JPS6097998A - ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛作用を有するペプチド化合物に関するもの
であり、詳しくは式（１） ％式％（） （式中Ｑ１はＬｅｕまたはＭｅｔをｔ　Ｑ２はＡｒｇま
たはＡｒｇ−Ａｒｇ−ＩＩｓを示す。）で表わされるペ
プチド化合物に関するものである。

尚２本明細書中において使用されるアミノ酸は、当該分
野の慣例にならったものであり１次の略号が使用される
。

Ｔｙｒ：チロシン　Ｌｅｕ　：ロイシンＡｒｇ：アルギ
ニン　Ｎｅｔ：メチオニンＧｌｙニゲリシン　Ｉｌｅ　
：イソロイシンＰｈｅ　：フェニルアラニン Ｈｕｇｈｅｉらによって豚の脳から、内因性モルヒネ様
ペプチドとして、２種のペンタペプチＦＨ−Ｔｙｒ−Ｃ
１ｙ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ　−Ｍｅ　ｔ−ＯＨ（メチオニ
ンエンケファリン）　、　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ロイシンエンケファリン）が
単ｍ構ｉ決定され（Ｎａｔｕｒｅ、　２５８．５７７　
（１９？　５　）　）　ｅ　両者ともに脳内投与で鎮痛
作用を持つことが確認された。

以来、同様な内因性モルヒネ様物質として。

各種エンドルフィン類（α、β、γ、δ−エンドルフィ
ン、偽β−ネオエンドルフィン、ダイノルフィン等）が
単離されている。

また１本発明者の一人である高木らは、直接の鎮痛効果
を指標に、牛の脳から前述の物質とは異なった新しい内
因性鎮痛物質を単離しくＨ。

Ｔａｋａｇｉ　ｅｔ　ａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ、　２８２
．４１０（１９７９）　）　。

ごのものがジペプチドＬ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇであるこ
とを突きとめキ、−ドルフィンと命名し、またその周辺
化合物にも脳内投与で鎮痛作用のあることを見出した（
　：Ｅｌ、　Ｔａｋａｇｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｆｕｒ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、、５５，１０９（１９
７９））。

ところで、これらの化合物はβ−エンドルフィンを除い
て末梢投与では鎮痛効力を示さない。

またβ−エンドルフィンについても、このものは８１個
のアミノ酸からなるポリペプチドであり、その製造は非
常に困難で、医薬品として大量に供給するには難点があ
る。

そこで本発明者らは、経済的に有利で、しかも末梢投与
でも充分な鎮痛効果のある化合物を得心へく、前述のエ
ンケファリン、ダイノルフィンおよびキョートルフィン
の構造に着目して鋭意検討の結果１本発明を完成した。

式（１）に示した本発明のペプチド化合物は公知の手段
を用いた化学的合成法により得ることができる。

すなわち１本ペプチド化合物の合成は、液相法でも固相
法でも可能である。

マタ、ヘブチド合成におけるペプチド鎖ノ延長方法には
、アミノ酸を逐次延長してゆくステズ゛ ップワイゾエロンゲーション法とアミノ酸数個からなる
フラグメントをあらかじめ合成しておき２次いで７ラグ
メントの間で縮合するフラグメントコンデンセーション
法とがあるが１本へキサペプチド誘導体はいずれの方法
によっても製造することができる。

縮合法としては、アジド法、混合酸無水物法。

ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）法。

活性エステル法、酸化還元法、ジフェニルリン酸アジド
（ＤＰＰＡ）法、ＤＯＯ＋添加物（１−ヒドロキシペン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）。

Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒト四キシ−５−
ノルボルネン−２，８−ジカルボキシイミド等）法、ウ
ッドワード法等をあげることができる。

溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることか知
られているものから適宜選択されうる。たとえば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロアミド。

ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこ
れらの混合物があげられる。

尚９本発明の化合物の製造にあたり１反応に関与しない
アミノ酸およびペプチドのカルボキシル基は、一般には
エステル化することにより。

すなわち、低級のアルキルエステル（メチルエステル、
エチルエステル、第三ブチルエステル等）、アラルキル
エステル（ベンジルエステル。

ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエ
ステル等）として保護される。反応に関与しないアミ７
基の′保護基として、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、
第三ブチルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル
基等ペプチド合成化学の分野で通常使用されている保護
基を例示することができる。さらに側鎖に官能基を有す
るアミノ酸のうちｗ　ＴＦｒの水酸基は、アセチル基、
ベンジル基、ベンジルオキシ　５− カルボニル基、第三ブチル基等で保護されることがある
が、必ずしも常に保護する必要はない。

Ａｒｇのグアニジノ基の保護基としては９例えばニトロ
基、トシル基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基、メ
シチレン−２−スルホニル基。

ベンジルオキシカルボニル基、イソボルニルオキシカル
ボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基等を示すこ
とができる。メチオニンは。

必ずしも保護する必要はないが、スルホキシドとして保
護することも可能である。

保護基を有するアミノ酸、ペプチドフラグメント、さら
に最終的に製造された保護基のついたペプチド化合物の
脱保護は９通常この分野で使用されている方法、すなわ
ち接触還元、液体アンモニア／ナトリウム、フッ化水素
、臭化水素、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸
。

メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を
用いて行われる。

本発明によって製造されるペプチド化合物の精１１ＬＬ
、イオン交換樹脂、イオン交換セルロース１分配クロマ
トグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、向流分配等、
ペプチド化学の分野で繁用されている方法を適宜用いて
行われる。

次に本発明化合物の試験例を示す。グリシン以外のアミ
ノ酸は特に示す以外はＬ−型を意味する。

試験例 ｄｄ−にマウス（１４〜１７ｇ、雄）または８ＴＤ−ｄ
ｄｙｖウス（１６〜８０り、雄）を１群１０匹ずつ用い
、試験化合物を生理食塩水に溶解し、無麻酔下、静脈内
に注射した。鎮痛作用はＴａ１ｌ−Ｐｉｎｃｈ法（Ｈ，
Ｔａｋａｇｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒ−ｍａｃｏｌ、　１６．２８７　（１９６６）　）
により測定した。

試験化合物は用量依存的に鎮痛作用が認められ、これら
の鎮痛作用の５０％有効量（ＥＤｓｏ）は１次表の通り
である。

また、ウサギ輸精管を用いてのに一レセプターへノ結合
試験においてグイノルフィンと同様に、明確な親和性が
認められた。

さらに、マウス静注によるＬＤ５０は２００＋１１９ｌ
〜以上であり、この範囲の投与では異常行動や呼吸抑制
もみられないことから９本発明の化合物がモルヒネの有
する好ましくない副作用、すなわち９便秘、呼吸抑制、
血圧降下、縮瞳、依存性等を伴なわない安全かつ有用な
鎮痛薬になりうろことが大いに期待される。

また、生体内に存在するエンケファリナーゼによってＮ
端部ジペプチドが切断される場合。

本化合物では鎮痛作用を有するＴｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ　と
なる。したがって５本発明化合物は作用発現。

作用持続性あるいは作用機作の点でも新しいタイプの鎮
痛薬となる可能性がある。本化合物は主として非経口的
（静脈内、皮下性）に投与されるが、場合によっては経
口投与されることもある。投与量は広い範囲から適宜選
択され１例えば大人で１〜１００１１Ｉ９／に９ｌ日の
範囲が適当である。

以下に実施例をあげ本発明を説明するが、これは本発明
の技術的範囲を制限するものではない。

尚、実施例中の略号は、当該分野での慣用に従い次によ
る。

Ｅｏｃ　：第三ブチルオキシカルボニル２　：ベンジル
オキシカルボニル Ｚ（ＯＭｅ）：　Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル Ｍｔｓ　：メシチレンー２−スルホニル０Ｂｚｌ　：ペ
ンジルエステル Ｔｏｓ：）ルエンスルホニル ｏｐｃｐ：ヘンタクｐロフェニルエステル０ＴＯＰ　：
　２，４．５−トリクロロフェニルエステルＴＦＡ：）
リフルオロ酢酸 ＤＭＦニジメチルホルムアミド ＴＦＭＳＡ：　）リフルオリメタンスルホン酸Ｔ］　：
テトラヒドロフラン ＭＳＡ　：メタンスルホン酸 　９− ＩＡＮ　：亜硝酸イソアミル また、薄層りｐマドグラフィー（ＴＬＣ！　）はシリカ
ゲルを用い、溶媒系は次の通りである。

