FI64798B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polypeptider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polypeptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI64798B FI64798B FI782641A FI782641A FI64798B FI 64798 B FI64798 B FI 64798B FI 782641 A FI782641 A FI 782641A FI 782641 A FI782641 A FI 782641A FI 64798 B FI64798 B FI 64798B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ala
- gly
- preparation
- hcl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical group C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QCZJFMXMDLPIAN-VKHMYHEASA-N (3s)-3-amino-4-hydroxybutanamide Chemical compound OC[C@@H](N)CC(N)=O QCZJFMXMDLPIAN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical group C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHSNCLYKMZXIV-DFWYDOINSA-N Cl.N[C@@H](CC(N)=O)CO Chemical compound Cl.N[C@@H](CC(N)=O)CO UWHSNCLYKMZXIV-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- -1 asparagine diol Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-DYCDLGHISA-N deuterio acetate Chemical compound [2H]OC(C)=O QTBSBXVTEAMEQO-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N dimethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical group COC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60P—VEHICLES ADAPTED FOR LOAD TRANSPORTATION OR TO TRANSPORT, TO CARRY, OR TO COMPRISE SPECIAL LOADS OR OBJECTS
- B60P1/00—Vehicles predominantly for transporting loads and modified to facilitate loading, consolidating the load, or unloading
- B60P1/006—Vehicles predominantly for transporting loads and modified to facilitate loading, consolidating the load, or unloading charge and discharge with pusher plates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60P—VEHICLES ADAPTED FOR LOAD TRANSPORTATION OR TO TRANSPORT, TO CARRY, OR TO COMPRISE SPECIAL LOADS OR OBJECTS
- B60P3/00—Vehicles adapted to transport, to carry or to comprise special loads or objects
- B60P3/06—Vehicles adapted to transport, to carry or to comprise special loads or objects for carrying vehicles
- B60P3/07—Vehicles adapted to transport, to carry or to comprise special loads or objects for carrying vehicles for carrying road vehicles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Transportation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
ESr^l FBI (11)KWUi.UTUSJULKAISU . η R
Ma lJ ' * UTLÄGGNI NGSSKRIFT 04/^0 c (45) Ft. ter; !·, tl :.,yo:i': : i.y 13 31 J 934 Patent neldeiat ^ (51) ICv.lkP/Int.CI.3 G 07 c 103/52 SUOM I —FI N LAND (21) P**«»ttlh»kuinu* — Patmtamekning 7026*41 (22) Hakamltpilvt — AmBknlngadag 29 · 08.78 (^0 (23) Alkupllvt—Glltlghattdag 29.08.78 (41) Tullut |ulklMk*i — Bllvlt offantllg 08.03.79
Patentti- ia rekisterihallitut .... ___________ ..... _ Λ .
1 (44) NUttSvUcalpunon |m kuuLJulkalsun pvm.— 30 09 8l
Patent- och registerstyrelsen Antftkan utiagd och ini.ikrifcM pubiicarad ‘ (32)(33)(31) Pyydetty ecuoikuu·—Bagtrd priority 07. 09-77 17-11.77, 19-05-78 Sveitsi-Schveiz(CH) 10939/77, 1*4058/77, 5*468/78 (71) Sandoz A.0., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Janos Pless, Basel, Edmond Sandrin, Riehen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7**) Oy Kolster Ab (5*4) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten polypeptidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara polypeptider
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten polypeptidien tai polypeptidijohdannaisten ja niiden suolojen tai happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
H-Trp-B-C-Gly-E I
jossa kaavassa B on Ala tai D-Ala. C on Ser tai Gly ja E on NH-CH-CH2-Y, jossa X ja Y ovat toisistaan riippumatta COZ tai CF^OH, X /CH3 jolloin Z on OH, 0CH3, NH2, NHCH-j tai N--CH .
Happoadditiosuoloina tulevat kyseeseen orgaanisten happojen ja polymeeristen happojen kanssa muodostetut ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat.
