JPS6126559B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、たとえばモチリン様作用を奏しうる
次式の新規合成ペプチドに関する。 （R1はGlyまたはＤ−Alaを、R2はGluまたはGln
を、R3はMetを、R4はOHまたはLys−Glu−Arg
−Asn−Lys−Gly−Gln−OHをそれぞれ示す。
ただし、R1＝Gly、R2＝Gln、R3＝Metで且つR4
＝Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OH
の場合を除く） 本明細書においてアミノ酸に関し光学活性体が
ありうる場合は、特に明示しない場合は、Ｌ体を
示すものとする。またアミノ酸、ペプタイド、保
護基等に関する表示は、IUPAC−IUB
Commission on Biological Nomenclatureによる
略記法あるいは当該分野における慣用略号に基づ
く、その例を示す。 Phe：フエニルアラニン Val：バリン Pro：プロリン Ile：イソロイシン Thr：スレオニン Tyr：チロシン Gly：グリシン Glu：グルタミツク アシツド Leu：ロイシン Gln：グルタミン Arg：アルギニン Met：メチオニン Met(O)：メチオニンスルホオキシド Lys：リジン Asn：アスパラギン Nle：ノルロイシン Ile：イソロイシン ｚ：カルボベンゾキシ基 BOC：ターシヤリーブチルオキシカルボニル基 HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−
２・３−ジカルボキシイミド ONB：同エステル OBzl：ベンジルエステル DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド DC−ウレア：ジシクロヘキシルウレア DMF：ジメチルホルムアミド THF：テトラハイドロフラン TEA：トリエチルアミン MBS：ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基 AcOEt：酢酸エチルエステル 従来知られているように、モチリンは上記式
（）において、ただし書の場合に相当する構造
を有し、豚の小腸の粘膜から分離されたドコサペ
プチドであり、腹腔及び胃底の運動神経の活性を
刺激する（例えば“Can.J.physiol.pharmacol.”
1971年版 第49巻 399〜405頁および
“Castroenterology”1972年版 第62巻 401〜
404頁参照）。モチリンは又H+の分泌を変化させ
ることなくペプシンの放出を刺激し、これまで知
られていた胃腸ホルモンとは化学的にも生理的に
も異なる。このためこの様な作用物質は治療剤と
しても診断上も極めて重要であり、これはモチリ
ン様作用物質の使用により種々の効果を達成でき
るからである。例えば胃腸運動の亢進により、胃
腸障害の治療、あるいはこれを利用して胃腸障害
の診断等に有用である。 本発明者らは、その誘導体を種々合成、検討し
たところ、たとえば次のような予期せざる新知見
を得た。 (1) モチリンの８位のGlyをＤ−Alaで置換する
と、モチリンより強い活性を奏しうる化合物が
得られること、 (2) モチリンの11位のGlnをGluで置換しても上
記と同様強い活性を奏しうる化合物が得られる
こと、 (3) モチリンに上記(1)および(2)の化学修飾を同時
に施しても、同様にモチリンより強い活性の化
合物が得られること、 (4) モチリンの16−22位のフラグメントを欠除し
た１−15位のフラグメントも極めて強いモチリ
ン様作用を保持しうること、 (5) 上記(4)のモチリン〔１−15〕に上記(1)、(2)ま
たは(3)の化学修飾を施すと、より強いモチリン
様作用を奏しうる化合物が得られること、 本発明は上記新知見に基づいて、種々検討した
結果完成されたものである。 本発明のペプチド（）は、ペプチド合成の常
套手段で製造しうる。そのようなペプチド合成の
手段は、たとえば“The Peptides”、第１巻
（1966）、Schroder and Lubke著、Academic
Press、New York、U.S.A.あるいは“ペプチド
合成”、泉屋ら著、丸善株式会社（1975年）に記
載されており、たとえばアジド法、クロライド
法、酸無水物法、混酸無水物法、DCC法、活性
エステル法、ウツドワード試薬Ｋを用いる方法、
カルボジイミダゾール法、酸化還元法、DCC／
アデイテイブ（例、HONB、HOBt、HOSu）法
などがあげられる。 本発明の化合物（）は、そのペプチド結合の
任意の位置で２分される２種のフラグメントの一
方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ
基を有する原料を常套手段で縮合させ、生成する
縮合物が保護基を有する場合、その保護基を常套
手段で脱離させることにより製造しうる。 化合物（）を製造する反応工程で、Gluでは
通常保護しておくのが望ましい場合が多く、最終
工程としてはそれを含めた保護基をすべて脱離す
ることにより製造する場合が多い。 ペプチド（）は、液相法でも固相法でも製造
しうる。ペプチド（）を製造する場合、最終ペ
プチド縮合は任意の位置で実施してもよいが、
Glyがある場合には、これとその次の位置との間
で最終縮合を行うと有利な場合がある。ペプチド
（）がGlyを有しない場合には、R4＝OHの場合
は、たとえば６−10位の任意の位置の間で最終縮
合を行うと有利な場合もあり、R4＝Lys−Glu−
Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OHの場合、３−８
位の任意の位置の間で最終縮合を行うと有利な場
合もある。 原料の反応に関与すべきでない官能基の保護お
よび保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に
関与する官能基の活性化などもまた公知のものか
ら適宜選択しうる。 原料のアミノ基の保護基としては、たとえばカ
ルボベンゾキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−クロル−ベンジルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオ
ロアセチル、フタリル、ホルミル、ｏ−ニトロフ
エニルスルフエニル、ジフエニルホスフイノチオ
イルなどがあげられる。カルボキシル基の保護基
としては、たとえばメチルエステル基、エチルエ
ステル基、ベンジルエステル基、ｐ−ニトロベン
ジルエステル基、ｐ−メトキシベンジルエステル
基、ｐ−クロルベンジルエステル基、ベンズヒド
リルエステル基、ｔ−ブチルエステル基、カルボ
ベンゾキシヒドラジド基、ｔ−ブチルオキシジカ
ルボニルヒドラジド基、トリチルヒドラジド基な
どがあげられる。 アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、
たとえばニトロ基、トシル基、ｐ−メトキシベン
ゼンスルホニル基、カルボベンゾキシ、イソボル
ニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル等が例示される。 スレオニンおよびチロシンの水酸基は、たとえ
ばエステル化またはエーテル化によつて保護する
ことができる。このエステル化に適する基として
はたとえばアセチル基などの低級アルカノイル
基、ベンゾイル基などのアロイル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基な
どの炭酸から誘導される基などがあげられる。ま
たエーテル化に適する基としては、たとえばベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチル基
などである。しかしながらこれら水酸基を必ずし
も保護する必要はない。原料のカルボキシル基の
活性化されたものとしては、たとえば対応する酸
無水物アジド、活性エステル（ペンタクロロフエ
ノール、ｐ−ニトロフエノール、Ｎ−ハイドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシベンズトリ
アゾール、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン
−２・３−ジカルボキシイミドなどとのエステ
ル）などがあげられる。ペプタイド結合形成反応
は脱水剤（例、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボジイミダゾール等のカルボジイミド試
薬）の存在下に実施しうる場合がある。 本ペプタイド縮合反応は溶媒の存在下に行うこ
とができる。溶媒としては、ペプタイド縮合反応
に使用しうることが知られているものから適宜選
択されうる。たとえば無水または含水のジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロルメタ
ン、テトラハイドロフラン、酢酸エチルあるいは
これらの適宜の混合物などがあげられる。 反応温度はペプチド結合形成反応に使用されう
ることが知られている範囲から適宜選択され、通
常約−30℃〜約60℃の範囲から適宜選択される。 本縮合反応終了後、生成物が保護基を有してい
る場合、それは常法により離脱できる。かかる常
法としては、たとえば還元的方法（例、パラジウ
ム黒等の触媒を用いる水素添加、液体アンモニア
中金属ナトリウムによる還元）、ソルボリシス
（例、トリフルオロ酢酸、フツ化水素、メタンス
ルホン酸等の強酸によるソルボリシス）などがあ
げられる。 上記のようにして製造されたペプチド（）は
反応終了混合物から、ペプチドの分離手段、抽
出、分配、カラムクロマトグラフイーなどにより
採取できる。 ペプチド（）はアルギニン残基を有するの
で、塩としても採取しうる。塩を形成しうる酸と
しては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などの無機酸、あるいはたとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、シウ
酸、マレイン酸などの有機酸があげられる。 本発明のペプチド（）を製造しうる原料もま
た前記ペプチド合成の常套手段で、そのアミノ酸
配列にしたがつて各々のアミノ酸を順次縮合させ
ることにより製造しうる。 本発明のペプチド（）は、モチリン様作用を
奏しうるので有用である。たとえば温血動物
（例、ウサギ、イヌ、サル、ウマ、ウシ、人な
ど）の胃腸運動を亢進させるので有用である。た
とえば動物の胃腸診断の際に有用である。たとえ
ば、ペプチド（）の生理的食塩水の溶液を注射
（例、皮下、静脈）すると胃腸運動を亢進させう
る。ペプチド（）の投与量は、動物の種類、ペ
プタイド（）の種類などによつても異なるが、
たとえば１回投与量が約0.01〜10γ／Kg体重でそ
の作用を奏しうる場合もある。 R4＝Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−
OHのペプチド（）はモチリンより生物活性が
強い、また、R4＝OHのペプチド（）は、モチ
リンが22個のアミノ酸からなるのに対し、15個の
アミノ酸からなるにも拘ず、モチリンの約50％以
上の活性を有する。それ故このペンタデカペプチ
ドはドコサペプチドのモチリンより合成が容易で
安価にできるので有用である。 以下の実施例において、中間体化合物及び最終
物の純度は、Merck社 Kieselgel 60F−254を使
用する薄層クロマトグラフイーで次の溶媒系で展
開して調べた。 Rf1：クロロホルム：メタノール：酢酸（９：
１：0.5） Rf2：酢酸エチルエステル：ピリジン：酢酸：水
（60：20：６：11） Rf3：ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水
（30：６：20：24） Rf4：ｎ−ブタノール：酢酸エチルエステル：酢
酸：水（１：１：１：１） 参考例 １ (1) Ｚ−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBuの製造 Ｚ−Thr−Tyr−Gly−OhBu 9.7ｇ（18ミリ
モル）をメタノール200mlに溶かしてパラジウ
ム黒の存在下、４時間接触還元を行つた。触媒
をろ去して、メタノールを減圧留去し、残留物
をTHF100mlにとかし、この溶液にＺ−Phe−
ONB 8.5ｇ（18ミリモル）を加えて室温で終液
かきまぜた。THFを留去して残留物を酢酸エ
チルエステル200mlで抽出し、0.1N−HCl水、
５％NaHCO3水で洗い、無水硫酸ソーダで乾燥
した。酢酸エチルエステルを留去して析出した
ゲル状物をろ取した。酢酸エチルエステル−石
油ベンジンで再結晶した。収量12.0ｇ 融点 161−162℃、〔α〕２４ Ｄ−5.3（ｃ＝１、
DMF）、Rf1＝0.42 元素分析 C36H44O9N4として 計算値 Ｃ 63.89；Ｈ 6.55；Ｎ 8.28％ 実験値 Ｃ 63.68；Ｈ 6.72；Ｎ 8.32％ (2) Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBuの製
造 Ｚ−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu 9.47ｇ
（14ミリモル）をメタノール200mlにとかしてパ
ラジウム黒の存在下、５時間接触還元を行つ
た。触媒をろ去して、メタノールを減圧留去
し、残留物をTHF150mlにとかした。この溶液
にＺ−Ile−ONB（Ｚ−IleOH 3.71ｇと
HONB2.76ｇからDCO法で調製）を加えて室温
で終夜かきまぜた。THFを減圧留去して残留
物に酢酸エチルエステルを加えるとゲル状に固
まつた。エタノール−エーテルで再沈澱した。
収量6.7ｇ 融点 195−197℃、〔α〕２４ Ｄ−15.0（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.53 元素分析 C42H55O10N5・1/2H2Oとして 計算値 Ｃ 63.14；Ｈ 7.07；Ｎ 8.77％ 実験値 Ｃ 62.93；Ｈ 7.05；Ｎ 8.91％ (3) Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu
の製造 Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu 6.6
ｇ（8.3ミリモル）をメタノール200mlにとかし
てパラジウム黒の存在下に４時間接触還元を行
つた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、残
留物をDMF50mlにとかしてこれにＺ−Pro−
ONB 3.4ｇ（3.4ミリモル）を加え室温で終夜
かきまぜた。DMFを減圧留去して残留物をエ
ーテルでかためた。メタノール−エーテルで再
沈澱した。収量6.9ｇ、融点 204−206℃、
〔α〕２４ Ｄ−28.3（ｃ＝0.5、DMF）、Rf1＝0.48 元素分析 C47H62O11N6・H2Oとして 計算値 Ｃ 63.38；Ｈ 7.13；Ｎ 9.29％ 実験値 Ｃ 62.56；Ｈ 6.93；Ｎ 9.53％ (4) Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly
−OtBuの製造 Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu
5.9ｇ（6.65ミリモル）をメタノール200mlにと
かしてパラジウム黒の存在下に５時間接触還元
した。触媒をろ去してろ液を減圧濃縮し、残留
物をDMF50mlにとかし、これにＺ−Val−ONB
（1.67ｇのＺ−Val−OHと1.31ｇのHONBより
DCC法にて調製）を加えて室温で12時間かき
まぜた。DMFを減圧留去して、残留物を酢酸
エチルエステル200mlで抽出し、0.1N−HCl
水、次いで５％NaHCO3で洗い、無水硫酸ソー
ダで乾燥した。酢酸エチルエステルを減圧留去
して、エーテルで固めた。メタノール−エーテ
ルで再沈澱した。収量4.7ｇ 融点：144−146℃、〔α〕２４ Ｄ−69.1（ｃ＝1.0、
MeOH）、Rf1＝0.71 元素分析 C52H71O12N7・H2Oとして 計算値 Ｃ 62.20；Ｈ 7.33；Ｎ 9.77％ 実験値 Ｃ 62.17；Ｈ 7.05；Ｎ 9.85％ (5) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−OtBuの製造 Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly
−OtBu 3.6ｇ（3.6ミリモル）をメタノール100
mlにとかして、パラジウム黒の存在下に３時間
接触還元した。触媒をろ去して、メタノールを
留去し残留物をDMF50mlにとかして、Ｚ−Phe
−ONB 1.68ｇ（3.6ミリモル）を加えて室温で
終夜かきまぜた。DMFを減圧留去して残留物
に酢酸エチルエステルを加えるとゲル状に固ま
るのでこれをろ取した。メタノール−エーテル
で再沈澱した。収量3.2ｇ 融点：196−198℃、〔α〕２４ Ｄ−38.4（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.62 元素分析 C61H80O13N8・H2Oとして 計算値 Ｃ 63.64；Ｈ 7.18；Ｎ 9.74％ 実験値 Ｃ 63.41；Ｈ 7.18；Ｎ 9.64％ アミノ酸分析：Thr 0.96(1)；Pro 1.96(1)；Gly
1.02(1)；Val 1.00(1)；Ile 1.00(1)；Tyr 0.56
(1)；Phe 1.96(2) （カツコ内は理論値） (6) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−OHの製造 Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−OtBu 1.13ｇ（１ミリモル）を
CF3COOH 10mlにとかし、室温で20分間放置
したのち、CF3COOHを減圧留去して、残留物
をエーテルでかため、ろ取して乾燥した。ｎ−
ブタノール10mlに加熱しながらとかし、室温に
放置して析出するゲル状物質をろ取した。収量
910mg 融点：184−186℃、〔α〕２７ Ｄ−41.4（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.49 元素分析 C57H72O13N8・H2Oとして 計算値 Ｃ 62.50；Ｈ 6.81；Ｎ 10.23％ 実験値 Ｃ 62.61；Ｈ 6.85；Ｎ 10.58％ (7) BOC−Gln−Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Gln−OH 11.1ｇ（45ミリモル）を
THF100mlにとかし０℃に冷却してHONB9.6
ｇ、DCC10.2ｇを加え、３時間かきまぜた。析
出したDCUをろ去した他方Ｈ−Glu（OBzl）
OH 11.7ｇをDMF100mlにけんだくし、トリエ
チルアミン6.3mlを加えてかきまぜながら、先
に調製したBOC−Gln−ONBのTHF溶液を加
えて、室温で終液かきまぜた。THFを減圧留
去して、残渣を酢酸エチルエステル（200ml）
で抽出し、0.1N−HCl、次いで飽和食塩水で洗
浄し、酢酸エチルエステル層を無水Na2SO4で
乾燥した。酢酸エチルエステルを留去すると結
晶がえられた。酢酸エチルエステルで再結晶し
た。収量13.5ｇ、融点151℃、〔α〕２４ Ｄ−13.8（ｃ
＝0.5、MeOH）、Rf1＝0.19 元素分析 C22H31O8N3として 計算値 Ｃ 56.76；Ｈ 6.71；Ｎ 9.03％ 実験値 Ｃ 56.78；Ｈ 6.79；Ｎ 9.02％ (8) BOC−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−OHの製
造 BOC−Gln−Glu（OBzl）−OH 11.2ｇ（24ミ
リモル）をCF3COOH 100mlにとかして室温で
20分放置した。CF3COOHを減圧留去して、残
留物をエーテルで固めた。減圧下でよく乾燥し
て、この粉末をDMF100mlにとかし、０℃に冷
却してトリエチルアミン6.4mlを滴下した。他
方BOC−Met(O)−OH 6.1ｇ（23ミリモル）を
THF5mlにとかし０℃に冷却してHONB 4.53ｇ
とDCC 5.20ｇを加え３時間かきまぜた。析出
したDCUをろ去し、ろ液を先に調整したアミ
ンコンポーネンルのDMF溶液に合して室温で
終夜かきまぜた。冷却してＮ−HCl水24mlを滴
下し、溶媒を減圧留去した。ｎ−ブタノール
200mlで抽出し水洗した後ｎ−ブタノールを減
圧留去して残留物をエーテルでかためた。メタ
ノール−エーテルで再沈澱した。収量10.5ｇ。
融点152−155℃、〔α〕２７ Ｄ−4.2（ｃ＝１、
DMF） 元素分析 C27H40O10N4S1として 計算値C51.43；H6.71；N8.89；S5.09％ 実験値C51.40；H6.20；N9.08；S5.09％ (9) BOC−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）−OHの製造 BOC−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−OH
9.17ｇ（15ミリモル）をCF3COOH 100mlにと
かし室温で20分間放置した。CF3COOHを減圧
留去して、残留物をエーテルでかためた。減圧
下でよく乾燥して、この粉末をDMF100mlにと
かし、０℃に冷却してトリエチルアミン4.6ml
を滴下する。他方BCO−Arg（MBG）−OH
6.6ｇ（15ミリモル）をTHF50mlにとかし、０
℃に冷却して、HONB2.96ｇとDCC3.4ｇを加
え３時間かきまぜた。析出したDCUをろ去
し、ろ液を先に調製したアミンコンポーネント
のDMF溶液に合して室温で終夜かきまぜた。
冷却してＮ−HCl 15mlを適下し、DMFを減圧
留去してｎ−ブタノール200mlで抽出した。ｎ
−ブタノール層を水洗したのち減圧留去して、
残留物をエーテルでかためた。収量13.0ｇ。こ
れを150ｇのシリカゲルを用い、Rf2の溶媒系で
カラムクロマトを行い精製した。収量7.0ｇ。
融点115−119℃（分解）。〔α〕２７ Ｄ−12.2（ｃ＝
1.0、MeOH）、Rf2＝0.22 元素分析 C40H58O14N8S2・H2Oとして 計算値C50.20；H6.32；N11.71；S6.70％ 実験値C50.39；H6.18；N11.59；S6.26％ (10) BOC−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−
Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）−OH 6.5ｇ（6.9ミリモル）を
CF3COOH80mlで室温で20分間処理した。
CF3COOHを留去して残渣をエーテルで固め、
減圧下に乾燥した。この粉末をDMF60mlにと
かしてトリエチルアミン1.93mlを滴下した。他
方BOC−Gln−OH 1.57ｇ（6.9ミリモル）を
THF20mlにとかして０℃に冷却し、HONB1.36
ｇおよびDCC1.56ｇを加えて３時間かきまぜ
た。析出したウレアをろ去し、ろ液を先に調製
したアミンコンポーネントのDMF溶液に合し
て室温で終夜かきまぜた。反応液に酢酸１mlを
