JPS62126198A - ペプチドアミドスルフエ−トエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規ペプチドアミドスルフェートエステルに
関する。更に詳細には、中枢神経系に対し強く作用し、
消化器系には弱く作用する特徴を有する新規ペプチドア
ミドスルフェートエステルに関する。

本発明の新規ペプチドアミドスルフェートエステルは上
記特徴を有するため、向精神神経薬としての応用が期待
され得る。

従来技術 最近、デカペプチドアミドスルフェートエステルのセル
レイン及びコレシス１−キニンオクタペプチドアミドス
ルフェートエステル（以下ＣＣＫ−８という。）に強力
な中枢神経作用の存在することが見い出された。

即ち特開昭５７−１６７９２２号にはセルレイン又はそ
の製薬上許容される塩を有効成分とする向精神薬が記載
され、にｅｉｏ　Ｊ、　Ｍｅｄ、第３１巻　７１〜９５
頁（１９８２）にはセルレインの精神分裂病に対する臨
床例が記載されている。そして特開昭５８−６５２２２
号にはＣＣＫ−８を用いた向神経精神剤が記載され、Ｐ
ｒｏｇ、　Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、＆Ｂｉｏ１．　Ｐｓｙｃｈｉａｔ第８巻７１１〜７
１４頁（１９８４）にはＣＣＫ−８についての精神分裂
病に対する臨床例が示されている。

一方、本発明者らは種々の新規ＣＣＫ−８誘導体を合成
しその中枢神経作用を調べ、特開昭５９−７８１５１及
び特開昭６０−２８９９２号においてペプチド及びそれ
を用いる抗精神分裂病薬剤として、更には特開昭６０−
１９４０００号においてペプチドアミドスルフェートエ
ステルとして開示した。

発明が解決すべき問題点 しかしながら、セルレイン、ＣＣＫ−８及びこれまで知
られたＣＣＫ−８誘導体はいずれも強力な中枢神経抑制
作用を有しているものの、胆嚢収縮作用、膵外分泌作用
及び膵蛋白分泌作用等の消化器系の作用に対しても強い
活性を有しているので、使用に際して、消化器系への副
作用が指摘され問題となっていた。

問題点を解決するための手段 そこで、本発明者らはセルレイン、ＣＣＫ−８及び従来
のＣＣＫ−８誘導体に比して胆嚢収縮作用、膵外分泌作
用及び膵蛋白分泌作用等の消化器系に対する作用は低く
、中枢作用即ち抗アポモルフイン作用又は条件回避反応
に及ぼす作用には同等もしくはより高く作用するペプチ
ドアミドスルフェートエステルを求め鋭意検討を試みた
結果、本目的に合致した新規化合物を合成することに成
功し本発明を完成した。

即ち本発明は一般式（１） ％式％（１１ 〔式中Ａは、Ｍｅｔ　、、　Ｔｈｒ又はＴｈｒ　（Ｂｕ
ｔ　）を示し、Ｂは、Ｇｌｙ又はＳａｒを示し、ＣはＰ
ｈｅ又はＮｃＡ−低級アルキル−Ｐｈｅを示す。〕で表
わされるペプチドアミドスルフェートエステル及びその
塩に関する。

本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、活性
基、その他に関し略号で標示する場合、［ＵＰＡＣ，Ｔ
ＵＢの規定、あるいは当該分野における慣用記号に従う
ものとし、その例を次に挙げる。ただしアミノ酸などに
関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければ
Ｌ体を示すものとする。

Ａｓｐ　　　　アスパラギン酸残基 Ｌｅｕ　　　　ロイシン残基 ｃｔｙ　　　　グリシン残基 Ｓａｒ　　　　ザルコシン残基 Ｍｅｔ　　　　メチオニン残基 Ｐｈｅ　　　　フェニルアラニン残基 Ｔｈｒ　　　　スレオニン残基 Ｔ　ｒ　ｐ　　　　）リプトファン残基Ｔｙｒ　　　　
チロシン残基 Ｂ　ｏ　ｃ　　　　ｔｅｒ仁−フ゛チルオキシカルボニ
ルＺ　　　　　ベンジルオキシカルボニル基○Ｓｕ　　
　′コハク酸イミドオキシ基Ｓ　ｕ　ｃ　　　　　ＨＯ
ＯＣ　−　　（ＣＨ２　）２−Ｃｏ　−Ｍｅ　　　　　
メチル基 Ｂｕｔ　　　　ｔ−ブチル基 Ｂｚ　　　　　ベンジル基 ＤＭＦ　　　　ジメチルホルムアミド ＴＨＦ　　　　テトラハイドロフラン ＴＦＡ　　　　　）リフルオロ酢酸 ＮＭＭ　　　　Ｎ−メチルモルホリン ＴＥＡ　　　　　Ｉ−リエチルアミン Ｉ　ＢＣＦ　　　イソブチルクロロホルメートＤＣＣ　
　　　ジシクロへキシルカルボジイミド１（ＯＢｔ　　
　１−ヒドロキシベンゾトリアソールＮＨＳ　　　　Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド更に、上記（１）式のＤで
示されるＮ５　　−低級アルキル−Ｐｈｅにおける低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル等の炭素数１〜６のアルキル基
があげられる。そしてメチル基を有するＮ（％　−低級
アルキル−　Ｐｈｅの場合にはＭｅＰｈｅ　％エチル基
を有するＮ′−低級アルキル−Ｐｈｅの場合にはＥ　ｔ
Ｐｈｅと表示する。

一般式（１１で表されるペプチドはペプチド合成に通常
用いられる方法、具体的には［ザ・ペプチド（Ｔｈｅ　
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ第１巻（、　１９６６年）　　
（　Ｓｃｈｒｏｄｅｒａｎｄ　　Ｌｕｈｋｅ著、　八ｃ
ａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ，　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ
，　　ｕ．ｓ。

Ａ．）あるいは「ペプチド合成の基礎と実験」　〔東屋
ら著、丸善株式会社（１９８５年）〕に記載される如き
方法に従い、例えばアジド法、酸クロライド法、酸無水
物法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法（ｐ
−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、ウッ
ドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾール法
、酸化還元法、ＤＣＣ−７デイテイブ（ＨＯＮＢ、ＨＯ
Ｂ　ｔ。

ＨＯ３ｕ）法、酵素法、固相法等により製造できる。

通常、一般式（１）のペプチドは上記した一般のポリペ
プチドの合成法に従い、例えば末端アミノ酸に順次１個
ずつアミノ酸を縮合させる所謂ステップワイズ法によっ
て、または数個のフラグメントに分けてカップリングさ
せていく方法によって製造される。より詳細には、上記
ペプチドはその結合の任意の位置で２分される２種のフ
ラグメントの一方に相当する反応性カルボキシル基を有
する原料と、他方のフラグメントに相当する反応性アミ
ノ基を有する原料をペプチド合成の常套手段で縮合させ
、生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基を
常套手段で脱離させることにより製造し得る。

アミノ基の保護基としては、例えばカルボベンゾキシ、
ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−クロロベン
ジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル
、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、０−ニ
トロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオ
イルなどが挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、例えばアルキルエス
テル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルなどのエステル基）、ベンジルエステル、ｐ
−ニトロベンジルエステル、ｐ−クロロベンジルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、カルボベンゾキシヒドラ
ジド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジド、
トリチルヒドラジド等が挙げられる。

側鎖水酸基の保護基としては、ベンジル、ｐ−ブロモベ
ンジル、ｐ−クロロベンジル、４−ジメチルカルバモイ
ルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、トリメ
チルシリル、アセチルなどが挙げられる。

カルボニル基の活性化されたものとしては、例えば対応
する酸クロライド、酸無水物または混合酸無水物、アジ
ド、活性エステル（ペンタクロロフェノール、ｐ−二ト
ロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシヘンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等とのエステ
ル）等が挙げられる。尚ペプチド結合形成反応は縮合剤
、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、カルボジイ
ミダゾール等のカルボジイミド試薬やテトラエチルピロ
ホスフェイト、ジフェニルホスホリルアジド等の存在下
に実施し得る場合もある。