Kaavan I mukaisia polypeptidejä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että a) ainakin yksi suojaryl-unä poistetaan suojatusta yhdisteestä, 2 64798 jolla on kaavan I mukainen sekvenssi, tai b) kaksi peptidiyksikköä, jotka molemmat sisältävät vähintään yhden aminohapon tai aminoalkoholin suojatussa tai suojaamattomassa muodossa, liitetään toisiinsa amidisidoksella, jolloin peptidisidos muodostuu siten, että saadaan kaavan I mukainen aminohapposekvenssi, minkä jälkeen mahdollisesti suoritetaan kohdassa a) mainittu vaihe, tai c) ryhmä E muutetaan toiseksi, edellä määritellyksi ryhmäksi E, jolloin saadaan suojaamaton tai suojattu kaavan I mukainen yhdiste, minkä jälkeen viimeksi mainitussa tapauksessa suoritetaan kohdassa a) kuvattu vaihe; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai happoadditiosuolaksi.
Kyseessä ovat peptidikemiassa ennestään tunnetut menetelmät; ne voidaan suorittaa jäljempänä esitetyissä esimerkeissä kuvatulla tavalla.
Lähtöaineet, joiden valmistusta ei ole erikoisesti selostettu, ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa ja puhdistaa ennestään tunnettujen menetelmien mukaan. Niitä voidaan myös valmistaa analogisesti esimerkeissä kuvatuilla menetelmillä.
Kaavan I mukaiset polypeptidit tai polypeptidijohdannaiset ja niiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat osoittavat eläinkokeissa arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkkeinä. Niillä on etenkin keskushermoston toimintaa vaimentava vaikutus. Tämä vaikutus voidaan osoittaa esimerkiksi hiirien ja rottien spontaanisen käyttämisen muutoksina annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä oraalisesti tai intraperitoneaalisesti. Näiden menetelmien periaatetta (P.O.T) ovat selostaneet S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959), J.H. Nodide ja P.E. Siegler (Animal and clinical pharmacologic techiques in drug evaluation, Chicago 1964) sekä Psycho-pharmacologia 13, 222-257 (Berlin, 1968).
Nämä vaikutukset on voitu osoittaa myös hiirien "motroni"-testin avulla. Tässä testissä määrätään motoorinen kyky elektronisesti motiliteetti-mittalaitteen avulla. Annosta kohti otetaan 2x5 hiirtä (kontrolliryhmänä tai aineen kanssa) ja määrätään niiden juoksukyky sekä niiden ylöskohottautuminen erikseen joka 15.
3 64798 min. kokeen aikana, joka kestää 75 min. EDj.q tai ED2Qq on annos, jolla hiirien motoorinen kyky on puolet tai kaksi kertaa niin suuri kuin kontrollieläimillä. Koska useat sedatiiviset aineet voivat vaikuttaa hiireen sekä hiilitsevästi että stimuloivasti, tekee tämän kaltainen arviointi mahdollisesti eritellä sekä ajan suhteen, että kvantitatiivisesti näitä molempia vastakkaisia vaikutuksia motooriseen kykyyn.
Havaittujen farmakologisten vaikutusten perusteella voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä vaimentavaa vaikutuksen ansiosta käyttää sedatiiveina ja varsinkin unilääkkeinä.
Käytettävät annokset vaihtelevat luonnolisesti aineen laadun, antotavan ja hoidettavan tilan mukaan. Tyydyttäviin tuloksiin päästään antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä 0,1-100 mg/kg eläimen ruumiinpainoa kohti. Suuremmilla imettäväiseläimillä on päivittäin annettava määrä 5-500 mg. Tämä annos voidaan mahdollisesti antaa myös pienempinä annoksina 2-4 kertaa päivässä tai retardi-muodossa. Annosyksikkö, esimerkiksi oraalisesti annettava tabletti, voi sisältää 1,25-250 mg vaikutusainetta yhdessä sopivien farmaseuttisesti inertien apuaineiden kanssa.
Seuraavassa esimerkissä ovat kaikki lämpötila-arvot Celsiusasteissa.
