KR20030004371A - 항생 활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체 - Google Patents

항생 활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 항균제로서 유용하다:
상기 식에서,
HET는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 및(또는) 가능한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 임의치환된 N-연결된 5원 헤테로아릴 고리이거나, 또는
HET는 C 원자 상에서 상기한 바와 같이 임의치환된, 총 3개 이하의 질소 헤테로 원자를 함유하는 N-연결된 6원 헤테로아릴 고리이고,
Q는 예를 들면 하기 (Q1)으로부터 선택되고,
(Q1)
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고,
T는 예를 들면 하기 화학식 (TC5)의 기들로부터 선택되고,
(TC5)
[여기서, Rc는 예를 들면 R13CO-, R13SO2- 또는 R13CS-이고, R13은 예를 들면 임의치환된 (1-10C)알킬 또는 R14C(O)O(1-6C)알킬이고, R14는 임의치환된 (1-10C)알킬이다].
또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 그를 함유하는 약학 조성물을 기술한다.

Description

항생 활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체 {Oxazolidinone Derivatives With Antibiotic Activity}
국제 미생물 단체는 항생제 내성이 발달하면 현재 사용가능한 항균제가 효과가 없는 균주가 생겨날 수 있다는 심각한 우려를 계속 표명하고 있다. 일반적으로, 세균성 병원균은 그람-양성 또는 그람 음성 병원균으로 분류할 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원균 모두에 효과적인 활성을 갖는 항생 화합물이 일반적으로 넓은 범위의 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 특히 그람-양성 병원균들에 대해 우수한 활성을 갖기 때문에 주로 그러한 병원균에 대해 효과적인 것으로 여겨지지만, 특정 그람-음성 병원균에 대해서도 효과적인 것으로 생각된다.
그람-양성 병원균, 예를 들면 포도구균, 장구균, 연쇄구균 및 항산균은, 일단 들어서면 치료하기도 어렵고 병원 환경으로부터 박멸하기도 어려운 내성 균주의 발달 때문에 특히 중요하다. 그러한 균주의 예로는 메티실린 내성 포도구균(MRSA), 메티실린 내성 코아귤라제 음성 포도구균(MRCNS), 페니실린 내성 폐렴 연쇄구균 및 다중 내성 장구균이 있다.
이러한 내성 그람-양성 병원균의 치료에 임상적으로 효과적인 주요 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이고 신독성 및 이독성과 관련이 있다. 또한, 가장 중요한 것은, 반코마이신 및 다른 글리코펩티드에 대한 항생 내성도 나타나고 있다는 것이다. 이러한 내성은 꾸준한 속도로 증가하여 그람-양성 병원균의 치료에 있어서 이 약제들의 효능을 점점 더 감소시키고 있다. 또한, 상부 기도 감염의 원인이 되는 특정 그람 음성 균주의 치료에 사용되는 β-락탐, 퀴놀론 및 마크로라이드와 같은 약제에 대해서도 내성이 증가하고 있다. 이런 균주에는 헤모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타랄리스가 포함된다.
옥사졸리디논 고리를 포함하는 특정 항생 화합물은 종래 기술에서 기술되었다(예를 들면, 그레고리(Walter A. Gregory) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 및 1989, 32(8), 1673-81; 박(Chung-Ho Park) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165]). 5-메틸아세트아미드 측쇄를 갖는 그러한 항생 옥사졸리디논 화합물은 포유류 펩티다아제 대사를 받을 수 있다. 또한, 알려진 항생제에 대한 박테리아 내성은, 예를 들면 (i) 이전에는 활성이 있었던 약물 특이 분자단의 효능이나 여력을 떨어뜨리는 박테리아에서의 활성 결합점의 발달, 및(또는) (ii) 주어진 약물 특이 분자단을 화학적으로 비활성화시키는 수단의 발달에 의해 발달할 수 있다. 따라서, 유리한 약리학적 프로필을 갖는 새로운 항생제, 특히 새로운 약물 특이 분자단을 함유하는 화합물을 찾아야 할 필요성이 계속 남아 있다.
본 발명은 항생 화합물, 특히 치환된 옥사졸리디논 고리를 함유하는 항생 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 그 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 용도, 및 그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 MRSA 및 MRCNS를 비롯한 그람-양성 병원균, 특히 반코마이신에 내성을 나타내는 다양한 균주들 및 아미노글리코사이드 및 임상용 β-락탐 모두에 내성을 갖는 장구균에 대해서 뿐만 아니라, 헤모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타랄리스와 같은 까다로운 그람 음성 균주들에 대해서도 유용한 활성을 갖는 새로운 종류의 치환 옥사졸리디논 고리를 함유하는 항생 화합물 군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
상기 식에서,
HET는 N-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서, (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로 원자 또는 (ii) 임의적인 추가의 질소 헤테로 원자와 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고, C 원자 상에 옥소 또는 티옥소 기에 의해 임의치환되고(거나); C 원자 상에 1 또는 2개의 (1-4C)알킬기에 의해 임의치환되고(거나); 가능한 질소 원자(단, 그에 의해 고리가 4원화 되지는 않음) 상에 (1-4C)알킬에 의해 치환된 것이거나; 또는
HET는 (연결하는 헤테로 원자를 비롯하여) 총 3개 이하의 질소 헤테로 원자를 함유하는 N-연결된 6원 헤테로아릴 고리로서, 적합한 C 원자 상에 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되고 임의의 가능한 C 원자 상에 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체에 의해 임의치환된 것이고;
Q는 하기 Q1 내지 Q9로부터 선택된 것이고:
여기서,
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
A1은 탄소 또는 질소이고;
B1은 O 또는 S(또는, Q9에서만 NH)이고;
Xq는 O, S 또는 N-R1(여기서, R1은 수소, (1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬임)이고;
Q7에서, 각 A1은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되며 최대 2개의 질소 헤테로 원자는 6원 고리 내에 있고, Q7은 (A1이 탄소인 경우) A1원자 중 어느 하나를 통해 T에 연결되고, 5원 고리에서 명시된 탄소 원자를 통해, 또는 (A1이 탄소인 경우) A1을 통해 연결되고;
Q8은 5원 고리 내 명시된 탄소 원자들 중 하나를 통해 T에 연결되고, 벤조 고리에서 표시된 연결 결합의 양쪽에 있는 2개의 명시된 탄소 원자들 중 하나를 통해 연결되고;
Q9는 표시된 연결 결합의 양쪽에 있는 2개의 명시된 탄소 원자들 중 하나를 통해 연결되고;
T는 하기 (TA) 내지 (TD)(여기서, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2는 그 아래에 정의함)의 기들로부터 선택되고;
(TA) T는 하기 기들로부터 선택되거나:
(TAa) AR1, AR1-(1-4C)알킬-, AR2(탄소 연결), AR3;
(TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
(TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
(TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-0-;
(TAe) AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- (q는 0, 1 또는 2);
(TAf) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 임의치환된 N-연결된 (완전 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계;
(TAg) 탄소 연결된 트로폴-3-온 또는 트로폴-4-온(상기 연결 위치에 인접하지 않은 위치에서 임의치환됨); 또는
(TB) T는 하기 기들로부터 선택되거나:
(TBa) 할로 또는 (1-4C)알킬 {히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, -NRvRw, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), CY1, CY2 또는 AR1로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환됨}[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임];
(TBb) -NRv1Rw1[여기서, Rv1은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이고; Rw1은 수소, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-4C)알킬-CO- 또는 (1-4C)알킬S(O)q- (q는 1 또는 2)임];
(TBc) 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐;
(TBd) R10CO-, R10S(O)q-(q는 0, 1 또는 2) 또는 R10CS-
[여기서, R10은 하기 기들로부터 선택된다:
(TBda) CY1 또는 CY2;
(TBdb) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw(여기서, Rv 및 Rw는 상기 정의한 바와 같음), 에테닐, 2- (1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐 또는 2-(AR2)에테닐; 또는
(TBdc) (1-4C)알킬 {상기 (TBa)에서 정의한 바와 같이 임의치환되거나, 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2)에 의해 임의치환됨}]; 또는
(TC) T는 하기 기들로부터 선택되거나:
(TCa) O, N 및 S(임의 산화됨)로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 질소 또는 sp3탄소 원자를 통해 연결된, 임의치환되고 완전 포화된 4원 모노시클릭 고리;
(TCb) O, N 및 S(임의 산화됨)로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되며, (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에 완전히 포화된, 임의치환된 5원 모노시클릭 고리;
(TCc) O, N 및 S(임의 산화됨)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해연결되며, (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에 완전히 포화된, 임의치환된 6원 또는 7원 모노시클릭 고리; 또는
(TD) T는 하기 기들로부터 선택되고:
(TDa) 유일한 고리 헤테로 원자로서 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하고, 3원, 4원 또는 5원 스피로-탄소-연결된 고리에 의해 치환된(하지만, 연결 위치에 인접한 곳은 아님) 치환된 5원 또는 6원 고리계(고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결됨)로 이루어지며,
(i) (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에는 완전히 포화되고,
(ii) 고리계 내에 하나의 -N(Rc)-기를 함유하거나(질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우 적어도 2개의 탄소 원자는 연결 위치로부터 떨어져 있음), 또는 임의 치환체(연결 위치에 인접한 것은 아님) 내에 하나의 -N(Rc)-기를 함유하고,
(iii) 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의로 더 치환된
바이시클릭 스피로 고리계; 또는
(TDb) 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자(및 임의로 추가의 O 또는 S 고리 헤테로 원자)를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 가교를 함유하며,
(i) (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에는 완전히 포화되고,
(ii) 고리 내에 하나의 O 또는 S 헤테로 원자, 또는 하나의 -N(Rc)-기를 함유하거나(질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우 적어도 2개의 탄소 원자는 연결 위치로부터 떨어져 있음), 또는 임의 치환체(연결 위치에 인접한 것은 아님) 내에 하나의 -N(Rc)-기를 함유하고,
(iii) 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의로 더 치환된
7원, 8원 또는 9원 바이시클릭 고리계(고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결됨);
위에서, Rc는 하기 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기들로부터 선택되고:
(Rc1) (1-6C)알킬 {1 이상의 (1-4C)알카노일기에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)되고(거나), 시아노, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, 페닐(아래 정의하는 AR의 경우와 같이 임의치환됨), (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 일치환되거나; (1-6C)알킬 사슬의 제 1 탄소 원자를 제외한 임의의 원자 상에, 히드록시 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)되고(거나), 옥소, -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2)에 의해 임의로 일치환됨};
(Rc2) R13CO-, R13SO2- 또는 R13CS-
{여기서, R13은 하기 (Rc2a) 내지 (Rc2e)로부터 선택된다:
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(Rc2b) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;
(Rc2c) (1-10C)알킬 {히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴[-O-P(O)(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴[-O-P(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)되고(거나); 포스포네이트[포스포노, -P(O)(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)-알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시- (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노,(1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S (O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로 (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-[(1-4C)알킬S(O)q-의 (1-4C)알킬 기는 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴(-O-P(O)(OH)2, 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체), 포스피릴(-O-P(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체), 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, 카르복시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(0)p- ((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- 및 AR2 및 AR3 함유기들의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 버젼들로부터 선택된 하나의 기에 의해 임의치환됨], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH(p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2임), 및 AR2 및 AR3 함유기들의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 버젼들로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)됨};
(Rc2d) R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서, R14는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노((1-4C)알킬기는 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의치환됨), 벤질옥시- (1-4C)알킬 또는 (1-1OC)알킬((Rc2c)에 대해 정의한 바와 같이 임의치환됨)임];
(Rc2e) R15O- [여기서, R15는 벤질, (1-6C)알킬((Rc2c)에 대해 정의한 바와 같이 임의치환됨), CY1, CY2 또는 AR2b임]};
(Rc3) 수소, 시아노, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2((1-4C)알킬)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 또는 하기 화학식 (Rc3a)의 기
[여기서, X00는 -OR17, -SR17, -NHR17및 -N(R17)2이고; R17은 수소이고(X00가 -NHR17및 -N(R17)2인 경우), R17은 (1-4C)알킬, 페닐 또는 AR2이고(X00가 -OR17, -SR17및 -NHR17인 경우); R16은 시아노, 니트로, (1-4C)알킬술포닐, (4-7C)시클로알킬술포닐, 페닐술포닐, (1-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시카르보닐임];
(Rc4) 트리틸, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj) =CHC(=O)-
[여기서, Rd는 (1-6C)알킬이고, Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re가 함께 (3-4C)알킬렌 사슬을 형성하고; Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, -NRvRw(여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임), (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이고; Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고; Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이고; Ri는 수소, (1-6C)알킬, AR1, AR2, AR2a, AR2b이고; Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬임];
위에서,
AR1은 임의치환된 페닐 또는 임의치환된 나프틸이고;
AR2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하고(하지만, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 고리 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우)를 통해 연결된, 임의치환된 5원 또는 6원의 완전 불포화된(즉, 최대의 불포화도를 갖는) 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR2a는 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결된(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우), AR2의 부분적으로 수소화된 버젼(즉, 완전 불포화도는 아닌 약간의 불포화도를 갖는 AR2 계)이고;
AR2b는 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 고리 질소 원자를 통해 연결된, AR2의 완전히 수소화된 버젼(즉, 불포화가 없는 AR2 계)이고;
AR3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는(하지만, O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지는 않음) 임의치환된 8원, 9원 또는 10원의 완전히 불포화된(즉, 최대의 불포화도를 갖는) 바이시클릭 헤테로아릴 고리 (바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결됨)이고;
AR3a는 바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결된(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우), AR3의 부분적으로 수소화된 버젼(즉, 완전 불포화도는 아닌 약간의 불포화도를 갖는 AR3 계)이고;
AR3b는 바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 고리 질소 원자를 통해 연결된, AR3의 완전히 수소화된 버젼 (즉, 불포화가 없는 AR3 계)이고;
AR4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는(하지만, O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지는 않음) 임의치환된 13원 또는 14원의 완전히 불포화된(즉, 최대의 불포화도를 갖는) 트리시클릭 헤테로아릴 고리(트리시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결됨)이고;
AR4a는 트리시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결된(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우), AR4의 부분적으로 수소화된 버젼(즉, 완전 불포화도는 아닌 약간의 불포화도를 갖는 AR4 계)이고;
CY1은 임의치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이고;
CY2는 임의치환된 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이다.
본 명세서에서, 고리가 sp2탄소 원자를 통해 연결될 수 있고, 연결 sp2탄소 원자 외에서는 완전 포화된다고 하는 경우, 상기 고리가 C=C 이중 결합 내의 탄소 원자들 중 하나를 통해 연결되는 것으로 이해해야 한다.
또다른 구체예에서, (Rc1)은 (1-6C)알킬 상의 상기 임의적 페닐 치환체가 뒤에서 정의하는 AR1에 대해서와 같이 임의치환되는 것 외에는 상기와 같이 정의되고; (Rc2c)는 상기 정의한 바와 같고 (1-10C)알킬로서의 R13상의 임의적 치환체로서 카르복시를 더 포함한다.
(TAf) T가 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 임의치환된 N-연결된 (완전 치환된) 5원 헤테로아릴 고리계인 경우, 하기 화학식 (TAf1) 내지 (TAf6)[특히, (TAf1), (TAf2), (TAf4) 및 (TAf5), 그 중에서도 (TAf1) 및(또는) (TAf2)]의 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. (TAf)의 상기 바람직한 값들은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1에 존재하는 경우 특히 바람직하다.
상기 식에서,
R6은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, 카르바모일 및 시아노로부터 (적절한 경우 독립적으로) 선택되고;
R4및 R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, (2-4C)알카노일옥시-(1-4C)알킬, 벤즈옥시-(1-4C)알킬, (2-4C)알카노일아미노, -CONRvRw, -NRvRw 및 (1-4C)알킬{히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw, -NRvRw(여기서, RvRw는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임)에 의해 임의치환됨}로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R4는 하기 (TAfa) 내지 (TAfc)의 기들 중 하나로부터 선택되거나, (적절한 경우) R4및 R5중 하나는 R4및 R5값들의 상기 리스트로부터 선택되고, 다른 하나는 하기 (TAfa) 내지 (TAfc)의 기들 중 하나로부터 선택된다:
(TAfa) 하기 화학식 (TAfa1)의 기:
{상기 식에서, Z0는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; X0및 Y0는 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), RvRwNSSO2-, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (1-4C)알카노일 및 -CONRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X0및 Y0중 하나는 상기 열거한 X 및 Y 값들로부터 선택되고, 다른 하나는 페닐, 페닐카르보닐, -S(O)q-페닐(q는 0, 1 또는 2), N(페닐)카르바모일, 페닐아미노술포닐, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), N-(AR2)카르바모일 및 (AR2)아미노술포닐로부터 선택되고; 여기서, (TAfa) 내 임의의 페닐기는 (1-4C)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환될 수 있다};
(TAfb) 화학식 -≡-H 또는 -≡-(1-4C)알킬의 아세틸렌;
(TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a 또는 -X1-Y1-AR3b {여기서, X1은 직접 결합 또는 -CH(OH)-이고, Y1은 -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- 또는 C(=O)O-(CH2)m-이거나; 또는 X1은 -(CH2)n- 또는 -CH(Me)-(CH2)m-이고, Y1은 -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=O)O-(CH2)m- 또는 -S(O)q-(CH2)m-이거나; 또는 X1은 -CH20-, -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-이고, Y1은 -CO-(CH2)m-, CONH-(CH2)m- 또는 -C(=S)NH-(CH2)m-이고; 추가로, X1이 -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-인 경우, Y1은 -SO2-이고, X1이 -CH2O- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-인 경우, Y1은 -(CH2)m-이고; n은 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이고; Y1이 -(CH2)m-NH-(CH2)m-인 경우, 각 m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택된다}.
-X1-의 값이 2원자 연결이고 예를 들어 -CH2NH-와 같이 표시된 경우, 화학식 (TAf1) 내지 (TAf6)의 기에 결합되는 것은 왼쪽 부분(여기서 -CH2-)이고, 화학식 (TAfc)의 정의에서 -Y1-에 결합되는 것은 오른쪽 부분(여기서 -NH-)이라는 것을 이해해야 한다. 마찬가지로, -Y1-이 2원자 연결이고 예를 들어 -CONH-와 같이 표시된 경우, -X1-의 오른쪽 부분에 결합되는 것은 -Y1-의 왼쪽 부분(여기서 -CO-)이고,(TAfc)의 정의에서 AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a 또는 AR3b 잔기에 결합되는 것은 -Y1-의 오른쪽 부분(여기서 -NH-)이다.
바람직하게는, R6은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R4및 R5는 수소, (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R4및 R5중 하나는 (TAfa)의 군으로부터 선택된다. (TAf1) 내지 (TAf6) 상의 다른 바람직한 치환체는 후술하는 실시예에 예시하였다. 그러한 바람직한 치환체를 갖는 (TAf2)가 가장 바람직하다.
(TAg) T가 탄소 연결된 트로폴-3-온 또는 트로폴-4-온(상기 연결 위치 (TAg)에 인접하지 않은 위치에서 임의치환됨)인 경우, 하기 화학식 (TAg1), (TAg2) 또는 (TAg3)의 기로부터 선택되는 것이 바람직하다. (TAg)의 상기 바람직한 값들은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1에 존재할 때 특히 바람직하다.
상기 식에서, R7은,
(TAga) 수소, (1-4C)알킬{플루오로, 히드록시, (1-4C)알콕시 및 -NRvRw로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 제외)됨}; 또는
(TAgb) R8-O-, R8-S-, R8-NH- 또는 R8R8-N-[여기서, R8은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬{둘다 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 -NRvRw로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 제외)됨}, (2-4C)알케닐{1 또는 2개의 -NRvRw 치환체에 의해 임의치환됨}, (1-4C)알카노일{-NRvRw 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의치환됨}, 페닐-(1-4C)알킬 또는 피리딜-(1-4C)알킬{페닐 및 피리딜(바람직하게는 피리딘-4-일) 고리는 1 또는 2개의 -NRvRw 치환체에 의해 임의치환됨}로부터 (적절한 경우 독립적으로) 선택됨]; 또는
(TAgc) 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디노{3 및/또는 4 위치에서 (1-4C)알킬에 의해 독립적으로 임의치환됨}, 4 위치에서 R-, R9-O-, R9-S-, R9-NH- 또는 R9R9-N-에 의해 치환된 피페리디노[여기서, R9는 수소, (1-4C)알킬{히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 -NRvRw로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 제외)됨} 및 피페라지노{4 위치에서 (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 (1-4C)알킬술포닐에 의해 임의치환되고, 3 및/또는 5 위치에서 (1-4C)알킬에 의해 독립적으로 임의치환됨}로부터 (적절한 경우 독립적으로) 선택되고, 여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임].
(TC) (TCa) 내지 (TCc)에 정의된 임의 치환체 및 기들의 바람직한 값들은 하기 화학식 (TC1) 내지 (TC4)에 의해 정의된다:
상기 식들에서,
(TC1)에서, >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)-이고 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
(TC2)에서, m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)-이고, G는 -0-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
(TC3)에서, m은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)-(Rq 및 Rr이 둘다 수소인 경우는 제외)이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
(TC4)에서, n1은 1 또는 2이고; o1은 1 또는 2이고, n1 + o1 = 2 또는 3이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고; Rp는 수소, (1-4C)알킬(그러한 치환이 >A3-B3-에 의해 정의되는 경우는 제외), 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
(TC1), (TC2) 및 (TC4)에서, m1, n1 및 o1은 앞에서 정의한 바와 같고, >A3-B3-은 >N-CH2-이고, G는 >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4C)알콕시, >C=N-OH,>C=N-(1-4C)알콕시, >C=N-NH-(1-4C)알킬, >C=N-N((1-4C)알킬)2(상기 G에서 마지막 2개의 (1-4C)알킬기는 히드록시에 의해 임의치환됨) 또는 >C=N-N-CO-(1-4C)알콕시이고, >는 2개의 단일 결합을 나타내고;
Rq는 수소, 히드록시, 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
Rr은 (적절한 경우 독립적으로) 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R11은 수소, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬이고, R12는 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)(여기서, m2는 0, 1 또는 2임)이고;
G, >A3-B3- 및 Rp에 의해 정의되는 고리 치환 외에는, 각 고리계는 >A3-에서의 연결에 인접하지 않은 탄소 상에서, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬(트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR-옥시메틸, AR-티오메틸, 옥소(=O)(G가 >N-Rc이고 Rc가 앞에서 정의한 바와 같은 (Rc2)의 기인 경우는 제외)로부터 독립적으로 선택되거나, Rc로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체, 및 히드록시 또는 할로(마지막 2개의 임의치환체는 G가 -O- 또는 -S-인 경우만)에 의해 추가로 임의치환될 수 있고;
여기서, AR은 임의치환된 페닐, 임의치환된 페닐(1-4C)알킬, 임의치환된 나프틸, 임의치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 임의치환된 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계(여기서, 바이시클릭 헤테로아릴 고리계는 바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 어느 하나 내의 원자를 통해 연결될 수 있고, 모노- 및 바이시클릭 헤테로아릴 고리계 둘다 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 (부분적으로) 수소화될 수 있음)이고;
Rc은 앞에서 정의된 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기들로부터 선택된다.
