ES2220759T3 - Derivados de oxazolidinonas con actividad antibiotica. - Google Patents

Derivados de oxazolidinonas con actividad antibiotica.

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ES2220759T3 ES01921669T ES01921669T ES2220759T3 ES 2220759 T3 ES2220759 T3 ES 2220759T3 ES 01921669 T ES01921669 T ES 01921669T ES 01921669 T ES01921669 T ES 01921669T ES 2220759 T3 ES2220759 T3 ES 2220759T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo en la que HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado mediante N, que contiene: (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S, junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional; anillo el cual está opcionalmente sustituido en un átomo C con un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo C con 1 ó 2 grupos alquilo (C1-4); y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de ese modo cuaternizado) con alquilo (C1-4); o HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado mediante N, que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante), anillo el cual está sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo, y opcionalmente está sustituido en cualquier átomo C disponible con 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1- 4).

Description

Derivados de oxazolidinonas con actividad antibiótica.
La presente invención se refiere a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen un anillo de oxazolidinona sustituido. Esta invención se refiere además a procedimientos para su preparación, a intermedios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
La comunidad microbiológica internacional continúa expresando su preocupación porque la evolución de la resistencia a antibióticos puede dar como resultado cepas frente a las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles serán ineficaces. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad eficaz frente a patógenos tanto Gram-positivos como Gram-negativos generalmente se considera que tienen un espectro amplio de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran principalmente eficaces frente a patógenos Gram-positivos debido a su actividad particularmente buena frente a tales patógenos, pero también se consideran eficaces frente a ciertos patógenos Gram-negativos.
Los patógenos Gram-positivos por ejemplo estafilococos, enterococos, estreptococos y microbacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles tanto de tratar como de erradicar del medio hospitalario una vez asentados. Los ejemplos de tales cepas son estafilococos resistentes a meticilina (MRSA), estafilococos negativos a la coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium con resistencia múltiple.
El principal antibiótico clínicamente eficaz para el tratamiento de tales patógenos Gram-positivos resistentes es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido, y está asociada con nefrotoxicidad y ototoxicidad. Además, y lo más importante, también está apareciendo una resistencia antibacteriana a vancomicina y otros glicopéptidos. Esta resistencia está creciendo a un ritmo constante, haciendo a estos agentes cada vez menos eficaces en el tratamiento de patógenos Gram-positivos. Ahora también está creciendo la resistencia con respecto a agentes tales como \beta-lactamas, quinolonas y macrólidos, usados para el tratamiento de ciertas cepas Gram-negativas responsables de las infecciones de las vías respiratorias superiores. Estas cepas incluyen H. influenzae y M. catarrhalis.
Se han descrito en la técnica ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona (por ejemplo, Walter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y 1989, 32 (8), 1673-81; Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). Tales compuestos oxazolidinónicos antibacterianos, con una cadena lateral 5-metilacetamídica, pueden ser sometidos a metabolismo por peptidasa de mamífero. Además, se puede desarrollar una resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos, por ejemplo, mediante (i) la evolución de sitios de unión activos en las bacterias, haciendo a un farmacóforo previamente activo menos eficaz o redundante, y/o (ii) la evolución de medios para desactivar químicamente a un farmacóforo dado. Por lo tanto, existe todavía una necesidad continua de hallar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular para compuestos que contienen nuevos farmacóforos.
Se ha descubierto una clase de compuestos antibióticos que contienen una nueva clase de anillo de oxazolidinona sustituido que tiene actividad útil frente a patógenos Gram-positivos, incluyendo MRSA y MRCNS, y, en particular, frente a diversas cepas que muestran resistencia a vancomicina, y frente a cepas de E. faecium resistentes tanto a aminoglicósidos como a \beta-lactamas clínicamente usadas, pero también a cepas Gram-negativas molestas tales como H. influenzae y M. catarrhalis.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo,
1
en la que
HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado mediante N, que contiene (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S, junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional; anillo el cual está opcionalmente sustituido en un átomo C con un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo C con 1 ó 2 grupos alquilo (C1-4); y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de ese modo cuaternizado) con alquilo (C1-4); o HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado mediante N, que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante), anillo el cual está sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo, y opcionalmente está sustituido en cualquier átomo C disponible con 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-4);
Q se selecciona de Q1 a Q9:
2
3
4
en las que R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro;
en las que A_{1} es carbono o nitrógeno; B_{1} es O o S (o, en el caso solamente de Q9, NH); X_{q} es O, S, o N-R^{1} (en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4)); y en las que
en Q7 cada A_{1} se selecciona independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 está enlazado a T vía cualquiera de los átomos A_{1} (cuando A_{1} es carbono), y está enlazado, en el anillo de 5 miembros, vía el átomo de carbono especificado, o vía A_{1} cuando A_{1} es carbono; Q8 está enlazado a T vía cualquiera de los átomos de carbono especificados en el anillo de 5 miembros, y está enlazado al anillo benzo vía cualquiera de los dos átomos de carbono especificados en cada lado del enlace enlazante mostrado; y Q9 está enlazado vía cualquiera de los dos átomos de carbono especificados en cada lado del enlace enlazante mostrado;
en las que T se selecciona de los grupos (TA) a (TD) a continuación (en los que AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 se definen aquí más abajo);
(TA) T se selecciona de los siguientes grupos:
(TAa) AR1, AR1-alquil(C1-4)-, AR2 (enlazado a carbono), AR3;
(TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
(TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
(TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
(TAe) AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2);
(TAf) un sistema de anillo heteroarílico de 5 miembros (completamente insaturado), enlazado mediante N, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;
(TAg) una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada mediante carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición enlazante; o
(TB) T se selecciona de los siguientes grupos:
(TBa) halo o alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, -NRvRw, alcanoil(C1-6)amino, acloxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), CY1, CY2 o AR1};
(TBb) -NRv^{1}Rw^{1};
(TBc) etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo;
(TBd) R^{10}CO-, R^{10}S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) o R^{10}CS-
en las que R^{10} se selecciona de los siguientes grupos:
(TBda) CY1 o CY2;
(TBdb) hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo o 2-(AR2)etenilo; o
(TBdc) alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido como se define en (TBa) anteriormente, o con alquil(C1-4)-S(O)_{p}
NH- o alquil(C1-4)-S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rv^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-8); Rw^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-CO- o alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 1 ó 2); o
(TC) T se elige de los siguientes grupos:
(TCa) un anillo monocíclico de 4 miembros, completamente saturado, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3};
(TCb) un anillo monocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
(TCc) un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante; o
(TD) T se selecciona de los siguientes grupos:
(TDa) un sistema anular bicíclico de tipo espiro que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares como el único heteroátomo anular, constando la estructura de un sistema anular de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) sustituido (pero no adyacente a la posición enlazante) con un anillo de 3, 4 ó 5 miembros enlazado a un carbono espiro; sistema anular bicíclico que:
(i) está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
(ii) contiene un grupo -N(Rc)- en el sistema anular (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
(iii) está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible; o
(TDb) un sistema anular bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares (y opcionalmente un heteroátomo anular O o S adicional), conteniendo la estructura un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; sistema anular bicíclico el cual:
(i) está totalmente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono enlazante sp^{2};
(ii) contiene un heteroátomo O o S, o un grupo -N(Rc)- en el anillo (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
(iii) está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible;
en los que Rc se selecciona de los grupos (Rc1) a (Rc5):
(Rc1) alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcanoilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal) y/u opcionalmente monosustituido con ciano, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, fenilo (opcionalmente sustituido del mismo modo que AR definido en lo sucesivo), alquil(C1-4)S(O)q- (q es 0, 1 ó 2); o, en cualquiera menos en el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo(C1-6), está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y fluoro, y/u opcionalmente monosustituido con oxo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)-amino, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH- o alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
(Rc2) R^{13}CO-, R^{13}SO_{2}- o R^{13}CS-,
en los que R^{13} se selecciona de (Rc2a) hasta (Rc2e):
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(Rc2b) hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitro-etenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, 2-(AR2a)etenilo;
(Rc2c) alquilo(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-10), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], y amino; y/u opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfinato [-P(OH)_{2}y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}
NH-, fluoroalquil-(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}- [estando el grupo alquilo(C1-4) del alquil(C1-4)S(O)_{q}-opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, carboxi, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}-, AR1-S(O)_{q}-,
AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- y también grupos que contienen versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 y AR3], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2), y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3);
(Rc2d) R^{14}C(O)O-alquilo(C1-6) en el que R^{14} es AR1, AR2, alquil(C1-4)amino (estando el grupo alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)carbonilo o con carboxi), benciloxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-10) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)};
(Rc2e) R^{15}O- en el que R^{15} es bencilo, alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)}, CY1, CY2 o AR2b;
(Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, o de la fórmula (Rc3a)
5
en la que X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17}, -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2};
en los que R^{17} es hidrógeno (cuando X^{00} es -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2}), y R^{17} es alquilo(C1-4), fenilo o AR2 (cuando X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17} y -NHR^{17}); y R^{16} es ciano, nitro, alquil(C1-4)sulfonilo, cicloalquil(C4-7)sulfonilo, fenilsulfonilo, alcanoilo(C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilo;
(Rc4) tritilo, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- o RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, en los que Rd es alquilo(C1-6); Re es hidrógeno o alquilo(C1-6), o Rd y Re juntos forman una cadena de alquileno(C3-4); Rf es hidrógeno, alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6), di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6); Rg es alquilo(C1-6), hidroxi o alcoxi(C1-6); Rh es hidrógeno o alquilo(C1-6); Ri es hidrógeno, alquilo(C1-6), AR1, AR2, AR2a, AR2b; y Rj es hidrógeno o alquilo(C1-6);
en los que
AR1 es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido;
AR2 es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular, o un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
AR2a es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular;
AR3 es un anillo heteroarílico bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
AR4 es un anillo heteroarílico tricíclico de 13 ó 14 miembros opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, sistemas AR4 que retienen cierto grado, pero no todo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
CY1 es un anillo ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico opcionalmente sustituido;
CY2 es un anillo ciclopentenílico o ciclohexenílico opcionalmente sustituido.
En esta memoria descriptiva, cuando se establece que un anillo se puede enlazar vía un átomo de carbono sp^{2}, anillo el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante, se entenderá que el anillo está enlazado vía uno de los átomos de carbono en un doble enlace C=C.
En otra realización, (Rc1) es como se define anteriormente distinto del sustituyente fenilo opcional en alquilo (C1-6), y está opcionalmente sustituido al igual que para AR1 definido en lo sucesivo; y (Rc2c) es como se define anteriormente e incluye además carboxi como un sustituyente opcional en R^{13} como alquilo (C1-10).
(TAf) Cuando T es un sistema anular heteroarílico de 5 miembros (completamente insaturado) opcionalmente sustituido, enlazado mediante N, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, preferiblemente se selecciona de un grupo de fórmula (TAf1) a (TAf6) a continuación (particularmente (TAf1), (TAf2), (TAf4) y (TAf5), y especialmente (TAf1) y/o (TAf2)). Los valores preferidos anteriores de (TAf) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o Q2, especialmente Q1.
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en las que:
R^{6} se selecciona (independientemente cuando sea apropiado) de hidrógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoilo(C1-4), carbamoilo y ciano;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoil(C2-4)oxi-alquilo(C1-4), benzoxi-alquilo(C1-4), alcanoil(C2-4)amino, -CONRvRw, -NRvRw y alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoil(C1-4)amino, -CONRvRw, -NRvRw; en los que RvRw es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)};
o R^{4} se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) a continuación, o (cuando sea apropiado) uno de R^{4} y R^{5} se selecciona de la lista anterior de valores de R^{4} y R^{5}, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) a continuación:
(TAfa) un grupo de la fórmula (Tafa1)
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en la que Z^{0} es hidrógeno o alquilo(C1-4);
X^{0} y Y^{0} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, halo, ciano, nitro, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), RvRwNSO_{2}-, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo(C1-4) y -CONRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)]; o
uno de X^{0} e Y^{0} se selecciona de la lista anterior de valores de X^{0} e Y^{0}, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S(O)_{q}-fenilo (q es 0, 1 ó 2), N-(fenil)carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), N-(AR2)carbamoilo y (AR2)aminosulfonilo; en los que cualquier grupo fenilo en (TAfa) puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquil(C1-4)sulfonilo;
(TAfb) un acetileno de la fórmula -\equiv-H o -\equiv-alquilo(C1-4);
(TAfc) -X^{1}-Y^{1}-AR2, -X^{1}-Y^{1}-AR2a, -X^{1}-Y^{1}-AR2b, -X^{1}-Y^{1}-AR3, -X^{1}-Y^{1}-AR3a ó -X^{1}-Y^{1}-AR3b;
en los que X^{1} es un enlace directo, o -CH(OH)-, e
Y^{1} es -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}-NH-(CH_{2})_{m}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -CONH-(CH_{2})_{m}-, -C(=S)NH-(CH_{2})_{m}- ó -C(=O)O-(CH_{2})_{m}-;
o en los que X^{1} es -(CH_{2})_{n}- ó -CH(Me)-(CH_{2})_{m}-, e
Y^{1} es -(CH_{2})_{m}-NH-(CH_{2})_{m}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -CONH-(CH_{2})_{m}-, -C(=S)NH-(CH_{2})_{m}-, -C(=O)O-(CH_{2})_{m}- ó -S(O)_{q}-
(CH_{2})_{m}-;
o en los que X^{1} es -CH_{2}O-, -CH_{2}NH- ó -CH_{2}N(alquilo(C1-4))- e
Y^{1} es -CO-(CH_{2})_{m}-, -CONH-(CH_{2})_{m}- ó -C(=S)NH-(CH_{2})_{m}-; y adicionalmente Y^{1} es -SO_{2}- cuando X^{1} es -CH_{2}
NH- ó -CH_{2}N(alquilo(C1-4))-, e Y^{1} es -(CH_{2})_{m}- cuando X^{1} es -CH_{2}O- ó -CH_{2}N(alquilo(C1-4))-; en los que n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3, y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y^{1} es -(CH_{2})_{m}-NH-(CH_{2})_{m}-, cada m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 ó 3.
Se entenderá que, cuando un valor para -X^{1}- es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CH_{2}
NH-, la parte de la izquierda (-CH_{2}- aquí) es la que está enlazada al grupo de fórmula (TAf1) a (TAf6), y la parte de la derecha (-NH- aquí) es la que está enlazada a -Y^{1}- en la definición en (TAfc). De forma similar, cuando -Y^{1}- es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CONH-, la parte de la izquierda de -Y^{1}- (-CO- aquí) es la que está enlazada a la parte derecha de -X^{1}-, y la parte de la derecha de -Y^{1}- (-NH- aquí) es la que está enlazada al resto AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a o AR3b en la definición en (TAfc).
Preferentemente, R^{6} es hidrógeno o alquilo(C1-4), y R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-4), o uno de R^{4} y R^{5} se selecciona del grupo (TAfa). Otros sustituyentes preferibles en (TAf1) a (TAf6) se ilustran en los Ejemplos que se acompañan. Lo más preferible es (TAf2) con tales sustituyentes preferibles.
(TAg) Cuando T es una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada mediante carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición enlazante (TAg), se selecciona preferiblemente de un grupo de fórmula (TAg1), (TAg2) o (TAg3). Los valores preferidos anteriores de (TAg) se prefieren particularmente cuando está presente en Q1 o Q2, especialmente Q1.
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en las que R^{7} se selecciona de
(TAga) hidrógeno, alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes (excluyendo la disustitución geminal) seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi, alcoxi(C1-4) y -NRvRw]}; o
(TAgb) R^{8}-O-, R^{8}-S-, R^{8}-NH- o R^{8}R^{8}-N-; en los que R^{8} se selecciona (independientemente cuando sea apropiado) de hidrógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-8) {ambos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes (excluyendo la disustitución geminal) seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo y -NRvRw}, alquenilo(C2-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes -NRvRw}, alcanoilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -NRvRw e hidroxi}, fenil-alquilo(C1-4) o piridil-alquilo(C1-4) {estando los anillos de fenilo y de piridilo (preferiblemente piridin-4-ilo) opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes -NRvRw}; o
(TAgc) morfolino, tiomorfolino, pirrolidino {sustituido opcional e independientemente en las posiciones 3 y/o 4 con alquilo(C1-4)}, piperidino sustituido en la posición 4 con R^{9}-, R^{9}-O-, R^{9}-S-, R^{9}-NH- o R^{9}R^{9}-N-; en los que R^{9} se selecciona (independientemente cuando sea apropiado) de hidrógeno, alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o dos (excluyendo la disustitución geminal) hidroxi, alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo o -NRvRw} y piperazino {opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo o alquil(C1-4)sulfonilo, y opcional e independientemente sustituido en las posiciones 3 y/o 5 con alquilo(C1-4)}; en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4), y Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4).
(TC) Los valores preferidos para los sustituyentes y grupos opcionales definidos en (TCa) a (TCc) se definen mediante las fórmulas (TC1) a (TC4):
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en las que en (TC1): >A_{3}-B_{3}- es >C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en las que en (TC2): m1 es 0, 1 ó 2; >A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en las que en (TC3): m1 es 0, 1 ó 2; >A_{3}-B_{3}- es >C(Rq)-CH(Rr)- (excepto cuando Rq y Rr juntos son ambos hidrógeno), y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en la que en (TC4): n1 es 1 ó 2; o1 es 1 ó 2; y n1 + o1 = 2 ó 3; >A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)- o >N-CH_{2}-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo(C1-4) (además de cuando tal sustitución está definida mediante >A_{3}-B_{3}-), hidroxi, alcoxi(C1-4) o alcanoil(C1-4)oxy;
en las que en (TC1), (TC2) y (TC4), m1, n1 y o1 son como se definen anteriormente:
>A_{3}-B_{3}- es >N-CH_{2}- y G es >C(R^{11})(R^{12}), >C=O, >C-OH, >C-alcoxi(C1-4), >C=N-OH, >C=N-alcoxi(C1-4), >C=N-NH-alquilo(C1-4), >C=N-N(alquil(C1-4))_{2} (estando los dos últimos grupos alquilo(C1-4) anteriores en G opcionalmente sustituidos con hidroxi), o >C=N-N-CO-alcoxi(C1-4); en los que > representa dos enlaces sencillos;
Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo(C1-4) o alcanoil(C1-4)oxi;
Rr es (independientemente cuando sea apropiado) hidrógeno o alquilo(C1-4);
R^{11} es hidrógeno, alquilo(C1-4), fluoro-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4) o hidroxi-alquilo(C1-4), y R^{12} es -[C(Rr)(Rr)]_{m2}-N(Rr)(Rc) en la que m2 es 0, 1 ó 2;
y, excepto la sustitución del anillo definida mediante G, >A_{3}-B_{3}- y Rp, cada sistema anular puede estar opcionalmente sustituido además en un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A_{3}- mediante hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), fluoroalquilo(C1-4) (incluyendo trifluorometilo), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), amino, amino-alquilo(C1-4), alcanoil(C1-4)amino, alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=O) (excepto cuando G es >N-Rc y Rc es el grupo (Rc2) definido aquí anteriormente) o seleccionado independientemente de Rc; y también hidroxi o halo (los dos últimos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- ó -S-); en los que AR (o ARp) es como se define para la fórmula (IP) en lo sucesivo; y Rc se selecciona de los grupos (Rc1) a (Rc5) definidos aquí anteriormente.