Seuraavia lyhennyksiä käytetään:
Asn = asparagiinijäännös
Asn-ol = asparaginolijäännös
Asp-diol = asparagiinidioli- = 2-amino-butaani-1,4-diol1-jäännös
Asp(NHCH3)-oi = N'-metyyliasparginolijäännös Asp(OMe)-OMe = asparagiinihappo-dimetyyliesterijäännös DMF = dimetyyliformamidi
Et = etyyli
Me = metyyli
MeTrp = N-metyylitryptofaanijäännös (5-OH)-Trp = 5-hydroksitryptofaanijäännös OTcp = 2,4,5-trikloorifenoksi TFA = trifluorietikkahappo Z = bentsyylioksikarbonyyli 4 64798
Kaikissa aminohappojäännöksissä paitsi glysyylissä samoin kuin kaikissa aminoalkoholijäännöksissä on, mikäli ei toisin ilmoiteta, L-konfiguraatio. Aminoalkoholissa sanotaan olevan L-rivi, jos sen CiI2OH-ryhmä on vastaavan L-aminohapon *-COOH-ryhmän paikalla.
Esimerkki 1: H-Trp-Ala-Ser-Gly-L-Asn-oli
Liuoksen, jossa on 2,0 g Z-Trp-Ala-Ser-Gly-L-Asn-olia 80 ml:ssa dioksaania ja 3,2 ml 1-N suolahapon vesiliuosta, lisätään 1 g Pd-katalysaattoria ja hydrataan huoneenlämmössä normaalissa paineessa, kunnes vetyä ei enää kulu. Katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan liuotin kuiviin ja hierretään jäännös eetterin kanssa. Saadaan otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridia, joka hajoaa 170°:ssa C; / = -15,3 (c=1,0 vedessä).
Lähtöaineena tarvittavaa Z-Trp-Ala-Ser-Gly-Asn-olia valmistetaan seuraavasti: a) Z-Trp-Ala-Ser-Gly-NHNH2
Liuokseen, jossa on 6,0 g H-Ala-Ser-Gly-OEt-hydrokloridia ja 2,8 ml trietyyliamiinia 50:ml:ssa DMF:a, lisätään 10,5 g Z-Trp-OTcp. 24 h kuluttua huoneenlämmössä poistetaan liuotin vakuumissa ja hierretään jäännös laimealla HCl:n vesiliuoksella ja etikkaesterillä. Jäännös liuotetaan 80 ml:aan DMF ja lisätään 12 ml hydratsiinihyd-raattia. 24 h kuluttua huoneenlämmössä saostuu otsikossa mainittu 'yhdiste eetteriä lisättäessä, se suodatetaan, pestään etanolilla ja"kuivataan.
M Z-Trp-Ala-Gly-L-Asn-oli
Liuokseen, jossa on 3,2 g Z-Trp-Ala-Ser-Gly-NHNH2:a 50 ml:ssa DMF:a, lisätään -20°:ssa C, 2,9 ml HC1, joka on 5,6-N dioksaanissa ja 0,67 ml butyylinitriittiä. Annetaan olla 15 min. lämpötilassa -20°C ja lisätään sitten 1,8 g L-asparaginoli-hydrokloridia ja 2,5 ml trietyyliamiinia. 15 min. kuluttua huoneenlämmössä haihdutetaan reaktioseosta voimakkaasti, laimennetaan sitten etikkaesterillä ja pestään laimealla suolahapon vesiliuoksella ja vedellä. Konsentroidusta liuoksesta saostuu otsikossa mainittua yhdistettä.