의문을 피하기 위해, ()m1, ()n1및()o1은 (-CH2-)m1, (-CH2-)n1및 (-CH2-)o1을 각각 나타낸다(상기한 바와 같이 임의치환됨).
(TC1) 내지 (TC4)의 상기 정의 및 추가의 임의치환체에서, AR은 바람직하게는 AR2이고, 추가의 임의치환체는 바람직하게는 Rc에 대해 열거된 값들로부터는 선택되지 않는다. G의 바람직한 값은 >N(Rc) 또는 >C(R11)(R12)이다.
(TCa) 내지 (TCc) 및 (TC1) 내지 (TC4)에 정의된 임의치환체 및 기들의 특히 바람직한 값들은 하기 화학식 (TC5) 내지 (TC11)에 들어 있다:
[여기서, Rc는 앞 또는 뒤에서 열거한 값들 중 어느 하나를 갖는다].
(TC5), (TC6), (TC7) 및 (TC9)가 특히 바람직하고, 그 중에서도 Rc가 앞 또는 뒤에서 열거한 값들 중 어느 하나(특히 후술하는 바람직한 R13값을 갖는 R13CO-)를 갖는 (TC5)가 특히 바람직하다. (TC5)에서, Rc는 (Rc2)의 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 특히 후술하는 바람직한 R13값을 갖는 R13CO-가 바람직하다. (TC7)에서, Rc는 (Rc3) 또는 (Rc4)의 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기한 바람직한 (TCa) 내지 (TCc) 값들은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1내에 존재할 때(특히 HET가 이속사졸일 때) 특히 바람직하다.
(TDa) T가 (TDa)에 정의된 바이시클릭 스피로-고리계인 경우, 화학식 (TDa1) 내지 (TDa9)의 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. (TDa)의 상기 바람직한 값들은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1 내에 존재할 때 특히 바람직하다:
상기 식에서,
(i) A4연결기는 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자(적절한 경우, 이중결합은 어느 방향으로도 향함)이고;
(ii) * 및 ** 표시된 위치에 있는 고리 탄소 원자들 중 하나는 -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-(1-4C)알킬, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-(1-4C)알킬[여기서, 중앙의 -CH2- 사슬 연결은 (1-4C)알킬에 의해 일치환 또는 이치환됨]의 기들 중 하나에 의해 대체되지만, * 표시된 위치는 A4가 질소 원자 또는 sp2탄소 원자인 경우 A4연결을 함유하는 고리에서 -NH-에 의해 대체되지는 않고, * 표시된 위치는 (TDa1), (TDa4) 및 (TDa5)의 3원 고리에서 -NH-에 의해 대체되지는 않고;
(iii) 상기 고리계는 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬(트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR2-옥시메틸, AR2-티오메틸, 옥소(=0)(고리가 >N-Rc를 함유하고 Rc가 (Rc2) 군인 경우 외) 및 히드록시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의(추가) 치환되고;
Rc는 앞 또는 뒤에서 열거하는 값들 중 어느 하나를 갖는다.
(TDb) T가 (TDb)에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 가교를 함유하는 7원, 8원 또는 9원 바이시클릭 고리계인 경우, 하기 화학식 (TDb1) 내지 (TDb14)에 표시된 고리 골격들에 의해 정의되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
상기 식에서,
(i) 상기 고리계는 0, 1 또는 2개의 질소 원자(및 임의로 추가의 O 또는 S 고리 헤테로 원자)를 함유하고, 존재하는 경우, 고리 질소, O 또는 S 헤테로 원자(들)은 (TDb1)의 3원 고리의 일부분으로서 외에 임의의 위치에 있고;
(ii) 상기 고리계는 양쪽 고리 내 임의의 위치[가교 머리 위치 또는 (TDb2), (TDb6) 및 (TDb11)의 4원 고리 내 sp2탄소 원자 외]에 있는 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자(적절한 경우, 이중 결합은 어느 방향으로도 향함)를 통해 연결되고;
(iii) 연결 위치에 인접하지 않은 위치에 있는 고리 탄소 원자들 중 하나는-NRc-[가교 머리 위치에서는 아님], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(1-4C)알킬, >C(H)CH2-NHRc, >C(H)-CH2-NRc-(1-4C)알킬[여기서, 괄호 안에 표시한 수소 원자는 가교 머리 위치에 치환이 있고 중앙의 -CH2- 사슬 연결이 (1-4C)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 경우 존재하지 않음]의 기들 중 하나에 의해 치환(고리가 O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 경우 이외)되지만, 상기 고리계가 고리 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우, -NRc-, O 또는 S에 의한 고리 탄소 원자의 어떠한 치환도 상기 연결 위치로부터 2개의 탄소 원자 이상 떨어져 있고;
(iv) 상기 고리계는 (TDa)에 기재된 바이시클릭 스피로 고리계의 경우와 같이 가능한 고리 탄소 원자 상에서 임의 (추가) 치환되고, Rc는 앞 또는 뒤에서 열거하는 값들 중 어느 하나를 갖는다.
불안정한 안티-브레트(anti-Bredt) 화합물은 이 정의에서 의도하지 않는다는 것을 이해할 것이다(즉, sp2탄소 원자가 가교 머리 위치를 향하는 (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) 및 (TDb14) 구조를 갖는 화합물).
(TDb)의 특히 바람직한 값들은 하기 화학식 (TDb4), (TDb8) 및/또는 (TDb9)의 구조들이다[여기서, Rc는 앞 또는 뒤에서 열거하는 값들 중 어느 하나를 갖는다]. (TDb)의 상기 바람직한 값들은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1 내에 존재할 때 특히 바람직하다.
또다른 구체예에서, 하기 화학식 (IP)에 의해 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
HET는 N-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서, (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로 원자 또는 (ii) 임의적인 추가의 질소 헤테로 원자와 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고, C 원자 상에 옥소 또는 티옥소 기에 의해 임의치환되고(거나); C 원자 상에 1 또는 2개의 (1-4C)알킬기에 의해 임의치환되고(거나); 가능한 질소 원자(단, 그에 의해 고리가 4원화 되지는 않음) 상에 (1-4C)알킬에 의해 치환된 것이거나;
Q는 하기 화학식의 기이고:
{여기서,
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R6p는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (2-4C)알카노일옥시이고;
>A-B-는 화학식 >C=C(Ra)-, >CHCHRa-, >C(OH)CHRa- 또는 >N-CH2-(>는 2개의 단일 결합을 나타냄)의 기[여기서, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬임]이고;
D는 O, S, SO, SO2또는 NR7P이고;
R4P및 R5P는 독립적으로 옥소(=O)[하지만, R7p가 하기 (PC)군인 경우는 아님], (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, ARp-옥시메틸, ARp-티오메틸(여기서 ARp는 하기 정의하는 바와 같음)이거나, 또는 독립적으로 하기 R7p에 대해 정의하는 바와 같되, R4p및 R5p는 페닐, 벤질, ARp(하기 정의하는 바와 같음), 테트라졸 고리계, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 아니고, D가 O 또는 S일 경우, R4p및 R5p는 추가로 독립적으로히드록시 또는 브로모이고;
R7p는 하기 (PA) 내지 (PE)로부터 선택되고:
(PA) 수소, 시아노, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐;
(PB) 페닐, 벤질, ARp(하기 정의하는 바와 같음) 또는 테트라졸 고리계[테트라졸 고리의 1 또는 2 위치에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일에 의해 임의로 일치환됨]{여기서, 테트라졸 고리계는 고리 탄소 원자에 의해 NR7p의 질소에 연결됨};
(PC) R10pCO-, R1OpS02- 또는 R10pCS-
여기서, R10p는 하기 (PCa) 내지 (PCf)로부터 선택된다:
(PCa) ARp(하기 정의하는 바와 같음);
(PCb) 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 1,3-디옥솔란-4-일 또는 1,4-디옥산-2-일 또는 1,3-디옥산-4-일[(1-4C)알킬(동일탄소 이치환 포함), 히드록시(하지만, 히드록시에 의해 치환된 1,3-디옥솔란-4-일, 1,4-디옥산-2-일 및 1,3-디옥산-4-일은 제외), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨];
(PCc) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, 2-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에테닐, 2-(5원 또는 6원의 (부분적으로) 수소화된 헤테로아릴)에테닐, 2-페닐에테닐[여기서, 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 가능한 탄소 원자 상에서 (1-4C)알콕시, 할로, 시아노 및 (1-4C)알킬술포닐(페닐 치환체의 경우만)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환됨];
(PCd) (1-10C)알킬[히드록시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의치환되거나(동일탄소 이치환 포함), 또는 시아노, 할로, (1-1OC)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(2-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, 포스포노, (1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴, 디-(1-4C)알콕시포스포릴, (1-4C)알킬S(O)q-, 페닐, 나프틸, 페녹시, 나프톡시, 페닐아미노, 나프틸아미노, 페닐S(O)q-, 나프틸S(O)q-(여기서, 상기 페닐 및 나프틸 기들은 (1-4C)알콕시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환됨), 또는 CYp(하기 정의하는 바와 같음)에 의해 임의로 일치환되고, 여기서 (적절한 경우) p는 1 또는 2이고, q is 0, 1 또는 2임];
(PCe) R11pC(0)0(1-6C)알킬[여기서, R11p는 임의치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 임의치환된 페닐, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 임의치환된 (1-10C)알킬임];
(PCf) R12p0-[여기서, R12p는 벤질 또는 임의치환된 (1-6C)알킬임];
(PD) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC (=O)-[여기서, Rd는 (1-6C)알킬이고, Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd와 Re가 함께 (3-4C)알킬렌 사슬을 형성하고, Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 (1-6C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이고, Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고, Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬, Ri는 수소, (1-6C)알킬, 임의치환된 페닐 또는 임의치환된 5-또는 6원 헤테로아릴 (및 그의 (부분적으로) 수소화된 버젼)이고, Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬임];
(PE) R14pCH(R13p)(CH2)m- [여기서, m은 0 또는 1이고, R13p는 플루오로, 시아노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 히드록시이고, (단, m이 0인 경우, R13p는 플루오로 또는 히드록시가 아님) R14p는 수소 또는 (1-4C)알킬임];
여기서, ARp는 임의치환된 페닐, 임의치환된 페닐(1-4C)알킬, 임의치환된 나프틸, 임의치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
또한, ARp는 임의치환된 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계(여기서, 바이시클릭 헤테로아릴 고리계는 바이시클릭 계를 포함하는 고리 양쪽 내의 원자를 통해 연결될 수 있고, 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로아릴 고리계 둘다 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, (부분적으로) 수소화될 수 있고;
CYp는 (i) 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리; (ii) 5원 또는 6원 시클로알케닐 고리; (iii) 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴옥시, 5원 또는 6원 헤테로아릴-S(O)q-, 5원 또는 6원 헤테로아릴아미노 [및 그의 (부분적으로) 수소화된 버젼]및 (iv) 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴, 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴-S(O)q-, 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴아미노 [및 그의 (부분적으로) 수소화된 버젼]으로부터 선택되고, 여기서 q는 0, 1 또는 2이고, CYp의 상기 고리계 중 어느 하나는 할로, (1-4C)알킬[CYp가 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리일 경우 동일탄소 이치환 포함], 아실, 옥소 및 니트로-(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환될 수 있다.
본 명세서의 이 구체예 (IP)에서, "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다. 예를 들면, (1-6C)알킬에는 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기의 참조는 직쇄형의 경우에만 구체적인 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 참조는 분지쇄형의 경우에만 구체적인 것이다. 유사한 규약이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들면 할로(1-4C)알킬에는 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸이 포함된다.
본 명세서의 이 구체예 (IP)에서, '5원 또는 6원 헤테로아릴' 및 '헤테로아릴 (모노시클릭) 고리'는 (달리 말하지 않으면) 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5원 또는 6원 아릴 고리를 의미한다. 달리 말하지 않으면, 그러한 고리는 완전히 방향족이다. 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리계의 특정예로는 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 및 티오펜이 있다.
본 명세서의 이 구체예 (IP)에서, '5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계' 및 '헤테로아릴 (바이시클릭) 고리'는 5원 고리 또는 또다른 6원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 바이시클릭 고리계를 의미한다. 달리 말하지 않으면, 그러한 고리들은 완전히 방향족이다. 5/6 및 6/6 바이시클릭 고리계의 특정예로는 인돌, 벤조푸란, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤즈이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린 및 나프티리딘이 있다.
본 명세서의 이 구체예 (IP)에서, '4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리'는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 의미하고, '5원 또는 6원 시클로알케닐 고리'는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리를 의미한다.
R11p, R12p, Ri및 ARp의 헤테로아릴 (모노시클릭 또는 바이시클릭) 고리 내 알킬, 페닐 (및 잔기를 함유하는 페닐) 및 나프틸기 및 고리 탄소 원자의 특정 임의 치환체에는 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로, 카르바모일, (1-4C)알킬카르바모일, 디-((1-4C)알킬) 카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(0)2아미노, (1-4C)알카노일아미노, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐(할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환됨), 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 할로- (1-4C)알킬, 니트로(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, 시아노(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, 아미노술포닐, (1-4C)알킬아미노술포닐 및 디-((1-4C)알킬)아미노술포닐이 포함된다. R11p, Ri및 ARp의 페닐 및 나프틸기 및 헤테로아릴 (모노시클릭 또는 바이시클릭) 고리는 고리 탄소 원자 상에서 상기 열거한 특정 임의 치환체로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환 될 수 있다.
의문을 피하기 위하여, 포스포노는 -P(O)(OH)2이고; (1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 모노-(1-4C)알콕시 유도체이고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 디-(1-4C)알콕시 유도체이다.
화학식 (IP)의 이 구체예에서, '5원 또는 6원 헤테로아릴' 및 '헤테로아릴 (모노시클릭) 고리'는 (달리 말하지 않으면) 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5원 또는 6원 아릴 고리를 의미한다. 달리 말하지 않으면, 그러한 고리는 완전히 방향족이다. 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리계의 특정예로는 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 및 티오펜이 있다.
N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리(단, 0-0, O-S 또는 S-S 결합은 없고, 별도의 다른 구체예에선 N-S 결합도 없다)의 특정예로는 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸이 있고; 또다른 구체예에선 이소티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸 또는 1,2,3-티아디아졸이 있다.
화학식 (IP)의 이 구체예에서, '5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계' 및 '헤테로아릴 (바이시클릭) 고리'는 5원 고리 또는 또다른 6원 고리에 용합된 6원 고리를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 바이시클릭 고리계를 의미한다. 달리 말하지 않으면, 그러한 고리는 완전히 방향족이다. 5/6 및 6/6 바이시클릭 고리계의 특정예로는 인돌, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤즈이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린 및 나프티리딘이 있다.
R14p, R15p, Ri 및 ARp의 헤테로아릴 (모노시클릭 또는 바이시클릭) 고리 내 알킬, 페닐 (및 잔기를 함유하는 페닐) 및 나프틸기 및 고리 탄소 원자의 특정 임의 치환체에는 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로, 카르바모일, (1-4C)알킬카르바모일, 디-((1-4C)알킬) 카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(0)2아미노, (1-4C)알카노일아미노, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐(할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환됨), 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 할로- (1-4C)알킬, 니트로(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, 시아노(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, 아미노술포닐, (1-4C)알킬아미노술포닐 및 디-((1-4C)알킬)아미노술포닐이 포함된다. R14p, Ri 및 ARp의 페닐 및 나프틸기 및 헤테로아릴 (모노시클릭 또는 바이시클릭) 고리는 고리 탄소 원자 상에서 상기 열거한 특정 임의 치환체로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환 될 수 있다.
본 명세서에서, '알킬'이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다. 예를 들면, (1-6C)알킬에는 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기의 참조는 직쇄형의 경우에만 구체적인 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 참조는 분지쇄형의 경우에만 구체적인 것이다. 유사한 규약이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들면 할로(1-4C)알킬에는 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸이 포함된다.
본 명세서에서 참조하는 특정 치환체 및 기들의 적합한 특정값들을 설명한다. 이 값들은 적절하다면 앞 또는 뒤에 개시된 정의 및 구체예 중 어느 것과도 사용될 수 있다.
(1-4C)알킬 및 (1-5C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함되고; (1-6C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되고; (1-1OC)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐이 포함되고; (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬의 예에는 포름아미도메틸, 아세트아미도메틸 및 아세트아미도에틸이 포함되고; 히드록시(1-4C)알킬 및 히드록시(1-6C)알킬의 예에는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필이 포함되고; (1-4C)알콕시카르보닐의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐이 포함되고; 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐의 예에는 2-(메톡시카르보닐)에테닐 및 2-(에톡시카르보닐)에테닐이 포함되고; 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예에는 2-시아노-2-메틸에테닐 및 2-시아노-2-에틸에테닐이 포함되고; 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예에는2-니트로-2-메틸에테닐 및 2-니트로-2-에틸에테닐이 포함되고; 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐의 예에는 2-(메틸아미노카르보닐)에테닐 및 2-(에틸아미노카르보닐)에테닐이 포함되고; (2-4C)알케닐의 예에는 알릴 및 비닐이 포함되고; (2-4C)알키닐의 예에는 에티닐 및 2-프로피닐이 포함되고; (1-4C)알카노일의 예에는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐이 포함되고; (1-4C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함되고; (1-6C)알콕시 및 (1-10C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 펜톡시가 포함되고; (1-4C)알킬티오의 예에는 메틸티오 및 에틸티오가 포함되고; (1-4C)알킬아미노의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 포함되고; 디-((1-4C)알킬)아미노의 예에는 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노가 포함되고; 할로기의 예에는 플루오로, 클로로 및 브로모가 포함되고; (1-4C)알킬술포닐의 예에는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함되고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시 및 (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시의 예에는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시가 포함되고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예에는 2-(메톡시메톡시)에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-(2-메톡시에톡시)프로폭시 및 2-(2-에톡시에톡시)에톡시가 포함되고; (1-4C)알킬S(0)2아미노의 예에는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노가 포함되고; (1-4C)알카노일아미노 및 (1-6C)알카노일아미노의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함되고; (1-4C)알콕시카르보닐아미노의 예에는 메톡시카르보닐아미노 및 에톡시카르보닐아미노가 포함되고; N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노의 예에는 N-메틸아세트아미도, N-에틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도가 포함되고; (1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서, p는 1 또는 2)의 예에는 메틸술피닐아미노, 메틸술포닐아미노, 에틸술피닐아미노 및 에틸술포닐아미노가 포함되고; (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-(여기서, p는 1 또는 2)의 예에는 메틸술피닐메틸아미노, 메틸술포닐메틸아미노, 2-(에틸술피닐)에틸아미노 및 2-(에틸술포닐)에틸아미노가 포함되고; 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서, p는 1 또는 2)의 예에는 트리플루오로메틸술피닐아미노 및 트리플루오로메틸술포닐아미노가 포함되고; 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)NH-(여기서, p는 1 또는 2)의 예에는 트리플루오로메틸술피닐메틸아미노 및 트리플루오로메틸술포닐메틸아미노가 포함되고; (1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴의 예에는 메톡시(히드록시) 포스포릴 및 에톡시(히드록시)포스포릴이 포함되고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴의 예에는 디메톡시포스포릴, 디-에톡시포스포릴 및 에톡시(메톡시)포스포릴이 포함되고; (1-4C)알킬S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2)의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함되고; 페닐S(O)q및 나프틸S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2)의 예로는 각각 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐 및 나프틸티오, 나프틸술피닐 및 나프틸술포닐이 있고; 벤질옥시-(1-4C)알킬의 예에는 벤질옥시메틸 및 벤질옥시에틸이 포함되고; (3-4C)알킬렌 사슬의 예에는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이 포함되고; (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 예에는메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸이 포함되고; 히드록시-(2-6C)알콕시의 예에는 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시가 포함되고; (1-4C)알킬아미노-(2- 6C)알콕시의 예에는 2-메틸아미노에톡시 및 2-에틸아미노에톡시가 포함되고; 디-(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예에는 2-디메틸아미노에톡시 및 2-디에틸아미노에톡시가 포함되고; 페닐(1-4C)알킬의 예에는 벤질 및 페네틸이 포함되고; (1-4C)알킬카르바모일의 예에는 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일이 포함되고; 디((1- 4C)알킬)카르바모일의 예에는 디(메틸)카르바모일 및 디(에틸)카르바모일이 포함되고; 히드록시이미노(1-4C)알킬의 예에는 히드록시이미노메틸, 2-(히드록시이미노) 에틸 및 1-(히드록시이미노)에틸이 포함되고; (1-4C)알콕시이미노-(1-4C)알킬의 예에는 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 1-(메톡시이미노)에틸 및 2-(메톡시이미노)에틸이 포함되고; 할로(1-4C)알킬의 예에는 할로메틸, 1-할로에틸, 2-할로에틸, 및 3-할로프로필이 포함되고; 니트로(1-4C)알킬의 예에는 니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸 및 3-니트로프로필이 포함되고; 아미노(1-4C)알킬의 예에는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필이 포함되고; 시아노 (1-4C)알킬의 예에는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필이 포함되고; (1-4C)알칸술폰아미도의 예에는 메탄술폰아미도 및 에탄술폰아미도가 포함되고; (1-4C)알킬아미노술포닐의 예에는 메틸아미노술포닐 및 에틸아미노술포닐이 포함되고; 디-(1-4C)알킬아미노술포닐의 예에는 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노술포닐이 포함되고; (1-4C)알칸술포닐옥시의 예에는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시가 포함되고; (1-4C)알카노일옥시의 예에는 아세톡시가 포함되고; (1-4C)알킬아미노카르보닐의 예에는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 포함되고; 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐의 예에는 디메틸아미노카르보닐 및 디에틸아미노카르보닐이 포함되고; (3-8C) 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되고; (4-7C)시클로알킬의 예에는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되고; 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노의 예에는 디메틸아미노메틸이미노 및 디에틸아미노메틸이미노가 포함된다.
AR2의 특정값에는, 예를 들면, 하나의 헤테로 원자를 함유하는 AR2의 경우, 푸란, 피롤, 티오펜; 1 내지 4개의 N 원자를 함유하는 AR2의 경우, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,3- & 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸; 하나의 N 및 하나의 O 원자를 함유하는 AR2의 경우, 옥사졸, 이속사졸 및 옥사진; 하나의 N 원자 및 하나의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우, 티아졸 및 이소티아졸; 2개의 N 원자 및 하나의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우, 1,2,4- 및 1,3,4-티아디아졸이 포함된다.
AR2a의 특정예에는, 예를 들면, 디히드로피롤(특히 2,5- 디히드로피롤-4-일) 및 테트라히드로피리딘(특히 1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)이 포함된다.
AR2b의 특정예에는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 모르폴린(바람직하게는, 모르폴리노), 티오모르폴린(바람직하게는, 티오모르폴리노), 피페라진 (바람직하게는, 피페라지노), 이미다졸린 및 피페리딘, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3디옥산-5-일 및 1,4-디옥산-2-일이 포함된다.