Para evitar dudas, ()_{m1},()_{n1}, y ()_{o1} indican (-CH_{2}-)_{m1}, (-CH_{2}-)_{n1} y (-CH_{2}-)_{o1}, respectivamente (opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente).
En la definición anterior de (TC1) a (TC4) y de los sustituyentes opcionales adicionales, AR es preferiblemente AR2, y los sustituyentes opcionales adicionales no se seleccionan preferiblemente de los valores enumerados para Rc. Un valor preferido para G es >N(Rc) o >C(R^{11})(R^{12}).
Los valores particularmente preferidos para los sustituyentes y grupos opcionales, definidos en (TCa) a (TCc), y (TC1) a (TC4), están contenidos en las siguientes definiciones (TC5) a (TC11):
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en las que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí anteriormente o en lo sucesivo.
Se prefieren especialmente (TC5), (TC6), (TC7) y (TC9), más especialmente (TC5), en el que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí anteriormente o en lo sucesivo (especialmente R^{13}CO-, dándose los valores de R^{13} preferibles más adelante). En (TC5), Rc se selecciona preferiblemente del grupo (Rc2), especialmente R^{13}CO-, dándose los valores de R^{13} preferibles más adelante. En (TC7), Rc se selecciona preferiblemente del grupo (Rc3) o (Rc4).
Los valores anteriores preferidos de (TCa) a (TCc) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o Q2, especialmente Q1 (especialmente cuando HET es isoxazol).
(TDa) Cuando T es un sistema anular espiro bicíclico como se define en (TDa), se selecciona preferiblemente de un grupo de fórmula (TDal) a (TDa9). Los valores anteriores preferidos de (TDa) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o Q2, especialmente Q1.
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en las que:
(i) el grupo enlazante A_{4} es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} (con el doble enlace, cuando sea apropiado, orientado en cualquier dirección); y
(ii) uno de los átomos de carbono del anillo, en las posiciones marcadas * y **, se sustituye por uno de los siguientes grupos -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-alquilo(C1-4), >CH-CH_{2}-NHRc, >CH-CH_{2}-NRc-alquilo(C1-4) [en el que un enlace de cadena -CH_{2}- central está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo(C1-4)]; con las condiciones de que las posiciones marcadas con * no se sustituyan por -NH-, en el anillo que contiene el enlace A_{4} cuando A_{4} es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}, y de que las posiciones marcadas con * no se sustituyan por -NH- en el anillo de tres miembros en (TDal), (TDa4) y (Tda5); y
(iii) el sistema anular está opcionalmente (además) sustituido, sobre un átomo de carbono anular disponible, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), fluoroalquilo(C1-4) (incluyendo trifluorometilo), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), amino, amino-alquilo(C1-4), alcanoil(C1-4)amino, alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, AR2-oximetilo, AR2-tiometilo, oxo (=O) (además de cuando el anillo contiene un >N-Rc y Rc es un grupo (Rc2)), y también hidroxi o halo;
en los que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí en lo anterior o en lo sucesivo.
(TDb) Cuando T es un sistema anular bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros, que contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono como se define en (TDb), preferiblemente se selecciona de un grupo definido por las cadenas anulares mostradas en las fórmulas (TDbl) a (TDbl4):
Anillos de 7 miembros
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Anillos de 8 miembros
15
Anillos de 9 miembros
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en las que:
(i) el sistema anular contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares (y opcionalmente un heteroátomo anular O ó S adicional), y cuando está presente el nitrógeno anular, el heteroátomo o heteroátomos O ó S están en cualquier posición distinta de como parte del anillo de 3 miembros en (TDbl);
(ii) el sistema anular está enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular (con el doble enlace, cuando sea apropiado, orientado en cualquier dirección) de cualquier posición en cualquiera de los anillos [distinta de una posición cabeza de puente o de un átomo de carbono sp^{2} en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDb11)];
(iii) uno de los átomos de carbono anulares, en una posición no adyacente a la posición enlazante, se sustituye (además de cuando el anillo contiene un heteroátomo O ó S) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no en una posición cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-alquilo(C1-4), >C(H)-CH_{2}-NHRc, >C(H)-CH_{2}-NRc-alquilo(C1-4) [en los que el átomo de hidrógeno mostrado entre paréntesis no está presente cuando la sustitución se realiza en una posición cabeza de puente, y en los que una cadena -CH_{2}- central enlazante está opcionalmente mono- o di-sustituida con alquilo(Cl-4)]; con la condición de que, cuando el sistema anular esté enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{2}, cualquier sustitución de un átomo de carbono anular, por -NRc-, O ó S, está alejada al menos dos átomos de carbono de la posición enlazante; y
(iv) el sistema anular está (además) sustituido opcionalmente en un átomo de carbono anular disponible, de la misma forma que para los sistemas anulares espiro bicíclicos descritos en (TDa); en los que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí anteriormente o en lo sucesivo.
Se observará que en esta definición no se contemplan compuestos anti-Bredt inestables (es decir, compuestos con estructuras (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) y (TDb14) en las que un átomo de carbono sp^{2} se dirige hacia una posición cabeza de puente).
Los valores particularmente preferidos de (TDb) son las siguientes estructuras de fórmula (TDb4), (TDb8) y/o (TDb9); en las que Rc tiene cualquiera de los valores enumerados aquí anteriormente o en lo sucesivo. Los valores preferidos anteriores de (TDb) se prefieren particularmente cuando están presentes en Q1 o Q2, especialmente Ql.
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En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define mediante la fórmula (IP) a continuación:
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en la que:
HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado mediante N, que contiene (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional opcional; anillo el cual está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 ó 2 grupos alquilo(C1-4); y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de ese modo cuaternizado) con alquilo(C1-4);
Q es
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en la que:
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro;
R^{6p} es hidrógeno, alquilo(C1-4), hidroxi, alcoxi(C1-4) o alcanoil(C2-4)oxi;
>A-B- es de la fórmula >C=C(R^{a})-, >CHCHR^{a}-, >C(OH)CHR^{a}- ó >N-CH_{2}- (> representa dos enlaces sencillos), en las que R^{a} es hidrógeno o alquilo(C1-4);
D es O, S, SO, SO_{2} o NR^{7P};
R^{4p} y R^{5p} son independientemente oxo (=O) [pero no cuando R^{7p} es un grupo (PC) a continuación], alquilo(C1-4), alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, ARp-oximetilo, ARp-tiometilo (en las que ARp es como se define aquí más abajo), o independientemente como se define para R^{7p} aquí a continuación, con la condición de que R^{4p} y R^{5p} no sean fenilo, bencilo, ARp (como se define aquí más abajo), un sistema anular tetrazólico, ciclopentilo o ciclohexilo; y cuando D es O o S, R^{4p} y R^{5p} son adicional e independientemente hidroxi o bromo;
en las que R^{7p} se selecciona de (PA) a (PE):
(PA) hidrógeno, ciano, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo;
(PB) fenilo, bencilo, ARp (como se define más abajo), o un sistema anular de tetrazólico [opcionalmente monosustituido, en la posición 1 ó 2 del anillo tetrazólico, con alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) o alcanoilo(C1-4)], en el que el sistema anular tetrazólio está unido al nitrógeno en NR^{7p} mediante un átomo de carbono anular;
(PC) R^{10P}CO-, R^{10P}SO_{2}- o R^{10P}CS-
en las que R^{10P} se selecciona de (PCa) a (PCf):
(PCa) ARp (como se define más abajo);
(PCb) ciclopentilo o ciclohexilo o 1,3-dioxolan-4-ilo o 1,4-dioxan-2-ilo o 1,3-dioxan-4-ilo [opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal), hidroxi (pero excluyendo 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo y 1,3-dioxan-4-ilo sustituido con hidroxi), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, acetamido, alcanoilo(C1-4), ciano y trifluorometilo];
(PCc) hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, amino, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, 2-(heteroarilo de 5 ó 6 miembros)etenilo, 2-(heteroarilo (parcialmente) hidrogenado de 5 ó 6 miembros)etenilo, 2-feniletenilo [en los que el sustituyente heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido, en un átomo de carbono disponible, con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-4), halo, ciano y (para el sustituyente fenílico sólo) alquil(C1-4)sulfonilo];
(PCd) alquilo(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal), cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con ciano, halo, alcoxi(C1-10), trifluorometilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, fluoro-alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, fluoro-alquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, fosfono, alcoxi(C1-4)(hidroxi)fosforilo, di-alcoxi(C1-4)fosforilo, alquil(C1-4)S(O)_{q}-, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi, fenilamino, naftilamino, fenil-S(O)_{q}-, naftil-S(O)_{q}- [en los que dichos grupos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-4), halo y ciano], o CYp (como se define más abajo), en los que (cuando sea apropiado) p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2];
(PCe) R^{11P}C(O)Oalquilo(C1-6) en la que R^{11P} es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquil(C1-4)amino, benciloxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-10) opcionalmente sustituido;
(PCf) R^{12p}O- en la que R^{12P} es bencilo o alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido;
(PD) R^{d}OC(R^{e})=CH(C=O)-, R^{f}C(=O)C(=O)-, R^{g}N=C(R^{h})C(=O)- o R^{i}NHC(R^{j})=CHC(=O)-, en las que R^{d} es alquilo(C1-6), R^{e} es hidrógeno o alquilo(C1-6), o R^{d} y R^{e} forman juntos una cadena alquilénica(C3-4), R^{f} es hidrógeno, aquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), amino, alquil(C1-4)amino, di-alquil(C1-4)amino, alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alquil(C1-4)amino-acloxi(C2-6), di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6), R^{g} es alquilo(C1-6), hidroxi o alcoxi(C1-6), R^{h} es hidrógeno o alquilo(C1-6), R^{i} es hidrógeno, alquilo(C1-6), fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido [y versiones (parcialmente) hidrogenadas de los mismos], y R^{j} es hidrógeno o alquilo(C1-6);
(PE) R^{14p}CH(R^{l3p})(CH_{2})_{m}- en la que m es 0 ó 1, R^{13p} es fluoro, ciano, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)sulfonilo, alcoxi(C1-4)carbonilo o hidroxi, (con la condición de que, cuando m es 0, R^{13P} no sea fluoro o hidroxi) y R^{14p} es hidrógeno o alquilo(C1-4);
en las que ARp es fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo(C1-4) opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; en las que ARp es también un sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 ó 6/6 opcionalmente sustituido, en el que los sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos pueden estar enlazados vía un átomo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, y en el que los sistemas anulares heteroarílicos tanto monocíclicos como bicíclicos están enlazados vía un átomo de carbono anular y pueden estar (parcialmente) hidrogenados; en las que CYp se selecciona de:
(i) un anillo cicloalquílico de 4, 5 ó 6 miembros;
(ii) un anillo cicloalquenílico de 5 ó 6 miembros;
(iii) heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) -S(O)_{q}-, heteroarilamino de 5 ó 6 miembros [y versiones (parcialmente) hidrogenadas de los mismos] y
(iv) heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6, heteroariloxi bicíclico 5/6 ó 6/6, (heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6) -S(O)_{q}-, heteroarilamino bicíclico 5/6 ó 6/6 [y versiones (parcialmente) hidrogenadas de los mismos];
en las que q es 0, 1 ó 2, y cualquiera de los sistema anulares anteriormente mencionados en CYp puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo(C1-4) [incluyendo disustitución geminal cuando CYp es un anillo cicloalquílico o cicloalquenílico], acilo, oxo y nitro-alquilo(C1-4); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En esta realización (IP) de la memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye estructuras de cadena lineal y ramificadas. Por ejemplo, alquilo (C1-6) incluye propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo haloalquilo (C1-4) incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo.
En esta realización (IP) de la memoria descriptiva, un "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" y "anillo heteroarílico (monocíclico)" significan un anillo arílico de 5 ó 6 miembros en el que (excepto que se establezca de otro modo) 1, 2 ó 3 de los átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Excepto que se establezca de otro modo, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas anulares heteroarílicos de 5 ó 6 miembros son furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno.
En esta realización (IP) de la memoria descriptiva, un "sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 o 6/6" y "anillo heteroarílico bicíclico" significa un sistema anular bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros o a otro anillo de 6 miembros, conteniendo el sistema anular bicíclico 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Excepto que se establezca de otro modo, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas anulares bicíclicos 5/6 y 6/6 son indol, benzofurano, benzoimidazol, benzotiofeno, benzoisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina y naftiridina.
En esta realización (IP) de la memoria descriptiva, un "anillo cicloalquílico de 4, 5 ó 6 miembros" significa un anillo ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico; y un "anillo cicloalquenílico de 5 ó 6 miembros" significa un anillo ciclopentenílico o ciclohexenílico.
Los sustituyentes opcionales particulares para alquilo, grupos fenilo (y restos que contienen fenilo) y naftilo, y átomos de carbono anulares en anillos heteroarílicos (mono- o bicíclicos) en R^{11p}, R^{12p},R^{i} y ARp incluyen halo, alquilo(C1-4), hidroxi, nitro, carbamoilo, alquil(C1-4)carbamoilo, di-(alquil(C1-4))carbamoilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (en la que q es 0, 1 ó 2), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{2}
amino, alcanoil(C1-4)amino, benzoilamino, benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi(C1-4) o ciano), furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), nitroalquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), alcano(C1-4)sulfonamido, aminosulfonilo, alquil(C1-4)aminosulfonilo y di-(alquil(C1-4))aminosulfonilo. Los grupos fenilo y naftilo, y los anillos heteroarílicos (mono- o bicíclicos) en R^{11p}, R^{i} y ARp, pueden estar mono- o disustituidos, en átomos de carbono anulares, con sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior de sustituyentes particulares opcionales.
Para evitar dudas, fosfono es -P(O)(OH)_{2}; alcoxi (C1-4) (hidroxi)-fosforilo es un derivado mono-alcoxi (C1-4) de -O-P(O)(OH)_{2}; y di-alcoxi (C1-4)fosforilo es un derivado di-alcoxi (C1-4) de -O-P(O)(OH)_{2}.
En esta realización de fórmula (IP), un "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" y un "anillo heteroarílico (monocíclico)" significa un anillo arílico de 5 ó 6 miembros en el que (excepto que se establezca de otro modo), se seleccionan 1, 2 ó 3 de los átomos anulares a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Excepto que se establezca de otro modo, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas anulares heteroarílicos de 5 ó 6 miembros son furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno.
Los ejemplos particulares de anillos heteroarílicos de 5 miembros que contienen 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de que no sean enlaces O-O, O-S o S-S; y en una realización alternativa, tampoco enlaces N-S) son pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol; y también en una realización alternativa, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol o 1,2,3-tiadiazol.
En esta realización de fórmula (IP), un "sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 o 6/6" y "anillo heteroarílico (bicíclico)" significan un sistema anular bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros o a otro anillo de 6 miembros, conteniendo el sistema anular bicíclico 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Excepto que se establezca de otro modo, tales anillos son totalmente aromáticos. Los ejemplos particulares de sistemas anulares bicíclicos 5/6 ó 6/6 son indol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina y naftiridina.
Los sustituyentes opcionales particulares para los grupos alquilo, fenilo (y restos que contienen fenilo) y naftilo, y para átomos de carbono anulares en anillo heteroarílicos (mono- o bicíclicos) en R^{14p}, R^{15p}, Ri y ARp, incluyen halo, alquilo(C1-4), hidroxi, nitro, carbamoilo, alquil(C1-4)carbamoilo, di-(alquil(C1-4))carbamoilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alquil(C1-4)-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{2}amino, alcanoil(C1-4)amino, benzoilamino, benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi(C1-4) o ciano), furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiiminoalquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)iminoalquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), nitro-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcano(C1-4)sulfonamido, aminosulfonilo, alquil(C1-4)aminosulfonilo y di-(alquil(C1-4))aminosulfonilo. Los grupos fenilo y naftilo y anillos heteroarílicos (mono- o bicíclicos) en R^{14p}, Ri y ARp, pueden estar mono- o di-sustituidos, en átomos de carbono anulares, con sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior de sustituyentes opcionales
particulares.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye estructuras de cadena lineal y ramificadas. Por ejemplo, alquilo(C1-6) incluye propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo haloalquilo(C1-4) incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo.
A continuación se dan valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos citados en esta memoria descriptiva. Estos valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas en lo anterior, o en lo sucesivo.