Analogisella tavalla valmistetaan vastaavista lähtöaineista souraavia kaavan I mukaisia po]ypeptidojä: 5 64798 ---.,--------—----------------- > I ! 20
Esimer- | B s G E Suolan /<*/„ i j D : i i kin no. I j muoto ] ---— -i -------- -- -<—----- 2 Ala j Ser Asp-OH HC1 - 1,03 3 Ala Ser Asn-OH HC1 —16,2a 4 Ala Ser Asn-OMe HC1 -17,0b 5 Ala Ser Asp-dioli HCl -20,0° 6 D-Ala Ser Asn-oli HCl +14,9a I 7 D-Ala Ser Asp-OH HCl - 4,6a | 8 : D-Ala Ser Asn-OH HCl - 8,73 9 D-Ala Ser Asn-OMe HCl -6,33 10 D-Ala Ser Asp-dioli HCl - 7,93 11 Ala Gly Asp-OH HCl +17,63 12 D-Ala Ser Asp(OMe)-OMe HCl - 2,43 13 D-Ala Gly Asp-OH HCl +29,8° 14 D-Ala Ser Asp(NHCH3)-oli HCl +18,0d . > i_______________________________________________ ___________________ a: c = 1,0 95-prosenttisessa etikkahapossa b: c = 1,0 vedessä c: c = 0,55 95-prosenttisessa etikkahapossa d: c = 0,51 95-prosenttisessa etikkahapossa
Claims (1)
- 6 64798 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten polypeptidien tai polypeptidijohdannaisten ja niiden suolojen tai happoadditiosuolojen valmistamiseksi, H-Trp-B-C-Gly-E I jossa kaavassa B on Ala tai D-Ala, C on Ser tai Gly ja E on NH-CH-CH--Y, jossa X ja Y ovat toisistaan riippumatta COZ tai x ch_ CH OH, jolloin Z on OH, OCH-, NH_, NHCH, tai , * ^ch3 tunnettu siitä, että a) ainakin yksi suojaryhmä poistetaan suojatusta yhdisteestä, jolla on kaavan I mukainen sekvenssi, tai b) kaksi peptidiyksikköä, jotka molemmat sisältävät vähintään yhden aminohapon tai aminoalkoholin suojatussa tai suojaamattomassa muodossa, liitetään toisiinsa amidisidoksella, jolloin peptidisidos muodostuu siten, että saadaan kaavan I mukainen aminohapposekvenssi, minkä jälkeen mahdollisesti suoritetaan kohdassa a) mainittu vaihe, tai c) ryhmä E muutetaan toiseksi, edellä määritellyksi ryhmäksi E, jolloin saadaan suojaamaton tai suojattu kaavan I mukainen yhdiste, minkä jälkeen viimeksi mainitussa tapauksessa suoritetaan kohdassa a) kuvattu vaihe; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1093977 | 1977-09-07 | ||
| CH1093977 | 1977-09-07 | ||
| CH1405877 | 1977-11-17 | ||
| CH1405877 | 1977-11-17 | ||
| CH546878 | 1978-05-19 | ||
| CH546878 | 1978-05-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782641A FI782641A (fi) | 1979-03-08 |
| FI64798B true FI64798B (fi) | 1983-09-30 |
| FI64798C FI64798C (fi) | 1984-01-10 |
Family
ID=27175220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782641A FI64798C (fi) | 1977-09-07 | 1978-08-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polypeptider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4187295A (fi) |
| EP (1) | EP0001061B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5448758A (fi) |
| AT (1) | AT372075B (fi) |
| CA (1) | CA1118768A (fi) |
| DE (1) | DE2860579D1 (fi) |
| DK (1) | DK381978A (fi) |
| ES (1) | ES473071A1 (fi) |
| FI (1) | FI64798C (fi) |
| IE (1) | IE47341B1 (fi) |
| IL (1) | IL55507A (fi) |
| IT (1) | IT1099493B (fi) |
| NZ (1) | NZ188345A (fi) |
| PH (1) | PH14006A (fi) |
| PT (1) | PT68522A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2546517B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1987-04-24 | Panmedica | Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US5097013A (en) * | 1988-07-14 | 1992-03-17 | Kao Corporation | Novel peptides possessing a macrophage chemotactic activity |
| NZ233071A (en) * | 1989-03-30 | 1993-02-25 | Sumitomo Pharma | Neurotrophic peptides, extraction from mammalian hippocampal tissue and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864481A (en) * | 1972-12-14 | 1975-02-04 | St Lukes Hospital | Anti disease producing synthetic material for the prevention suppression and diagnosis of multiple sclerosis and method of treatment therefor |