又本発明の一般式（１）で表わされるペプチド中、Ｄが
Ｎ７−低級アルキル−Ｐｈｅであるペプチドの製造のた
めの対応するＮ′−置換アミノ酸は、例えば以下の如く
して製造することができる。即ち該アミノ酸はＮ′−保
護アミノ酸、例えばＺ−Ｐｈｅ−Ｏｆｆ等を適当なりラ
ウンエーテルの存在下に、水素化カリウム、水素化ナト
リウム等と反応（約Ｏ℃、１時間前後）させ、次いで得
られる反応物に適当なハロゲン化アルキル、例えば沃化
メチル、沃化エチル等を反応（約θ℃、３０前後滴下後
、２日間攪拌）させることにより収得される。父上記Ｎ
ゝ−置換アミノ酸中、置換基がメチル基である化合物は
、例えばアミノ酸（Ｐｈｅ　）とベンズアルデヒドとの
反応により得られるシッフ塩基を適当な還元剤例えばＮ
　ａ　Ｂ　Ｈ４等で処理し、Ｎ−モノベンジルアミノ酸
とした後、これに蟻酸及びホルムアルデヒドを作用させ
、パラジウム触媒等を用いた水素添加接触還元反応を行
うことによっても取得することができる（Ｐ、口ｕｉｔ
ｔ　ｅｔ　ａｌ、、　１ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ。

＾ｃｔａ、　４５を３２７　（１９６３）参照〕。

更に又、特に硫酸エステル化反応後、脱保護反応を必要
とするペプチドを製造するためには、特公昭５８−２２
４７４号公報に示される方法、すなわち硫酸エステル化
反応液を濃縮し、その残渣にメタノール、ブタノール、
エタノール、ジメチルホルムアミド、水等の溶媒、及び
カルシウム等の二価金属水溶性塩の水溶液を加えて、保
護ペプチドアミドスルフェートエステルを二価金属塩と
して安定化させた後、脱保護反応させる方法は硫酸エス
テルの安定化及び副反応防止のために好適な方法である
。

本発明の一般式（１）で表わされるペプチドは、そのＮ
末端にサクシニル基（Ｓｕｃ）が位置し、α−アミノ基
がマスクされたものであり、その製造のためには予め前
記方法に従い一般式（２）％式％（２） 〔式中Ａ、Ｂ、Ｃは前記一般式＋１）に同じ。〕で表わ
されるペプチドを合成した後、これを硫酸エステル化反
応させてＴｙｒ残基をＴｙｒ　（Ｓ０３Ｎ）残基とする
方法により製造される。

例えば一般式（２）のペプチドをジメチルホルムアミド
、ピリジン等の不活性溶媒中に熔解し、これに約１０倍
ないし２′０倍量のピリジン−無水硫酸複合体を添加し
反応させる方法によって行われる。反応は最初低温で行
いその後室温にて１５〜２０時間行うのが好ましい。

この最終段階で硫酸エステル化反応を行う方法は、前記
各種方法に従いまず保護基を有する中間物質を製造後こ
れに硫酸エステル化反応を行い引続き脱保護反応更にア
シル化反応やペプチド鎮延長反応を行う方法に比し、硫
酸エステル化結合の分解を最少に抑え、副生物を少なく
する利点があり、より高い収率と高純度の製品を取得で
きる利点がある。

こうして得られる一般式（１１で表される本発明ペプチ
ドは、通常の方法に従い脱塩・積装することができる。

例えばＤＥＡＥ−セルロース等のイオン交換クロマトグ
ラフィー、セファデックスＬＨ−２０、セファデックス
Ｇ−２５等の分配クロマトグラフィー、シリカゲル等の
順相クロマトグラフィー、０ＤＳ−シリカゲル等の逆相
クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を
例示することができる。一般式（１）で表される代表的
な化合物の具体例には以下のものが含まれる。

５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｔｈｒ−Ｇｌ　ｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｓｕｃ−Ｔｙｒ
　（ＳＯ２計）−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２Ｓｕｃ−Ｔ
ｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−３ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ
３Ｈ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｍ
ｅＰｈｅ−ＮＩＩ２Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３１１）−
Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓ
ｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＯ３ 斯くして得られた一般式（１）の化合物は必要により医
薬的に許容され得る塩、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩
、トリエチルアミン、アンモニウム等のアミン塩等にす
ることができる。

以下に本発明のペプチド製造に関する実施例について述
べるが、本発明はこれら実施例に制限されるものではな
い。尚、実施例中に用いられる略号はすでに定義した通
りである。

尚実施例中のＲｆ値はシリカゲル（メルク社、キーゼル
ゲル６０Ｆ）の薄層クロマトグラフィーで、展開溶媒と
して下記混合溶媒を用いて測定したものである。

Ｒｆｌ　：ｎ−ブタノール−酢酸−水 （４：　１　：　５）の上層 Ｒｆ２　：ｎ−ブタノール−ピリジン−酢酸−水（３０
：　２０：　６　：　２４） Ｒｆ３：クロロホルム−メタノール−酢酸（８５：　ｉ
ｏ：　５） Ｒｆ４：クロロホルム−メタノール−酢酸（’１５：　
５　：　３） Ｒｆｓ：クロロホルムーエタノールー酢酸エチル（５：
　２　：　５） Ｒ［５：クロロホルムーエタノールー酢酸−水（１０：
　１０：　１　：　１０）の下層又実施例中のＨＰＬＣ
（高速液体クロマトグラフィー）の溶出時間は、ＴＳＫ
−ＧＥＬ　　０ＤＳ−１２０７（東洋曹達工業製）カラ
ム（４，６龍×２５０ｍｍ）を使用し、流速１．Ｏｍｅ
／分で紫外吸収波長２７８ｎｍにおけるピークにより測
定した。使用した溶媒系は実施例中（）内に示した。

（以下余白） 実施例Ｉ　　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３１１）−Ｔｈｒ
　（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌ２　（化合物Ａ）の製造法（１）　Ｚ４ｅｕ
−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚの合成りｏ
ｃ−八ｓｐ　　（ＯＢｚ　　）−Ｐｈｅ−Ｎ）１２　　
（ｍ　ｐ　　１４０〜１４２　　℃〔α〕智−−３２，
９°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）　　元素分析値Ｃ＞ｒ　ＨＪ
／　Ｎ３０６として　計算値（％）Ｃ１６３，９５；　
Ｅ（、６，６５；　Ｎ　、　８．９５．測定値（％）Ｃ
１６３，９５；　Ｈ、６，６６；　Ｎ　、　８．７９．
、Ａ、Ｖｏｎ　Ｄａｎｇｅｎ。

Ｗ、Ｋｏｎｚ、　ａｎｄ　ｆｌ、ｌｌｕｍｍｍｅｌｔ　
Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　、　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、、　８６０　（１９７６）参照〕を０°Ｃに
冷却下ＴＦＡ１５ｍ２を加え溶解させ、室温で３０分間
静置した後、エーテル３００ｍを加え析出した生成物を
ろ取し水酸化ナトリウム上で真空乾燥して旧Ａｓｐ　（
ＯＨ２）−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚ　・ＴＦＡ塩を得た（Ｒｆ
　１０．５２　）。

上記生成物をＤＭＦｌｏｏ−に溶解し、冷却下ＮＭＭで
ｐ１１６〜７に調製しＨＯＢ　ｔ　　２．１６ｇ　（０
，０１６モル）　、Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ４，２５ｇ　（０
，０１６モル）を加え、更にＤ　ＣＣ３，３０ｇ　（０
，０１６モル）のＤＭＦ　（２０ｍｅ）溶液を加え、０
℃で１時間攪拌後室温にもどして一夜攪拌を続けた。溶
媒を減圧留去し、残渣に１Ｎクエン酸を加えて固化させ
水洗後、メタノール−エーテルより再結晶化して融点１
６８〜１７０℃のＺ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）Ｐ
ｈｅ−Ｎｌ１２７．３５ｇ　（収率７４．５％）を得た
。

Ｒｆｔｏ、９１ 〔α〕晋＝　−３４，６°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃａ＜ｔ　Ｆｔ々ρＮ４０７として計算値（％）
　　：　Ｃ，６６，２２；　Ｈ、６，５４，Ｎ　、　９
．０８゜測定値（％）：　Ｃ，６６，２２，Ｈ、６，９
６；　Ｎ　、　８．７８゜（２１Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅ
ｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２の合成上記（１）で得た
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２
　５．５０ｇ　（０，００８９モル）をＩＮ塩酸８．９
０−を含むメタノール２０〇−中で１０％パラジウム−
炭素触媒０．４５ｇを用いて水素接触還元をした（室温
、８時間）。