加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルを
加え固めた。メタノール−エーテルで再沈澱し
た。収量7.0ｇ。融点165−169℃、〔α〕２７ Ｄ−10.8
（ｃ＝0.5、DMF）、Rf2＝0.13 元素分析 C45H66O16N10S2・H2Oとして 計算値C49.81；H6.32；N12.91；S5.91％ 実験値C49.69；H6.15；N12.59；S5.62％ (11) BOC−Leu−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−
Gln−Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−
Glu（OBzl）−OH 7.0ｇ（6.5ミリモル）を
CF3COOH 80mlにとかして室温で20分間放置
した。CF3COOHを留去してエーテルで固め、
減圧下で乾燥した。この粉末をDMF50mlと水
５mlの混合溶媒にとかして冷却下にトリエチル
アミン1.8mlを滴下した。他方BOC−Leu−OH
1.50ｇ（6.5ミリモル）をTHF20mlにとかして
０℃に冷却し、HONB1.28ｇおよびDCC1.47ｇ
を加え２時間かきまぜた。析出したDCUをろ
去してろ液を先に調製したアミンコンポーネン
トのDMF溶液に合して室温で終夜かきまぜ
た。反応液を０℃に冷却してＮ−HCl ７mlを
滴下して、溶媒を減圧留去し、残留物をエーテ
ルで固めた。100ｇのシリカゲルを用い、Rf2の
展開溶媒を使つてシリカゲルを用いてクロマト
グラフイーを行い精製した。収量5.1ｇ、融点
185−189℃、〔α〕２７ Ｄ−15.0（ｃ＝0.5、DMF）、
Rf2＝0.18 元素分析 C51H77O17N11S2・2H2Oとして 計算値C50.35；H6.71；N12.66；S5.27％ 実験値C50.17；H6.24；N12.49；S4.97％ (12) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Gln−Arg
（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−OHの製
造 BOC−Leu−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−
Gln−Glu（OBzl）−OH 5.0ｇ（4.24ミリモ
ル）をCF3COOH60mlにとかし、室温に20分間
放置した。CF3COOHを減圧留去し、残渣をエ
ーテルでかためた。この粉末を減圧下でよく乾
燥したのち、DMF40mlにとかし冷却してトリ
エチルアミン1.2mlを滴下した。他方BOC−
Glu−（OBzl）−OH 1.42ｇ（4.2ミリモル）を
THF20mlにとかし０℃に冷却してHONB825mg
およびDCC951mgを加え３時間かきまぜた。析
出したDCUをろ去して、ろ液を先に調製した
アミンコンポーネントのDMF溶液に合して室
温で終夜かきまぜた。溶媒を減圧留去して残留
物にｎ−ブタノール100ml、Ｎ−HCl ５mlを加
えて溶かし、水洗した。ｎ−ブタノールを減圧
留去して残留物をエーテルでかためた。DMF
−酢酸エチルエステルで再沈澱した。収量5.1
ｇ。融点175−177℃、〔α〕２７ Ｄ−10.2（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.37。 元素分折 C63H90O20N12S2・H2Oとして 計算値C53.37；H6.54；N11.85；S4.52 実験値C53.49；H6.49；N11.81：S4.52 アミノ酸分析（HCl加水分解）：Arg 1.02(1)；
Glu 4.39(4)；Met 0.98(1)；Leu 1.00(1)、（カ
ツコ内は理論値を示す。 (13) BOC−Lys（Ｚ）−Gly−CH・DCHAの製
造 Ｈ−Gly−OH 2.7ｇ（36ミリモル）をDMF
−水（100ml−10ml）の混合溶媒に溶かし、ト
リエチルアミン4.6mlを滴下した。他方BOC−
Lys（Ｚ）−OH・DCHA 16.8ｇ（30ミリモ
ル）を酢酸エチルエステル200mlに溶かして、
0.1N−H2SO4300mlで洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルエステルを留去して
残留物をTHF50mlにとかし、０℃に冷却して
HONB5.9ｇおよびDCC6.8ｇを加えそのまま２
時間かきまぜた。析出したDCUをろ去してろ
液を先に調製したアミンコンポーネントの溶液
に合して室温で終夜かきまぜた。反応液に
0.1N−HCl 300mlを加え、酢酸エチルエステル
200mlで抽出した。水洗したのち、無水Na2SO4
で乾燥した。酢酸エチルエステルを留去して
100mlにまで濃縮し、DCHA4.5ｇを加えた。酢
酸エチルエステルを留去して石油ベンジンでか
ためた。酢酸エチルエステル−石油ベンジンで
再結晶した。収量12.5ｇ。融点140−141℃、
〔α〕２７ Ｄ−7.4（ｃ＝0.5、DMF）、Rf1＝0.48 元素分析 C33H54O7N4として 計算値 Ｃ 64.05；Ｈ 8.80；Ｎ 9.06％ 実験値 Ｃ 63.70；Ｈ 9.19；Ｎ 8.94％ (14) BOC−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Gln−CBzl 3.7ｇ（11ミリモル）を
CF3COOH50mlに溶かして室温で20分間放置し
た。反応液に5.7N−HCl ２mlを加えて
CF3COOHを留去し、残留物をエーテルでかた
めた。減圧下でよく乾燥したのちTHF50mlに
とかしてトリエチルアミン1.54mlを滴下した。
他方BOC−Lys（Ｚ）−Gly−OH・DCHA6.0ｇ
（10ミリモル）を酢酸エチルエステル100mlにと
かし、0.1N−H2SO4100mlで洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。酢酸エチルエステルを減
圧留去して、残渣をTHF50mlに溶かし、０℃
に冷却してHONB 1.97ｇおよびDCC2.26ｇを
加えて３時間かきまぜた。析出したDCUをろ
去して、ろ液を先に調製したアミンコンポーネ
ントのTHF溶液に合して、室温で終夜かきま
ぜた。TEFを減圧留去して、残渣を酢酸エチ
ルエステル200mlで抽出し、0.1N−HCl水、次
いで５％NaHCO3水で洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。酢酸エチルエステルを留去すると
結晶が析出するのでそれをろ取した。酢酸エチ
ルエステルより再結晶した。収量5.2ｇ 融点 148−149℃、〔α〕２７ Ｄ−12.2（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.40 元素分析 C33H45O9N5として 計算値 Ｃ 60.44；Ｈ 6.92；Ｎ 10.68％ 実験値 Ｃ 60.45；Ｈ 6.86；Ｎ 10.84％ (15) BOC−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
の製造 BOC−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 7.1ｇ
（10.8ミリモル）をCF3COOH80mlにとかして
室温で20分間処理した。反応液に5.7N−HCl
1.9mlを滴下してCF3COOHを減圧留去し、残
留物をエーテルでかためた。この粉末を減圧下
でよく乾燥して、DMF100mlに溶かし、０℃に
冷却してトリエチルアミン1.55mlを滴下した。
他方BOC−Asn−OH2.32ｇ（10ミリモル）を
THF100mlに溶かし０℃に冷却してHONB1.97
ｇおよびDCC2.26ｇを加え３時間かきまぜた。
析出したDCUをろ去して、ろ液を先に調製し
たアミンコンポーネントのDMF溶液に合して
室温で終夜かきまぜた。溶媒を減圧留去して残
留物をｎ−ブタノール150mlで抽出し、５％
NaCO3水、次いで0.1N−HCl水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。ｎ−ブタノールを減
圧留去し、析出したゲル状結晶をろ取した。メ
タノール−エーテルで再結晶した。収量6.1ｇ 融点 181−183℃、〔α〕２７ Ｄ−13.4（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.25 元素分析 C37H51O11N7として 計算値 Ｃ 57.73；Ｈ 6.68；Ｎ 12.74％ 実験値 Ｃ 57.30；Ｈ 6.61；Ｎ 12.74％ (16) BOC−Arg（MBS）−Asn−LYs（Ｚ）−Gly
−Gln−OBzlの製造 BOC−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
6.0ｇ（7.8ミリモル）をCF3COOH 70mlに溶か
して室温で20分間処理した。反応液に5.7N−
HCl水1.4mlを加えCF3COOHを減圧留去した。
残留物をエーテルで固め、減圧下で乾燥した。
この粉末とBOC−Arg（MBS）−OH・
DCHA4.85ｇをDMF50mlにとかし、０℃に冷
却してHONB1.53ｇおよびDCC1.77ｇを加え０
℃で３時間、室温で終夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去してろ液を減圧濃縮し、残留物を
ｎ−ブタノール200mlで抽出した。５％
NaHCO3水、次いで0.1N−HCl水で洗い、ｎ−
ブタノールを減圧留去し、残留物をエーテルで
かためろ取した。エタノール−酢酸エチルエス
テルで再沈澱した。収量5.5ｇ。 融点 141−144℃、〔α〕２７ Ｄ−5.8゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.69 元素分析 C50H69O15N11S・H2Oとして 計算値C53.89；H6.42；N13.82S2.88％ 実験値C53.87；H6.27；N14.22S3.00％ (17) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Arg（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly
−Gln−OBzl 4.93ｇをCF3COOH50mlに溶かし
て室温で20分間放置した。CF3COOHを減圧留
去して残留物をエーテルでかため乾燥した。こ
の粉末をDMF50mlに溶かし冷却して、トリエ
チルアミン0.7mlを滴下した。他方BOC−Glu
（OBzl）−OH 1.51ｇ（4.5ミリモル）をTHF20
mlにとかし、０℃に冷却してHONB 0.88ｇお
よびDCC1.02ｇを加えて３時間かきまぜた。析
出したDCUをろ去してろ液を先に調製したア
ミンコンポーネントのDMF溶液に合して、室
温で終夜かきまぜた。DMFを減圧留去して残
留物にｎ−ブタノールを加えるとゲル状結晶が
析出するのでこれをろ取した。メタノール−エ
ーテルより再沈澱した。収量5.7ｇ 融点 169−170℃、〔α〕２７ Ｄ−7.0゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.80、Rf1＝0.13。 元素分析 C62H82O18N12S・1/2H2Oとして 計算値C56.22；H6.31；N12.69S2.42％ 実験値C56.27；H6.40；N12.66S2.46％ (18) BOC−Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの
製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 5.70ｇ（4.2ミリ
モル）をCF3COOH60mlに溶かして室温で20分
間処理した。CF3COOHを減圧留去して残留物
をエーテルでかためた。減圧下でよく乾燥した
のち、DMF30mlに溶かして冷却下にトリエチ
ルアミン0.63mlを滴下した。他方BOC−Lys
（Ｚ）−OH・DCHA 2.66ｇを酢酸エチルエステ
ル100mlに溶かして、0.1N−H2SO4水50mlで洗
い、酢酸エチルエステル層は無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルエステルを留去して
残留物をTHF20mlに溶かし、０℃に冷却して
HONB 0.85ｇおよびDCC0.97ｇを加えて３時
間かきまぜた。析出したDCUをろ去してろ液
を先に調製したアミンコンポーネントのDMF
溶液に合して室温で終夜かきまぜた。DMFを
減圧留去して残渣に酢酸エチルエステルを加え
かためた。メタノール−CH3CNで再沈澱し
た。収量5.7ｇ 融点 172−173℃、〔α〕２７ Ｄ−8.6゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.20、Rf2＝0.88 元素分析 C76H100O21O21N14S1・H2Oとして 計算値C57.20；H6.44；N12.29S2.01％ 実験値C57.15；H6.40；N12.54S2.05％ アミノ酸分析（塩酸加水分解物）：Lys 2.04
(2)；Ａ ｇ 1.00(1)；Asp 0.96(1)；Glu 1.96
(2)；Gly 1.18(1)、（カツコ内は理論値を示
す。） 参考例 ２ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln−
Glu−OHの製造 (1) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−Glu（OBzl）−Leu−Gln−Arg
（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OHの製
造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Gln−Arg
（MBS）−Met(O)Gln−Glu（OBzl）OH 500mg
（0.36ミリモル）をトリフルオロ酢酸３mlに溶
かし室温に10分間放置する。トリフルオロ酢酸
を留去して残留物をエーテルでかため、ろ取し
て乾燥する。この粉末をDMF5mlに溶解し冷却
してTEA0.1mlを加え、かきまぜながらエーテ
ルを加えて析出する沈澱をろ取して乾燥する。
この粉末154mgをDMF2mlに溶かす。 他方Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−Gly−OH120mg（0.11ミリモル）と
HONB 59mgをDMF2mlに溶かし０℃に冷却し
てDCC45mgを加え０℃で２時間、室温で終夜
かきまぜる。析出したDO−ウレアをろ去して
ろ液を先に調製したアミコンポーネントの
DMF溶液に合し、室温で終夜かきまぜる。
DMFを留去して残留物に５％酢酸水を加えか
ためてろ取する。DMF−エーテルより再沈澱
する；250mg（96％）。融点210−12゜（分解）、
〔α〕２７ Ｄ−12.7゜（ｃ＝0.38、DMF中）。 元素分析 C115H152O30N20S2・H2Oとして 理論値C58.11；H6.53；N11.78；S2.69 実測値C57.97；H6.68；N11.51；S2.62 (2) Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln
−Glu−OHの製造 Ｚ・Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly（OBzl）−Leu−Gln−Arg（MBS）−
Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH200mgを0.2ml
のアニソールの存在下メタンスルホン酸2.5ml
に溶解し、室温に60分放置する。反応液を冷却
しエーテルを加え析出した沈澱をエーテルで洗
う。この沈澱を水50mlに溶かしアンバーライト
IRA−410（酢酸型）のカラム（１×５cm）に
流す。通過液と洗液を合して凍結乾燥する；
183mg。この粉末を50mlの0.005N−酢酸アンモ
ニア水に溶かしてCM−セルロースのカラム
（1.3×25cm）に対し、0.005N−酢酸アンモニア
水（300ml）から0.1N−酢酸アンモニア水
（300ml）までの線型勾配で溶出すると、目的物
は210〜240mlの画分に溶出されるので集めて凍
結乾燥する；45mg。〔α〕２７ Ｄ−53.7゜（ｃ＝
0.35、５％酢酸中）、Rf3（セルロース・プレー
ト）＝0.66 アミノ酸分析（6N−HCl水解物）：Arg
1.04；Thr 1.00；Glu 4.14；Pro 1.00；Gly
0.96；Val 1.00；Ile 1.00；Leu 1.04；Tyr
0.77；Phe 1.96（ペプチド含量91％） 実施例 １ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met−Gln−Glu
−OHモチリン（１−15）の製造 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln−Glu
−OH 40mgを３％チオグリコール酸水に溶解
し、50℃で19時間放置する。反応液をセフアデツ
クスＧ−15（１×90cm）のカラムに付し、20％酢
酸水で溶出する。30mlから36mlまでの溶出画分を
集めて凍結乾燥する。さらにこの粉末を0.5mlの
20％酢酸水に溶かし、同じカラムを用いて再クロ
マトを行う。31−36mlまでの溶出画分を集めて凍
結乾燥をする；17mg。〔α〕２６ Ｄ−48.5゜（Ｃ＝
0.25、35％酢酸中、Rf3（セルロース・プレー
ト）＝0.73 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸−6N HCl
による水解物）：Arg 1.05；Thr 0.90；Glu
4.51；Pro 1.05；Gly 0.95；Val 0.95；Met
1.00；Ile 0.95；Leu 1.05；Tyr 0.95；Phe
1.90（ペプチド含量88％）。 参考例 ３ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln−
Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OHの製造 (1) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met(O)
−Gln−Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）OH 3.6ｇ（3.8ミリモル）をトリフル
オロ酢酸20mlに溶解し、室温で20分間放置す
る。トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエー
テルでかためろ取して乾燥する。この粉末を
DMF（70ml）−水（10ml）の混合溶媒に溶かし
冷却してTEA1.06mlを加える。 他方BOC−Glu（OBzl）OH 1.32ｇとHONB
720mgをTHF3mlに溶かし、冷却してDCC820mg
を加え０℃で３時間かきまぜる。DC−ウレア
をろ去してろ液を先に調製したアミンコンポー
ネントのDMF溶液に合し、室温で終夜かきま
ぜる。溶媒を減圧留去して残留物をｎ−ブタノ
ール100mlで抽出し、0.1N塩酸水で洗う。ｎ−
ブタノールを留去して残留物をエーテルでかた
めてろ取する。メタノール−エーテルで再沈澱
する；3.7ｇ（84％）。 融点167−169゜（分解）、〔α〕２３ Ｄ−6.4゜（ｃ
＝
0.5、DMF中）、Rf2＝0.44 元素分析 C52H71O17N9S2・H2Oとして 理論値C53.09；H6.08；N10.71；S5.45 実測値C53.48；H6.18；N10.83；S5.27 (2) BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OHの製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met(O)
−Gln−Glu（OBzl）OH 3.5ｇ（３ミリモル）
をトリフルオロ酢酸20mlに溶かし、室温で10分
間放置する。トリフルオロ酢酸を留去して残留
物をエーテルでかためろ取して乾燥する。この
粉末をDMF30mlに溶解し冷却してTEA0.85ml
を加える。 他方BOC−Leu−OH760mg（3.3ミリモル）
とHONB643mgをTHF20mlに溶かし冷却して
DCC740mgを加える。０℃で３時間かきまぜ、
析出したDC−ウレアをろ去し、ろ液を先に調
製したアミンコンポーネントのDMF溶液に合
し室温で終夜かきまぜる。DMFを留去して残
留物をｎ−ブタノール（100ml）で抽出する。
0.05N−塩酸水で洗い、ｎ−ブタノールを留去
し、析出した沈澱物をエーテルで洗いろ取す
る。ｎブタノール〜エーテルで再沈澱する；
3.6ｇ（94％）。融点189−192゜（分解）、〔α〕
１９ Ｄ−11.0゜（ｃ＝0.5、DMF中）、Rf2＝0.47 元素分析 C58H82O18N10S2・H2Oとして 理論値C54.02；H6.56；N10.86；S4.97 実測値C53.89；H6.37；N10.90；S5.05 (3) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH
の製造 BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH3.6をトリフル
オロ酢酸15mlに溶かし室温で10分間放置する。
トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエーテル
でかためろ取して乾燥する。このうち1.74ｇ
（1.35ミリモル）をDMF−水（30ml−10ml）の
混合溶媒に溶かし、冷却してTEA0.38mlを加
える。 他方BOC−Glu（OBzl）OH 506mg（1.5ミリ
モル）とHONB290mgをTHF15mlに溶かし冷却
してDCC330mgを加え０℃、４時間かきまぜ
る。析出したDC−ウレアをろ去して、ろ液を
先に調製したアミンコンポーネントのDMF溶
液に合し、室温で終夜かきまぜる。DMFを減
圧留去して残留物をｎ−ブタノール100mlで抽
出し、0.5N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノール
を留去して、析出する沈澱をエーテルで洗いろ
取する。ｎ−ブタノール〜エーテルで再沈澱す
る；1.7ｇ（85％）。 融点171−173゜（分解）、〔α〕１９ Ｄ−9.6゜（ｃ
＝
0.5、DMF中）Rf2＝0.52 元素分析 C70H93O21N11S2・H2Oとして 理論値C55.72；H6.48；N10.21：S4.25 実測値C55.36；H6.10；N10.59；S4.29 (4) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Aen−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Lys（ｚ）−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
720mg（0.45ミリモル）をトリフルオロ酢酸５
mlに溶かし、室温で10分間放置する。トリフル
オロ酢酸を留去し残渣をエーテルでかため、ろ
取して乾燥する。この粉末をDMF5mlに溶解し
冷却してTEA0.14mlを加える。これにエーテ