| US4113858A (en) * | 1975-01-20 | 1978-09-12 | St. Luke's Hospital | Novel compounds, compositions and methods of their use |
| FI770219A (fi) * | 1976-02-02 | 1977-08-03 | Sandoz Ag |
-
1978
- 1978-08-17 EP EP78100685A patent/EP0001061B1/de not_active Expired
- 1978-08-17 DE DE7878100685T patent/DE2860579D1/de not_active Expired
- 1978-08-29 FI FI782641A patent/FI64798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-29 DK DK381978A patent/DK381978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-05 IE IE1798/78A patent/IE47341B1/en unknown
- 1978-09-05 ES ES473071A patent/ES473071A1/es not_active Expired
- 1978-09-05 IL IL55507A patent/IL55507A/xx unknown
- 1978-09-05 NZ NZ188345A patent/NZ188345A/xx unknown
- 1978-09-05 AT AT0639878A patent/AT372075B/de active
- 1978-09-06 US US05/940,051 patent/US4187295A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-06 PH PH21573A patent/PH14006A/en unknown
- 1978-09-06 PT PT68522A patent/PT68522A/pt unknown
- 1978-09-07 CA CA000310850A patent/CA1118768A/en not_active Expired
- 1978-09-07 JP JP11055978A patent/JPS5448758A/ja active Pending
- 1978-09-07 IT IT27432/78A patent/IT1099493B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA639878A (de) | 1983-01-15 |
| EP0001061A1 (de) | 1979-03-21 |
| IE781798L (en) | 1979-03-07 |
| IT1099493B (it) | 1985-09-18 |
| DK381978A (da) | 1979-03-08 |
| US4187295A (en) | 1980-02-05 |
| ES473071A1 (es) | 1979-10-16 |
| PH14006A (en) | 1980-11-28 |
| IE47341B1 (en) | 1984-02-22 |
| NZ188345A (en) | 1981-05-01 |
| CA1118768A (en) | 1982-02-23 |
| EP0001061B1 (de) | 1981-04-01 |
| JPS5448758A (en) | 1979-04-17 |
| DE2860579D1 (en) | 1981-04-23 |
| FI64798C (fi) | 1984-01-10 |
| IL55507A (en) | 1981-12-31 |
| FI782641A (fi) | 1979-03-08 |
| PT68522A (fr) | 1978-10-01 |
| IT7827432A0 (it) | 1978-09-07 |
| AT372075B (de) | 1983-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| ES2304345T3 (es) | Ligandos del receptor de melanocortina. | |
| LT4650B (lt) | Heptapeptidiniai oksitocino analogai | |
| PT81407B (en) | Process for the preparation of peptides having pharmacological activity | |
| CZ297281B6 (cs) | Syntetický amid opioidního peptidu a farmaceutický prostredek | |
| HU181009B (en) | Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group | |
| HU185535B (en) | Process for preparing new gonadoliberin derivatives | |
| US4742156A (en) | Peptide antagonists of neurokinin B and opthalmic solutions containing them | |
| CA1197235A (en) | Enkephalin analogues | |
| HU203563B (en) | Process for producing opioid-polypeptides and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI82254B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider och salter daerav. | |
| HU199879B (en) | Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4665157A (en) | Peptide antagonists of neurokinin B | |
| FI64798B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polypeptider | |
| HU181843B (en) | Process for producing acth derivatives of psichopharmacological activity | |
| JPS58109460A (ja) | エンケフアリン誘導体 | |
| KR890002085B1 (ko) | 디히드로오로트산 유도체의 제조방법 | |
| EP0755942B1 (en) | N-amidino dermorphin derivative | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| DE2628006C2 (de) | Tridecapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| JPH03505734A (ja) | 非常にオピオイドレセプター選択性に優れたペプチド | |
| CA2385910A1 (en) | Somatostatin analogs for the treatment of cancer | |
| HUT63856A (en) | Process for producing peptides for treating the ageing and disorders of the immune system and central nervous system | |
| JPH04312599A (ja) | ポリペプチド骨格筋弛緩薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |