック
は無かった。これらのデータは同族体が選択的タテキニ
ン拮抗剤であることを示す。殊に、Ｇ、ホルムダー／ｌ
／　（Ｉ）ｏ　１ｍｔｉａｈ　Ｚ　）及びＧ、ビンケｌ
ｙルｋｇ）により本発明のものと同様に物質Ｐ拮抗剤が
眼における抗炎症剤として有用であることが上で示され
た。

鎮痛用途 鎮痛剤としての本発明の化合物の活性を測定するために
マウス・ホット・プレート分析を用いた。

化合物賦形薬はスフラッチング分析における上記のもの
と同様であった。

マウス・ホット・プレート分　： 鎮痛効能を評価するためにホットプレート分析を用いた
、ボート及びテグキン（ｃｈｉ、１１７ｋｉｎ　）、Ｅ
ｕｒ、　ＪｏｕｒｙＬａにＰａｒｍａｃｏ４　７９．１
６７〜１７３（１９８２）及びその文献参照。

これらの実１倹においてホット・グレート装置〔テクニ
ラプ・イレストルメンツ社（ＴｔｃｈｎｉＬａｈＩｎｓ
ｔｒＬＬｍｅｎｔハ　Ｉｎｃ、）〕を４８±０．０５°
Ｃで保持した。応答の尺度は加熱した表面上に置かれた
動物がその後足をなめるか、または振る時間の間隔であ
った。試験薬物を包膜内的に投与し、そして薬物投与に
続いて適当な時間で反応時間を再測定した。グループ中
のすべての動物に対する対照反応時間の平均からの６標
準偏差値より大きい薬物処理された動物に対する反応時
間が鎮痛応答に対する基準であ・つた。少なくとも１回
の投与当り１０匹の動物で５回の投与を投与応答曲線を
得るために用いた。ＥＤ、。（動物の５０％に鎮痛作用
を生じさせる投与量）値及び９５％起界を発生させるだ
めにコンピュータ援助プロビット分析を用いた。

得られた結果を次の第■表に示す： 上の第■表から、マウスに対する胞膜内投与に続いて、
本発明のすべてのニューロキニンＢ同族体は投与依存性
の鎮痛作用を生じさせることを知ることができた。物質
Ｐ拮抗剤により生成されるものと比較した場合に極めて
延長された作用の期間が殊に興味ある。

人間における痛みの治療に対し、本発明の式（Ｉ）の化
合物またはその塩例えばアルカリ、アルカリ土類または
有機塩例えばノシクロヘキシルアンモニウムをを髄空に
賦形薬において注射し得る。賦形薬として、いずれかの
標準の人工的髄液を使用し得る。鎮痛゛に対する投与量
は平均的人間に対しては式ＣＩ）の化合物的１〜５０μ
Ｉである。

本発明の化合物は原則的な眼科用賦形薬、希釈剤、保護
剤及び液体眼科用薬剤に使用される他の成分との調製物
に上り哨乳動物の眼の鎮痛及び／または抗炎症剤として
利用し得る。標準的な眼科用の規格には食塩溶液、例え
ば０．９％食塩溶液、約１０−２〜１０−４モル濃度の
活性化合物、塩化ベンズアルコニウム保護剤、約６．８
〜Ｚ４のｐＨに調整するためのモノ−またはソーホスフ
ェートの緩衝液系、及び活性化合物の溶解を促進するた
めのメチルセルロースまたはヒドロギシプロビルメテル
セルロースが含まれる。例えばアス・ンラギン酸部分の
１つまたは両方でエステル誘導体を用いる、本発明のペ
プチドを複合化することによりその外物適応性が増大し
得る。本発明の眼科用溶液は痛み及び／まだは炎症を免
荷するために眼の外傷または傷害に続いて１日１〜４回
、１〜４滴の投与範囲で点眼する。加えて、殊に内部、
例えば眼の内側の炎症を治療するために本発明の１つま
たはそれ以上の化合物の投与に対して標準的な注射溶液
を筒用し得る。

まだ本発明の一部は溶媒としてピペリノンを含む水性媒
質、例えば約０．０１〜１容量％ピペリツルを用いるこ
とからなる塩基性媒質に安定であるＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃカ
ラム上でペプチド、例えば約２〜２００個または２〜４
０個のアミノ酸を分離する方法でもある。この方法は凍
結乾燥により除去し得る揮発性緩衝液であることに利点
を有する。