Ｒｆｌ：クロロホルム：メタノール：水−８：８：　１ Ｒｆ２：　ｎ−ブタノール：酢酸：酢酸エチル：水−１
；１：１：Ｉ Ｒｆａ　：　ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水−４
し：１：１：２ 実施例１ （１）　Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｌｅ　ｕ−Ａｒｇ　（ＮＯ
り　−０ＢＺ　１の製造Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯａ）　−０Ｂ
ｚ　１　・２　Ｔｏ　ａＯＨ９，８１９をＤＭＦ１５ｇ
Ｌｌに溶かし、水冷下、トリエチルアミン４．４ｄ、　
Ｚ（ＯＭｍ）−Ｌｅｕ−ＯＰＯＰ　８．５６り、ＤＭＦ
溶液１５−を加え、さらにｎｏ：ｓｔ　２．０８９を加
え、１８時間反応させた。溶媒を留去し、残査を酢酸エ
チルに溶かし、５％クエン酸、５％重曹水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒留去後
ジエチルエーテルを加えて粉末とした。ＴＨＦ−ジエチ
ルエーテルよ一１〇− り再沈殿。収量７．９２ｇ、融点６５〜６７°Ｃ２〔α
ｆＤ’−１４，ｓ°（０−０，’７　＊　ＤＭＦ　）　
＊　Ｒｆｓｏ、６４゜ 元素分析　αａＨａａＮａｏとして 計算値　０５７．Ｈ，Ｈ６，５８，Ｎ　１４．８８実験
値　０５７．２１．　Ｈ６，４６，Ｎ　１４．０１（２
）ＢｏＣ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）
−０Ｂｚｌの製造Ｚ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯ
＋）−０Ｂｚｌ　４．６９９にアニソール４．５−を加
え、常法に従ってＴＦＡ９．２−処理。反応液にジエチ
ルエーテルを加え結晶とし、結晶を濾取乾燥。このもの
をトリエチルアミン１．１２−を含むＤＭＦ２０−に溶
解した。この溶液にＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ母丑２
．６９りと８．８７Ｎ塩酸／ＤＭＦ　６ｍ／、　Ｉ　Ａ
Ｎ　１．２ｗＬｌ。

トリエチルアミン８．８６−より調整したアジドのＤＭ
Ｆ溶液１１ｇＬｔを加え、４°Ｃで４８時間反応。溶媒
留去。残金を酢酸エチルに溶かし、５％クエン酸、５％
重曹水、飽和食塩水で洗浄。

硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、酢酸エチル留去。残金に
ジエチルエーテルを加えて粉末とした。

’Ｉ’ＨＦ−ジエチルエーテルより再沈殿。収量５．０
１２９融点１０６〜１１０℃、〔α〕。

−１２，５°（ｃ−ｏ、ａ、　ＤＭＦ　Ｌ　Ｒｈ−ｏ、
ｆｌａ。

元素分析　Ｏａｓ几ｏＮｓＯｅとして 計算値　Ｃ５７，８８，Ｉ（６，９８，Ｎ　１５．４２
実験値　０５７．６８．　Ｈ６，８５，Ｎ　１５．００
（８）　Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯ２）　−０ＢＺ　１
の製造 Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−
０Ｂｚｌ　８．６０りにアニソール２．８４を加え、常
法に従ってＴＦＡ５．７ｇＩＬｔで処理した。ジエチル
エーテルを加え粉末とした。この粉末をＤＭＦＩＯ−に
溶かし、トリエチルアミン０．７４１ｒＬｌを加えた後
。

Ｚ（ＯＭｓ）−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−０Ｈ１，９２ｇ
、）リエチルアミン０．７４ｆｒＬｌ、イソブチルクロ
ロホルメー）０．５８−より調整した混合酸無水物のＤ
ＭＦ５ｄ溶液と混合し、水冷下４時間反応した。溶媒留
去後、残金を酢酸エチルに溶かし、５％クエン酸、５％
重曹水、飽和食塩水で洗浄。硫酸ナトリウムで乾燥後酢
酸エチルを留去し、ジエチルエーテルを加えて結晶化。