触媒をろ去し、溶媒を留去後エーテルで処理し、水酸化
ナトリウム上で真空乾燥して１Ｉ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌ（２・ｉｃＩを得た（Ｒｒ　１０．３１　）
。

上記生成物をＤＭＦｌｏｏ−に溶解し、これにＴＥＡ　
１．２５−を加えて中和し、さらにＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｏ
ｓｕ４．２９ｇを添加し、室温で一夜攪拌した。溶媒を
減圧濃縮し残渣にＩＮクエン酸を加えて固化させ、メタ
ノール−エーテルより再結晶化して融点２０８〜２１０
℃のＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌ
ｚ　　４．４１ｇ　（収率７４．８％）を得た。

Ｒ［１０，７２ 〔α〕廿＝−４０．７＠（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析値
　ＣＩ（Ｈｃｔｌ−Ｎ　６０　Ｆｊとして計算値（％）
　　：　Ｃ，６１，９３ｉ　Ｈ、６，８３；　Ｎ　、１
２．３８゜測定値（％）　　：　Ｃ，６１，９９，Ｈ、
６，７１ｉ　Ｎ、１２．４１゜（３１Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２の合成りｏ
ｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ（２４，３
１ｇ　　（０，００６５モル）を０°Ｃに冷却下、ＴＦ
Ａ　Ｂ−を加え、３０分間静置した後、無水エーテル２
００−を加え析出した生成物をろ取し水酸化ナトリウム
上で真空乾燥してＨ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八５ｐ−Ｐｈｅ
−Ｎｔ１２　・ＴＦＡ塩を得た（Ｒｆ　ｊＯ，４６）。

上記生成物をＤＭＦ　　１００ｍｅに溶解し、ＴＥＡで
中和したものにＢｏｃ−Ｇｌｙ−０１１１，２３ｇ　（
０，００７モル）をＴＨＦ５０Ｔｎβに熔解させ、−２
０℃に冷却し、これにＮＭＭ　Ｏ，７７ｍｆｆ　Ｉ　Ｂ
　ＣＦ　０．９９−を添加し、生成した混合酸無水物を
加えた。０℃で３０分、次いで室温で１時間哉拌後、減
圧濃縮し、残渣にＩＮクエン酸を加えて固化させ、メタ
ノール−エーテルより再結晶化して融点１９６〜１９８
℃のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｎｌ１２　３．７１ｇ　（収率７７．６％）を得た。

Ｒｆｉｏ、６７ 〔α〕甘せ　−３０，６°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）元素分
析値　ＣＪｑ　Ｈ＜ｔ９Ｎ　７０？として計算値（％）
　　：　Ｃ，６０，３９；　Ｈ、６，７１；　Ｎ　、１
３．３２゜測定値（％）　　：　Ｃ，６０，３８；　Ｈ
、６：１５；Ｎ　、１３．ＯＬ。

（４）　Ｚ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−０Ｍｇの
合成Ｚ−Ｔｙｒ−Ｏｌｌ　１３．９７ｇ　（０，０４４
モル）　、ＨＯＢｔ　５．９９ｇ及びＩＩ−Ｔｙｒ　（
Ｂｕｔ　）−０Ｍｇ　−ｌＩＣ１１０，００８（０，０
４４モル）をＴＦ（Ｆ１００ｍｌ’に溶解し、氷冷下Ｔ
ＥＡ６．２０−添加後、Ｄ　ＣＣ９，１４ｇ　（０，０
４４モル）のＴＨＦ熔液Ｃ５０ｒｎＩりを加えた。０°
Ｃで１時間、更に室温で一晩攪拌した後反応液を減圧濃
縮、残直に酢酸エチル（３００ｍｅ、）で抽出し、ＩＮ
塩酸、飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水
で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣にヘキサンを加え固化した。更に酢酸
エチル−ヘキサンで再固化してＺ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｕｔ　）　ＯＭｅ　　２０．７５ｇ　（収率９７．１％
）を得た。

ｍ９５７〜５９°Ｃ Ｒｆ　１０．８２　、　Ｒｆ　３　０．６９Ｃα）　’
Ｖ　＝　＋　２．３°　（Ｃ＝１、ＭｅＯＩＩ）元素分
析値　Ｃ２らＨみＮ２０７として計算値（％）　　：　
Ｃ，６４，１８；　Ｈ、７，０４ｉ　Ｎ　、　５．７６
゜測定値（％）　　：　Ｃ，６４，６８；　Ｈ、？、３
６；　Ｎ　、　５．６２゜（５１５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈ
ｒ　（Ｂｕｔ　）−ＯＭｅの合成上記（４）で得たＺ−
Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−ＯＭｅ　　２０．４０
ｇ（０，０４２モル）をメタノール２００−に溶解させ
、ＩＮ塩酸４２ｍｆを添加、１０％パラジウム−炭素触
媒２．１ｇを用いて水素添加接触還元を行った（室温、
７時間）。触媒ろ去し、ろ液を減圧乾固した。得られた
　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−ＯＭｅ　・ＨＣ
ｌ塩（ＲｆｌＯ，５７、Ｒｆ　３　　Ｑ、０３　）をＤ
ＭＦ５０−に溶解させ、ＴＥＡ　１１．７６−及び無水
コハク酸８．４１ｇを水冷下に添加して、Ｑ　’Ｃで１
時間次いで室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し
、残渣に酢酸エチル（２００ｍ１）を加え抽出し、ＩＮ
塩酸及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

溶媒を留去し、ヘキサンを加え固化して１７．６２ｇ（
収率９２．８％）の５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ
　）−ＯＭｅ　４：得た。

ｍｐ１４１〜１４２℃ Ｒｆｌ　　０．７１、Ｒｆ３　０．２１（α）！＝＋８
．９°　（Ｃ＝１、Ｍｅｏｌｌ）元素分析値　ＣＪ２２
　Ｈ）２　Ｎ　２　ｏｙ　　・Ｎ２０として計算値（％
’）　　：　Ｃ，５６，１６；　Ｈ，７，２８；　Ｎ、
　５．９５゜測定値（％）　　：　Ｃ，５６，１３；Ｈ
、６，８９；　Ｎ　、　５．５３゜＋６）　５ｕｃ４ｙ
ｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−ＮＨＮＨ２の合成上記（５
）で得られた５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−
０Ｍｅ１７．５０ｇ　（０，０３８モル）をメタノール
１５０ｍｅに溶解し、水冷下９０％ヒドラジン・水和物
１０．８−を添加し、０℃で１時間次いで室温で一晩攪
拌した。

反応液を減圧濃縮し、エーテルで３回デカンテーション
をした。その油状残渣を水（７００ｍ１＋）に溶解させ
、酢酸を滴下してｐＨ６〜７に調製した。析出した結晶
をろ取、水洗した。更にメタノール−エーテルより再結
晶して９．１３ｇ　（収率５３．１％）の５ｕｃ−Ｔｙ
ｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−ＮＨＮＨ２を得た。

ｍ９１９３〜１９５℃ ＲｆｉＯ，５１ 〔α〕智＝４−１．９°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
値　Ｃ２／　Ｎ３２　Ｎ　４０７として計算値（％）　
　：　Ｃ，５５，７４；　Ｈ、？、１３；　Ｎ　、１２
．３８゜測定値（％’）　　：　Ｃ＋５５．８１；　Ｈ
、７，０８；　Ｎ　、１２．５１゜ｆ７）　５ｕｃ−Ｔ
ｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２の合成 上記（３）の化合物Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−
＾５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２１，８８ｇ　（０，００２５モ
ル）を０℃に氷冷下ＴＦＡ３ｍｌ’を加え、３０分間静
置した後、無水エーテル１００ｍｅを加え析出した生成
物をろ取し、水酸化ナトリウムで真空乾燥してＩＩ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２・ＴＦ
Ａ塩を得た（Ｒｆｌ　　Ｏ，３２）。

上記（６）で得た５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　
）−ＮＩＩＮ■２　１．３５ｇ　（Ｑ、００３モル）の
Ｄ　Ｍ　Ｆ　２０−溶液を一２０°Ｃ以下に冷却し、こ
れに６　Ｎ　ｌＩＣｌ−ジオキサン０．５〇−及び亜硝
酸イソアミル０．４０−を添加してアジド化合物とした
。更にＴ　Ｅ　Ａ　１．２６−を添加して中和した混液
を、上記脱保護ベンタペプタイドをＴＥＡで中和した溶
液に移し、−２０℃で２時間及び４℃で一夜攪拌した。