AR3의 특정값에는, 예를 들면, 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1-3개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 함유하는 바이시클릭 벤조-융합된 계가 포함된다. 그러한 고리계의 구체적인 예에는, 예를 들면, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 시놀린이 포함된다.
AR3의 다른 특정 예에는 양쪽 고리 모두 헤테로 원자를 함유하는 5/5-, 5/6 및 6/6 바이시클릭 고리계가 포함된다. 그러한 고리계의 구체적인 예에는, 예를 들면, 푸린 및 나프티리딘이 포함된다.
AR3의 추가의 특정예에는 1 이상의 가교 머리 질소 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴 고리계가 포함된다. 그러한 고리계의 구체적인 예에는, 예를 들면, 3H-피롤로[1,2-a]피롤, 피롤로[2,1-b]티아졸, 1H-이미다조[1,2-a]피롤, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸, 1H-이미다조[1,5-a]피롤, 피롤로[1,2-b]이속사졸, 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피리도[2,1-c]-s-트리아졸, s-트리아졸[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피라진, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,2-b]-피리다진, s-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 이미다조[5,1-b]옥사졸 및 이미다조[2,1-b]옥사졸이 포함된다. 그러한 고리계의 다른 구체적인 예에는, 예를 들면, [1H]-피롤로[2,1-c]옥사진, [3H]-옥사졸로[3,4-a]피리딘, [6H]-피롤로[2,1-c]옥사진 및 피리도[2,1-c][1,4]옥사진이 포함된다. 5/5-바이시클릭 고리계의 다른 구체적인 예는 이미다조옥사졸 또는 이미다조티아졸, 특히 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 이미다조[5,1-b]옥사졸 또는 이미다조[2,1-b]옥사졸이다.
AR3a 및 AR3b의 특정예에는, 예를 들면, 인돌린, 1,3,4,6,9,9a-헥사히드로피리도[2,1c][1,4]옥사진-8-일, 1,2,3,5,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5a]피리딘-7-일, 1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, 1,5,6,7,8,8a-헥사히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, (7aS)[3H,5H]-1,7a디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, (7aS) [5H]-1,2,3,7a-테트라히드로피롤로[1,2c]이미다졸-6-일, (7aR)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일, [5H]-2,3-디히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [5H]-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [1H]-3,4,8,8a-테트라히드로피롤로[2,1-c]옥사진-7-일, [3H]-1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4-a]피리드-7-일, [3H]-5,8-디히드록사졸로[3,4-a]피리드-7-일 및 5,8-디히드로이미다조[1,5-a]피리드-7-일이 포함된다.
AR4의 특정값들에는, 예를 들면, 피롤로[a]퀴놀린, 2,3-피롤로이소퀴놀린, 피롤로[a]이소퀴놀린, 1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸, 9H-이미다조[1,2-a]인돌, 5H-이미다조[2,1-a]이소인돌, 1H-이미다조[3,4-a]인돌, 이미다조[1,2-a]퀴놀린, 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린, 이미다조[l, 5-a]퀴놀린 및 이미다조[5,1-a]이소퀴놀린이 포함된다.
AR4a의 특정값들에는 바로 위에 열거한 AR4 값들의 부분적으로 수소화된 버젼이 포함된다.
사용 표기는 예를 들면 문헌 ["Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead 질소), W. L. Mosby (Intercsience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2]에 나타난 것이다.
임의치환체가 열거되는 경우, 달리 말하지 않으면 그러한 치환은 동일탄소 이치환이 아닌 것이 바람직하다. 달리 말하지 않으면 특정기에 적합한 임의치환체는 본 명세서의 유사한 기들에 대해 설명한 바와 같은 것들이다.
AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 적합한 치환체는 (가능한 탄소 원자 상에) (1-4C)알킬{히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)(이 마지막 치환체는 AR1 상에만 있는 것이 바람직하다), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 독립적으로 선택된 (바람직하게는) 하나의 치환체에 의해 임의치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N- (1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐{카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소(=0), 티옥소(=S), (1-4C)알카노일아미노{(1-4C)알카노일기는 히드록시에 의해 임의치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2){(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환됨}, -CONRvRw 또는 -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이다.
AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 (가능한 탄소 원자 상), 및 (달리 말하지 않으면)알킬기 상의 추가의 적합한 치환체들은 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐{할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1- 4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -SO2NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이다.
1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 또는 1,4-디옥산-2-일로서의 Ar2b 상의 바람직한 임의치환체는 (1-4C)알킬(동일탄소 이치환 포함), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환된다.
CY1 & CY2 상의 바람직한 임의치환체는 (1-4C)알킬(동일탄소 이치환 포함), 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의한 일치환 또는 이치환이다.
AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상의 적합한 치환체는 (가능한 질소 원자 상에서, 그러한 치환이 4원화를 일으키지 않는 경우) (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일{(1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일기는 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]으로부터 독립적으로 선택된 (바람직하게는 하나의) 치환체에 의해 임의치환됨}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 옥소(N-옥사이드 형성)이다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염에는 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드와 같은 산 부가 염이 포함된다. 인산 및 황산으로 형성된 염도 적합하다. 또다른 일면에서 적합한 염은 알칼리 금속염(예: 나트륨), 알칼리토 금속염(예: 칼슘 또는 마그네슘), 유기 아민 염(예: 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산(예: 리신))과 같은 염기성 염이다. 대전된 기능기의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 1 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.
하지만, 제조 중 염의 분리를 용이하게 하기 위하여, 선택된 용매에 덜 녹는 염이 약학적으로 허용가능한 것이든 아니든 바람직할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 인체 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 전구 약물의 형태로 투여할 수 있다. 전구 약물은 모 화합물의 물리적 및(또는) 약동학적 프로필을 변형 또는 개선하는 데 사용할 수 있으며, 모 화합물이 유도화되어 전구 약물을 형성할 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 때 형성될 수 있다. 전구 약물의 예에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다.
여러 가지 형태의 전구 약물이 당업계에 알려져 있으며, 예를 들면, 하기 문헌들을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면, 인체 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 (1-6C)알콕시메틸 에스테르(예: 메톡시메틸), (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르(예: 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알콕시카르보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르(예: 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔란-2-오닐메틸 에스테르(예: 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸); 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예: 1-메톡시카르보닐옥시에틸)가 포함되고, 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 무기 에스테르, 예를 들면 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물들이 포함되며, 이들은 에스테르의 생체내 가수분해 결과 분해되어 모 히드록시기를 생성한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 히드록시용 기를 형성하는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 (1-1OC)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-1OC)알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일 (카르바메이트 생성), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예에는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 고리 질소 원자로부터 메틸렌 연결기를 통해 벤조일 고리의 3 또는 4 위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 특정 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 본 명세서에 열거된 정의 내에 기술되어 있으며, 예를 들면 (Rc2d)에 의해 기술된 에스테르 및 (Rc2c) 내 일부 기들이다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 다음과 같이 기술된다. 예를 들면, 1,2-디올은 고리화되어 하기 화학식 (PD1)의 시클릭 에스테르 또는 하기 화학식 (PD2)의 피로포스페이트를 형성할 수 있다.
특히 흥미로운 것은 1,2-디올이 (TC4)에서 질소 원자가 갖는 화학식 Rc의 치환체 내 카르보닐기에 연결된 (1-4C)알킬 사슬 상에 있을 때의 그러한 고리화된 전구 약물이다. (PD1) 및 (PD2)의 HO-기능기가 (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질에 의해보호되는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르는 그러한 전구 약물의 제조에 유용한 중간체이다.
추가의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 포스포르아미드 에스테르, 및 임의의 자유 히드록시기가 독립적으로 하기 화학식 (PD3)의 포스포릴(npd가 1) 또는 포스피릴(npd가 0)을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이 포함된다:
그러한 에스테르의 제조에 유용한 중간체에는 (PD3)의 -OH 기들 중 하나 또는 둘다가 (1-4C)알킬(그러한 화합물도 그 자체로 흥미로운 화합물이다), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬(이러한 페닐기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의치환됨)에 의해 보호되는, 화학식 (PD3)의 기(들)을 함유하는 화합물들이 포함된다.
따라서, (PD1), (PD2) 및 (PD3)과 같은 기들을 함유하는 전구 약물은 적합한 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 적합하게 보호된 포스포릴화제(예를 들면, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 함유하는 것)와 반응시킨 후, 산화(필요하다면) 및 탈보호화함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 많은 자유 히드록시기를 함유하는 경우, 전구 약물 기능기로 전환되지 않는 기들은 보호한 후(예를 들면, t-부틸-디메틸실릴기를 이용), 나중에 탈보호화 할 수 있다. 또한, 효소적 방법을 사용하여 알코올 기능기를 선택적으로 포스포릴레이트 또는 탈포스포릴레이트 할 수 있다.
다른 흥미로운 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는, 예를 들면 Rc가, 예를 들면 R14C(0)0(1-6C)알킬-CO-(여기서, R14는 예를 들면 벤질옥시-(1-4C)알킬, 또는 페닐임)에 의해 정의되는 것들이 포함된다. 그러한 에스테르에서 페닐기 상의 적합한 치환체에는, 예를 들면 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬이 포함된다.
생체내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 경우, 이는 통상의 기술에 의해 달성된다. 예를 들면, 화학식 (PD1), (PD2) 및(또는) (PD3)의 기를 함유하는 화합물은 (부분적으로 또는 완전히) 이온화하여 적절한 수의 반대 이온을 갖는 염을 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 전구 약물이 2개의 (PD3) 기를 함유한다면, 전체 분자에는 4개의 HO-P-기능기가 존재하며, 이들 각각이 적절한 염을 형성할 수 있다(즉, 전체 분자가 예를 들어 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라- 나트륨 염을 형성할 수 있다).
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에서 키랄 중심을 갖는다.약학적으로 활성인 에난티오머는 하기 화학식 (IA)를 갖는다:
본 발명에는 상기 순수한 에난티오머 또는 5R 및 5S 에난티오머의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물이 포함된다. 에난티오머의 혼합물이 사용되면, 동일한 중량의 약학적으로 활성인 에난티오머와 동일한 효과를 얻는 데 보다 많은 양(에난티오머의 비에 따라)이 필요할 것이다. 의문을 피하기 위해, 어떤 화합물(예: 피리드-2-온으로서 HET)은 5(S) 에난티오머이지만, 상기 에난티오머는 일반적으로 5(R) 에난티오머이다. 5(S) 화합물의 예는 후술하는 비제한적 실시예에 예시되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 일부 화합물들은 다른 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 그런 모든 광학 이성질체 및 디아스테레오 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 광학 활성형의 제조 방법(예를 들면, 재결정화 기술, 키랄 합성, 효소적 분할, 생변환 또는 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형태의 분할) 및 후술하는 항균 활성의 측정 방법은 당업계에 잘 알려진 것이다.
본 발명은 항균 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 모든 토토머 형태에 관한 것이다.
화학식 (I)의 일정한 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해해야 하며, 예를 들면 수화된 형태가 있다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 그런 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
또한, 화학식 (I)의 일정한 화합물은 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항균 활성을 갖는 그런 모든 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
전술한 바와 같이, 가장 흔히 사용되는 항생제에 내성을 갖는 것으로 알려진 유기체를 비롯한 넓은 범위의 그람-양성 병원균에 대해 우수한 활성을 갖는 화합물 군을 발견하였다. 물리적 및(또는) 약동학적 특성, 예를 들면 포유류 펩티다아제 대사에 대한 안정성이 증가한 점 및 유리한 독물학적 프로필을 갖는 점은 중요한 특징이다. 다음의 화합물들은 유리한 물리적 및(또는) 약동학적 특성을 가지며 따라서 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (IP)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 중, 치환체 Q, HET, T 및 상기한 다른 치환체들이 전술한 값 또는 하기 값들(이들은 적절한 경우 앞 또는 뒤에서 개시하는 임의의 정의 및 구체예와 사용할 수 있음) 중 어느 하나를 갖는 것을 포함한다.
Q는 Q1, Q2, Q4, Q6 및 Q9; 특히 Q1, Q2 및 Q9; 그 중에서도 Q1 및 Q2가 바람직하며, 가장 바람직하게는 Q는 Q1이다.
T는 (TAf), (TAf), (TDb) 또는 (TC); 특히 (TAf2), (TCb) 및 (TCc); 그 중에서도 (TC2), (TC3) 및 (TC4); 및 가장 바람직하게는 (TC5), (TC7) 또는 (TC9), 특히 가장 바람직하게는 (TC9) 및 (TC5)로부터 선택되는 것이 바람직하다. Q1 및 Q2, 특히 Q1 내에 존재할 때, T의 이 값들 각각이 특히 바람직하다.
다른 치환체들의 바람직한 값들(적절한 경우 앞 또는 뒤에서 개시하는 임의의 정의 및 구체예와 사용할 수 있음)은 (a0)이다. 한 구체예에서 HET는 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 6원 헤테로아릴 고리이고, 또다른 구체예에서 HET는 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 5원 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는 HET는 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 5원 헤테로아릴이다.
본 명세서에서, HET가 5원 헤테로아릴 고리인 경우, 고리가 방향족이어야 하고, HET가 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 고리계(최적수의 이중 결합을 함유함)가 반드시 가방향족(pseudoaromatic)일 수 있다는 것을 이해할 것이다. N-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서의 HET는 가능한 탄소 원자 상에 옥소 또는 티옥소에 의해 임의치환되고, HET가 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로 원자를 함유하는 경우, 추가의 헤테로 원자들 중 하나가 NH 또는 N-(1-4C)알킬로 존재한다는 것도 이해할 것이다. 마찬가지로, N-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서의 HET가 가능한 질소 원자 상에 (1-4C)알킬에 의해 임의치환되는 경우 상기 고리는 가능한 탄소 원자 상에 옥소 또는 티옥소에 의해 치환된다.
(a) HET가 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 6원 헤테로아릴인 경우, 바람직하게는 HET가 피리딘 또는 피리다진이고; 바람직하게는 2-옥소 치환체를 갖는다.
(b) HET가 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 5원 헤테로아릴인 경우, 바람직하게는 HET가 질소 헤테로 원자를 함유하거나 티아디아졸 또는 티아졸이다.
(c) 더욱 바람직하게는 HET가 트리아졸, 테트라졸 또는 이미다졸, 특히 트리아졸 또는 테트라졸, 및 그 중에서도 트리아졸이다.
(d) 또 바람직하게는 HET가 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸, 특히 1,2,3-트리아졸, 그 중에서도 1,2,3-트리아졸-1-일이다.
(e) 또 바람직하게는 HET가 1,2,3,4-테트라졸, 특히 1,2,3,4-테트라졸-2-일이다.
(f) 가장 바람직하게는 HET 1,2,3-트리아졸-1-일이다.
(g) 바람직하게는 HET(5원 고리인 경우)가 비치환된다.
(h) 바람직하게는 R6p가 수소이다;
(i) 바람직하게는 R4p및 R5p가 수소, (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택된다;
(j) 더욱 바람직하게는 R4p및 R5p가 수소이다;
(k) 바람직하게는 R2및 R3이 수소 또는 플루오로이다;
(l) 본 발명의 일면에서, 가장 바람직하게는 R2및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 플루오로이다. 본 발명의 또다른 일면에서 R2및 R3둘다 플루오로이다;
(m) 바람직하게는 >A-B-가 >C=CH-(즉, Ra가 바람직하게는 수소) 또는 >N-CH2-의 화학식을 갖는다;
(n) 바람직하게는 D가 O 또는 NR7p이다;
(O) 바람직하게는 R7p가 ARp, R10pCO-, R10pSO2-, R10pCS-이다;
(p) 더욱 바람직하게는 R7p가 ARp(가장 바람직하게는 벤질, 피리미딜, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐) 또는 R10pCO-이다;
(q) 특히 R7p가 R10pCO-이다;
(q1) R10pCO-(또는 R13CO-)[여기서, R10p(또는 R13)은 히드록시 또는 (1-4C)알킬S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의치환된 (1-10)알킬이고, (1-4C)알킬기는 이 특정 치환체에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의치환됨];
(r) 바람직하게는 ARp가 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 더욱 바람직하게는 ARp가 6원 헤테로아릴(예: 피리디닐)이다;
(s) ARp, R11p및 Ri에서 헤테로아릴(모노시클릭 및 바이시클릭) 고리계 내 페닐 및 탄소 원자의 바람직한 치환체에는 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로,아미노, 시아노, (1-4C)알킬S(O)p- 및 (1-4C)알콕시가 포함된다;
(t) 바람직하게는 ARp, R11p및 Ri에서 임의치환된 고리계가 비치환된다;
(u) 구체예 (IP)의 (PC)에서 R10p의 정의 내의 또다른 구체예에서, 1,3-디옥솔란-4-일 및 1,4-디옥산-2-일은 제외된다.
(v) 본 발명의 한 일면에서, 바람직하게는 R10p가 (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬(1 또는 2개의 히드록시기 또는 (1-4C)알카노일기에 의해 임의치환됨), (1-4C)알킬아미노, 디메틸아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시메틸, (1-4C)알카노일메틸, (1-4C)알카노일옥시(1-4C)알킬, (1-5C)알콕시 또는 2-시아노에틸이다;
(w) 본 발명의 한 일면에서, 더욱 바람직하게는 R10p가 1,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일, 1,2,3-트리히드록시프로프-1-일, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시, 메틸티오, 나프틸, t-부톡시 또는 2-시아노에틸이다;
(x) 본 발명의 한 일면에서, 특히 R10p는 1,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 1,2,3-트리히드록시프로프-1-일이다;
(y) 본 발명의 또다른 일면에서, 바람직하게는 R10p는 수소, (1-1OC)알킬[1 또는 2개의 히드록시에 의해 임의치환됨] 또는 R11pC(0)0(1-6C)알킬이다.
(z) 본 발명의 또다른 일면에서, 더욱 바람직하게는 R10p는 수소, 히드록시메틸, 1,2-디히드록시에틸 또는 아세톡시아세틸이고(거나); Rc2c는 제1항에서와 같이 임의치환된, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0-2)에 의해 임의치환된 (1-1OC)알킬이다.
(aa) 바람직하게는 R11p는 (1-1OC)알킬이다;
(ab) R11p에서 (1-1OC)알킬의 바람직한 임의치환체는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)p(여기서, p는 1 또는 2), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시, 피페라지노 또는 모르폴리노이다;
(ac) R12p에서 (1-6C)알킬의 바람직한 임의치환체는 히드록시, (1-4C)알콕시, 시아노, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-2C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)p- (여기서, p는 1 또는 2)이다;
(ad) 바람직하게는 R11p에서 5원 또는 6원 헤테로아릴은 피리디닐 또는 이미다졸-1-일이다;
(ae) 바람직하게는 R12p는 (1-6C)알킬이고; 가장 바람직하게는 R12p는 t-부틸 또는 메틸이다;
(af) 바람직하게는 R13p는 시아노 또는 플루오로이다;
(ag) 바람직하게는 R14p는 수소이다;
(ah) 바람직하게는 CYp는 나프톡시, 특히 나프트-1-옥시 또는 나프트-2-옥시이다.
화학식 (IP)의 화합물의 치환체에 대해 바람직한 값들이 주어지는 경우, 화학식 (I)의 화합물 내 상응하는 치환체는 동일한 바람직한 값들(예를 들면, 화학식 (I)의 Rc 및 R13은 화학식 (IP)의 R7p및 R10p와 상응하고, D 및 G 기들도 마찬가지다)을 갖는다. 예를 들어 (IP)를 참조하여 정의된 R7p의 바람직한 값은 또한 Rc의 바람직한 값이고 화학식 (I)의 어떤 화합물에서도 Rc의 바람직한 값으로 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 경우, Rc의 바람직한 값들은 Rc를 포함하는 본 명세서의 정의 중 어느 하나에 존재하는 경우 - 예를 들어 (TC5) 또는 (TC9) 고리계가 있는 화합물에 존재하는 경우 - (Rc2) 군의 것들이다. 화학식 (IP)의 화합물에 대해 상기 열거한 R10p의 바람직한 값들은 화학식 (I)의 화합물의 R13에 대해서도 바람직한 값이다. (Rc2c)의 정의에서, AR2 및 Ar3의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 버젼은 제외하는 것이 바람직하다.
특히, HET(치환된 경우)는 하기 7개의 고리(HET-P1 내지 HET-P7)로부터 선택된다:
상기 HET 정의들은 구체예 (IP)에서 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물들은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, HET는 트리아졸 또는 테트라졸이고, 특히 트리아졸이고; R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2는 독립적으로 수소, 히드록시, 브로모, (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물은 화학식 (IB)에서 HET가 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸이고; R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; 및 Rp1 및 Rp2가 독립적으로 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸(여기서, AR은 페닐, 페닐-(1-4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜)인 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (IB)의 상기 특히 바람직한 본 발명의 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물은 Rp1 및 Rp2가 수소인 화합물이다.
더욱 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IB-1)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, HET는 트리아졸 또는 테트라졸이고, 특히 트리아졸(특히, 1,2,3-트리아졸, 그 중에서도, 1,2,3-트리아졸-1-일)이고; R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; p는 1 또는 2이다.
또한, 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IC)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, HET는 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸이고; R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2는 독립적으로 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸(여기서, AR은 페닐, 페닐-(1-4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜), (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이고, Rcp는 시아노, 피리미딘-2-일, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2((1-4C)알킬)에테닐이거나, Rcp는 R10pCO-, R10pSO2- 또는 R10pCS-{여기서, R10p는 수소, (1-5C)알킬[히드록시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환되거나, 또는 (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알카노일, 나프톡시, (2-6C)알카노일아미노 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 일치환됨], 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린 또는 나프티리딘이거나, 또는 R10p는 R11pC(0)0(1-6C)알킬[여기서, R11p는 (1-6C)알킬]임}의 화학식을 갖거나, 또는 Rcp는 RfC(=O)C(=O)-[여기서, Rf는 (1-6C)알콕시임]의 화학식을 갖는다.
화학식 (IC)의 상기 특히 바람직한 화합물 중에서, HET가 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸이고; R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2가 독립적으로 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸[여기서, AR은 페닐, 페닐-(1-4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜], (1-4C)알킬,카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이고, Rcp가 시아노, 피리미딘-2-일, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2((1-4C)알킬) 에테닐이거나, 또는 Rcp가 R10pCO-, R10pSO2- 또는 R10pCS-{여기서, R10p는 수소, (1-5C)알킬[히드록시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환되거나, 또는 (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알카노일, (2-6C)알카노일아미노 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 일치환됨], 피리딘이거나, 또는 R10p는 R11pC(0)0(1-6C)알킬[여기서, R11p는 (1-6C)알킬)]의 화학식을 가짐}의 화학식을 갖거나, 또는 Rcp가 RfC(=O)C(=O)-[여기서, Rf는 (1-6C)알콕시]의 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
화학식 (IC)의 상기 특히 바람직한 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물은 HET가 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸이고; R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2가 수소이고, Rcp가 피리딘-2-일(시아노로 임의치환됨)이거나, 또는 Rcp가 R10pCO-{여기서, R10p는 수소, 1,3-디옥솔란-4-일[(1-4C)알킬로 임의 이치환됨] 또는 (1-5C)알킬[1 이상의 히드록시기에 의해 임의치환됨]이거나, 또는 R10p가 R11pC(O)O(1-6C)알킬[여기서, R11p는 (1-6C)알킬임]의 화학식을 가짐}의 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (IC)의 상기 특히 바람직한 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물은 Rcp가 R10pCO-{여기서, R10p는 수소, 1,3-디옥솔란-4-일[(1-4C)알킬로 임의 이치환됨] 또는 (1-5C)알킬[2개의 히드록시기에 의해 치환되거나(예: 2,3-디히드록시프로파노일), 1개의 히드록시기에 의해 치환됨(예: 히드록시아세틸)]임}의 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 일면에서, 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 (IC)에서 HET가 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸이고; R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2가 수소이고, Rcp가 R10pCO-{여기서, R10p가 수소, (1-5C)알킬[1 또는 2개의 히드록시기에 의해 임의치환됨]이거나, 또는 R10p가 R11pC(0)0(1-6C)알킬 (여기서, R11p는 (1-6C)알킬))의 화학식을 가짐}인 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 일면에서, 상기한 화학식 (IB) 또는 (IC)의 화합물 모두는 HET가 트리아졸일 때 더욱 바람직하다.
본 발명의 또다른 일면은 HET가 1,2,3-트리아졸-1-일인 상기한 화학식 (IB) 또는 (IC)의 화합물 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 일면에서 제공되는 화학식 (IP)의 바람직한 화합물은 HET가 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸이고; >A-B-가 >N-CH2-이고 D가 NR7p(또는D가 O)이고, Rcp가 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 고리 탄소 원자 상에 (1-4C)알킬, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알킬S(0)아미노, (1-4C)알카노일아미노, 카르복시, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, 디-(N-(1-4C)알킬)카르바모일, (1-4C)알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의하여 임의치환된, 유일한 고리 헤테로원자로서 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 일면에서, 본 발명은 >A-B-가 >N-CH2-이고, D가 NR7p이고, HET가 트리아졸 또는 테트라졸, 특히 트리아졸인 바로 위에 기술한 화학식 (IP)의 화합물 모두에 관한 것이다.
상기 모든 일면들 및 화학식 (IB) 또는 (IC)의 바람직한 화합물에서, 적절한 경우 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 특히 포스포릴 에스테르(npd가 1인 화학식 (PD3)에 의해 정의되는 것)가 바람직하다.
상기 정의 모두에서, 바람직한 화합물은 화학식 (IA)에 나타낸 바와 같다. 즉, 약학적으로 활성인 (5(R)) 에난티오머이다.
본 발명의 특정 화합물에는 실시예 34b, 44a, 52, 54, 56, 58, 64 및 74(여기서, "a"는 실시예 제목에서 첫번째 이름의 화합물을, "b"는 두번째 이름의 화합물을 나타낸다)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 특히바람직한 염은 나트륨 염이다. 실시예에서 히드록시기를 갖는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염도 바람직하며, 특히 포스포릴 에스테르가 바람직하다.
제법 섹션:
추가의 일면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 하기 방법들 중 일부 도중 일정한 치환체는 원하지 않는 반응을 막기 위해 보호가 필요할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 숙련된 화학자라면 그러한 보호가 필요한 시기, 및 그러한 보호기를 제자리에 넣고 이후 제거하는 방법을 이해할 것이다.
보호기의 예는 그에 관한 많은 일반 교과서들 중 하나를 참조하며, 예를 들면, ['Protective기s in Organic Synthesis'by Theodora Green (publisher : John Wiley & Sons)]가 있다. 보호기는 문헌에 기재되어 있거나 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의하여 제거할 수 있으며, 그러한 방법은 분자내 다른 곳의 기들의 방해는 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
예를 들어 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우 본 명세서에서 언급하는 일부 반응에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는, 예를 들면 아실기, 예를 들면 알카노일기(예: 아세틸), 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들면 벤조일이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 변한다. 예를 들면, 아실기, 예를 들면 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면, 적합한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 별법으로, 아실기(예: t-부톡시카르보닐기)는 예를 들어 적합한 산(예: 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐기)는 예를 들어 탄소상의 팔라듐 촉매를 이용하여 수소화하거나, 루이스산(예: 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트))으로 처리하여 제거할 수 있다. 1급 아미노기의 다른 적합한 보호기는, 예를 들면 프탈로일기로서, 이것은 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있다.
히드록시기의 적합한 보호기는, 예를 들면, 아실기, 예를 들면 알카노일기(예: 아세틸), 아로일기, 예를 들면 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들면 벤질이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 변할 것이다. 예를 들면, 아실기(예: 알카노일) 또는 아로일기는 예를 들면, 적합한 염기(예: 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 별법으로, 아릴메틸기(예: 벤질기)는 예를 들면, 촉매(예: 탄소상 팔라듐)를 이용하여 수소화하여 제거할 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기는, 예를 들면, 에스테르화기, 예를 들면, 메틸또는 에틸기[이들은 예를 들면, 염기(예: 수산화나트륨)로 가수분해하여 제거할 수 있음], 또는 예를 들면, t-부틸기[이것은 예를 들면, 산, 예를 들면, 유기산(예: 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 제거할 수 있음], 또는 예를 들면, 벤질기[이것은 예를 들면, 촉매(예: 탄소상 팔라듐)을 이용하여 수소화하여 제거할 수 있음]이다.
수지도 보호기로 이용할 수 있다.
보호기는 화학 기술분야에서 잘 알려진 통상의 기술을 이용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 화학적으로 관련이 있는 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 그러한 방법은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 데 사용되는 경우, 본 발명의 추가의 특징으로 제공되며, 하기 대표적 실시예에 의하여 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학에서 통상적인 방법(예를 들면, 문헌 [Advanced Organic Chemistry (Wiley Interscience), Jerry March] 참조)에 의하여 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 후술하는 비제한적 실시예 내에 기술되어 있다. 예를 들면, 중간체를 포함하는 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐 및 (데스-플루오로)페닐은 모두 유사한 방법, 또는 다른 방법에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, (T 기)-(플루오로)페닐 중간체는, (플루오로)페닐스탄난을 예를 들면 피란 또는 (테트라히드로)피리딘화합물과 반응시켜 제조하며, 음이온 화학에 의하여 제조할 수도 있다(예를 들면, WO 97/30995 참조). 별법으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 범위 내에 드는 방법과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 필요한 출발 물질 또는 관련 화합물의 제조에 관한 정보(필요한 출발 물질을 제조하는 데 적합하게 만들 수 있음)는 또한 하기 특허 공보 및 출원 공보에서 찾을 수 있으며, 관련 제법 섹션의 내용은 본원에 참고로 인용한다:
W099/02525; W098/54161; W097/37980; W097/30981 (& US5,736,545); W097/21708 (& US5,719, 154); W097/10223; W097/09328; W096/35691; W096/23788; W096/15130; W096/13502; W095/25106 (& US5,668,286); W095/14684 (& US5,652,238); W095/07271 (& US5,688,792); W094/13649; W094/01110; W093/23384 (& US5,547,950 & US5,700,799); W093/09103 (& US5,565,571, US5,654,428, US5,654,435, US5,756,732 & US5,801,246); US5,231,188; US5,247,090; US5,523,403; W097/27188; W097/30995; W097/31917; W098/01447; W098/01446; W099/10342; W099/10343; W099/11642; W099/64416; W099/64417 및 GB99/03299;
유럽 특허 출원 0,359,418 및 0,609,905; 0,693,491 A1 (& US5,698,574); 0,694,543 A1 (& AU 24985/95); 0,694,544 A1 (& CA 2,154,024); 0,697,412 A1 (& US5,529,998); 0,738,726 A1 (& AU 50735/96); 0,785,201 A1 (& AU 10123/97); 독일 특허 출원 DE 195 14 313 A1 (& US5,529,998); DE 196 01 264 A1 (& AU 10098/97); DE 196 01 265 A1 (& AU 10097/97); DE 196 04 223 A1 (& AU 12516/97); DE 196 49 095 A1 (& AU 12517/97).
하기 특허 및 출원 공보도 유용한 정보를 제공할 수 있고, 관련 제법 섹션의 내용은 본원에 참고로 인용한다:
FR 2458547; FR 2500450 (& GB 2094299, GB 2141716 & US 4,476,136); DE 2923295 (& GB 2028306, GB 2054575, US4,287,351, US4,348,393, US4,413,001, US4,435,415 & US4,526,786), DE 3017499 (& GB 2053196, US4,346,102 & US4,372,967); US4,705,799; 유럽 특허 출원 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594;
숙련된 유기 화학자는 상기 참고 문헌 내에 들어 있고 참고되는 정보, 및 첨부 실시예 및 본 명세서의 실시예를 이용 및 맞게 적용하여 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻을 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 하기 방법 (a) 내지 (d)에 의해제조할 수 있다(변수들은 달리 말하지 않으면 상기한 바와 같다):
(a) 화학식 (I)의 또다른 화합물 내 치환체를 변형하거나 그 화합물 내에 치환체를 도입;
(b) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴:
[여기서, Y는 대체가능한 기(이것은 클로로 또는 메실레이트와 같이 미리 형성된 것이거나, 예를 들어 미츠노부 조건 하에서 제자리 생성된 것일 수 있음)임]
[여기서, HET는 HET-H 자유 염기 형태이거나, 이 자유 염기 형태로부터 형성된 HET-음이온임]; 또는
(c) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 에폭사이드와 반응시킴:
[여기서, Z는 이소시아네이트, 아민 또는 우레탄기임]
(d) HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 아지드(화학식 (II)에서 Y가 아지드임)를 통해 시클로첨가한 후, 필요하다면 (i) 임의의 보호기를 제거하거나, (ii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하거나, (iii) 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성함.
주요 합성 방법은 하기 반응식에 도시하였다 (Q는 페닐로 하고, X, R 및 A는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 유사한 치환체를 참고로 하여 정의함). 본 발명의 화합물은 이 반응식으로부터 적합화된 유사한 화학 반응에 의하여 제조할 수 있다. 하기 반응식은 또한 (관련 히드록시 화합물로부터 제조된) 아지드를 통해 1,2,3-트리아졸을 제조하는 것을 보여준다.
탈보호화, 염 형성 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성은 각각 구체적인 최종 제법 단계로 제공될 수 있다.
N-연결된 헤테로사이클은 물론 전체 합성의 초기에 제조한 후 다른 기능기들을 변화시킬 수 있다.
Y가 대체 가능한 기인 경우, Y의 적합한 값은 예를 들면 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다.
반응 조건 및 반응물에 관한 일반적인 안내는 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Jerry March (publisher: J. Wiley & Sons), 1992]에서 얻을 수 있다. 필요한 출발 물질은 본 제법 섹션, 실시예 섹션에 기술된 것과 같은 유기 화학 분야의 통상적인 방법, 또는 유기 화학자의 통상의 기술 내의 유사한 방법에 의하여 얻을 수 있다. 특정의 적합한 출발 물질의 제조에 관해 기술하고 있는 일정한 참고 문헌도 제공되며, 예를 들면 국제 특허 출원 공보 WO 97/37980이 있다(그 내용을 본원에 참고로 인용함). 참고 문헌에 기술된 방법과 유사한 방법도 통상의 유기 화학자가 사용하여 필요한 출발 물질을 얻을 수 있다.
(a) 치환체를 다른 치환체로 전환하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들면, 알킬티오기는 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기로 산화시킬 수 있고, 시아노기는 아미노기로 환원, 니트로기는 아미노기로 환원, 히드록시기는 메톡시기로 알킬화, 히드록시기는 아릴티오메틸로 또는 헤테로아릴티오메틸기로 티오메틸화(예를 들면, [Tet. Lett., 585, 1972] 참조), 카르보닐기는 티오카르보닐기로 전환(예를 들면, 로손 시약(Lawsson's reagent) 이용), 브로모기는 알킬티오기로 전환할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조에서의 마지막 단계로 Rc기를 또다른 Rc기로 전환할 수 있다[예를 들면, Rc가 수소인 화학식 (TC5)의 기를 아실화].
(b)(i) 반응 (b)(i)은 미츠노부 조건 하에서, 예를 들면 트리-n-부틸포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재 하에 THF와 같은 유기 용매 중에서, 및 0℃ 내지 60℃의 온도 범위에서, 하지만 바람직하게는 주위 온도에서 수행한다. 미츠노부 반응의 상세한 내용은 문헌 [Tet. Letts., 31, 699, (1990)]; [TheMitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656] 및 [Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164]에 들어 있다.
Y가 히드록시인 화학식 (II)의 화합물은 본 명세서(특히, 보호기에 관한 설명 앞에 있는 섹션)에서 인용하는 참고 문헌에 기재된 바와 같이 얻을 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:
상기 식에서, R21은 (1-6C)알킬 또는 벤질이고, R22는 (1-4C)알킬 또는 -S(O)n(1-4C)알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2)이다. 바람직하게는 R22는 (1-4C)알킬이다.
특히, 화학식 (II), (VI) 및 (VII)의 화합물은 예를 들면 국제 특허 출원 공보 W0 95/07271, W0 97/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 및 WO 98/01446(이들의 내용은 본원에 참고로 인용함)에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방법에 의하여 숙련자에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물이 시판되고 있지 않다면, 통상적인 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지 화합물의 합성 방법과 유사한 기술, 또는 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 통상적인 화학 기술은 문헌 [Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, B. J. Wakefield]에 기재된 바와 같다.
(b)(ii) 반응 (b)(ii)는 적합한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카르보네이트, 알콕사이드 또는 히드록사이드, 예를 들면, 나트륨 카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트, 또는, 예를 들면, 유기 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로-[5.4.0]운데스-7-엔의 존재 하에 수행하는 편리하다. 또한, 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭사이드 중에서 및 25-60℃의 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
Y가 클로로인 경우, 화학식 (II)의 화합물은 Y가 히드록시인 화학식 (II)의 화합물(히드록시 화합물)을 염소화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 주위 온도 내지 환류 온도의 온도 범위에서, 임의로 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키거나, 또는 상기 히드록시 화합물을 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서 사염화탄소/트리페닐 포스핀과 반응시킴으로써 제조한다. Y가 클로로 또는 요오도인 화학식 (II)의 화합물은 또한 Y가 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 (II)의 화합물을 THF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 주위 온도 내지 환류 온도에서 염화리튬 또는 요오드화리튬 및 크라운 에테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Y가 (1-4C)알칸술포닐옥시 또는 토실레이트인 경우, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 순한 염기의 존재 하에서 상기 히드록시 화합물을 (1-4C)알칸술포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 반응시킴으로써 화합물 (II)를 제조할 수 있다.
Y가 포스포릴 에스테르(예: PhO2-P(O)-O-) 또는 Ph2-P(O)-O-인 경우, 화합물 (II)는 상기 히드록시 화합물로부터 통상적인 조건 하에서 제조할 수 있다.
(c) 반응 (c)는 적합하고 유사한 출발 물질을 얻을 수 있는 방법을 개시하고 있는 하기 참고 문헌에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 수행한다.
반응 (c)는 HET가 전자가 결핍한 헤테로아릴인 화합물(예를 들면, 티아디아졸 또는 트리아진)에 특히 적합하다.
화학식 Q-Z에서 Z가 이소시아네이트인 화합물은 숙련된 화학자에 의하여, 예를 들면 [Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578] 및 [Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165]에 기술된 방법과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다. Z가 우레탄인 화학식 Q-Z의 화합물은 숙련된 화학자에 의하여, 예를 들면 국제 특허 출원 공보 WO 97/30995 및 WO 97/37980에 기술된 방법과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
반응 (c)와 유사한 반응을 수행할 수 있는데, 여기서는 Z가 아민기인 Q-Z를 에폭사이드와 (임의로 유기 염기의 존재 하에서) 반응시키고, 생성물을 예를 들면 포스겐과 반응시켜 옥사졸리디논 고리를 형성한다. 그러한 반응 및 출발 물질의 제조는 유사한 반응 및 제법을 개시하고 있는 상기 인용 문헌들을 참조하여 통상의 화학자가 제조할 수 있는 것이다.
화학식 (V)의 에폭사이드는 하기 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다:
일정한 그런 에폭사이드 및 알켄 중간체는 신규한 것이고 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다. 비대칭 에폭시화를 이용하여 원하는 광학 이성질체를 얻을 수 있다.
(d) 시클로첨가 반응을 통해 1,2,3-트리아졸을 상응하는 아지드로부터 제조하는 것은 통상적인 조건 하에서 수행된다.
Y가 아지드인 화학식 (II)의 화합물은 본 명세서(특히 보호기에 관한 설명 앞에 있는 섹션)에서 인용된 참고 문헌에 기재된 바대로, 예를 들면 Y가 히드록시 또는 메실레이트인 상응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.
임의의 보호기의 제거, 약학적으로 허용가능한 염의 형성 및(또는) 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 형성은 통상의 유기 화학자가 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있는 것이다. 또한, 이 단계들에 관한 상세한 내용, 예를 들면 생체내 가수분해 가능한 에스테르 전구 약물의 제조는 그러한 에스테르에 관한 상기 섹션 및 하기 비제한적인 실시예의 일부에 제공되었다.
화학식 (I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 필요한 경우, 상기 과정들 중 하나를 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하여 수행하거나(예를 들면, 적합한 반응 단계를 비대칭 유도함으로써), 또는 상기 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 통상적인 방법을 이용하여 분할하거나, 또는 디아스테레오이성질체(생성된 경우)를 크로마토그래피로 분리하여 얻을 수 있다. 효소적인 기술도 광학적으로 활성인 화합물 및(또는) 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물의 순수한 레지오이성질체가 필요한 경우, 상기 과정들 하나를 출발 물질을 순수한 레지오이성질체를 이용하여 수행하거나, 또는 통상적인 방법을 이용하여 상기 레지오이성질체 또는 중간체를 분할하여 얻을 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 치료법에 의해 사람 또는 동물을 치료하는 방법에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 온혈 동물(예: 사람)에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 항균 효과를 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르; 및 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의, 온혈 동물(예: 사람)에 항균 효과를 일으키는 데 사용되는 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염(생체내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염 포함)을, 사람을 비롯한 포유류의 치유적 치료(예방적 치료 포함)에, 특히 감염을 치료하는 데 사용하기 위하여, 통상적인 약학 기술에 따라 약학 조성물로 제조하는 것이 보통이다.
따라서, 또다른 일면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염(생체내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염 포함), 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료하고자 하는 질병 상태에 통상적인 방식으로 , 예를 들면 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 투여할 수 있다. 이 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의하여, 예를 들면 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, (지질) 에멀젼, 분산성 분말, 좌약, 연고, 크림, 에어로졸(또는 스프레이), 점적제 및 살균 주사성 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명의 약학 조성물은 또한 다른 임상적으로 유용한 항균제(예를 들면, β-락탐 또는 아미노글리코사이드) 및(또는) 다른 항감염제(예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)으로부터 선택된 1 이상의 공지 약물을 함유하거나 그와 함께 공동 투여(동시에, 순차적으로 또는 별도로) 할 수 있다. 여기에는 치료 효과를 넓히는 카르바페넴, 예를 들면 메로페넴 또는 이미페넴이 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 살균/투과성-증가용 단백질(BPI) 제품 또는 유출 펌프 억제제를 함유하거나 그와 함께 공동 투여하여 그람 음성균 및 항미생물 약제에 내성을 갖는 박테리아에 대한 활성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 적합한 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 100 mg 내지 1 g 함유하는 단위 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐로 경구 투여하는 데 적합한 것이다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 화합물을 50 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg 내지 500 mg 함유하는 정제 또는 캡슐이다.
또다른 일면에서, 본 발명의 약학 조성물은 정맥 주사, 피하 주사 또는 근육내 주사에 적합하며, 예를 들면 본 발명의 화합물을 0.1 % w/v 및 50 % w/v(1 mg/ml 내지 500 mg/ml) 함유하는 조성물을 주사한다.
하루에 각 환자가 받을 수 있는 본 발명의 화합물의, 예를 들면 정맥, 피하 또는 근육내 투여량은 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg이고, 하루에 1회 내지 4회 투여한다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 5 mg/kg 내지 20 mg/kg이다. 대형 환제에 의해 정맥, 피하 및 근육내 투여를 할 수 있다. 별법으로, 일정 기간에 걸쳐 연속 주입하여 정맥 투여할 수 있다. 별법으로, 각 환자는일일 비경구 투여량과 거의 동등할 수 있는 일일 경구 투여량을 받을 수 있으며, 하루에 1회 내지 4회 투여한다.
정맥 투여되는 약학 조성물은 적합한 살균제, 항산화제 또는 환원제, 또는 적합한 격리제를 포함하는 것이 (예를 들면 안정성을 높이기 위해) 유리할 수 있다.
상기 다른 약학 조성물, 제법, 치료 방법, 용도 및 약제 제조 특징들에서, 본 명세서에 설명한 본 발명 화합물의 대체 구체예 및 바람직한 구체예도 적용된다.
항균 활성:
본 발명의 약학적으로 허용가능한 화합물은 병원성 박테리아에 대한 활성을 가려내는 데 사용되는 표준 그람-양성 유기체에 대해 우수한 시험관내 활성 스펙트럼을 갖는 유용한 항균제이다. 주목할 것은, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 화합물이 장구균, 폐렴구균, 및 메티실린 내성 황색포도구균 및 코아귤라제 음성 포도구균, 및 헤모필루스 및 모락셀라 균주에 대한 활성을 나타낸다는 것이다. 특정 화합물의 항균 스펙트럼 및 효능은 통상적인 테스트 시스템에서 측정할 수 있다.
본 발명 화합물의 (항균) 특성은 통상적인 테스트를 통해 생체내 입증 및 평가도 가능하다. 예를 들면, 온혈 동물에 통상적인 기술을 이용하여 화합물을 경구 및 정맥 투여하여 수행한다.
하기 결과들은 통상적인 시험관내 테스트 시스템에서 얻었다. 접종물의 크기를 104CFU/스팟으로 하여 한천-희석 기술에 의해 측정한 최소 억제 농도(MIC)에 의해 활성을 기술한다. 보통, 화합물의 활성 범위는 0.01 내지 256 ㎍/ml이다.
포도구균은 104CFU/스팟의 접종물 및 37℃에서 24 시간 동안 접종 - 메티실린 내성의 발현에 대한 통상적인 테스트 조건 - 을 이용하여 한천 상에서 테스트하였다.
연쇄구균 및 장구균은 5% 탈피브린화된 말의 혈액이 채워진 한천 상에서 접종물 104CFU/스팟으로 하여 37℃의 배양 온도에서 5% 이산화탄소 분위기 하에 48 시간 동안 배양하여 테스트 하였다 - 혈액은 테스트 유기체의 일부가 성장하는 데 필요하다. 까다로운 그람-음성 유기체는 호기성 조건 하에 24 시간 동안 37℃에서 기른 헤민 및 NAD가 채워진 뮬러-힌톤 배양액에서, 5x104CFU/웰의 접종물로 테스트하였다.
예를 들면, 실시예 44의 화합물에 대해 하기 결과들을 얻었다:
유기체 MIC (㎍/ml)
황색포도구균
옥스포드0.125
Novb. Res0.25
MRQR0.25
코아귤라제 음성 포도구균
MS0.06
MR0.13
화농성 연쇄구균
C2030.25
엔테로코쿠스 파이칼리스0.25
고초균0.25
헤모필루스 인플루엔자ARC4462
모락셀라 카타랄리스ARC4452
Novb. Res = 노보비오신 내성
MRQR = 메티실린 및 퀴놀론 내성
MR = 메티실린 내성
MS = 메티실린 민감성
본 발명의 범위 내에서 후술하는 일정한 중간체 및(또는) 참고 실시예도 또한 유용한 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다.
이하, 본 발명을 예시하지만, 하기 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 달리 말하지 않으면,
(i) 증발은 진공 하에 회전식 증발에 의해 수행하고, 마무리 과정은 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후 수행하였다;
(ii) 조작은 주위 온도에서, 다시 말해 보통 18-26℃의 범위에서, 달리 말하지 않으면, 또는 당업자가 달리 불활성 분위기 하에서 일하는 경우가 아니면, 공기 중에서 수행하였다;
(iii) (플래쉬 과정에 의한) 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화합물을 정제하였고, 달리 말하지 않으면 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 상에서 수행하였다;
(iv) 수율은 예시 목적으로만 제시될 뿐이며 반드시 획득 가능한 최대값은 아니다;
(v) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의하여 확인하였다 [달리 말하지 않으면, 양성자 공명 스펙트럼은 일반적으로 DMSO-d6중에서 Varian Gemini 2000 분광계를 300 MHz의 장 세기에서 운전하여 측정하거나, 또는 Bruker AM250 분광계를 250 MHz의 장 세기에서 운전하여 측정하였다. 화학적 전이는 내부 표준(δ스케일)으로서 테트라메틸실란으로부터 하방장 (downfield)에서 ppm(parts per million)으로 나타내고, 피크 다중성은 다음과 같이 표시하였다: s, 단일선; d, 이중선; AB 또는 dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; dm, 다중선의 이중선; t, 삼중선, m, 다중선; br, 광폭; 고속 원자 충격(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 일반적으로 전자분무 중에 운전되는 플랫폼 분광계(Micromass에 의해 제공)를 이용하여 얻고, 적절한 경우, 양이온 데이타 또는 음이온 데이타를 모았다];
(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 특성 분석을 하지 않았고, 순도는 일반적으로 박막 크로마토그래피, 적외선(IR), 질량 스펙트럼(MS) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
(vii) 하기 약어들을 사용할 수 있다:
은 상표이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고; TLC는 박막 크로마토그래피이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; MPLC는 중압 액체 크로마토그래피이고; DMSO는 디메틸술폭사이드이고; CDCl3는 중수소화된 클로로포름이고; MS는 질량 분광법이고; ESP는 전자 분무이고; EI는 전자 충격이고; CI는 화학적 이온화이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; NMP는 N-메틸피롤리돈이고; HOBT는 1-히드록시-벤조트리아졸이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; MeOH는 메탄올이고; 포스포릴은 (HO)2-P(O)-O-이고; 포스피릴은 (HO)2-P-O-이고; EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(히드로클로라이드)이고; PTSA는 파라-톨루엔술폰산이다.
(viii) 온도는 ℃로 나타낸다.
실시예 1: (5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(2.44 g, 6.5 mM)을 디옥산(50 ml)에 용해시키고, 노르보르나디엔(2.98 g, 32.3 mM)으로 처리한 후, 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다.용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄(350 ml)에 용해시키고, 물(3 x 200 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 크로마토그래피(20 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 2.5 %의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합친 후 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(1.5 g).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다(WO 95-25106의 Ex 3도 참조).
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로니트로벤젠
3,4-디플루오로니트로벤젠(15.53 g, 0.098 M)을 아세토니트릴(150 ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(31.5 g, 0.244 M) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸(15.36 g, 0.107 M)으로 처리하였다. 18 시간 동안 혼합물을 교반하고 가열 환류시켰다. 냉각 후, 생성물이 황색 고체로 침전되었고, 이를 여과해 내었다(16.1 g); 추가의 생성물은 잔류물을 농축하여 얻을 수 있었다(8.43 g).
5-아미노-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)플루오로벤젠
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로니트로벤젠(24.48 g, 0.087 M)을 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해시키고, 팔라듐 촉매(탄소 상에 10%,5g)로 처리하고, 가스의 이론적 채취가 될 때까지 대기압에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨 후, 필요한 생성물을 분홍색 고체로 얻었고, 이는 추가 정제 없이 사용하기에 충분한 품질이었다(19.3 g).
5-에톡시카르보닐아미노-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)플루오로벤젠(19.26 g, 0.076 M)을 건조 피리딘(75 ml)에 용해시키고, 질소 하에서 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트(9.08, 0.084 M)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 냉수(300 ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 침전물을 모아서, 물로 철저히 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 사용하기에 충분한 품질이었다(20.5 g)
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
5-에톡시카르보닐아미노-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)플루오로벤젠(22.9 g, 0.071 M)을 건조 테트라히드로푸란(250 ml)에 질소 하에서 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 후, 30분에 걸쳐 리튬 t-부톡사이드(테트라히드로푸란 중1 M, 77.6 ml)로 적가 처리하고, 온도는 -70℃이하로 유지하였다. 5분 동안 교반한 후,(R)-글리시딜부티레이트(11.19 g, 0.077 M)를 첨가하고, -65℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 온도를 16 시간에 걸쳐 주위 온도로 상승하게 하였다. 침전물을 모아서 테트라히드로푸란으로 세척하여 원하는 생성물을 얻었다(17.8 g).
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(4.024 g, 11.43 mM)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.45 g, 14.4 mM)으로 처리한 후, 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(1.32 g, 11.5 mM)를 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하여 온도가 주위 온도로 상승하게 하였다. 혼합물을 물(3 x 75 ml)로 세척하고, 농축시키고, 크로마토그래피(90 g의 실리카 Biotage 컬럼 상에서, 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용출)에 의해 정제하였다. 관련된 분획물들을 모아서 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(3.09 g).
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(3.03 g, 7.04 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드(732 mg, 11.3 mM)로 처리하고, 50℃에서 4 시간 동안 교반 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(250 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ml) 내로 추출시켰다. 합쳐진 유기물을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 생성물(2.44 g)을 얻었고, 이는 정제없이 사용하기에 충분한 품질이었다.
실시예 2:(5R)-3-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데스-8-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(1.47 g, 3.65 mM)을 빙초산(30 ml)와 물(30 ml)의 혼합물에 용해시키고, 50℃에서 18 시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(50 ml)으로 공비 증류시킨 후, 에틸 아세테이트(150 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 100 ml), 물(100 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켜 생성물(894 mg)을 얻고, 이는 정제없이 사용하기에 충분한 품질이었다.
실시예 3:(5R)-3-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(838 mg, 2.33 mM)을 메탄올(25 ml)에 용해시키고, 암모늄 아세테이트(1.8 g, 23.3 mM) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.03 g, 16.3 mM)로 처리하고, 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 물(125 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(5 x 75 ml)으로 추출하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(686 mg).
실시예 4:(5R)-3-(4-(4-메탄술폰아미도피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(10 ml) 중 (5R)-3-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(175 mg, 0.49 mM)을 트리에틸아민(78 mg, 0.78 mM) 및 메탄술포닐 클로라이드(67 mg, 0.58 mM)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도, 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼 상에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 2.5%의 메탄올로부터 용출)에 의해 직접 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(19 mg).
실시예 5: (5R)-3-(4-(4-메톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(20 ml) 중 (5R)-3-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(151 mg, 0.42 mM)을 0℃로 냉각시키고, 5% 중탄산나트륨 용액(4 ml)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 격렬히 교반하고, 메틸 클로로포르메이트(245 mg, 2.6 mM)을 첨가한 후, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄을 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트(15 ml)를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 2% 나트륨 이수소 포스페이트(2 x 15 ml), 간수(15 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켜 원하는 생성물을 얻었다(170 mg).
실시예 6: (5R)-3-(4-(5-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-옥소피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(250 mg, 0.70 mM)을 무수 테트라히드로푸란(5 ml)과 디클로로메탄(5 ml)의 혼합물에 질소 하에서 용해시켰다. 아세트산(1 방울), 메틸아민(메탄올 중 33% 용액, 31 μL, 0.77 mM) 및 나트륨 아세톡시보로하이드라이드(222 mg, 1.05 mM)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 ml) 및 디클로로메탄(15 ml)으로 희석시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 15 ml), 간수(15 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(145 mg).
실시예 7:(5R)-3-(4-(4-N-메틸-메탄술폰아미도피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(200 mg, 0.53 mM, 실시예 6)을 본질적으로 실시예 4와 같이 처리하여 크로마토그래피 후 표제 생성물을 얻었다(53 mg).
실시예 8:(5R)-3-(4-(4-N-메틸-메톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(200 mg, 0.53 mM, 실시예 6)을, 메탄술포닐 클로라이드 대신 메틸 클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 4와 같이 처리하여 크로마토그래피 후 표제 생성물을 얻었다(131 mg).
실시예 9:(5R)-3-(4-(4-N-메틸-(2-아세톡시아세틸)아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(350 mg, 0.94 mM, 실시예 6)을, 메탄술포닐 클로라이드 대신 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 4와 같이 처리하여 크로마토그래피 후 표제 생성물을 얻었다(207 mg).
실시예 10: (5R)-3-(4-(4-N-메틸-(2-히드록시아세틸)아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-N-메틸-(2-아세톡시아세틸)아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(186 mg, 0.39 mM)을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.3 g, 2.1 mM)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피(5 g의 실리카 MegaBond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합친 후 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(30 mg).
실시예 11:(5R)-3-(4-(4-(2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(278 mg, 0.59 mM)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 1M 수성 염산(2 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(30 ml)으로 희석한 후, 고체 탄산칼륨(2 g)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(5 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 5 내지 10%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합친 후 증발시키고 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 원하는 생성물을 얻었다(89 mg).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-(4-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(2.52 g, 6 mM) 및 노르보르나디엔(4.2 g, 45.6 mM)을 디옥산(50 ml)에 용해시키고, 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이소프로판올(50 ml)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(2.29 g).
(Upjohn의 WO 93-23384에 기재된 중간체 옥사졸리디논)
(5R)-3-(4-(피페라진-1-일)(-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(2.0 g, 4.48 mM)을 에탄올(20 ml) 중에 현탁시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8M, 15 ml)으로 처리하였다. 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 에탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 차콜 처리를 하여 생성물을 디히드로클로라이드 염으로 얻었다(0.72 g).
MS(ESP): C16H19FN602에 대해 347(MH+)
미량 분석 : 측정값, C 46.2; H 5.1; N 18.8%. C16H19FN602.2HCl은 C 45.8; H 5.0; N 20.0%를 필요로 함.
(5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
질소 하의 디클로로메탄(10 ml) 중(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산의 리튬 염(342 mg, 2.25 mM)을 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 염화티오닐(321 mg, 2.7 mM)로 처리한 후, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 잔류물을 증발시켜 건조시키고, 디클로로메탄(10 ml)에 재용해시킨 후, 피리딘(370 mg, 4.9 mM) 및 트리에틸아민(500 mg, 4.9 mM)을 함유하는 디클로로메탄(30 ml) 중(5R)-3-(4-피페라진-1-일-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 디히드로클로라이드(630 mg, 1.5 mM)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하여, 온도가 주위 온도로 상승하도록 하였다. 디클로로메탄(30 ml)으로 희석한 후, 유기층을 분리하고, 물(3 x 30 ml), 간수(50 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 증발 후 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(278 mg).
실시예 12-16
(5R)-3-(4-(4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(422 mg, 1 mM) 및 적절한 아민(3 mM)을 디클로로메탄(10 ml)과 에탄올(1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 적절히 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 메탄올로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다.
주
2 크로마토그래피 후 샘플을 최소 부피의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8 M, 1 ml)으로 처리한 후, 과량의 디에틸 에테르로 처리하여 염산염을 침전시켰다.
3 에탄올 중에서 주위 온도에서 약간 반응시키고, 용매를 이소프로판올(10 ml)로 대체하고, 18 시간 동안 환류시킨 후 상기한 바와 같이 마무리하였다. 크로마토그래피 후 샘플을 최소 부피의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8 M, 1 ml)으로 처리한 후, 과량의 디에틸 에테르로 처리하여 염산염을 침전시켰다.
4 크로마토그래피 후 샘플을 최소 부피의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8 M, 1 ml)으로 처리한 후, 과량의 디에틸 에테르로 처리하여 염산염을 침전시켰다.
5 크로마토그래피 후 샘플을 최소 부피의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8 M, 1 ml)으로 처리한 후, 과량의 디에틸 에테르로 처리하여 염산염을 침전시켰다.
이 화합물들의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-(4-(4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸) 옥사졸리딘-2-온 디히드로클로라이드(4.19 g, 10 mM)를 건조 디클로로메탄(100 ml) 중에 질소 하에서 현탁시키고, 트리에틸아민(3.03 g, 30 mM)으로 처리하여 용액을 얻었다. 4℃로 냉각시킨 후, 클로로아세틸 클로라이드(1.14 g, 10 mM)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 부피를 20 ml로 줄이고, 용액을 크로마토그래프(실리카 상, 디클로로메탄(30 ml)으로 용출)하였다. 관련 분획물들을 합치고, 물(50 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(2.86 g).
실시예 17:(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸-옥사졸리딘-2-온(695 mg, 1.65 mM)을 디옥산(30 ml)에 용해시키고, 노르보르나디엔(760 mg, 8.25 mM)으로 처리하고, 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 최소한의 디클로로메탄에 용해시키고 크로마토그래피(20 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 2.5 %로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(544 mg).
이 화합물의 중간체들은 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠
3,4-디플루오로니트로벤젠(16.03 g, 0.101 M)을 아세토니트릴(300 ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(32.63 g, 0.253 M) 및(3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘(20.65 g, 0.111 M)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 ml) 및 물(200 ml)로 처리하였다. 유기층을 물(150 ml), 시트르산 용액(물 중 10%, 2 x 150 ml)으로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 증발시켜 원하는 생성물을 황색 고체(32.7 g)로 얻었고, 이것은 정제없이 사용하기에 충분한 품질이었다.
5-아미노-2-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠(32.7 g, 0.101 M)을 팔라듐 촉매(탄소상 10%, 7.5g)로 처리한 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해시키고, 가스가 이론적으로 채취될 때까지 대기압에서 수소화 반응시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨 후, 필요한 생성물을 홍색 고무로 얻었고, 이것은 추가 정제없이 사용하기에 충분하였다(29.85 g).
5-에톡시카르보닐아미노-2-(3R)-3-t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(27.33 g, 0.093 M)을 건조 피리딘(150 ml)에 용해시키고 질소 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트(11.01, 0.102 M)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 냉수(250 ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 침전물을 모으고, 물로 철저히 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이것은 추가 정제없이 사용하기에 충분한 품질이었다(33.6 g).
(5R)-3-(3-플루오로-4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
5-에톡시카르보닐아미노-2-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(33.6 g, 0.092 M)을 건조 테트라히드로푸란(300 ml)에 질소 하에서 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, t-부톡사이드(테트라히드로푸란 중 1M, 100.7 ml)의 용액으로 30분에 걸쳐 적가 처리하고, 온도를 -65℃이하로 유지하였다. 5분 동안 교반한 후,(R)-글리시딜부티레이트(14.52 g, 0.101 M)를 첨가하고, -65℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 16 시간에 걸쳐 온도가 주위 온도로 상승하게 두었다. 혼합물을 메탄올(50 ml)로 처리하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 모으고 테트라히드로푸란으로 잘 세척하여 원하는 생성물을 얻었다(21.8g).
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((32)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(3.99 g, 10.1 mM)을 디클로로메탄(50 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(1.53 g, 15.2 mM)으로 처리한 후, 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(1.39 g, 12.12 mM)를 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하여 온도가 주위 온도로 상승하게 하였다. 침전된 염산염을 여과하고, 여과액을 포화 중탄산나트륨(75 ml) 및 물(3 x 75 ml)로 세척하고, 농축하고, 크로마토그래피(90 g의 실리카 Biotage 컬럼 상에서, 디클로로메탄으로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(1.25 g).
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(1.25 g, 2.64 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드(275 mg, 4.23 mM)로 처리하고, 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 75 ml) 내로 추출하였다. 합친 유기물들을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 이소프로판올로부터 재결정화하여 필요한 생성물을 얻었다(715 mg).
실시예 18: (5R)-3-(4-((3R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(532 mg, 1.2 mM)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8M, 2 ml)으로 처리하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 생성물의 침전 염산염(230 mg)을 여과하고, 여과액을 디에틸 에테르로 희석시켜 더많은 생성물을 침적시켰다(218 mg).
실시예 19: (5R)-3-(4-((3R)-3-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(20 ml) 중(5R)-3-(4-((3R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(200 mg, 0.5 mM)을 0℃로 냉각시키고, 5% 중탄산나트륨(50 ml)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하고, 메틸 클로로포르메이트(245 mg, 2.6 mM)를 첨가하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 유기층을 분리하고, 2% 나트륨 이수소 포스페이트(2 x 10 ml), 간수(10 ml)로 세척하고, 건조시켜(황산마그네슘) 원하는 생성물을 얻었다(143 mg).
실시예 20: (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(400 mg, 1.05 mM)를 테트라히드로푸란(10 ml) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄(5 ml)에 용해된 디이소프로필에틸아민 (176 mg, 1.36 mM) 및(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(429 mg, 1.44 mM)로 처리하였다. 디이소프로필에틸아민(137 mg, 1.06 mM)을 두번 더 첨가하면서 18 시간 동안 주위 온도에서 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)에 재용해시키고, 물(3 x 20 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 5%로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(273 mg).
이 화합물의 반응물은 다음과 같이 제조하였다:
(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(362 mg, 2.74 mM)을 피리딘(9 ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(552 mg, 2.74 mM)로 나누어서 처리하였다. 6 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(15 ml) 중에 재용해시키고, 물(15 ml), 중탄산나트륨 용액(15 ml), 간수(15 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 오일로 얻었고, 이것은 추가로 사용하기에 충분히 순도가 높았다(858 mg).
실시예 21: (5R)-3-(4-((3R)-3-((2S)-2,3-디히드록시프로필옥시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란(5 ml) 중(5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(240 mg, 0.48 mM)을 염산(2M, 2 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 중화하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 10%로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(170 mg).
실시예 22: (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-메톡시에톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(200 mg, 0.52 mM)를 0℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중에서 교반함으로써 현탁시키고, 중탄산나트륨 용액(5 ml)을 첨가하였다. 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(340 mg, 2.46 mM)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하여, 온도가 주위 온도로 상승하게 하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 이수소 포스페이트(2%, 2 x 15 ml), 물(15 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 여과 및 증발을 시켜 원하는 생성물을 얻었다(183 mg).
실시예 23: (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-히드록시에톡시카르보닐아미노)피롤리딘 -1-일-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
말단 히드록시기(200 mg, 명목상 0.118 mM)를 통해 결합된 표제 화합물을 함유하는 수지를 디클로로메탄(2 ml) 중에서 30분 동안 팽창시켰다. 과량의 용매를 배출시키고, 트리플루오로아세트산(디클로로메탄 중 1%, 1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 수지를 디클로로메탄(5 x 5 ml)으로 반복하여 세척하고, 세척물을 합쳐서 농축시켰다. 그렇게 얻은 고무를 이소헥산/디클로로메탄(20 ml)으로 공비시켜 원하는 생성물을 얻었다(40 mg).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
2-히드록시에톡시-2'-클로로트리틸 기능성(Novabiochem, 0.59 mM/g, 250 mg, 0.148 mM)으로 유도화된 폴리스티렌 수지를 염기 세척된 디클로로메탄(3 ml)에서30분 동안 팽창시킨 후, 과잉의 디클로로메탄을 배출시켰다. 염기 세척된 디클로로메탄 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트(149 mg, 0.738 mM) 및 피리딘(175 mg, 2.22 mM)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 천천히 흔들었다. 이어서 용매를 배출시키고, 수지를 디클로로메탄으로 여러번 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고 건조기에서 건조시켰다.
IR: 1768; 1596; 1264 cm-1
상기 수지(200 mg, 명목상 0.118 mM)를 N,N-디메틸아세트아미드(3 ml)에서 30분 동안 팽창시키고, 용매를 배출시키고, N,N-디메틸아세트아미드(3 ml) 중(5R)-3-(4-((3R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(226 mg, 0.59 mM) 및 디이소프로필에틸아민(228 mg, 1.77 mM)의 예비 혼합 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 천천히 흔들었다. 이어서 용매를 배출시키고, 수지를 N,N-디메틸아세트아미드(3 x 4 ml), 및 이어서 디클로로메탄(3 x 4 ml)으로 세척하고, 건조기에서 건조시켰다.
IR: 3409; 1758; 1725 cm-1.
실시예 24: (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸-옥사졸리딘-2-온(3.2 g, 7.61 mM)을 본질적으로 실시예 17의 기술에 의하여 반응시키고, 크로마토그래피(60 g의 실리카 Biotage 컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 7%로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(1.66 g).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠
실시예 17의 대응 중간체에 사용한 기술을 본질적으로 사용하되,(3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘(20 g, 0.108 M)으로부터 출발하여, 원하는 생성물을 황색 고체로 얻었고(33.5 g), 이것은 정제없이 사용하기에 충분한 품질이었다.
5-아미노-2-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
실시예 17의 대응 중간체에 사용한 기술을 본질적으로 사용하되, 3-플루오로-4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠(33.5 g, 0.103 M)으로부터 출발하여, 원하는 생성물을 오일로 얻었고, 이것은 정제없이 사용하기에 충분한 품질이었다(~30 g).
5-에톡시카르보닐아미노-2-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
실시예 17의 대응 중간체에 사용한 기술을 본질적으로 사용하되, 5-아미노-2-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(30.4 g, 0.103 M)으로부터 출발하여, 침전 후 조생성물을 얻었다. 이것을 톨루엔(500 ml)에 용해시키고, 생성물의 침전이 시작될 때까지 공비시킨 후, 냉각시키고, 이소헥산(500 ml)을 첨가하여 침전을 완료하였다. 여과하여 원하는 생성물을 얻었다(35.3 g).
(5R)-3-(3-플루오로-4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
5-에톡시카르보닐아미노-2-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(35.2 g, 0.096 M)을 질소 하에서 건조 테트라히드로푸란(400 ml) 에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 건조 테트라히드로푸란(70 ml) 중 t-부탄올(9.3 g, 123 mM) 및 n-부틸 리튬(66 ml, 헥산 중 1.6M)으로부터 제조된 리튬 t-부톡사이드 용액으로 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(20 ml) 중의(R)-글리시딜부티레이트(15.2 g, 0.102 M)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 16 시간에 걸쳐 주위 온도로 상승하게 하였다. 혼합물을 메탄올(10 ml)로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 5% 수성 중탄산나트륨(250 ml)와 에틸 아세테이트(500 ml)의 혼합물로 처리하였다. 침전물을 모아서 에틸 아세테이트 및 물로 잘 세척하여 원하는 생성물을 얻었다(19.5 g). 여과액을 유기층으로 분리하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 간단히 환류시키고, 냉각시키고, 여과하여 추가의 생성물을 얻었다(16.6 g).
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(3.04 g, 7.7 mM)을 디클로로메탄(25 ml)과 피리딘(20 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.15 g, 11.4 mM)으로 처리하였다. 디클로로메탄(5 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드(1.04 g, 9.1 mM)를 적가하고, 동일한 온도에서 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ml)에 용해시킨 후, 5% 중탄산나트륨(70 ml), 물(2 x 70 ml), 간수(70 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 증발시키고 톨루엔(20 ml)으로 공비시킨 후, 추가 정제 없이 사용하기에 충분한 품질의 생성물을 얻었다(3.64 g).
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄-술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(3.6 g, 7.61 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드(0.99 g, 15.2 mM)로 처리하고, 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(400 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(400 ml) 내로 추출하였다. 유기물을 합쳐서 물(2 x 400 ml) 및 간수(200 ml)로 세척하고, 건조시킨(황산마그네슘) 후, 증발시켜 필요한 생성물을 얻었다(3.2 g).
MS(ESP): C19H25FN6O4에 대해 421(MH+)
실시예 25: (5R)-3-(4-((3S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(1.55 g, 3.47 mM)을 디클로로메탄(8 ml)에 용해시키고, 에탄올 중 염화수소 용액(3.8 M, 40 ml)으로 처리하였다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시켜 원하는 생성물을 정제가 필요 없는 충분한 품질의 염산염으로 얻었다(1.64 g).
실시예 26: (5R)-3-(4-((3S)-3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
본질적으로 실시예 19의 기술을 사용하되, (5R)-3-(4-((3S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(250 mg, 0.65 mM)로부터 출발하고, 메틸 클로로포르메이트를 무수 아세트산으로 대체하여 원하는 생성물을 얻었다(150 mg).
실시예 27: (5R)-3-(4-((3S)-3-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
본질적으로 실시예 19의 기술을 사용하되, (5R)-3-(4-((3S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(250 mg, 0.65 mM)로부터 출발하여 원하는 생성물을 얻었다(192 mg).
실시예 28: (5R)-3-(4-((3S)-3-메탄술폰아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(20 ml) 중(5R)-3-(4-(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(250 mg, 0.65 mM)를 0℃로 냉각시키고, 5% 중탄산나트륨 용액(10 ml)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하고, 메탄술포닐 클로라이드(290 mg, 2.5 mM)를 첨가하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 이소헥산(30 ml)으로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 2% 나트륨 이수소 포스페이트로 트리츄레이트하고, 크로마토그래피(2 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 8%로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(28 mg).
실시예 29: (5R)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸 -1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(755 mg, 1.35 mM)을 디옥산(40 ml)에 용해시키고, 노르보르나디엔(1.15 g, 12.5 mM)으로 처리하고, 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 최소한의 디클로로메탄에 용해시키고, 크로마토그래피(20 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 10%로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(660 mg).
(Upjohn의 WO 96-23788에 기재된 중간체 옥사졸리디논)
실시예 30: (5R)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-(1-피라졸릴)메틸)옥사졸리딘-2-온
나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 32 mg, 0.8 mM)를 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중에서 교반하고, 피라졸(68 mg, 1 mM)을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. (5R)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(142 mg, 0.4 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ml)에 용해시키고, 상기한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 5%수성 중탄산나트륨(30 ml)으로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 추출물을 물(2 x 30 ml), 간수(25 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 잔류물을 최소한의 디클로로메탄에 용해시키고, 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 클로로메탄 중 메탄올이 0에서 15%로 극성이 증가하는 기울기로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시킨 후, 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고 PS-이소시아네이트 수지(Argonaut Technologies, 500 mg)와 함께 18 시간 동안 교반하여 개환된 불순물을 제거하였다. 여과 및 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(34 mg).
(WO 96-23788에 기재된 중간체)
실시예 31:(5R)-3-(4-이미다졸-1-일-플루오로페닐)-5-테트라졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-테트라졸-2-일메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(249 mg, 0.7 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해시키고, 1H-테트라졸 (123 mg, 1.75 mM) 및 탄산칼륨(241 mg, 1.75 mM)으로 처리하고, 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출한 후, 추출물을 물(2 x 30 ml), 간수(25 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 잔류물을 최소한의 디클로로메탄에 용해시키고, 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 클로로메탄 중 0 내지 10%의 이소프로판올, 이어서 디클로로메탄 중 0 내지 20%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켰고, 첫번째 용출 생성물이 2-이성질체였다(80 mg).
두번째 용출 생성물은 1-이성질체였다(51 mg).
WO 96-23788에 기재된 중간체.
실시예 32:(5R)-3-(4-(4-히드록시메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-테트라졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(4-(4-히드록시메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-테트라졸-2-일메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시-메틸옥사졸리딘-2-온(421 mg, 1 mM), 1H-테트라졸(105 mg, 1.5 mM), 및 트리페닐 포스핀(393 mg, 1.5 mM)을 냉조에서 질소 하에 건조 테트라히드로푸란(5 ml) 중에서 교반하여 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(303 mg, 1.5 mM)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, 주위 온도로 상승하게 하였다.혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(5 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 수성 염산(1M, 100 ml)으로 추출하였다. 산 추출물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척한 후, 농축 수성 암모니아로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 재추출하였다. 건조(황산마그네슘) 후, 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합쳐 보다 낮은 극성의 테트라졸-2-일 이성질체를 얻었다(105 mg).
수성 암모니아액을 4℃로 밤새 냉각시켜 보다 극성이 높은 테트라졸-1-일 이성질체를 얻었다(6 mg).
MS(ESP): C14H12FN702에 대해 360(MH+)
옥사졸린 중간체는 WO 97-31917에 기재되어 있다.
실시예 33:(5R)-3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-테트라졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-테트라졸-2-일메틸옥사졸리딘-2-온
본질적으로 실시예 17의 기술을 사용하지만, (5R)-3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(582 mg, 2 mM)으로부터 출발하였다. 산 추출물로부터 얻은 조 물질을 크로마토그래피(20 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 20%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 첫번째 용출 생성물의 관련 분획물들을 합쳐 보다 낮은 극성의 테트라졸-2-일 이성질체를 얻었다(246 mg).
두번째 용출 생성물은 1-이성질체였다(210 mg).
이 화합물들의 중간체들은 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠
2-메틸이미다졸(9.02 g, 0.11 M) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(32.2 g, 0.25 M)을 아세토니트릴(160 ml)에 용해시키고, 3,4-디플루오로니트로벤젠(15.9 g, 0.1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 질소 하에 24 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 ml)에 용해시키고, 물(150 ml), 간수(150 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 차콜을 첨가하면서 에틸 아세테이트(25 ml)와 시클로헥산(150 ml)의 혼합물로부터 잔류물을 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다(11.5 g, mp 106-107℃).
5-아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠(40 g, 0.181 M)을 메탄올(200 ml)과 테트라히드로푸란(800 ml)의 혼합물에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 암모늄 포르메이트(57 g, 0.905 M)로 처리한 후, 차콜 상의 팔라듐(10%, 2 g)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올(100 ml)로 세척하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(800 ml)와 10% 수성 중탄산나트륨(250 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 간수(250 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(34.6 g).
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(34.25 g, 0.179 M)을 질소 하에서 건조 디클로로메탄(600 ml)에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. 피리딘(17.7 g, 0.224 M)을 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트(33.7 g, 0.197 M)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 16 시간에 걸쳐 주위 온도로 상승하게 하였다. 수성 중탄산나트륨(5%, 250 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2 x 300 ml)으로 재추출하고, 추출물을 합쳐서 건조(황산마그네슘)시켰다. 여과 및 증발 후, 톨루엔(400 ml)으로부터 잔류물을 재결정화하여 표제 생성물을 얻었다(54.5 g).
(5R)-3-(3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일) 페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(54 g, 0.166 M)을 건조 테트라히드로푸란(600 ml)과 1,3-디메틸-테트라히드로피리미딘-2-온(100 ml)의 혼합물에 질소 하에서 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(이소헥산 중 1.6M, 114 ml)의 용액으로 30분에 걸쳐 처리하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 건조 테트라히드로푸란(50 ml) 중(R)-글리시딜부티레이트(26.35 g, 0.183 M)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 16 시간 동안 교반을 계속하여 주위 온도로 상승하게 하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(5%, 500 ml) 및 에틸 아세테이트(800 ml)로 처리하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(3 x 750 ml)로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조(황산마그네슘) 및 증발시키고, 생성된 오일을 디에틸 에테르로 트리츄레이트 하였다. 생성된 고체를 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다(21.5 g).
실시예 34: (5R)-3-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-테트라졸 -1-일-메틸옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5-테트라졸-2-일메틸옥사졸리딘-2-온
나트륨 하이드라이드(오일 중 50%, 108 mg, 2.25 mM)를 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에서 질소 하에 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(4 ml)에 용해시킨 1H-테트라졸(158 mg, 2.25 mM)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후,(5R)-3-(4-메틸이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(553 mg, 1.5 mM)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(30 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고, 추출물을 물(2 x 20 ml), 및 간수(20 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘) 및 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(20 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 20%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 첫번째 용출 생성물의 관련 분획물들을 합쳐 낮은 극성의 테트라졸-2-일이성질체를 얻었다(269 mg).
두번째 용출 생성물은 1-이성질체였다(166 mg).
이 화합물들의 중간체들은 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠
4-메틸이미다졸(45.1 g, 0.55 M) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(161 g, 1.25 M)을 아세토니트릴(800 ml)에 용해시키고, 3,4-디플루오로니트로벤젠(79.5 g, 0.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에 24 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(800 ml)에 용해시키고, 물(400 ml), 간수(200 ml)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 잔류물을 톨루엔(250 ml)에 용해시키고, 차콜로 처리하고, 여과하고, 고온의 시클로헥산(75 ml)으로 희석하여 3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠(64.7 g)을 결정화시켰다.
5-아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠(64.7 g, 0.293 M)을메탄올(200 ml)과 테트라히드로푸란(800 ml)의 혼합물에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 암모늄 포르메이트(99.3 g, 1.46 M)로 처리한 후 차콜 상의 팔라듐(10%, 2.5 g)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올(200 ml)로 세척하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(800 ml)와 10% 수성 중탄산나트륨(250 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 간수(250 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(50.6 g).
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(50.6 g, 0.265 M)을 질소 하에 건조 디클로로메탄(800 ml)에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. 피리딘(26.1 g, 0.33 M)을 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트(49.9 g, 0.292 M)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 16 시간에 걸쳐 주위 온도로 상승하게 하였다. 수성 중탄산나트륨(5%, 350 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2 x 200 ml)로 재추출하고, 유기물을 합쳐서 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 톨루엔(300 ml)으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다(80 g).
(5R)-3-(3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(54 g, 0.166 M)을 건조 테트라히드로푸란(600 ml)과 1,3-디메틸-테트라히드로피리미딘- 2-온(100 ml)의 혼합물에 질소 하에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(이소헥산 중 1.6M, 114 ml)의 용액으로 30분에 걸쳐 처리하였다. 30분 동안 -70℃에서 교반한 후, 건조 테트라히드로푸란(50 ml) 중(R)-글리시딜부티레이트(26.35 g, 0.183 M)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 16 시간 동안 교반을 계속하여 주위 온도로 상승하게 하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(5%, 500 ml) 및 에틸 아세테이트(800 ml)로 처리하고, 미용해된 고체를 제거하고 디에틸 에테르로 잘 세척하여 표제 생성물(16.3 g)을 얻었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 750 ml)로 더 추출하고, 추출물을 합쳐서 건조(황산마그네슘) 및 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 트리츄레이트 하였다. 생성된 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 더많은 생성물을 얻었다(10.9 g).
(5R)-3-(3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(11.8 g, 40.5 mM)을 피리딘(200 ml)과 트리에틸아민(4.86 g, 48.2 mM)의 혼합물 중에 질소 하에 냉조에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드(5.16 g, 45 mM)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도로 상승하게 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨(5%, 200 ml)과 이소헥산(200 ml)의 혼합물과 함께 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 이어서 이소헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 이소헥산(300 ml)으로 희석하여 고온의 아세톤(200 ml)으로부터 재결정화하여 표제 생성물을 얻었다(11.7 g, mp 151-153℃).
실시예 35:(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(2-옥소-3H-1,3,4-옥사디아졸-3-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시-메틸옥사졸리딘-2-온(4.67 g, 11.6 mM), 3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(1 g, 11.6 mM, J. Het. Chem., 1995, 32, 123), 및 트리페닐포스핀(4.58 g, 17.5 mM)을 톨루엔(50 ml)으로 처리하고 50℃에서 증발 건조시켜 미량의 물을 제거하였다. 잔류물을 냉조에서 질소 하에 교반하여 건조 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(3.53 g, 17.5 mM)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하여 주위 온도로 상승하게 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(90 g의 실리카 Biotage 컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합쳐 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 불순 생성물(6.2 g)을 얻었다. 이 물질의 일부분(2 g)을 디클로로메탄 중에서 10 g의 Isolute 강산 SCX 컬럼에 적용하고, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 50%의 메탄올로부터 용출시켜 중성 불순물을 제거하고, 마지막으로 디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아의 80:16:4의 혼합물로 용출시켰다. 용매를 적절한 분획물들로부터 증발시키고, 잔류물을 10% 수성 인산에 용해시키고, 암모니아로 재침전시켜 표제 생성물을 얻었다(275 mg).
실시예 36: (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(2-옥소-3H-1,3,4-티아디아졸-3-일메틸)옥사졸리딘-2-온
본질적으로 실시예 35의 방법을 사용하지만,(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(800 mg, 2 mM), 및 3H-1,3,4-티아디아졸-2-온(214 mg, 2.2 mM, Helv. Chim. Acta, 1982,65, 2606)으로 출발하고, 18 시간 동안 반응물을 교반하였다. SCX 컬럼으로부터 용출한 후, 증발 후 고무를 디에틸 에테르로 트리츄레이트 하여 원하는 생성물을 얻었다(291 mg).
실시예 37: (5S)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로이미다졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디메틸술폭사이드(1 ml) 중 1-메틸이미다졸리딘-2-온(80 mg, 0.82 mM, Heterocycles, 1987, 26, 3153)의 용액을 나트륨 하이드라이드(오일 중 55%, 40 mg, 0.92 mM)로 주위 온도에서 질소 하에 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 디메틸술폭사이드(1.5 ml) 중(5R)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐) -5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(300 mg, 0.81 mM; WO 97-09328)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 온도를 85℃로 점차적으로 올리고, 이 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 및 물(50 ml)로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하고, 추출물을 합쳐서 간수(20 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘) 및 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 6%의 메탄올로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합쳐 표제 생성물을 얻었다(60 mg).
실시예 38: (5R)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(3-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로이미다졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
본질적으로 실시예 37의 방법을 사용하지만,(5R)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(300 mg, 0.81 mM), 및 1-메틸이미다졸리딘-2-티온(100 mg, 0.88 mM)으로 출발하고, 60℃에서 1.5 시간 동안 반응물을 가열하였다. 두 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 얻었다(29 mg).
실시예 39:(5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(1.62 g, 6.14 mM)을 디옥산(30 ml)에 용해시키고, 노르보르나디엔(2.98 g, 31.5 mM)으로 처리하고, 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 최소한의 고온 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과하고, 냉각시킨 후, 이소헥산으로 희석하여 원하는 생성물을 침전시켰다(600 mg).
출발 물질은 그레고리(WA Gregory) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1989, 32, 1673]에 기재되어 있다.
실시예 40:(5R)-3-(4-메틸술포닐페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(500 mg, 1.72 mM)을 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시-벤조산(50%, 1.24 g, 3.59 mM)으로 처리하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 트리츄레이트하고 여과하여 원하는 생성물을 얻었다(350 mg).
실시예 41: (5R)-3-(4-t-부틸페닐-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘 -2-온
(5R)-3-(4-t-부틸페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(400 mg, 1.46 mM)을 디옥산(8 ml)에 용해시키고, 노르보르나디엔(1.3 g, 14.1 mM)으로 처리하고, 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 상에서, 동일한 용매로 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합쳐 원하는 생성물을 얻었다(260 mg, mp 140-142℃).
MS(EI): C16H20N4O2에 대해 300(M+)
(5R)-3-(4-t-부틸페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온은 그레고리(WA Gregory) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569]에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
실시예 42: (5S)-3-(4-메틸술포닐페닐)-5-(이미다졸-1-일메틸)옥사졸리딘 -2-온
(5S)-3-(4-메틸티오페닐)-5-(이미다졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(100 mg, 0.35 mM)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(50%, 262 mg, 0.76 mM)으로 처리하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 수성 중탄산나트륨 용액(10 ml)으로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 트리츄레이트하고 여과하여 원하는 생성물을 얻었다(82 mg).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
(5S)-3-(4-메틸티오페닐)-5-(이미다졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
나트륨 하이드라이드(오일 중 80%, 23 mg, 0.77 mM)를 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시키고, 이미다졸(52 mg, 0.77 mM)을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. (5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(200 mg, 0.63 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 물(30 ml)로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 추출하고, 추출물을 간수(25 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 트리츄레이트하고, 여과하여 원하는 생성물을 얻었다(129 mg, mp 129-131℃).
(5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온은 상응하는 5-히드록시메틸 화합물(그레고리(WA Gregory) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1989, 32, 1673]에 기재되어 있음)로부터 실시예 1의 메탄술포닐 중간체에 사용된 방법과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
실시예 43:(5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-(피라졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
나트륨 하이드라이드(오일 중 80%, 63 mg, 2.1 mM)를 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨(5R)-3-(4-메틸티오페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(630 mg, 2 mM)을 첨가한후, N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해된 피라졸(140 mg, 2 mM)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 물(30 ml)로 희석하고 1 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하여 원하는 생성물을 얻었다(190 mg, mp 72-73℃).
실시예 44: (5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
나트륨 하이드라이드(오일 중 50%, 72 mg, 1.5 mM)를 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 중에서 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 중 1,2,3-트리아졸(104 mg, 1.5 mM)의 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. (5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-메탄술포닐-옥시메틸옥사졸리딘-2-온(437 mg, 1 mM)을 고체로 첨가하고, 반응물을 75℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 5% 중탄산나트륨(25 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 ml) 내로 추출하고, 물 및 간수(각각 20 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼에서, 극성이 증가하는 기울기로 디클로로메탄 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트로부터 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 합쳐 2-트리아졸을 극성이 낮은 생성물(250 mg)로, 1-트리아졸을 극성이 높은 생성물(100 mg)로 얻었다.
2-트리아졸:
1-트리아졸:
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
4-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-테트라히드로-티오피란-4-올
건조 테트라히드로푸란(400 ml) 중 3,5-디플루오로아닐린(12.9 g, 0.1 M)을 교반하고 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 131 ml, 0.21 M)을 15분에 걸쳐 천천히 주입하고, 온도를 -65℃이하로 유지하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반을 계속한 후, 테트라히드로푸란(100 ml) 중 트리메틸실릴 클로라이드(22.8 g, 0.21 M)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 온도가 주위 온도로 상승하게 하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. -78℃로 재냉각한 후, 추가의 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 68.8 ml, 0.11 M)을 -70℃이하에서 적가하고, 5 시간 동안 교반을 계속하여 음이온을 형성하였다. 테트라히드로푸란(80 ml) 중 테트라히드로티오피란-4-온(12.5 g, 0.107 M)의 용액을 적가하고, 온도를 -70℃이하로 유지하고, 밤새 주위 온도로 상승하게 하였다. 혼합물을 냉조에서 냉각시키고 염산(1M, ~500 ml)을 천천히 첨가하여 pH<1로 산성화시켰다. 15분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르(1 L)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 염산(1M, 200 ml)으로 세척하고, 수성층을 합친 것을 농축 암모니아 용액으로 염기성으로 만든 후, 디에틸 에테르(600 ml)로 추출하였다. 추출물을 물(100 ml), 간수(100 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 이소헥산을 첨가하여 원하는 생성물을 얻었다(17.4 g).
4-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-티오피란
4-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-테트라히드로-티오피란-4-올(16.7 g, 68 mM)을 농축 염산(200 ml), 물(50 ml) 및 아세트산(200 ml)의 혼합물에 현탁시키고, BHT(50 mg)를 첨가하고, 전체를 질소 하에 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물에 농축 암모니아를 및 냉수를 조심스럽게 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이어서 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 300 ml)로 추출하고, 추출물을 물(100 ml), 간수(200 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 증발시켜 원하는 생성물을 크림색 고체로 얻었다(15.2 g).
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2,6-디플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-티오피란
4-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-티오피란(15.0 g, 66 mM)을 건조 디클로로메탄(250 ml)에 용해시키고, 피리딘(9.45 g, 113 mM)을 첨가하고, 전체를 질소 하에 -20℃에서 교반하였다. 건조 디클로로메탄(25 ml) 중 벤질 클로로포르메이트(17.1 g, 100 mM)을 적가하고, 혼합물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 데웠다. 혼합물을 염산(1M, 2 x 200 ml), 및 이어서 간수(200 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 작은 부피로 증발시키고 이소헥산으로 희석하여 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다(22.5 g).
(5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2,6-디플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-티오피란(22 g, 61 mM)을 건조 테트라히드로푸란(235 ml)에 용해시키고, 질소 하에 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 38.2 ml, 0.61 mM)을 20분에 걸쳐 천천히 주입하고, 온도를 -65℃이하로 유지하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반을 계속한 후, 테트라히드로푸란(15 ml) 중 (R)-글리시딜 부티레이트(8.8 g, 61 mM)를 10분에 걸쳐 적가하고, 온도를 -60℃이하로 유지하였다. 이어서 온도를 주위 온도로 상승하게 하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올(25 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속한 후, 수성 중탄산나트륨(5%, 200 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(400 ml)로 추출하였다. 중탄산나트륨(5%, 100 ml) 및 이어서 간수(100 ml)로 세척한 후, 건조(황산마그네슘)시키고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 생성물을 이소헥산으로 침전시켰다. 이소프로판올로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 얻었다(16.2 g).
(5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(6.54 g, 20 mM)을 디클로로메탄(250 ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 디클로로메탄(90 ml)에 용해된 3-클로로퍼옥시-벤조산 (80%, 10 g, 46 mM)을 적가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 과량의 수성 나트륨 메타바이술파이트를 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 과량의 디클로로메탄(~1.5 L)을 첨가하여 모든 유기물을 용해시키고, 유기상을 분리하였다. 수성 중탄산나트륨(200 ml)으로 세척 및 건조(황산마그네슘)한 후, 여과액을 작은 부피로 증발시키고, 원하는 생성물을 여과하였다(6.5 g).
(5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(6.1 g, 17 mM)을 건조 테트라히드로푸란(400 ml)에 용해시키고, 질소 하에 냉조에서 교반하였다. 트리에틸아민(2.4 g, 23.7 mM)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드(2.33 g, 20.3 mM)를 적가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 중탄산나트륨(400 ml)으로 희석하고 테트라히드로푸란을 혼합물로부터 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 x 500 ml)으로 추출하고, 추출물을 건조(황산마그네슘)시켰다. 여과액을 작은 부피로 증발시킨 후, 이소헥산으로 희석하여 여과된 원하는 생성물을 침전시켰다(8.0 g).
실시예 45: (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(4.55 g, 11.2 mM) 및 노르보르나디엔(5.15 g, 56 mM)을 디옥산(50 ml)에 용해시키고, 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을증발시키고, 생성물을 MPLC(실리카 상에서, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출)에 의하여 분리하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 고무로 얻었고, 이것은 디에틸 에테르로 트리츄레이트 하면 결정화하였다(2.9 g).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐-옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(4.97 g, 13 mM; WO 97-30995)을 본질적으로 실시예 1의 관련 중간체의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(5.78 g).
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(5.61 g, 12.2 mM)을, 디메틸술폭사이드를 용매로 사용한 점을 제외하고는 본질적으로 실시예 1의 관련 중간체의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(4.66 g).
실시예 46: (5R)-3-(4-(1,2,6,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
0-4℃에서 질소 하에 디클로로메탄(30 ml) 중 (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(2.75 g, 6.35 mM) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(165 mg, 1.27 mM)을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.09 g, 7.62 mM)로 적가 처리하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 MPLC(실리카 상에서, 에틸 아세테이트 중의 -20%의 아세토니트릴로부터 기울기 용출)에 의하여 분리하여 중간체 카르바메이트를 결정성 고체로 얻었다. 이것을 환류 하에 메탄올(50 ml) 중에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로 트리츄레이트하여 원하는 생성물을 염산염으로 얻었다(1.94 g).
실시예 47: (5R)-3-(4-(1-포르밀-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(450 mg, 1.19 mM) 및 트리에틸아민(156 mg, 1.56 mM)을 환류 하에 48 시간 동안 에틸 포르메이트(20 ml) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하고 물 및 간수로 세척하였다. 건조(황산나트륨) 및 증발시켜 고무를 얻었고, 이것을 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 결정화하여 원하는 생성물을 얻었다(358 mg).
실시예 48: (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(850 mg, 2 mM)을 본질적으로 실시예 45의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(550 mg).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(WO 99-64417; 8.4 g, 21 mM)을 본질적으로 실시예 1의 관련 중간체의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 디에틸 에테르로 트리츄레이트 후 크로마토그래피 없이 얻었다(9.38 g).
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-메탄술포닐-옥시메틸옥사졸리딘-2-온(4.06 g, 8.5 mM)을, 용매로 디메틸술폭사이드를 사용한 점을 제외하고는 본질적으로 실시예 1의 관련 중간체의 기술에 의하여 반응시켰다. 마무리 후, 잔류물을 MPLC(실리카 상에서, 에틸 아세테이트 중의 50%의 이소헥산으로 용출)에 의하여 분리하여 원하는 생성물을 고무로 얻었고, 이것은 에틸 아세테이트 및 이소헥산으로 트리츄레이트하면 결정화하였다(2.84 g).
실시예 49: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(1.13 g, 2.5 mM)을 본질적으로 실시예 46의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 염산염으로 얻었다(665 mg).
실시예 50: (5R)-3-(4-(1-포르밀-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(450 mg, 1.13 mM)를 본질적으로 실시예 47의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(387 mg).
실시예 51: (5R)-3-(4-(1-(2-아세톡시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 -4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
아세톤(20 ml) 및 물(10 ml) 중 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(650 mg, 1.64 mM)의 용액을 중탄산나트륨(1.38 g, 16.4 mM)으로 처리하고, 혼합물을 0-4℃로 냉각시켰다. 아세톡시아세틸 클로라이드(448 mg, 3.28 mM)를 적가하고 반응 혼합물을 0-4℃에서 20분 동안 교반한 후, 주위 온도로 데웠다. 물로희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 원하는 생성물을 얻었다(702 mg).
실시예 52: ((5R)-3-(4-(1-(2-히드록시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-(2-아세톡시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(430 mg, 0.93 mM)을 주위 온도에서 포화 메탄올성 암모니아(10 ml)와 함께 18 시간 동안 교반하였다. 초기 현탁액으로부터 생성물이 결정화되는 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 생성물을 여과해 내고 디에틸 에테르로 세척하였다(337 mg).
실시예 53: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
0-4℃에서 건조 디클로로메탄(20 ml) 중 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(650 mg, 1.64 mM)의 용액을 피리딘(648 mg, 8.2 mM)으로 처리한 후, (4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐 클로라이드(430 mg, 2.64 mM)를 적가하였다. 용액을 주위 온도로 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 간수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 증발시켜 고무를 얻고, 이것은 디에틸 에테르로 트리츄레이트 하면 쉽게 결정화하여 표제 화합물을 얻었다(788 mg).
MS (ESP) : C23H25F2N5O5에 대해 490 (MH+)
NMR(DMSO-d6) δ: 1.32(d, 6H); 2.34(2 x s, 2H); 3.87(dd, 1H); 4.09(t, 1H); 4.20(t, 2H); 3.00-4.30(m, 4H); 4.80(d, 2H); 4.90(m, 1H); 5.15(m, 1H); 5.89(s, 1H); 7.25(d, 2H); 7.75(s, 1H); 8.17(s, 1H).
실시예 54: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란(25 ml) 중 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(700 mg, 1.43 mM)의 교반 용액에 수성 염산(1M, 15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물(10 ml)로 처리하였다. 수성 나트륨 아세테이트(10%, 10 ml)를첨가하고, 침전물을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다(514 mg).
실시예 55: (5R)-3-(4-(1-(2-아세톡시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 -4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(803 mg, 2.11 mM)을 본질적으로 실시예 51의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(767 mg).
실시예 56: (5R)-3-(4-(1-2-히드록시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 -4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-(2-아세톡시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(443 mg, 1 mM)을 본질적으로 실시예 51의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(370 mg).
실시예 57: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(651 mg, 1.71 mM)을 본질적으로 실시예 53의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(697 mg).
실시예 58: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(600 mg, 1.27 mM)을 본질적으로 실시예 54의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(443 mg).
실시예 59: (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(2.39 g, 5.0 mM)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml)에 용해시키고, 1,2,3-트리아졸(690 mg, 10 mM) 및 무수 탄산칼륨(1.38 g, 10 mM)으로 처리한 후, 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 간수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켜 고무를 얻고, 이를 MPLC(실리카 상에서, 이소헥산 중 10 내지 100%의 에틸 아세테이트로부터 기울기 용출)에 의하여 분리하였다. 적절한 분획물들을 합쳐 두 생성물을 고무로 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 결정화하였다. 극성이 낮은 생성물을 원하는 생성물로 확인하였다(1.45 g).
극성이 높은 생성물(760 mg)을 실시예 48의 1-치환된 트리아졸 이성질체로 확인하였다.
실시예 60: (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(956 mg, 2.0 mM)을 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml)에 용해시키고, 1,2,4-트리아졸(173 mg, 2.5 mM) 및 무수 탄산칼륨(690 mg, 5.0 mM)으로 처리하고, 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 간수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고 증발시켜 고무를 얻고, 이를 MPLC(실리카 상에서, 에틸 아세테이트 중 0 내지 20%의 아세토니트릴로부터 기울기 용출)에 의하여 분리하였다. 적절한 분획물들을 증발시켜 디에틸 에테르로 트리츄레이트한 후에 표제 화합물(719 mg)을 얻었다.
실시예 61: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(631 mg, 1.4 mM)을 본질적으로 실시예 46의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 히드로클로라이드 염으로얻었다(401 mg).
실시예 62: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(399 mg, 1.0 mM)를, MPLC(실리카 상에서, 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용출)에 의한 분리가 필요한 점을 제외하고는 본질적으로 실시예 53의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(288 mg).
MS(ESP): C23H25F2N5O5에 대해 490(MH+)
실시예 63: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(269 mg, 0.55 mM)을 본질적으로 실시예 54의 기술에 의하여 반응시켜 원하는 생성물을 얻었다(130 mg).
실시예 64: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2-히드록시-3-메틸티오프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(400 mg, 1.05 mM), (2R)-2-히드록시-3-메틸티오프로피온산(143 mg, 1.05 mM; WO 92-00276), 1-히드록시벤조트리아졸(184 mg, 1.37 mM) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(177 mg, 1.37 mM)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(263 mg, 1.37 mM)를 나누어 첨가한 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 상에서, 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로 얻었으며,이는 쉽게 결정화하였다(480 mg).
실시예 65: (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-히드록시-3-메탄술포닐프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸) 옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-((2R)-2-히드록시-3-메틸티오프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(430 mg, 0.93 mM)을 0℃에서 디클로로메탄(15 ml) 중에 교반하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 456 mg, 1.87 mM)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(50 ml)으로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 상에서 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(349 mg).
실시예 66: (5S)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(2-옥소-3H-1,3-옥사졸-3-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(2.92 g, 7.3 mM; WO 97-30995)을 테트라히드로푸란(60 ml) 중에 교반하고, 3H-옥사졸-2-온(0.69 g, 8.12 mM) 및 트리부틸포스핀(1.77 g, 8.75 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 하에 교반하고, 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘(2.06 g, 8.18 mM)을 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 데우고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해 내고 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 추가의 침전물을 제거하였다. 여과액을 MPLC(실리카 상에서, 이소헥산 중 60 내지 80 %의 에틸 아세테이트로부터 기울기 용출)에 의하여 분리하고, 이를 다시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 3% MeOH로 용출)하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(30 mg).
실시예 67: (5S)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(2-옥소-1H-피리딘-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
2-히드록시피리딘(108 mg, 1.14 mM)을 실온에서 질소 분위기 하에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 나트륨 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 48 mg, 1.2 mM)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 (5R)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(400 mg, 1.08 mM; WO 97-09328)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 60℃에서 5 시간 동안 가열한 후 물(20 ml)에서 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 2회, 포화 간수로 1회 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 상에서, 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(115 mg)을 무색 고체로 얻었다.
실시예 68: (5R)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(2-옥소-2H-피리다즈-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디이소프로필아조디카르복실레이트(248 mg, 1.2 mM)을 실온에서 테트라히드로푸란(8 ml) 중의 (5R)-3-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(300 mg, 1.02 mM), 2H-피리다진-3-온(118 mg, 1.22 mM) 및 트리페닐포스핀(340 mg, 1.30 mM)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸 아세테이트 중 0 내지 10%의 메탄올로부터 기울기 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(219 mg)을 무색 고체로 얻었다.
실시예 69: (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
디에틸아조디카르복실레이트(2.28 g, 13.1 mM)을 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란(150 ml) 중의 (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(5.0 g, 13.1 mM; WO 97-30995), 1H-테트라졸(0.91 g, 13.0 mM) 및 트리페닐포스핀(3.43 g, 13.1 mM)에 첨가하고, 빙/수 중에서 예비 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 갈색 오일을 디클로로메탄(80 ml)에 용해시키고 빙/수 중에서 냉각한 후 여과하였다. 여과된 용액을 MPLC(실리카 상에서, 에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 2-테트라졸 이성질체가 낮은 극성 물질이고 먼저 용출되었다. 이어서 각각을 개별적으로 강한 양이온 교환 크로마토그래피(10 g Bond Elut, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올 후, 디클로로메탄과 메탄올의 9:1 혼합물 중 3% 880 암모니아로부터 기울기 용출)에 의해 정제하여 2-테트라졸(2.61 g) 및 1-테트라졸 이성질체(0.44 g)를 무색 고체로 얻었다.
2-테트라졸:
1-테트라졸:
실시예 70: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.18 g, 8.3 mM)를 질소 분위기 하에 디클로로메탄(50 ml) 중 (5R)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온(2.56 g, 5.90 mM) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.230 mg, 1.77 mM)의 교반 용액에 빙/수 중에서 냉각하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 빙온에서 교반하고, 갈색 용액을 MPLC(실리카 상에서, 이소헥산 중 75% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하였다. 생성된 카르바메이트 중간체를 메탄올(60 ml)에 용해시키고 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 표제 화합물(1.76 g)을 히드로클로라이드 염으로 얻었다.
실시예 71: (4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐 클로라이드(350 mg, 2.10 mM)을 디클로로메탄(20 ml) 중 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(500 mg, 1.31 mM) 및 피리딘(0.52 g, 6.57 mM)의 교반 용액에 빙/수 냉각을 하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 및 포화 간수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고 작은 부피로 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 표제 화합물(600 mg)을 황색 고체로 얻었다.
실시예 72: (5R)-3-(4-(1-(2-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 -4-일)-3-플루오로-페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
아세톡시아세틸 클로라이드(0.356 mg, 2.63 mM)를 물(10 ml)과 아세톤(20 ml)의 혼합물 중 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(500 mg, 1.31 mM) 및 탄산수소나트륨(1.10 g, 13.1 mM)의 교반 용액에 빙/수 냉각을 하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 16 시간 동안 교반한 후, 물(80 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 80 ml)로 추출하였다. 추출물을 합치고 포화 간수로 세척하고, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(390 mg).
실시예 73: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란(25 ml)과 수성 염산(1M, 10 ml)의 혼합물 중 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온(550 mg, 1.17 mM)을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 작은 부피의 에탄올로 세척하고, 이어서 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(450 mg).
실시예 74: (5R)-3-(4-(1-(2-히드록시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1-(2-아세톡시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온(365 mg, 0.82 mM)을 메탄올(40 ml) 중 암모니아의 포화 용액으로 처리하고, 약간 데워 완전히 용해시키고, 이어서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 트리츄레이트하여 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다(211 mg).
실시예 75: (5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-1,1,-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-(테트라졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 및 (5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-(테트라졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(2,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(437 mg, 1 mM)을, 본질적으로 실시예 34에서와 같이 1H-테트라졸(105 mg, 1.5 mM)로 처리하되, 단 혼합물을 75℃로 2 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 조 생성물을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut컬럼 상에서, 디클로로메탄 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트로부터 극성이 증가하는 기울기 용출)에 의해 정제하였다. 첫번째 용출생성물의 관련 분획물들을 합쳐 극성이 낮은 테트라졸-2-일 이성질체를 얻었다(206 mg).
두번째 용출 생성물은 1-이성질체였다(105 mg).
실시예 76: (5R)-3-(4-(1-이소프로필술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(380 mg, 1 mM)을 물(5 ml)에 용해시키고, 이어서 아세톤(10 ml)으로 희석하고,고체 중탄산나트륨(0.84 g, 10 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 0℃로 냉각하고, 이소프로필술포닐 클로라이드(285 mg, 2 mM)를 적가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 동등한 양의 술포닐 클로라이드를 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 대부분의 아세톤을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 추출물을 간수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 증발 후 잔류 오일을 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut 컬럼 상에서, 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올로부터 극성이 증가하는 기울기 용출)에 의하여 정제하였다. 관련 분획물들을 모으고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(205 mg).
실시예 77: (5R)-3-(4-(1-메틸술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(380 mg ; 1 mM)를 디클로로메탄(15 ml)에 현탁시키고, 4-디메틸아미노피리딘(305 mg, 2.5 mM)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 질소 하에 0℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드(229 mg, 2 mM)를 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 침전된 고체를 제거하고, 유기 용액을 농축시킨 후, 크로마토그래피(10 g의 실리카 Mega Bond Elut 컬럼 상에서, 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올로부터 극성이 증가하는 기울기 용출)에 의해 정제하였다. 관련 분획물들을 모으고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(30 mg).
실시예 78: (5R)-3-(4-(1-에틸술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(380 mg, 1 mM)를 본질적으로 실시예 77에서와 같이 에탄술포닐 클로라이드로 처리하고, 크로마토그래피 후 원하는 생성물을 얻었다(21 mg).
실시예 79: (5R)-3-(4-(1-트리플루오로메틸술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(380 mg, 1 mM)를 본질적으로 실시예 76에서와 같이 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드로 처리하였다. 조 물질을 크로마토그래피(5 g의 실리카 Mega Bond Elut 컬럼 상에서, 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올로부터 극성이 증가하는 기울기 용출)에 의하여 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다(444 mg).
실시예 80: (5R)-3-(4-(1-(3-클로로프로필)술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(380 mg, 1 mM)를 본질적으로 실시예 76에서와 같이 3-클로로프로필술포닐 클로라이드로 처리하였다. 반응 후, 침전물을 여과하고, 물(10 ml), 디에틸 에테르(2 x 10 ml)로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다(245 mg).
실시예 81: (5R)-3-(4-(1-(2-메톡시에틸술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드(380 mg, 1 mM)를 본질적으로 실시예 79에서와 같이 2-메톡시에틸술포닐 클로라이드로 처리하였다. 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 얻었다(65 mg).
실시예 82: (5R)-3-[3-플루오로-4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(실시예 83; 1.25 g, 3.5 mmol)을 메탄올과 에틸 아세테이트(1:1, 50 ml)의 혼합물에서 주위 온도에서 교반하였다. 물(10 ml) 중 나트륨 페리오데이트(0.93 g, 4.3 mmol)를 적가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 디클로로메탄 중 25% 아세톤으로 세척한 후, 디클로로메탄 중 5 내지 7% 메탄올로 용출시켜 표제 화합물을 얻었다(1.152 g).
실시예 83: (5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온(2g, 5.7 mmol)을 디옥산(10 ml)에 용해시켰다. 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(3.1 ml, 28.7 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 중 25% 에틸 아세테이트로 용출)하여 표제 화합물을 얻었다(1.51 g).
상기 실시예 82 및 83의 화합물들은 하기 중간체들로부터 제조하였다:
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-아지도메틸옥사졸리딘-2-온
메탄술폰산 (5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(8 g, 19.7 mmol) 및 나트륨 아지드(4 g, 61.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(75 ml) 중에서 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 인산칼륨 완충액(pH 7) 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 생성물을 갈색 오일로 얻었다(~7 g, 조 생성물).
메탄술폰산 (5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(14 g, 45.3 mmol)을 디클로로메탄(300 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.8 ml, 63.3 mmol)을 첨가하였다. -20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 ml)에 용해된 메탄술포닐 클로라이드(4.22 ml, 54.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7)으로 급냉시켰다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 헥산을 첨가하여 표제 화합물(16.9 g)을 디클로로메탄으로 침전시켰다.
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
4-(2-플루오로-4-벤질옥시카르보닐아미노페닐)-3,6-디히드로-2H-티오피란(15.3 g, 44.6 mM)을 건조 테트라히드로푸란(175ml)에 용해시키고, 질소 하에 -70℃에서 교반하였다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 30ml, 175 mM)을 20분에 걸쳐 주입하고, 온도를 -60℃ 이하로 유지하고, 이어서 혼합물을 10분 더 -70℃에서 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해된 (R)-글리시딜 부티레이트(6.42 g, 44.62 mM)를 10분에 걸쳐 적가한 후 온도를 -60℃ 이하로 유지하고, 혼합물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 데워지도록 두었다. 메탄올(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안만 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ml)로 추출하였다. 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨(100 ml), 간수(100 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 300 g의 실리카 소결 컬럼 상에서, 디클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로부터 기울기 용출하여 정제하였다. 관련 분획물들을 합치고, 부피를 줄이고, 과량의 이소헥산으로 희석하여 원하는 생성물을 침전시켰다(11.3 g).
4-(2-플루오로-4-벤질옥시카르보닐아미노페닐)-3,6-디히드로-2H-티오피란
4-(2-플루오로-4-아미노페닐)-3,6-디히드로-2H-티오피란(9. 8 g, 46.8 mM)을 건조 디클로로메탄(196ml)에 용해시키고, 피리딘(6.23g, 79.1 mM)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 질소 하에 교반하였다. 건조 디클로로메탄(25 ml)에 용해시킨 벤질 클로로포르메이트(9.54g, 53.9 mM)의 용액을 적가하고, 혼합물을 18 시간에걸쳐 주위 온도로 데워지도록 두었다. 혼합물을 1M 염산(200 ml), 및 이어서 간수 (100 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 후 작은 부피로 증발시켰다. 이소헥산(300 ml)를 첨가하여 원하는 생성물을 침전시켰다(15.5 g).
4-(2-플루오로-4-아미노페닐)-3,6-디히드로-2H-티오피란
4-히드록시-4-(2-플루오로-4-아미노페닐)테트라히드로티오피란(11.35 g, 50 mM) 및 산화제로서 부틸화된 히드록시톨루엔(50 mg)을 농축 염산(37%, 200 ml)과 물(50 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 80℃에서 질소 하에 18 시간 동안 교반하였다. 빙초산(150 ml)을 첨가하고, 80℃에서 5 시간 더 반응을 계속하였다. 냉각 후, 농축 암모니아 및 얼음을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디에틸 에테르(400 ml)로 추출하고, 물(100 ml), 간수(100 ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과 및 증발시켜 표제 생성물(10 g)을 어두운 색의 오일로 얻었다.
실시예 84: (5R)-3-[4-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(250 mg, 0.7mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 메타클로로퍼벤조산(~70%, 0.54 g, ~2.2 mmol)을 얼음으로 냉각시키면서 적가하였다. 실온으로 데우고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 나트륨 티오술페이트 용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용출)하여 표제 생성물을 얻었다(197 mg).
실시예 85: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온(실시예 86; 0.86 g, 2.3 mmol)을 주위 온도에서 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, 20 ml) 중에서 교반하였다. 물(10 ml) 중의 나트륨 페리오데이트(0.50 g, 2.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 간수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출)하여 표제 생성물(0.69 g)을 얻었다.
실시예 86: (5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
메탄술폰산(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(1.1 g, 5.7 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드(0.35 g, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 조 중간체 아지드는 특성 분석을 하지 않았다. 1,4-디옥산(20 ml)에 용해시키고, 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(1.0 g, 10.9mmol)을 첨가하고, 12 시간 동안 환류시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(0.62 g).
상기 실시예 85 및 86의 화합물은 실시예 82 및 83에 사용된 중간체와 유사하게 제조된 중간체로부터 제조되었다.
실시예 87: (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(1(R,S)-옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온(실시예 88; 0.48 g, 1.3 mmol)을 주위 온도에서 메탄올과 에틸 아세테이트(1:1, 20 ml)의 혼합물 중에서 교반하였다. 물(10 ml) 중 나트륨 페리오데이트(0.28 g, 1.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 간수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 디클로로메탄로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.38 g)을 얻었다.
MS(ESP): C17H16F2N4O3S에 대해 395(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.41(brs, 1H); 2.83(m, 1H); 2.97(m, 1H); 3.11(m, 1H); 3.41(m, 1H); 3.67(brs, 1H); 3.93(m, 1H); 4.26(dd, 1H); 4.88(m, 2H); 5.24(m, 1H); 5.76(brd, 1H); 7.31(d, 2H); 7.86(s, 2H).
실시예 88: (5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(1,2,3-트리아졸-2-일메틸)옥사졸리딘-2-온
나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 148 mg, 3.7 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 현탁시키고, 1,2,3-트리아졸(0.26 g, 3.7 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 5분 동안 실온에서 교반한 후, 메탄술폰산(5R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(실시예 86 참조; 1.0 g, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 75℃로 3.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨 용액(5%, 100 ml)으로 희석하고, 에틸아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 50 ml), 간수(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 상에 헥산 중 10-50%의 에틸아세테이트의 기울기로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(0.65 g).
실시예 89: (5R)-3-옥소-이속사졸-2-일메틸)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
PCT 출원 GB99/01753(공고 WO 99/64417)에서는 5(R)-히드록시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(GB99/01753의 참고 실시예 4)의 제법에 관해 기술하고 있다. 상기 화합물을 미츠노부 조건 하에서 3-히드록시이속사졸과 반응시켜 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(GB99/01753의 참고 실시예 5)을 얻었다. (컬럼 크로마토그래피에 의해) 정제한 후 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시키고 마무리하여 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(GB99/01753의 참고 실시예 6)을 얻었다.
미츠노부 반응을 하는 동안, 여러 자리 친핵 물질인 3-히드록시이속사졸을 5(R)-히드록시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온과 반응시켜 5(R)-(3-옥소-이속사졸-2-일메틸)-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 얻었다. GB99/01753에 기재된 미츠노무 반응으로부터 생성물을 (예를 들면, 적합한 컬럼 크로마토그래피에 의해) 정제한 후 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 반응시키고 염산을 이용하여 마무리하여 5(R)-(3-옥소-이속사졸-2-일메틸)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 히드로클로라이드 염으로 얻고, 혼합물 중에서 TOCSY NMR(TOtal Correlation SpectroscopY)에 의해 - 이속사졸론 고리의 질소에 붙은 메틸렌 탄소가 48 ppm의 전이를 가짐(이 연결의 특징), 및 [C-18 Hichrom RPB 컬럼, 5 mm, 25cm x 0.46mm 내경; 용출제 - 650ml 물, 350ml 아세토니트릴, 1 ml TFA(바이오그레이드); 유속 - 1.5 ml/min; 체류 시간 N-연결된 피페리딘 - Rt = 2.0 min, 0-연결된 피페리딘 - Rt = 3.25 min.]을 이용한 LC-MS(MH+ 378 - 보다 적은 클로라이드)에 의해 확인하였다.
실시예 90: 5(R)-(3-옥소-이속사졸-2-일메틸)-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
20-25℃의 디메틸포름아미드(DMF) 중 3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로판산(343 mmol)에 (4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 염(264 mmol; GB99/01753의 참고 실시예 6, 실시예 89에 기술된 대로 3-히드록시이속사졸과 5(R)-히드록시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온의 미츠노부 반응 후 정제 없이 제조함)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt; 0.4 eq.) 및 추가의 DMF(6 vol.로)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 두고, 16-18℃로 냉각시키고, Et3N(1.5 eq.)을 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 물(1.5 vol.)에 용해된 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCl; 1.4 eq.)를 적가하였다. 약 1 시간 후, 반응이 완료되고 t-부틸 메틸에테르(MTBE; 1 vol.) 및 이어서 물(12 vol.)을 첨가하였다. 1 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 MTBE로 세척하고, 진공 하에 35-40℃에서 건조시켰다.
생성된 생성물(3.71 g)을 DCM(8.5 리터)에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피 [EtOAc/이소헥산(80:20)으로 용출]에 의해 정제하여 적절한 분획물들을 얻고 감압 하에 용매를 제거하여 5(R)-이속사졸-3-일옥시메틸-3-(4-(1-(3-t-부톡시-2(S)-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온을 백색 폼으로 얻었다(3.03 kg, 82% 수율). 컬럼을 메탄올(50.5 리터)로 추가 용출시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고무(100 g)를 얻었다. 이 고무를 EtOAc(500 ml)로 트리츄레이트하여 표제 화합물을 암황색의 고체로 얻었다(100 g).
IR(KBr 디스크)(cm-1) 1737(C=O, 옥사졸리디논), 1638(C=O, 아미드);MS(MH+) 522; TOCSY 및 HMQC(Heteronuclear Multiple Quantum Coherence spectra - A 1H/13C correlation)을 통해 할당된1H NMR(500MHz) - 이속사졸론 고리의 질소에 부착된 메틸렌 탄소가 49 ppm의 전이를 갖는다(이 연결의 특징).
실시예 91: 5(R)-(3-옥소-이속사졸-2-일메틸)-3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
실시예 90(5.0g)의 화합물을 디옥산(25ml) 중 4M HCl에 슬러리화하고 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 형성된 고무를 디옥산(20 ml)으로 세척하고 이소부탄올(50 ml)로 트리츄레이트하였다. 생성된 고체를 이소부탄올(2 x 10 ml)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(3.4g).
TOCSY 및 HMQC 상관 스펙트럼을 통해 할당된1H NMR(500MHz). 이속사졸론 고리의 질소에 부착된 메틸렌 탄소는 47 ppm의 전이를 갖는다(이 연결 vs O-연결의 특징); MS(MH+) 466.
실시예 92
다음은 사람에서 치료적 또는 예방적 용도로 사용되는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염을 비롯한그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하, 화합물 X)를 함유하는, 대표적인 약학 제형을 예시한다:
(a)정제 I mg/정제
화합물 X500
락토오스 Ph.Eur430
크로스카르멜로스 나트륨40
폴리비닐피롤리돈20
마그네슘 스테아레이트10
(b)정제 II mg/정제
화합물 X100
락토오스 Ph.Eur179
크로스카르멜로스 나트륨12
폴리비닐피롤리돈6
마그네슘 스테아레이트3
(c)정제 III mg/정제
화합물 X50
락토오스 Ph.Eur229
크로스카르멜로스 나트륨12
폴리비닐피롤리돈6
마그네슘 스테아레이트3
(d)정제 IV mg/정제
화합물 X1
락토오스 Ph.Eur92
크로스카르멜로스 나트륨4
폴리비닐피롤리돈2
마그네슘 스테아레이트1
(e)캡슐 mg/캡슐
화합물 X10
락토오스 Ph.Eur389
크로스카르멜로스 나트륨100
마그네슘 스테아레이트1
(f)주사제 I
화합물 X50% w/v
수성 등장액100%까지
(g)주사제 II(예를 들면, 대형환제)
화합물 X10% w/v
수성 등장액100%까지
(h)주사제 III
화합물 X5% w/v
수성 등장액100%까지
(i)주사제 IV(예를 들면, 주입액)
화합물 X1% w/v
수성 등장액100%까지
완충액, 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 오일 또는 조용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올, 활택제(예: 이산화규소) 또는 착화제, 예를 들면 시클로덱스트린(예: 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린)을 사용하여 제제화에 도움을 줄 수 있다. 또한, 필요하다면 화학식 (I)의 화합물을 포스포리피드(예: (포스포)콜린 유도체)와 콘쥬게이트하여 미셀 에멀젼을 형성함으로써 수용해도를 향상시킬 수 있다.
주: 상기 제제는 약학 기술 분야에서 잘 알려진 통상의 방법에 의하여, 예를 들면 ["Remington : The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I & II (Ed. A. R. Gennaro(Chairman) et al; Publisher: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 19th Edition - 1995)] and ["Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design" (Ed. M. E. Aulton; Publisher: Churchill Livingstone; first published 1988)]에 기재된 바와 같이 얻을 수 있다. 정제 (a)-(d)는 통상의 수단에 의하여, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 장용 코팅을 제공함으로써 (중합체) 코팅될 수 있다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    상기 식에서,
    HET는 N-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서, (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로 원자 또는 (ii) 임의적인 추가의 질소 헤테로 원자와 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유하고, C 원자 상에 옥소 또는 티옥소 기에 의해 임의치환되고(거나); C 원자 상에 1 또는 2개의 (1-4C)알킬기에 의해 임의치환되고(거나); 가능한 질소 원자(단, 그에 의해 고리가 4원화 되지는 않음) 상에 (1-4C)알킬에 의해 치환된 것이거나; 또는
    HET는 (연결 헤테로 원자를 비롯하여) 총 3개 이하의 질소 헤테로 원자를 함유하는 N-연결된 6원 헤테로아릴 고리로서, 적합한 C 원자 상에 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되고 임의의 가능한 C 원자 상에 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체에 의해 임의치환된 것이고;
    Q는 하기 Q1 내지 Q9로부터 선택된 것이고:
    여기서,
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    A1은 탄소 또는 질소이고;
    B1은 O 또는 S(또는, Q9에서만 NH)이고;
    Xq는 O, S 또는 N-R1(여기서, R1은 수소, (1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬임)이고;
    Q7에서, 각 A1은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되며 최대 2개의 질소 헤테로 원자는 6원 고리 내에 있고, Q7은 (A1이 탄소인 경우) A1원자 중 어느 하나를 통해 T에 연결되고, 5원 고리에서 명시된 탄소 원자를 통해, 또는 (A1이 탄소인 경우) A1을 통해 연결되고;
    Q8은 5원 고리 내 명시된 탄소 원자들 중 하나를 통해 T에 연결되고, 벤조 고리에서 표시된 연결 결합의 양쪽에 있는 2개의 명시된 탄소 원자들 중 하나를 통해 연결되고;
    Q9는 표시된 연결 결합의 양쪽에 있는 2개의 명시된 탄소 원자들 중 하나를 통해 연결되고;
    T는 하기 (TA) 내지 (TD)(여기서, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2는 그 아래에 정의함)의 기들로부터 선택되고;
    (TA) T는 하기 기들로부터 선택되거나:
    (TAa) AR1, AR1-(1-4C)알킬-, AR2(탄소 연결), AR3;
    (TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
    (TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
    (TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-0-;
    (TAe) AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- (q는 0, 1 또는 2);
    (TAf) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 임의치환된 N-연결된 (완전 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계;
    (TAg) 탄소 연결된 트로폴-3-온 또는 트로폴-4-온(상기 연결 위치에 인접하지 않은 위치에서 임의치환됨); 또는
    (TB) T는 하기 기들로부터 선택되거나:
    (TBa) 할로 또는 (1-4C)알킬 {히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, -NRvRw, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), CY1, CY2 또는 AR1로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환됨}[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임];
    (TBb) -NRv1Rw1[여기서, Rv1은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이고; Rw1은 수소, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-4C)알킬-CO- 또는 (1-4C)알킬S(O)q- (q는 1 또는 2)임];
    (TBc) 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐;
    (TBd) R10CO-, R10S(O)q-(q는 0, 1 또는 2) 또는 R10CS-
    [여기서, R10은 하기 기들로부터 선택된다:
    (TBda) CY1 또는 CY2;
    (TBdb) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw(여기서, Rv 및 Rw는 상기 정의한 바와 같음), 에테닐, 2- (1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐 또는 2-(AR2)에테닐; 또는
    (TBdc) (1-4C)알킬 {상기 (TBa)에서 정의한 바와 같이 임의치환되거나, 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2)에 의해 임의치환됨}]; 또는
    (TC) T는 하기 기들로부터 선택되거나:
    (TCa) O, N 및 S(임의 산화됨)로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 질소 또는 sp3탄소 원자를 통해 연결된, 임의치환되고 완전 포화된 4원 모노시클릭 고리;
    (TCb) O, N 및 S(임의 산화됨)로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되며, (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에 완전히 포화된, 임의치환된 5원 모노시클릭 고리;
    (TCc) O, N 및 S(임의 산화됨)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되며, (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에 완전히 포화된, 임의치환된 6원 또는 7원 모노시클릭 고리; 또는
    (TD) T는 하기 기들로부터 선택되고:
    (TDa) 유일한 고리 헤테로 원자로서 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하고, 3원, 4원 또는 5원 스피로-탄소-연결된 고리에 의해 치환된(하지만, 연결 위치에 인접한 곳은 아님) 치환된 5원 또는 6원 고리계(고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결됨)로 이루어지며,
    (i) (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에는 완전히 포화되고,
    (ii) 고리계 내에 하나의 -N(Rc)-기를 함유하거나(질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우 적어도 2개의 탄소 원자는 연결 위치로부터 떨어져 있음), 또는 임의 치환체(연결 위치에 인접한 것은 아님) 내에 하나의 -N(Rc)-기를 함유하고,
    (iii) 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의로 더 치환된
    바이시클릭 스피로 고리계; 또는
    (TDb) 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자(및 임의로 추가의 O 또는 S 고리 헤테로 원자)를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 가교를 함유하며,
    (i) (적절한 경우) 연결 sp2탄소 원자 외에는 완전히 포화되고,
    (ii) 고리 내에 하나의 O 또는 S 헤테로 원자, 또는 하나의 -N(Rc)-기를 함유하거나(질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 연결되는 경우 적어도 2개의 탄소 원자는 연결 위치로부터 떨어져 있음), 또는 임의 치환체(연결 위치에 인접한 것은 아님) 내에 하나의 -N(Rc)-기를 함유하고,
    (iii) 가능한 고리 탄소 원자 상에 임의로 더 치환된
    7원, 8원 또는 9원 바이시클릭 고리계(고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 연결됨);
    위에서, Rc는 하기 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기들로부터 선택되고:
    (Rc1) (1-6C)알킬 {1 이상의 (1-4C)알카노일기에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)되고(거나), 시아노, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, 페닐(아래 정의하는 AR의 경우와 같이 임의치환됨), (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 일치환되거나; (1-6C)알킬 사슬의 제 1 탄소 원자를 제외한 임의의 원자 상에, 히드록시 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)되고(거나), 옥소, -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2)에 의해 임의로 일치환됨};
    (Rc2) R13CO-, R13SO2- 또는 R13CS-
    {여기서, R13은 하기 (Rc2a) 내지 (Rc2e)로부터 선택된다:
    (Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
    (Rc2b) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;
    (Rc2c) (1-10C)알킬 {히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴[-O-P(O)(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴[-O-P(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)되고(거나); 포스포네이트[포스포노, -P(O)(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)-알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시- (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S (O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로 (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-[(1-4C)알킬S(O)q-의 (1-4C)알킬 기는 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴(-O-P(O)(OH)2, 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체), 포스피릴(-O-P(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체), 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, 카르복시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(0)p- ((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q- 및 AR2 및 AR3 함유기들의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 버젼들로부터 선택된 하나의 기에 의해 임의치환됨], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH(p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2임), 및 AR2 및 AR3 함유기들의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 버젼들로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 임의치환(동일 탄소 이치환 포함)됨};
    (Rc2d) R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서, R14는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노((1- 4C)알킬기는 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의치환됨), 벤질옥시- (1-4C)알킬 또는 (1-1OC)알킬((Rc2c)에 대해 정의한 바와 같이 임의치환됨)임];
    (Rc2e) R15O- [여기서, R15는 벤질, (1-6C)알킬((Rc2c)에 대해 정의한 바와 같이 임의치환됨), CY1, CY2 또는 AR2b임]};
    (Rc3) 수소, 시아노, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2((1-4C)알킬)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 또는 하기 화학식 (Rc3a)의 기
    [여기서, X00는 -OR17, -SR17, -NHR17및 -N(R17)2이고; R17은 수소이고(X00가 -NHR17및 -N(R17)2인 경우), R17은 (1-4C)알킬, 페닐 또는 AR2이고(X00가 -OR17, -SR17및 -NHR17인 경우); R16은 시아노, 니트로, (1-4C)알킬술포닐, (4-7C)시클로알킬술포닐, 페닐술포닐, (1-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시카르보닐임];
    (Rc4) 트리틸, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
    (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC(=O)-
    [여기서, Rd는 (1-6C)알킬이고, Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re가 함께 (3-4C)알킬렌 사슬을 형성하고; Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, -NRvRw(여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임), (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이고; Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고; Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이고; Ri는 수소, (1-6C)알킬, AR1, AR2, AR2a, AR2b이고; Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬임];
    위에서,
    AR1은 임의치환된 페닐 또는 임의치환된 나프틸이고;
    AR2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하고(하지만, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 고리 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우)를 통해 연결된, 임의치환된 5원 또는 6원의 완전 불포화된(즉, 최대의 불포화도를 갖는) 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR2a는 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결된(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우), AR2의 부분적으로 수소화된 버젼(즉, 완전 불포화도는 아닌 약간의 불포화도를 갖는 AR2 계)이고;
    AR2b는 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나 고리 질소 원자를 통해 연결된,AR2의 완전히 수소화된 버젼(즉, 불포화가 없는 AR2 계)이고;
    AR3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는(하지만, O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지는 않음) 임의치환된 8원, 9원 또는 10원의 완전히 불포화된(즉, 최대의 불포화도를 갖는) 바이시클릭 헤테로아릴 고리 (바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결됨)이고;
    AR3a는 바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결된(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우), AR3의 부분적으로 수소화된 버젼(즉, 완전 불포화도는 아닌 약간의 불포화도를 갖는 AR3 계)이고;
    AR3b는 바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 고리 질소 원자를 통해 연결된, AR3의 완전히 수소화된 버젼 (즉, 불포화가 없는 AR3 계)이고;
    AR4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는(하지만, O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지는 않음) 임의치환된 13원 또는 14원의 완전히 불포화된(즉, 최대의 불포화도를 갖는) 트리시클릭 헤테로아릴 고리(트리시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결됨)이고;
    AR4a는 트리시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되거나, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결된(고리가 그에 의해 4원화되지 않는 경우), AR4의 부분적으로 수소화된 버젼(즉, 완전 불포화도는 아닌 약간의 불포화도를 갖는 AR4 계)이고;
    CY1은 임의치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이고;
    CY2는 임의치환된 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Q가 R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로인 Q1이고, (TCa) 내지 (TCc)에 정의된 기들이 하기 화학식 (TC1) 내지 (TC4)에 의해 정의되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    상기 식들에서,
    (TC1)에서, >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)-이고 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
    (TC2)에서, m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)-이고, G는 -0-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
    (TC3)에서, m은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-은 >C(Rq)-CH(Rr)-(Rq 및 Rr이 둘다수소인 경우는 제외)이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고;
    (TC4)에서, n1은 1 또는 2이고; o1은 1 또는 2이고, n1 + o1 = 2 또는 3이고; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이고; Rp는 수소, (1-4C)알킬(그러한 치환이 >A3-B3-에 의해 정의되는 경우는 제외), 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
    (TC1), (TC2) 및 (TC4)에서, m1, n1 및 o1은 앞에서 정의한 바와 같고, >A3-B3-은 >N-CH2-이고, G는 >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4C)알콕시, >C=N-OH, >C=N-(1-4C)알콕시, >C=N-NH-(1-4C)알킬, >C=N-N((1-4C)알킬)2(상기 G에서 마지막 2개의 (1-4C)알킬기는 히드록시에 의해 임의치환됨) 또는 >C=N-N-CO-(1-4C)알콕시이고, >는 2개의 단일 결합을 나타내고;
    Rq는 수소, 히드록시, 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
    Rr은 (적절한 경우 독립적으로) 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    R11은 수소, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬이고, R12는 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)(여기서, m2는 0, 1 또는 2임)이고;
    G, >A3-B3- 및 Rp에 의해 정의되는 고리 치환 외에는, 각 고리계는 >A3-에서의 연결에 인접하지 않은 탄소 상에서, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬(트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR-옥시메틸, AR-티오메틸, 옥소(=O)(G가 >N-Rc이고 Rc가 앞에서 정의한 바와 같은 (Rc2)의 기인 경우는 제외)로부터 독립적으로 선택되거나, Rc로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환체, 및 히드록시 또는 할로(마지막 2개의 임의치환체는 G가 -O- 또는 -S-인 경우만)에 의해 추가로 임의치환될 수 있고;
    여기서, AR은 임의치환된 페닐, 임의치환된 페닐(1-4C)알킬, 임의치환된 나프틸, 임의치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 임의치환된 5/6 또는 6/6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계(여기서, 바이시클릭 헤테로아릴 고리계는 바이시클릭계를 포함하는 고리들 중 하나의 원자를 통해 연결될 수 있고, 모노- 및 바이시클릭 헤테로아릴 고리계 둘다 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 (부분적으로) 수소화될 수 있음)이고;
    Rc는 제1항에 정의된 (Rc1) 내지 (Rc5)의 기들로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, AR에서의 임의치환체가 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로, 카르바모일, (1-4C)알킬카르바모일, 디-((1-4C)알킬)카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S (O)2아미노, (1-4C)알카노일아미노, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐(할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의치환됨), 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, 니트로(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, 시아노(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, 아미노술포닐, (1-4C)알킬아미노술포닐 및 디-((1-4C)알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (TCa) 내지 (TCc) 및 (TC1) 내지 (TC4)에 정의된 기들이 하기 화학식 (TC5) 내지 (TC11)에 의해 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르:
    (여기서, Rc는 제1항에 정의된 바와 같다).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    상기 식에서,
    HET는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고,
    Rp1 및 Rp2는 독립적으로 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸[여기서, AR은페닐, 페닐-(1-4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜임], (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이고,
    Rcp는 시아노, 피리미딘-2-일, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐이거나, Rcp는 화학식 R10pCO-, R10pSO2- 또는 R10pCS-{여기서, R10p는 수소, (1-5C)알킬[히드록시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 기에 의해 임의치환되거나, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알카노일, 나프톡시, (2-6C)알카노일아미노 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2)에 의해 임의적으로 일치환됨], 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린 또는 나프티리딘이거나, R10p는 화학식 R11pC(0)0(1-6C)알킬[여기서, R11p는 (1-6C)알킬임]의 기임}이거나, Rcp는 화학식 RfC(=O)C(=O)-[여기서, Rf는 (1-6C)알콕시임]의 기이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 트리아졸 또는 테트라졸인 화학식 (IC)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    ((5R)-3-(4-(1-(2-히드록시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-(4-(1-(2-히드록시아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항에 있어서, (5R)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-1,1-디옥소-2H-티오피란-4-일)페닐)-5-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온인 화합물.
  9. (a) 화학식 (I)의 또다른 화합물 내 치환체를 변형하거나 그 화합물 내에 치환체를 도입하는 단계;
    (b) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는단계:
    [여기서, Y는 대체가능한 기(이것은 클로로 또는 메실레이트와 같이 미리 형성된 것이거나, 예를 들어 미츠노부 조건 하에서 제자리 생성된 것일 수 있음)임]
    [여기서, HET는 HET-H 자유 염기 형태이거나, 이 자유 염기 형태로부터 형성된 HET-음이온임]; 또는
    (c) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 에폭사이드와 반응시키는 단계:
    [여기서, Z는 이소시아네이트, 아민 또는 우레탄기임]
    (d) HET가 1,2,3-트리아졸인 경우, 아지드(화학식 (II)에서 Y가 아지드임)를 통해 시클로첨가한 후, 필요하다면 (i) 임의의 보호기를 제거하거나, (ii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하거나, (iii) 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에 항생 효과를 생성시키는 방법.
  11. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의, 온혈 동물에 항생 효과를 생성시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
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