本明細書を通して次の略語を使用し得る二Ｂｏｃ（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）：Ａｒｐ　（７ス／４’ラギ
ン酸）ＨＰｒｏ　（プロリン）：ＨＬＪＩ（ヒスチジン
）ＨＰｈｅ（フェニルアラニン）ＨＴｒｐ（トリプトフ
ァン）ＨＶＣＬＬ（バリン）　：ＬｔｔＬ（ロイシン）
；＃４ｇ（ノルロイシン）；ｍｑ（ミリグラム）：ｙｎ
ｍｏｌ（ミリモル）：＆（ダラム）；３ｇ（マクニーラ
ブ）；ｒｒＬｔｒＬ（分間）　；ｈｒ（時間）；−（ミ
リリットル）；Ｍ（モラー）；ＴＦＡ　（）リフルオロ
酢酸）　；１ｆＰＬｃ　（高速液体クロマトグラフィー
）；ｒＬｍ（ナノメートル）；Ｍ菖（ミリメートル）；
α（センナメートル）−ＤＭＳＯ（ツメチルスルホキシ
ド）；ＮＫにューｏキ＝ンＢ）；　ＳＰ　（物質Ｐ）：
及Ｕｃ、Ｈ。

Ｎ、０など（元素に対する化学記号）。すべての温度は
℃（セラ民度）である。

特許出願人　　　マクニーラブ・インコーホレーテッド
手　続　補　正　書　（方式） ％式％ ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　　　マクニーラブ・インコーホレーテッド昭和６
１年１１月２５日　　（発送日）６、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） Ａ＾１−Ｄ−Ｐｒｏ＾２−Ｈｉｓ＾３−Ｄ＾４−Ｐｈｅ
   ＾５−Ｄ−Ｔｒｐ＾６−Ｖａｌ＾７−−Ｄ−Ｔｒｐ＾８
   −Ｌｅｕ＾９−Ｎｌｅ＾１＾０−ＮＨ＿２（ I ） 式中、Ａ＾１はＡｓｐ＾１またはＤ−Ａｓｐ＾１であり
   ；そして Ｄ＾４はＡｓｐ＾４またはＤ−Ａｓｐ＾４である、のデ
   カペプチド及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、式（ I ）の該デカペプチドが式 Ａｓｐ＾１−Ｄ−Ｐｒｏ＾２−Ｈｉｓ＾３−Ａｓｐ＾４
   −Ｐｈｅ＾５−Ｄ−Ｔｒｐ＾６−−Ｖａｌ＾７−Ｄ−Ｔ
   ｒｐ＾８−Ｌｅｕ＾９−Ｎｌｅ＾１＾０−ＮＨ＿２ である特許請求の範囲第１項記載のデカペプチド。 ３、式（ I ）の該デカペプチドが式 Ｄ−Ａｓｐ＾１−Ｄ−Ｐｒｏ＾２−Ｈｉｓ＾３−Ａｓｐ
   ＾４−Ｐｈｅ＾５−−Ｄ−Ｔｒｐ＾６−Ｖａｌ＾７−Ｄ
   −Ｔｒｐ＾８−Ｌｅｕ＾９−Ｎｌｅ＾１＾０−ＮＨ＿２ である特許請求の範囲第１項記載のデカペプチド。 ４、式（ I ）の該デカペプチドが式 Ｄ−Ａｓｐ＾１−Ｄ−Ｐｒｏ＾２−Ｈｉｓ＾３−Ｄ−Ａ
   ｓｐ＾４−Ｐｈｅ＾５−Ｄ−Ｔｒｐ＾６−Ｖａｌ＾７−
   Ｄ−Ｔｒｐ＾８−Ｌｅｕ＾９−Ｎｌｅ＾１＾０−ＮＨ＿
   ２ である特許請求の範囲第１項記載のデカペプチド。 ５、式（ I ）の該デカペプチドが式 Ａｓｐ＾１−Ｄ−Ｐｒｏ＾２−Ｈｉｓ＾３−Ｄ−Ａｓｐ
   ＾４−Ｐｈｅ＾５−−Ｄ−Ｔｒｐ＾６−Ｖａｌ＾７−Ｄ
   −Ｔｒｐ＾８−Ｌｅｕ＾９−−Ｎｌｅ＾１＾０−ＮＨ＿
   ２ である特許請求の範囲第１項記載のデカペプチド。 ６、Ａ＾１がＡｓｐ＾１である場合に、Ｄ＾４がＡｓｐ
   ＾４ではない特許請求の範囲第１項記載のデカペプチド
   。 ７、製薬学的に許容し得る賦形薬と組み合わせた鎮痛ま
   たは抗炎症量の特許請求の範囲第１項記載のデカペプチ
   ドを含有してなる眼科用製薬学的組成物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の眼科用製薬学的組成物
   を眼に投与することからなる、眼の痛みまたは炎症の治
   療方法。 ９、該投与が局所的である特許請求の範囲第８項記載の
   方法。 １０、該投与が内部的である特許請求の範囲第８項記載
   の方法。 １１、塩基性媒質に安定であるカラム上での高速液体ク
   ロマトグラフイーによるペプチドの分離方法であつて、
   該分離をピペリジンを含む溶媒を用いて行うことからな
   る方法。 １２、該溶媒が約０．０１〜１％のピペリジンを含む特
   許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、該ペプチドが約２〜２００のアミノ酸の配列を含
   有してなる特許請求の範囲第１１項記載の方法。