ルを加え析出する沈澱をろ取する。この粉末と
BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH 680
mg、HONB322mgをDMF10mlに溶解し、０℃に
冷却してDCC185mgを加え、０℃で４時間室温
で終夜かきまぜる。析出したDC−ウレアをろ
去して、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエーテル
でかためろ取する。DMF−水で再沈澱する；
1.2ｇ（91％）。 融点 232−233゜（分解）、〔α〕１９ Ｄ−5.0゜（
ｃ
＝0.5、DMF中）、Rf2＝0.58 元素分析 C141H185O39N25S3・4H2Oとして 理論値C56.03；H6.38；N11.57；S3.18 実測値C55.79；H5.89；N11.62；S3.19 (5) Ｈ Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−Glu−Leu−Glu−Arg−Met(O)−Gln
−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−
Gln OHの製造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 1.0ｇをトリフル
オロ酢酸10mlに溶かし室温で10分間放置する。
トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエーテル
でかためろ取して乾燥する。この粉末をDMF5
mlに溶かし冷却してTEA0.15mlを加える。こ
れにエーテルを加え析出する沈澱をろ取して乾
燥する。これをDMF3mlに溶解する。 他方、Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr
−Tyr−GlyOH 403mg（0.33ミリモル）と
HONB122mgをDMF8mlに溶かし、０℃に冷却
してDCC140mgを加え５時間かきまぜる。析出
したDC−ウレアをろ去して、ろ液を先に調製
したアミンコンポーネントのDMF溶液に合
し、室温で終夜かきまぜる。DMFを留去して
残留物をエーテルでかためろ取する。DMF−
エーテルで再沈澱する；1.0ｇ。このうち750mg
を１mlのアニソールの存在下CH3SO3H10mlに
溶かし室温に１時間放置する。反応液を０℃に
冷却してエーテルを加え析出する油状物をエー
テルで洗い、水50mlに溶かす。この水溶液をア
ンバーライトIRA−410（酢酸型）のカラム
（２×８cm）に通す。通過液と洗液を合して
（全容100ml）、これに2N−NH4OH水40mlを加
え０℃で20分放置する。これに酢酸を加えて中
和し凍結乾燥すると500mgの粉末をうる。この
粉末を少量の30％酢酸水に溶かしてセフアデツ
クスLH−20のカラム（3.4×60cm）に付し、30
％酢酸水で溶出する。177mlから210mlまでの溶
出画分をあつめて凍結乾燥する；250mg。これ
を20mlの水に溶解して、CM−セルロースのカ
ラム（1.5×20cm）に付し、水（300ml）−0.1N
酢酸アンモニウム水（300ml）の線型公配で溶
出する。191ml〜233mlの溶出画分をあつめて凍
結乾燥すると110mgの目的物をうる。〔α〕２２ Ｄ−
53.2゜（ｃ＝0.5、５％酢酸中）、Rf3（セルロ
ースプレート）＝0.55。 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸含有 6N−HClによる水解物）：Lys 2.11；Arg
2.06；Asp 1.63；Thr 0.89；Glu 6.35；Pro
1.06；Gly 2.01；Val 1.07；Met 0.96；Ile
0.97；Leu 1.00；Tyr 0.97；Phe 1.90（ペプ
チド含有量89％）。 実施例 ２ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Glu−Arg−Met−Gln−Glu
−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−
OH（Glu11〕−モチリン）の製造 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Glu−Arg−Met(O)−Gln−Glu
−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OH
70mgを３％チオグリコール酸水70mlに溶かし、50
℃で10時間放置する。この溶液をセフアデツクス
Ｇ−25のカラム（2.5×125cm）に付し、30％酢酸
水で溶出する。165ml〜195mlまでの溶出画分をあ
つめて凍結乾燥する；55mg。〔α〕２２ Ｄ−51.4゜（ｃ
＝0.5、５％酢酸中）、Rf3（セルロースプレー
ト）＝0.59 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸含有−6N
−HClによる水解物）：Lys 2.11；Arg 2.11；
Asp 1.09；Thr 0.97；Glu 5.40；Pro 1.11；
Gly 2.05；Val 0.92；Met 0.95；Ile 1.00；
Leu 1.03；Tyr 0.99；Phe 1.95（ペプチド含
量：81％）。 参考例 ４ Ｈ−Phe−Vel−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
（Ｄ）−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−
Gln−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly
−Gln OHの製造 (1) BOC−Phe−Thr−Tyr−OBzlの製造 Ｈ−Tyr−OBzl−ｐ−トルエンスルホン酸
4.0ｇ（９ミリモル）とBOC−Thr−OH−
DCHA 3.6ｇ（９ミリモル）をTHF100mlに溶
かし０℃に冷却してDCC2.04ｇを加え０℃で３
時間、室温で終夜かきまぜる。DC−ウレアを
ろ去してろ液を減圧濃縮し、残留物をAcCEt
200mlで抽出する。0.1N−塩酸水、５％重そう
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して残留物をトリフルオロ酢酸
20mlに溶かし、室温に15分放置する。トリフル
オロ酢酸を留去して残留物を石油ベンジンで洗
い、減圧下乾燥する。これをTHF50mlに溶か
し、TEA1.2mlを加える。この溶液にBOC−
Phe−ONB3.40ｇ（８ミリモル）を加えて室温
で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt200mlで抽出し、0.1N−塩酸水、５％重
そう水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。 AcOEtを留去して、石油ベンジンでかため
ろ取する。エーテル〜石油ベンジンで再結晶す
る；4.8ｇ（97％）。融点141−143゜、〔α〕２４ Ｄ−
5.4゜（ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.46 元素分析 C34H41O8N3・H2Oとして 理論値 Ｃ 64.03；Ｈ 6.79；Ｎ 6.59 実測値 Ｃ 64.19；Ｈ 6.67；Ｎ 6.67 (2) BOC−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzlの製造 BOC−Phe−Thr−Tyr−OBzl 3.1ｇ（５ミ
リモル）をトリフルオロ酢酸15mlに溶解し、室
温に15分間放置する。トリフルオロ酢酸を留去
して残留物をエーテルでかためろ取して乾燥す
る。この粉末をTHF30mlに溶かし冷却して
TEA0.7mlを滴下する。 他方、BOC−Ile−OH 1.20ｇとHONB980mg
をTHF20mlに溶かし０℃に冷却してDCC1.13
ｇを加え０℃で２時間かきまぜる。DC−ウレ
アをろ去して、ろ液を先に調製したアミンコン
ポーネントのTHF溶液に合し室温で終夜かき
まぜる。THFを留去して残留物をAcOEt150ml
で抽出し、0.1N−塩酸水、５％重そう水で洗
い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを
留去して石油ベンジンで結晶化する。AcOEt
で再結晶する；2.2ｇ（60％）。 融点 186−189゜、〔α〕２３ Ｄ−7.4゜（ｃ＝0.5、
DME中）、RF1＝0.68。 元素分析 C40H52O9N4・1/2H2Oとして 理論値 Ｃ 64.76；Ｈ 7.20；Ｎ 7.55 実測値 Ｃ 64.91；Ｈ 7.30；Ｎ 7.53 (3) BOC−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzlの
製造 BOC−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzl 2.0ｇ
（2.73ミリモル）をトリフルオロ酢酸10mlに溶
かし室温で10分間放置する。トリフルオロ酢酸
を留去して、残留物にエーテルを加えかためて
ろ取する。この粉末をよく乾燥してTHF20ml
に溶解し、冷却してTEA0.1mlを適下する。 他方、BOC−Pro−OH 583mgとHCNB537mg
をTHF10mlに溶かし０℃に冷却して３時間か
きまぜる。DC−ウレアをろ去して、ろ液を先
に調製したアミンコンポーネントのTHF溶液
に合し、室温で終夜かきまぜる。THFを留去
して残留物をAcOEt150mlで抽出し、0.1N−塩
酸水、５％NaHCO3水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。AcOEtを留去して残留物を
エーテルでかためる。メタノール〜エーテルで
再沈澱する；1.95ｇ（86％）。 融点 138−139゜、〔α〕２４ Ｄ−27.2゜（ｃ＝0.5
、
DMF中）、RF1＝0.73 元素分析 C45H59O10N5として 理論値 Ｃ 65.11；Ｈ 7.16；Ｎ 8.43 実測値 Ｃ 64.71；Ｈ 7.30；Ｎ 8.25 (4) BOC−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
OBzlの製造 BOC−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzl
1.66ｇ（２ミリモル）をトリフルオロ酢酸10ml
に溶かし室温に10分間放置する。トリフルオロ
酢酸を留去して残留物をエーテルでかためろ取
して乾燥する。この粉末をDMF20mlに溶かし
冷却してTHA0.3mlを加える。 他方、BOC−Val−OH 434mgとHONB394mg
をTHF10mlに溶かし０℃に冷却して３時間か
きまぜる。DC−ウレアをろ去してろ液を先に
調製したアミンコンポーネントのDMF溶液に
合し、室温で２日間かきまぜる。溶媒を留去し
てAcOEt 100mlで抽出し、0.1N−塩酸水５％
重そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して残留物をエーテルでか
ためる。AcOEt−エーテルで再沈澱；1.60ｇ
（86％）。 融点 143−145゜、〔α〕２４ Ｄ−35.8゜（ｃ＝0.5
、
DMF中）、Rf1＝0.62 元素分析 C50H68O11N6・H2Oとして 理論値 Ｃ 63.40；Ｈ 7.44；Ｎ 8.87 実測値 Ｃ 63.80；Ｈ 7.49；Ｎ 9.11 (5) BOC−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OBzlの製造 BOC−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
OBzl 1.1ｇ（1.2ミリモル）をトリフルオロ酢
酸５mlに溶解し室温に10分間放置する。トリフ
ルオロ酢酸を留去して残渣をエーテルでかため
ろ取して乾燥する。この粉末をDMF10mlに溶
かし冷却してTEA0.17mlをBOC−Phe−ONB
532mgを加え、室温で終夜かきまぜる。DMFを
留去して残留物をｎ−ブタノール−AcOEt
（50ml−50ml）の混合溶媒に溶かし、0.1N−塩
酸水、５％重そう水で洗う。溶媒を留去して残
留物をエーテルでかためる。ｎ−ブタノール〜
エーテルで再沈澱；1.05ｇ（81％）。 融点 154−156゜、〔α〕２４ Ｄ−38.0゜（ｃ＝0.5
、
DMF中）、Rf1＝0.66 元素分析 C59H77O12N7として 理論値 Ｃ 64.75；Ｈ 7.27；Ｎ 8.96 実測値 Ｃ 64.98；Ｈ 7.18；Ｎ 9.00 (6) BOC−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OHの製造 BOC−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OBzl 1.0ｇ（0.92ミリモル）をメタノー
ル50mlに溶かしパラジウム黒を触媒として接触
還元を行う。触媒をろ去してメタノールを留去
し残留物をエーテルでかためてろ取する；900
mg（99％）。融点175−177゜、〔α〕２４ Ｄ−28.4゜
（ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.21 元素分析 C52H71O12N7・H2Oとして 理論値 Ｃ 62.19；Ｈ 7.32；Ｎ 9.76 実測値 Ｃ 62.10；Ｈ 7.42；Ｎ 9.93 (7) BOC−（Ｄ）−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Gln
−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OByl）
OHの製造 実施例１の(1)で調製したＨ−Glu（OBzl）−
Leu−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）OH・トリフルオロ酢酸塩300mg（0.21
ミリモル）をDMF10mlに溶解し冷却して
TEA0.06mlを適下する。これにBOC−（Ｄ）−
Ala−ONB 77mgを加え室温で終夜かきまぜ
る。反応液に酢酸0.1mlを加えDMFを留去し残
留物をエーテルでかためる；260mg（85％）。 融点 192−195゜（分解）、〔α〕２４ Ｄ−9.6゜（
ｃ
＝0.5、DMF中）、Rf2＝0.24。 元素分析 C66H95O21N13S2・2H2Oとして 計算値 Ｃ 52.60；Ｈ 6.62；Ｎ 12.08； Ｓ 4.25 実測値 Ｃ 52.71；Ｈ 6.48；Ｎ 11.94； Ｓ 4.08 (8) BOC−（Ｄ）−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Gln
−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
268mg（0.17ミリモル）をトリフルオロ酢酸２
mlに溶かし、室温に10分間放置する。トリフル
オロ酢酸を留去して残留物をエーテルでかた
め、ろ取して乾燥する。この粉末を２mlの
DMFに溶かし、TEA0.06mlを加えしばらくか
きまぜてエーテルを加え、沈殿物をろ取する。
この粉末とBOC−(D)−Ala−Glu（CBzl）−Leu
−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Gln
（OBzl）OH 250mg（0.17ミリモル）、HONB
65mgをDMF5mlに溶かし０℃に冷却してDCC55
mgを加え−５℃で５時間室温で終液かきまぜ
る。析出したDC−ウレアをろ去してろ液を濃
縮し、残留物をエーテルでかためろ取する。
DMF−AcOEtで再沈澱する；420mg（34％）。 融点 222゜（分解）、〔α〕２４ Ｄ−3.0゜（ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf2＝0.65 元素分析 C137H185O39N27S3・2H2Oとして 理論値C55.46；H6.42；N12.75；S3.24 実測値C55.11；H6.39；N12.61；S3.14 (9) Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Try−Tyr
−(D)−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−
Gln−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly
−Gln−OHの製造 BOC−(D)−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Gln−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 381mg（0.13ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸２mlに溶かして室温
に15分間放置する。トリフルオロ酢酸を留去し
て残留物をエーテルでかためろ取して乾燥す
る。これをDMF2mlに溶かし冷却してTEA0.09
mlを加え、しばらくかまぜてエーテルを加え沈
澱物をろ取する。この粉末とBOC−Phe−Val
−Pro−Ile−Phe−Thr−Try−OH 154mg
（0.16ミリモル）、HONB93mgをDMF2mlに溶か
し−５℃に冷却してDCC80mgを加え０℃で５
時間、室温で終夜をかきまぜる。析出したDC
−ウレアをろ去してろ液を減圧濃縮し、残留物
をエーテルでかためてろ取する。DMF−
AcOEtで再沈澱する；320mg。このうち270mg
を0.3mlをアニソールの存在下メタンスルホン
酸３mlに溶かし室温に60分間放置する。反応液
を冷却してエーテルを加え析出する沈澱物をデ
カンテーシヨンにてエーテルで洗い、水50mlに
溶かす。これをアンバーライトIRA−410（酢
酸型）のカラム（２×５cm）に通す。通過液と
洗液を合して凍結乾燥をする；200mg。これを
少量の30％酢酸水にとかしセフアデツクスLH
−20のカラム（3.4×60cm）に付し、30％酢酸
水で溶出する。168mlから193mlまでの溶出画分
をあつめて凍結乾燥する；123mg。この粉末を
水50mlに溶かしてカルボキシメチルセルロース
のカラム（1.3×20cm）に付し、0.005N−酢酸
アンモニウム水（250ml）から0.15N−酢酸ア
ンモニウム水（250ml）までの線型勾配で溶出
する。118mlから138mlまでの溶出画分をあつめ
て凍結乾燥すると60mgの目的物をうる。 〔α〕２０ Ｄ−52.0゜（ｃ＝0.25、５％酢酸中）、
Rf3（セルロースプレート）＝0.52 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸−6N塩 酸による水解物）：Lys 2.11；Arg 2.16；Asp
1.08；Thr 0.91；Glu 6.04；Pro 1.03；Gly
1.13；Ala 0.99；Val 0.76；Met 0.85；Ile
0.84；Leu 1.10；Tyr 0.98；Phe 1.06（ペプ
チド含量73％）。 実施例 ３ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
(D)−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met−Gln−
Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OHの製造 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
(D)−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln
−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OH33mgを３％チオグリコール酸水４mlに溶か
し50℃に10時間放置する。反応液をセフアデツク
スＧ−25のカラム（2.5×125cm）に付しＮ−酢酸
水で溶出する。180mlから220mlまでの溶出画分を
あつめて凍結乾燥する；20mg。 〔α〕２５ Ｄ−48.1゜（ｃ＝0.33、５％酢酸中）、Rf
3
（セルロースプレート）＝0.58 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸−6N塩酸
による水酸物）：Lys 2.10；Arg 2.20；Asp
1.07；Thr 0.86；Glu 5.91；Pro 0.95；Gly
1.00；Ala 1.04；Val 0.70；Met 0.76；Ile
0.84；Leu 0.81；Tyr 0.84；Phe 1.70（ペプチ
ド含量、75％）。 本発明の代表的なペプタイドの生物活性を次表
に示す。生物活性はウサギ十二指腸を用いてその
収縮活性を示標に測定された。測定方法は、たと
えば“J.Pharm.Pharmac.”1976年版第28巻350〜
651頁に記載されている。
次式の新規合成ペプチドに関する。 （R1はGlyまたはＤ−Alaを、R2はGluまたはGln
を、R3はMetを、R4はOHまたはLys−Glu−Arg
−Asn−Lys−Gly−Gln−OHをそれぞれ示す。
ただし、R1＝Gly、R2＝Gln、R3＝Metで且つR4
＝Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OH
の場合を除く） 本明細書においてアミノ酸に関し光学活性体が
ありうる場合は、特に明示しない場合は、Ｌ体を
示すものとする。またアミノ酸、ペプタイド、保
護基等に関する表示は、IUPAC−IUB
Commission on Biological Nomenclatureによる
略記法あるいは当該分野における慣用略号に基づ
く、その例を示す。 Phe：フエニルアラニン Val：バリン Pro：プロリン Ile：イソロイシン Thr：スレオニン Tyr：チロシン Gly：グリシン Glu：グルタミツク アシツド Leu：ロイシン Gln：グルタミン Arg：アルギニン Met：メチオニン Met(O)：メチオニンスルホオキシド Lys：リジン Asn：アスパラギン Nle：ノルロイシン Ile：イソロイシン ｚ：カルボベンゾキシ基 BOC：ターシヤリーブチルオキシカルボニル基 HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−
２・３−ジカルボキシイミド ONB：同エステル OBzl：ベンジルエステル DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド DC−ウレア：ジシクロヘキシルウレア DMF：ジメチルホルムアミド THF：テトラハイドロフラン TEA：トリエチルアミン MBS：ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基 AcOEt：酢酸エチルエステル 従来知られているように、モチリンは上記式
（）において、ただし書の場合に相当する構造
を有し、豚の小腸の粘膜から分離されたドコサペ
プチドであり、腹腔及び胃底の運動神経の活性を
刺激する（例えば“Can.J.physiol.pharmacol.”
