DE1493920A1 - Aminoaether und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Aminoaether und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1493920A1 DE19641493920 DE1493920A DE1493920A1 DE 1493920 A1 DE1493920 A1 DE 1493920A1 DE 19641493920 DE19641493920 DE 19641493920 DE 1493920 A DE1493920 A DE 1493920A DE 1493920 A1 DE1493920 A1 DE 1493920A1
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Description

Dr, Hans-Heinridi Willrath Dr. Dieter Weber
PATENTANWÄLTE Telegrammadresse: WILLPATENT Posttdiecki FrankturtfMaln Sf β* Banks Dicfdntr Bank AG. Wittbaden
Kon» Nr. er« 80/
P H 93 920.9 (I 47 395 IVb/12q)
L 1 ό h a ; -
WIESBADEN, 14. Okt. Hlldastnsett ,.
P.O. Box 1327 '9"8
Telefon (06121) 37 27 20 H/gS
Serie 1083
Societe LIPHA. Lyonnaise Industrielle
Pharmaceutique, Societe Anonsnne, 115. Avenue Lacassagne, Lyon 3* Bhdne,
Prankreich
Aminoäther und Verfahren zu deren Herstellung
Priorität; 929 519 vom 28, März 1963 in Prankreich
Die Erfindung betrifft neue Aminoäther, die mit mindestens einem Kaphthyl- oder Haphthyl-methylrest substituiert sind, sowie die Salze und quaternären Ammoniumderivate dieser freien Basen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die neuen Aminoäther nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel
909828/1661
*3
wobei η eine ganze Zahl, höchstens 2 bedeutet, R1 ein Tetrahydrofurfurylrest, wenn η = 2 ist, oder ein ungesättigter aliphatlscher Best mit 3 "bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wenn η =1 ist, B2 einen niedermolekularen Alkylrest oder in Kombination mit B- und dem Stickstoffatom die Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe und R, einen niedermolekularen Alkylrest oder in Kombination mit B2 und dem Stickstoffatom die Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser neuen Aainoäther, ihrer Salze oder quaternären Ammoniumderivate, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalialkoholat des Alkohols der allgemeinen Formel
>CH-
0Vn-I
^ -CH2OH
909828/1661
worin R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminderlvat der Formel
worin Y ein Halogenatom ist und R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und die freie Base gegebenenfalls mit einer Säure in deren SaIs oder duroh Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in deren quaternäree Ammoniumderivat überführt. Vorzugsweise verwendet man dabei ein Alkalialkoholat, das duroh UmsetEung eines Alkaliamids mit dem entsprechenden Alkohol erhalten wurde, und besonders zweckmäßig ist es, ein mit Katriumamid hergestelltes HatriumaSoholat eu benutsen.
Bie für die Herstellung der nach der Erfindung verwendeten Alkalialkoholate benuteten Alkohole gewinnt man beispielsweise durch Reduktion eines Esters des entsprechenden erwünschten Alkohofs . Zweckmäßig geht man dabei so Tor, daß man einen Methylester mit Lithiumalanat in einem inerten Lösungsmittel reduziert,
Die Salze von Mineralsäuren und organischen Säuren der erfindungsgemäßen freien Basen, wie beispielsweise die Phosphorsäure-, Oxalsäure- oder Sumarsäures&ze, erhält man durch Neutralisation und die quaternären Ammoniumderivate durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylhalogenid, epeziell Methyliodid.
909828/1661
DIe neuen Aminoäther nach der Erfindung "besitzen beim Magnus-Test mit den isolierten Kaninchendarm krampflösende Aktivität, die 10 bis 40 mal größer ist als die des Papaverine. In Form der Adagerungssalze besitzen diese Verbindungen zusätzlich blutgefäßerweiternde Aktivifö auf das Coronasyatem und das periphere System, die in ihrer Stärke mit derjenigen der für diese Indikation bereits verwendeten besten Produkte vergleichbar ist. Schließlich besitzen die Verbindungen nach der Erfindung auch eine sehr hohe lokalanästhetische Wirksamkeit, die das Fünf- bis Zehnfache des Diäthylamino-dimethyl-2,6-acetanilidohlorhydrats erreichen kann.
Die Verbindungen nach der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer spasmolytischen Aktivität und ihrer blutgefäßerweiternden Aktivität für/Las Coronarsystem und periphere System geprüft.
Die spasmolytische Aktivität wurde nach eem Magnus-Test am isolierten Zwölffingerdarm einer Bfrfcte geprüft, wobei die Spasmen durch Einwirkung von Bariumchlorid hervorgerufen wurden, Der dabei ermittelte Papaverin-Koeffizient stellt Ib Vergleich zu der verabreichten Papaverindosis die kleinste Dosis der jeweiligen Substanz dar, die in der Lage ist, die induzierten Bewegungen zu hemmen oder zu steigern.
Der Atropin-Koeffizient wird in gleicher Welse bestimmt, doch wurden dabei die Spasmen durch Acetylcholin hervorgerufen,
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DIe blutgefäßerweiternde Aktivität wurde nach verschieben Methoden bestimmt, wie Bit Hilfe des Apparates nach Langendorff, womit man den Durchfluß durch die Herzkranzgefäße eines isolierten Kaninchenherzens messen kann. Der Langendorff-Koeffizient gibt die kleinste Dosis des untersuchten Produktes an, die den gleichen Durchfluß wie 10"' g Papaverin bewirkt, wobei das Papaverin den Koeffizienten 100 besitzt.
Außerdem wurde die blutgefäßerweiternde Aktivität durch den Koeffizienten der Sohenkelrotametrle bestimmt. Dieser Koeffizient wird wie oben ermittelt, indem man den Blutdurchfluß in der Schenkelarterle des Hundes bestimmt. Bei dieser Methode verabreicht man die zu untersuchenden Substanzen durch intravenöse oder intraarterielle Injektion. Das Papaverin erhält bei einer intraarteriellen Injektion von 1 Milligramm oder einer Intravenösen Injektion von 20 Milligramm einen Koeffizienten von 100.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Aktivitäten sowie die Toilzltäten verschiedener Verbindungen nach der Erfindung aufgeführt.
Im Falle, daß die Spasmen durch Bariumchlorid hervorgerufen wurden, wird die Aktivität von Papaverin unter gleichen Bedingungen mit dem Koeffizienten 100 wiedergegeben, während beim Hervorrufen der Spasmen mit Hilfβ von Azetylcholin die Aktivität durch den Koeffizienten 1000 ausgedrückt wird.
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Tabelle
1391/838606
Verbindung Jodmethylat des N-Diraethyl-
aminoäthoxy-ß-(naphthyl-l)-ü' tetrahydrofurylisobutans
Phosphat des N-Piperidino-Hthoxy /B-(naphthyl-l)-ß'-tetrahydro furyI/isobutan·
Jodmethylat von N-Diäthylaminonthoxy-tX.-(naphthyl-l)
Jodmethylat von N-Diiaethylamlno;ithoxy-«k-(naphthyl-l)
Phosphat von N-(ß-Athoxypipe·
ridino)^X-(naphthyl-l )-,&-%-hexen
Jodnethylat von N-^B-Athoxypyrrolidino)-ii-(naphthyl-i) οσ-Δ-4-hexen
°Phosphat von N-DidthylaBino-Oth(hthll)4
PapaverinKoeffizient bol BaCln
600
300
500-i000
1500
600 (Meerschvreinohen)
1000
200
\troρinKoeffizient bei \oetyloholin
100
100
Sohenkelrotaeetri©- Koeffizlent
<100
106
Liuagendorff-Koeffizient
30*»
<100
9M
160
Toxicit.it DL_0 in mg/kg !.!aus
per os
1500
180
15ΟΟ
intri- j intra-
tonea. venös
28
3,75
IS
10
30
Beispiel 1
a) ß- (Haphthyl-1 )-ß · -tetrahydrofuryliosbutanol-1
CH-CH2OH
In einen mit mechanischem Rührwerk, einen Rüokflußkühler und einem !Tropftrichter ausgerüsteten Kolben gibt man 14 g (0,37 Mol) LiAlH, und 1600 cnr trockenen Ither. Tropfenweise führt man aus dem Tropftrichter 120 g (0,41 Mol) Methyl-ß-(naphthyl-1)-ß»-tetrahydrof urylisobutyrat, gelöst in 120 cm' Äther, zu. Die Zugabegeschwindigkeit wird derart geregelt, daß der Äther zum sanften Siedsi gebracht wird. Die Zugabedauer beträgt 1 Stunde und 25 Minuten. Die gelbe Mischung wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Den gebildeten Komplex zersetzt man, indem man tropfenweise voMohtig 320 ear Wasser und dann 600 cnr 1O#ige Schwefelsäure zugibt. Nach Extraktion mit Ither und Trocknung des Extraktes über Na2SO, liefert die Destillation 89 g viskose gelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt IL0 Q5 Miiiit,ar B 0
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ι Die Ausbeute beträgt 82# (theoretische Menge 108,5 g).
Das nochmals destillierte Produkt ist analytisch rein und besitzt folgende Eonstanten:
Siedepunkt Ep0f816 Millibar = 179°°
24. 5 Brechungsindex η ^ = 1»595
berechnet 207 Acetylzahl
gefunden 211
Gewichtsanalyse:
berechnet 79,96 8,20
gefunden 79,95 7,95
Phenylurethan des ß-(Naphthyl-1)-f'-tetrahydrofurylisobutanols:
Schmelzpunkt F = 108 bis 1100O. Nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff ist das Produkt analytisch rein.
Gewichtsanalyse
berechnet 3,60
gefunden 3,65
N-Dimethylarainoäthoxy-ß- (naphthjt-1 )-ß*-tetrahydrof urylisobutan 909328/1661
VA-0H2
H-CH2-O(CH2)2-N
^CI
In ein trockenes Gerät gibt man 250 cm wasserfreies Benzol, 4 g (P,10 Mol = 3,9 g) 95*iges iratriumamid, 27 g (0,10 Mol) ß-ilTaphthyl-IJ-ß^tetrahydrofurylisobutanol-i. Unter Bückfluß erhitzt man eine Stunde und setzt naoh Abkühlung 11g (0,10 Mol - 10,7 g) N-j^-OhloräthylJ-dimethylaein hinzuv lach erneutem 16stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und die organische Schicht mit Benzol extrahiert. Sie Destillation des Extraktes liefert 25 g eines ziemlioh klaren öle, Kp0 jQ Millibar * 166 bis 168 °· Die beute beträgt 73t5£ (theoretische Menge 34,1 g).
Jodmethylat des N-Dimethylaminoäthoxy-ß-(naphthyl-1)-ß'-tetrahydrofurylisobutans.
Man löst 7 g (0,02303 Mol) H-Dimethylaminoäthoxy-ß-(naphthyl-1)-
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ß!-tetrahydrofuryliBobutan in 7 cm5 Xthanol. Tropfenweise setzt man hierzu 3 g (0,021 Mol) Methyl j odid. Es ist eine schwache Erwärmung der Flüssigkeit festzustellen, und Ätherzusatz bewirkt die Ausfällung eines Öles, das sich nach drei Stunden bei Zimmertemperatur verfestigt. Absaugen des kristallinen Produktes nach 48stündiger Aufbewahrung im Kühlschrank liefert 8 g Kristalle. Die Ausbeute beträgt 80# (theoretische Menge 9,95 g). Nach vier Umkristallisationen aus einem großen Alkoholüberschuß ist der Schmelzpunkt P = 153 bis 1550O (Rohr).
Gtowxhtsanalyse
berechnet gefunden
Oxalsäuresalζ des H-Diaethylaminoäthoxy-ß-(naphthyl-1)-ß'-tetrahydrofurylisobutans,
Nan behandelt 10,5 g (0,034 Mol) I-Dimethylaoinoäthoxy-S-(naphthyl-O-B^tetrahydrofurylisobutan mit der atöchiometrisohen Menge Oxalsäure. Bas Reaktionsgemisch wird unter Eückr fluö 15 Minuten lang erhitst. lach Abkühlung setit man 35 em Hexan hinzu. Sie Kristalliafcion des Gemisches liefert 6 g weis· se Kristalle, ϊ = 76 bis 78°C (Kapillarrohr). Die Ausbeute beträgt 60,6^6 (theoretische Menge 13,3$.
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0 % I 15 7 H % N 90
57, 78 6 ,09 2, 99
56, ,80 2,
Nach Umkristallisation aus einer Mischung yon Ithylacetat und Alkohol erhält man ein analytisch reines Produkt, das folgende Eonstanten besitzt:
F « 77 bis 790C (Kapillarrohr)
Säurezahl
(berechnet 259 (gefunden 247
Gewichtsanalyse
berechnet gefunden
0 % H % M
66,80 7,71 3,24 66,93 7,36 3,43
Beispiel 2
K-I)iäthylaiBinoäthoxy-[.e-(naphthyl-1 )-fi '-tetrahydrofuryl] -isobutan
C2H5
909828/1661
In einen trocknen Koben, der mit mechanischem Rührwerk und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gibt man 230 cm trockenes Benzol, 4 g (0,10 Mol = 3,9 g) 95#Lgee Natriumamid. Man setzt 27 g (0,10 Mol) ß-Uaphthyl-O-ß'-tetrahydrofurylisobutanol-i zu. Dann erhitzt man eine Stunde lang unter Rückfluß, wobei die Mischung braun wird. Nach dem Abkühlen setzt man tropfenweise 13,5 g (0,10 Mol) ß-Chloräthyl-N-diäthylamin zu. Man erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß. Der Überschuß an Natriumamid wird durch Zugabe einer gleichen Volumenmenge Wasser zerstört, und die organische Schicht wird mit Benzol extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat liefert die Destillation des Extraktes 28,5 g eines öligen gelben Produktes mit Amingeruch, Kp0 cn libar = 169 bis 171°°· Die Ausbeute beträgt 773* (theoretische Menge 36,9 g). Das nochmals destillierte Produkt hat folgende Konstanten:
Siedepunkt KpOf4oe Millibar " 160°C
25 Brechungsindex η ^ = 1,5583
2Ω
Dichte d £ = 1,o14 Es wurde in der Form des Jodmethylates analysiert.
N-Diäthylaminoäthoxy-fß-inaphthyl-i )-ß »-tetrahydro furylj-isobutan-j odmethylat
BAD ORIGINAL
9098 28/1861
Man löst 7,4 g (0,02 Mol) N-Diäthylaminoäthoxy- [ß-(naphthyl-1)-ß'-tetrahydrofurylj-isobutan in 8 cm Alkohol und setzt tropfenweise 3 g (0,021 Mol) Methyljodid zu. Nach Aufhören der exothermen Reaktion versetzt man das Gemisch mit 100 cm trockenem Ither. Es scheidet sich ein öl ab, das beim Kratzen mit einem Glasstab rasch in eine weiße kristalline Masse übergeht. Nach einer Nacht im Kühlschrank wird der feste Stoff abgesaugt, mit Äther gewaschen und über PoOe *m Vakuum getrocknet. Man erhält 9 g weiße Kristalle, P = 66 bis 700G (lapillarrohr). Sie Ausbeute beträgt 88# (theoretische Menge 10,2 g). Nach zwei Umkrlstallisationen aus Alkohol-Äther und dann Alkohol alleine 1st das Produkt analytisch rein. Es schmilzt bei 89 bis 910O (Kapillarrohr). Das Produkt 1st schwach hygroskopisch. Nachdem man es einige Tage an der Luft hat stehen lassen, schmilzt es deutlich bei 72 bis 740C.
Gewichtsanalyse
C * H * I *
berechnet 58,71 7,49 24,82
gefunden 58,63 7,36 24,93
Beispiel 3
N-Piperldinoäthoxy-[ß-(naphthyl-1)-ß'-tetrahydrofurylj-isobutan
BAD ORIGINAL
009828/1881
H-CH2-O-(CH2 )2-
Entsprechend den Bedingungen des Beispiele 2a) behandelt man
27 g (0,10 Mol) ß-(Haphthyl)-ß»-tetrahydrofurylisobu*anol-1 mit 15 g (0,10 Mol = 14,8 g) N-(ß-Chloräthyl)-piperidin. Die Destillation liefert 28 g einer viskosen Flüssigkeit, Ep0 gQ hie 0 816 Millibar = 19° bis 192 σ· Die Ausbeute beträgt 73,53t (theoretische Menge 38,1 g). Das nochmals destillierte Produkt besitzt folgende Eonstanten :
*Ρθ,545 Millibar Brech-ungsindex
bls
ΡΩ
1,564
Bs wurde in ?orm ob ines Phosphates analj&ert.
H-Piperidinoäthoxy-[ß-(naphthyl-1)-ß·-tetrahydrofuxyi -isobutanphosphat
Man löst 3,8 g (0,01 Mol) H-Piperidinoäthoxy-[ß-(naphthyl-1)- ß·-tβtrahydrofuryIj-isobutan in 10 ctn5 Isopropanol. Die Lösung
909828/1661
BAD ORIGINAL
.15- 1^93920
versetzt man tropfenweise mit 1,2 g (0,019 Mol = 1,17g) 85#iger Orthophosphorsäure. Das Isopropanol wird im Vakuum abgedampft und der viskose Rückstand mit 14 cm warmem Äthanol aufgenommen. Die Kristallisation erfolgt nach Ablauf einer Nacht. Nach Waschen des Feststoffes mit Ither und Trocknung im Vakuum erhält man 4 g Kristalle, F = 1260C (Kapillarrohr). Die Ausbeute beträgt 83?* (theoretische Menge 4,8 g). Nach Umkristallisation aus Alkohol ist das Produkt anäfrtisch rein. F « 130 bis 1320C (Kapillarrohr)·
Gewichtsanalyse
berechnet gefunden
Beispiel 4
N- (ß-Äthoxymorpholino )-ß-tetrahydrofuryl-ß'-(naphthyl-1)-isobutan
C 2L H 99 MM N %
62, 62 7, 79 2 ,92
62, 58 7, 3 ,00
!H-CH2-O- (CH2 )2-N\^ yO
BAD ORIGINAL 909828/1661
Unter den Bedingungen des Beispiels 3b) "behandelt man 27 g (0,10 Mol) ß-^aphthyl-O-ß^tetrahydrofurylieobutanol-i mit 23 g (o,155 Mol) N-(ß-Chloräthyl)-inorpholin in Gegenwart von trockenem Toluol als Lösungsmittel. Durch Destillation erhält man 25 g eines gerben Öls von schwachem Geruch, Kp^ bar Ä 2O5 Ms 207°c» Brechungsindex n2j = beträgt 65,5% (theoretische Menge 38,3 g).
Oxalsäuresalz des N-(ß-Ä"thoxymorpholino)-ß-tetrahydrofuryl-ß'-(naphthyl-1)-isobutans
Man "behandelt 3,8 g (0,010 Mol) N-(ß-Äthoxymorpholira)-ß-tetrahydrofuryl-ß'-(n4phthyl-1)-isol)utan mit 1,3 g (0,0103 Mol) OxaV säuredihydiEfc. Man erhält 3,9 weiße Kristalle, F = 84 bis 860C (Eapillarrohr). Die Ausbeute beträgt 83# (theoretische Menge 4f7 g). Eine Umkristallisation aus Äthylacetat verändert den Schmelzpunkt nicht.
Säurezahl (berechnet 236
(gefunden 231
Gewichtsanalyse
berechnet 65,94 7,45 2,96
gefunden 66,03 7,29 2,89
BAD 909828/1661
Beispiel 5
a-(Naphthyl-1)-A-4-hexenol-1
CH3-CH=CH-CH2-CH-Ch2 OH
In ein dichtes und trockenes Gerät gibt man 3,5 g (0,095 Mol) Lithiumalanat und 400 cur wasserfnLen Äther. Aus einem Tropftrichter fügt man tropfenweise 25,5 g (0,10 Mol) <x-(Naphthyl-1 )-hexensäuremetbjLester in 50 cm wasserfreiem Äther zu. Sie Zugabegeschwindigkeit wird derart geregelt, daß der Äther zum sanften Siefen gebracht wird. Sie Sauer 4er zgabe beträgt 40 Minuten, Sie Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden lang erwärmt. Sie Zersetzung des Komplexes erfolgt durch Zugabe von 80 cm5 Wasser und dann 150 era 1Obiger Schwefelsäure· Sie Ätherschicht wird getrocknet und dann destilliert. Man erhält; das gewünschte Produkt in Form einer klaren gelben Flüssigkeit mit quantitativer Ausbeute.
Sas Produkt hat folgende Konstanten: Kp1,36 Millibar β 136°C
1,36 Millibar
21 ^ * 1,604
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21 Brechungsindex η ^ * 1,604 Dicht. a 2J.5 -LO493
Acetylzahl
berechnet 247 gefunden 237
Gewichtsanalyse
"berechnet gefunden
84,92 8,01 84,86 7,86
Phenylurethan
10 g des in ob%r Weise erhaltenen Produktes we An zu 5 g Fhenylisocyanat gegeben. Die Flüssigkeit erwärmt sich, und die exotherme Reaktion dauert ungefähr 10 Minuten. Fach Stehen über Facht isoliert man einen weißen, etwas pastenartigen, festen Stoff, der aus 60 cur Tetrachlorkohlenstoff utnkristallisiert wird. Man erhält 6,5 g weiße Kristalle, P = 75 bis 770C (erhitztes Platin).
Gewichtsanalyse
berechnet gefunden
ZL H 2L. 4 F f
79 ,98 6, 71 4 ,66
79 ,44 6, 77 ,03
F-Dläthylamlnoäthyl-a-(naitthyl-1)-/\ -4-hexenäther
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In ein trockenes Gerät gibt man 690 cnr trockenes Benzol, 12 g (0,3 Mol = 11,7 g) 97#iges Natriumamid. Tropfenweise fügt man 69 g (0,3 Mol) a-(Naphthyl-1)-&-4-hexenol-1 zu. Die Mischung wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Schon zu Beginn der Erwärmung stellt man eine Ammoniakfreigabe fest. Nach Abkühlung auf Normaltemperatur fügt man tropfenweise 40,5 g (0,3 Mol) ß-Chloräthyl-N-diäthylamin zu. Die Mischung wird 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach 5minütiger Erwärmung erscheint ein Niederschlag. Nach beendigter Reaktion setzt man dem Reaktionsgemisch Wasser zu, dann wird die vorher getrocknete organische Schicht destilliert. Man erhält 71 g einer klaren gelben Flüssigkeit, die unter 0,75 Millibar bei 158 bis 160°gfdestilliert. Die Ausbeute beträgt 73# (theoretische Menge 97,5 g).
Das nochmals destillierte Produkt ist analytisch rein und besitzt folgende Eonstanten:
K*O,367 Millibar β 145'5 ble 146'5°°
OIL
Brechungsindex η J « 1,552
d23 = 0,957 d BAD 0RIGINAL
909828/1661
0«wichtsanelyββ
O * H * Η 4L
berechnet 81.21 9,60 4,30
gefunden 81,25 9,51 4,3w
JodBethylat von H-Diäthylaminoäthoxy-a-(naphthyl-i)-Δ-4-hexen
Unter den Bedixgingen des Beispiele 4a) "behandelt man 16,2 g (0,05 Mol) N-Diäthylaminoäthoxy-a-(naphthyl-1)-A-4-hexen mit 7 g (0,05 Mol) Methyljodid. Das Produkt krietallieiert langsam im Kühlschrank, und man erhält 16 g weiße, etwas klebrige Kristalle. Die Ausbeute beträgt 69£ (theoretische Menge 23,2 g). Nach ewei Umkristallisationen aus Alkohol-Xther ist das Produkt analytisch rein. P « 80 bis 820O (Kapillarrohr), Mohwach hygroskopisch.
Gewichtsanalyse
0 % H * H *
berechnet 59,10 7,33 2,99
gefunden 59,67 7,34 2,88
Beispiel 6
N-Dimethylaminoäthoxy-oc- (naphthyl-1 )-£ -4*texen
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H93920
CH3-CH-CH-Ch2-CH-CH2-O- (Oh2 )2-:
Sntspreohend Beispiel 4b) behandelt van 23 g (0,10 NoI) a-(Faphthyl-i)-^4-hexenol-1 alt 11 g (0,10 Hol) ß-Ohloräthyldioethylanin. Sie Destillation liefert 22 g viskose gelbe Flüssigkeit, Ip0 816 mllll)ar ■ 147 bis 1480O. Die Ausbeute beträgt 74£ (theoretische Menge 29,7 g)· Das noohnals destillierte Produkt ist analytisch rein und kai» gefärbt. Ss besitst folgende Konstanten t
KPO,65 Millibar « 1,573
» 0,989
Jodnethylat -ron K-Dieethylaminoäthoiy-a-(naphthyl-i)-Δ-4-hexen
Sntspreohend den Bedingungen des Beispiels 4a) behandelt man 8 g (0,027 Mol) H-DinethylaiBinoätho3Ey-a-(naphthyl-1)-A-4-hexen mit 4 g (0,028 Mol) Methyljodid. Man erhält 6,5 g schwach gel-
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be Kristalle, P = 69 bis 710O (Kapillarrohr). Sie Ausbeute beträgt 545* (theoretische Menge 12 g). Nach zwei Unkristallisationen aus Alkohol und Ither ist das Produkt analytisch rein.
P s 80 bis 820O (Kapillarrohr) Gewichtsanalyse
C * H % H %
berechnet 57,41 6,88 3,18
gefunden 57,26 6,68 9,26
Beispiel 7
*-6-(Ithoxyperidlno)-«- (naphthyl-1 )-&4-hexen
CH3-CHaOH-CH2-CH-OH2-O- (CH2 ) 2-IQ ^
Man erhitBt eine Stunde unter Rliokfluß 4 g (0,10 Mol - 3,9 g) 9$^iges latriraaaid, 230 ca' trockenes Bensol und 23 g (0,10 Mol) a-(Va$fchyl-1)-A-4-hexenol-1. lab Abkühlung rereetet aan tropfenweise «it 15 g (0,10 Mol β 14,7 g) I-(ß-Chloräthyl)-piperidin.
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Die In üblicher Weise behandele Beaktloneaisohung liefert 21 g gelbes öl von schwachen Aaingeruoh. Kp^ cji imi4n»r β 168 bis 1700C. Bas nochaale destillierte Produkt ist analytisch rein und besitBt folgende Konstantent
*P0,544 Millibar « 158 hle 160°0 n20 d * 1,5688
(Jewiohtsanalyse
JL
berechnet 81,87 9,26 4,15
gefunden 81,16 8,97 4,15
H-(β-Xthoxypiperidino)-a-(napUhyl-1)-A-4-hexenhydrophosphat
Eine Lösung von 21 g (0,062 Mol) H-(e-lthoxypiperidino)-a-(naphthyl-1)-A-4-hexen in 53 cm* Isopropanol versetzt man mit 7 g (0,062 Mol ■ 6,1 g) 85£iger Orthophosphorsäure. Hach einer Hacht im Kühlschrank wird die halbfeste weiße Masse mit einer Xthersohioht bedeckt. Der gebildete fest Stoff wird, nachdem er mehrere Tage im Kühlschrank gestanden hat, abgesaugt. Sobald man einen Kristall dee xProduktee pur Auslosung der Kristallisation beifügt, erfolgt diese genügend rasch. Man erhält 23,5 g weiße Kristalle, P «= 108 bis 1100C (erhitztes Platin). Die Ausbeute beträgt 843* (theoretische Menge 28g). Hach zwei ümkristal-
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liaatlonen aus ΑΏοηοΙ alt anaohlleie&Aer Auefällung alt lther erhält man weiße Kristalle, dl· feigende Konstanten beeitieni
F - 112 Ms 1140O (erhitBtee Platin)
berechnet 257 (tür zwei Säurefunktionen) Säurezahl
gefunden 255 N L·
Gewichtsanalyse 3, 21
0 * JUL 3, 29
berechnet 63,45 7,87
gefunden 62,77 7,33
Beimlel 8
K-(ß-lthoxypyrrolidino)-a-(naphthyl-1)-Δ-4-hexen
Ch-OH=CH-CH2-OH-OH2-O- (OH2 )2-1f
Man erhitzt eine Stunde lang unter Rückfluß 230 cm trockenes Benzol, 4 g (0,10 Mol = 3,9 g) 95£iges Vatriuaamid und 23 g (0,10 Mol) a-(Haphthyl-1)-A-4-hexenol-1. Nach Abkühlung versetzt man mit 13,5 g (0,10 Mol » 13,36 g) N-(Chloräthyl)-pyrrolidin. Man erhitzt 16 Stunden lang unter Rückfluß, und die tib-
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liehe Behandlung liefert 18 g riekoM gelte llüvaigkeit tob Amingeruch mit folgenden Konstantem
KPO,475 Millibar " 1W w» 1β4°°
η23 « 1,5695
d Sie Ausbeute beträgt ungeflhr 56Ji (theoretieohe Menge 32,3 g)·
Oxaleäureeali de· I-(t-ithoiypjrrolidino)-a-(naph-|hyl-1 )-Δ-4-ηβ»ηβ
Eine Löeung von 1,85 g (0,0147 NoI) Oxalelxureoihydrat in la oe5 Aoeton rereetet wan alt 4,75 g (0,0147 Hol) !-(«-Ithoxypyrrolidino)-a-(naphtlj(L-1) -Δ-4-hexen und 2 oa" Aoeton. Die eit einer Hexaneohioht bedeokte Bealrtioneeiioliung krietallieiert raeoh in üihleohrank. Nan ^rhllt 5,5 g weile KrietaU·, 1 .■ 100 bis 10300 (erhitetee Platin). Di· Auebeute betragt *M (theoretieohe Meng· 6,6 g). Itoh üitarietallieation vom Alkohol bleibt der Soheelipunkt unrerlndert, und dee Produkt hat fügend· Saureiahlent
bereohnet 870 9 8 π JcL.
.72		 7, 56 V 4
gefunden 274 Ja
69		 ,61 7, 57 -S-
3, 		2L·
38
Gewicht sanalyee 69 /166 1 3, 57
bereohnet 28
gefunden
90
Jodaethylat von I-(6-Xthoxypyrrolldlno)-a-(na$fchyl-1)-Δ-4-ηβχ·η
15 Minuten e rhi tit «an inter BüokfluB 8 g (0,0246 Mol) I-(I-lthoxypyrrolidino)-«-(naphthyl-1)-^\-4-hex*n in 8 e»5 Aikohel «1t 7,4 g (0,05 Hol) Methyl Jod id. Die flüssigkeit kühlt «an auf Il««exv«peiatui all, »edeokt al· «it lther und IKft si· «in· laoht lang in Kühle·**·** atahe«. Man erhält 9 g Kriatall·, f * 60 el· 650O (erhltitee flatin). Die Ausbeute beträgt 78* (theevetiaehe Menge 11,5 g). laeh drei üekrtoballieationen aus Alk·«, ist das weife Produkt aaalytieoh rein. Is sohailBt bei 81 Die ·9°0 (erhitite· flatin).
Qevlehtaanalyse
59,34 i,93 3,00 27,27 gefinden 59,22 6,74 2,96 27,35
I« »evexken ist, dai die T*rw«nd«t· MethylJodideeng· sieh 1« ütoersohut über 10O]I9 besagen auf dJi atlohioaetrisohe Meng·, befindet. Andernfalls erhalt «an ein Uli·· Produkt, das nicht krlstallisiart.
a-(Naph.thyl-1 )-/^ -4-pentenol-1 909828/1661
U93920
Zu einer Mischung ron 4,5 g (0,115 Mol) Ilthlumalanat und 500 on5 trookene» Ither gibt ma 27»5 g (0,114 Mol) a«(Naphthyl-1 )-/^~4-penteneäuremthylester, gelSst in 55 our Ither. Sie Zugabedauer betrlgt 50 Minuten. 4 Stunden lang βrhitet man unter Rückfluß. Sie Zersetzung dee Komplexeβ erfolgt durch Zugabe ron 105 OTD5 Wasser und 195 on* 10biger Schwefelsäure. Die Destillation liefert 18,5 g einer undurchsichtigen Flüssigkeit,
Kp0 815 Millibar * 12δ ^1-8 127°σ· Die Ausbeute betrügt 76,5Jt (theoretische Menge 24,2 g). Das nochmals destillierte Produkt 1st analytisch rein und besitzt folgende Konstanten:
*P0,544 Millibar
.25
.26
1,045 1,607
Acetyleahl
biB
(berechnet 263 (gefunden 260
BAD OfilGJNA}.
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GewlchtBanalyee
0 %
berechnet 84,89 7,60
gefunden 84,44 7,62
N-Di&thylaainoäthoxy-a-(naphthyl-1)-4-4-peten f
^2%
2H5
Entsprechend Beispiel 9a) läßt van 21 g (0,10 Mol) oc-(Haphthyl-1 )-£ -4-pentenol-i mit 13,5 g (0,10 Mol) ß-Oaloräthyl-I-diathylaain reagieren. Die Destillation liefert 18 g gelte Flttssigkelt ■it Aalngeruoh, KpQ Q^ Millibar "1^8 We HO0O, Die Ausbmte betragt 58jt (theoretisohe Menge 31 g)· Das noohaals destillierte Produkt besitEt folgende Kontanten:
*P0,68 Millibar d22 = 0,9916
2, n d Γ 1'5672
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c)
Oxalsäuresalz des N-Diäthylaminoäthoxy-a-(naphthyl-
Unter schwacher Erwärmung löst man 4,1 g (o,o32 Hol) Oxalsäuredihydrat in 23 cm5 Aceton. Diese lösung versetzt man tropfenweise mit 10 g (0,032 Hol) ff-Diäthylaininoäthoxy-(naphthyl-1 )-^-4-penten. Nach beendigter Zugabe erhitzt man die Lösung 5 Hinuten lang unter Rückfluß. Hoch inwirmem Zustand überführt man sie in einen Beoher und setzt 10 cm Hexan zu. Den gebildeten festen Stoff saugt man nach einer Nacht im Kühl· schrank ab, trooknet ihn im Vakuum und erhält 9,5 g weißes pastenartiges Produkt. Die Ausbeute beträgt 67# (theoretische Menge 14,1 g). Nach zwei Umkrietallis&tionen aus Äthylacetat ist das Produkt rein und besitzt folgende Eonstanten:
Schmelzpunkt F Säurezahl
57 bis 580C (erhitztes Platin) berechnet 279 gefunden 278
Gewichtsanalyse
berechnet gefunden
O % H
68,84 7,78 3,49 68,72 7,92 3,66
d)
N-Diäthylaminoäthoxy-a-(naphthyl-1)-^-4-pentenhydre-
phosphat
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Man löst 30 g (0,096 Mol) α-(Naphthyl-1 )-diäthylaminoäthoxy-Δ-4-penten in 60 cnr Isopropanol. Hierzu gibt man 10 g (0,098 Mol) 85^ige Orthophosphorsäure. Sie Mischung wird wie im Beispiel 8c) behandelt. Man erhält 24 g weiße Kristalle, die bei 95 bis 97°C schmelzen (erhitztes Platin), Die Ausbeute beträgt 60$ (theoretische Menge 40 g). Bas erhaltene Produkt ist schon rein? denn nach Umkristallisation aus Alkohol-Äther ist der Schmelzpunkt unverändert.
Gewicht sanalyse
berechnet 61,62 7,88 3,42
gefunden 61,76 8,01 3,51
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Claims (4)

Patentänspr tt c h e
1. Aminoäther der alIge«βinen Formel
OH-OH2-O- (OH ) ""1^
in der η eine ganee Zahlt hlohstens « 2 ist, R1 den Tetrahydrofurfurylreet bedeutet, wenn η = 2 ist, oder einen ungesättigten+ aliphatischen Beet mit 3 hie 4 Kohlenetoffatomen bedeutet, wenn η « 1 ist, B2 einen niederaolekularen Alkylreet oder in Kombination mit B. und dem Stickstoffatom die Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe und B_ einen niedermolekularen Alkylrest oder in Kombination mit B2 und dem Stickstoffatom die Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe bedeutet, und deren Salze und quatemären Annnoniumderivate ·
2. Verfahren sur Herstellung von Aminoäthern der allgemeinen Poreel
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H-OH2-O-(OH2)2-H
in der η eine ganze Zahl, höchstens = 2 ist, R1 den Tetrahydrofurfurylrest bedeutet, wenn η » 2 ist, oder einen ungesättigten aliphatischen Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn η * 1 ist, R2 einen niedermolekularen Alkylrest oder in Kombination mit R, und den Stickstoffatom die Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe und R* einen niedermolekularen Alkylrest oder in Kombination mit R2 und dem Stickstoffatom die Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe bedeutet, und deren Salem und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein AlWLlalkoholat des Alkohols der allgemeinen Formel
J^CH-
in der R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit ei· nem Aminderivat der Formel
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in der T ein Halogenatom bedeutet und B2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert und die freie Base gegebenenfalls mit einer Saure in deren Salze oder durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in deren quaternäres Amuoniumderlvat überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2r dadurch gäenneelehnet, dafl mm ein durch Umsetsuag τση Alkaliamid mit dem betreffenden Alkohol gewonnenes Alkalialkoholat -verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, am$kmn durch Uneetsrang alt iratriumaaid mit dem betreffenden Alkohol gewonnenes Fatritoealkoholat veet.
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