得られた反応液を減圧濃縮後ＩＮクエン酸を加えて固化
させ、水洗後、メタノール−エーテルより再結晶化して
融点１９７〜１９９℃の５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂ
ｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２
１．１０ｇ（収率４１．７％）を得た。

ＲｆｉＯ，６４ 〔α〕習＝　−２１，９°　（Ｃ＝ｉ　ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ（３Ｈｏｇ　Ｎ’９０ｔ＜ｔとして計算値（％
）　　：　Ｃ，６０，２７；　Ｈ、６，５８；　Ｎ　、
１１．９４゜測定値（％）　　：　Ｃ，６０，０１ｉ　
Ｈ，６，６９；　Ｎ、１１．９４゜（８１５ｕｃ−Ｔｙ
ｒ　（ＳＯ２計）−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２の合成 上記（７）で得られた５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕ
ｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚ　
　１．０４ｇ　（Ｑ、００１モル）をＤＭＦ２０−及び
ピリジン２１ｄ！に溶解させ、水冷下ピリジンー無水硫
酸複合体（アルドリッチ社製）　１．５９ｇ　（０，０
１モル）を添加し、０°Ｃで３０分間、次いで室温で１
７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残直に０．０５
Ｍ炭酸アンモニウム水溶液８０ｍ１を加え、アンモニア
水で９１１を８．５に１１１！［、、この溶液をＤＥＡ
Ｅ−セルロースカラム（５ｘ１３ｃｆｆｉ、ブラウン社
Ｍ）クロマトグラフィーにより精製した。即ち０．０５
Ｍ炭酸アンモニウム−炭酸水素アンモニウム緩ｉｊ液（
ｐｉｔ　８．５）　　１．５１で吸着、洗浄後、０．３
Ｍ同級′ｉｉｉ液（ｐＨ８，５）　　２１２で溶出した
。

波長２７８ｎｍの紫外線吸光度を測定し該当する両分を
集め減圧濃縮し、凍結乾燥を繰り返して５ｕｃ−Ｔｙｒ
　　（Ｓ０３１１）−Ｔｈｒ　　（Ｂｕｔ　　）−Ｇｌ
ｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（化合物
Ａ）　　７１０■（収率６３．５％）を得た。

又１８％アセトニトリル−０，０１Ｍ酢酸アンモニウム
混合溶液を展開溶媒として０ＤＳ−シリカゲルカラム逆
相クロマトグラフィーにより精製することもできる。

元素分析値　ＣｇＢ　Ｈ＆９　Ｎ９０／？　Ｓ　・２８
２０−Ｎ）１３として 計算値（％）、　：　Ｃ，５３，５３；　Ｈ、６，４４
；　Ｎ　、１１．７Ｂ。

測定値（％）　　：　Ｃ，５３，８１；　Ｈ、６，４０
；　Ｎ　、１１．３８゜酸分解によるアミノ酸分析値 八ｓｐ　　１．００（１１、Ｔｈｒ　　１．０１ｆｌ）
、　Ｇｒｙ　　０．９４（１１、Ｌｅｕ　１　、０６（
１）、ｒｙｒ　Ｏ，９８（１）、Ｐｈｅ　ｔ、ｏｏ（ｉ
ｌ　。

ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ溶出時間　４．５３分（２５％アセト
ニトリル−０，０１Ｍ酢酸アンモニウム） 実施例２　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｔｈｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚ　（
化合物Ｂ）の製造法化合物Ａ　６０７Ｑｒ（０，５３ミ
リモル）をメタノール１０ｍｅ、ブタノール１０−及び
水２０艷に溶解し、冷却下酢酸カルシウム７０■を加え
減圧濃縮後凍結乾燥することにより、化合物Ａのカルシ
ウム塩を得た。

乾燥物にアニソール０．５−存在したＴＦＡ２ｍｔ’を
加え０℃で３０分間静置し、無水エーテル１００−を加
え析出した生成物をろ取し水酸化ナトリウム上で真空乾
燥した。

上記生成物０．０５Ｍ炭酸アンモニウムに溶解し、実施
例１の（８）と同様の処理をして５ｕｃ−Ｔｙｒ　（Ｓ
０３１１）−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２　　（化合物Ｉ３）　　２９０■（
収率５０．３％）を得た。

元素分析値　Ｃダ９　Ｈｂｔ　Ｎ９０／□Ｓ・　２１（
２０・ＮＨ３として 計算値（％）　　：　Ｃ，５１，９４；　Ｈ、６，０５
；　Ｎ　、１２．３６゜測定値（％）　　：　Ｃ，５１
，６０；　Ｈ、６，００；　Ｎ　、１２．７７゜酸分解
によるアミノ酸分析値 八ｓｐ　　Ｏ，９８（１）、　Ｔｈｒ　　１．００（１
）、　Ｇｌｙ　　Ｏ，９３（１）、Ｌｅｕ　１．０８（
１）、Ｔｙｒ　１　、０Ｂ（１）、Ｐｈｅ　１．０Ｈ１
）。

ＨＰ　Ｌ　ｃｉ出待時間６．７０分（２１％アセトニト
リル−０，０１Ｍ酢酸アンモニウム） 実施例３　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３Ｍ）−Ｍｅｔ−Ｇ
ｒｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＩＩ２
　（化合物Ｃ）の製造法（１）　ＩＩ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ
Ｈ１２の合成Ｚ−ＭｅＰｈｅ−０１１（ｍ　ｐ　　５６
〜５７℃、Ｒｆｌ　０．７９、Ｒｆ３　０．５３、Ｒｆ
４　０．６０、（α）　Ｖ＝−５０，７゜（Ｃ＝１、Ｄ
ＭＦ）　　元素分析Ｃｔ８　ＨＮ　Ｏ４として　計算値
（％）　Ｃ，６９，００ｉ　Ｈ、６，１１：　Ｎ　。

４．４７．測定値（％）　Ｃ，６８，’９０；Ｈ、６，
１０；　Ｎ　。

４．５７．　）　４９．４ｇ　（０，１５７モル）をＴ
　ＨＦ　２００ｍｅに熔解させ、ドライアイス−エタノ
ールで−２０”Ｃに冷却し、これにＮＭＭ　１８．９−
及びＩＢＣＦ２０．８−を添加し、１分間攪拌した。生
成した混合酸無水物にＮＨ３２１，７７ｇ　（０，１８
８モル）のＴＨＦ（１５０１ｎり溶液を添加して０℃で
１時間攪拌した。

反応混液を再び一２０℃に冷却して、濃アンモニア水１
０７−をゆっくり滴下した。−２０℃〜０℃で３０分間
、更に室温で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。その残
渣に酢酸エチル（５００ｍ１りを加え抽出し、飽和重炭
酸す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水、ＩＮ塩酸、飽和
食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去後、残渣にエーテルを加え固化した
。更に酢酸エチル−エーテルより再結晶して、Ｚ−Ｍｅ
Ｐｈｅ−ＮＩＩ２　４３．２３ｇ（収率８８．１％）を
得た。

ｍｐ１３３〜１３５℃ Ｒｆ２　０．９１、Ｒｆｓ　　Ｏ，７０〔α）Ｖ＝−５
９，７°　（Ｃ＝１、Ｍｅｒｉｔ）元素分析値　Ｃｌ８
Ｈ２ＯＮ２０３として計算値（％）　　：　Ｃ，６９，
２１；　Ｈ，６，４５，Ｎ、　８．９７゜測定値（％’
）　　：　Ｃ，６９，３６；　Ｈ、６，５４；　Ｎ　、
　９．００゜上記Ｚ−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ１２　４３．７
ｇ　（０，１４モル）をメタノ−ル４５０ｍｆに熔解さ
せ、ＩＮ塩酸１４０−を添加し、１０％パラジウム−炭
素７ｇ上で水素添加接触還元を行った（室温、９時間）
。触媒をろ去し、溶媒を留去し、エーテルで固化するこ
とによりＩｔ−Ｍｅｌ’ｈｅ−ＮＯ３・１１Ｃ１塩３０
．９ｇ　（収率１００％）を得た。