1971年版 第49巻 399〜405頁および
“Castroenterology”1972年版 第62巻 401〜
404頁参照）。モチリンは又H+の分泌を変化させ
ることなくペプシンの放出を刺激し、これまで知
られていた胃腸ホルモンとは化学的にも生理的に
も異なる。このためこの様な作用物質は治療剤と
しても診断上も極めて重要であり、これはモチリ
ン様作用物質の使用により種々の効果を達成でき
るからである。例えば胃腸運動の亢進により、胃
腸障害の治療、あるいはこれを利用して胃腸障害
の診断等に有用である。 本発明者らは、その誘導体を種々合成、検討し
たところ、たとえば次のような予期せざる新知見
を得た。 (1) モチリンの８位のGlyをＤ−Alaで置換する
と、モチリンより強い活性を奏しうる化合物が
得られること、 (2) モチリンの11位のGlnをGluで置換しても上
記と同様強い活性を奏しうる化合物が得られる
こと、 (3) モチリンに上記(1)および(2)の化学修飾を同時
に施しても、同様にモチリンより強い活性の化
合物が得られること、 (4) モチリンの16−22位のフラグメントを欠除し
た１−15位のフラグメントも極めて強いモチリ
ン様作用を保持しうること、 (5) 上記(4)のモチリン〔１−15〕に上記(1)、(2)ま
たは(3)の化学修飾を施すと、より強いモチリン
様作用を奏しうる化合物が得られること、 本発明は上記新知見に基づいて、種々検討した
結果完成されたものである。 本発明のペプチド（）は、ペプチド合成の常
套手段で製造しうる。そのようなペプチド合成の
手段は、たとえば“The Peptides”、第１巻
（1966）、Schroder and Lubke著、Academic
Press、New York、U.S.A.あるいは“ペプチド
合成”、泉屋ら著、丸善株式会社（1975年）に記
載されており、たとえばアジド法、クロライド
法、酸無水物法、混酸無水物法、DCC法、活性
エステル法、ウツドワード試薬Ｋを用いる方法、
カルボジイミダゾール法、酸化還元法、DCC／
アデイテイブ（例、HONB、HOBt、HOSu）法
などがあげられる。 本発明の化合物（）は、そのペプチド結合の
任意の位置で２分される２種のフラグメントの一
方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ
基を有する原料を常套手段で縮合させ、生成する
縮合物が保護基を有する場合、その保護基を常套
手段で脱離させることにより製造しうる。 化合物（）を製造する反応工程で、Gluでは
通常保護しておくのが望ましい場合が多く、最終
工程としてはそれを含めた保護基をすべて脱離す
ることにより製造する場合が多い。 ペプチド（）は、液相法でも固相法でも製造
しうる。ペプチド（）を製造する場合、最終ペ
プチド縮合は任意の位置で実施してもよいが、
Glyがある場合には、これとその次の位置との間
で最終縮合を行うと有利な場合がある。ペプチド
（）がGlyを有しない場合には、R4＝OHの場合
は、たとえば６−10位の任意の位置の間で最終縮
合を行うと有利な場合もあり、R4＝Lys−Glu−
Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OHの場合、３−８
位の任意の位置の間で最終縮合を行うと有利な場
合もある。 原料の反応に関与すべきでない官能基の保護お
よび保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に
関与する官能基の活性化などもまた公知のものか
ら適宜選択しうる。 原料のアミノ基の保護基としては、たとえばカ
ルボベンゾキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−クロル−ベンジルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオ
ロアセチル、フタリル、ホルミル、ｏ−ニトロフ
エニルスルフエニル、ジフエニルホスフイノチオ
イルなどがあげられる。カルボキシル基の保護基
としては、たとえばメチルエステル基、エチルエ
ステル基、ベンジルエステル基、ｐ−ニトロベン
ジルエステル基、ｐ−メトキシベンジルエステル
基、ｐ−クロルベンジルエステル基、ベンズヒド
リルエステル基、ｔ−ブチルエステル基、カルボ
ベンゾキシヒドラジド基、ｔ−ブチルオキシジカ
ルボニルヒドラジド基、トリチルヒドラジド基な
どがあげられる。 アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、
たとえばニトロ基、トシル基、ｐ−メトキシベン
ゼンスルホニル基、カルボベンゾキシ、イソボル
ニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル等が例示される。 スレオニンおよびチロシンの水酸基は、たとえ
ばエステル化またはエーテル化によつて保護する
ことができる。このエステル化に適する基として
はたとえばアセチル基などの低級アルカノイル
基、ベンゾイル基などのアロイル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基な
どの炭酸から誘導される基などがあげられる。ま
たエーテル化に適する基としては、たとえばベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチル基
などである。しかしながらこれら水酸基を必ずし
も保護する必要はない。原料のカルボキシル基の
活性化されたものとしては、たとえば対応する酸
無水物アジド、活性エステル（ペンタクロロフエ
ノール、ｐ−ニトロフエノール、Ｎ−ハイドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシベンズトリ
アゾール、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン
−２・３−ジカルボキシイミドなどとのエステ
ル）などがあげられる。ペプタイド結合形成反応
は脱水剤（例、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボジイミダゾール等のカルボジイミド試
薬）の存在下に実施しうる場合がある。 本ペプタイド縮合反応は溶媒の存在下に行うこ
とができる。溶媒としては、ペプタイド縮合反応
に使用しうることが知られているものから適宜選
択されうる。たとえば無水または含水のジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロルメタ
ン、テトラハイドロフラン、酢酸エチルあるいは
これらの適宜の混合物などがあげられる。 反応温度はペプチド結合形成反応に使用されう
ることが知られている範囲から適宜選択され、通
常約−30℃〜約60℃の範囲から適宜選択される。 本縮合反応終了後、生成物が保護基を有してい
る場合、それは常法により離脱できる。かかる常
法としては、たとえば還元的方法（例、パラジウ
ム黒等の触媒を用いる水素添加、液体アンモニア
中金属ナトリウムによる還元）、ソルボリシス
（例、トリフルオロ酢酸、フツ化水素、メタンス
ルホン酸等の強酸によるソルボリシス）などがあ
げられる。 上記のようにして製造されたペプチド（）は
反応終了混合物から、ペプチドの分離手段、抽
出、分配、カラムクロマトグラフイーなどにより
採取できる。 ペプチド（）はアルギニン残基を有するの
で、塩としても採取しうる。塩を形成しうる酸と
しては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などの無機酸、あるいはたとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、シウ
酸、マレイン酸などの有機酸があげられる。 本発明のペプチド（）を製造しうる原料もま
た前記ペプチド合成の常套手段で、そのアミノ酸
配列にしたがつて各々のアミノ酸を順次縮合させ
ることにより製造しうる。 本発明のペプチド（）は、モチリン様作用を
奏しうるので有用である。たとえば温血動物
（例、ウサギ、イヌ、サル、ウマ、ウシ、人な
ど）の胃腸運動を亢進させるので有用である。た
とえば動物の胃腸診断の際に有用である。たとえ
ば、ペプチド（）の生理的食塩水の溶液を注射
（例、皮下、静脈）すると胃腸運動を亢進させう
る。ペプチド（）の投与量は、動物の種類、ペ
プタイド（）の種類などによつても異なるが、
たとえば１回投与量が約0.01〜10γ／Kg体重でそ
の作用を奏しうる場合もある。 R4＝Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−
OHのペプチド（）はモチリンより生物活性が
強い、また、R4＝OHのペプチド（）は、モチ
リンが22個のアミノ酸からなるのに対し、15個の
アミノ酸からなるにも拘ず、モチリンの約50％以
上の活性を有する。それ故このペンタデカペプチ
ドはドコサペプチドのモチリンより合成が容易で
安価にできるので有用である。 以下の実施例において、中間体化合物及び最終
物の純度は、Merck社 Kieselgel 60F−254を使
用する薄層クロマトグラフイーで次の溶媒系で展
開して調べた。 Rf1：クロロホルム：メタノール：酢酸（９：
１：0.5） Rf2：酢酸エチルエステル：ピリジン：酢酸：水
（60：20：６：11） Rf3：ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水
（30：６：20：24） Rf4：ｎ−ブタノール：酢酸エチルエステル：酢
酸：水（１：１：１：１） 参考例 １ (1) Ｚ−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBuの製造 Ｚ−Thr−Tyr−Gly−OhBu 9.7ｇ（18ミリ
モル）をメタノール200mlに溶かしてパラジウ
ム黒の存在下、４時間接触還元を行つた。触媒
をろ去して、メタノールを減圧留去し、残留物
をTHF100mlにとかし、この溶液にＺ−Phe−
ONB 8.5ｇ（18ミリモル）を加えて室温で終液
かきまぜた。THFを留去して残留物を酢酸エ
チルエステル200mlで抽出し、0.1N−HCl水、
５％NaHCO3水で洗い、無水硫酸ソーダで乾燥
した。酢酸エチルエステルを留去して析出した
ゲル状物をろ取した。酢酸エチルエステル−石
油ベンジンで再結晶した。収量12.0ｇ 融点 161−162℃、〔α〕２４ Ｄ−5.3（ｃ＝１、
DMF）、Rf1＝0.42 元素分析 C36H44O9N4として 計算値 Ｃ 63.89；Ｈ 6.55；Ｎ 8.28％ 実験値 Ｃ 63.68；Ｈ 6.72；Ｎ 8.32％ (2) Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBuの製
造 Ｚ−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu 9.47ｇ
（14ミリモル）をメタノール200mlにとかしてパ
ラジウム黒の存在下、５時間接触還元を行つ
た。触媒をろ去して、メタノールを減圧留去
し、残留物をTHF150mlにとかした。この溶液
にＺ−Ile−ONB（Ｚ−IleOH 3.71ｇと
HONB2.76ｇからDCO法で調製）を加えて室温
で終夜かきまぜた。THFを減圧留去して残留
物に酢酸エチルエステルを加えるとゲル状に固
まつた。エタノール−エーテルで再沈澱した。
収量6.7ｇ 融点 195−197℃、〔α〕２４ Ｄ−15.0（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.53 元素分析 C42H55O10N5・1/2H2Oとして 計算値 Ｃ 63.14；Ｈ 7.07；Ｎ 8.77％ 実験値 Ｃ 62.93；Ｈ 7.05；Ｎ 8.91％ (3) Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu
の製造 Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu 6.6
ｇ（8.3ミリモル）をメタノール200mlにとかし
てパラジウム黒の存在下に４時間接触還元を行
つた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、残
留物をDMF50mlにとかしてこれにＺ−Pro−
ONB 3.4ｇ（3.4ミリモル）を加え室温で終夜
かきまぜた。DMFを減圧留去して残留物をエ
ーテルでかためた。メタノール−エーテルで再
沈澱した。収量6.9ｇ、融点 204−206℃、
〔α〕２４ Ｄ−28.3（ｃ＝0.5、DMF）、Rf1＝0.48 元素分析 C47H62O11N6・H2Oとして 計算値 Ｃ 63.38；Ｈ 7.13；Ｎ 9.29％ 実験値 Ｃ 62.56；Ｈ 6.93；Ｎ 9.53％ (4) Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly
−OtBuの製造 Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly−OtBu
5.9ｇ（6.65ミリモル）をメタノール200mlにと
かしてパラジウム黒の存在下に５時間接触還元
した。触媒をろ去してろ液を減圧濃縮し、残留
物をDMF50mlにとかし、これにＺ−Val−ONB
（1.67ｇのＺ−Val−OHと1.31ｇのHONBより
DCC法にて調製）を加えて室温で12時間かき
まぜた。DMFを減圧留去して、残留物を酢酸
エチルエステル200mlで抽出し、0.1N−HCl
水、次いで５％NaHCO3で洗い、無水硫酸ソー
ダで乾燥した。酢酸エチルエステルを減圧留去
して、エーテルで固めた。メタノール−エーテ
ルで再沈澱した。収量4.7ｇ 融点：144−146℃、〔α〕２４ Ｄ−69.1（ｃ＝1.0、
MeOH）、Rf1＝0.71 元素分析 C52H71O12N7・H2Oとして 計算値 Ｃ 62.20；Ｈ 7.33；Ｎ 9.77％ 実験値 Ｃ 62.17；Ｈ 7.05；Ｎ 9.85％ (5) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−OtBuの製造 Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−Gly
−OtBu 3.6ｇ（3.6ミリモル）をメタノール100
mlにとかして、パラジウム黒の存在下に３時間
接触還元した。触媒をろ去して、メタノールを
留去し残留物をDMF50mlにとかして、Ｚ−Phe
−ONB 1.68ｇ（3.6ミリモル）を加えて室温で
終夜かきまぜた。DMFを減圧留去して残留物
に酢酸エチルエステルを加えるとゲル状に固ま
るのでこれをろ取した。メタノール−エーテル
で再沈澱した。収量3.2ｇ 融点：196−198℃、〔α〕２４ Ｄ−38.4（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.62 元素分析 C61H80O13N8・H2Oとして 計算値 Ｃ 63.64；Ｈ 7.18；Ｎ 9.74％ 実験値 Ｃ 63.41；Ｈ 7.18；Ｎ 9.64％ アミノ酸分析：Thr 0.96(1)；Pro 1.96(1)；Gly
1.02(1)；Val 1.00(1)；Ile 1.00(1)；Tyr 0.56
(1)；Phe 1.96(2) （カツコ内は理論値） (6) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−OHの製造 Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−OtBu 1.13ｇ（１ミリモル）を
CF3COOH 10mlにとかし、室温で20分間放置
したのち、CF3COOHを減圧留去して、残留物
をエーテルでかため、ろ取して乾燥した。ｎ−
ブタノール10mlに加熱しながらとかし、室温に
放置して析出するゲル状物質をろ取した。収量
910mg 融点：184−186℃、〔α〕２７ Ｄ−41.4（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.49 元素分析 C57H72O13N8・H2Oとして 計算値 Ｃ 62.50；Ｈ 6.81；Ｎ 10.23％ 実験値 Ｃ 62.61；Ｈ 6.85；Ｎ 10.58％ (7) BOC−Gln−Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Gln−OH 11.1ｇ（45ミリモル）を
THF100mlにとかし０℃に冷却してHONB9.6
ｇ、DCC10.2ｇを加え、３時間かきまぜた。析
出したDCUをろ去した他方Ｈ−Glu（OBzl）
OH 11.7ｇをDMF100mlにけんだくし、トリエ
チルアミン6.3mlを加えてかきまぜながら、先
に調製したBOC−Gln−ONBのTHF溶液を加
えて、室温で終液かきまぜた。THFを減圧留
去して、残渣を酢酸エチルエステル（200ml）
で抽出し、0.1N−HCl、次いで飽和食塩水で洗
浄し、酢酸エチルエステル層を無水Na2SO4で
乾燥した。酢酸エチルエステルを留去すると結
晶がえられた。酢酸エチルエステルで再結晶し
た。収量13.5ｇ、融点151℃、〔α〕２４ Ｄ−13.8（ｃ
＝0.5、MeOH）、Rf1＝0.19 元素分析 C22H31O8N3として 計算値 Ｃ 56.76；Ｈ 6.71；Ｎ 9.03％ 実験値 Ｃ 56.78；Ｈ 6.79；Ｎ 9.02％ (8) BOC−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−OHの製
造 BOC−Gln−Glu（OBzl）−OH 11.2ｇ（24ミ
リモル）をCF3COOH 100mlにとかして室温で
20分放置した。CF3COOHを減圧留去して、残
留物をエーテルで固めた。減圧下でよく乾燥し
て、この粉末をDMF100mlにとかし、０℃に冷
却してトリエチルアミン6.4mlを滴下した。他
方BOC−Met(O)−OH 6.1ｇ（23ミリモル）を
THF5mlにとかし０℃に冷却してHONB 4.53ｇ
とDCC 5.20ｇを加え３時間かきまぜた。析出
したDCUをろ去し、ろ液を先に調整したアミ
ンコンポーネンルのDMF溶液に合して室温で
終夜かきまぜた。冷却してＮ−HCl水24mlを滴
下し、溶媒を減圧留去した。ｎ−ブタノール
200mlで抽出し水洗した後ｎ−ブタノールを減
圧留去して残留物をエーテルでかためた。メタ
ノール−エーテルで再沈澱した。収量10.5ｇ。
融点152−155℃、〔α〕２７ Ｄ−4.2（ｃ＝１、
DMF） 元素分析 C27H40O10N4S1として 計算値C51.43；H6.71；N8.89；S5.09％ 実験値C51.40；H6.20；N9.08；S5.09％ (9) BOC−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）−OHの製造 BOC−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−OH
9.17ｇ（15ミリモル）をCF3COOH 100mlにと
かし室温で20分間放置した。CF3COOHを減圧
留去して、残留物をエーテルでかためた。減圧
下でよく乾燥して、この粉末をDMF100mlにと
かし、０℃に冷却してトリエチルアミン4.6ml
を滴下する。他方BCO−Arg（MBG）−OH
6.6ｇ（15ミリモル）をTHF50mlにとかし、０
℃に冷却して、HONB2.96ｇとDCC3.4ｇを加
え３時間かきまぜた。析出したDCUをろ去
し、ろ液を先に調製したアミンコンポーネント
のDMF溶液に合して室温で終夜かきまぜた。
冷却してＮ−HCl 15mlを適下し、DMFを減圧
留去してｎ−ブタノール200mlで抽出した。ｎ
−ブタノール層を水洗したのち減圧留去して、
残留物をエーテルでかためた。収量13.0ｇ。こ
れを150ｇのシリカゲルを用い、Rf2の溶媒系で
カラムクロマトを行い精製した。収量7.0ｇ。
融点115−119℃（分解）。〔α〕２７ Ｄ−12.2（ｃ＝
1.0、MeOH）、Rf2＝0.22 元素分析 C40H58O14N8S2・H2Oとして 計算値C50.20；H6.32；N11.71；S6.70％ 実験値C50.39；H6.18；N11.59；S6.26％ (10) BOC−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−
Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）−OH 6.5ｇ（6.9ミリモル）を
CF3COOH80mlで室温で20分間処理した。
CF3COOHを留去して残渣をエーテルで固め、
減圧下に乾燥した。この粉末をDMF60mlにと
かしてトリエチルアミン1.93mlを滴下した。他
方BOC−Gln−OH 1.57ｇ（6.9ミリモル）を
THF20mlにとかして０℃に冷却し、HONB1.36
ｇおよびDCC1.56ｇを加えて３時間かきまぜ
た。析出したウレアをろ去し、ろ液を先に調製
したアミンコンポーネントのDMF溶液に合し
て室温で終夜かきまぜた。反応液に酢酸１mlを
加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルを
加え固めた。メタノール−エーテルで再沈澱し
た。収量7.0ｇ。融点165−169℃、〔α〕２７ Ｄ−10.8
（ｃ＝0.5、DMF）、Rf2＝0.13 元素分析 C45H66O16N10S2・H2Oとして 計算値C49.81；H6.32；N12.91；S5.91％ 実験値C49.69；H6.15；N12.59；S5.62％ (11) BOC−Leu−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−
Gln−Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−
Glu（OBzl）−OH 7.0ｇ（6.5ミリモル）を
CF3COOH 80mlにとかして室温で20分間放置
した。CF3COOHを留去してエーテルで固め、
減圧下で乾燥した。この粉末をDMF50mlと水
５mlの混合溶媒にとかして冷却下にトリエチル
アミン1.8mlを滴下した。他方BOC−Leu−OH
1.50ｇ（6.5ミリモル）をTHF20mlにとかして
０℃に冷却し、HONB1.28ｇおよびDCC1.47ｇ
を加え２時間かきまぜた。析出したDCUをろ
去してろ液を先に調製したアミンコンポーネン
トのDMF溶液に合して室温で終夜かきまぜ
た。反応液を０℃に冷却してＮ−HCl ７mlを
滴下して、溶媒を減圧留去し、残留物をエーテ
ルで固めた。100ｇのシリカゲルを用い、Rf2の
展開溶媒を使つてシリカゲルを用いてクロマト
グラフイーを行い精製した。収量5.1ｇ、融点
185−189℃、〔α〕２７ Ｄ−15.0（ｃ＝0.5、DMF）、
Rf2＝0.18 元素分析 C51H77O17N11S2・2H2Oとして 計算値C50.35；H6.71；N12.66；S5.27％ 実験値C50.17；H6.24；N12.49；S4.97％ (12) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Gln−Arg
（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−OHの製
造 BOC−Leu−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−
Gln−Glu（OBzl）−OH 5.0ｇ（4.24ミリモ
ル）をCF3COOH60mlにとかし、室温に20分間
放置した。CF3COOHを減圧留去し、残渣をエ
ーテルでかためた。この粉末を減圧下でよく乾
燥したのち、DMF40mlにとかし冷却してトリ
エチルアミン1.2mlを滴下した。他方BOC−
Glu−（OBzl）−OH 1.42ｇ（4.2ミリモル）を
THF20mlにとかし０℃に冷却してHONB825mg
およびDCC951mgを加え３時間かきまぜた。析
出したDCUをろ去して、ろ液を先に調製した
アミンコンポーネントのDMF溶液に合して室
温で終夜かきまぜた。溶媒を減圧留去して残留
物にｎ−ブタノール100ml、Ｎ−HCl ５mlを加
えて溶かし、水洗した。ｎ−ブタノールを減圧
留去して残留物をエーテルでかためた。DMF
−酢酸エチルエステルで再沈澱した。収量5.1
ｇ。融点175−177℃、〔α〕２７ Ｄ−10.2（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.37。 元素分折 C63H90O20N12S2・H2Oとして 計算値C53.37；H6.54；N11.85；S4.52 実験値C53.49；H6.49；N11.81：S4.52 アミノ酸分析（HCl加水分解）：Arg 1.02(1)；
Glu 4.39(4)；Met 0.98(1)；Leu 1.00(1)、（カ
ツコ内は理論値を示す。 (13) BOC−Lys（Ｚ）−Gly−CH・DCHAの製
造 Ｈ−Gly−OH 2.7ｇ（36ミリモル）をDMF
−水（100ml−10ml）の混合溶媒に溶かし、ト
リエチルアミン4.6mlを滴下した。他方BOC−
Lys（Ｚ）−OH・DCHA 16.8ｇ（30ミリモ
ル）を酢酸エチルエステル200mlに溶かして、
0.1N−H2SO4300mlで洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルエステルを留去して
残留物をTHF50mlにとかし、０℃に冷却して
HONB5.9ｇおよびDCC6.8ｇを加えそのまま２
時間かきまぜた。析出したDCUをろ去してろ
液を先に調製したアミンコンポーネントの溶液
