JPH0364513B2

JPH0364513B2 -

Info

Publication number: JPH0364513B2
Application number: JP58205558A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Takagi; Haruaki Yajima; Osamu Nagase; Minoru Kubota
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-11-01
Filing date: 1983-11-01
Publication date: 1991-10-07
Also published as: JPS6097998A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は鎮痛作用を有するペプチド化合物に関
するものであり、詳しくは式（）Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Gly−Phe−Q₁−Q₂−OH
（）（式中Q₁はLeuまたはMetを、Q₂はArg，Ｄ−
ArgまたはArg−Arg−Ileを示す。）で表わされ
るペプチド化合物に関するものである。尚、本明細書中において使用されるアミノ酸
は、当該分野の慣用にならつたものであり、次の
略号が使用される。 Tyr：チロシン Leu：ロイシン Arg：アルギニン Met：メチオニン Gly：グリシン Ile：イソロイシン Phe：フエニルアラニン Hughesらによつて豚の脳から、内因性モルヒ
ネ様ペプチドとして、２種のペンタペプチドＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OH（メチオニンエ
ンケフアリン），Ｈ−Tyr−Gly−Gly−Phe−
Leu−OH（ロイシンエンケフアリン）が単離構造
決定され（Nature，258，577（1975））、両者とも
に脳内投与で鎮痛作用を持つことが確認された。以来、同様な内因性モルヒネ様物質として、各
種エンドルフイン類（α，β，γ，δ，−エンド
ルフインα，β−ネオエンドルフイン、ダイノル
フイン等）が単離されている。また、本発明者の一人である高木らは、直接の
鎮痛効果を指標に、牛の脳から前述の物質とは異
なつた新らしい内因性鎮痛物質を単離し（H.
Takagi et al.Nature，282，410（1979）），この
ものがジペプチドＬ−Tyr−Ｌ−Argであること
を突きとめキヨートルフインと命名し、またその
周辺化合物にも脳内投与で鎮痛作用のあることを
見出した（H.Takagi et al.，Eur.J.
Pharmacol.，55，109（1979））。ところで、これらの化合物はβ−エンドルフイ
ンを除いて末梢投与では鎮痛効力を示さない。ま
たβ−エンドルフインについても、このものは31
個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、その
製造は非常に困難で、医薬品として大量に供給す
るには難点がある。そこで本発明者らは、経済的に有利で、しかも
末梢投与でも充分な鎮痛効果のある化合物を得る
べく、前述のエンケフアリン、ダイノルフインお
よびキヨートルフインの構造に着目して鋭意検討
の結果、本発明を完成した。式（）に示した本発明のペプチド化合物は公
知の手段を用いた化学的合成法により得ることが
できる。すなわち、本ペプチド化合物の合成は、液相法
でも固相法でも可能である。また、ペプチド合成におけるペプチド鎖の延長
方法には、アミノ酸を逐次延長してゆくステツプ
ワイズエロンゲーシヨン法とアミノ酸数個からな
るフラグメントをあらかじめ合成しておき、次い
でフラグメントの間で縮合するフラグメントコン
デンセーシヨン法とあるが、本ヘキサペプチド誘
導体はいずれの方法によつても製造することがで
きる。縮合法としては、アジド法、混合酸無水物法、
ジシクロヘキシルカラボジイミド（DCC）法、