ｍ　ｐ　　２１１〜２１３°Ｃ Ｒｒ　ＩＱ、３３、Ｒ［２０，４２、ＲｆｓＯ，１１（
α）　Ｖ＝＋３０．４°　（Ｃ＝１、Ｍｅａｔ（）元素
分析値　Ｃｌ０Ｈｚｙ　Ｎ２０ＣＩとして計算値（％）
　　：　Ｃ，５５，９４，Ｈ、７，０４；　Ｎ　、１３
．０５゜より定値（％）　　：　Ｃ，５５，９８ｉ　Ｈ
、６，８３；　Ｎ　、１２．９７゜ｆ２１　Ｂｏｃ−Ａ
ｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−ＮＯ３の合成りｏｃ
−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＯＨ２９，ＬＯｇ　（０，０
９モル）をＴＨＦ１５０−に溶解させ、−２０℃に冷却
し、これにＮＭＭ　９．９−及びＩＢＣＦ　　１１．８
８−を添加し、生成した混合酸無水物を上記（１）で得
たＨ−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌｌｚ・ＨＣＩ　　１９．３２ｇ
　（０，０９モル）のＤＭＦ１５０−溶液（Ｔ　Ｅ　Ａ
　　１２．６　ｍｅを含む）中に添加した。０℃で３０
分間、次いで室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残
渣に酢酸エチル５００ｍ（！を加え抽出し、１Ｎ塩酸、
飽和食塩水、飽和炭素水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機層を留去後、残渣ヲクロロホルム５０ｍ１
に溶解させ、クロロホルムを溶媒としたシリカゲル（メ
ルク社製、５００ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた分画を減圧濃縮し、ヘキサンで固化する
ことにより、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（Ｏｌｌｌｚ　）−Ｍｅ
Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚ　　２０．７１ｇ　（収率４７．６％
）を得た。

ｍ９５４〜５６℃ Ｒｆ　３　０．５Ｂ　、Ｒｆ　４　　Ｑ、７６〔α〕菅
−−９６，６°　（Ｃ−１、ＤＭＦ）元素分析値　Ｃ九
ＨａａＮ３０６として計算値（％）　　：　Ｃ，６４，
５８；　Ｈ、６，８８ｉ　Ｎ　、　８．６９゜測定値（
％）：　Ｃ，６４，６３；　Ｈ、６，９４；　Ｎ　、　
８．２４゜（３１Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　
）−ＭｅＰｈｅ−ＮＯ３の合成上記（２）で得られたＢ
ｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１２２
０．５０　ｇ　（０，０４２モル）を０℃に水冷下ＴＦ
Ａ２０−を加え熔解させ、室温で３０分間静置後、エー
テル１５〇−及びヘキサン１５０−を加え、析出した生
成物をろ取し、エーテルで洗浄した（Ｒｆ　１Ｏ３５８
、Ｒｆ３０．０Ｂ）。

上記生成物をＤＭＦｌｏｏｒｎｅに溶解し、水冷下ＴＥ
Ａ５．８８ｍｅを添加し中和させ、次いでＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ−ＯＳｕ　１５．３ｇ　（０，０４６モル）のＤＭＦ
　（５０ｍｅ）溶液を添加した後、室温で一晩攪拌した
。反応液を再び水冷して、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン０．５６−を添加して、更に室温で１時間攪拌後
反応液をａ縮した。残渣に酢酸エチル（２５０−）を加
え抽出し、ＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウ
ム及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去、残渣にヘキサンを加
えて固化した。更にクロロホルム次いで１％メタノール
−クロロホルムを溶媒としたシリカゲル（４５０ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーを行い１９．３５ｇ　（収率７
７．２％）のＢｏｃ−Ｌｅｕ−八５ｐ（ＯＢｚ　）−Ｍ
ｅＰｈｅ、Ｎ１１２を得た。

ｍｐ６４〜６６℃ Ｒｆ　ｔ　　Ｏ，８４、Ｒｆ３　０．６５、Ｒ「４　０
．５９〔α〕廿＝　−９８，３°　（Ｃ＝ｌ、ＤＭＦ）
元素分析値　Ｃｌ２　Ｈ４４Ｈ４０７として計算値（％
）　　：　Ｃ，６４，４１；　Ｈ、７，４３；　Ｎ　、
　９．３９゜測定値（％）　　：　Ｃ，６４，６６ｉ　
Ｈ、７，３２ｉ　Ｎ　、　８．８２゜（４）　Ｂｏｃ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−
Ｎｌｌｚの合成上記（３）で得られた［１ｏｃ−Ｌｅｕ
−＾ｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１２　１１
．１ｇ　（０，０１８６モル）を（３）と同様にしてＴ
ＦＡ　　１５−で処理し、得られた脱保護トリペプチド
・ＴＦＡ塩（Ｒｆｌ　０．５３、Ｒ［６０，３０）をＢ
ｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕ　８．９６ｇ　（０，０２２３モ
ル）と縮合させた。

反応液をＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０，３３
ｍ）処理をした後１．９５正濃縮し酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶して１３．６４
ｇ（収率９３．７％）のＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓ
ｐ　（ＱＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌｌｚを得た。

ｍ　ｐ　　１０２〜１０４℃ Ｒｆ　３　０．４８　、Ｒｆ　４　０．５８〔α〕習＝
　−８２，４°　（Ｃ＝ｉ　ＤＭＦ）元素分析値　ＣＱ
ａ　ＨｒＱ　Ｎ　６　ｏＩＩ　として計算値（％）　　
：　Ｃ，６５，９’７；　Ｈ、６，９５；　Ｎ　、１０
．７３゜測定値（％）　　：　Ｃ，６５，８０；　Ｈ、
？、０１　；　Ｎ　、１０．４４゜（５１Ｚ−Ｇｌｙ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−
Ｎｌ１２の合成上記（４）で得たＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅ
ｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−ＮＯ３５，４
８ｇ　（０，００７モル）をアニソール０．５ｍｌ存在
下ＴＦＡ１０ｍｌ！で処理した。反応液にエーテルを加
え固化した。その生成物（Ｒｆ　１０．６８　）をＤＭ
Ｆ５０かに溶解し、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｏｆｆ　１．７６ｇ　
（０，００８４モル）を使用して、実施例１の（３）と
同様な方法で縮合させた。反応液を減圧濃縮し残渣に酢
酸エチル（１００ｍ）を加え抽出し、ＩＮ塩酸、飽和食
塩水、飽和重炭酸すｌ−Ｕラム及び飽和食塩水で順次洗
浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去
し、残渣にエーテルを加え固化、更に酢酸エチル−エー
テルより再結晶して３．０６ｇ　（収率５０゜０％）の
Ｚ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−
ＭｅＰｈｅ−ＮＩＩ２を得た。

ｍ　ｐ　　１０７〜１１０℃ Ｒｆ６０．５４ 〔α〕菅＝　−７３，８°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ傅Ｈｆ、ｔＮ７０９として計算値（％）：　Ｃ
，６５，９６ｉ　Ｈ、６，３４ｉ　Ｎ　、１１．２２゜
測定値（％）　　：　Ｃ，６５，６３；Ｈ、６，３９；
　Ｎ、１１．１５゜（６１Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｍｅりｈｅ−Ｎｌ１２の合成上
記（５）で得たＺ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　
（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−ＮＩ＋２　０．９６１ｇ　
（０，００１１モル）をメタノール５０ｍｆに溶解させ
、１０％パラジウム−炭素触媒０．１１　ｇ存在下室温
で１６時間水素添加接接触光を行った。触媒をろ去し、
ろ液を減圧濃縮、真空乾燥した。得られた脱保護ペンタ
ペプチド（Ｒｆ　ｉ　　０．３８　）に、Ｂｏｃ−Ｍｅ
ｔ−ＯｆＩ　Ｏ，３３ｇ　（０，００１３モル）を実施
例１の（３）と同様にして混合酸無水物法により縮合さ
せた。

メタノール−エーテルより再結晶して、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ
２を０．６４ｇ（収率６６．０％）得た。

１’Ｔｌ）１３９〜１４３℃ Ｒｆ６０．２３ 〔α〕菅＝　−８３，７°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　ＣｆＪ　Ｈ６６Ｈ９０１０Ｓとして計算値（％）
　　：　Ｃ，５８，６２；　Ｈ、６，Ｈ６；　Ｎ、１２
．７２゜測定値（％）　　：　Ｃ，５９，９２ｉ　Ｈ、
６，６２；　Ｎ　、１２．７５゜（７）　Ｂｏｃ−Ｔｙ
ｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰ
ｈｅ−ＮＩＩ２の合上記（６）で得られたＢｏｃ−Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ
Ｏ３０，５７３ｇ　（０，６５ミリモル）を氷冷してエ
タンジチオール０．２−及びアニソール０．３ｍｅを含
むＴＦＡ３ｍｆ！を添加し溶解させ、室温で３０分間処
理した。反応液に無水エーテルを加え析出した生成物を
ろ取、真空乾燥した。その生成物（Ｒｆ　ｊＯ，３９”
）をＤＭＦ１０ｍｌ！に熔解し、水冷下ＴＥＡで中和後
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＳｕ　　０．３６９ｇ　（０，９８
ミリモル）を添加した。室温で一晩攪拌後、再び氷冷し
Ｎ、　Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．０３−を添加
後室塩で１時間攪拌した反応液を減圧濃縮し残渣に水を
加え析出沈澱をろ取した。更にメタノール−エーテルよ
り再結晶して０．５７ｇ　（収率８４．０％）　Ｂｏｃ
−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−
ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ１２を得た。

ｍｐＨ８〜１２Ｑ℃ Ｒｆ　１　０，７７、Ｒｆｓ　　Ｏ，２２〔α〕廿＝　
−６８，２°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析値　ＣΩＨ
６？　Ｎｑ　Ｏ１２Ｓ　−１１２０として計算値（％）
　　：　Ｃ，５８，８０；　Ｈ、６，７４；　Ｎ　、１
１．８７゜測定値（％”）　　：　Ｃ，５８，６４ｉ夏
（、６，６１；　Ｎ　、１１．６２゜（８１Ｓｕｃ−Ｔ
ｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−’Ａｓｐ−Ｍ
ｅＰｈｅ−ＮＩ１２の合成 上記（７）で得られたＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＩＩ２　０
．５２２ｇ　（０，５０ミリモル）をエタンジチオール
０．２ｒｒｄ！及びアニソール０．４ｄを含むＴＦＡ３
−で処理した。得られた脱保護ペンタペプチド・ＴＦＡ
塩（Ｒｆｌ　０．４３）をＤＭＦ５０艷に溶解し、水冷
下ＴＥＡで中和した。その溶液に無水コハク酸０．１０
０ｇを添加して一夜攪拌した。

溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加えて固化させた。

メタノール−エーテルより再結晶して０．３１ｇ　（収
率５９．４％）　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−ｊ＋１ｙ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１２を得た
。

ｍ　ｐ　　１４４〜１４９°Ｃ Ｒｆｌｏ、６８ 〔α〕菅＝　−７５，７°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃｔｔ　Ｈｂｔ；　Ｎｑ　Ｏｔ３　Ｓ　・Ｈ２０
として計算値（％”）　　：　Ｃ，５６，７１ｉ　Ｈ、
６，４４；　Ｎ　、１１．６７゜測定値（％）　　：　
Ｃ，５６，７０，Ｈ、６，１２ｉ　Ｎ　、１１．３５゜
（９１５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１２の合
成 上記（８）で得られたＳｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ１２０．
２６ｇ　（０，２５ミリモル）をＤＭＦ７−及びピリジ
ン０．７−に溶解させ、水冷下ピリジンー無水硫酸複合
体０．４０ｇを添加し、０℃で３０分間、次いで室温で
１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に０．０
５Ｍ炭酸アンモニウム水溶液３０−を加え、アンモニア
水でｐＨを８．５によ円層、ン容解させた。この溶液を
ＤＥＡＥ−セルロースカラム（２Ｘ１６ｃｍ）クロマト
グラフィーにより精製した。但し溶出には０．０５Ｍ炭
酸アンモニウム緩ｉｉｊ液（ｐＨ８，５）と３０％メタ
ノール−０，５Ｍ同緩（ｈ液（ｐＨ８，５）の直線濃度
勾配（各３００ｍｆ　）を使用した。該当する両分を集
め、減圧濃縮し、凍結乾燥を行い、５ｕｃ−Ｔｙｒ　（
５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ
−ＭｅＰｈｅ−ＮＩＩ２　　（化合物Ｃ）を１８２ｍ＋
ｒ　（収率６４．８％）得た。

更に２２％アセトニトリル−〇、ＯＩＭ酢酸アンモニウ
ム混合液を溶媒としたＯ、ＤＳ−シリカゲル逆相クロマ
トグラフィーにより精製され得る。

ＲｆｌＯ，３Ｂ 〔α〕廿＝　−５８，０°　（Ｃ＝　０．５　、ＩＮ　
Ｎ１１３）元素分析値　Ｃｒｔ　Ｈｂｒ　Ｎ９０１６　
Ｓ２・４Ｈ２０として計算値（％）　　：　Ｃ，５１，
２０，Ｈ、６，１５；　Ｎ　、１０．５４゜測定値（％
）　　：　Ｃ，５１，１５；Ｈ、６，２９；　Ｎ　、１
０．４５゜酸分解によるアミノ酸分析値 八ｓｐ　　１．００（１）、　Ｇｌｙ　　０．９８（１
）、　Ｍｅｔ　　１．０１ｆｌ）、Ｌｅｕ　１．０３（
１１、Ｔｙｒ　１．０１（ｔ）、ＭｅＰｈｅ　Ｏ，９５
（Ｌ）ＨＰ　Ｌ　Ｃｉ出待時間７．５０分（２７％アセ
トニトリル−０，Ｃ１１Ｍ酢酸アンモニウム） 実施例４　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｓ
ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１３　
（化合物Ｄ）の製造法（１）　Ｚ−Ｓａｒ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−ＮＩＩ２の
合成実施例３の（４）の化合物Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｂｅ−Ｎ１３　７．８
３ｇ　（０，０１モル）を７ニソール０．５−存在下Ｔ
ＦＡ１５−で処理し、実施例１の（３）と同様にしてＺ
−Ｓａｒ−ＯＨ２，６８ｇ　（０，０１２モル）を混合
無水物法により縮合させた。実施例３の（５）と同様な
処理を行い、５．９６ｇ　（収率６７．１％）のＺ−Ｓ
ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰ
ｈｅ−Ｎ１１２を得た。

ｍｌ）１０１〜１０３　℃ Ｒｆ５０．５９ 〔α〕　菅−−７２，７°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃダ？Ｈ貯Ｎ７０９として計算値（％）　　：　
Ｃ，６６，２７，Ｈ、６，４７；　Ｎ　、１１．０４゜
よす定値（％）　　：　Ｃ，６６，３０ｉ　Ｈ、６，５
１ｉ　Ｎ　、１０．８７゜（２１Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−３ａ
ｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ）１２の
合成上記（１）で得られたＺ−５ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１２　１．
０７ｇ　（０，００１２モル）を実施例３の（６）と同
様にして水素接触還元を行った（室温、７時間）。得ら
れた脱保護ペンタペプチド（Ｒｆ　ｉＯ，２５）にＢｏ
ｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ０，３６ｇ　（０，００１４４モル）
を、実施例１の（３）と同様な混合酸無水物法により縮
合させた。メタノール−エーテルより再結晶することに
より、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｓａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓ
ｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＩ！２０．７４　ｇ　＜収率６８．
９％）を得た。

ｍｐ１３２〜１３５℃ Ｒｆ６０．３４ 〔α〕菅−−７８，８°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）元素分析
値　Ｃ韓Ｈ６２Ｎｇ　Ｏ１０Ｓとして計算値（％）　　
：　Ｃ，５９，０４；Ｈ、６，９８ｉ　Ｎ　、１２．５
２゜測定値（％）　　：　Ｃ，５８，８１；　Ｈ、？、
０８．　Ｎ　、１２．５８゜（３１Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍ
ｅｔ−Ｓａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−
Ｍｌ（２の合成 上記（２）で得たＢｏｃ−Ｍｅｔ−Ｓａｒ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｅｕ−八ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ１２　０．４０ｇ　（
０，４５ミリモル）を実施例３の（７）と同様な操作に
よりＴＦＡ処理（生成物のＲｆｌＯ，３５）及びＢｏｃ
−Ｔｙｒ−ＱＳｕ　０．２３５ｇ　（０，６２ミリモル
）による縮合を行った。メタノール−エーテルより再結
晶して０．３７ｇ　（７７，７％）のＢｏｃ−Ｔｙｒ−
Ｍｅｔ−５ａｒ−丁ｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−ＭｅＰｈｅ
−ＮＩＩ２を得た。

ｍｐ１４０〜１４４℃ Ｒｆ６０．２２ 〔α〕萱＝　−６４，９°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃｒ５Ｈ？／　Ｎ９０１２　Ｓ・２ｆ１２０とし
て計算値（％）　　：　Ｃ＋５８．１７；　Ｈ、６，９
１、Ｎ　、１１．５２、測定値（％）　　：　Ｃ，５８
，２５ｉ　Ｈ、６，７５；　Ｎ　、１１．６１゜（４）
　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−３ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−
Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮｔＩ２の合戊 上記（３）で得られたＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−３ａｒ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＩ１２　０
．３２ｇ　（０，３０ミリモル）をエタンジチオール０
．２−及びアニソール０．４−を含むＴＦ　Ａ　３　ｍ
ｅで処理した。得られた生成物（Ｒｆ　ｌＯ，４８）を
実施例３の（８）と同様な操作により無水コハクＭ０．
０６ｇでアシル化した。メタノール−エーテルより再結
晶して０．２４ｇ　（７５，６％）のＳｕｃ−Ｔｙｒ−
Ｍｅｔ−３ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八ｓｐ−ＭｅＰｈｅ
−ＮＩＩ２を得たゆｍｐ１４８〜１５０℃ Ｒｆｊｏ、７２ 〔α〕菅＝　−６９，１°　（Ｃ＝０．５　、ＤＭＦ）
元素分析値　Ｃｒｙ　Ｈｂ７Ｎｑ　Ｏｔ３　Ｓ−１，５
１１２０として 計算値（％）　　：　Ｃ，５７，５５；　Ｈ、６，５０
；　Ｎ　、１１．６２゜測定値（％）　　：　Ｃ，５７
，５１，Ｈ、６，２５；　Ｎ　、１１．３５゜（５）　
　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３１１）−Ｍｅｔ−３ａｒ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１２の合成 上記（４）の化合物Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−３ａｒ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＩ！２　０．
２０ｇ　（０，１９ミリモル）を実施例３の（９）と同
様な方法で、ＤＭＦ５−及びピリジン０．５−を溶媒と
してピリジン−無水硫酸複合体０．３０ｇを作用させ、
次いでＤＥＡＥ−セルロースカラム（２Ｘ１５ｃｍ）ク
ロマトグラフィーにより精製した。

凍結乾燥品として、５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３１１）−
Ｍｅｔ−３ａｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ
−Ｎｌ１２　　（化合物Ｄ）を８６．２ｍｇ（収率３９
．９％）得た。

又２１％アセトニトリルー〇、ＯＩＭ酢酸アンモニウム
混合溶媒による０ＤＳ−シリカゲル逆相クロマトグラフ
ィーを使用し得る。

Ｒｆｌｏ、４４ 〔α〕習＝　−５３，２°　（Ｃ＝　０．５　、ＩＮ　
Ｎ１１３）元素分析値　Ｃｒ２Ｈ６７Ｈ９０＋６Ｓｚ・
５８２０として計算値（％）　　：　Ｃ，５０，８５；
　Ｈ、６，３２；　Ｎ　、１０．２６゜測定値（％）　
　：　Ｃ，５０，５８；　Ｈ、６，６４；　Ｎ　、１０
．５６゜酸分解によるアミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．１３（１）、Ｍｅｔ　Ｏ，９０（１）、Ｌ
ｅｕ　１．１３（１）、Ｔｙｒ　Ｏ，９４（１）、Ｓａ
ｒ　０．９８（１）、ＭｅＰｈｅ　Ｏ，９３（１）ＨＰ
ＬＣ熔出時間１０．３６分（２５％アセトニトリル−０
，０１Ｍ酢酸アンモニウム） 実施例５　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３１１）−Ｔｈｒ　
（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−Ｍｅ
Ｐｈｅ−Ｎｌ２　（化合物Ｅ）の製造法 （１１５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ（２の合
成 実施例３の（５）の化合物Ｚ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
−Ａｓｐ　（ＯＢｚ）−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ（２０，９６
１ｇ　（１，、１ミリモル）を実施例５の（５）と同様
にして接触還元により脱保護を行った。

一方実施例１の（６）の化合物５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ
　（Ｂｕｔ　）−ＮｔｌＮＩ１２　０．７４７ｇ　（１
，６５ミリモル）を実施例１の（７）と同様な方法でア
ジド化合物とし、上記脱保護ペンタペプチドと縮合させ
た。反応液を減圧濃縮して、水を加えて固化させ、メタ
ノール−エーテルより再結晶することにより１．１０ｇ
　（収率９３．４％）の５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂ
ｕｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈ
ｅ−Ｎｌ１２を得た。

ｍｐ　　１５２〜１５５℃ Ｒｆｔｏ、７６ 〔α〕習＝　−５５，８°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ，、Ｈ７，Ｎり０，３・　２）＋２０として計
算値（％）　　：　Ｃ，５８，６３；　Ｈ、６，８３；
　Ｎ　、１１．４０゜測定値（％）　　：　Ｃ，５８，
７２；　Ｈ、６，７１ｉ　Ｎ　、１１．３４゜（２１５
ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３１１）−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎｌ
１２の合成 上記（１）で得られた５ｕｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　（Ｂｕ
ｔ　）−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八ｓｐ−ＭｅＰｈｅ
−Ｎｌ１２１．００ｇ　（０，９３ミリモル）をＤＭＦ
２３−及びピリジン２．３＋ｎβにｌ容解させ、ピリジ
ン−無水硫酸複合体１．４８ｇを使用して、実施例３の
（９）と同様な方法により、硫酸エステル化反応をさせ
、次いでＤＥＡＥ−セルロースカラム（３Ｘ　２１ｃｍ
）クロマトグラフィーにより精製した。

凍結乾燥により、７２０ｍｇ　（収率６７．３％）の５
ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ２計）−Ｔｈｒ　（Ｂｕｔ　）−
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ１１
２　（化合物Ｅ）を得た。

Ｒｆ２０．４６ 〔α〕晋−−４４．２°　（Ｃ＝０．５、ＩＮ　ＮＨ３
）元素分析値　Ｃｒｔｔ　Ｈ？／　Ｈ９０／７　Ｓ・　
５１１２０として計算値（％）　　：　Ｃ，５２，２９
，Ｈ、６，５８；　Ｎ　、１０．１６゜測定値（％）　
　：　Ｃ，５２，３３，Ｈ、６，５２ｉ　Ｎ　、１０．
３１゜酸分解によるアミノ酸分析値 八ｓｐ　　Ｏ，９６（■）、　Ｔｈｒ　　１．０８（ｔ
ｌ、　ｃｔｙ　　Ｏ，９３（１１、Ｌｅｕ　Ｏ，９９（
１）、Ｔｙｒ　　１　、０３（１１、ＭｅＰｈｅ　１．
０９（１）ＨＰＬＣ熔出時間１１．３９分（２５％アセ
トニトリル−０，０１Ｍ＃酸アンモニウム） 実施例６　５ｕｃ−Ｔｙｒ（ＳＱ３１１）−Ｔｈｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−八ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２（
化合物Ｆ）の製造法化合物Ｅ５７０■（０，５０ｔリモ
ル）を実施例２と同様な操作により、カルシウム塩とし
て、ＴＦＡ処理、次いでＤＥＡＥ−セルロースカラム（
２×１３Ｃｍ）クロマトグラフィーを行った。但しその
イオン交換クロマトグラフィーの溶出には３０％メタノ
ール−０，５Ｍ１）：酸アンモニウム緩衝液（ｐｌ＋　
８．５）を使用した。凍結乾燥により、５０６■（収率
９２．５％）の５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５０３１１）−Ｔｈ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ｎ
ｌ１２　　（化合物Ｆ）を得た。

又１６％アセトニトリル−０，０１Ｍ！Ｈ％ｔアンモニ
ウムをン容媒とした０ＤＳ−シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製することもできる。