Ejemplos de alquilo(C1-4) y alquilo(C1-5) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; ejemplos de alquilo(C1-6) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo; ejemplos de alquilo(C1-10) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo; ejemplos de alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4) incluyen formamidometilo, acetamidometilo y acetamidoetilo; ejemplos de hidroxialquilo(C1-4) e hidroxialquilo(C1-6) incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; ejemplos de alcoxi(C1-4)carbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; ejemplos de 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo incluyen 2-(metoxicarbonil)etenilo y 2-(etoxicarbonil)-etenilo; ejemplos de 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo incluyen 2-ciano-2-metiletenilo y 2-ciano-2-etiletenilo; ejemplos de 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo incluyen 2-nitro-2-metiletenilo y 2-nitro-2-etiletenilo; ejemplos de 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo incluyen 2-(metilamino-carbonil)etenilo y 2-(etilaminocarbonil)etenilo; ejemplos de alquenilo(C2-4) incluyen alilo y vinilo; ejemplos de alquinilo(C2-4) incluyen etinilo y 2-propinilo; ejemplos de alcanoilo(C1-4) incluyen formilo, acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxi(C1-4) incluyen metoxi, etoxi y propoxi; ejemplo de alcoxi(C1-6) y alcoxi(C1-10) incluyen metoxi, etoxi, propoxi y pentoxi; ejemplos de alquil(C1-4)tio incluyen metiltio y etiltio; ejemplos de alquil(C1-4)amino incluyen metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de di-(alquil(C1-4))amino incluyen dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; ejemplos de alquil(C1-4)sulfonilo incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4) y alcoxi(C1-6)-alcoxi(C1-6) incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi; ejemplos de alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4) incluyen 2-(metoximetoxi)etoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi; 3-(2-metoxietoxi)propoxi y 2-(2-etoxietoxi)etoxi; ejemplos de alquil(C1-4)S(O)_{2}amino incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de alcanoil(C1-4)amino y alcanoil(C1-6)amino incluyen formamido, acetamido y propionilamino; ejemplos de alcoxi(C1-4)carbonilamino incluyen metoxicarbonilamino y etoxicarbonilamino; ejemplos de N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino incluyen N-metilacetamido, N-etilacetamido y N-metilpropionamido; ejemplos de alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que p es 1 ó 2, incluyen metilsulfinilamino, metilsulfonilamino, etilsulfinilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de alquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, en la que p es 1 ó 2, incluyen metilsulfinilmetilamino, metilsulfoniletilamino, 2-(etilsulfinil)etilamino y 2-(etilsulfonil)etilamino; ejemplos de fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que p es 1 ó 2, incluyen trifluorometilsulfinilamino y trifluorometilsulfonilamino; ejemplos de fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))NH-, en la que p es 1 ó 2, incluyen trifluorometilsulfinilmetilamino y trifluorometilsulfonil-metilamino; ejemplos de alcoxi(C1-4)(hidroxi)fosforilo incluyen metoxi-(hidroxi)fosforilo y etoxi(hidroxi)fosforilo; ejemplos de di-alcoxi(C1-4)fosforilo incluyen di-metoxifosforilo, di-etoxifosforilo y etoxi(metoxi)fosforilo; ejemplos de alquil(C1-4)S(O)_{q}-, en la que q es 0, 1 ó 2, incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de fenil-S(O)_{q} y naftil-S(O)_{q}-, en las que q es 0, 1 ó 2, son feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y naftiltio, naftilsulfinilo y naftilsulfonilo, respectivamente; ejemplos de benciloxi-alquilo(C1-4) incluyen benciloximetilo y benciloxietilo; ejemplos de una cadena alquilénica(C3-4) son trimetileno o tetrametileno; ejemplos de alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6) incluyen metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo; ejemplos de hidroxi-alcoxi(C2-6) incluyen 2-hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi; ejemplos de alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6) incluyen 2-metilaminoetoxi y 2-etilaminoetoxi; ejemplos de di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6) incluyen 2-dimetilaminoetoxi y 2-dietilaminoetoxi; ejemplos de fenil-alquilo(C1-4) incluyen bencilo y fenetilo; ejemplos de alquil(C1-4)carbamoilo incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo; ejemplos de di(alquil(C1-4)carbamoilo incluyen di(metil)carbamoilo y di(etil)carbamoilo; ejemplos de hidroxiiminoalquilo(C1-4) incluyen hidroxiiminometilo, 2-(hidroxiimino)etilo y 1-(hidroxiimino)etilo; ejemplos de alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4) incluyen metoxiiminometilo, etoxiiminometilo, 1-(metoxiimino)etilo y 2-(metoxiimino)etilo; ejemplos de haloalquilo(C1-4) incluyen, halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo, y 3-halopropilo; ejemplos de nitro-alquilo(C1-4) incluyen nitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 3-nitropropilo; ejemplos de amino-alquilo(C1-4) incluyen aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo; ejemplos de cianoalquilo(C1-4) incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; ejemplos de alcano(C1-4)sulfonamido incluyen metanosulfonamido y etanosulfonamido; ejemplos de alquil(C1-4)aminosulfonilo incluyen metilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo; y ejemplos de di-alquil(C1-4)aminosulfonilo incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo; ejemplos de alcano(C1-4)sulfoniloxi incluyen metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi; ejemplos de alcanoil(C1-4)oxi incluyen acetoxi; ejempos de alquil(C1-4)aminocarbonilo incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; ejemplos de di(alquil(C1-4))aminocarbonilo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo; ejemplos de cicloalquilo(C3-8) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de ciclocalquilo(C4-7) incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de di(N-alquil(C1-4))aminometilimino incluyen dimetilamino-metilimino y dietilaminometilimino.
Los valores particulares para AR2 incluyen, por ejemplo, para aquellos AR2 que contienen un heteroátomo, furano, pirrol, tiofeno; para aquellos AR2 que contienen uno a cuatro átomos de nitrógeno, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1,2,3- y 1,2,4-triazol y tetrazol; para aquellos AR2 que contienen un átomo de nitrógeno y un átomo de O, oxazol, isoxazol y oxazina; para aquellos AR2 que contienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, tiazol e isotiazol; para aquellos AR2 que contienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, 1,2,4- y 1,3,4-tiadiazol.
Ejemplos particulares de AR2a incluyen, por ejemplo, dihidropirrol (especialmente 2,5-dihidropirrol-4-ilo) y tetrahidropiridina (especialmente, 1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilo).
Ejemplos particulares de AR2b incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, morfolina (preferiblemente morfolino), tiomorfolina (preferiblemente tiomorfolina), piperazina (preferiblemente piperazina), imidazolina y piperidina, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo y 1,4-dioxan-2-ilo.
Los valores particulares para AR3 incluyen, por ejemplo, sistemas benzocondensados bicíclicos, que contienen un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina.
Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen sistemas anulares bicíclicos 5/5, 5/6 y 6/6, que contienen heteroátomos en ambos anillos. Ejemplos específicos de tales sistema anulares incluyen, por ejemplo, purina y naftiridina.
Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos con al menos un nitrógeno cabeza de puente y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo, 3H-pirrolo[1,2-a]pirrol, pirrolo[2,1-b]tiazol, 1H-imidazo[1,2-a]pirrol, 1H-imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol, 1H-imidazo[1,5-a]pirrol, pirrolo[1,2-b]isoxazol, imidazo[5,1-b]tiazol, imidazo[2,1-b]tiazol, indolizina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, pirrolo[1,2-b]piridazina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirazina, pirrolo[1,2-a]pirimidina, pirido[2,1-c]-s-triazol, s-triazol[1,5-a]piridina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[1,2-a]pirazina, imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,5-a]pirazina, imidazo[1,5-a]pirimidina, imidazo[1,2-b]-piridazina, s-triazol[4,3-a]pirimidina, imidazo[5,1b]oxazol e imidazo[2,1-b]oxazol. Otros ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo, [1H]-pirrolo[2,1-c]oxazina, [3H]-oxazolo[3,4-a]piridina, [6H]-pirrolo[2,1-c]oxazina y pirido[2,1-c][1,4]oxazina. Otros ejemplos específicos de sistemas anulares bicíclicos 5/5 son imidazooxazol o imidazotiazol, particularmente imidazo[5,1-b]tiazol, imidazo[2,1-b]tiazol, imidazo[5,1-b]oxazol o imidazo[2,1-b]oxazol.
Ejemplos particulares de AR3a y AR3b incluyen, por ejemplo, indolina, 1,3,4,6,9,9a-hexahidropirido[2,1c][1,4]
oxazin-8-ilo, 1,2,3,5,8,8a-hexahidroimidazo[1,5a]piridin-7-ilo, 1,5,8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, 1,5,6,
7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, (7aS)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-tetrahidropirrolo[1,2c]imidazol-6-ilo, (7aR)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-ilo, [5H]-2,3-dihidropirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [5H]-pirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [1H]-3,4,8,8a-tetrahidropirrolo[2,1-c]oxazin-7-ilo, [3H]-1,5,8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo, [3H]-5,8-dihidroxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo y 5,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirid-7-ilo.
Los valores particulares para AR4 incluyen, por ejemplo, pirrolo[a]quinolina, 2,3-pirroloisoquinolina, pirrolo[a]isoquinolina, 1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol, 9H-imidazo[1,2-a]indol, 5H-imidazo[2,1-a]isoindol, 1H-imidazo[3,4-a]indol, imidazo[1,2-a]quinolina, imidazo[2,1-a]isoquinolina, imidazo[1,5-a]quinolina e imidazo[5,1-a]isoquinolina.
Los valores particulares de AR4a incluyen una versión parcialmente hidrogenada de aquellos valores de AR4 enumerados inmediatamente antes.
La nomenclatura es la encontrada en, por ejemplo, "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)", W. L. Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Partes 1 y 2.
Cuando se enumeran sustituyentes opcionales, tal sustitución no es preferiblemente disustitución geminal, excepto que se establezca de otro modo. Si no se establece en ninguna otra parte, los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo particular son aquellos como se establece para grupos similares, en este documento.
Los sustituyentes adecuados en AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2, son (en un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, trifluorometilo, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) (este último sustituyente preferiblemente sólo en AR1), alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, ciano, nitro, alcanoil(C1-4)amino, -CONRvRw o -NRvRw}, trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol, alcoxi(C1-4), alcanoil(C1-4)oxi, dimetilaminometilen-aminocarbonilo, di(N-alquil(C1-4C)aminometilimino, carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoilo(C1-4), alquil(C1-4)SO_{2}amino, alquenilo(C2-4) {opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxi(C1-4)carbonilo}, alquinilo(C2-4), alcanoil(C1-4)amino, oxo (=O), tioxo (=S), alcanoil(C1-4)amino {estando el grupo alcanoilo(C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi}, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) {estando el grupo alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de ciano, hidroxi y alcoxi(C1-4)}, -CONRvRw o -NRvRw [en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)].
Otros sustituyentes adecuados en AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 (en un átomo de carbono disponible), y también en grupos alquilo (excepto que se indique de otro modo), son hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometoxi, benzoilamino, benzoilo, fenilo {opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alcoxi(C1-4) o ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), alcano(C1-4)sulfonamido, -SO_{2}NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)].
Los sustituyentes opcionales preferibles en AR2b, como 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo o 1,4-dioxan-2-ilo, están mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, acetamido, alcanoilo(C1-4), ciano, trifluorometilo y fenilo].
Los sustituyentes opcionales preferibles en CY1 y CY2 están mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal), hidroxi, alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, acetamido, alcanoilo(C1-4), ciano, y trifluorometilo.
Los sustituyentes adecuados en AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 y AR4a son (en un átomo de nitrógeno disponible, cuando tal sustitución no da como resultado cuaternización) alquilo(C1-4), alcanoilo(C1-4) {en los que los grupos alquilo(C1-4) y alcanoilo(C1-4) están opcionalmente sustituidos con (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, alcanoil(C1-4)amino, -CONRvRw o -NRvRw [en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)]}, alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo u oxo (para formar un N-óxido).
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) hidrobromuro. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo de calcio o magnesio, o sales de aminas orgánicas, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil-d-glucamina, y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión, dependiendo del número de funciones cargadas y de las valencias de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal sódica.
Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, se pueden preferir sales que sean menos solubles en el disolvente escogido, ya sea que son sales farmacéuticamente aceptables o no.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Se puede usar un profármaco para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto progenitor, y se puede formar cuando el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o sustituyente que se puede derivatizar para formar un profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, y como ejemplos véanse:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene un grupo carboxi o hidroxi, es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres alcoxi (C1-6)metílicos, por ejemplo metoximetilo, alcanoil (C1-6)oximetílico, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi (C3-8)carboniloxialquílicos (C1-6), por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolan-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; y ésteres alcoxi (C1-6)carboniloxi-etílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene un grupo o grupos hidroxi, incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se rompen para dar el grupo o grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo (C1-10), benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxi (C1-10)carbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo), dialquil (C1-4)carbamoílo y N-(di-alquil (C1-4)aminoetil)-N-alquil (C1-4)carbamoílo (para dar carbamatos), di-alquil (C1-4)aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo y aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo y di-(alquil (C1-4))aminometilo, y morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular vía un grupo enlazante metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Ciertos ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describen en las definiciones enumeradas en esta memoria descriptiva, por ejemplo ésteres descritos mediante la definición (Rc2d), y algunos grupos en (Rc2c). Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) son como se describen a continuación. Por ejemplo, se puede ciclar un 1,2-diol para formar un éster cíclico de fórmula (PD1) o un pirofosfato de fórmula (PD2):
20
Particularmente interesantes son los profármacos ciclados cuando el 1,2-diol está en una cadena de alquilo (C1-4) enlazada a un grupo carbonilo en un sustituyente de fórmula Rc portado por un átomo de nitrógeno en (TC4). Los ésteres de compuestos de fórmula (I), en la que la función o funciones HO- en (PD1) y (PD2) están protegidas mediante alquilo (C1-4), fenilo o bencilo, son intermedios útiles para la preparación de tales profármacos.
Otros ésteres hidrolizables in vivo incluyen ésteres fosforamídicos, y también compuestos de fórmula (I) en la que cualquier grupo hidroxi libre forma independientemente un éster de fosforilo (ndp es 1) o fosfirilo (ndp es 0), de la fórmula (PD3):
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Los intermedios útiles para la preparación de tales ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo o grupos de fórmula (PD3) en la que uno o ambos de los grupos -OH en (PD3) se protege independientemente con alquilo (C1-4) (siendo también tales compuestos unos compuestos interesantes por derecho propio), fenilo o fenil-alquilo (C1-4) (estando tales grupos fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), nitro, halo y alcoxi (C1-4)).
De este modo, los profármacos que contienen grupos tales como (PD1), (PD2) y (PD3), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), que contiene un grupo o grupos hidroxi adecuados, con un agente fosforilante adecuadamente protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o dialquilamino), seguido de la oxidación (si es necesaria) y desprotección.
Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un número de grupos hidroxi libre, esos grupos que no se convierten en una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo, usando un grupo t-butil-dimetilsililo), y posteriormente se pueden desproteger. También, se pueden usar métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente funcionalidades alcohólicas.
Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, aquellos en los que Rc se define mediante, por ejemplo, R^{14}C(O)Oalquil (C1-6)-CO- (en la que R^{14} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo (C1-4), o fenilo). Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazino (C1-4)-alquilo (C1-4), piperazino-alquilo (C1-4) y morfolino-alquilo (C1-4).
Cuando se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo, esto se puede realizar mediante técnicas convencionales. De este modo, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de fórmula (PD1), (PD2) y/o (PD3), se pueden ionizar (parcial o completamente) para formar sales con un número apropiado de contraiones. De este modo, a título de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) contiene dos grupos (PD3), hay cuatro funcionalidades HO-P- presentes en la molécula global, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula global puede formar, por ejemplo, una sal mono-, di-, tri- o tetrasódica).
Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en la posición C-5 del anillo oxazolidinónico. El enantiómero farmacéuticamente activo tiene la fórmula (IA):
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La presente invención incluye el enantiómero puro representado anteriormente, o mezclas de los enantiómeros 5R y 5S, por ejemplo una mezcla racémica. Si se usa una mezcla de enantiómeros, se requerirá una mayor cantidad (dependiendo de la relación de los enantiómeros) para lograr el mismo efecto que el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. Para evitar dudas, el enantiómero representado anteriormente es generalmente el enantiómero 5(R), aunque ciertos compuestos (tal como HET como pirid-2-ona) son el enantiómero 5(S). Los ejemplos de compuestos 5(S) se ilustran en los Ejemplos no limitantes que se acompañan.
Además, algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener otros centros quirales. Se entenderá que la invención engloba todos los mencionados isómeros ópticos y diastereoisómeros, y mezclas racémicas, que posean actividad antibacteriana. En la técnica es bien conocido cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación o mediante separación cromatográfica), y cómo determinar la actividad antibacteriana como se describe en lo sucesivo.
La invención se refiere a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad antibacteriana.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad antibacteriana.
También se entenderá que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención engloba tales formas que posean actividad antibacteriana.
Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto un intervalo de compuestos que tienen buena actividad frente a un amplio intervalo de patógenos Gram-positivos, incluyendo organismos que se sabe son resistentes a los antibióticos usados más habitualmente. Las propiedades físicas y/o farmacocinéticas, por ejemplo mayor estabilidad al metabolismo de peptidasas de mamíferos, y un perfil toxicológico favorable son características importantes. Los siguientes compuestos poseen propiedades físicas y/o farmacocinéticas favorables, y son preferidos.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IP), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en las que los sustituyentes Q, HET, T y otros sustituyentes mencionados anteriormente, tienen los valores descritos aquí anteriormente, o cualquiera de los siguientes valores (que se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas aquí anteriormente o en lo sucesivo):
Preferiblemente, Q se selecciona de Q1, Q2, Q4, Q6 y Q9; especialmente Q1, Q2 y Q9; más particularmente, Q1 y Q2; y lo más preferible, Q es Q1.
Preferiblemente, T se selecciona de (TAf), (TDb) o (TC); especialmente grupos (TAf2), (TCb) y (TCc); más particularmente, (TC2), (TC3) y (TC4); y lo más preferible (TC5), (TC7) o (TC9), y lo más particularmente (TC9) y (TC5). Se prefiere especialmente cada uno de estos resultados de T cuando están presentes en Q1 y Q2, particularmente en Q1.
Los valores preferibles para otros sustituyentes (que se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualesquiera de las definiciones y realizaciones descritas en lo sucesivo o aquí anteriormente) son:
(a0) En una realización, HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros como se define aquí, y en otra realización, HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros como se define aquí. Preferiblemente, HET es un heteroarilo de 5 miembros como se define aquí.
En esta memoria descriptiva, se apreciará que, cuando HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, el anillo debe ser aromático, y que, cuando HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros, el sistema anular (que contiene el número óptimo de dobles enlaces) necesariamente sólo puede ser pseudoaromático. También se apreciará que, cuando HET, como un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado mediante N, está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible mediante oxo o tioxo, entonces, cuando HET contiene 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, uno de los heteroátomos de nitrógeno adicionales está presente como NH o como N-alquilo (C1-4). De forma similar, cuando HET, como un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado mediante N, está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno disponible con alquilo (C1-4), entonces el anillo está sustituido, en un átomo de carbono disponible, con oxo o tioxo.
(a) Cuando HET es un heteroarilo de 6 miembros como se define aquí, preferiblemente HET es piridina o piridazina; preferiblemente con un sustituyente 2-oxo.
(b) Cuando HET es un heteroarilo de 5 miembros como se define aquí, preferiblemente HET contiene sólo heteroátomos de nitrógeno, o es tiadiazol o tiazol.
(c) Aún más preferiblemente, HET es triazol, tetrazol o imidazol, especialmente triazol o tetrazol, y lo más especial triazol.
(d) Más preferido como HET es 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol, especialmente 1,2,3-triazol, y lo más especial 1,2,3-triazol-1-ilo.
(e) Más preferido como HET es 1,2,3,4-tetrazol, especialmente 1,2,3,4-tetrazol-2-ilo.
(f) Lo más preferido es HET como 1,2,3-triazol-1-ilo.
(g) Preferiblemente, HET (cuando es un anillo de 5 miembros) está no sustituido.
(h) Preferiblemente, R^{6p} es hidrógeno.
(i) Preferiblemente, R^{4p} y R^{5p} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-4)metilo o carbamoílo;
(j) Más Preferiblemente, R^{4p} y R^{5p} son hidrógeno;
(k) Preferiblemente, R^{2} y R^{3} son hidrógeno o fluoro;
(l) En un aspecto de la invención, más preferiblemente uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es fluoro. En otro aspecto de la invención, tanto R^{2} como R^{3} son fluoro;
(m) Preferiblemente, >A-B- tiene la fórmula >C=CH- (es decir, R^{3} es preferiblemente hidrógeno) o >N-CH_{2}-;
(n) Preferiblemente, D es O o NR^{7p};
(o) Preferiblemente, R^{7p} es ARp, R^{10p}CO-, R^{10p}SO_{2}-, R^{10p}CS-;
(p) Más preferiblemente, R^{7p} es ARp (lo más preferible, bencilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo o pirazinilo) o R^{10p}CO-;
(q) Particularmente, R^{7p} es R^{10p}CO-;
(q1) Se prefiere especialmente R^{10p}CO- (o R^{13}CO-), en las que R^{10p} (o R^{13}) es alquilo (C1-10) opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil (C1-4)-S(O)_{q}- (en la que q es 0, 1 ó 2), en el que el grupo alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido como se define aquí para este sustituyente particular;
\newpage
(r) Preferiblemente, ARp es heteroarilo de 5 ó 6 miembros; más preferiblemente, ARp es heteroarilo de 6 miembros, tal como piridinilo;
(s) Los sustituyentes preferidos para fenilo y átomos de carbono en sistemas anulares heteroarílicos (mono- y bicíclicos) en ARp, R^{11p} y R^{i}, incluyen halo, alquilo (C1-4), hidroxi, nitro, amino, ciano, alquil (C1-4)-S(O)_{p}- y alcoxi (C1-4);
(t) Preferiblemente, los sistemas anulares opcionalmente sustituidos, en ARp, R^{11p} y R^{i}, están no sustituidos;
(u) En otra realización, en la definición de R^{10p} en (PC) de la realización (IP), se excluyen 1,3-dioxolan-4-ilo y 1,4-dioxan-2-ilo.
(v) En un aspecto de la invención, preferiblemente R^{10p} es alcoxi (C1-4)carbonilo, hidroxialquilo (C1-4), alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con uno ó dos grupos hidroxi, o con un grupo alcanoilo (C1-4)), alquil (C1-4)amino, dimetilaminoalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)metilo, alcanoil (C1-4)metilo, alcanoil (C1-4)oxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-5) o 2-cianoetilo;
(w) En un aspecto de la invención, más preferiblemente R^{10p} es 1,2-dihidroxietilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo, 1,2,3-trihidroxiprop-1-ilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, metilo, metilamino, dimetilaminometilo, metoximetilo, acetoximetilo, metoxi, metiltio, naftilo, terc-butoxi o 2-cianoetilo;
(x) En un aspecto de la invención, particularmente R^{10p} es 1,2-dihidroxietilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 1,2,3-trihidroxiprop-1-ilo;
(y) En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente R^{10p} es hidrógeno, alquilo (C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi] o R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6).
(z) En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R^{10p} es hidrógeno, hidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo o acetoxiacetilo; y/o Rc2c es alquilo (C1-10) opcionalmente sustituido con alquil (C1-4)S(O)_{q}- (q es 0-2), opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1.
(aa) Preferiblemente, R^{11p} es alquilo (C1-10);
(ab) Los sustituyentes opcionales preferidos para alquilo (C1-10) en R^{11p} son hidroxi, ciano, amino, alquil (C1-4)amino, di(alquil (C1-4))amino, alquil (C1-4)S(O)_{p} (en la que p es 1 ó 2), carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo, alcoxi (C1-4), piperazino o morfolino;
(ac) Sustituyentes opcionales preferidos para alquilo (C1-6) en R^{12p} son hidroxi, alcoxi (C1-4), ciano, amino, alquil (C1-4)amino, di(alquil (C1-2))amino, alquil (C1-4)S(O)_{p}- (en la que p es 1 ó 2);
(ad) Preferiblemente, el heteroarilo de 5 ó 6 miembros en R^{11p} es piridinilo o imidazol-1-ilo;
(ae) Preferiblemente, R^{12p} es alquilo (C1-6); lo más preferible, R^{12p} es terc-butilo o metilo;
(af) Preferiblemente, R^{13p} es ciano o fluoro;
(ag) Preferiblemente, R^{14p} es hidrógeno;
(ah) Preferiblemente, CYp es naftoxi, especialmente naft-1-oxi o naft-2-oxi.
Cuando los valores preferibles se dan para sustituyentes en un compuesto de fórmula (IP), los sustituyentes correspondientes en un compuesto de fórmula (I) tienen los mismos valores preferibles (de este modo, por ejemplo, Rc y R^{13} en fórmula (I) corresponden con R^{7p} y R^{10p} en fórmula (IP), y de forma similar para grupos D y G). Los valores preferidos de R^{7p}, por ejemplo, definidos con referencia a (IP), también son los valores preferidos de Rc, y se pueden usar como valores preferidos para Rc en cualquier compuesto de fórmula (I). Para compuestos de fórmula (I), los valores preferidos para Rc son aquellos en el grupo (Rc2) cuando están presentes en cualquiera de las definiciones aquí que contienen Rc-por ejemplo, cuando están presentes en compuestos en los que hay un sistema anular (TC5) o (TC9). Los valores preferidos para R^{10p} enumerados anteriormente para compuestos de fórmula (IP), también son los valores preferidos para R^{13} en compuestos de fórmula (I). En la definición de (Rc2c), se excluyen preferiblemente las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3.
Particularmente, HET (cuando está sustituido) se selecciona de los siguientes 7 anillos (HET-P1 a HET-P7):
23
Las definiciones de HET anteriores se prefieren especialmente en la realización (IP).
Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB):
24
en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; y Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, bromo, alquilo (C1-4), carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-4)metilo o carbamoilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos especialmente preferidos de la invención tienen la fórmula (IB) en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; y Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en los que AR es fenilo, fenil-alquilo (C1-4), naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los anteriores compuestos especialmente preferidos de la invención de la fórmula (IB), los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que Rp1 y Rp2 son hidrógeno.
Otros compuestos especialmente preferidos de la presente invención tienen la fórmula (IB-1):
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en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol (particularmente 1,2,3-triazol, y especialmente 1,2,3-triazol-1-ilo); R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro, y p es 1 ó 2.
Además, compuestos especialmente preferidos de la invención son los que tienen la fórmula (IC):
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en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en los que AR es fenilo, fenil-alquilo (C1-4), naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno), alquilo (C1-4), carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-4)metilo o carbamoílo, y Rcp es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil (C1-4))etenilo, o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO-, R^{10p}SO_{2}- o R^{10p}CS- (en las que R^{10p} es hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)S(O)_{q}-, alquil (C1-4)amino, alcanoil (C1-4), naftoxi, alcanoil (C2-6)amino o alquil (C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2], imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina o naftiridina, o R^{10p} tiene la fórmula R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6), en la que R^{11p} es alquilo (C1-6)), o Rcp tiene la fórmula RfC(=O)C(=O)- en la que Rf es alcoxi (C1-6); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los compuestos anteriores especialmente preferidos de la invención de la fórmula (IC), se prefieren adicionalmente aquellos en los que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en los que AR es fenilo, fenil-alquilo (C1-4), naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno), alquilo (C1-4), carboxi, alcoxi (C1-4)carbonilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-4)metilo o carbamoílo, y Rcp es ciano, piridimin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil (C1-4))etenilo, o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO-, R^{10p}SO_{2}- o R^{10P}CS- (en las que R^{10p} es hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)S(O)_{q}, alquil (C1-4)amino, alcanoilo (C1-4), naftoxi, alcanoil (C2-6)amino o alquil (C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2], piridina, o R^{10p} tiene la fórmula R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6), en la que R^{11p} es alquilo (C1-6)), o Rcp tiene la fórmula RfC(=O)C(=O)- en la que Rf es alcoxi (C1-6); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los compuestos anteriores especialmente preferidos de la invención de la fórmula (IC), los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son hidrógeno, y Rcp es piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con ciano) o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO- (en la que R^{10p} es hidrógeno, 1,3-dioxolan-4-ilo (opcionalmente disustituido con alquilo (C1-4)) o alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi], o R^{10p} tiene la R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6) en la que R^{11p} es alquilo (C1-6)); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los compuestos especialmente preferidos de la invención de la fórmula (IC), los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que Rcp tiene la fórmula R^{10p}(CO)- (en la que R^{10p} es hidrógeno, 1,3-dioxolan-4-ilo (opcionalmente disustituido con alquilo (C1-4)) o alquilo (C1-5) [sustituido con dos grupos hidroxi, por ejemplo 2,3-dihidroxipropanoilo, o con un grupo hidroxi, por ejemplo hidroxiacetilo]; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos particularmente preferidos de la invención tienen la fórmula (IC), en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son hidrógeno, y Rcp es R^{10p}CO- (en la que R^{10p} es hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi], o R^{10p} tiene la fórmula R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6) (en la que R^{11p} es alquilo (C1-6))); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invención, todos los compuestos de fórmula (IB) o (IC) descritos anteriormente se prefieren adicionalmente cuando HET es triazol.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a todos los compuestos de fórmula (IB) o (IC) descritos anteriormente, en las que HET es 1,2,3-tetrazol-1-ilo.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos preferidos de la fórmula (IP), en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol; >A-B- es >N-CH_{2}- y D es NR^{7p} (o D es O) en la que Rcp es un anillo heteroarílico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno anulares como el único heteroátomo anular, enlazado vía un átomo de carbono anular y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono anular con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), halo, trifluorometilo, alquil (C1-4)S(O)_{q}- (en la que q es 0, 1 ó 2), alquil (C1-4)S(O)_{2}amino, alcanoil (C1-4)amino, carboxi, hidroxi, amino, alquil (C1-4)amino, di-alquil (C1-4)amino, alcoxi (C1-4)carbonilo, carbamoílo, N-alquil (C1-4)carbamoílo, di(N-alquil (C1-4))carbamoílo, alcoxi (C1-4), ciano o nitro; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a todos los compuestos de fórmula (IP) descritos inmediatamente antes, en la que >A-B- es >N-CH_{2}- y D es NR^{7p}, y en la que HET es triazol o tetrazol, y lo más especialmente triazol.
En todos los aspectos anteriores y compuestos preferidos de fórmula (IB) o (IC), se prefieren los ésteres hidrolizables in vivo, cuando sea apropiado, especialmente ésteres de fosforilo (como se define mediante la fórmula (PD3) con npd como 1).
En todas las definiciones anteriores, los compuestos preferidos se muestran en la fórmula (IA), es decir el enantiómero (5(R)) farmacéuticamente activo.
Los compuestos particulares de la presente invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 34b, 44a, 52, 54, 56, 58, 64 y 74 (en los que "a" se refiere al primer compuesto nombrado, y "b" es el segundo compuesto nombrado en el título del Ejemplo); o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales particularmente preferidas son las sales de sodio. También se prefieren los ésteres hidrolizables in vivo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los Ejemplos con grupos hidroxi, especialmente ésteres de fosforilo.
Sección del procedimiento
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que durante algunos de los siguientes procedimientos, ciertos sustituyentes pueden requerir protección para evitar su reacción indeseada. El químico experto sabrá cuándo se requiere tal protección, y cómo se colocarán tales grupos protectores, y se eliminarán después.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre la materia, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente, como se describe en la bibliografía, o como es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima molestia de los grupos en cualquier parte en la molécula.
De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
También se pueden usar, como grupo protector, las resinas.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido y que es aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación de tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no limitantes que se acompañan (en los que, por ejemplo, los intermedios que contienen 3,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo y (defluoro)fenilo, se pueden preparar por procedimientos análogos; o mediante procedimientos alternativos-por ejemplo, la preparación de intermedios (grupo T)-(fluoro)fenílicos mediante reacción (fluoro)fenilestannano con, por ejemplo, un pirano o un compuesto (tetrahidro)piridílico, también se pueden preparar mediante química de aniones (véase, por ejemplo, el documento WO 97/30995). Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal de un químico orgánico. También se puede encontrar información sobre la preparación de materiales de partida necesarios, o de compuestos relacionados (que se pueden adaptar para formar los materiales de partida necesarios), en las siguientes Publicaciones de Patentes y Solicitudes:
WO99/02525; WO98/54161; WO97/37980; WO97/30981 (& US 5.736.545); WO97/21708 (y US 5.719.154); WO97/10223; WO97/09328; WO96/35691; WO96/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106 (y US 5.668.286); WO95/14684 (y US 5.652.238); WO95/07271 (y US 5.688.792); WO94/13649; WO94/01110; WO93/23384 (y US 5.547.950 y US 5.700.799); WO93/09103 (y US 5.565.571, US 5.654.428, US 5.654.435, US 5.756.732 y US 5.801.246); US 5.231.188; US 5.247.090; US 5.523.403; WO97/27188; WO97/30995; WO97/31917; WO98/01447; WO98/01446; WO99/10342; WO99/10343; WO99/11642; WO99/64416; WO99/64417 y GB99/03299; las Solicitudes de Patentes Europeas n^{os} 0.359.418 y 0.609.905; 0.693.491 Al (y US 5.698.574); 0.694.543 Al (y AU 24985/95); 0.694.544 Al (y CA 2.154.024); 0.697.412 Al (y US 5.529.998); 0.738.726 Al (y AU 50735/96); 0.785.201 Al (y AU 10123/97); las Solicitudes de Patentes Alemanas n^{os} DE 195 14 313 Al (y US 5.529.998); DE 196 01 264 Al (y AU 10098/97); DE 196 01 265 Al (y AU 10097/97); DE 196 04 223 Al (y AU 12516/97); DE 196 49 095 Al (y AU 12517/97).
Las siguientes Publicaciones de Patentes y Publicaciones de Solicitudes también proporcionan información útil:
FR 2458547; FR 2500450 (y GB 2094299, GB 2141716 y US 4.476.136); DE 2923295 (y GB 2028306, GB 2054575, US 4.287.351, US 4.348.393, US 4.413.001, US 4.435.415 y US 4.526.786), DE 3017499 (y GB 2053196, US 4.346.102 y US 4.372.967); US 4.705.799; las Solicitudes de Patentes Europeas n^{os} 0.312.000; 0.127.902; 0.184.170; 0.352.781; 0.316.594.
El químico orgánico experto será capaz de usar y adaptar la información contenida y citada como referencia anteriormente, y los Ejemplos que se acompañan en ellas, y también los Ejemplos aquí, para obtener los materiales de partida necesarios y los productos.
De este modo, la presente invención también proporciona el que los compuestos de las fórmulas (I), y las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, se puedan preparar mediante un procedimiento (a) a (d) según lo siguiente (en los que las variables son como se definen anteriormente, excepto que se establezca de otro modo):
(a) modificando un sustituyente o introduciendo un sustituyente en otro compuesto de fórmula (I);
(b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
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en la que Y es un grupo desplazable (que puede estar preformado, tal como cloro o mesilato, o se puede generar in situ, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu)
con un compuesto de fórmula (III):
(III)HET
en la que HET es una forma de base libre de HET-H, o un HET-anión formado a partir de esta forma de base libre, o
(c) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
(IV)Q-Z
en la que Z es un grupo isocianato, amina o uretano, con un epóxido de la fórmula (V):
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(d) para los 1,2,3-triazoles existe una posibilidad adicional mediante cicloadición vía la azida (en la que Y en (II) es azida);
y después, si es necesario: (i) eliminar cualquier grupo protector; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo.
Las rutas sintéticas principales se ilustran en el Esquema a continuación (en el que Q es fenilo, y X, R y A se definen con referencia a sustituyentes análogos definidos en cualquier otra parte aquí). Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante una química análoga adaptada a partir de este Esquema. El Esquema también muestra la preparación de 1,2,3-triazoles vía la azida (preparada a partir del compuesto hidroxi pertinente).
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La desprotección, la formación de la sal o la formación del éster hidrolizable in vivo, se puede proporcionar cada uno como una etapa específica del procedimiento final.
Por supuesto, el heterociclo enlazado a N se puede preparar de forma temprana en la síntesis global, y después se pueden cambiar otros grupos funcionales.
Cuando Y es un grupo desplazable, los valores adecuados para Y son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
En Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, Jerry March (editor: J. Wiley & Sons), 1992, se puede obtener una guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica, tales como los descritos en esta sección del procedimiento, en la sección de Ejemplos, o mediante procedimientos análogos dentro del conocimiento normal de un químico orgánico. También se proporcionan ciertas referencias que describen la preparación de ciertos materiales de partida adecuados, por ejemplo la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 97/37980. También se pueden usar procedimientos análogos a los descritos en las referencias para obtener los materiales de partida necesarios.
(a) Los métodos para convertir los sustituyentes en otros sustituyentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; un grupo ciano se puede reducir a un grupo amino; un grupo nitro se puede reducir a un grupo amino; un grupo hidroxi se puede alquilar a un grupo metoxi; un grupo hidroxi se puede tiometilar a un grupo ariltiometilo o heteroariltiometilo (véase, por ejemplo, Tet. Lett., 585, 1972); un grupo carbonilo se puede convertir en un grupo tiocarbonilo (por ejemplo, usando el reactivo de Lawsson); o un grupo bromo se puede convertir en un grupo alquiltio. También es posible convertir un grupo Rc en otro grupo Rc como una etapa final en la preparación de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, mediante acilación de un grupo de la fórmula (TC5), en la que Rc es hidrógeno.
(b)(i) La reacción (b)(i) (en la que Y es inicialmente hidroxi) se realiza en condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de tri-n-butilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un disolvente orgánico tal como THF, y en el intervalo de temperaturas 0ºC-60ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente. Los detalles de la Reacción de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Huges, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164.
Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y es hidroxi, se pueden obtener como se describe en las referencias citadas aquí (particularmente en la sección después de la exposición de grupos protectores), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto (VII):
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en las que R^{21} es alquilo (C1-6) o bencilo, y R^{22} es alquilo (C1-4) o -S(O)_{n}alquilo (C1-4), en la que n es 0, 1 ó 2. Preferiblemente, R^{22} es alquilo (C1-4).
En particular, los compuestos de las fórmulas (II), (VI) y (VII) se pueden preparar por el experto, por ejemplo como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente internacional n^{os} WO 95/07271, WO 97/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 y WO 98/01446.
Si no están comercialmente disponibles, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los procedimientos descritos en los Ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándares son como se describen en Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, B.J. Wakefield.
(b)(ii) Las reacciones (b)(ii) se pueden realizar convenientemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, o, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno; La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido, y a una temperatura en el intervalo de 25-60ºC.
Cuando Y es cloro, el compuesto de la fórmula (II) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que Y es hidroxi (compuesto hidroxi), con un agente clorante. Por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con cloruro de tionilo, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo, opcionalmente en un disolvente clorado tal como diclorometano, o haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en diclorometano, en un intervalo de temperatura de 0ºC hasta la temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (II), en la que Y es cloro o yodo, también se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (II), en la que Y es mesilato o tosilato, haciendo reaccionar este último compuesto con cloruro de litio o yoduro de litio y éter corona, en un disolvente adecuado, tal como THF, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo.
Cuando Y es alcanosulfoniloxi (C1-4) o tosilato, el compuesto (II) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con cloruro de alcanosulfonilo (C1-4) o con cloruro de tosilo, en presencia de una base suave tal como trietilamina o piridina.
Cuando Y es un éster fosforílico (tal como PhO_{2}-P(O)-O) o Ph_{2}-P(O)-O, el compuesto (II) se puede preparar a partir del compuesto hidroxi en condiciones estándares.
(c) La reacción (c) se lleva a cabo en condiciones análogas a las descritas en las siguientes referencias que describen cómo se pueden obtener los materiales de partida adecuados y análogos.
La reacción (c) es especialmente adecuada para compuestos en los que HET es un heteroarilo deficiente en electrones (tal como, por ejemplo, tiadiazol o triazina).
Los compuestos de la fórmula Q-Z, en la que Z es un isocianato, se pueden preparar mediante el químico experto, por ejemplo mediante procedimientos análogos a los descritos en Walter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Los compuestos de la fórmula Q-Z, en la que Z es un uretano, se pueden preparar por el químico experto, por ejemplo mediante procedimientos análogos a los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional n^{os} WO 97/30995 y WO 97/37980.
Se puede realizar una reacción similar a la reacción (c), en la que Q-Z, siendo Z un grupo amina, se hace reaccionar con el epóxido (opcionalmente en presencia de una base orgánica), y el producto se hace reaccionar con, por ejemplo, un fosgeno para formar el anillo de oxazolidinona. Tales reacciones y la preparación de los materiales de partida están dentro de la pericia del químico normal con referencia a los documentos citados anteriormente que describen reacciones y preparaciones análogas.
Los epóxidos de la fórmula (V) se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (VIII):
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algunos de tales epóxidos e intermedios alquénicos son nuevos, y se proporcionan como una característica adicional de la invención. La epoxidación asimétrica se puede usar para dar el isómero óptico deseado.
(d) La reacción de cicloadición, para formar 1,2,3-triazoles a partir de la azida correspondiente, se lleva a cabo en condiciones convencionales.
Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y es azida, se pueden obtener como se describe en las referencias citadas aquí (particularmente en la sección posterior a la discusión de los grupos protectores), por ejemplo a partir de los compuestos correspondientes en los que Y es hidroxi o mesilato.
La eliminación de cualquiera de los grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo, están dentro de la pericia de un químico orgánico normal, usando técnicas estándares. Además, en la sección anterior se han proporcionado detalles en estas etapas, por ejemplo la preparación de profármacos de ésteres hidrolizables in vivo sobre tales ésteres, y en algunos de los siguientes Ejemplos no limitantes.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I), se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante resolución de una forma racémica del compuesto o intermedio, usando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se produzcan). Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o intermedios ópticamente activos.
De forma similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la fórmula (I), se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermedios, usando un procedimiento estándar.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administra a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como en el hombre.
A fin de usar un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo (en lo sucesivo en esta sección que se refiere a composición farmacéutica, "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo el profiláctico) de mamíferos, que incluyen a los seres humanos, en particular en el tratamiento de una infección, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, aerosoles (o pulverizaciones), gotas y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o se puede coadministrar (simultáneamente, secuencialmente o separadamente), con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, \beta-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes antiinfecciosos (por ejemplo, un triazol antifúngico o anfotericina). Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la eficacia terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener, o se pueden coadministrar con, productos proteínicos que aumentan la actividad bactericida/permeabilidad (BPI), o inhibidores de la bomba de segregación para mejorar la actividad frente a bacterias Gram-negativas y a bacterias resistentes a agentes antimicrobianos.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es aquella adecuada para la administración oral en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, preferiblemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Se prefiere especialmente un comprimido o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el intervalo de 100 mg a 500 mg.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es aquella adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo una inyección que contiene entre 0,1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,5 mgkg^{-1} hasta 20 mgkg^{-1} de un compuesto de esta invención, siendo administrada la composición 1 a 4 veces por día. En otra realización, se administra una dosis diaria de 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede suministrar por medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede suministrar mediante infusión continua a lo largo de un período de tiempo. Como alternativa, cada paciente puede recibir una dosis diaria oral que puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces por día.
Una composición farmacéutica para ser administrada intravenosamente puede contener de forma ventajosa (por ejemplo, para mejorar la estabilidad) un bactericida adecuado, un agente antioxidante o un agente reductor, o un agente secuestrante adecuado.
En lo anterior, también se aplica otras características de la composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y de la fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas aquí.
Actividad antibacteriana
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un amplio espectro de actividad in vitro frente a organismos Gram-positivos estándares, que se usan para detectar la actividad frente a bacterias patógenas. De forma notable, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran actividad frente a enterococos, neumococos y cepas resistentes a meticilina de S. aureus y estafilococos negativos a la coagulasa, junto con cepas de Haemophilus y Moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto particular se pueden determinar en un sistema de ensayo estándar.
Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención también se pueden demostrar y determinar en ensayos convencionales in vivo, por ejemplo mediante dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto a un mamífero de sangre caliente, usando técnicas estándares.
Los siguientes resultados se obtuvieron en un sistema de ensayo in vitro estándar. La actividad se describe en términos de la concentración inhibidora mínima (MIC) determinada por la técnica de dilución en agar con un tamaño de inóculo de 10^{4} CFU/mancha. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo 0,01 a 256 \mug/ml.
Los estafilococos se analizaron en agar, usando un inóculo de 10^{4} CFU/mancha, y una temperatura de incubación de 37ºC durante 24 horas -condiciones estándares de ensayo para la expresión de resistencia a meticilina.
Los estreptococos y enterococos se estudiaron en agar suplementado con sangre de caballo desfibrinada al 5%, un inóculo de 10^{4} CFU/mancha, y una temperatura de incubación de 37ºC en una atmósfera de 5% de dióxido de carbono durante 48 horas -la sangre se requiere para el crecimiento de algunos de los organismos de ensayo. Los organismos Gram-negativos molestos se estudiaron en caldo de Mueller-Hinton, suplementado con hemina y NAD, se hicieron crecer aeróbicamente durante 24 horas a 37ºC, y con un inóculo de 5 x 10^{4} CFU/pocillo.
Por ejemplo, para el compuesto del Ejemplo 44a, se obtuvieron los siguientes resultados:
Organismo MIC (\mug/ml)
Staphylococcus aureus:
\hskip1cm Oxford 0,125
\hskip1cm Novb. Res 0,25
\hskip1cm MRQR 0,25
Estafilococos Negativos a la Coagulasa
\hskip1cm MS 0,06
\hskip1cm MR 0,13
Streptococcus pyogenes
\hskip1cm C203 0,25
Enterococcus faecalis 0,25
Bacillus subtilis 0,25
Haemophilus influenzae ARC446 2
Moraxella catarrhalis ARC445 2
Novb. Res = resistente a Novobiocina
MRQR = resistente a meticilina y a quinolona
MR = resistente a meticilina
MS = sensible a meticilina
Algunos intermedios y/o Ejemplos de Referencia descritos en lo sucesivo dentro del alcance de la invención también poseen actividad útil, y se proporcionan como una característica adicional de la invención.
La invención se ilustra ahora pero no se limita mediante los siguientes Ejemplos, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevan a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de residuos sólidos mediante filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, típicamente en el intervalo de 18-26ºC y en aire, excepto que se indique de otro modo, o excepto que la persona experta trabajase de otro modo en una atmósfera inerte;
(iii) se usó cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) para purificar los compuestos, y se realizó en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385), excepto que se establezca de otro modo;
(iv) los rendimientos se dan con fines ilustrativos solamente y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v) la estructura de los productos finales de la fórmula (I) se confirmó generalmente mediante técnicas de NMR y de espectro de masas [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron generalmente en DMSO-d_{6}, excepto que se establezca de otro modo, usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz, o en un espectrómetro Bruker AM250 que funciona a una potencia de campo de 250 MHz; los desplazamientos químicos se dan en partes por millón, campo abajo de tetrametilsilano como patrón interno (escala \delta), y de este modo se muestran las multiplicidades de los picos: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de doblete; dt, doblete de tripletes; diámetro, doblete de multipletes; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; los datos de espectro de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron generalmente usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) que funciona en modo de electropulverización, y, cuando sea apropiado, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos];
(vi) los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se determinó en general mediante análisis cromatográfico de capa fina, infrarrojo (IR), espectro de masas (MS) o NMR; y
(vii) se pueden usar las siguientes abreviaturas:
® es una Marca Registrada; DMF es N,N-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía de capa fina; HPLC es cromatografía de líquidos a alta presión; MPLC es cromatografía de líquidos a presión media; DMSO es dimetilsulfóxido; CDCl_{3} es cloroformo deuterado; MS es espectroscopía de masas; ESP es electropulverización; EI es impacto electrónico; CI es ionización química; THF es tetrahidrofurano; TFA es ácido trifluoroacético; NMP es N-metilpirrolidona; HOBT es 1-hidroxi-benzotriazol; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; fosforilo es (HO)_{2}-P(O)-O; fosfirilo es (HO)_{2}-P-O; EDC es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; PTSA es ácido para-toluenosulfónico.
(viii) las temperaturas se dan en ºC.
Ejemplo 1 (5R)-3-(4(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona (2,44 g, 6,5 mM) en dioxano (50 ml), se trató con norbornadieno (2,98 g, 32,3 mM), y se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en diclorometano (350 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (1,5 g).
MS (ESP): 404 (MH^{+}) para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,79 (t, 4H); 3,04 (t, 4H); 3,80 (dd, 1H); 3,92 (s, 4H); 4,04 (t, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,96 (m, 1H); 6,85 (m que solapa, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente (véase también el documento WO 95/25106, Ej. 3).
4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluoronitrobenceno
Se disolvió 3,4-difluoronitrobenceno (15,53 g, 0,098 M) en acetonitrilo (150 ml), y se trató con N,N-diisopropiletilamina (31,5 g, 0,244 M) y 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decano (15,36 g, 0,107 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el producto precipitó como un sólido amarillo, y se separó por filtración (16,1 g); después el producto se pudo obtener concentrando los residuos (8,43 g).
MS (ESP): 283 (MH^{+}) para C_{13}H_{15}FN_{2}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,86 (t, 4H); 3,41 (t, 4H); 4,00 (s, 4H; 6,91 (t, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,96 (dd, 1H).
5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fluorobenceno
Se disolvió 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluoronitrobenceno (24,48 g, 0,087 M) en acetato de etilo (500 ml), y se trató con catalizador de paladio (10% sobre carbón, 5 g) y se hidrogenó a presión atmosférica hasta la captación teórica de gas. Después de la filtración a través de celite y de la evaporación, el producto requerido se obtuvo como un sólido rosa de calidad suficiente para uso sin purificación (19,3 g).
MS (ESP): 253 (MH^{+}) para C_{13}H_{17}FN_{2}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,69 (t, 4H); 2,84 (t, 4H); 3,86 (s, 4H); 4,91 (s, 2H); 6,28 (m, 2H); 6,75 (t, 1H).
5-Etoxicarbonilamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fluorobenceno
Se disolvió 5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fluorobenceno (19,26 g, 0,076 M) en piridina seca (75 ml), y se enfrió en nitrógeno con agitación a 0º. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (9,08, 0,084 M), y la mezcla se agitó 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió agua con hielo (300 ml), y la agitación se continuó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió, se lavó a conciencia con agua, y se secó, para dar el producto deseado de calidad suficiente para uso sin purificación (20,5 g).
MS (ESP): 325 (MH^{+}) para C_{16}H_{21}FN_{2}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,21 (t, 3H); 1,71 (t, 4H); 2,96 (t, 4H); 3,88 (s, 4H); 4,09 (q, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 9,54 (s, 1H).
(5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
Se disolvió 5-etoxicarbonilamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fluorobenceno (22,9 g, 0,071 M) en tetrahidrofurano seco (250 ml) en nitrógeno, enfriado hasta -70º, y se trató gota a gota durante 30 minutos con una disolución de t-butóxido de litio (1 M en tetrahidrofurano, 77,6 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -70º. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió butirato de (R)-glicidilo (11,19 g, 0,077 M), y la agitación se continuó a -65º durante 1 hora antes de permitir que la temperatura se elevase hasta la temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se lavó con tetrahidrofurano para dar el producto deseado (17,8 g).
MS (ESP): 353 (MH^{+}) para C_{17}H_{21}FN_{2}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (t, 4H); 3,09 (t, 4H); 3,69 (dd, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,96 (s, 4H); 4,07 (t, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (4,024 g, 11,43 mM) en diclorometano (200 ml), y se trató con trietilamina (1,45 g, 14,4 mM), y después se enfrió en nitrógeno hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,32 g, 11,5 mM), y la mezcla se agitó durante 18 horas permitiendo que la temperatura se elevase hasta la ambiental. La mezcla se lavó con agua (3 x 75 ml), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo con 1% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (3,09 g).
MS (ESP): 431 (MH^{+}) para C_{18}H_{23}FN_{2}O_{7}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (t, 4H); 3,03 (s, 3H); 3,08 (t, 4H); 3,84 (dd, 1H); 3,92 (s, 4H); 4,04 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd,1H); 4,84 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,34 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (3,03 g, 7,04 mM) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se trató con azida sódica (732 mg, 11,3 mM), y se calentó con agitación a 50º durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (250 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el producto (2,44 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS (ESP): 378 (MH^{+}) para C_{17}H_{20}FN_{5}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,73 (t, 4H); 3,02 (t, 4H); 3,66 (dd,1H); 3,74 (m, 2H); 3,91 (s, 4H); 4,11 (t, 1H); 4,86 (m, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H).
Ejemplo 2 (5R)-3-(4-(4-Oxopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (1,47 g, 3,65 mM) en una mezcla de ácido acético glacial (30 ml) y agua (30 ml), y se calentó a 50º durante 18 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (50 ml), después se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el producto (894 mg) de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para C_{17}H_{18}FN_{5}O_{3}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,53 (t, 4H); 3,29 (t, 4H); 3,84 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,71 (d, 2H); 4,97 (m, 1H); 6,90 (m que solapa, 2H); 7,24 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
Ejemplo 3 (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-1-il)-3-fuorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(4-oxopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona (838 mg, 2,33 mM) en metanol (25 ml), se trató con acetato de amonio (1,8 g, 23,3 mM) y cianoborohidruro sódico (1,03 g, 16,3 mM), y se puso a reflujo 16 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, se añadió agua (125 ml), se extrajo con diclorometano (5 x 75 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (686 mg).
MS (ESP): 361 (MH^{+}) para C_{17}H_{21}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,43 (m, 2H); 1,86 (dd, 2H); 2,71 (tm, 4H); 3,29 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); NH_{2} intercambiado, no se observa.
Ejemplo 4 (5R)-3-(4-(4-Metansulfonamidopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona (175 mg, 0,49 mM) en diclorometano (10 ml) con trietilamina (78 mg, 0,78 mM) y cloruro de metanosulfonilo (67 mg, 0,58 mM), y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se filtró, y la disolución se purificó directamente mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (19 mg).
MS (ESP): 439 (MH^{+}) para C_{18}H_{23}FN_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,66 (m, 2H); 1,98 (dd, 2H); 2,76 (tm, 4H); 3,00 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 5 (5R)-3-(4-(4-Metoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se enfrió hasta 0º (5R)-3-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona (151 mg, 0,42 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con disolución de bicarbonato sódico al 5% (4 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloroformiato de metilo (245 mg, 2,6 mM), y la agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. El diclorometano se eliminó por evaporación, se añadió acetato de etilo (15 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato sódico al 2% (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio), para dar el producto deseado (170 mg).
MS (ESP): 419 (MH^{+}) para C_{19}H_{23}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,53 (qm, 2H); 1,82 (dd, 2H); 2,68 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,02 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Ejemplo 6 (5R)-3-(4-(4-Metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(4-oxopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0,70 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y diclorometano (5 ml) en nitrógeno. Se añadió ácido acético (1 gota), metilamina (disolución al 33% en metanol, 31 \mul, 0,77 mM) y acetoxiborohidruro sódico (222 mg, 1,05 mM), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y diclorometano (15 ml), y el pH se ajustó hasta 9 por adición de trietilamina. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (145 mg).
MS (ESP): 375 (MH^{+}) para C_{18}H_{23}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,45 (m, 2H); 1,95 (dd, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,48 (dd, 2H); 2,71 (t, 2H); 3,91(dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,10 (m que solapa, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); NH intercambiado, CH-N en H_{2}O, ninguno observado.
Ejemplo 7 (5R)-3-(4(4-N-Metil-metansulfonamidopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,53 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4 para dar el producto del título después de la cromatografía (53 mg).
MS (ESP): 453 (MH^{+}) para C_{19}H_{25}FN_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,79 (d, 2H); 2,00 (ddd, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 3,44 (d, 2H); 3,87 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,89 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
Ejemplo 8 (5R)-3-(4-(4-N-Metil-metoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,53 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloroformiato de metilo por cloruro de metanosulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (131 mg).
MS (ESP): 433 (MH^{+}) para C_{20}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,62 (d, 2H); 1,82 (ddd, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,74 (s, 3H); 3,32 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 9 (5R)-3-(4(4-N-Metil-(2-acetoxiacetil)-amino-piperidin-1-il)-3-fluoro-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il)metil)oxazolidin-2-ona (350 mg, 0,94 mM, Ejemplo 6) esencialmente como el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloruro de acetoxietilo por cloruro de metanosulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (207 mg).
MS (ESP): 475 (MH^{+}) para C_{22}H_{27}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,75 (d, 2H); 1,87 (dd, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,74 (s, 3H); 3,36 (d, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,53 (s, 2H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,10 (m que solapa, 2H); 7,49 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 10 (5R)-3-(4-(4-N-Metil-(2-hidroxiacetil)-amino-piperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(4-N-metil(2-acetoxiacetil)-aminopiperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)oxazolidin-2-ona (186 mg, 0,39 mM) en metanol (20 ml), se trató con carbonato de potasio (0,3 g, 2,1 mM), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg).
MS (ESP): 433 (MH^{+}) para C_{20}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,73 (d, 2H); 1,93 (ddd, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,79 (s, 3H); 3,45 (d, 2H); 3,68 (s, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,16 (s, 2H); 4,58 (m,1H); 4,79 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
Ejemplo 11 (5R)-3-(4-(4-(2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbonil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (278 mg, 0,59 mM) en tetrahidrofurano (20 ml), se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de la dilución con tetrahidrofurano (30 ml), se añadió carbonato de potasio sólido (2 g), la mezcla se agitó 5 minutos, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 5 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron, se evaporaron, y se trituraron con éter dietílico para dar el producto deseado (89 mg).
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para C_{19}H_{23}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,91 (br m, 4H); 3,45 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,63 (br m, 4H); 3,82 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,66 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 4,91 (d, 1H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t,1H); 7,11 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,74 (d,1H); 8,13 (d, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
(5R)-4-(4-t-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvieron (5R)-3-(4-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil)oxazolidin-2-ona (2,52 g, 6 mM) y norbornadieno (4,2 g, 45,6 mM) en dioxano (50 ml), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante recristalización en isopropanol (50 ml) para dar el producto deseado (2,29 g).
MS (ESP): 447 (MH^{+}) para C_{21}H_{27}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,40 (s, 9H); 2,81 (t, 4H); 3,45 (t, 4H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
(La oxazolidinona intermedia se describió en el documento WO 93/23384 de Upjohn).
(5R)-3-(4(Piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se suspendió (5R)-3-(4-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (2,0 g, 4,48 mM) en etanol (20 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 15 ml). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, la disolución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recristalizó en etanol y éter dietílico, con tratamiento de carbón, para dar el producto como su sal de dihidrocloruro (0,72 g).
MS (ESP): 347 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}
Microanálisis: Encontrado, C 46,2; H 5,1; N 18,8%. C_{16}H_{19}FN_{6}0_{2}.2HCl requiere C 45,8; H 5,0; N 20,0%
(5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La sal de litio del ácido (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxílico (342 mg, 2,25 mM) en diclorometano (10 ml), en nitrógeno, se enfrió con agitación hasta 0º, se trató con cloruro de tionilo (321 mg, 2,7 mM), y después se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la filtración, el residuo se evaporó hasta sequedad, y se redisolvió en diclorometano (10 ml), después se añadió a una suspensión agitada de dihidrocloruro de (5R)-3-(4-piperazin-1-il-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona (630 mg, 1,5 mM) en diclorometano (30 ml) que contiene piridina (370 mg, 4,9 mM) y trietilamina (500 mg, 4,9 mM). La mezcla se agitó durante 18 horas, dejando que la temperatura se elevara hasta la ambiental. Después de la dilución con diclorometano (30 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 30 ml), con salmuera (50 ml), y se secó (sulfato de magnesio). Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (278 mg).
MS (ESP): 475 (MH^{+}) para C_{22}H_{27}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,32 (s, 6H); 2,95 (br m, 4H); 3,63 (m, 4H); 3,86 (dd, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,83 (d, 2H); 4,89 (t, 1H); 5,12 (m, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,12 (dd,1H); 7,42 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
Ejemplos 12-16
La (5R)-3-(4-(4-(2-cloroacetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (422 mg, 1 mM) y la amina apropiada (3 mM) se disolvieron en una mezcla de diclorometano (10 ml) y etanol (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente creciente apropiado de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar los productos deseados.
33
Notas
1. MS (ESP): 474 (MH^{+}) para C_{22}H_{28}FN_{7}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,40 (br, 4H); 2,90 (br, 2H); 2,96 (br, 2H); 3,19 (br, 2H); 3,56 (br, 6H); 3,65 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,12 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
2. Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
MS (ESP): 462 (MH^{+}) para C_{21}H_{28}FN_{7}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,87 (d, 3H); 2,99 (br m, 4H); 3,19 (br m, 1H); 3,28 (br m, 1H); 3,49 (br, 2H); 3,64 (br, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,46 (dd, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 9,58 (br, 1H); OH se pierde en el disolvente; +1H para la sal de HCl.
3. Poca reacción en etanol a temperatura ambiente; el disolvente se sustituyó por isopropanol (10 ml), y se puso a reflujo 18 horas antes del tratamiento como antes. Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
MS (ESP): 489 (MH^{+}) para C_{22}H_{29}FN_{8}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 2,97 (br, 6H); 3,33 (br m, 2H); 3,51 (br, 2H); 3,64 (br, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,10 (br t, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,050 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,27 (br t, 1H); 9,07 (br, 2H); +1H para la sal de HCl.
4. Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
MS (ESP): 476 (MH^{+}) para C_{22}H_{30}FN_{7}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,87 (d, 3H); 2,99 (m, 4H); 3,28 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,42 (m solapado por el disolvente, \sim1H); 3,52 (br, 2H); 3,69 (t que solapa br, 4H); 3,86 (dd,1H); 4,20 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd,1H); 4,84 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 9,78 (br, 1H); +1H para la sal de HCl.
5. Después de la cromatografía, la muestra se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 1 ml), y después con éter dietílico en exceso para precipitar la sal de hidrocloruro.
MS (ESP): 462 (MH^{+}) para C_{21}H_{28}FN_{7}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,72 (t, 2H); 2,93 (t, 4H); 3,25 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,54 (br, 2H); 3,63 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); NH se pierde con el disolvente.
El intermedio para estos compuestos se preparó según lo siguiente:
(5R)-3-(4-(4-(2-Cloroacetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se suspendió dihidrocloruro de (5R)-3-(4-(piperazin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (4,19 g, 10 mM) en diclorometano seco (100 ml) en nitrógeno, y se trató con trietilamina (3,03 g, 30 mM) para dar una disolución. Después de enfriar hasta 4º, se añadió cloruro de cloroacetilo (1,14 g, 10 mM), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El volumen se redujo hasta 20 ml, y la disolución se cromatografió en sílice, eluyendo con diclorometano (30 ml). Las fracciones pertinentes se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), y se secaron (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado (2,86 g).
MS (ESP): 423 (MH^{+}) para C_{18}H_{20}ClFN_{6}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,93 (br, 2H); 2,98 (br, 2H); 3,60 (br, 4H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,41 (s, 2H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 17 (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)-3-fluoro-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona (695 mg, 1,65 mM) en dioxano (30 ml), se trató con norbornadieno (760 mg, 8,25 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (544 mg).
MS (ESP): 447 (MH^{+}) para C_{21}H_{27}FN_{6}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,44 (s, 9H); 1,86 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,31 (t, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,04 (t, 1H); 4,28 (br, 1H); 4,74 (m, 3H); 5,01 (m, 1H); 6,58 (t, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
3-Fluoro-4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)nitrobenceno
Se disolvió 3,4-difluoronitrobenceno (16,03 g, 0,101 M) en acetonitrilo (300 ml), y se trató con N,N-diisopropiletilamina (32,63 g, 0,253 M) y (3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidina (20,65 g, 0,111 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml), disolución de ácido cítrico (10% en agua, 2 x 150 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (32,7 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS(ESP): 326 (MH^{+}) para C_{15}H_{20}FN_{3}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,43 (s, 9H); 1,85 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,65 (m que solapa, 2H); 3,84 (dm, 1H); 4,34 (br m, 1H); 4,69 (br, 1H); 6,53 (t, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,92 (dd,1H).
5-Amino-2-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno
Se disolvió 3-fluoro-4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)nitrobenceno (32,7 g, 0,101 M) en acetato de etilo (500 ml), se trató con catalizador de paladio (10% sobre carbón, 7,5 g) y se hidrogenó a presión atmosférica hasta la captación teórica de gas. Después de la filtración a través de celita, y de la evaporación, el producto requerido se obtuvo como una goma roja de calidad suficiente para uso sin purificación (29,85 g).
MS (ESP): 296 (MH^{+}) para C_{15}H_{22}FN_{3}O_{2}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,44 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,43 (br, 2H); 4,27 (br m, 1H); 4,82 (br, 1H); 6,38 (dd, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,57 (t, 1H).
5-Etoxicarbonilamino-2-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-amino-pirrolidin-1-il)fluorobenceno
Se disolvió 5-amino-2-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno (27,33 g, 0,093 M) en piridina seca (150 ml), y se enfrió en nitrógeno con agitación hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (11,01, 0,102 M), y la mezcla se agitó 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió agua con hielo (250 ml), y la agitación se continuó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió, se lavó a conciencia con agua, y se secó, para dar el producto deseado de calidad suficiente para uso sin purificación (33,6 g).
MS (ESP): 368 (MH^{+}) para C_{18}H_{26}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,21 (t, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,90 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,05 (q, 2H); 6,62 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (br, 1H).
(5R)-3-(3-Fluoro-4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Se disolvió 5-etoxicarbonilamino-2-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno (33,6 g, 0,092 M) en tetrahidrofurano seco (300 ml) en nitrógeno, se enfrió hasta -70º, y se trató gota a gota durante 30 minutos con una disolución de t-butóxido de litio (1 M en tetrahidrofurano, 100,7 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -65º. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió butirato de (R)-glicidilo (14,52 g, 0,101 M), y se continuó la agitación a -65º durante 1 hora, antes de permitir que la temperatura se elevara hasta la ambiental a lo largo de 16 horas. La mezcla se trató con metanol (50 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el precipitado se recogió y se lavó bien con tetrahidrofurano, para dar el producto deseado (21,8 g).
MS (ESP): 396 (MH^{+}) para C_{19}H_{26}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,36 (s, 9H); 1,80 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,26 (t, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,09 (dd que solapa br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-metanesulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
Se suspendió (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (3,99 g, 10,1 mM) en diclorometano (50 ml), y se trató con trietilamina (1,53 g, 15,2 mM), y después se enfrió en nitrógeno hasta 0º. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,39 g, 12,12 mM), y la mezcla se agitó 18 horas dejando que la temperatura se elevara hasta la ambiental. El hidrocloruro precipitado se filtró, el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (75 ml) y agua (3 x 75 ml), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (1,25 g).
MS (ESP): 474 (MH^{+}) para C_{20}H_{28}FN_{3}O_{7}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,37 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 3,17 (d, 1H); 3,26 (t, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,03 (t, 1H); 4,24 (br, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,72 (br, 1H); 4,83 (m, 1H); 6,57 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (1,25 g, 2,64 mM) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se trató con azida sódica (275 mg, 4,23 mM), y se calentó con agitación a 50º durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml). Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron, para dar un sólido amarillo que 14:32 se recristalizó en isopropanol para dar el producto requerido (715 mg).
MS (ESP): 421 (MH^{+}) para C_{19}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,37 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,17 (d, 1H); 3,25 (t, 1H); 3,51 (dd que solapa m, 3H); 3,61 (dd, 1H); 3,71 (dd,1H); 3,95 (t, 1H); 4,25 (br, 1H); 4,78 (m, 2H); 6,57 (t, 1H); 6,98 (dd,1H); 7,28 (dd,1H).
Ejemplo 18 (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)oxazolidin-2-ona (532 mg, 1,2 mM) en diclorometano (10 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 2 ml). Después de agitar 4 horas a temperatura ambiente, el hidrocloruro precipitado del producto (230 mg) se filtró, y el filtrado se diluyó con éter dietílico para depositar más producto (218 mg).
MS (ESP): 347 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,03 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,82 (m que solapa, 2H); 4,17 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,74 (t solapado por H_{2}O, \sim1H); 7,05 (dd, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,43 (br, \sim2H).
Ejemplo 19 (5R)-3-(4-((3R)-3-Metoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se enfrió hasta 0º hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,5 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con disolución de bicarbonato sódico al 5% (5 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloroformiato de metilo (245 mg, 2,6 mM), y la agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato de sodio al 2% (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (sulfato de magnesio), para dar el producto deseado (143 mg).
MS (ESP): 405 (MH^{+}) para C_{18}H_{21}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (m, 1H); 2,11 (m,1H); 3,13 (m, 1H); 3,27 (dd,1H); 3,37 (dd, 1H); 3,53 (s que solapa m, 4H); 3,81 (dd, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01(dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,42 (br, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 20 (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmethoxi-carbonilamino)pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se suspendió hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (400 mg, 1,05 mM) en tetrahidrofurano (10 ml), y se trató con diisopropiletilamina (176 mg, 1,36 mM) y carbonato de (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil-4-nitrofenilo (429 mg, 1,44 mM) disuelto en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas, con adición de dos porciones adicionales de diisopropiletilamina (137 mg, 1,06 mM). El disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), y se secó (sulfato de magnesio). Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (273 mg).
MS (ESP): 505 (MH^{+}) para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,25 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,84 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,50 (t, 1H); 3,63 (t, 1H); 3,81 (dd, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,95-4,25 (m que solapa, 6H); 4,79 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,57 (br, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
El reactivo para este compuesto se preparó según lo siguiente:
Carbonato de 4-nitrofenilo y (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
Se disolvió (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetanol (362 mg, 2,74 mM) en piridina (9 ml), se agitó a temperatura ambiente, y se trató en porciones con cloroformiato de 4-nitrofenilo (552 mg, 2,74 mM). Después de 6 horas, el disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (15 ml), con disolución de bicarbonato de sodio (15 ml), con salmuera (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La eliminación del disolvente dio el producto como un aceite suficientemente puro para uso posterior (858 mg).
MS (ESP): 298 (MH^{+}) para C_{13}H_{15}NO_{7}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,28 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 3,74 (dd, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,20 (dd, 1H); 4,25 (dd, 2H); 7,54 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).
Ejemplo 21 (5R)-3-(4-((3R)-3-((2S)-2,3-Dihidroxipropiloxi-carbonilamino)pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (240 mg, 0,48 mM) en tetrahidrofurano (5 ml) con ácido clorhídrico (2 M, 2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio sólido para neutralizar, y la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (170 mg).
MS (ESP): 465 (MH^{+}) para C_{20}H_{25}FN_{6}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (sextete, 1H); 2,10 (sextete, 1H); 3,15 (s, 1H); 3,17 (s, 1H); 3,33 (t, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,84 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,54 (t, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 22 (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-Metoxietoxicarbonil-amino)pirrolidin-1-il)-3-fuorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se suspendió hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,52 mM) mediante agitación en diclorometano (10 ml) a 0º, y se añadió disolución de bicarbonato sódico (5 ml). Se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (340 mg, 2,46 mM), y la mezcla se agitó 4 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. La capa orgánica se separó, se lavó con dihidrogenofosfato de sodio (2%, 2 x 15 ml), con agua (15 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y la evaporación dieron el producto deseado (183 mg).
MS (ESP): 449 (MH^{+}) para C_{20}H_{25}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (sextete, 1H); 2,10 (sextete, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,36 (t, 1H); 3,48 (m, 4H); 3,79 (dd, 1H); 4,05 (m, 3H); 4,16 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 23 (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-Hidroxietoxicarbonil-amino)pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La resina que tiene el compuesto del título unido mediante su grupo hidroxi terminal (200 mg, 0,118 mM nominales) se hinchó en diclorometano (2 ml) durante 30 minutos. Se escurrió el exceso de disolvente, y se añadió una disolución de ácido trifluoroacético (1% en diclorometano, 1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se lavó repetidamente con diclorometano (5 x 5 ml), y los lavados concentrados se combinaron. La goma así obtenida se destiló azeotrópicamente con isohexano/diclorometano (20 ml) para dar el producto deseado (40 mg).
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para C_{19}H_{23}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,85 (sextete, 1H); 2,10 (sextete, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,28 (dd, 1H); 3,41 (dd,1H); 3,51 (m, 2H); 3,82 (dd,1H); 3,97 (t, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01(dd,1H); 7,27 (dd, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 1 x OH que se intercambia, no observado.
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
Una resina de poliestireno derivatizada con funcionalidad 2-hidroxietoxi-2'-clorotritilo (Novabiochem, 0,59 mM/g, 250 mg, 0,148 mM) se hinchó en diclorometano lavado con una base (3 ml), durante 30 minutos, y después se escurrió el exceso de diclorometano. Se añadió una disolución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (149 mg, 0,738 mM) y piridina (175 mg, 2,22 mM) en diclorometano lavado con una base, y la mezcla se agitó suavemente durante 18 horas a temperatura ambiente. Entonces el disolvente se escurrió, y la resina se lavó con varias porciones de diclorometano, después con éter dietílico, y se secó en un secador.
IR: 1768; 1596; 1264 cm^{-1}.
La resina anterior (200 mg, nominalmente 0,118 mM) se hinchó en N,N-dimetilacetamida (3 ml) durante 30 minutos, el disolvente se escurrió, y se añadió una disolución premezclada de hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona (226 mg, 0,59 mM) y diisopropiletilamina (228 mg, 1,77 mM) en N,N-dimetilacetamida (3 ml). La mezcla se agitó suavemente durante 4 horas a temperatura ambiente. Entonces el disolvente se escurrió, y la resina se lavó con N,N-dimetilacetamida (3 x 4 ml), después con diclorometano (3 x 4 ml), y se secó en un secador.
IR: 3409; 1758; 1725 compuesto^{-1}.
Ejemplo 24 (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluoro-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona (3,2 g, 7,61 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 17, y se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage con 60 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 7% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (1,66 g).
MS (ESP): 447 (MH^{+}) para C_{21}H_{27}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,39 (s, 9H); 1,84 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,27 (t, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,50 (t, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,03 (dd,1H); 7,13 (br, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
3-Fluoro-4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)nitrobenceno
Usando esencialmente la técnica para el intermedio equivalente en el Ejemplo 17, pero partiendo de (3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidina (20 g, 0,108 M), se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo (33,5 g), de calidad suficiente para uso sin purificación.
MS (ESP): 326 (MH^{+}) para C_{15}H_{20}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,36 (s, 9H); 1,87 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,62 (tm, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,88 (m que solapa, 2H).
5-Amino-2-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno
Usando esencialmente la técnica para el intermedio equivalente en el Ejemplo 17, pero partiendo de 3-fluoro-4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)nitrobenceno (33,5 g, 0,103 M), se obtuvo el producto deseado como un aceite de calidad suficiente para uso sin purificación (\sim30 g).
MS (ESP): 296 (MH^{+}) para C_{15}H_{22}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,35 (s, 9H); 1,71 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,87 (dd, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,26 (m que solapa H_{2}O, \sim1H); 3,97 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,31 (dd, 1H); 6,51 (t, 1H); 7,03 (d, 1H).
5-Etoxicarbonilamino-2-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)fluorabenceno
Usando esencialmente la técnica para el intermedio equivalente en el Ejemplo 17, pero partiendo de 5-amino-2-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)fluoro-benceno (30,4 g, 0,103 M), se obtuvo el producto bruto tras la precipitación. Este se purificó disolviendo en tolueno (500 ml), destilando azeotrópicamente hasta que el producto comenzó a precipitar, después enfriando y añadiendo isohexano (500 ml) para terminar la precipitación. La filtración dio el producto deseado (35,3 g).
MS (ESP): 368 (MH^{+}) para C_{18}H_{26}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,21 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,77 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,30 (m que solapa H_{2}O, 1H); 3,42 (tm, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,08 (q, 2H); 6,63 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (br, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (s, 1H).
(5R)-3-(3-Fluoro-4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)-amino-pirrolidin-1-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Se disolvió 5-etoxicarbonilamino-2-((3S)-3-(t-butoxi-carbonil)aminopirrolidin-1-il)fluorobenceno (35,2 g, 0,096 M) en tetrahidrofurano seco (400 ml) en nitrógeno, se enfrió hasta -70º, se trató gota a gota durante 20 minutos con una disolución de t-butóxido de litio, preparada a partir de t-butanol (9,3 g, 123 mM) en tetrahidrofurano seco (70 ml) y n-butil-litio (66 ml, 1,6 M en hexano). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió butirato de R-glicidilo (15,2 g, 0,102 M) en tetrahidrofurano (20 ml), durante 10 minutos, y la temperatura se dejó elevar hasta la ambiental a lo largo de 16 horas. La mezcla se trató con metanol (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se trató con una mezcla de bicarbonato sódico acuoso al 5% (250 ml) y acetato de etilo (500 ml). El precipitado se recogió y se lavó bien con acetato de etilo y agua, para dar el producto deseado (19,5 g). El filtrado se separó en una capa orgánica, que se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se puso a reflujo brevemente con acetato de etilo (100 ml), se enfrió, y se filtró, para dar más producto (16,6 g).
MS (ESP): 396 (MH^{+}) para C_{19}H_{26}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,37 (s, 9H); 1,79 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,24 (m que solapa H_{2}O, \sim1H); 3,36 (m, 1H); 3,48 (tm, 1H); 3,53 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,99 (t, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,08 (dd que solapa br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxicarbonil)aminopirrilidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-metan-sulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
Se suspendió (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-ona (3,04 g, 7,7 mM) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y piridina (20 ml), se enfrió en nitrógeno a 0º, y se trató con trietilamina (1,15 g, 11,4 mM). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,04 g, 9,1 mM) en diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó 45 minutos a la misma temperatura. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (70 ml), después se lavó con bicarbonato de sodio al 5% (70 ml), con agua (2 x 70 ml), con salmuera (70 ml), y se secó (sulfato de magnesio). Después de la evaporación y de la destilación azeotrópica con tolueno (20 ml), se obtuvo un producto de suficiente calidad para uso sin purificación adicional (3,64 g).
MS (ESP): 474 (MH^{+}) para C_{20}H_{28}FN_{3}O_{7}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,37 (s, 9H); 1,81(m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,11 (m,1H); 3,26 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,49 (tm, 1H); 3,76 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H).
(5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxicarbonil)aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (3,6 g, 7,61 mM) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se trató con azida sódica (0,99 g, 15,2 mM), y se calentó con agitación a 80º durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (400 ml), y se extrajo en acetato de etilo (400 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml) y con salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el producto requerido (3,2 g).
MS (ESP): 421 (MH^{+}) para C_{19}H_{25}FN_{6}O_{4}
Ejemplo 25 (5R)-3-(4-((3S)-3-Aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-butoxicarbonil)amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)oxazolidin-2-ona (1,55 g, 3,47 mM) en diclorometano (8 ml), y se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3,8 M, 40 ml). Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el producto como un hidrocloruro de calidad suficiente para que no requiera purificación
(1,64 g).
MS (ESP): 347 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,00 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,24 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,82 (m que solapa, 2H); 4,17 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,78 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,33 (dd,1H); 7,76 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,36 (br, \sim2H).
Ejemplo 26 (5R)-3-(4((3S)-3-Acetamidopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 19, pero partiendo de hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0,65 mM), y sustituyendo el cloroformiato de metilo por anhídrido acético, se obtuvo el producto deseado (150 mg).
MS (ESP): 405 (MH^{+}) para C_{18}H_{21}FN_{6}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,87 (s que solapa m, 4H); 2,16 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,46 (t, 1H); 3,56 (tm, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 27 (5R)-3-(4((3S)-3-Methoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 19, pero partiendo de hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-il-metil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0,65 mM), se obtuvo el producto deseado (192 mg).
MS (ESP): 405 (MH^{+}) para C_{18}H_{21}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,82 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,31 (m que solapa H_{2}O, \sim2H); 3,51 (s que solapa m, 4H); 3,81 (dd, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 28 (5R)-3-(4-((3S)-3-Metansulfonamidopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se enfrió hasta 0º hidrocloruro de (5R)-3-(4-((3S)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0,65 mM) en diclorometano (20 ml), y se trató con disolución al 5% de bicarbonato de sodio (10 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloruro de metanosulfonilo (290 mg, 2,5 mM), y la agitación se continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (10 ml), la capa orgánica se separó, y se diluyó con isohexano (30 ml). El precipitado se filtró, se trituró con dihidrogenofosfato sódico al 2%, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 2 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 8% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (28 mg).
MS (ESP): 425 (MH^{+}) para C_{17}H_{21}FN_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 3,18 (m,1H); 3,34 (m que solapa H_{2}O, \sim2H); 3,54 (t, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,96 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,49 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 29 (5R)-3-(4-Imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona (755 mg, 1,35 mM), disuelto en dioxano (40 ml), con norbornadieno (1,15 g, 12,5 mM), y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (660 mg).
MS (ESP): 329 (MH^{+}) para C_{15}H_{13}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,95 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,85 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,54 (m que solapa, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,18 (d, 1H).
(La oxazolidinona intermedia se describe en el documento WO 96-23788 de Upjohn).
Ejemplo 30 (5R)-3-(4-Imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-(1-pirazolil)metil)oxazolidin-2-ona
Se agitó hidruro de sodio (60% en aceite, 32 mg, 0,8 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió pirazol (68 mg, 1 mM), y la agitación se continuó durante 10 minutos. Se disolvió (5R)-3-(4-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (142 mg, 0,4 mM) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió a lo anterior, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con bicarbonato sódico acuoso al 5% (30 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml), el extracto se lavó con agua (2 x 30 ml), con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 15% de isopropanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron, y entonces se disolvieron en diclorometano (5 ml), y se agitaron durante 18 horas con resina PS-Isocianate (Argonaut Technologies, 500 mg) para eliminar las impurezas de anillo abierto. La filtración y la evaporación dieron el producto deseado (34 mg).
MS (ESP): 328 (MH^{+}) para C_{16}H_{14}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,89 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,21 (t, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,00 (m, 1H).
(El intermedio se describe en el documento WO 96-23788).
Ejemplo 31 (5R)-3-(4-Imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-tetrazol-1-ilmetiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-Imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-tetrazol-2-ilmetiloxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (249 mg, 0,7 mM) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se trató con 1H-tetrazol (123 mg, 1,75 mM) y carbonato de potasio (241 mg, 1,75 mM), y se calentó a 95º durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml), el extracto se lavó con agua (2 x 30 ml), con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 10% de isopropanol en diclorometano, y después de 0 hasta 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron, siendo el primer producto que eluye el 2-isómero (80 mg).
MS (ESP): 330 (MH^{+}) para C_{14}H_{12}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,96 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,26 (m que solapa, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,66 (t que solapa dd, 2H); 8,00 (m, 1H); 9,05 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el 1-isómero (51 mg).
MS (ESP): 330 (MH^{+}) para C_{14}H_{12}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,98 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,95 (m, 2H); 5,21(m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,67 (t que solapa dd, 2H); 8,01 (m, 1H); 9,49 (s, 1H).
Intermedio descrito en el documento WO 96-23788.
Ejemplo 32 (5R)-3-(4-(4-Hidroximetilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-tetrazol-1-ilmetiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-(4-Hidroximetilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-tetrazol-2-ilmetiloxazolidin-2-ona
Se disolvieron (5R)-3-(4-(4-t-butildimetilsililoximetil-imidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (421 mg, 1 mM), 1H-tetrazol (105 mg, 1,5 mM), y trifenilfosfina (393 mg, 1,5 mM) agitando en tetrahidrofurano seco (5 ml) en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (303 mg, 1,5 mM), y la mezcla se agitó 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. La mezcla se enfrió hasta 0º, se trató con ácido trifluoroacético (5 ml), y se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 100 ml). El extracto ácido se lavó con acetato de etilo (100 ml), y después se puso básico con amoníaco acuoso concentrado, y se volvió a extraer con diclorometano. Después de secar (sulfato de magnesio), el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ílico menos polar (105 mg).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para C_{15}H_{14}FN_{7}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,96 (dd, 1H); 4,32 (t, 1H); 4,39 (d, 2H); 4,96 (t, 1H); 5,16 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 5,31 (m, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 9,02 (s, 1H).
Los licores amoniacales acuosos se enfriaron hasta 4º toda la noche, para precipitar cristales del isómero tetrazol-1-ílico más polar (6 mg).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para C_{14}H_{12}FN_{7}O_{2}
El intermedio oxazolidinónico se describe en el documento WO 97-31917.
Ejemplo 33 (5R)-3-(4-(2-Metilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-tetrazol-1-il-metiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-(2-Metilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-tetrazol-2-ilmetiloxazolidin-2-ona
Se usó esencialmente la técnica del Ejemplo 17, pero partiendo de (5R)-3-(4-(2-metilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (582 mg, 2 mM). El material bruto procedente del extracto ácido se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes del primer producto que eluye se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ílico menos polar (246 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para C_{15}H_{14}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,14 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,16 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,32 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 9,02 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el 1-isómero (210 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para C_{15}H_{l4}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,13 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,94 (d, 2H); 5,21 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 9,47 (s, 1H).
Los intermedios para estos compuestos se prepararon según lo siguiente:
3-Fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)nitrobenceno
Se disolvieron 2-metilimidazol (9,02 g, 0,11 M) y N,N-diisopropiletilamina (32,2 g, 0,25 M) en acetonitrilo (160 ml), y se añadió 3,4-difluoronitrobenceno (15,9 g, 0,1 M). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo en nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (150 ml), con salmuera (150 ml), y se secó (sulfato de magnesio). El residuo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo (25 ml) y ciclohexano (150 ml), con adición de carbón, para dar el compuesto del título (11,5 g), p.f. 106-107º.
MS (ESP): 222 (MH^{+}) para C_{10}H_{8}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,25 (s, 3H); 7,00 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H).
5-Amino-2-(2-metilimidazol-1-il)fluorobenceno
Se disolvió 3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)nitro-benceno (40 g, 0,181 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (800 ml), se enfrió hasta 0º en nitrógeno, y se trató con formiato de amonio (57 g, 0,905 M) seguido de paladio sobre carbón (10%, 2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró a través de celita, la celita se lavó con metanol (100 ml), y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 10% (250 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (34,6 g).
MS (ESP): 192 (MH^{+}) para C_{10}H_{10}FN_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,08 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 6,45 (m que solapa, 2H); 6,84 (d, 1H); 7,03 (m que solapa, 2H).
5-Benciloxicarbonilamino-2-(2-metilimidazol-1-il)fluoro-benceno
Se disolvió 5-amino-2-(2-metilimidazol-1-il)fluoro-benceno (34,25 g, 0,179 M) en diclorometano seco (600 ml) en nitrógeno, y se enfrió hasta -5º. Se añadió piridina (17,7 g, 0,224 M), seguido de cloroformiato de bencilo (33,7 g, 0,197 M) durante 20 minutos. La mezcla se agitó, y la temperatura se dejó elevar hasta la ambiental durante 16 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (5%, 250 ml), la capa orgánica se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 300 ml), y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio). Después de la filtración y evaporación, el residuo se recristalizó en tolueno (400 ml) para dar el producto del título (54,5 g).
MS (ESP): 326 (MH^{+}) para C_{18}H_{16}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,13 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,41 (m que solapa, 7H); 7,73 (dd, 1H); 10,21 (br, 1H).
(5R)-3-(3-Fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
Se disolvió 5-benciloxicarbonilamino-2-(2-metil-imidazol-1-il)fluorobenceno (54 g, 0,166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona (100 ml) en nitrógeno, se enfrió hasta -70º, y se trató con una disolución de n-butil-litio (1,6 M en isohexano, 114 ml), durante 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a -70º, se añadió a lo largo de 15 minutos una disolución de butirato de (R)-glicidilo (26,35 g, 0,183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml). La agitación se continuó durante 16 horas permitiendo que la temperatura se eleve hasta la ambiental. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (3 x 750 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, y el aceite resultante se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recristalizó en isopropanol para dar el compuesto del título (21,5 g).
MS(ESP): 292 (MH^{+}) para C_{14}H_{14}FN_{3}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,16 (s, 3H); 3,56 (dt, 1H); 3,69 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H).
Ejemplo 34 (5R)-3-(4-(4-Metilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-tetrazol-1-il-metiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-(4-Metilimidazol-1-il)-3-fluorofenil)-5-tetrazol-2-ilmetiloxazolidin-2-ona
Se agitó hidruro de sodio (50% en aceite, 108 mg, 2,25 mM) en N,N-dimetilformamida (3 ml) en nitrógeno, y se añadió 1H-tetrazol (158 mg, 2,25 mM) disuelto en N,N-dimetilformamida (4 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió (5R)-3-(4-metilimidazol-1-il-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (553 mg, 1,5 mM), y la mezcla se calentó hasta 80º durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y el extracto se lavó con agua (2 x 20 ml) y con salmuera (20 ml). Después de secar (sulfato de magnesio) y de evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes del primer producto que eluye se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ílico menos polar (269 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para C_{15}H_{14}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,15 (s, 3H); 3,96 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,17 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,33 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 9,04 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el 1-isómero (166 mg).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para C_{15}H_{14}FN_{7}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,16 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,96 (d, 2H); 5,21 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,87 (dd, 1H); 9,48 (s, 1H).
Los intermedios para estos compuestos se prepararon según lo siguiente:
3-Fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)nitrobenceno
Se disolvieron 4-metilimidazol (45,1 g, 0,55 M) y N,N-diisopropiletilamina (161 g, 1,25 M) en acetonitrilo (800 ml), y se añadió 3,4-difluoronitrobenceno (79,5 g, 0,5 M). La mezcla se agitó y se calentó hasta reflujo en nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (800 ml), se lavó con agua (400 ml), con salmuera (200 ml), y se secó (sulfato de magnesio). El residuo se disolvió en tolueno (250 ml), se trató con carbón, se filtró y se diluyó con ciclohexano caliente (75 ml) para cristalizar 3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)nitrobenceno (64,7 g).
MS (ESP): 222 (MH^{+}) para C_{18}H_{8}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,18 (s, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H).
5-Amino-2-(4-metilimidazol-1-il)fluorobenceno
Se disolvió 3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)nitro-benceno (64,7 g, 0,293 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (800 ml), se enfrió hasta 0º en nitrógeno, y se trató con formiato de amonio (99,3 g, 1,46 M) seguido de paladio sobre carbón (10%, 2,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró a través de celita, la celita se lavó con metanol (200 ml), y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 10% (250 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (50,6 g).
MS (ESP): 192 (MH^{+}) para C_{10}H_{10}FN_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,12 (s, 3H); 5,60 (br s, 2H); 6,42 (dd, 1H); 6,47 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,60 (s, 1H).
5-Benciloxcarbonilamino-2-(4-metilimidazol-1-il)fluoro-benceno
Se disolvió 5-amino-2-(4-metilimidazol-1-il)fluoro-benceno (50,6 g, 0,265 M) en diclorometano seco (800 ml) en nitrógeno, y se enfrió hasta -5º. Se añadió piridina (26,1 g, 0,33 M), seguido de cloroformiato de bencilo (49,9 g, 0,292 M) durante 30 minutos. La mezcla se agitó, y la temperatura se dejó elevar hasta la ambiental durante 16 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (5%, 350 ml), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 200 ml), y los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio). Después de la filtración y evaporación, el residuo se recristalizó en tolueno (300 ml) para dar el producto del título (80 g).
MS (ESP): 326 (MH^{+}) para C_{18}H_{16}FN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,15 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,41 (m, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 10,15 (br s, 1H).
(5R)-3-(3-Fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)fenil)-5-hidroxi-metiloxazolidin-2-ona
Se disolvió 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-metil-imidazol-1-il)fluorobenceno (54 g, 0,166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona (100 ml) en nitrógeno, enfriada hasta -70º, y se trató con una disolución de n-butil-litio (1,6 M en isohexano, 114 ml), a lo largo de 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a -70º, se añadió una disolución de butirato de (R)-glicidilo (26,35 g, 0,183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a lo largo de 15 minutos. La agitación se continuó durante 16 horas, permitiendo que la temperatura se eleve hasta la ambiental. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml), y el sólido sin disolver se eliminó y se lavó bien con éter dietílico para dar el producto del título (16,3 g).
La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 750 ml), los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recristalizó en etanol para dar más producto (10,9 g).
MS (ESP): 292 (MH^{+}) para C_{14}H_{14}FN_{3}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,13 (s, 3H); 3,56 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 5,21 (br, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,60 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H).
