DE1543741B2 - Aminoaethylester und deren pharmakologisch nicht giftige salze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Aminoaethylester und deren pharmakologisch nicht giftige salze und verfahren zu deren herstellung

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DE1543741B2 DE19641543741 DE1543741A DE1543741B2 DE 1543741 B2 DE1543741 B2 DE 1543741B2 DE 19641543741 DE19641543741 DE 19641543741 DE 1543741 A DE1543741 A DE 1543741A DE 1543741 B2 DE1543741 B2 DE 1543741B2
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Description

(CH2),
CH- COO—(CH2);,- N
R1 R3
in der entweder R1 den Tetrahydrofurfurylrest und η die Zahl 1 oder R1 den Propenylrest und η die Zahl O bedeutet und R2 und R3 einen niedermolekularen Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest darstellen, und deren pharmakologjsch nicht giftigen Salzen, wobei der /?-(Naphthyl-l)- ß' - tetrahydrofurylisobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester ausgenommen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel
(CH2),
■2/n,
CH-COOH
in der R1 und η die obige Bedeutung haben, mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel
Y -(CH2), — N
in der Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R2 und R3 die obige Bedeutung haben, verestert und die freie Base gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
Die Erfindung betrifft Aminoäthylester der allgemeinen Formel
(CHA
CH-COO
-(CH2J2-N
in der entweder R1 den Tetrahydrofurfurylrest und η die Zahl 1 oder R1 den Propenylrest und η die Zahl O bedeutet und R2 und R3 einen niedermolekularen Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest darstellen, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, wobei der ^-(Naphthyl-l^/f-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester ausgenommen ist.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sowohl eine spasmolytische als auch eine die peripheren Blutgefäße erweiternde Wirkung besitzen.
Ein bekanntes auf die inneren Organe spasmolytisch wirkendes Mittel ist das aus der deutschen Auslegeschrift 1 044 098 bekannte l-Phenyl-2-cyclohexyl-2,2-bis-(diäthylaminomethyl)-äthan. Diese Verbindung besitzt aber keine gefäßerweiternde Wirkung auf die peripheren Blutgefäße. Nun ist es jedoch bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie beispielsweise des Gangräns ^er unteren Gliedmaßen, durch das eine Unterbrechung der Blutzirkulation, vor allem in den peripheren Blutgefäßen, hervorgerufen wird und das mit einer Infektion und einer Zersetzung von Gewebe mit krampfartigen Schmerzen verbunden ist, wichtig, ein Medikament zu verabreichen, das sowohl spasmolytisch wirkt als auch die peripheren Blutgefäße erweitert. Das obengenannte Spasmolyticum der deutschen Auslegeschrift 1 044 098 ist aber ebenso wie zahlreiche andere spasmolytische Mittel für eine solche Indikation nicht geeignet.
Eine Kombination der beiden genannten Wirkungen zeigt dagegen das bekannte Papaverin (6,7-Dimethoxy-1 -(3,4-dimethoxy benzyl)-isochinolin).
In Vergleichsversuchen wurde daher die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber dem Papaverin geprüft. Die spasmolytische Aktivität wurde nach dem Magnus-Test (Archives Anatomie Physiologie [1904], S. 102 und 103) bestimmt. Hierbei wurde die Wirkung der zu prüfenden Substanzen auf die am isolierten Zwölffingerdarm einer Ratte durch die Einwirkung von Bariumchlorid hervorgerufenen Spasmen geprüft und durch Vergleich mit der Wirksamkeit von Papaverin, die willkürlich mit 100 festgelegt wurde, der Papaverinkoeffizient ermittelt. Dieser stellt im Vergleich zu der verabreichten Papaverindosis die kleinste Dosis der jeweiligen Substanz dar, die in der Lage ist, die induzierten Bewegungen zu hemmen oder zu steigern.
Die periphere blutgefäßerweiternde Aktivität wurde nach der Methode der Schenkelrotametrie ermittelt, indem der Blutdurchfluß in der Schenkelarterie des Hundes bestimmt wurde. Bei dieser Methode wurde den Versuchstieren die zu untersuchende Substanz durch intravenöse Injektion in einer Menge von 1/33 der letalen Dosis oder durch intraarterielle Injektion in einer Menge von 1/130 der letalen Dosis je Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Die intravenös verabreichte Papaverinmenge betrug dabei 1 mg/kg und die intraarteriell verabreichte Papaverinmenge 0,25 mg/kg. Der auf Grund der Intensität und Dauer der Blutgefäßerweiterung für Papaverin ermittelte Koeffizient wurde wiederum für Papaverin selbst willkürlich mit 100 festgesetzt. In der nachfolgenden Tabelle sind die Papaverinkoeffizienten für die spasmölytische Wirksamkeit und die periphere blutgefaßerweiternde Wirksamkeit der geprüften Verbindungen zusammengestellt.
Papaverinkoeffizient Periphere
Blutgefäß-
Verbindung Spasmolyse erweiterung
in Magnus- nach der
Test bei Schenkel
BaQ2 rotametrie
100
Papaverin 100
Oxalat des /?-(Naphthyl-l)-
/S'-tetrahydrofurylisobutter-
säure-N-diäthylaminoäthyl- 376
esters (Beispiel 4) 800
Fumarat des )S-(Naphthyl-l)-
/S'-tetrahydrofurylisobutter-
säure-N-diäthylaminoäthyl- 196
esters (Beispiel 5) 200
(Meer
schwein
chen)
Oxalat des /S-(Naphthyl-l)-
iS'-tetrahydrofuryhsobutter-
säure-N-dimethylaminoäthyl- 99
esters (Beispiel 1) 1000
Oxalat des /S-(Naphthyl-l)-
/S'-tetrahydrofurylisobutter-
säure-N-piperidinoäthyl- 225
esters (Beispiel 2) 500
Oxalat des a-(Naphthyl-l)-
pent-4-ensäure-N-dimethyl- 270
aminoäthylesters (Beispiel 6) 330
die nur in dem betreffenden Körperteil auftritt. Bei den Schenkelrotametrieversuchen beim Hund stellte man beispielsweise fest, daß die Blutgefäßerweiterung nur an der Pfote auftrat, an der die Injektion erfolgte.
Außerdem tritt im Gegensatz zu Papaverin bei der Verabreichung des genannten sauren Oxalates praktisch keine Arterienspannung auf. Diese Verbindung hat auch eine viermal so starke lokalanästhetische Wirkung wie Diäthylaminoessigsäure-[2,6-xylidid],
ίο gemessen bei der Aufbringung auf der Haut eines Meerschweinchens. Ferner ist diese Verbindung sehr wenig toxisch, der LD50-Wert bei Mäusen beträgt intramuskulär 695 mg/kg und bei Ratten per os 1736 mg/kg.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine mindestens ebenso starke periphere Blutgefaßerweiterung hervorrufen wie Papaverin, dieser Verbindung aber hinsichtlich der spasmolytischen Wirkung weit überlegen sind. Sie können daher mit Vorteil zur Behandlung von Raynaudscher Krankheit und Buergerscher Krankheit, Liberation der unteren Gliedmaßen, Beinschwere, Akroparaesthesie oder Syndromen nach Venenentzündungen verwendet werden. Die täglichen Dosen liegen gewöhnlich bei oraler, parenteraler oder rektaler Verabreichung zwischen 0,010 und 2 g.
Das saure Oxalat von /S-(Naphthyl-l)-ß'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester besitzt eine sehr spezifische blutgefaßerweiternde Wirkung,
(CH2)„
CH- COOH
in der R1 und η die obige Bedeutung haben, mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel
Y-(CH2),-N
in der Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R2 und R3 die obige Bedeutung haben, verestert und die freie Base gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
Vorzugsweise führt man die Veresterung mit einem entsprechenden Hydroxyäthylaminderivat durch, wobei zweckmäßigerweise azeotrop verestert wird. Pharmakologisch nicht giftige Salze der erfindungsgemäßen Aminoäthylester sind beispielsweise solche der Phosphorsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure.
Beispiel 1
/?-(Naphthyl-l)-/3'-tetrahydrofurylisobuttersäure-. N-dimethylaminoäthylester
CH2
V/
O
CH2
CH3 COO — (CH2)2 — N
30 g β - (Naphthyl -1) - ß' - tetrahydrorurylisobuttersäure werden in 230 cm3 Isopropanol gelöst, die Lösung wird mit 10,7 g N-/?-Chloräthyl-dimethylamin versetzt und das Gemisch 8V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Isopropanol unter Vakuum abgedampft und der erhaltene sirupartige Rückstand mit einer wässerigen Kaliumcarbonatlösung behan-
delt und hierauf mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Die folgende Destillation des Extraktes ergibt 6,7 g ß-(Naphthyl-l)- ß' - tetrahydrofurylisobuttersäure - N - dimethylaminoäthylester als schwach gefärbtes öl vom Kp.! 09 182 bis 1830C. Die Ausbeute beträgt 19% der Theorie.
Nach nochmaliger Destillation siedet die Verbindung beim Kp.o68 168 bis 170°C; Brechungsindex nD 22'5 = 1,5655. '
Das Oxalat dieses Esters erhält man folgendermaßen: . .·...'
Man löst 3,5 g des obigen Esters in 8 cm3 Aceton. Hierzu gibt man eine Lösung von 1,3 g Oxalsäuredihydrat in 8 cm3 Aceton. Am Schluß der Zugabe fällt das Salz aus. Man saugt den Rückschlag ab, wäscht diesen mit Hexan und trocknet ihn unter Vakuum. Man erhält 2,8 g weiße Kristalle : vom F. 131,5 bis 133°C. Die Umkristallisation aus einem großen Überschuß Alkohol verändert den Schmelzpunkt nicht.
B e i s ρ i e 1 2
/9-(Naphthyl-l)-/?'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-piperidino äthylester
CH,
CH — COO — (CH2);, — N
I—CH,
Gemäß Beispiel 1 werden 30 g /S-(Naphthyl-l)-/3'-tetrahydrofurylisobuttersäure mit 15 g N-j9-Chloräthylpiperidin umgesetzt und aufgearbeitet. Durch Destillation werden 15 g/S-(Naphthyl-l)-/S'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-piperidinoäthylester als dunkles öl vom Kp.122 206 bis 2090C erhalten. Die Ausbeute beträgt 38% der Theorie. Durch nochmalige Destillation erhält man die Verbindung vom Kp.2 218 bis 22O0C und dem Brechungsindex Hx,23.= 1,5670.
Das Oxalat dieses Esters wird.folgendermaßen hergestellt: ;
Entsprechend dem Beispiel 1 behandelt man 3,95 g des oben erhaltenen Esters mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure. Die Lösung wird zum Sieden gebracht, wobei sich zu Beginn des Erhitzens ein Niederschlag bildet. :
Man erhält in quantitativer Ausbeute das kristalline Oxalat vom F. 146,5 bis 148,5° C.
Nach der Umkristallisation aus Äthylalkohol wird die analysenreine Verbindung vom F. 148 bis 1490C erhalten.
Beispiel 3
/J-(Naphthyl-l)-/9'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-morpholinoäthylester
CH — COO — (CH2)2 — N Unter Rückfluß erhitzt man 4 Stunden 38 g /MNaphthyl-l)-/3'-tetrahydrofurylisobuttersäure,450 cm3 trokkenes Xylol, 17,5 g N-/J-Hydroxyäthylmorpholin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure miteinander. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 10,5 g/?-(Naphthyl-l)-jS'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-morpholinoäthylester als gelbes öl vom Kp.li36 2240C erhalten. Die Ausbeute beträgt 20% der Theorie. Durch nochmalige Destillation wird die Verbindung vom Kp.O95 191 bis 192°C und dem Brechungsindex nD 21·5 = 1,571 erhalten.
Das Oxalat dieses Esters wird folgendermaßen hergestellt:
Gemäß Beispiel 1 behandelt man 4 g des obigen Esters mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäuredihydrat. Die Umsetzung erfolgt in der Kälte, und das Salz fällt am Ende der Säurezugabe aus. Man erhält 4 g weiße Kristalle vom F. 132 bis 134° C. Die Ausbeute beträgt 82,5% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol schmilzt das analysenreine Oxalat bei 133 bis 135° C.
Beispiel 4
Oxalat des ^-(Naphthyl-l)-^'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylesters
Bei lauwarmer Temperatur löst man 1,3 g Oxalsäuredihydrat in 8 cm3 Aceton. Die abgekühlte Lösung versetzt man mit 4 g ß-(Naphthyl-l)-/?'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester, gelöst in 10 cm3 Aceton, und erhitzt die Lösung 15 Minuten zum Sieden. Dann läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und stellt die Lösung 2 Stunden in einen Kühlschrank. Die dabei gebildeten Kristalle des Oxalates werden hierauf abgesaugt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,5 g weiße Kristalle des Oxalates. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Alkohol und dann aus einer Äthylacetat-Alkoholmischung (1:1) schmilzt die Verbindung bei 110 bis 1 ITC.