活性エステル法、酸化還元法、ジフエニルリン酸
アジド（DPPA）法、DCC＋添加物（１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）
法、ウツドワード法等をあげることができる。溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうる
ことが知られているものから適宜選択されうる。
たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこ
れらの混合物があげられる。尚、本発明の化合物の製造にあたり、反応に関
与しないアミノ酸およびペプチドのカルボキシル
基は、一般にはエステル化することにより、すな
わち、低級のアルキルエステル（メチルエステ
ル、エチルエステル、第三ブチルエステル等）、
アラルキルエステル（ベンジルエステル、ｐ−メ
トキシベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエ
ステル等）として保護される。反応に関与しない
アミノ基の保護基として、ベンジルオキシカルボ
ン基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ホルミル基、第三ブチルオキシカルボニア
基、トリフルオロアセチル基等ペプチド合成化学
の分野で通常使用されている保護基を例示するこ
とができる。さらに側鎖に官能基を有するアミノ
酸のうち、Tyrの水酸基は、アセチル基、ベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、第三ブチル
基等で保護されることがあるが、必ずしも常に保
護する必要はない。Argのグアニジノ基の保護基
としては、例えばニトロ基、トシル基、ｐ−メト
キシベンゼンスルホニル基、メシチレン−２−ス
ルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、イソ
ボルニルオキシカルボニル基、アダマンチルオキ
シカルボニル基等を示すことができる。メチオニ
ンは、必ずしも保護する必要はないが、スルホキ
シドとして保護することも可能である。保護基を有するアミノ酸、ペプチドフラグメン
ト、さらに最終的に製造された保護基のついたペ
プチド化合物の脱保護は、通常この分野で使用さ
れている方法、すなわち接触還元、液体アンモニ
ア／ナトリウム、フツ化水素、臭化水素、塩化水
素、トリフリオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を用い
て行われる。本発明によつて製造されるペプチド化合物の精
製は、イオン交換樹脂、イオン交換セルロース、
分配クロマトグラフイー、ゲルクロマトグラフイ
ー、向流分配等、ペプチド化学の分野で繁用され
ている方法を適宜用いて行われる。次に本発明化合物の試験例を示す。グリシン以
外のアミノ酸は特に示す以外はＬ−型を意味す
る。試験例 dd−Ｋマウス（14〜17ｇ、雄）またはSTD−
ddyマウス（16〜30ｇ、雄）を１群10匹ずつ用
い、試験化合物を生理食塩水に溶解し、無麻酔
下、静脈内に注射した。鎮痛作用はTail−Pinch
法（H.Takagi et al.，Jap.J.Pharmacol.16，
287（1966））により測定した。試験化合物は用量依存的に鎮痛作用が認めら
れ、これらの鎮痛作用の50％有効量（ED₅₀）は
次表の通りである。

【表】また、ウサギ輸精管を用いてのＫ−レセプタ−
への結合試験においてダイノルフインと同様に、
明確な親和性が認められた。さらに、マウス静注によるLD₅₀は200mg／Kg以
上であり、この範囲の投与では異常行動や呼吸抑
制もみられないことから、本発明の化合物がモル
ヒネの有する好ましくない副作用、すなわち、便
秘、呼吸抑制、血圧降下、縮瞳、依存性等を伴な
わい安全かつ有用な鎮痛薬になりうることが大い
に期待される。また、生体内に存在するエンケフアリナーゼに
よつてＮ端部ジペプチドが切断される場合、本化
合物では鎮痛作用を有するTry−Ｄ−Argとな
る。したがつて、本発明化合物は作用発現、作用
持続性あるいは作用機作の点でも新しいタイプの
鎮痛薬となる可能性がある。本化合物は主として
非経口的（静脈内、皮下注）に投与されるが、場
合によつては経口投与されることもある。投与量
は広い範囲から適宜選択され、例えば大人で１〜
100mg／Kg／日の範囲が適当である。以下に実施例をあげ本発明を説明するが、これ
は本発明の技術的範囲を制限するものではない。尚、実施例中の略号は、当該分野での慣用に従
い次による。 Boc：第三ブチルオキシカルボニルＺ：ベンジルオキシカルボニルＺ（OMe）：Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル Mts：メシチレン−２−スルホニル OBzl：ベンジルエステル Tos：トルエンスルホニル OPCP：ペンタクロロフエニルエステル OTCP：２，４，５−トリクロロフエニルエステ
ル TFA：トリフルオロ酢酸 DMF：ジメチルホルムアミド TFMSA：トリフルオロメタンスルホン酸 THF：テトラヒドロフラン MSA：メタンスルホン酸 IAN：亜硝酸イソアミルまた、薄層クロマトグラフイー（TLC）はシ
リカゲルを用い、溶媒系は次の通りである。 Rf₁：クロロホルム：メタノール：水＝８：３：
１ Rf₂：ｎ−ブタノール：酢酸：酢酸エチル：水＝
１：１：１：１ Rf₃：ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝
４：１：１：２実施例２ (1) Ｚ（OMe）−Leu−Arg（NO₂）−OBz1の製造Ｈ−Arg（NO₂）−OBz1・2TosOH9.81ｇを
DMF15mlに溶かし、氷冷下、トリエチルアミ
ン4.4ml，Ｚ（OMe）−Leu−OPCP 8.56ｇ，
DMF溶液15mlを加え、さらにHOBt2.03ｇを加
え、18時間反応させた。溶倍を留去し、残査を
酢酸エチルに溶かし、５％クエン酸、５％重曹
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去後ジエチルエーテルを加えて
粉末とした。THF−ジエチルエーテルより再
沈殿。収量7.92ｇ、融点65〜67℃，〔α〕²⁴ _D−
14.3゜（Ｃ＝−0.7，DMF），Rf₁0.64。元素分析 C₂₈H₃₈N₆Oとして計算値C57.32，H6.53，N14.33 実験値C57.21，H6.46，N14.01 (2) Boc−Gly−Phe−Leu−Arg（NO₂）−OBz1
の製造Ｚ（OMe）−Leu−Arg（NO₂）−OBz1 4.69ｇ
にアニソール4.5mlを加え、常法に従つて
TFA9.2ml処理。反応液にジエチルエーテルを
加え結晶とし、結晶を濾取乾燥。このものをト
リエチルアミン1.12mlを含むDMF20mlに溶解
した。この溶液にBoc−Gly−Phe−NHNH₂
2.69ｇと3.87N塩酸／DMF5ml，IAN1.2ml，ト
リエチルアミン3.86mlより調整したアジドの
DMF溶液11mlを加え、４℃で48時間反応。溶
媒留去。残査を酢酸エチルに溶かし、５％クエ
ン酸、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄。硫酸ナ
トリウムで乾燥後、酢酸エチル留去。残査にジ
エチルエーテルを加えて粉末とした。THF−
ジエチルエーテルより再沈澱。収量5.02ｇ，融
点105〜110℃，〔α〕_D−12.5゜（Ｃ＝0.8，DMF），
Rf₁0.63。元素分析 C₃₅H₅₀N₈O₉として計算値C57.83，H6.93，N15.42 実験値C57.63，H6.85，N15.00 (3) Ｚ（OMe）−Ｄ−Arg（NO₂）−Gly−Phe−
Leu−Arg（NO₂）−OBz1の製造 Boc−Gly−Phe−Leu−Arg（NO₂）−OBz1
3.60ｇにアニソール2.8mlを加え、常法に従つ
てTFA5.7mlで処理した。ジエチルエーテルを
加え粉末とした。この粉末をDMF10mlに溶か