〔α〕習＝　−４６，６°　（Ｃ＝　０．５　、ＩＮ　
Ｎ１１３）元素分析値　Ｃｒｏ　Ｈ６３Ｎ？　Ｏ／？　
Ｓ　・３Ｈ２０−Ｎｌ１３として 計算値（％）　　：　Ｃ，５１，５４，Ｈ、６，２３ｉ
　Ｎ　、１２．０２゜測定値（％）　　：　Ｃ，５１，
５４；　Ｈ、６，０１；　Ｎ　、１２．０４゜酸分解に
よるアミノ酸分析値 Ａｓｐ　Ｏ，９９（１）、Ｔｈｒ　１．０２（１）、ｃ
ｌｙ　０．９４＋１１、Ｌｅｕ　１．００（１）、Ｔｙ
ｒ　Ｏ，９４（ｔｌ、ＭｅＰｈｅ　１．１０（１１ＨＰ
ＬＣ溶出時間１１．５３分（２２％アセトニトリル−０
，０１Ｍ酢酸アンモニウム） 以下本発明ペプチドにつき行った薬理試験例を挙げる。

〔薬理試験方法〕

本発明の化合物につき、モルモット胆嚢収縮活性、ラッ
ト膵外分泌活性及びマウス抗アポモルフイン活性につい
て検討した。又化合物Ｆについて、ラットシャトルアボ
イダンスに対する作用を検討し、セルレイン、ハロペリ
ドールのそれと比較した。

１）モルモット胆嚢収縮活性 体重４００〜７００ｇの１ｌａｒｔｌｅｙ系雄性モルモ
ットをウレタン麻酔（１−５ｇ／ｋｇ＋ｉ、ｐ、）　Ｌ
背位に固定した。化合物の注入用に外頚静脈内にポリエ
チレンチューブを挿入した後、正中線にそって開腹し、
胆嚢を確認した。次に、胆嚢の先端をセルフインでつま
みピックアップ（ＴＯ−６１２７、日本光電）に接続し
た。胆嚢の動きはひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６２１Ｇ　
、日本光電）で増幅し、レクチコーダ（ＲＪＧ−４１２
８、日本光電）で描記した。化合物の力価は、ＣＣＫ−
８を標準品として、化合物による収縮高を指標とし、２
−２用量検定方法を用いて求めた。

ＣＣＫ−８の用量は下記のとおりとした。

Ｓ　Ｌ　：　５　ｎｇ／　２５４　／　ｌ１ｌｏｄｙＳ
　Ｈ：　１０ｎｇ／　５（Ｗ　／　Ｂｏｄｙ２）ラット
膵外分泌活性 体重３００〜３５０ｇの一１ｓｔａｒ系雄性ラットをウ
レタン麻酔（１，３ｇ／ｋｇ＋ｉ、ｐ、　）　Ｌ、Ｌｏ
ｖｅの方法〔口ｕｒｔ、　　Ｊ、　　Ｅｘｐｔｌ、　　
Ｐｈ５ｉｏ１．．４２．　　２７９〜２８４　　　（１
９５７）〕に準拠して手術を行った。化合物は大脳静脈
に挿入したカニユーレを介して投与し、その活性は、０
．１１ｐｇ／ｂｏｄｙ、　０．３３７１ｇ／ｂｏｄｙ、
　１．ＯＯｐｇ／ｂｏｄｙの３用量による各々４５分間
の増加分泌量の和をＣＣＫ−８のそれと比較した。分泌
された膵液中の蛋白量は、２８０ｎｍの吸光度を測定し
、血清アルブミン量に換算した。

３）マウス抗アポモルフイン活性 試験はＰｒｏｔａｉｓらの方法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ＋、四、１〜６　　（１９７６）　）
に準拠して行った。体重１８〜２５ｇの雄性ｄｄ、Ｙマ
ウスを用い、ｃｏｎｔｒｏ１群及び投与群の各々１群を
１０匹とした。化合物はアポモルフイン投与（０，７５
ｍｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、　）　３０分前に皮下投与した。

アポモルフイン投与１０．１５．２０．２５．３０．３
５及び４０分後に１分間観察し、各々の動物が示す最高
のスコア（０点２４足がフロアについている。１点：１
足あるいは２足が壁棒にある。２点：３足以上が壁棒に
ある）をつけ、７回の合計を求めた。ｃｏｎｔｒｏ１群
との平均値の比較は５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ４ｅｓｔを
用いた。又、活性値の指標として抑制率（％）　−（（
ｃｏｎｔｒｏ１群の合計値−投与群の合計値／ｃｏｎｔ
ｒｏ１群の合計値）Ｘ　　１００を求めた。

４）ラット抗シャトルアボイダンス活性動物はＷｉｓｔ
ａｒ系雄性ラットを用いた。訓練開始時の体重は、１５
０〜２００ｇであり、各ラット、１日１回２０分、１０
日間前後の訓練を行った。訓練の条件として、１セツシ
ヨンはＩ　Ｔ　Ｉ　　（ＩｎｔｅｒｔｒｉａｌＩｎｔｅ
ｒｖａｌ　）−４５秒、ＣＳ　　（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ
ｅｄ　Ｓｔｉｍｕ−１ａｔｉｏｎ）　　−１０秒、Ｕ　
ＣＳ　　（Ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　Ｓｔｉｍｕ−
１ａｔｉｏｎ）　＝　３　　ｍＡ、　５秒とした。実験
には、Ｃ３−ａｖｏ−ｉｄａｎｃｅ　Ｒａｔｅが８０％
以上を示すラットを用い、訓練時と同条件で、化合物投
与後６０分間のＡｖｏｉｄａｎｃｅＲａ　ｔｅを測定し
た。化合物は生理食塩液に溶解し、背部皮下に体重１０
０ｇあたり　０．１−注射した。尚、化合物投与前５分
間を動物の５ｈｕｔｔｌｅ　ｃａｇｅに対する馴化時間
とし、化合物投与後の各々の時間でのＡｖｏｉｄａｎｃ
ｅ　Ｒａｔｅを投与前のそれとＰａ１ｒｅｄ　ｔ−ｔｅ
ｓｔを用いて比較した。

まず化合物Ａ−Ｆ並びにセルレイン、ＣＣＫ−８、ハロ
ペリドールのモルモット胆嚢収縮活性及びマウス抗アポ
モルフイン活性についての薬理試験における結果を第１
表に示す。

（以下余白） 第　　１　　表 第１表より明らかのように化合物Ａ−Ｆはいずれも消化
器系作用を表わすモルモット胆嚢収縮活性は低い値を示
し、中枢抑制作用を表わす抗アポモルフイン活性は高い
値を示すことがわかった。

次に消化器系作用を示す他の指標であるラット膵外分泌
活性について化合物Ｃ，Ｅ及びＦとセルレイン及びＣＣ
Ｋ−８とを比較した。その結果を第２表に示す。

第２表 第２表より明らかのようにいずれの化合物もＣＣＫ−８
及びセルレインに比して消化器系作用を表わすラット膵
外分泌活性が低いことがわかるった。

さらに又本発明化合物の１例として化合物Ｆをとりあげ
精神分裂病薬をスクリーニングするのに適したモデルで
あるラット抗シャトルアボイダンス活性についてセルレ
インと比較した。その結果を第１図及び第２図に示す。

第１図及び第２図より明らかのように化合物Ｆは０．０
３及びＯ，１ｍｇ　／　ｋｇにおいてセルレインと同等
かあるいはそれ以上の活性を示し、かつ又持続性の面で
は、化合物Ｆはセルレインよりも長時間効果を示した。

発明の効果 以上述べたように、本発明における化合物はＣＣＫ−８
及びセルレインに比して消化器系に対する作用は低く、
中枢系に対する作用は同等もしくはより高いので向精神
神経薬としての用途が大いに期待されうる。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、それぞれ化合物Ｆ及びセルレイン
の０．０３　（鎖線）　、０．１０ｍｇ／ｋｇ　（実線
）の投与量による、ラットシャトルアボイダンスにおけ
る効果を示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 Ｓｕｃ−Ｔｙｒ（ＳＯ＿３Ｈ）−Ａ−Ｂ−Ｔｒｐ−Ｌｅ
   ｕ−Ａｓｐ−Ｃ−ＮＨ＿２〔式中Ａは、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ
   又はＴｈｒ（Ｂｕｔ）を示し、Ｂは、Ｇｌｙ又はＳａｒ
   を示し、ＣはＰｈｅ又はＮ＾α−低級アルキル−Ｐｈｅ
   を示す。〕で表わされるペプチドアミドスルフェートエ
   ステル及びその塩。