’［’ＨＦ−ジエチルエーテルより再結晶した。収量４
．４ｔｌ。

〔α）Ｄ−８，２°（０−１，０、Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　、
　Ｒｆｌ−０，５８゜元素分析　０４６几ＩＮ＋３０１
３・８Ｈ２０として計算値　０５１．６６、Ｈ６，４５
，Ｎ　１７．４１実験値　０５１．６６、Ｈ５，８９，
Ｎ　１７Ｊ２（４）Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ（Ｂｚ　ｌ
　）−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−Ｇｌｙ−Ｐｂｅ−Ｌｓｕ
−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ 上記保護ペンタペプチド２．２４９をアニソール１．８
ｇＬｌ−ＴＦＡＬ６−により常法処理し、ジエチルエー
テルを加えて粉末とした。これをＤＭＦ６−に溶かし、
トリエチルアミン０．６８ｄ。

Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−０７ＯＰ　１．
６７り、　ＨＯＢｔＯ，８１ｇを加え１７時間反応した
。溶媒留去後残金にジエチルエーテルを加えて粉末とし
、酢酸エチル−ジエチルエーテルより再沈殿して目的物
を得た。収量２．７２ｇ、融点１０５〜１１０℃。〔α
）：’−１４，０°（０−０，７，ＤＭＦ）。

Ｒｆ、−０，５２゜ １８− 元素分析 計算値　０５７．９９．　Ｈ６，２２，Ｎ　１５．５２
実験値　０５７．９６ｔ　Ｈ６，０４，Ｎ　１５．４１
（５）Ｉ（−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨの製造Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ（Ｂ
ｚ　１　）−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ”Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ　１．０１９をＤ
ＭＦ６−に溶かし、酢酸１．５−を加え、　Ｐｄ−黒　
により２４時間接接触光を行った。触媒を濾去。濾液を
濃縮後ジエチルエーテルを加えて粉末とした（収量７０
０■）。このうち５００■をセファデックスＧ−１５カ
ラム（８ｘｔ１ｏｃｍ）にかけ０．２Ｎ−酢酸で溶出し
た。５−毎に分画し。

２７５　ｔＬｍ　の吸光度を測定。Ａ６１〜７２のチュ
ーブを集めて凍結乾燥した。次に、ＣＭ−セルロースカ
ラム（１，８ｘ８０ｃｍ）にかけ、水８００ｆｒＬｔで
溶出抜水１．０００ｖａｌ、　０．１　Ｍ酢酸アンモニ
ウム（１０００ｔｔ／、　ｐＨ６，９）との連続濃度勾
配で溶出。１ｏ−毎に分取し、２７５５ｍの吸光度を測
定。主ピーク（Ｎｏｓ　１２０〜１５０のチーーブ）を
集め凍結乾燥。得られた粉末を−１Ａ　＋ セファデックスＧ−１０カラム（１，８Ｘ　１４５ＣＴ
１１）で脱塩して目的物とした。収量８２０■、　Ｒｆ
ｚ０−５１　＋　Ｒｆａ　Ｏ，６８、（α〕。＋１８．
８°（０−０，４゜０．２Ｎ酢酸）。

元素分析　Ｃｓｓ比８Ｎ＋２０・８０關００Ｈ・ａ關と
して計算値　０５０．５６．　Ｈ７，８８，Ｎ　１６．
０８実験値　０５０．７９．　Ｈ６，９８，Ｎ　１６．
２＋１実施例２ （１，）　Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｍｅ　ｔ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ
　）−ＯＨの製造Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−０Ｈ１，００
９をＤＭＩ’５−に溶かし、トリエチルアミン０．８９
　ｔＩ／、　Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｍｅｔ−ＯＴＯＰ　］、
％１９りを加え、１８時間反応。

溶媒留去。残金に５％重曹水を加え、酢酸エチル抽出。

水層をクエン酸醗性にし、酢酸エチル抽出。飽和食塩水
で洗浄。乾燥後酢酸エチルを留去。％−ヘキサンを加え
て粉末とした。収量１．３７ｇ、融点８８〜９２°ｃ、
（α）２５−９．１゜（０−０，２，メタノール）　＋
　Ｒｆ＋　−０，２４゜元素分析　Ｃ２釘４１Ｎ５０８
Ｓ２として計算値　０５８．４４．　Ｈ６，１４，Ｎ　
１０．７５実験値　ＯＬ（，５１，Ｈ６，２２，Ｎ　１
０．７４（２）　Ｂｏ　ｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ　−Ｍｅ　
ｔ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−ＯＨの製造Ｚ（ＯＭｅ　）−
Ｍｅ　ｔ−Ａｒｇ（Ｍｔ　ｓ　）−ＯＨ１，０８ｇをア
ニソール−Ｔ　ＦＡ　（０，８５ａ／−１，８ａ／　）
により常法処理。ジエチルエーテルにより粉末としたの
ち、濾取乾燥。これをＤＭＦＩＯ−に溶かし。

トリエチルアミン０．２２４を加えた溶液にＢｏａ−Ｇ
ｌｙ−ｒｈｏ−ＮＨＮＨ２０，５８ｑ　、　８．８７　
Ｎ塩酸／ＤＭＦ０．９ｔｔ／、ＩＡＮｏ、２８ａ／、）
リエチルアミン０．７８−より調整したアジドのＤＭＦ
　１０−溶液を加え、４８時間アジド反応。溶媒留去。

残金を５％クエン酸とジエチルエーテルで処理し粉末と
したのち濾取し、水で洗った。ＴＨＦ−ルーヘキサンよ
り再沈殿。収量１．０９ｇ（８７％）、融点１２７〜１
８２°ｃ、（α〕９−２．９°（０−０，７，ＤＭＦ）
、几ｆ、−０，２２゜元素分析　Ｃ３６比３Ｎ７０９Ｓ
２・＋旧として計算値　ＯＬｌ、９７．　Ｈ６，８０，
Ｎ　１２．２４実験値　０５８．７７、　Ｈ６，６１，
Ｎ　１２．１６（８）　Ｚ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ　−Ａｒ　ｇ
　（Ｍｔ　ｓ　）　−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ　−Ｍｅ　ｔ　
−Ａｒ　ｇ（Ｍｔａ　）−ＯＨの製造 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−
０Ｈ１，０２９をアニソール−’Ｉ’ＦＡ（０，７ａ／
−１，５＋ｄ）により常法処理。ジエチルエーテルを加
えて粉末とに、　Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−
ＮＨＮＨ２０，８６９と８．８７Ｎ塩酸／ＤＭＦ０．７
２ａ／、ＩＡＮｏ、１９−、トリエチルアミン０．６　
ｔＩＬｌより調整したアジドのＤＭＦ６−溶液を加え４
８時間反応。溶媒留去。残金を５％クエン酸とジエチル
エーテルで処理して粉末としたのち、濾取し水で洗った
。

ＤＭＦ−ジエチルエーテルより再沈殿した。収量１，０
８９．融点１８９〜１４４℃、〔α〕０−１１．６°（
０−０，５、Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　、　Ｒｆｌ−０，２８゜
元素分析　（３ｓｓ地２Ｎ＋２０１４８として計算値　
０５６．９９．　Ｈ６，２８，Ｎ　１２．６６実験値　
０５６．５６．　Ｈ６，２２，Ｎ　１２．８５（４）　
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅ　ｔ−
Ａｒｇ−ＯＨの製造上記保護ペプタイド７００■をチオ
アニソ−１７− ルーｍ−クレゾール（０，５ａ／−０，５ａ／　）存在
下ＭＳＡ−’Ｉ”ＦＡ（８ｍ−１ｄ）により水冷下１５
分室温で２時間処理。以下実施例１と同様の処理を行い
目的物を得た。収量１９１２ｍ９゜〔α〕胃＋１８．０
°（ｃ−ｏ、ｉ、　０．２Ｎ酢酸）。

Ｒｆ３−０．５８．　Ｒｆｚ−０，５６゜元素分析　０
＋ｙＢｓＮ＋２Ｃｋ＋８・３０Ｈ３０００Ｈ・３關とし
て計算値　０４８゜５７．　Ｈ７，０２，Ｎ　１５．８
１実験値　Ｃ４８，０５，Ｈ６，６１，Ｎ　１５．７４
実施例８ （１）　Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ　−Ｌｅ
　ｕ−ＮＨＮＨ２Ｚ（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ１，５８に！をメタノール２０ｄに溶かし、ジ
アゾメタンのエーテル溶液を黄色が消えなくなるまで滴
下、そのまま１５分放置したのち酢酸数滴を加え、溶媒
留去。残金をメタノール１０−に溶かし、８０％抱水ヒ
ドラジン１．５８−を加え室温で一夜放置。

溶媒を留去し、残金にジエチルエーテルヲ加工て結晶化
、濾取し、水で洗浄後、メタノール−ジエチルエーテル
より再結晶。収量１．８１ｇ。

１８− 融点１８７〜１４２°ｃ、（α〕′ｉ）′−２１，１°
（Ｃ〜〇、５　ｔ　ＤＭＦ　）　＊　Ｒｆｔ−０，７１
゜元素分析　Ｑ２ａＨ３ａＮ５０ａとして計算値　０６
０．８０．　Ｈ６，８７，Ｎ　ｌ＆６４実験値　０６０
．８８．　Ｈ６，７Ｂ、　Ｎ　１Ｂ、４６（２）　Ｚ（
ＯＭｅ　）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌａｕ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｓ　）−ＯＨｚ（ＯＭｅ　）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ−ＮＨＮＨｚ５１４■。

８．８７Ｎ塩酸／ＤＭＦ　（０，５７ｔｔ／）、ＩＡＮ
Ｏ，１５１！１７！、）リエチルアミン０．４６−より
調整したアジドのＤＭＦ８−溶液にＨ−Ｄ　−Ａｒ　ｇ
　（Ｍｔ　ｓ　）−ＯＨ８５６１Ｂ９のトリエチルアミ
ン０．２８−含有ＤＭＦ８−溶液を加え、４℃で４８時
間反応。

溶媒を留去。残金を酢酸エチルに溶かし、５％クエン酸
、飽和食塩水で洗浄。乾燥後酢酸エチル留去。残金にジ
エチルエーテルを加えて粉末とした。ＴＨＦ−ジエチル
エーテルより再沈殿した。収量７４２■、融点１２９〜
１８４℃。

〔α）Ｄ−９，６°（０−０，５，メタノール）、Ｒｆ
、−０，８６゜ 元素分析　０４＋ＢｓＮｙｏｉｏＳ　として計算値　０
５８．７６、　Ｈ６，６２，Ｎ　１１．７０実験値　０
５９．０４．　Ｈ６，６８，Ｎ　１１．５８（８）　Ｚ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔ８）−０Ｈ ｚ（ＯＭｅ　）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ
（Ｍｔｓ　）　−０Ｈ５８６■をアニソール−ＴＦＡ（
０，ａｌｔ／−０，９−）により常法処理。ジエチルエ
ーテルを加えて粉末とし、濾取、乾燥。これをＤＭＦ８
−に溶かし、トリエチルアミン０．２−を加えた溶液に
、　Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−ＮＨＮＨｚ
　５１４　＊　。

８．８７Ｎ塩酸、　ＤＭＦ　０．４４ｄ、　Ｉ　ＡＮ　
０．１８−、トリエチルアミン０．８４−より調整した
アジドのＤＭＦ８−溶液を加え、４℃で４８時間反応し
た。溶媒を留去し、残金に０．２Ｎ酢酸を加え、上清を
デカンテーションにより除去。残金にジエチルエーテル
を加え粉末とし、メタノール−ジエチルエーテルより再
沈殿。収量８８０■、融点１４８〜１４９℃、〔α〕甘
せ１１．８°（０＝１．Ｑ、　ＤＭＦ　）、　Ｒｆｌ−
０，８５゜元素分析　ＯＬ＋４几ａＮＩｘｃｋａ８ｚ・
十几Ｏとして計算値　０５８．２９．　、Ｈ６，５０，
Ｎ　１２．７５実験値　０５８．１６．　Ｈ６，７５，
Ｎ　１２．４８（４）Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＨ上上記保護ペタタ
イド８９２１１５１ｍ−クレゾール２．８−を加え、Ｉ
Ｍ　’［’ＦＭ８Ａ−チオアニソール　ＴＦＡ溶液２５
ｇＬｔにより、水冷下２０分、室温２時間常法処理。以
下実施例１と同様の処理を行い、目的物を粉末として得
た。収量２００１１９、（α凡５＋１２．０°（０−０
，８，０，２Ｎ酢酸）　、　Ｒｆｚ−０，５１、Ｒｆａ
−０，６８゜元素分析　０ｇ５ＩｋｓＮｃ２へ・２Ｃｆ
Ｈｓ９００Ｈ・２．５Ｍとして計算値　０５１．６８．
　Ｈ７，８８，Ｎ　１７．２２１実験値　０５２．０５
．　Ｈ７，１９８，Ｎ　１６．４４実施例４ （１）　Ｚ（ＯＭｅ　）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−Ｉ　１
ｅ−０］３ｚ　ｌの製造Ｚ（ＯＭｅ）−Ａｒｇ、（Ｍｔ
ａ）−０Ｈ（シクロヘキシルアミン塩１２．４０９より
調整したもの）とＨ−１１ｅ−ＯＢｚ　１　（Ｔｏｓ−
ＯＨＨＩＯ２２８ｇとトリエチルアミン３．６２−より
調整したもの）のＴＨＦ−ＤＭＦ　（５０ｄ−５０ｆｆ
ｉ７り混液にＤＯＯ４，９５ｇ。

　２ｌ− ＨＯＢｔ　８．２４９を加え１８時間反応。不溶物を濾
夫後、濾液を濃縮。残金を酢酸エチルに溶解し、５％ク
エン酸、５％重會水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後酢酸
エチルを留去。残金にｎ−ヘキサンを加えて結晶化、Ｔ
ＨＦ−３−ヘキサンで再結晶した。収量１２，０２９．
融点４５〜５０°Ｃ，（α〕も’　−７，５°（０−０
，５，ＤＭＦ　）。

Ｒｆｌ−０，９８゜ 元素分析　０３フル９Ｎ５Ｑ１８として計算値　０６１
．８９．　Ｈ６，８２，Ｎ　９．６８実験値　０６１．
８０．　Ｈ６，８２，Ｎ　９．４２（２）　Ｚ（ＯＭｅ
　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　
）−１１ｅ−ＯＢｚｌの製造 Ｚ（ＯＭｅ　）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−１１ｅ−ＯＢｚ
ｌ　２．９０９にアニソール１．７　＠／を加え、常法
に従って’Ｉ’ＦＡ４．５４で処理。反応液にジエチル
エーテルを加え結晶とし、濾取乾燥。このものをトリエ
チルアミン０．５６１１！／を含むＤＭＦｌ　２−に溶
解した。

この溶液にＺ（ＯＭｅ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔ　ｓ
　）−ＮＨＮＨ２２，５９９，８，８７Ｎ塩酸／ＤＭＦ
　２．２７＋＋＋７．■２２− ＡＮｏ、５９ｆｌ／、）リエチルアミン１．８４−より
調整したアジドのＤＭＦ溶液１５１ｄを加、ｔ。

４°Ｃで４８時間反応。溶媒留去。残金を酢酸エチルに
溶かし、５％クエン酸、５％重重曹水胞飽和塩水で洗浄
。硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後酢酸エチル留去。残金に
ジエチルエーテルを加えて粉末とした。ＴＨＦ−ジエチ
ルエーテルより再沈殿。収量８．８’ｌ、融点１１０〜
１１５°Ｃ１〔α）’、’−２０．９°（０−０，６，
メタノール）。

Ｒｆ　−０，８２゜ 元素分析　０ｓａｆｆｉ２Ｎ１ｏα２８−ｆｆｉｏとし
て計算値　０５８．８６．　Ｈ７，０９，Ｎ　１１．７
４実験値　０５８．４１．　Ｈ６，９６，Ｎ　１１．７
４（ｇ）Ｅｏｃ−Ｑｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔａ）−Ａｒｇ（Ｍｔａ）−１１ｅ−ＯＢｚｌの製造 Ｚ（ＯＭｅ　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−Ａｒｇ
（Ｍｔａ　）−１１ｅ−ＯＢｚｌ　８．１７９をアニソ
ール−’Ｉ’ＦＡ（１，５ｔ４、−３ｄ）により常法処
理。ジエチルエーテルを加え結晶とし、濾取、乾燥した
。これをトリエチルアミン０．８８−を含むＤＭＦ５艷
に溶かしこの溶液にＢｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＨＮＨ
ｚ　１．０’　１９　。

８．８７Ｎ塩酸／ＤＭＦ　１．７＠Ｉ！！、　Ｉ　ＡＮ
　０．４４ｍ。

トリエチルアミンｉ、ａｓｓｔより調整したアジドのＤ
ＭＦ溶液５−を加え、４℃で４８時間反応した。溶媒留
去。残金を酢酸エチルに溶かし。

５％クエン酸、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後酢酸エチル
を留去。残金にジエチルエーテルを加えて粉末とした。

メタノール−ジエチルエーテルより再沈殿した。収量２
．９１９．融点１２６〜１８１℃、〔α〕甘せ１２．４
°（０−０，４，ＤＭＦ　）　、　Ｒｆｍ−ｏ、’７７
゜ 元素分析　Ｏｓ５’ｆｈ４ＮＩｚＯＩｓＳ＊・Ｈ２Ｏと
して計算値　０５８゜５８．　Ｈ７Ｊ６．　Ｎ　１２．
６０実験値　Ｃ！　５８．５２．　Ｈ７，０１，Ｎ　１
２．６９（４）Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔａ　）−
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔａ）−Ａｒｇ（
Ｍｔ　ｔｘ　）　−Ｉ　１　ｅ　−０Ｂｚ　１の製造上
記保護ペプタイド１．９７９をアニソール−Ｔ　ＦＡ　
（１ｍＩ！７！−２，２ｗＪ　）により常法処理。ジエ
チルエーテルを加えて粉末とした後、濾取、乾燥。これ
をトリエチルアミン０．２１−を含むＤＭＦ５艷に溶か
した。この溶液にＺ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−
ＮＨＮＨｚ　１．２０り、８，８７Ｎ塩酸／ＤＭＦ１．
０８ＷＬｌ、ＩＡＮｏ、２７１＋１７．）リエチルアミ
ン０．８２−より調整したアジドのＤＭＦ　７−溶液を
加え、４℃で４８時間反応。溶媒留去。

残金に０．２Ｎ−酢酸を加え、上清をデカンテーション
した。残金にジエチルエーテルを加えて粉末としたのち
濾取し、メタノール−ジエチルエーテルより再沈殿した
。収量２．７２ｇ、９７％、融点２０８〜２０７°Ｃ，
（α）Ｄ−８，４゜（０−０，５，ＤＭＦ　）、財０．
６４゜元素分析　０９２Ｈ１２３Ｎ＋７０１８８３・１
．５Ｈ２０として計算値　０５８．８８．　Ｈ６，７６
、Ｎ　１２．６８実験値　０５８．５６．　Ｈ６，６８
，Ｎ　１２．８６（５）Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−ｒｈｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨの
製造 Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ　）−Ｇｌｙ−ｒｈｏ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−１１
ｅ−ＯＢｚｌ　５５５ｍ９にｍ−クレゾール２．８４を
加え、ＩＭ　’Ｉ’ＦＭ８Ａ−チオアニソール　ＴＦＡ
溶液２５−により、常法で氷２５− 冷下２０分、室温２時間処理した。以降実施例１と同様
の処理を行い目的物を得た。収量１８９Ｉ１１９０〔α
）Ｄ−ａ、ｏｏ（０−０，８，０，２Ｎ酢酸）　、　Ｒ
ｆａ　Ｏ，６０゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ％式％ （式中Ｑ１はＬｅｕまたはＭｅｔをｒ　ＱｚはＡｒｇま
   だはＡｒｇ−Ａｒｇ−ＩＩｓ　を示す）で表わされるペ
   プチド化合物