し、トリエチルアミン0.74mlを加えた後、Ｚ
（OMe）−Ｄ−Arg（NO₂）−OH 1.92ｇ、トリエ
チルアミン0.74ml、イソブチルクロロホルメー
ト0.53mlより調整した混合酸無水物のDMF5ml
溶液と混合し、氷冷下４時間反応した。溶媒留
去後、残査を酢酸エチルに溶かし、５％クエン
酸、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄。硫酸ナト
リウムで乾燥後酢酸エチルを留去し、ジエチル
エーテルを加えて結晶化。THF−ジエチルエ
ーテルより再結晶した。収量4.45ｇ，〔α〕_D−
8.2゜（Ｃ＝1.0，DMF），Rf₁＝0.53。元素分析 C₄₅H₆₁N₁₃O₁₃・3H₂Oとして計算値C51.66，H6.45，N17.41 実験値C51.66，H5.89，N17.22 (4) Ｚ（OMe）−Tyr（Bz1）−Ｄ−Arg（NO₂）−
Gly−Phe−Leu−Arg（NO₂）−OBz1 上記保護ペンタペプチド2.24ｇをアンソール
1.3ml−TFA2.6mlにより常法処理し、ジエチル
エーテルを加えて粉末とした。これをDMF6ml
に溶かし、トリエチルアミン0.63ml、Ｚ
（OMe）−Tyr（Bz1）−OTCP 1.67ｇ，
HOBt0.31ｇを加え17時間反応した。溶媒留去
後残査にジエチルエーテルを加えて粉末とし、
酢酸エチル−ジエチルエーテルより再沈澱して
目的物を得た。収量2.72ｇ，融点105〜110℃。
〔α〕²⁴ _D−14.0゜（Ｃ＝0.7，DMF），Rf₁＝0.52。元素分析計算値C57.99，H6.22，N15.52 実験値C57.96，H6.04，N15.41 (5) Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Gly−Phe−Leu−Arg
−OHの製造Ｚ（OMe）−Tyr（Bz1）−Ｄ−Arg（NO₂）−
Gly−Phe−Leu−Arg（NO₂）−OBz1 1.01ｇを
DMF6mlに溶かし、酢酸1.5mlを加え、Pd−黒
により24時間接触還元を行つた。触媒を濾去。
濾液を濃縮後ジエチルエーテルを加えて粉末と
した（収量700mg）。このうち500mgをセフアデ
ツクスＧ−15カラム（３×110cm）にかけ0.2N
−酢酸で溶出した。５ml毎に分画し、275nｍ
の吸収度を測定。No.61〜72のチユーブを集めて
凍結乾燥した。次に、CM−セルロースカラム
（1.8×30cm）にかけ、水300mlで溶出後水1000
ml，0.1M酢酸アンモニウム（1000ml，PH6.9）
との連続濃度勾配で溶出。10ml毎に分取し、
275nｍの吸光度を測定。主ビーク（Nos120〜
150のチユーブ）を集め凍結乾燥。得られた粉
末をセフアデツクスＧ−10カラム（1.8×145
cm）で脱塩して目的物とした。収量320mg，
Rf₂0.51，Rf₃0.63，〔α〕²⁵ _D＋18.8゜（Ｃ＝0.4，
0.2N酢酸）。元素分析 C₃₆H₅₈N₁₂O₈・3CH₃COOH・3H₂O
として計算値C50.56，H7.33，N16.08 実験値C50.79，H6.98，N16.23 実施例２ (1) Ｚ（OMe）−Met−Arg（Mts）−OHの製造Ｈ−Arg（Mts）−OH1.00ｇをDMF5mlに溶か
し、トリエチルアミン0.39ml，Ｚ（OMe）−Met
−OTCP 1.39ｇを加え、18時間反応。溶媒留
去。残査に５％重曹水を加え、酢酸エチル抽
出。水層をクエン酸酸性にし、酢酸エチル抽
出。飽和食塩水で洗浄。乾燥後酢酸エチルを留
去。ｎ−ヘキサンを加えて粉末とした。収量
1.37ｇ，融点88〜92℃，〔α〕²⁵−9.1゜（Ｃ＝0.2，
メタノール），Rf₁＝0.24。元素分析 C₂₉H₄₁N₅O₈S₂として計算値C53.44，H6.14，N10.75 実験値C53.51，H6.22，N10.74 (2) Boc−Gly−Phe−Met−Arg（Mts）−OHの
製造Ｚ（OMe）−Met−Arg（Mts）−OH1.03ｇを
アニソールTFA（0.85ml−1.8ml）により常法処
理。ジエチルエーテルにより粉末としたのち、
濾取乾燥。これをDMF10mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.22mlを加えた溶液にBoc−Gly−
Phe−NHNH₂ 0.53ｇ，3.87N塩酸／DMF0.9
ml，IAN0.23ml，トリエチルアミン0.73mlより
調整したアジトのDMF10ml溶液を加え、48時
間アジド反応。溶媒留去。残査を５％クエン酸
とジエチルエーテルで処理し粉末としたのち濾
取し、水で洗つた。THF−ｎ−ヘキサンより
再沈殿。収量1.09ｇ（87％），融点127〜132℃，
〔α〕²⁴ _D−2.9゜（Ｃ＝0.7，DMF），Rf₁＝0.22。元素分析 C₃₆H₅₃N₇O₉S₂1/2H₂Oとして計算値C53.97，H6.80，N12.24 実験値C53.77，H6.61，N12.16 (3) Ｚ−Tyr−Ｄ−Arg（Mts）−Gly−Phe−Met
−Arg（Mts）−OHの製造 Boc−Gly−Phe−Met−Arg（Mts）−
OH1.02ｇをアニソール−TFA（0.7ml−1.5ml）
により常法処理。ジエチルエーテルを加えて粉
末としたのち濾取、乾燥。これをDMF2mlに溶
かし、トリエチルアミン0.36mlを加えた溶液
に、Ｚ−Tyr−Ｄ−Arg（Mts）−NHNH₂0.86
ｇと3.87N塩酸／DMF0.72ml，IAN0.19ml，ト
リエチルアミン0.6mlより調整したアジドの
DMF6ml溶液を加え48時間反応。溶媒留去。残
査を５％クエン酸とジエチルエーテルで処理し
て粉末としたのち、濾取して水で洗つた。
DMF−ジエチルエーテルより再沈殿した。収
量1.08ｇ、融点139〜144℃，〔α〕²⁴ _D−11.6゜（Ｃ
＝0.5，DMF），Rf₁＝0.28。元素分析 C₆₃H₈₂N₁₂O₁₄Sとして計算値C56.99，H6.23，N12.66 実験値C56.56，H6.22，N12.35 (4) Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Gly−Phe−Met−Arg
−OHの製造上記保護ペプタイド700mgをチオアニソール
−ｍ−クレゾール（0.5ml−0.5ml）存在下MSA
−TFA（３ml−１ml）により氷冷下15分室温で
２時間処理。以下実施例１と同様の処理を行い
目的物を得た。収量191mg，〔α〕²⁵ _D＋18.0゜（Ｃ＝
0.1，0.2N酢酸）。Rf₃＝0.58，Rf₂＝0.56 元素分析 C₃₇H₅₆N₁₂O₈S・3CH₂OOH・3H₂O
として計算値C48.57，H7.02，N15.81 実験値C48.05，H6.61，N15.74 実施例３ (1) Ｚ（OMe）−Gly−Phe−Leu−NHNH₂ Ｚ（OMe）−Gly−Phe−Leu−OH 1.53ｇを
メタノール20mlに溶かし、ジアゾメタンのエー
テル溶液を黄色が消えなくなるまで滴下、その
まま15分放置したのち酢酸数滴を加え、溶媒留
去。残査をメタノール10mlに溶かし、80％抱水
ヒドラジン1.53mlを加え室温で一夜放置。溶倍
を留去し、残査にジエチルエーテルを加えて結
晶化、濾取し、水で洗浄後、メタノール−ジエ
チルエーテルより再結晶。収量1.31ｇ，融点
137〜142℃，〔α〕²⁵ _D−21.1゜（Ｃ＝0.5，DMF）、
Rf₁＝0.71。元素分析 C₂₆H₃₅N₅O₆として計算値C60.80，H6.87，N13.64 実験値C60.38，H6.78，N13.46 (2) Ｚ（OMe）−Gly−Phe−Leu−Ｄ−Arg
（Mts）−OH Ｚ（OMe）−Gly−Phe−Leu−NHNH₂ 514
mg，3.87N塩酸／DMF（0.57ml），IAN 0.15ml，
トリエチルアミン0.46mlより調整したアジドの
DMF3ml溶液にＨ−Ｄ−Arg（Mts）−OH 356
mgのトリエチルアミン0.28ml含有DMF3ml溶液
を加え、４℃で48時間反応。溶媒を留去。残査
を酢酸エチルに溶かし、５％クエン酸、飽和食
塩水で洗浄。乾燥後酢酸エチル留去。残差にジ
エチルエーテルを加えて粉末とした。THF−
ジエチルエーテルより再沈殿した。収量742mg，
融点129〜134℃，〔α〕²⁵ _D−9.6゜（Ｃ＝0.5，メタ
ノール）、Rf₁＝0.36。元素分析 C₄₁H₅₅N₇O₁₀Sとして計算値C58.76，H6.62，N11.70 実験値C59.04，H6.68，N11.53 (3) Ｚ−Tyr−Ｄ−Arg（Mts）−Gly−Phe−Leu
−Ｄ−Arg（Mts）−OH Ｚ（OMe）−Gly−Phe−Leu−Ｄ−Arg
（Mts）−OH 586mgをアニソール−TFA（0.3ml
−0.9ml）により常法処理。ジエチルエーテル
を加えて粉末とし、濾取、乾燥。これをDMF3
mlに溶かし、トリエチルアミン0.2mlを加えた
溶液に、Ｚ−Tyr−Ｄ−Arg（Mts）−NHNH₂
514mg，3.87N塩酸，DMF0.44ml，IAN0.13ml，
トリエチルアミン0.34mlより調整したアジドの
DMF3ml溶液を加え、４℃で48時間反応した。
溶媒を留去し、残査に0.2N酢酸を加え、上清
をデカンテーシヨンにより除去。残査にジエチ
ルエーテルを加え粉末とし、メタノール−ジエ
チルエーテルより再沈殿。収量830mg、融点143
〜149℃、〔α〕²⁵ _D−11.3゜（Ｃ＝1.0，DMF）。Rf₁
＝0.35。元素分析 C₆₄H₈₄N₁₂O₁₄S₂・1/2H₂Oとして計算値C58.29，H6.50，N12.75 実験値C58.16，H6.75，N12.48 (4) Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Gly−Phe−Leu−Ｄ−
Arg−OH 上記保護ペプタイド392mgにｍ−クレゾール
2.3mlを加え、1M TFMSA−チオアニソール
TFA溶液25mlにより、氷冷下20分、室温２
時間常法処理。以下実施例１と同様の処理を行
い、目的物を粉末として得た。収量200mg，
〔α〕²⁵ _D＋12.0゜（Ｃ＝0.3，0.2N酢酸）、Rf₂＝0.51
，
Rf₃＝063。元素分析 C₃₈H₅₈N₁₂O₈・2CH₃COOH・
2.5H₂Oとして計算値C51.68，H7.33，N17.22 実験値C52.05，H7.33，N16.44 実施例４ (1) Ｚ（OMe）−Arg（Mts）−Ile−OBz1の製造Ｚ（OMe）−Arg（Mts）−OH（シクロヘキシ
ルアミン塩12.40ｇより調整したもの）とＨ−
Ile−OBz1（Tos−OH塩10.23ｇとトリエチルア
ミン3.62mlより調整したもの）のTHF−DMF
（50ml−50ml）混液にDCC4.95ｇ、HOBt3.24ｇ
を加え18時間反応。不溶物を濾過後、濾液を濃
縮。残査を酢酸エチルに溶解し、５％クエン
酸、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後
酢酸エチルを留去。残査にｎ−ヘキサンを加え
て結晶化、THF−ｎ−ヘキサンで再結晶した。
収量12.02ｇ，融点45〜50℃，〔α〕²⁵ _D−7.5゜（Ｃ
＝0.5，DMF）、Rf₁＝0.93。元素分析 C₃₇H₄₉N₅O₈Sとして計算値C61.39，H6.82，N9.68 実験値C61.80，H6.82，N9.42 (2) Ｚ（OMe）−Leu−Arg（Mts）−Arg（Mts）−
Ile−OBz1の製造Ｚ（OMe）−Arg（Mts）−Ile−OBz12.90ｇに
アニソール1.7mlを加え、常法に従つてTFA4.5
mlで処理。反応液にジエチルエーテルを加え結
晶とし、濾取乾燥。このものをトリエチルアミ
ン0.56mlを含むDMF12mlに溶解した。この溶
液にＺ（OMe）−Leu−Arg（Mts）−
NHNH₂2.59ｇ，3.87N塩酸／DMF2.27ml，
IAN0.59ml，トリエチルアミン1.84mlより調整
したアジドのDMF溶液15mlを加え、４℃で48
時間反応。溶媒留去。残差を酢酸エチルに溶か
し、５％クエン酸、５％重曹水、飽和食塩水で
洗浄。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチル留
去。残査にジエチルエーテルを加えて粉末とし
た。THF−ジエチルエーテルより再沈殿。収
量3.37ｇ、融点110〜115℃，〔α〕²⁵ _D−20.9゜（Ｃ
＝0.6，メタノール）、Rf₁＝0.82。元素分析 C₅₈H₈₂N₁₀O₁₀S・H₂Oとして計算値C58.36，H7.09，N11.74 実験値C58.41，H6.96，N11.74 (3) Boc−Gly−Phe−Leu−Arg（Mts）−Arg
（Mts）−Ile−OBz1の製造Ｚ（OMe）−Leu−Arg（Mts）−Arg（Mts）−
Ile−OBz1 3.17ｇをアニソール−TFA（1.5ml
−３ml）により常法処理。ジエチルエーテルを
加え結晶とし、濾取、乾燥した。これをトリエ
チルアミン0.38mlを含むDMF5mlに溶かしこの
溶液にBoc−Gly−Phe−NHNH₂ 1.01ｇ，
3.87N塩酸／DMF1.7ml，IAN0.44ml，トリエ
チルアミン1.38mlより調整したアジドのDMF
溶液５mlを加え、４℃で48時間反応した。溶媒
留去。残査を酢酸エチルに溶かし、５％クエン
酸、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後酢酸エチルを
留去。残査にジエチルエーテルを加えて粉末と
した。メタノール−ジエチルエーテルより再沈
殿した。収量2.97ｇ，融点126〜131℃，〔α〕²⁵ _D
−12.4゜（Ｃ＝0.4，DMF）、Rf₁＝0.77。元素分析 C₆₅H₉₄N₁₂O₁₃S₂・H₂Oとして計算値C58.53，H7.26，N12.60 実験値C58.52，H7.01，N12.69 (4) Ｚ−Tyr−Ｄ−Arg（Mts）−Gly−Phe−Leu
−Arg（Mts）−Arg（Mts）−Ile−OBz1の製造上記保護ペプタイド1.97ｇをアニソール−
TFA（１ml−2.2ml）により常法処理。ジエチ
ルエーテルを加えて粉末とした後、濾取、乾
燥。これをトリエチルアミン0.21mlを含む
DMF5mlに溶かした。この溶液にＺ−Tyr−Ｄ
−Arg（Mts）−NHNH₂ 1.20ｇ，3.87N塩酸／
DMF1.03ml，IAN0.27ml，トリエチルアミン
0.82mlより調整したアジドのDMF7mlを加え、
４℃で48時間反応。溶媒留去。残査に0.2N−
酢酸を加え、上清をデカンテーシヨンした。残
査にジエチルエーテルを加えて粉末としたのち
濾取し、メタノール−ジエチルエーテルより再
沈殿した。収量2.72ｇ，97％，融点203〜207
℃，〔α〕²⁵ _D−8.4゜（Ｃ＝0.5，DMF）、Rf₁ 0.64。元素分析 C₉₂H₁₂₃N₁₇O₁₈S₃・1.5H₂Oとして計算値C58.83，H6.76，N12.68 実験値C58.56，H6.68，N12.86 (5) Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Gly−Phe−Leu−Arg
−Arg−Ile−OHの製造Ｚ−Tyr−Ｄ−Arg（Mts）−Gly−Phe−Leu
−Arg（Mts）−Arg（Mts）−Ile−OBz1 555mgに
ｍ−クレゾール2.3mlを加え、1M TFASA−
チオアニソール TFA溶液25mlにより、常法
で氷冷下20分、室温２時間処理した。以降実施
例１と同様の処理を行い目的物を得た。収量
189mg。〔α〕²⁵ _D＋3.0゜（Ｃ＝0.3，0.2N酢酸）、
RRf₃＝0.60。元素分析 C₅₀H₈₁N₁₇O₁₀・4CH₃COOH・
2.5H₂Oとして計算値C51.01，H7.53，N17.44 実験値C50.77，H7.38，N17.20

Claims

【特許請求の範囲】１式Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Gly−Phe−Q₁−Q₂−OH （式中Q₁はLeuまたはMetを、Q₂はArg，Ｄ−
ArgまたはArg−Arg−Ileを示す）で表わされる
ペプチド化合物。