Der oben als Ausgangsmaterial verwendete /?-(Naphthyl - 1) - ß' - tetrahydrofurylisobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester wird gemäß Patent 1 237 134 wie folgt hergestellt:
; Man erhitzt 30 g 0-(Naphthyl-l)-/3'-tetrahydrofurylisobuttersäure in 230 cm3 Isopropanol mit 14 g N-jS-Chloräthyldiäthylamin 8V2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdampfen des Isopropanols im Vakuum wird der sirupartige Rückstand mit einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt und extrahiert anschließend mit Äther. Der Ätherextrakt wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und hierauf destilliert, wobei 28,5 g /3-(Naphthyl-l)-/?'-tetra-
hydrofurylisobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester als sehr viskose gelbe Flüssigkeit vom Kp.o 95 _, 09 198 bis 2020C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 70,5% der Theorie.
. B e i s ρ i e 1 5
Fumarsäuresalz des /S-(Naphthyl-l)-/?'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylesters
Man löst 4 g /?-(Naphthyl-l)-/?'-tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester, der wie im Beispiel 4 beschrieben gemäß Patent 1 237 134 erhalten wird, in 10 cm3 Äthanol und gibt eine Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 30 cm3 Äthanol zu. Die Mischung
wird dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend die Lösung auf das halbe Volumen konzentriert und mit Äther versetzt. Dann läßt man die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank stehen, wobei ein öl ausfällt, das sich durch Schaben an der Gefäßwand in weiße Kristalle vom F. 60 bis 900C umwandelt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man weiße Kristalle des Fumarsäuresalzes vom F. 87 bis 890C.
Beispielö
Oxalat des a-(Naphthyl-l)-pent-4-ensäure-N-dimethylaminoäthylesters
CH2=CH-CH2CH-COO-(CH2)2-N
CH,
CH3
Man erhitzt 24 g (0,106 Mol) a-(Naphthyl-l)-pent-4-ensäure in 200 cm3 Isopropanol mit 11 g (0,103 Mol) /J-Chloräthyl-N-dimethylamin 8x/2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abdampfung des Isopropanols im Vakuum wird der Rückstand mit einer Lösung von K2CO3 behandelt. Nach Trocknung über Na2SO4 extrahiert man mit Äther. Die Destillation des Extraktes liefert 22 g des a-(Naphthyl-l)-pent-4-ensäure-N-dimethylaminoäthylesters in der Form einer viskosen Flüssigkeit. Von diesem Ester werden nach der Methode des Beispiels 4 11,7g mit 2,97 g Oxalsäuredihydrat umgesetzt. Man erhält 7,6 g weiße, feste Sub-
IO stanz. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie. Durch zweimalige Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol (1:1) wird das analysenreine Oxalat vom F. 164 bis 165° C erhalten.
Beispiel7
Oxalat des a-(Naphthyl-l)-pent-4-ensäüre-N-diäthylaminoäthylesters
CH2=CH-CH2-CH-COO-(CH2)2-N
CO2H CO2H C2H5
CO2H CO2H
Man erhitzt 24 g (0,106 Mol) /?-(Naphthyl-l)-pent-4-ensäure in 200 cm3 Isopropanol mit 14 g (0,103 Mol) /7-Chloräthyl-N-diäthylamin 8V2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abdampfung des Isopropanols im Vakuum wird der sirupartige Rückstand mit einer Lösung von K2CO3 behandelt. Nach Trocknung über Na2SO4 extrahiert man mit Äther. Die Destillation des Extraktes liefert 21 g des a-(Naphthyl-l)-pent-4-ensäure-N-diäthylaminoäthylesters in der Form einer viskosen Flüssigkeit. Von diesem Ester werden nach der Methode des Beispiels 4 5,5 g mit 2 g Oxalsäuredihydrat umgesetzt. Man erhält 5,5 g Kristalle vom F. 108 bis 1100C. Durch drei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Äthylacetat und Alkohol (1:1) wird das analysenreine Oxalat vom F. 122 bis 124° C erhalten.
309 527/54':

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Aminoäthylester der allgemeinen Formel
    (CH2)„ R2
    CH-COO-(CH2)2—N ίο
    in der entweder R1 den Tetrahydrofurfurylrest und η die Zahl 1 oder R1 den Propenylrest und η die Zahl 0 bedeutet und R2 und R3 einen niedermolekularen Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest darstellen, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, wobei der /9-{Naphthyl - 1) - /P - tetrahydrofurylisobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester ausgenommen ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Aminoäthylestern der allgemeinen Formel
DE1543741A 1963-03-28 1964-03-24 Aminoäthylester und deren pharmakologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1493920 Expired DE1543741C3 (de)

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