に合して室温で終夜かきまぜた。反応液に
0.1N−HCl 300mlを加え、酢酸エチルエステル
200mlで抽出した。水洗したのち、無水Na2SO4
で乾燥した。酢酸エチルエステルを留去して
100mlにまで濃縮し、DCHA4.5ｇを加えた。酢
酸エチルエステルを留去して石油ベンジンでか
ためた。酢酸エチルエステル−石油ベンジンで
再結晶した。収量12.5ｇ。融点140−141℃、
〔α〕２７ Ｄ−7.4（ｃ＝0.5、DMF）、Rf1＝0.48 元素分析 C33H54O7N4として 計算値 Ｃ 64.05；Ｈ 8.80；Ｎ 9.06％ 実験値 Ｃ 63.70；Ｈ 9.19；Ｎ 8.94％ (14) BOC−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Gln−CBzl 3.7ｇ（11ミリモル）を
CF3COOH50mlに溶かして室温で20分間放置し
た。反応液に5.7N−HCl ２mlを加えて
CF3COOHを留去し、残留物をエーテルでかた
めた。減圧下でよく乾燥したのちTHF50mlに
とかしてトリエチルアミン1.54mlを滴下した。
他方BOC−Lys（Ｚ）−Gly−OH・DCHA6.0ｇ
（10ミリモル）を酢酸エチルエステル100mlにと
かし、0.1N−H2SO4100mlで洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。酢酸エチルエステルを減
圧留去して、残渣をTHF50mlに溶かし、０℃
に冷却してHONB 1.97ｇおよびDCC2.26ｇを
加えて３時間かきまぜた。析出したDCUをろ
去して、ろ液を先に調製したアミンコンポーネ
ントのTHF溶液に合して、室温で終夜かきま
ぜた。TEFを減圧留去して、残渣を酢酸エチ
ルエステル200mlで抽出し、0.1N−HCl水、次
いで５％NaHCO3水で洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。酢酸エチルエステルを留去すると
結晶が析出するのでそれをろ取した。酢酸エチ
ルエステルより再結晶した。収量5.2ｇ 融点 148−149℃、〔α〕２７ Ｄ−12.2（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.40 元素分析 C33H45O9N5として 計算値 Ｃ 60.44；Ｈ 6.92；Ｎ 10.68％ 実験値 Ｃ 60.45；Ｈ 6.86；Ｎ 10.84％ (15) BOC−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
の製造 BOC−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 7.1ｇ
（10.8ミリモル）をCF3COOH80mlにとかして
室温で20分間処理した。反応液に5.7N−HCl
1.9mlを滴下してCF3COOHを減圧留去し、残
留物をエーテルでかためた。この粉末を減圧下
でよく乾燥して、DMF100mlに溶かし、０℃に
冷却してトリエチルアミン1.55mlを滴下した。
他方BOC−Asn−OH2.32ｇ（10ミリモル）を
THF100mlに溶かし０℃に冷却してHONB1.97
ｇおよびDCC2.26ｇを加え３時間かきまぜた。
析出したDCUをろ去して、ろ液を先に調製し
たアミンコンポーネントのDMF溶液に合して
室温で終夜かきまぜた。溶媒を減圧留去して残
留物をｎ−ブタノール150mlで抽出し、５％
NaCO3水、次いで0.1N−HCl水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。ｎ−ブタノールを減
圧留去し、析出したゲル状結晶をろ取した。メ
タノール−エーテルで再結晶した。収量6.1ｇ 融点 181−183℃、〔α〕２７ Ｄ−13.4（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.25 元素分析 C37H51O11N7として 計算値 Ｃ 57.73；Ｈ 6.68；Ｎ 12.74％ 実験値 Ｃ 57.30；Ｈ 6.61；Ｎ 12.74％ (16) BOC−Arg（MBS）−Asn−LYs（Ｚ）−Gly
−Gln−OBzlの製造 BOC−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
6.0ｇ（7.8ミリモル）をCF3COOH 70mlに溶か
して室温で20分間処理した。反応液に5.7N−
HCl水1.4mlを加えCF3COOHを減圧留去した。
残留物をエーテルで固め、減圧下で乾燥した。
この粉末とBOC−Arg（MBS）−OH・
DCHA4.85ｇをDMF50mlにとかし、０℃に冷
却してHONB1.53ｇおよびDCC1.77ｇを加え０
℃で３時間、室温で終夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去してろ液を減圧濃縮し、残留物を
ｎ−ブタノール200mlで抽出した。５％
NaHCO3水、次いで0.1N−HCl水で洗い、ｎ−
ブタノールを減圧留去し、残留物をエーテルで
かためろ取した。エタノール−酢酸エチルエス
テルで再沈澱した。収量5.5ｇ。 融点 141−144℃、〔α〕２７ Ｄ−5.8゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.69 元素分析 C50H69O15N11S・H2Oとして 計算値C53.89；H6.42；N13.82S2.88％ 実験値C53.87；H6.27；N14.22S3.00％ (17) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Arg（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly
−Gln−OBzl 4.93ｇをCF3COOH50mlに溶かし
て室温で20分間放置した。CF3COOHを減圧留
去して残留物をエーテルでかため乾燥した。こ
の粉末をDMF50mlに溶かし冷却して、トリエ
チルアミン0.7mlを滴下した。他方BOC−Glu
（OBzl）−OH 1.51ｇ（4.5ミリモル）をTHF20
mlにとかし、０℃に冷却してHONB 0.88ｇお
よびDCC1.02ｇを加えて３時間かきまぜた。析
出したDCUをろ去してろ液を先に調製したア
ミンコンポーネントのDMF溶液に合して、室
温で終夜かきまぜた。DMFを減圧留去して残
留物にｎ−ブタノールを加えるとゲル状結晶が
析出するのでこれをろ取した。メタノール−エ
ーテルより再沈澱した。収量5.7ｇ 融点 169−170℃、〔α〕２７ Ｄ−7.0゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf2＝0.80、Rf1＝0.13。 元素分析 C62H82O18N12S・1/2H2Oとして 計算値C56.22；H6.31；N12.69S2.42％ 実験値C56.27；H6.40；N12.66S2.46％ (18) BOC−Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの
製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 5.70ｇ（4.2ミリ
モル）をCF3COOH60mlに溶かして室温で20分
間処理した。CF3COOHを減圧留去して残留物
をエーテルでかためた。減圧下でよく乾燥した
のち、DMF30mlに溶かして冷却下にトリエチ
ルアミン0.63mlを滴下した。他方BOC−Lys
（Ｚ）−OH・DCHA 2.66ｇを酢酸エチルエステ
ル100mlに溶かして、0.1N−H2SO4水50mlで洗
い、酢酸エチルエステル層は無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルエステルを留去して
残留物をTHF20mlに溶かし、０℃に冷却して
HONB 0.85ｇおよびDCC0.97ｇを加えて３時
間かきまぜた。析出したDCUをろ去してろ液
を先に調製したアミンコンポーネントのDMF
溶液に合して室温で終夜かきまぜた。DMFを
減圧留去して残渣に酢酸エチルエステルを加え
かためた。メタノール−CH3CNで再沈澱し
た。収量5.7ｇ 融点 172−173℃、〔α〕２７ Ｄ−8.6゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf1＝0.20、Rf2＝0.88 元素分析 C76H100O21O21N14S1・H2Oとして 計算値C57.20；H6.44；N12.29S2.01％ 実験値C57.15；H6.40；N12.54S2.05％ アミノ酸分析（塩酸加水分解物）：Lys 2.04
(2)；Ａ ｇ 1.00(1)；Asp 0.96(1)；Glu 1.96
(2)；Gly 1.18(1)、（カツコ内は理論値を示
す。） 参考例 ２ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln−
Glu−OHの製造 (1) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−Glu（OBzl）−Leu−Gln−Arg
（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OHの製
造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Gln−Arg
（MBS）−Met(O)Gln−Glu（OBzl）OH 500mg
（0.36ミリモル）をトリフルオロ酢酸３mlに溶
かし室温に10分間放置する。トリフルオロ酢酸
を留去して残留物をエーテルでかため、ろ取し
て乾燥する。この粉末をDMF5mlに溶解し冷却
してTEA0.1mlを加え、かきまぜながらエーテ
ルを加えて析出する沈澱をろ取して乾燥する。
この粉末154mgをDMF2mlに溶かす。 他方Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−Gly−OH120mg（0.11ミリモル）と
HONB 59mgをDMF2mlに溶かし０℃に冷却し
てDCC45mgを加え０℃で２時間、室温で終夜
かきまぜる。析出したDO−ウレアをろ去して
ろ液を先に調製したアミコンポーネントの
DMF溶液に合し、室温で終夜かきまぜる。
DMFを留去して残留物に５％酢酸水を加えか
ためてろ取する。DMF−エーテルより再沈澱
する；250mg（96％）。融点210−12゜（分解）、
〔α〕２７ Ｄ−12.7゜（ｃ＝0.38、DMF中）。 元素分析 C115H152O30N20S2・H2Oとして 理論値C58.11；H6.53；N11.78；S2.69 実測値C57.97；H6.68；N11.51；S2.62 (2) Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln
−Glu−OHの製造 Ｚ・Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly（OBzl）−Leu−Gln−Arg（MBS）−
Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH200mgを0.2ml
のアニソールの存在下メタンスルホン酸2.5ml
に溶解し、室温に60分放置する。反応液を冷却
しエーテルを加え析出した沈澱をエーテルで洗
う。この沈澱を水50mlに溶かしアンバーライト
IRA−410（酢酸型）のカラム（１×５cm）に
流す。通過液と洗液を合して凍結乾燥する；
183mg。この粉末を50mlの0.005N−酢酸アンモ
ニア水に溶かしてCM−セルロースのカラム
（1.3×25cm）に対し、0.005N−酢酸アンモニア
水（300ml）から0.1N−酢酸アンモニア水
（300ml）までの線型勾配で溶出すると、目的物
は210〜240mlの画分に溶出されるので集めて凍
結乾燥する；45mg。〔α〕２７ Ｄ−53.7゜（ｃ＝
0.35、５％酢酸中）、Rf3（セルロース・プレー
ト）＝0.66 アミノ酸分析（6N−HCl水解物）：Arg
1.04；Thr 1.00；Glu 4.14；Pro 1.00；Gly
0.96；Val 1.00；Ile 1.00；Leu 1.04；Tyr
0.77；Phe 1.96（ペプチド含量91％） 実施例 １ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met−Gln−Glu
−OHモチリン（１−15）の製造 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln−Glu
−OH 40mgを３％チオグリコール酸水に溶解
し、50℃で19時間放置する。反応液をセフアデツ
クスＧ−15（１×90cm）のカラムに付し、20％酢
酸水で溶出する。30mlから36mlまでの溶出画分を
集めて凍結乾燥する。さらにこの粉末を0.5mlの
20％酢酸水に溶かし、同じカラムを用いて再クロ
マトを行う。31−36mlまでの溶出画分を集めて凍
結乾燥をする；17mg。〔α〕２６ Ｄ−48.5゜（Ｃ＝
0.25、35％酢酸中、Rf3（セルロース・プレー
ト）＝0.73 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸−6N HCl
による水解物）：Arg 1.05；Thr 0.90；Glu
4.51；Pro 1.05；Gly 0.95；Val 0.95；Met
1.00；Ile 0.95；Leu 1.05；Tyr 0.95；Phe
1.90（ペプチド含量88％）。 参考例 ３ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln−
Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OHの製造 (1) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met(O)
−Gln−Glu（OBzl）−OHの製造 BOC−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）OH 3.6ｇ（3.8ミリモル）をトリフル
オロ酢酸20mlに溶解し、室温で20分間放置す
る。トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエー
テルでかためろ取して乾燥する。この粉末を
DMF（70ml）−水（10ml）の混合溶媒に溶かし
冷却してTEA1.06mlを加える。 他方BOC−Glu（OBzl）OH 1.32ｇとHONB
720mgをTHF3mlに溶かし、冷却してDCC820mg
を加え０℃で３時間かきまぜる。DC−ウレア
をろ去してろ液を先に調製したアミンコンポー
ネントのDMF溶液に合し、室温で終夜かきま
ぜる。溶媒を減圧留去して残留物をｎ−ブタノ
ール100mlで抽出し、0.1N塩酸水で洗う。ｎ−
ブタノールを留去して残留物をエーテルでかた
めてろ取する。メタノール−エーテルで再沈澱
する；3.7ｇ（84％）。 融点167−169゜（分解）、〔α〕２３ Ｄ−6.4゜（ｃ
＝
0.5、DMF中）、Rf2＝0.44 元素分析 C52H71O17N9S2・H2Oとして 理論値C53.09；H6.08；N10.71；S5.45 実測値C53.48；H6.18；N10.83；S5.27 (2) BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OHの製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met(O)
−Gln−Glu（OBzl）OH 3.5ｇ（３ミリモル）
をトリフルオロ酢酸20mlに溶かし、室温で10分
間放置する。トリフルオロ酢酸を留去して残留
物をエーテルでかためろ取して乾燥する。この
粉末をDMF30mlに溶解し冷却してTEA0.85ml
を加える。 他方BOC−Leu−OH760mg（3.3ミリモル）
とHONB643mgをTHF20mlに溶かし冷却して
DCC740mgを加える。０℃で３時間かきまぜ、
析出したDC−ウレアをろ去し、ろ液を先に調
製したアミンコンポーネントのDMF溶液に合
し室温で終夜かきまぜる。DMFを留去して残
留物をｎ−ブタノール（100ml）で抽出する。
0.05N−塩酸水で洗い、ｎ−ブタノールを留去
し、析出した沈澱物をエーテルで洗いろ取す
る。ｎブタノール〜エーテルで再沈澱する；
3.6ｇ（94％）。融点189−192゜（分解）、〔α〕
１９ Ｄ−11.0゜（ｃ＝0.5、DMF中）、Rf2＝0.47 元素分析 C58H82O18N10S2・H2Oとして 理論値C54.02；H6.56；N10.86；S4.97 実測値C53.89；H6.37；N10.90；S5.05 (3) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH
の製造 BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH3.6をトリフル
オロ酢酸15mlに溶かし室温で10分間放置する。
トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエーテル
でかためろ取して乾燥する。このうち1.74ｇ
（1.35ミリモル）をDMF−水（30ml−10ml）の
混合溶媒に溶かし、冷却してTEA0.38mlを加
える。 他方BOC−Glu（OBzl）OH 506mg（1.5ミリ
モル）とHONB290mgをTHF15mlに溶かし冷却
してDCC330mgを加え０℃、４時間かきまぜ
る。析出したDC−ウレアをろ去して、ろ液を
先に調製したアミンコンポーネントのDMF溶
液に合し、室温で終夜かきまぜる。DMFを減
圧留去して残留物をｎ−ブタノール100mlで抽
出し、0.5N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノール
を留去して、析出する沈澱をエーテルで洗いろ
取する。ｎ−ブタノール〜エーテルで再沈澱す
る；1.7ｇ（85％）。 融点171−173゜（分解）、〔α〕１９ Ｄ−9.6゜（ｃ
＝
0.5、DMF中）Rf2＝0.52 元素分析 C70H93O21N11S2・H2Oとして 理論値C55.72；H6.48；N10.21：S4.25 実測値C55.36；H6.10；N10.59；S4.29 (4) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Aen−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Lys（ｚ）−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
720mg（0.45ミリモル）をトリフルオロ酢酸５
mlに溶かし、室温で10分間放置する。トリフル
オロ酢酸を留去し残渣をエーテルでかため、ろ
取して乾燥する。この粉末をDMF5mlに溶解し
冷却してTEA0.14mlを加える。これにエーテ
ルを加え析出する沈澱をろ取する。この粉末と
BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）OH 680
mg、HONB322mgをDMF10mlに溶解し、０℃に
冷却してDCC185mgを加え、０℃で４時間室温
で終夜かきまぜる。析出したDC−ウレアをろ
去して、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエーテル
でかためろ取する。DMF−水で再沈澱する；
1.2ｇ（91％）。 融点 232−233゜（分解）、〔α〕１９ Ｄ−5.0゜（
ｃ
＝0.5、DMF中）、Rf2＝0.58 元素分析 C141H185O39N25S3・4H2Oとして 理論値C56.03；H6.38；N11.57；S3.18 実測値C55.79；H5.89；N11.62；S3.19 (5) Ｈ Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−Gly−Glu−Leu−Glu−Arg−Met(O)−Gln
−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−
Gln OHの製造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 1.0ｇをトリフル
オロ酢酸10mlに溶かし室温で10分間放置する。
トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエーテル
でかためろ取して乾燥する。この粉末をDMF5
mlに溶かし冷却してTEA0.15mlを加える。こ
れにエーテルを加え析出する沈澱をろ取して乾
燥する。これをDMF3mlに溶解する。 他方、Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr
−Tyr−GlyOH 403mg（0.33ミリモル）と
HONB122mgをDMF8mlに溶かし、０℃に冷却
してDCC140mgを加え５時間かきまぜる。析出
したDC−ウレアをろ去して、ろ液を先に調製
したアミンコンポーネントのDMF溶液に合
し、室温で終夜かきまぜる。DMFを留去して
残留物をエーテルでかためろ取する。DMF−
エーテルで再沈澱する；1.0ｇ。このうち750mg
を１mlのアニソールの存在下CH3SO3H10mlに
溶かし室温に１時間放置する。反応液を０℃に
冷却してエーテルを加え析出する油状物をエー
テルで洗い、水50mlに溶かす。この水溶液をア
ンバーライトIRA−410（酢酸型）のカラム
（２×８cm）に通す。通過液と洗液を合して
（全容100ml）、これに2N−NH4OH水40mlを加
え０℃で20分放置する。これに酢酸を加えて中
和し凍結乾燥すると500mgの粉末をうる。この
粉末を少量の30％酢酸水に溶かしてセフアデツ
クスLH−20のカラム（3.4×60cm）に付し、30
％酢酸水で溶出する。177mlから210mlまでの溶
出画分をあつめて凍結乾燥する；250mg。これ
を20mlの水に溶解して、CM−セルロースのカ
ラム（1.5×20cm）に付し、水（300ml）−0.1N
酢酸アンモニウム水（300ml）の線型公配で溶
出する。191ml〜233mlの溶出画分をあつめて凍
結乾燥すると110mgの目的物をうる。〔α〕２２ Ｄ−
53.2゜（ｃ＝0.5、５％酢酸中）、Rf3（セルロ
ースプレート）＝0.55。 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸含有 6N−HClによる水解物）：Lys 2.11；Arg
2.06；Asp 1.63；Thr 0.89；Glu 6.35；Pro
1.06；Gly 2.01；Val 1.07；Met 0.96；Ile
0.97；Leu 1.00；Tyr 0.97；Phe 1.90（ペプ
チド含有量89％）。 実施例 ２ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Glu−Arg−Met−Gln−Glu
−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−
OH（Glu11〕−モチリン）の製造 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Gly−Glu−Leu−Glu−Arg−Met(O)−Gln−Glu
−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OH
70mgを３％チオグリコール酸水70mlに溶かし、50
℃で10時間放置する。この溶液をセフアデツクス
Ｇ−25のカラム（2.5×125cm）に付し、30％酢酸
水で溶出する。165ml〜195mlまでの溶出画分をあ
つめて凍結乾燥する；55mg。〔α〕２２ Ｄ−51.4゜（ｃ
＝0.5、５％酢酸中）、Rf3（セルロースプレー
ト）＝0.59 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸含有−6N
−HClによる水解物）：Lys 2.11；Arg 2.11；
Asp 1.09；Thr 0.97；Glu 5.40；Pro 1.11；
Gly 2.05；Val 0.92；Met 0.95；Ile 1.00；
Leu 1.03；Tyr 0.99；Phe 1.95（ペプチド含
量：81％）。 参考例 ４ Ｈ−Phe−Vel−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
（Ｄ）−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−
Gln−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly
−Gln OHの製造 (1) BOC−Phe−Thr−Tyr−OBzlの製造 Ｈ−Tyr−OBzl−ｐ−トルエンスルホン酸
4.0ｇ（９ミリモル）とBOC−Thr−OH−
DCHA 3.6ｇ（９ミリモル）をTHF100mlに溶
かし０℃に冷却してDCC2.04ｇを加え０℃で３
時間、室温で終夜かきまぜる。DC−ウレアを
ろ去してろ液を減圧濃縮し、残留物をAcCEt
200mlで抽出する。0.1N−塩酸水、５％重そう
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して残留物をトリフルオロ酢酸
20mlに溶かし、室温に15分放置する。トリフル
オロ酢酸を留去して残留物を石油ベンジンで洗
い、減圧下乾燥する。これをTHF50mlに溶か
し、TEA1.2mlを加える。この溶液にBOC−
Phe−ONB3.40ｇ（８ミリモル）を加えて室温
で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt200mlで抽出し、0.1N−塩酸水、５％重
そう水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。 AcOEtを留去して、石油ベンジンでかため
ろ取する。エーテル〜石油ベンジンで再結晶す
る；4.8ｇ（97％）。融点141−143゜、〔α〕２４ Ｄ−
5.4゜（ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.46 元素分析 C34H41O8N3・H2Oとして 理論値 Ｃ 64.03；Ｈ 6.79；Ｎ 6.59 実測値 Ｃ 64.19；Ｈ 6.67；Ｎ 6.67 (2) BOC−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzlの製造 BOC−Phe−Thr−Tyr−OBzl 3.1ｇ（５ミ
リモル）をトリフルオロ酢酸15mlに溶解し、室
温に15分間放置する。トリフルオロ酢酸を留去
して残留物をエーテルでかためろ取して乾燥す
る。この粉末をTHF30mlに溶かし冷却して
TEA0.7mlを滴下する。 他方、BOC−Ile−OH 1.20ｇとHONB980mg
をTHF20mlに溶かし０℃に冷却してDCC1.13
ｇを加え０℃で２時間かきまぜる。DC−ウレ
アをろ去して、ろ液を先に調製したアミンコン
ポーネントのTHF溶液に合し室温で終夜かき
まぜる。THFを留去して残留物をAcOEt150ml
で抽出し、0.1N−塩酸水、５％重そう水で洗
い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを
留去して石油ベンジンで結晶化する。AcOEt
で再結晶する；2.2ｇ（60％）。 融点 186−189゜、〔α〕２３ Ｄ−7.4゜（ｃ＝0.5、
DME中）、RF1＝0.68。 元素分析 C40H52O9N4・1/2H2Oとして 理論値 Ｃ 64.76；Ｈ 7.20；Ｎ 7.55 実測値 Ｃ 64.91；Ｈ 7.30；Ｎ 7.53 (3) BOC−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzlの
製造 BOC−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzl 2.0ｇ
（2.73ミリモル）をトリフルオロ酢酸10mlに溶
かし室温で10分間放置する。トリフルオロ酢酸
を留去して、残留物にエーテルを加えかためて
ろ取する。この粉末をよく乾燥してTHF20ml
に溶解し、冷却してTEA0.1mlを適下する。 他方、BOC−Pro−OH 583mgとHCNB537mg
をTHF10mlに溶かし０℃に冷却して３時間か
きまぜる。DC−ウレアをろ去して、ろ液を先
に調製したアミンコンポーネントのTHF溶液
に合し、室温で終夜かきまぜる。THFを留去
して残留物をAcOEt150mlで抽出し、0.1N−塩
酸水、５％NaHCO3水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。AcOEtを留去して残留物を
エーテルでかためる。メタノール〜エーテルで
再沈澱する；1.95ｇ（86％）。 融点 138−139゜、〔α〕２４ Ｄ−27.2゜（ｃ＝0.5
、
DMF中）、RF1＝0.73 元素分析 C45H59O10N5として 理論値 Ｃ 65.11；Ｈ 7.16；Ｎ 8.43 実測値 Ｃ 64.71；Ｈ 7.30；Ｎ 8.25 (4) BOC−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
OBzlの製造 BOC−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBzl
1.66ｇ（２ミリモル）をトリフルオロ酢酸10ml
に溶かし室温に10分間放置する。トリフルオロ
酢酸を留去して残留物をエーテルでかためろ取
して乾燥する。この粉末をDMF20mlに溶かし
冷却してTHA0.3mlを加える。 他方、BOC−Val−OH 434mgとHONB394mg
をTHF10mlに溶かし０℃に冷却して３時間か
きまぜる。DC−ウレアをろ去してろ液を先に
調製したアミンコンポーネントのDMF溶液に
合し、室温で２日間かきまぜる。溶媒を留去し
てAcOEt 100mlで抽出し、0.1N−塩酸水５％
重そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して残留物をエーテルでか
ためる。AcOEt−エーテルで再沈澱；1.60ｇ
（86％）。 融点 143−145゜、〔α〕２４ Ｄ−35.8゜（ｃ＝0.5
、
DMF中）、Rf1＝0.62 元素分析 C50H68O11N6・H2Oとして 理論値 Ｃ 63.40；Ｈ 7.44；Ｎ 8.87 実測値 Ｃ 63.80；Ｈ 7.49；Ｎ 9.11 (5) BOC−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OBzlの製造 BOC−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
OBzl 1.1ｇ（1.2ミリモル）をトリフルオロ酢
酸５mlに溶解し室温に10分間放置する。トリフ
ルオロ酢酸を留去して残渣をエーテルでかため
ろ取して乾燥する。この粉末をDMF10mlに溶
かし冷却してTEA0.17mlをBOC−Phe−ONB
532mgを加え、室温で終夜かきまぜる。DMFを
留去して残留物をｎ−ブタノール−AcOEt
（50ml−50ml）の混合溶媒に溶かし、0.1N−塩
酸水、５％重そう水で洗う。溶媒を留去して残
留物をエーテルでかためる。ｎ−ブタノール〜
エーテルで再沈澱；1.05ｇ（81％）。 融点 154−156゜、〔α〕２４ Ｄ−38.0゜（ｃ＝0.5
、
DMF中）、Rf1＝0.66 元素分析 C59H77O12N7として 理論値 Ｃ 64.75；Ｈ 7.27；Ｎ 8.96 実測値 Ｃ 64.98；Ｈ 7.18；Ｎ 9.00 (6) BOC−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OHの製造 BOC−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OBzl 1.0ｇ（0.92ミリモル）をメタノー
ル50mlに溶かしパラジウム黒を触媒として接触
還元を行う。触媒をろ去してメタノールを留去
し残留物をエーテルでかためてろ取する；900
mg（99％）。融点175−177゜、〔α〕２４ Ｄ−28.4゜
（ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.21 元素分析 C52H71O12N7・H2Oとして 理論値 Ｃ 62.19；Ｈ 7.32；Ｎ 9.76 実測値 Ｃ 62.10；Ｈ 7.42；Ｎ 9.93 (7) BOC−（Ｄ）−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Gln
−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OByl）
OHの製造 実施例１の(1)で調製したＨ−Glu（OBzl）−
Leu−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu
（OBzl）OH・トリフルオロ酢酸塩300mg（0.21
ミリモル）をDMF10mlに溶解し冷却して
TEA0.06mlを適下する。これにBOC−（Ｄ）−
Ala−ONB 77mgを加え室温で終夜かきまぜ
る。反応液に酢酸0.1mlを加えDMFを留去し残
留物をエーテルでかためる；260mg（85％）。 融点 192−195゜（分解）、〔α〕２４ Ｄ−9.6゜（
ｃ
＝0.5、DMF中）、Rf2＝0.24。 元素分析 C66H95O21N13S2・2H2Oとして 計算値 Ｃ 52.60；Ｈ 6.62；Ｎ 12.08； Ｓ 4.25 実測値 Ｃ 52.71；Ｈ 6.48；Ｎ 11.94； Ｓ 4.08 (8) BOC−（Ｄ）−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Gln
−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzlの製造 BOC−Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg
（MBS）−Asn−Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl
268mg（0.17ミリモル）をトリフルオロ酢酸２
mlに溶かし、室温に10分間放置する。トリフル
オロ酢酸を留去して残留物をエーテルでかた
め、ろ取して乾燥する。この粉末を２mlの
DMFに溶かし、TEA0.06mlを加えしばらくか
きまぜてエーテルを加え、沈殿物をろ取する。
この粉末とBOC−(D)−Ala−Glu（CBzl）−Leu
−Gln−Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Gln
（OBzl）OH 250mg（0.17ミリモル）、HONB
65mgをDMF5mlに溶かし０℃に冷却してDCC55
mgを加え−５℃で５時間室温で終液かきまぜ
る。析出したDC−ウレアをろ去してろ液を濃
縮し、残留物をエーテルでかためろ取する。
DMF−AcOEtで再沈澱する；420mg（34％）。 融点 222゜（分解）、〔α〕２４ Ｄ−3.0゜（ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf2＝0.65 元素分析 C137H185O39N27S3・2H2Oとして 理論値C55.46；H6.42；N12.75；S3.24 実測値C55.11；H6.39；N12.61；S3.14 (9) Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Try−Tyr
−(D)−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−
Gln−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly
−Gln−OHの製造 BOC−(D)−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Gln−
Arg（MBS）−Met(O)−Gln−Glu（OBzl）−
Lys（Ｚ）−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Asn−
Lys（Ｚ）−Gly−Gln−OBzl 381mg（0.13ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸２mlに溶かして室温
に15分間放置する。トリフルオロ酢酸を留去し
て残留物をエーテルでかためろ取して乾燥す
る。これをDMF2mlに溶かし冷却してTEA0.09
mlを加え、しばらくかまぜてエーテルを加え沈
澱物をろ取する。この粉末とBOC−Phe−Val
−Pro−Ile−Phe−Thr−Try−OH 154mg
（0.16ミリモル）、HONB93mgをDMF2mlに溶か
し−５℃に冷却してDCC80mgを加え０℃で５
時間、室温で終夜をかきまぜる。析出したDC
−ウレアをろ去してろ液を減圧濃縮し、残留物
をエーテルでかためてろ取する。DMF−
AcOEtで再沈澱する；320mg。このうち270mg
を0.3mlをアニソールの存在下メタンスルホン
酸３mlに溶かし室温に60分間放置する。反応液
を冷却してエーテルを加え析出する沈澱物をデ
カンテーシヨンにてエーテルで洗い、水50mlに
溶かす。これをアンバーライトIRA−410（酢
酸型）のカラム（２×５cm）に通す。通過液と
洗液を合して凍結乾燥をする；200mg。これを
少量の30％酢酸水にとかしセフアデツクスLH
−20のカラム（3.4×60cm）に付し、30％酢酸
水で溶出する。168mlから193mlまでの溶出画分
をあつめて凍結乾燥する；123mg。この粉末を
水50mlに溶かしてカルボキシメチルセルロース
のカラム（1.3×20cm）に付し、0.005N−酢酸
アンモニウム水（250ml）から0.15N−酢酸ア
ンモニウム水（250ml）までの線型勾配で溶出
する。118mlから138mlまでの溶出画分をあつめ
て凍結乾燥すると60mgの目的物をうる。 〔α〕２０ Ｄ−52.0゜（ｃ＝0.25、５％酢酸中）、
Rf3（セルロースプレート）＝0.52 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸−6N塩 酸による水解物）：Lys 2.11；Arg 2.16；Asp
1.08；Thr 0.91；Glu 6.04；Pro 1.03；Gly
1.13；Ala 0.99；Val 0.76；Met 0.85；Ile
0.84；Leu 1.10；Tyr 0.98；Phe 1.06（ペプ
チド含量73％）。 実施例 ３ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
(D)−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met−Gln−
Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OHの製造 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
(D)−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met(O)−Gln
−Glu−Lys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OH33mgを３％チオグリコール酸水４mlに溶か
し50℃に10時間放置する。反応液をセフアデツク
スＧ−25のカラム（2.5×125cm）に付しＮ−酢酸
水で溶出する。180mlから220mlまでの溶出画分を
あつめて凍結乾燥する；20mg。 〔α〕２５ Ｄ−48.1゜（ｃ＝0.33、５％酢酸中）、Rf
3
（セルロースプレート）＝0.58 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸−6N塩酸
による水酸物）：Lys 2.10；Arg 2.20；Asp
1.07；Thr 0.86；Glu 5.91；Pro 0.95；Gly
1.00；Ala 1.04；Val 0.70；Met 0.76；Ile
0.84；Leu 0.81；Tyr 0.84；Phe 1.70（ペプチ
ド含量、75％）。 本発明の代表的なペプタイドの生物活性を次表
に示す。生物活性はウサギ十二指腸を用いてその
収縮活性を示標に測定された。測定方法は、たと
えば“J.Pharm.Pharmac.”1976年版第28巻350〜
651頁に記載されている。
【表】
前記参考例および実施例と同様にして、次のポ
リペプチド（）を製造しうる。
リペプチド（）を製造しうる。
【表】
参考例 ５
(1) Ｚ−Phe−Thr−TyrOButの製造
Ｚ−TyrOBut10.0ｇ（25ミリモル）を
MeOH200mlに溶かしパラジウム黒を触媒とし
て接触還元を行う。触媒をろ去して、ろ液を留
去し残留物をTHF 100mlに溶かし、これにＺ
−Thr−ONB 10.3ｇを加え室温で終夜かきま
ぜる。THFを留去して残渣をAcOEt 200mlで
抽出し、５％重そう水で洗い、0.1N−塩酸水
で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して残渣をMeOH200mlに溶か
し、常法に従い接触還元を行う。触媒をろ去し
てろ液を濃縮し残留物をTHF50mlにとかしこ
れにＺ−Phe−ONB10.5ｇを加え室温で終夜か
きまぜる。THFを留去して残留物を
AcOET200mlで抽出し、0.1N−塩酸水、５％
重そう水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して残留物をエーテルでか
ためろ取する。AcOEtより再結晶する；9.6ｇ
（69％）、融点168−169℃、〔α〕２７ Ｄ−9.6゜（Ｃ
＝0.5、MeOH中）、Rf1＝0.58. 元素分析C34H41O8N3として 理論値；Ｃ 65.89、Ｈ 6.67、Ｎ 6.78 実測値：Ｃ 65.88、Ｈ 6.86、Ｎ 6.78 (2) Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−OButの製造 Ｚ−Phe−Thr−TyrOBut8.0ｇ（13ミリモ
ル）をMeOH200mlに溶かし常法に従い接触還
元を行う。触媒をろ去してろ液を濃縮し、残留
物をTHF100mlに溶かしこれにＺ−Ile−
ONB5.5ｇを加え室温で終夜かきまぜる。THF
を留去して残渣をAcOEt200mlで抽出する。
0.1N−塩酸水、５％重そう水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して
析出した結晶をろ取する。AcOEtより再結晶
する；6.6ｇ（70％）、融点175−176℃、〔α〕２７ Ｄ
−28.6゜（Ｃ＝0.5、MeOH中）、Rf1＝0.58. 元素分析 C40H52O9N4・2H2Oとして 理論値：Ｃ 62.48、Ｈ 7.33、Ｎ 7.29 実測値：Ｃ 62.59、Ｈ 7.00、Ｎ 7.19 (3) Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OButの製
造 Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBut6.0ｇ（8.2
ミリモル）をMeOH200mlに溶かし接触還元を
行う。触媒をろ去してろ液を濃縮して残留物を
THF50mlに溶かしＺ−Pro−ONB 3.4ｇを加え
室温で終夜かきまぜる。THFを留去して残留
物をｎ−ブタノール100mlで抽出する。５％重
そう水、0.1N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノー
ルを留去するとゲルが放出するのでろ取してエ
ーテルで洗う；5.0ｇ（74％）、融点184−186
℃、〔α〕２７ Ｄ−18.2゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.57 元素分析 C45H59O10N5・1/2H2Oとして 理論値；Ｃ 63.40、Ｈ 7.45、Ｎ 8.87 実測値：Ｃ 63.42、Ｈ 7.30、Ｎ 8.66 (4) Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBut
の製造 Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−TyrOBut4.9ｇ
（5.9ミリモル）をMeOH100mlに溶かし、常法
に従い接触還元を行う。触媒をろ去してろ液を
留去し残渣をTHF100mlに溶かしこれにＺ−
Val−ONB 2.67ｇを加え室温で３日間かきまぜ
る。THFを留去して残留物をAcOEt 150mlで
抽出し、0.1N−塩酸水、５％重そう水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEt
を留去してエーテルでかためろ取する、エタノ
ール〜エーテルで再沈澱する；3.2ｇ（58％）、
融点155−157℃、〔α〕２７ Ｄ−30.8゜（Ｃ＝0.5、
DMF中）Rf1＝0.67 元素分析 C50H68O11N6・H2Oとして 理論値：Ｃ 63.40、Ｈ 7.45、Ｎ 8.87 実測値：Ｃ 63.42、Ｈ 7.30、Ｎ 8.66 (5) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−OBut製造 Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
OBut2.2ｇ（2.3ミリモル）をMeOH100mlに溶
かし常法に従い接触還元を行う。触媒をろ去し
てろ液を濃縮し残留物をTHF50mlに溶かす。
これにＺ−Phe−ONB 1.1ｇを加え室温で終夜
かきまぜる。THFを留去して残留物をAcOEt
−ｎ−ブタノール（5.0ml−50ml）の混合溶媒
に溶かし、５％重そう水で洗う。溶媒を留去し
て残渣をエーテルでかためろ取する：2.2ｇ
（87％）、融点161−163℃、〔α〕２７ Ｄ−30.4゜（Ｃ
＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.62. 元素分析 C59H77O12N7・1/2H2Oとして 理論値：Ｃ 65.29、Ｈ 7.24、Ｎ 9.03 実測値：Ｃ 65.15、Ｈ 7.43、Ｎ 8.86 (6) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−OHの製造 Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
OBut2.0ｇ（1.85ミリモル）をトリフルオロ酢
酸20mlに溶かし室温で50分間放置する。トリフ
ルオロ酢酸を留去して残渣をエーテルでかため
ろ取する。エタノール−エーテルで再沈澱す
る；1.6ｇ（80％）、融点172−173℃（分解）、
〔α〕２３ Ｄ29.0゜（Ｃ＝0.5、DMF中） 元素分析 C55H69O12N7・H2Oとして 理論値：Ｃ 63.56、Ｈ 6.88、Ｎ 9.43 実測値：Ｃ 63.40、Ｈ 6.81、Ｎ 9.14 (7) BOC−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 Ｈ−Glu（OBzl）OBzl−トルエンスルホン
酸塩16.4ｇをTHF（200ml）にけんだくし０℃
に冷却してTEA4.6ml、BOC−Gln−OH 7.4
ｇ、HONB5.9ｇを加えかきまぜながらDCC6.8
ｇを加えて０℃で４時間室温で終夜かきまぜ
る。DCUをろ去してろ液を留去し、残留物を
AcOEt200mlで抽出し、0.1N−塩酸水、５％重
そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去すると結晶が析出するのでろ取
する。AcOEt−石油ベンジンで再結晶する；
15.0ｇ（90％）、融点97−98℃、〔α〕２４ Ｄ−24.0゜
（Ｃ＝１、MeOH中）、Rf1＝0.60 元素分析 C29H37O8N3として 理論値：Ｃ 62.69、Ｈ 6.71、Ｎ 7.56 実測値：Ｃ 62.73、Ｈ 6.80、Ｎ 7.45 (8) BOC−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl
の製造 BOC−Gln−Gln（OBzl）OBzl 8.3ｇ（15ミ
リモル）を6N−塩酸／ジオキサン 40mlに溶
かし室温で30分放置する。反応液にエーテルを
加え析出する沈澱物をろ取して乾燥する。この
粉末をTHF100mlに溶かし冷却してTEA2.1ml
とBOC−Met（Ｏ）ONB6.4ｇを加え室温で終
夜かきまぜる。THFを留去し残留物をAcOEt
200mlで抽出し、0.1N−HCl、５％重そう水で
洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEt
を留去して析出したゲルをろ取する。AcOEt
より再沈澱する；9.1ｇ（87％）、融点134−135
℃、〔α〕２７ Ｄ−11.0゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.60 元素分析 C34H46O10N4Sとして 理論値：C58.10、H6.59、N7.97、S4.56 実測値：C58.16、H6.73、N7.86、S4.27 (9) BOC−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl
8.4ｇ（12ミリモル）をトリフルオロ酢酸40ml
に溶かし室温で20分放置する。反応液を濃縮し
て残留物をエーテルでかためろ取して乾燥す
る。この粉末をTHF100mlに溶かし０℃に冷却
してTEA1.68mlとBOC−Arg（MBS）−ONB
6.65ｇを加え室温で終夜かきまぜる。THFを
留去して残留物をｎ−ブタノール〜AcOEt
（100ml〜100ml）で抽出し、５％重そう水、
0.1N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノールを留去
してエーテルでかためる。ｎ−ブタノール〜エ
ーテルで再沈澱する；8.7ｇ（77％）、融点104
〜105℃、〔α〕２７ Ｄ−12.0゜（Ｃ＝0.5、DMF
中）、Rf1＝0.56 元素分析 C47H64O14N8S2として 理論値：C54.84、H6.27、N10.89、S6.23 実測値：C54.94、H6.17、N10.45、S5.88 (10) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met
（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzl16.0ｇ（5.83ミリモル）をトリフ
ルオロ酢酸30mlに溶かし室温で20分間放置す
る。反応液を留去して残留物をエーテルでかた
めろ取して乾燥する。この粉末6.0ｇをTHF50
mlに溶かし冷却してTEA0.85mlとBOC−Glu
（OBzl）ONB 2.90ｇを加え室温で終夜かきま
ぜる。THFを留去して残渣をｎ−ブタノール
〜AcOEt（50ml〜100ml）の混合溶媒に溶か
し、５％重そう水で洗い、溶媒を留去する。析
出したゲルをろ取する。この粉末をAcOEtで
煮沸しろ取する；5.6ｇ（77％）、融点151−153
℃、〔α〕２７ Ｄ11.2゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝
0.49 元素分析 C59H77O17N9S8として 理論値C56.75、H6.21、N10.09、S5.14 実測値C56.64、H6.22、N10.12、S5.17 (11) BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met
（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl5.5ｇ（4.4ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸30mlに溶かし室温で
20分放置する。トリフルオロ酢酸を留去して残
渣にエーテルを加え粉末としろ取して乾燥す
る。この粉末をTHF100mlに溶かし冷却して
TEA0.63mlを加え、さらにBOC−Leu−
ONB1.76ｇを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をｎ−ブタノール100ml
で抽出し、５％重そう水、0.1N−塩酸水で洗
いｎ−ブタノールを留去するとゲルが析出する
のでろ取する。この粉末をアセトニトリルで煮
沸し洗う：3.95ｇ（66％）、融点159−162℃、
〔α〕２７ Ｄ−15.2゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.71 元素分析 C65H88O18N10S2・H2Oとして 理論値C56.58、H6.57、N10.15、S4.65 実測値C56.86、H6.52、N10.02、S4.49 (12) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）
OBzlの製造 BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl3.0ｇを常
法に従いトリフルオロ酢酸で脱BOCする。得
た粉末をDMF50mlに溶かし冷却してTEA0.32
mlとBOC−Glu（OBzl）ONB1.1ｇを加え室温
で終夜かきまぜる。DMFを留去して残留物を
水で洗い、次にエーテルでかためろ取する。
DMF−エーテルで再沈澱する；3.0ｇ（85
％）。融点161−162℃、〔α〕２３ Ｄ−16.0゜（Ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf1＝0.55 元素分析 C77H101O21N11S2・H2Oとして 理論値C57.84、H6.49、Ｎ 9.63、S4.01 実測値C57.34、H6.34、N10.16、S4.45 (13) BOC−Ｄ−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）
OBzl 2.0ｇを常法に従いトリフルオロ酢酸で
脱BOCする。この粉末1.0ｇをDMF20mlに溶か
し冷却してTEA0.1mlとBOC−Ｄ−Ala−
OSu228mgを加え室温で終夜かきまぜる。DMF
を留去して残留物を水で洗い、エーテルでかた
めろ取する。ｎ−ブタノールより再沈澱する；
1.0ｇ（95％）、融点167−169℃、〔α〕２３ Ｄ−12.2
゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.37 元素分析 C80H106O22N12S2・H2Oとして 理論値C57.53、H6.52、N10.06、S3.84 実測値C57.24、H6.60、N10.25、S4.10 (14) BOC−Ｄ−Leu−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 （13）で調製したアミンコンポーネントの粉
末をDMF20mlに溶かし冷却してTEA0.1mlと
BOC−Ｄ−Leu−OSu262mgを加え室温で終夜
かきまぜる。DMFを留去して残渣を水で洗
い、エーテルでかためてろ取する。ｎ−ブタノ
ールより再沈澱する；950mg（88％）、融点173
−175℃、〔α〕２３ Ｄ−12.4゜（Ｃ＝0.5、DMF
中）、Rf1＝0.39 元素分析 C23H112O23N12S8・H2Oとして 理論値C58.22、H6.71、N9.82、S3.74 実測値C57.91、H6.65、N9.99、S4.04 (15) BOC−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製
造 BOC−Gln−Glu（OBzl）OBzl ５ｇを常法
に従いトリフルオロ酢酸処理する。得た粉末
4.5ｇをTHFに溶かし冷却してTEA1.7mlと
BOC−LeuONB3.1ｇを加え室温で終夜かきま
ぜる。THFを留去してAcOEt200mlで抽出し、
５％重そう水で洗う。無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後AcOEtを留去し、析出したゲルをろ
取して、さらにAcOEtより再沈澱する；3.5ｇ
（66％）、融点124−125℃、〔α〕２７ Ｄ−21.8゜（Ｃ
＝0.5、DMF中） 元素分析 C35H48O9N4として 理論値 Ｃ 62.85、Ｈ 7.23、Ｎ 8.38 実測値 Ｃ 62.99、Ｈ 7.32、Ｎ 8.30 (16) BOC−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzl3.5ｇ
（5.2ミリモル）を常法に従いトリフルオロ酢酸
で処理する。得た粉末をTHF100mlに溶かし冷
却してTEA0.84mlとBOC−Arg（MBS）
ONB3.15ｇを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をｎ−ブタノール100ml
で抽出し、５％重そう水で洗い、ｎ−ブタノー
ルを留去する。エーテルでかためろ取する。
MeOH〜エーテルで再沈澱する；3.7ｇ（72
％）、融点110−112℃、〔α〕２５ Ｄ−15.0゜（Ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf1＝0.57 元素分析 C48H66O18N8Sとして 理論値C57.93、H6.68、N11.26、S3.22 実測値C57.98、H6.85、N11.15、S2.90 (17) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−
Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzl2.3ｇ（2.3ミリモル）を常法に従
いトリフルオロ酢酸処理する。得た粉末を
THF100mlに溶かし冷却してBOC−Glu
（OBzl）ONB1.15ｇを加え室温で終夜かきまぜ
る。THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽
出し、0.1N塩酸水、５％重そう水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去
して残留物をエーテルでかためろ取する。
AcOEt〜エーテルで再沈澱する；2.3ｇ（82
％）。融点158−160℃、〔α〕２５ Ｄ−17.4゜（Ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf1＝0.58 元素分析 C60H79O16N9S・H2Oとして 理論値C58.47、H6.62、N10.23、S2.60 実測値C58.77、H6.65、N10.54、S2.77 (18) BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−
Gln−Glu（OBzl）OBzlの2.2ｇ（1.58ｍmole）
を常法に従いトリフルオロ酢酸で処理する。得
た粉末をTHF50mlに溶かし冷却してBOC−
Leu・ONB0.7ｇ、TEA0.3mlを加え室温で終夜
かきまぜる。THFを留去して残留物をｎ−ブ
タノール〜AcOEt（50ml−50ml）で抽出し５
％重そう水で洗う。溶媒を留去して残留物をエ
ーテルでかためろ取する。DMF−エーテルで
再沈澱する；1.95ｇ（92％）。融点180−182
℃、〔α〕２５ Ｄ−21.4゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.61 元素分析 C66H90O17N10S・H2Oとして 理論値C58.91、H6.89、N10.41、S2.38 実測値C58.71、H6.84、N10.86、S2.72 (19) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzlの
製造 BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzl 1.92ｇ（1.4ミ
リモル）を常法に従いトリフルオロ酢酸処理す
る。得た粉末をTHF50mlに溶かし冷却して
BOC−Glu（OBzl）ONB0.7ｇ、TEA0.3mlを
加えて室温で終夜かきまぜる。THFを留去し
て残留物をｎ−ブタノール100mlで抽出し、
0.1N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノールを留去
して析出したゲルをろ取する。DMF〜エーテ
ルで再沈澱する；2.2ｇ（98％）。融点178−179
℃、〔α〕２３ Ｄ−22.0°（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.62 元素分析 C78H108O20N11S・H2Oとして 理論値C59.86、H6.76、Ｎ 9.84、S2.05 実測値C59.40、H6.70、N10.49、S2.48 (20) BOC−Ｄ−Leu−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzl
1.8ｇを常法に従いトリフルオロ酢酸で処理す
る。得た粉末のうち0.90ｇ（0.57ミリモル）を
DMF20mlに溶かし冷却してTEA0.1ml、BOC
−Ｄ−Leu−OSu 185mgを加えて室温で終夜か
きまぜる。DMFを留去して残留物を水で洗い
エーテルでかためろ取する。DMF〜エーテル
で再沈澱する；0.75ｇ（79％）。融点210〜213
℃（分解）、〔α〕２３ Ｄ−15.4゜（Ｃ＝0.5、DMF
中）、Rf1＝0.54 元素分析 C84H114O21N12S・2H2Oとして 理論値C59.48、H6.98、Ｎ 9.91、S1.89 実測値C59.60、H6.84、N10.46、S2.19 (21) BOC−Ｄ−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 （20）で調製したアミンコンポーネントの
0.90ｇ（0.57ミリモル）をDMF20mlに溶かし冷
却してTEA0.1mlとBOC−Ｄ−Ala−Osu143mg
を加え室温で終夜かきまぜる。DMFを留去し
て残留物を水で洗いエーテルでかためろ取す
る。DMF−エーテルで再沈澱する：705mg（90
％）。融点200〜203℃（分解）、〔α〕２３ Ｄ−17.6゜
（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.62 元素分析 C81H108O21N12S・2H2Oとして 理論値C58.82、H6.82、N10.16、S1.94 実測値C58.75、H6.63、N10.61、S1.94 参考例 ４ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Leu−Glu−Leu−Glu−Arg−Met（Ｏ）−
Gln−Glu−OHの製造 BOC−Ｄ−Leu−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzl 500mgを常法に従いトリフルオロ
酢酸処理する。得た粉末をDMF2mlに溶かし冷却
してTEA0.1mlを加える。しばらくかきまぜなが
らエーテルを加え析出した沈澱物をろ取して乾燥
する。この粉末470mg（0.3ミリモル）とＺ−Phe
−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OH310mg、
HONB160mgをDMF5mlに溶かし−５℃に冷却し
てDCC120mgを加え−５℃で３時間、室温で終夜
かきまぜる。DCUをろ別してDMFを留去し、残
留物をエーテルでかためろ取する。このうち580
mgを0.6mlのアニソールの存在下メタンスルホン
酸６mlで室温40分処理する。反応液を冷却してエ
ーテルを加え析出する油状物をデカントで洗い水
50mlに溶かす。これをアンバーライトIRA−410
のカラム（酢酸型、２×５cm）に通し、通過液と
洗液を合して凍結乾燥する。これを少量のＮ−酢
酸水に溶かし、セフアデツクスLH−20のカラム
（2.5×120cm）につけ、Ｎ−酢酸水で溶出する。
225mlから255mlまでの溶出画分をあつめて凍結乾
燥する；78mg。〔α〕２３ Ｄ−26.4゜（Ｃ＝0.25、50％
酢酸中）、Rf3（セルロース）＝0.73 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸／6N−
塩酸）：Arg 1.05、Thr 0.85、Glu 4.02、Pro
1.00、Val 1.02、Met 0.85、Ile 0.98、Leu
2.01、Tyr 0.85、Phe 2.00 参考例 ５ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Ala−Glu−Leu−Glu−Arg−Met（Ｏ）−
Gln−Glu−OHの製造 BOC−Ｄ−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzl 500mgを常法に従いトリフルオロ
酢酸で処理する。得た粉末をDMF2mlに溶かし冷
却してTEA0.1mlを加えかきまぜながらエーテル
を加え析出する沈澱をろ取して乾燥する。この粉
末460mgとＺ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OH310mg、HONB160mgをDMF5mlに溶か
し−５℃に冷却してDCC120mgを加え−５℃で３
時間、室温で終夜かきまぜる。DCUをろ去して
ろ液を留去し残留物をエーテルでかためろ取す
る；650mg。このうち600mgを参考例４と同様にし
て脱保護し、精製して目的物をうる；110mg。
〔α〕２３ Ｄ−48.0゜（Ｃ＝0.23、50％酢酸中）、Rf3
＝
0.78 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸／6N−塩
酸）：Arg 0.95、Thr 0.85、Glu 3.95、Pro
1.00、Ala 0.95、Val 1.02、Met 0.95、Ile
0.95、Leu 1.10、Tyr 0.91、Phe 1.85 実施例 ４ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Ala−Glu−Leu−Glu−Arg−Met−Gln−
Glu−OHの製造 参考例５で得たＨ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe
−Thr−Tyr−Ｄ−Ala−Glu−Leu−Glu−Arg−
Met（Ｏ）−Gln−Glu−OH 50mgを実施例10と同
様にチオグリコール酸で還元して目的物をうる；
40mg。〔α〕２３ Ｄ−43.9゜（Ｃ＝0.24、50％酢酸中）
、
Rf3＝0.78 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸／6N−
塩酸）：Arg 0.98、Thr 0.85、Glu 4.12、Pro
0.95、Ala 1.00、Val 1.10、Met 0.98、Ile
1.00、Leu 1.05、Tyr 0.91、Phe 1.92 実施例 ５ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met−Gln−
Glu−OHの製造 BOC−Glu（OBzl）−樹脂３ｇを自動ペプチド
合成機（島津製作所、APS−800）の反応器に入
れ、ジクロルメタンで12時間膨潤せしめ、次に示
すサイクルで各アミノ酸を導入した。ただし、
ThrはBOC−Thr（Bzl）OH、TyrはBOC−Tyr
（Bzl）OH、GluはBOC−Glu（OBzl）OH、Arg
はBOC−Arg（MBS）OH、MetはBOC−Met
（Ｏ）OHをそれぞれ用いた。 ジクロルメタン（３分間×３回）→50％トリフ
ルオロ酢酸／ジクロルメタン（10分間および30分
間）→ジクロルメタン（３分間×３回）→エタノ
ール（３分間×３回）→クロロホルム（５分間×
３回）→10％トリエチルアミン／クロロホルム
（10分間）→クロロホルム（３分間×３回）→ジ
クロルメタン（３分間×２回）→BOC−アミノ
酸−無水物（常法でBOC−アミノ酸とDCCより
合成、直ちに使用）（30分および60分）→アセチ
ル化（ジクロルメタン、トリエチルアミンおよび
無水酢酸使用）（10分×２回）→ジクロルメタン
（３分×３回）〔但し、BOC−GlnはBOC−Gln−
ONPで導入した〕 最後に樹脂をメタノール、氷酢酸、DMFで洗
つて、エーテルで洗い乾燥する。収量3.85ｇ。こ
の樹脂３ｇとアニソール３mlを入れたテフロン樹
脂のシリンダーに弗化水素30mlを導入し、０℃で
１時間かきまぜる。直ちに弗化水素を減圧で留去
し、残留物を水100mlで２回抽出する。抽出液を
エーテル50mlで３回洗い、これをアンバーライト
IRA−410（酢酸型）のカラム（５cm×30cm）に
通過させる。通過液を凍結乾燥すると180mgの粉
末をうる。これを0.1Nの酢酸水に溶かし、セフ
アデツクスLH−20のカラム（2.5×125cm）でゲ
ルろ過し、240mlから260mlまでの溶出画分をあつ
め凍結乾燥する；35mg。このうち30mgを実施例10
に示すようにチオグルコール酸で還元して目的物
25mgをうる。 アミノ酸分析値：Arg 1.05、Thr 0.82、Glu
4.05、Pro 1.00、Ala 1.00、Val 1.05、Met
0.95、Ile 1.01、Leu 1.05、Tyr 0.92、Phe
1.91
MeOH200mlに溶かしパラジウム黒を触媒とし
て接触還元を行う。触媒をろ去して、ろ液を留
去し残留物をTHF 100mlに溶かし、これにＺ
−Thr−ONB 10.3ｇを加え室温で終夜かきま
ぜる。THFを留去して残渣をAcOEt 200mlで
抽出し、５％重そう水で洗い、0.1N−塩酸水
で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して残渣をMeOH200mlに溶か
し、常法に従い接触還元を行う。触媒をろ去し
てろ液を濃縮し残留物をTHF50mlにとかしこ
れにＺ−Phe−ONB10.5ｇを加え室温で終夜か
きまぜる。THFを留去して残留物を
AcOET200mlで抽出し、0.1N−塩酸水、５％
重そう水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して残留物をエーテルでか
ためろ取する。AcOEtより再結晶する；9.6ｇ
（69％）、融点168−169℃、〔α〕２７ Ｄ−9.6゜（Ｃ
＝0.5、MeOH中）、Rf1＝0.58. 元素分析C34H41O8N3として 理論値；Ｃ 65.89、Ｈ 6.67、Ｎ 6.78 実測値：Ｃ 65.88、Ｈ 6.86、Ｎ 6.78 (2) Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−OButの製造 Ｚ−Phe−Thr−TyrOBut8.0ｇ（13ミリモ
ル）をMeOH200mlに溶かし常法に従い接触還
元を行う。触媒をろ去してろ液を濃縮し、残留
物をTHF100mlに溶かしこれにＺ−Ile−
ONB5.5ｇを加え室温で終夜かきまぜる。THF
を留去して残渣をAcOEt200mlで抽出する。
0.1N−塩酸水、５％重そう水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して
析出した結晶をろ取する。AcOEtより再結晶
する；6.6ｇ（70％）、融点175−176℃、〔α〕２７ Ｄ
−28.6゜（Ｃ＝0.5、MeOH中）、Rf1＝0.58. 元素分析 C40H52O9N4・2H2Oとして 理論値：Ｃ 62.48、Ｈ 7.33、Ｎ 7.29 実測値：Ｃ 62.59、Ｈ 7.00、Ｎ 7.19 (3) Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OButの製
造 Ｚ−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBut6.0ｇ（8.2
ミリモル）をMeOH200mlに溶かし接触還元を
行う。触媒をろ去してろ液を濃縮して残留物を
THF50mlに溶かしＺ−Pro−ONB 3.4ｇを加え
室温で終夜かきまぜる。THFを留去して残留
物をｎ−ブタノール100mlで抽出する。５％重
そう水、0.1N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノー
ルを留去するとゲルが放出するのでろ取してエ
ーテルで洗う；5.0ｇ（74％）、融点184−186
℃、〔α〕２７ Ｄ−18.2゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.57 元素分析 C45H59O10N5・1/2H2Oとして 理論値；Ｃ 63.40、Ｈ 7.45、Ｎ 8.87 実測値：Ｃ 63.42、Ｈ 7.30、Ｎ 8.66 (4) Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OBut
の製造 Ｚ−Pro−Ile−Phe−Thr−TyrOBut4.9ｇ
（5.9ミリモル）をMeOH100mlに溶かし、常法
に従い接触還元を行う。触媒をろ去してろ液を
留去し残渣をTHF100mlに溶かしこれにＺ−
Val−ONB 2.67ｇを加え室温で３日間かきまぜ
る。THFを留去して残留物をAcOEt 150mlで
抽出し、0.1N−塩酸水、５％重そう水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEt
を留去してエーテルでかためろ取する、エタノ
ール〜エーテルで再沈澱する；3.2ｇ（58％）、
融点155−157℃、〔α〕２７ Ｄ−30.8゜（Ｃ＝0.5、
DMF中）Rf1＝0.67 元素分析 C50H68O11N6・H2Oとして 理論値：Ｃ 63.40、Ｈ 7.45、Ｎ 8.87 実測値：Ｃ 63.42、Ｈ 7.30、Ｎ 8.66 (5) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−OBut製造 Ｚ−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
OBut2.2ｇ（2.3ミリモル）をMeOH100mlに溶
かし常法に従い接触還元を行う。触媒をろ去し
てろ液を濃縮し残留物をTHF50mlに溶かす。
これにＺ−Phe−ONB 1.1ｇを加え室温で終夜
かきまぜる。THFを留去して残留物をAcOEt
−ｎ−ブタノール（5.0ml−50ml）の混合溶媒
に溶かし、５％重そう水で洗う。溶媒を留去し
て残渣をエーテルでかためろ取する：2.2ｇ
（87％）、融点161−163℃、〔α〕２７ Ｄ−30.4゜（Ｃ
＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.62. 元素分析 C59H77O12N7・1/2H2Oとして 理論値：Ｃ 65.29、Ｈ 7.24、Ｎ 9.03 実測値：Ｃ 65.15、Ｈ 7.43、Ｎ 8.86 (6) Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
−OHの製造 Ｚ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr
OBut2.0ｇ（1.85ミリモル）をトリフルオロ酢
酸20mlに溶かし室温で50分間放置する。トリフ
ルオロ酢酸を留去して残渣をエーテルでかため
ろ取する。エタノール−エーテルで再沈澱す
る；1.6ｇ（80％）、融点172−173℃（分解）、
〔α〕２３ Ｄ29.0゜（Ｃ＝0.5、DMF中） 元素分析 C55H69O12N7・H2Oとして 理論値：Ｃ 63.56、Ｈ 6.88、Ｎ 9.43 実測値：Ｃ 63.40、Ｈ 6.81、Ｎ 9.14 (7) BOC−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 Ｈ−Glu（OBzl）OBzl−トルエンスルホン
酸塩16.4ｇをTHF（200ml）にけんだくし０℃
に冷却してTEA4.6ml、BOC−Gln−OH 7.4
ｇ、HONB5.9ｇを加えかきまぜながらDCC6.8
ｇを加えて０℃で４時間室温で終夜かきまぜ
る。DCUをろ去してろ液を留去し、残留物を
AcOEt200mlで抽出し、0.1N−塩酸水、５％重
そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去すると結晶が析出するのでろ取
する。AcOEt−石油ベンジンで再結晶する；
15.0ｇ（90％）、融点97−98℃、〔α〕２４ Ｄ−24.0゜
（Ｃ＝１、MeOH中）、Rf1＝0.60 元素分析 C29H37O8N3として 理論値：Ｃ 62.69、Ｈ 6.71、Ｎ 7.56 実測値：Ｃ 62.73、Ｈ 6.80、Ｎ 7.45 (8) BOC−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl
の製造 BOC−Gln−Gln（OBzl）OBzl 8.3ｇ（15ミ
リモル）を6N−塩酸／ジオキサン 40mlに溶
かし室温で30分放置する。反応液にエーテルを
加え析出する沈澱物をろ取して乾燥する。この
粉末をTHF100mlに溶かし冷却してTEA2.1ml
とBOC−Met（Ｏ）ONB6.4ｇを加え室温で終
夜かきまぜる。THFを留去し残留物をAcOEt
200mlで抽出し、0.1N−HCl、５％重そう水で
洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEt
を留去して析出したゲルをろ取する。AcOEt
より再沈澱する；9.1ｇ（87％）、融点134−135
℃、〔α〕２７ Ｄ−11.0゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.60 元素分析 C34H46O10N4Sとして 理論値：C58.10、H6.59、N7.97、S4.56 実測値：C58.16、H6.73、N7.86、S4.27 (9) BOC−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl
8.4ｇ（12ミリモル）をトリフルオロ酢酸40ml
に溶かし室温で20分放置する。反応液を濃縮し
て残留物をエーテルでかためろ取して乾燥す
る。この粉末をTHF100mlに溶かし０℃に冷却
してTEA1.68mlとBOC−Arg（MBS）−ONB
6.65ｇを加え室温で終夜かきまぜる。THFを
留去して残留物をｎ−ブタノール〜AcOEt
（100ml〜100ml）で抽出し、５％重そう水、
0.1N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノールを留去
してエーテルでかためる。ｎ−ブタノール〜エ
ーテルで再沈澱する；8.7ｇ（77％）、融点104
〜105℃、〔α〕２７ Ｄ−12.0゜（Ｃ＝0.5、DMF
中）、Rf1＝0.56 元素分析 C47H64O14N8S2として 理論値：C54.84、H6.27、N10.89、S6.23 実測値：C54.94、H6.17、N10.45、S5.88 (10) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met
（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzl16.0ｇ（5.83ミリモル）をトリフ
ルオロ酢酸30mlに溶かし室温で20分間放置す
る。反応液を留去して残留物をエーテルでかた
めろ取して乾燥する。この粉末6.0ｇをTHF50
mlに溶かし冷却してTEA0.85mlとBOC−Glu
（OBzl）ONB 2.90ｇを加え室温で終夜かきま
ぜる。THFを留去して残渣をｎ−ブタノール
〜AcOEt（50ml〜100ml）の混合溶媒に溶か
し、５％重そう水で洗い、溶媒を留去する。析
出したゲルをろ取する。この粉末をAcOEtで
煮沸しろ取する；5.6ｇ（77％）、融点151−153
℃、〔α〕２７ Ｄ11.2゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝
0.49 元素分析 C59H77O17N9S8として 理論値C56.75、H6.21、N10.09、S5.14 実測値C56.64、H6.22、N10.12、S5.17 (11) BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Met
（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl5.5ｇ（4.4ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸30mlに溶かし室温で
20分放置する。トリフルオロ酢酸を留去して残
渣にエーテルを加え粉末としろ取して乾燥す
る。この粉末をTHF100mlに溶かし冷却して
TEA0.63mlを加え、さらにBOC−Leu−
ONB1.76ｇを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をｎ−ブタノール100ml
で抽出し、５％重そう水、0.1N−塩酸水で洗
いｎ−ブタノールを留去するとゲルが析出する
のでろ取する。この粉末をアセトニトリルで煮
沸し洗う：3.95ｇ（66％）、融点159−162℃、
〔α〕２７ Ｄ−15.2゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.71 元素分析 C65H88O18N10S2・H2Oとして 理論値C56.58、H6.57、N10.15、S4.65 実測値C56.86、H6.52、N10.02、S4.49 (12) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）
OBzlの製造 BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）OBzl3.0ｇを常
法に従いトリフルオロ酢酸で脱BOCする。得
た粉末をDMF50mlに溶かし冷却してTEA0.32
mlとBOC−Glu（OBzl）ONB1.1ｇを加え室温
で終夜かきまぜる。DMFを留去して残留物を
水で洗い、次にエーテルでかためろ取する。
DMF−エーテルで再沈澱する；3.0ｇ（85
％）。融点161−162℃、〔α〕２３ Ｄ−16.0゜（Ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf1＝0.55 元素分析 C77H101O21N11S2・H2Oとして 理論値C57.84、H6.49、Ｎ 9.63、S4.01 実測値C57.34、H6.34、N10.16、S4.45 (13) BOC−Ｄ−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu（OBzl）
OBzl 2.0ｇを常法に従いトリフルオロ酢酸で
脱BOCする。この粉末1.0ｇをDMF20mlに溶か
し冷却してTEA0.1mlとBOC−Ｄ−Ala−
OSu228mgを加え室温で終夜かきまぜる。DMF
を留去して残留物を水で洗い、エーテルでかた
めろ取する。ｎ−ブタノールより再沈澱する；
1.0ｇ（95％）、融点167−169℃、〔α〕２３ Ｄ−12.2
゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.37 元素分析 C80H106O22N12S2・H2Oとして 理論値C57.53、H6.52、N10.06、S3.84 実測値C57.24、H6.60、N10.25、S4.10 (14) BOC−Ｄ−Leu−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 （13）で調製したアミンコンポーネントの粉
末をDMF20mlに溶かし冷却してTEA0.1mlと
BOC−Ｄ−Leu−OSu262mgを加え室温で終夜
かきまぜる。DMFを留去して残渣を水で洗
い、エーテルでかためてろ取する。ｎ−ブタノ
ールより再沈澱する；950mg（88％）、融点173
−175℃、〔α〕２３ Ｄ−12.4゜（Ｃ＝0.5、DMF
中）、Rf1＝0.39 元素分析 C23H112O23N12S8・H2Oとして 理論値C58.22、H6.71、N9.82、S3.74 実測値C57.91、H6.65、N9.99、S4.04 (15) BOC−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製
造 BOC−Gln−Glu（OBzl）OBzl ５ｇを常法
に従いトリフルオロ酢酸処理する。得た粉末
4.5ｇをTHFに溶かし冷却してTEA1.7mlと
BOC−LeuONB3.1ｇを加え室温で終夜かきま
ぜる。THFを留去してAcOEt200mlで抽出し、
５％重そう水で洗う。無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後AcOEtを留去し、析出したゲルをろ
取して、さらにAcOEtより再沈澱する；3.5ｇ
（66％）、融点124−125℃、〔α〕２７ Ｄ−21.8゜（Ｃ
＝0.5、DMF中） 元素分析 C35H48O9N4として 理論値 Ｃ 62.85、Ｈ 7.23、Ｎ 8.38 実測値 Ｃ 62.99、Ｈ 7.32、Ｎ 8.30 (16) BOC−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzl3.5ｇ
（5.2ミリモル）を常法に従いトリフルオロ酢酸
で処理する。得た粉末をTHF100mlに溶かし冷
却してTEA0.84mlとBOC−Arg（MBS）
ONB3.15ｇを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をｎ−ブタノール100ml
で抽出し、５％重そう水で洗い、ｎ−ブタノー
ルを留去する。エーテルでかためろ取する。
MeOH〜エーテルで再沈澱する；3.7ｇ（72
％）、融点110−112℃、〔α〕２５ Ｄ−15.0゜（Ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf1＝0.57 元素分析 C48H66O18N8Sとして 理論値C57.93、H6.68、N11.26、S3.22 実測値C57.98、H6.85、N11.15、S2.90 (17) BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−
Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzl2.3ｇ（2.3ミリモル）を常法に従
いトリフルオロ酢酸処理する。得た粉末を
THF100mlに溶かし冷却してBOC−Glu
（OBzl）ONB1.15ｇを加え室温で終夜かきまぜ
る。THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽
出し、0.1N塩酸水、５％重そう水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去
して残留物をエーテルでかためろ取する。
AcOEt〜エーテルで再沈澱する；2.3ｇ（82
％）。融点158−160℃、〔α〕２５ Ｄ−17.4゜（Ｃ＝
0.5、DMF中）、Rf1＝0.58 元素分析 C60H79O16N9S・H2Oとして 理論値C58.47、H6.62、N10.23、S2.60 実測値C58.77、H6.65、N10.54、S2.77 (18) BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−
Gln−Glu（OBzl）OBzlの2.2ｇ（1.58ｍmole）
を常法に従いトリフルオロ酢酸で処理する。得
た粉末をTHF50mlに溶かし冷却してBOC−
Leu・ONB0.7ｇ、TEA0.3mlを加え室温で終夜
かきまぜる。THFを留去して残留物をｎ−ブ
タノール〜AcOEt（50ml−50ml）で抽出し５
％重そう水で洗う。溶媒を留去して残留物をエ
ーテルでかためろ取する。DMF−エーテルで
再沈澱する；1.95ｇ（92％）。融点180−182
℃、〔α〕２５ Ｄ−21.4゜（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.61 元素分析 C66H90O17N10S・H2Oとして 理論値C58.91、H6.89、N10.41、S2.38 実測値C58.71、H6.84、N10.86、S2.72 (19) BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzlの
製造 BOC−Leu−Glu（OBzl）−Arg（MBS）−
Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzl 1.92ｇ（1.4ミ
リモル）を常法に従いトリフルオロ酢酸処理す
る。得た粉末をTHF50mlに溶かし冷却して
BOC−Glu（OBzl）ONB0.7ｇ、TEA0.3mlを
加えて室温で終夜かきまぜる。THFを留去し
て残留物をｎ−ブタノール100mlで抽出し、
0.1N−塩酸水で洗う。ｎ−ブタノールを留去
して析出したゲルをろ取する。DMF〜エーテ
ルで再沈澱する；2.2ｇ（98％）。融点178−179
℃、〔α〕２３ Ｄ−22.0°（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1
＝0.62 元素分析 C78H108O20N11S・H2Oとして 理論値C59.86、H6.76、Ｎ 9.84、S2.05 実測値C59.40、H6.70、N10.49、S2.48 (20) BOC−Ｄ−Leu−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 BOC−Glu（OBzl）−Leu−Glu（OBzl）−
Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu（OBzl）OBzl
1.8ｇを常法に従いトリフルオロ酢酸で処理す
る。得た粉末のうち0.90ｇ（0.57ミリモル）を
DMF20mlに溶かし冷却してTEA0.1ml、BOC
−Ｄ−Leu−OSu 185mgを加えて室温で終夜か
きまぜる。DMFを留去して残留物を水で洗い
エーテルでかためろ取する。DMF〜エーテル
で再沈澱する；0.75ｇ（79％）。融点210〜213
℃（分解）、〔α〕２３ Ｄ−15.4゜（Ｃ＝0.5、DMF
中）、Rf1＝0.54 元素分析 C84H114O21N12S・2H2Oとして 理論値C59.48、H6.98、Ｎ 9.91、S1.89 実測値C59.60、H6.84、N10.46、S2.19 (21) BOC−Ｄ−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Leu−Gln−Glu
（OBzl）OBzlの製造 （20）で調製したアミンコンポーネントの
0.90ｇ（0.57ミリモル）をDMF20mlに溶かし冷
却してTEA0.1mlとBOC−Ｄ−Ala−Osu143mg
を加え室温で終夜かきまぜる。DMFを留去し
て残留物を水で洗いエーテルでかためろ取す
る。DMF−エーテルで再沈澱する：705mg（90
％）。融点200〜203℃（分解）、〔α〕２３ Ｄ−17.6゜
（Ｃ＝0.5、DMF中）、Rf1＝0.62 元素分析 C81H108O21N12S・2H2Oとして 理論値C58.82、H6.82、N10.16、S1.94 実測値C58.75、H6.63、N10.61、S1.94 参考例 ４ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Leu−Glu−Leu−Glu−Arg−Met（Ｏ）−
Gln−Glu−OHの製造 BOC−Ｄ−Leu−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzl 500mgを常法に従いトリフルオロ
酢酸処理する。得た粉末をDMF2mlに溶かし冷却
してTEA0.1mlを加える。しばらくかきまぜなが
らエーテルを加え析出した沈澱物をろ取して乾燥
する。この粉末470mg（0.3ミリモル）とＺ−Phe
−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−OH310mg、
HONB160mgをDMF5mlに溶かし−５℃に冷却し
てDCC120mgを加え−５℃で３時間、室温で終夜
かきまぜる。DCUをろ別してDMFを留去し、残
留物をエーテルでかためろ取する。このうち580
mgを0.6mlのアニソールの存在下メタンスルホン
酸６mlで室温40分処理する。反応液を冷却してエ
ーテルを加え析出する油状物をデカントで洗い水
50mlに溶かす。これをアンバーライトIRA−410
のカラム（酢酸型、２×５cm）に通し、通過液と
洗液を合して凍結乾燥する。これを少量のＮ−酢
酸水に溶かし、セフアデツクスLH−20のカラム
（2.5×120cm）につけ、Ｎ−酢酸水で溶出する。
225mlから255mlまでの溶出画分をあつめて凍結乾
燥する；78mg。〔α〕２３ Ｄ−26.4゜（Ｃ＝0.25、50％
酢酸中）、Rf3（セルロース）＝0.73 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸／6N−
塩酸）：Arg 1.05、Thr 0.85、Glu 4.02、Pro
1.00、Val 1.02、Met 0.85、Ile 0.98、Leu
2.01、Tyr 0.85、Phe 2.00 参考例 ５ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Ala−Glu−Leu−Glu−Arg−Met（Ｏ）−
Gln−Glu−OHの製造 BOC−Ｄ−Ala−Glu（OBzl）−Leu−Glu
（OBzl）−Arg（MBS）−Met（Ｏ）−Gln−Glu
（OBzl）OBzl 500mgを常法に従いトリフルオロ
酢酸で処理する。得た粉末をDMF2mlに溶かし冷
却してTEA0.1mlを加えかきまぜながらエーテル
を加え析出する沈澱をろ取して乾燥する。この粉
末460mgとＺ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−
Tyr−OH310mg、HONB160mgをDMF5mlに溶か
し−５℃に冷却してDCC120mgを加え−５℃で３
時間、室温で終夜かきまぜる。DCUをろ去して
ろ液を留去し残留物をエーテルでかためろ取す
る；650mg。このうち600mgを参考例４と同様にし
て脱保護し、精製して目的物をうる；110mg。
〔α〕２３ Ｄ−48.0゜（Ｃ＝0.23、50％酢酸中）、Rf3
＝
0.78 アミノ酸分析（４％チオグリコール酸／6N−塩
酸）：Arg 0.95、Thr 0.85、Glu 3.95、Pro
1.00、Ala 0.95、Val 1.02、Met 0.95、Ile
0.95、Leu 1.10、Tyr 0.91、Phe 1.85 実施例 ４ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Ala−Glu−Leu−Glu−Arg−Met−Gln−
Glu−OHの製造 参考例５で得たＨ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe
−Thr−Tyr−Ｄ−Ala−Glu−Leu−Glu−Arg−
Met（Ｏ）−Gln−Glu−OH 50mgを実施例10と同
様にチオグリコール酸で還元して目的物をうる；
40mg。〔α〕２３ Ｄ−43.9゜（Ｃ＝0.24、50％酢酸中）
、
Rf3＝0.78 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸／6N−
塩酸）：Arg 0.98、Thr 0.85、Glu 4.12、Pro
0.95、Ala 1.00、Val 1.10、Met 0.98、Ile
1.00、Leu 1.05、Tyr 0.91、Phe 1.92 実施例 ５ Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr−Tyr−
Ｄ−Ala−Glu−Leu−Gln−Arg−Met−Gln−
Glu−OHの製造 BOC−Glu（OBzl）−樹脂３ｇを自動ペプチド
合成機（島津製作所、APS−800）の反応器に入
れ、ジクロルメタンで12時間膨潤せしめ、次に示
すサイクルで各アミノ酸を導入した。ただし、
ThrはBOC−Thr（Bzl）OH、TyrはBOC−Tyr
（Bzl）OH、GluはBOC−Glu（OBzl）OH、Arg
はBOC−Arg（MBS）OH、MetはBOC−Met
（Ｏ）OHをそれぞれ用いた。 ジクロルメタン（３分間×３回）→50％トリフ
ルオロ酢酸／ジクロルメタン（10分間および30分
間）→ジクロルメタン（３分間×３回）→エタノ
ール（３分間×３回）→クロロホルム（５分間×
３回）→10％トリエチルアミン／クロロホルム
（10分間）→クロロホルム（３分間×３回）→ジ
クロルメタン（３分間×２回）→BOC−アミノ
酸−無水物（常法でBOC−アミノ酸とDCCより
合成、直ちに使用）（30分および60分）→アセチ
ル化（ジクロルメタン、トリエチルアミンおよび
無水酢酸使用）（10分×２回）→ジクロルメタン
（３分×３回）〔但し、BOC−GlnはBOC−Gln−
ONPで導入した〕 最後に樹脂をメタノール、氷酢酸、DMFで洗
つて、エーテルで洗い乾燥する。収量3.85ｇ。こ
の樹脂３ｇとアニソール３mlを入れたテフロン樹
脂のシリンダーに弗化水素30mlを導入し、０℃で
１時間かきまぜる。直ちに弗化水素を減圧で留去
し、残留物を水100mlで２回抽出する。抽出液を
エーテル50mlで３回洗い、これをアンバーライト
IRA−410（酢酸型）のカラム（５cm×30cm）に
通過させる。通過液を凍結乾燥すると180mgの粉
末をうる。これを0.1Nの酢酸水に溶かし、セフ
アデツクスLH−20のカラム（2.5×125cm）でゲ
ルろ過し、240mlから260mlまでの溶出画分をあつ
め凍結乾燥する；35mg。このうち30mgを実施例10
に示すようにチオグルコール酸で還元して目的物
25mgをうる。 アミノ酸分析値：Arg 1.05、Thr 0.82、Glu
4.05、Pro 1.00、Ala 1.00、Val 1.05、Met
0.95、Ile 1.01、Leu 1.05、Tyr 0.92、Phe
1.91
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ｈ−Phe−Val−Pro−Ile−Phe−Thr −Tyr−R1−Glu−Leu−R2−Arg−R3 −Gln−Glu−R4 （式中、R1はGlyまたはＤ−Alaを、R2はGluまた
はGlnを、R3はMetを、R4はOHまたはLys−Glu
−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln−OHをそれぞれ示
す。ただし、R1がGly、R2がGln、R3がMetで、
かつR4がLys−Glu−Arg−Asn−Lys−Gly−Gln
−OHの場合を除く。）で表わされるポリペプチ
ド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7475677A JPS549267A (en) | 1977-06-22 | 1977-06-22 | Novel polypeptides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7475677A JPS549267A (en) | 1977-06-22 | 1977-06-22 | Novel polypeptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS549267A JPS549267A (en) | 1979-01-24 |
| JPS6126559B2 true JPS6126559B2 (ja) | 1986-06-20 |
Family
ID=13556424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7475677A Granted JPS549267A (en) | 1977-06-22 | 1977-06-22 | Novel polypeptides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS549267A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58217851A (ja) * | 1982-06-09 | 1983-12-17 | Fuji Tekkosho:Kk | 遊星歯車装置 |
| US5420113A (en) * | 1986-09-12 | 1995-05-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [Leu13]motilin, DNAs coding for same and methods for producing same |
| US5695952A (en) * | 1986-09-12 | 1997-12-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method for producing Leu13 !motilin |
| JPH0742319B2 (ja) * | 1989-01-06 | 1995-05-10 | 株式会社三和化学研究所 | モチリン様活性を有するポリペプチド及びその用途 |
-
1977
- 1977-06-22 JP JP7475677A patent/JPS549267A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS549267A (en) | 1979-01-24 |
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