(5R)-3-(3-Fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)fenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
Se agitó (5R)-3-(3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (11,8 g, 40,5 mM) en una mezcla de piridina (200 ml) y trietilamina (4,86 g, 48,2 mM) en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,16 g, 45 mM) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. El disolvente se evaporó, y el residuo se agitó vigorosamente con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso (5%, 200 ml) e isohexano (200 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y después con isohexano, y se secó. El residuo se recristalizó en acetona caliente (200 ml) por dilución con isohexano (300 ml), para dar el producto del título (11,7 g), p.f. 151-153º.
MS (EI). 369 (M^{+}) para C_{15}H_{16}FN_{3}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,16 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,47 (dd, 1H); 4,54 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,85 (t, 1H).
Ejemplo 35 (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(2-oxo-3H-1,3,4-oxadiazol-3-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (4,67 g, 11,6 mM), 3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (1 g, 11,6 mM, J. Het. Chem. 1995, 32, 123) y trifenilfosfina (4,58 g, 17,5 mM) con tolueno (50 ml), y se evaporó hasta sequedad a 50º para eliminar trazas de agua. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) agitando en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3,53 g, 17,5 mM), y la mezcla se agitó 2 horas, dejando que la temperatura se eleve hasta la ambiental. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage con 90 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el producto impuro (6,2 g), contaminado con óxido de trifenilfosfina. Una parte (2 g) de este material se aplicó en diclorometano a una columna SCX de 10 g de ácido fuerte Isolute, y se eluyó con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 50% de metanol en diclorometano para eliminar las impurezas neutras, y finalmente con una mezcla de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado, 80:16:4. El disolvente se evaporó de las fracciones apropiadas, el residuo se recogió en ácido fosfórico acuoso al 10%, y se volvió a precipitar con amoníaco para dar el producto del título (275 mg).
MS (ESP): 469 (MH^{+}) para C_{24}H_{22}F_{2}N_{4}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,29 (br, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,86 (dd, 1H); 4,01 (dd, 1H); 4,11 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,33 (m, 5H); 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 36 (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(2-oxo-3H-1,3,4-tiadiazol-3-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se usó esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 35, pero partiendo con (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroxi-metiloxazolidin-2-ona (800 mg, 2 mM) y 3H-1,3,4-tiadiazol-2-ona (214 mg, 2,2 mM, Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2606), y agitando la reacción durante 18 horas. Tras la elución en la columna SCX, la goma se trituró, después de la evaporación, con éter dietílico para dar el producto deseado (291 mg).
MS (ESP): 485 (MH^{+}) para C_{24}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,29 (br, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (m que solapa, 2H); 4,29 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 5,76 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,32 (m, 5H); 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 37 (5S)-3-(4(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazol-1-il-metil)oxazolidin-2-ona
Se trató una disolución de 1-metilimidazolidin-2-ona (80 mg, 0,82 mM, Heterocycles, 1987, 26, 3153) en dimetilsulfóxido (1 ml) con hidruro de sodio (55% en aceite, 40 mg, 0,92 mM) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió (5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloxi-metiloxazolidin-2-ona (300 mg, 0,81 mM; documento WO 97-09328) en dimetilsulfóxido (1,5 ml), y la agitación se continuó durante 1,5 horas. La temperatura se elevó entonces progresivamente hasta 85º, y se calentó a esta temperatura durante 24 horas. Después de enfriar y de diluir con agua (50 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml). Después de secar (sulfato de magnesio) y de evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 6% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el producto del título (60 mg).
MS (ESP): 374 (MH^{+}) para C_{19}H_{20}FN_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (s, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,76-3,95 (m que solapa, 5H); 4,15 (t, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,08 (s, 1H); 6,50 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (m, 2H).
Ejemplo 38 (5R)-3-(4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-(3-metil-2-tioxo-2,3-dihidroimidazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se usó esencialmente el procedimiento del Ejemplo 37, pero partiendo con (5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (300 mg, 0,81 mM) y 1-metilimidazolidin-2-tiona (100 mg, 0,88 mM), y calentando la reacción a 60º durante 1,5 horas. La cromatografía en dos columnas dio el producto deseado (29 mg).
MS (ESP): 390 (MH^{+}) para C_{19}H_{20}FN_{3}O_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,42 (br s, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 4,02 (dd, 1H); 4,20 (m que solapa, 3H); 4,27-4,47 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 6,09 (br s, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H).
Ejemplo 39 (5R)-3-(4-Metiltiofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona (1,62 g, 6,14 mM) en dioxano (30 ml), se trató con norbornadieno (2,98 g, 31,5 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo caliente, se filtró, se enfrió, y después se diluyó con isohexano para precipitar el producto deseado (600 mg).
MS (CI): 291 (MH^{+}) para C_{13}H_{14}N_{4}O_{2}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 2,46 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,79 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,80 (d, 1H).
El material de partida se describe en WA Gregory et al, J.Med.Chem., 1989, 32, 1673.
Ejemplo 40 (5R)-3-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (500 mg, 1,72 mM) en diclorometano (15 ml), se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (50%, 1,24 g, 3,59 mM), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trituró con éter dietílico y se filtró, para dar el producto deseado (350 mg).
MS (CI): 323 (MH^{+}) para C_{13}H_{14}N_{4}O_{4}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d_{6})\delta: 2,57 (s, 3H); 3,52 (dd, 1H); 3,78 (t, 1H); 4,36 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,47 (d, 1H).
Ejemplo 41 (5R)-3-(4-t-Butilfenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-t-butilfenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona (400 mg, 1,46 mM) en dioxano (8 ml), se trató con norbornadieno (1,3 g, 14,1 mM), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con el mismo disolvente. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el producto deseado (260 mg, p.f. 140-142º).
MS (EI): 300 (M^{+}) para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 1,26 (s, 9H); 3,90 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,77 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
La (5R)-3-(4-t-butilfenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona se puede preparar mediante las etapas descritas en WA Gregory et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2569.
Ejemplo 42 (5S)-3-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(imidazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5S)-3-(4-metiltiofenil)-5-(imidazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,35 mM) en diclorometano (5 ml), se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (50%, 262 mg, 0,76 mM), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con disolución acuosa diluida de bicarbonato sódico (10 ml), y se secó (sulfato de magnesio). Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trituró con éter dietílico más acetato de etilo, y se filtró, para dar el producto deseado (82 mg).
MS (CI): 322 (MH^{+}) para C_{14}H_{15}N_{3}O_{4}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d_{6})\delta: 3,10 (s, 3H); 3,87 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,44 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,98 (br s, 1H); 7,17 (br s, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,90 (d, 2H).
El intermedio para este compuesto se preparó según lo siguiente:
(5S)-3-(4-Metiltiofenil)-5-(imidazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se agitó hidruro de sodio (80% en aceite, 23 mg, 0,77 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió imidazol (52 mg, 0,77 mM), y la agitación se continuó durante 10 minutos. Se disolvió (5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (200 mg, 0,63 mM) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió a lo anterior, y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (30 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml), el extracto se lavó con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico, y se filtró, para dar el producto deseado (129 mg, p.f. 129-131º).
MS (CI): 290 (MH^{+}) para C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 2,48 (s, 3H); 3,66 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,37 (dd, 1H); 4,91 (m, 1H); 7,11 (br s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,58 (br s, 1H).
La (5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona se puede preparar a partir del compuesto 5-hidroximetílico correspondiente (descrito por WA Gregory et al, J. Med. Chem., 1989, 32, 1673) mediante una ruta análoga a la usada para el intermedio metanosulfonílico del Ejemplo 1.
Ejemplo 43 (5R)-3-(4-Metiltiofenil)-5-(pirazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se agitó hidruro de sodio (80% en aceite, 63 mg, 2,1 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió (5R)-3-(4-metiltiofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (630 mg, 2 mM) disuelta en N,N-dimetilformamida (10 ml), seguido de pirazol (140 mg, 2 mM) disuelto en N,N-dimetilformamida (2 ml). La agitación se continuó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (30 ml) y de agitar durante 1 hora, el precipitado se filtró para dar el producto deseado (190 mg, p.f. 72-73º).
MS (EI); 289 (MH^{+}) para C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S
NMR (270 MHz, CDCl_{3})\delta: 2,47 (s, 3H); 3,96-4,10 (m, 2H); 4,50 (d, 2H); 4,99 (m, 1H); 6,29 (m, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,53 (m, 2H).
Ejemplo 44 (5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona y (5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(1,2,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se agitó hidruro de sodio (50% en aceite, 72 mg, 1,5 mM) en nitrógeno en N,N-dimetilformamida (3 ml), y se añadió una disolución de 1,2,3-triazol (104 mg, 1,5 mM) en N,N-dimetilformamida (4 ml), y la agitación se continuó durante 10 minutos. Se añadió (5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-metanosulfonil-oximetiloxazolidin-2-ona (437 mg, 1 mM) como un sólido, y la reacción se calentó a 75º durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (25 ml), se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con agua y con salmuera (20 ml de cada uno), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron para dar el 2-triazol como el producto menos polar (250 mg), y el 1-triazol como el producto más polar (100 mg).
2-Triazol
MS (ESP): 411 (MH^{+}) para C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m solapado por H_{2}O, \sim2H); 3,90 (dd solapado por m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,22 (m, 1H); 5,74 (t, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,83 (s, 2H).
1-Triazol
MS (ESP): 411 (MH^{+}) para C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m solapado por H_{2}O, \sim2H); 3,90 (dd solapado por m, 3H); 4,21 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 5,75 (t, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
4-(4-Amino-2,6-difluoro-fenil)-tetrahidro-tiopiran-4-ol
Se agitó 3,5-difluoroanilina (12,9 g, 0,1 M) en tetrahidrofurano seco (400 ml), y se enfrió en nitrógeno hasta -78º. Se hizo pasar lentamente n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 131 ml, 0,21 M) a lo largo de 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -65º. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se añadió gota a gota, durante 15 minutos, cloruro de trimetilsililo (22,8 g, 0,21 M) en tetrahidrofurano (100 ml). La temperatura se dejó entonces elevar hasta la ambiental, y la mezcla se agitó toda la noche. Después de volver a enfriar hasta -78º, se añadió gota a gota más n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 68,8 ml, 0,11 M) por debajo de -70º, y la agitación se continuó durante 5 horas para formar el anión. Se añadió gota a gota una disolución de tetrahidrotiopiran-4-ona (12,5 g, 0,107 M) en tetrahidrofurano (80 ml), manteniendo la temperatura por debajo de-70º, y la temperatura se dejó calentar hasta la ambiental toda la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó hasta pH <1 mediante adición lenta de ácido clorhídrico (1 M, \sim500 ml). Después de agitar 15 minutos, se añadió éter dietílico (1 l), y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 200 ml), y las capas acuosas combinadas se hicieron básicas con disolución concentrada de amoníaco, y después se extrajeron con éter dietílico (600 ml). El extracto se lavó con agua (100 ml), con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Después de disolver el residuo en diclorometano, el producto deseado se precipitó por adición de isohexano (17,4 g).
MS (ES negativo): 244 (M-H^{-}) para C_{11}H_{13}F_{2}NOS
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,27 (d, 2H); 2,40 (t, 4H); 2,65 (t, 1H); 3,27 (t, 2H); 3,82 (br s, 2H); 6,17 (d, 2H).
4-(4-Amino-2,6-difluorofenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirano
Se suspendió 4-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)-tetrahidro-tiopiran-4-ol (16,7 g, 68 mM) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (200 ml), agua (50 ml) y ácido acético (200 ml), se añadió BHT (50 mg), y el conjunto se agitó en nitrógeno a 80º durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se puso básica mediante adición con precaución de amoníaco concentrado y agua con hielo. La mezcla se extrajo entonces con éter dietílico (2 x 300 ml), los extractos se lavaron con agua (100 ml), con salmuera (200 ml), y se secaron (sulfato de magnesio). La evaporación dio el producto deseado como un sólido de color crema (15,2 g).
MS (ESP): 244 (MH^{+}) para C_{11}H_{11}F_{2}NS
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,48 (m, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br s, 2H); 5,87 (s, 1H; 6,17 (d, 2H).
4-(4-Benciloxicarbonilamino-2,6-difluorofenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirano
Se disolvió 4-(4-amino-2,6-difluorofenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirano (15,0 g, 66 mM) en diclorometano seco (250 ml), se añadió piridina (9,45 g, 113 mM), y el conjunto se agitó en nitrógeno a -20º. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (17,1 g, 100 mM) en diclorometano seco (25 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta la ambiental durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 2 x 200 ml), después con salmuera (200 ml), y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación hasta un pequeño volumen, y la dilución con isohexano, dio el producto deseado como un sólido blanco (22,5 g).
MS (ESP): 362 (MH^{+}) para C_{19}H_{17}F_{2}NO_{2}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,38 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,89 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,38 (m, 5H); 10,18 (s, 1H).
(5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(2,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
Se disolvió 4-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-tiopirano (22 g, 61 mM) en tetrahidrofurano seco (235 ml), se agitó en nitrógeno, y se enfrió hasta -78º. Se hizo pasar lentamente n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 38,2 ml, 0,61 mM) a lo largo de 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -65º. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 10 minutos, y después se añadió gota a gota, durante 10 minutos, butirato de (R)-glicidilo (8,8 g, 61 mM) en tetrahidrofurano (15 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -60º. La temperatura se dejó entonces elevar hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó toda la noche. Se añadió metanol (25 ml), y la agitación se continuó durante 10 minutos, antes de la adición de bicarbonato de sodio acuoso (5%, 200 ml) y la extracción con acetato de etilo (400 ml). Después de lavar con bicarbonato de sodio (5%, 100 ml), y con salmuera (100 ml), y secar (sulfato de magnesio), la disolución se evaporó, el residuo se volvió a disolver en diclorometano, y el producto se precipitó con isohexano. La recristalización en isopropanol dio el producto deseado
(16,2 g).
MS (ESP): 328 (MH^{+}) para C_{15}H_{15}F_{2}NO_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,39 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,21 (t, 1H); 5,93 (s, 1H); 7,33 (d, 2H).
(5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (6,54 g, 20 mM) en diclorometano (250 ml), y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota ácido 3-cloroperoxibenzoico (80%, 10 g, 46 mM), disuelto en diclorometano (90 ml), y la agitación se continuó durante 1 hora. Se añadió metabisulfito sódico acuoso en exceso, y la agitación se continuó durante 10 minutos. Se añadió diclorometano en exceso (\sim1,5 l) para disolver todos los orgánicos, y la fase orgánica se separó. Después de lavar con bicarbonato de sodio acuoso (200 ml) y de secar (sulfato de magnesio), el filtrado se evaporó hasta un pequeño volumen, y el producto deseado se filtró (6,5 g).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para C_{15}H_{15}F_{2}NO_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,34 (m solapado por H_{2}O, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,91 (m, 2H); 4,08 (t, 1H); 4,82 (m, 1H); 5,22 (t 1H); 5,83 (t, 1H); 7,38 (d, 2H).
(5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-metan-sulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (6,1 g, 17 mM) en tetrahidrofurano seco (400 ml), y se agitó en nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió dietilamina (2,4 g, 23,7 mM), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (2,33 g, 20,3 mM). Después de agitar durante 2 horas a 0º, la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (400 ml), y el tetrahidrofurano se evaporó de la mezcla. El residuo se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml), y el extracto se secó (sulfato de magnesio). Después de la evaporación del filtrado hasta un volumen pequeño, se diluyó con isohexano para precipitar el producto deseado filtrado (8,0 g).
MS (ESP): 438 (MH^{+}) para C_{16}H_{17}F_{2}NO_{7}S_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,33 (m solapado por H_{2}O, \sim2H); 3,84 (dd, 1H); 3,93 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 4,48 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,38 (d, 2H).
Ejemplo 45 (5R)-3-(4(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvieron (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-azidometiloxazolidin-2-ona (4,55 g, 11,2 mM) y norbornadieno (5,15 g, 56 mM) en dioxano (50 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el producto se aisló mediante MPLC en sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado como una goma que cristalizó al triturarla con éter dietílico (2,9 g).
MS (ESP): 434 (MH^{+}) para C_{24}H_{24}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (s, 2H); 2,63 (t, 2H); 3,04 (d, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
(5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-metansulfonil-oximetiloxazolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (4,97 g, 13 mM; documento WO 97-30995) esencialmente mediante la técnica del intermedio relacionado del Ejemplo 1, para dar el producto deseado sin cromatografía después de la trituración con éter dietílico (5,78 g).
MS (ESP): 461 (MH^{+}) para C_{23}H_{25}FN_{2}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,03 (d, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H).
(5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloxi-metiloxazolidin-2-ona (5,61 g, 12,2 mM) esencialmente mediante la técnica del intermedio relacionado del Ejemplo 1, excepto que se usó dimetilsulfóxido como disolvente, para dar el producto deseado (4,66 g).
MS (ESP): 408 (MH^{+}) para C_{22}H_{22}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,45 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,56 (s, 2H); 3,71 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,88 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 7,31 (m, 8H).
Ejemplo 46 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tatrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trataron gota a gota (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (2,75 g, 6,35 mM) y N,N-diisopropiletilamina (165 mg, 1,27 mM) en diclorometano (30 ml) a 0-4º, en nitrógeno, con cloroformiato de 1-cloroetilo (1,09 g, 7,62 mM). La disolución se agitó durante 30 minutos, y después se evaporó. El residuo se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 0-20% de acetonitrilo en acetato de etilo, para dar el carbamato intermedio como un sólido cristalino. Este se calentó a reflujo en metanol (50 ml) durante 20 minutos. La evaporación del disolvente y la trituración con acetato de etilo dio el producto deseado como su sal de hidrocloruro (1,94 g).
MS (ESP): 344 (MH^{+}) para C_{17}H_{18}FN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,63 (s, 2H); 3,24 (2d, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,24 (s, 2H); +1H para la sal de HCl.
Ejemplo 47 (5R)-3-(4-(1-Formil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se calentaron a reflujo hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (450 mg, 1,19 mM) y trietilamina (156 mg, 1,56 mM) durante 48 horas en formiato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), y se lavó con agua y con salmuera. El secado (sulfato de sodio) y la evaporación dieron una goma que cristalizó al triturarla con éter dietílico para dar el producto deseado (358 mg).
MS (ESP): 372 (MH^{+}) para C_{18}H_{18}FN_{5}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,38 (br, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,06 (dd, 2H); 4,22 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (2 x s, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,14 (2 x s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 48 (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona (850 mg, 2 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 45, para dar el producto deseado (550 mg).
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para C_{24}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,29 (s, 2H); 2,61 (t, 2H); 3,05 (s, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,29 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
(5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metansulfonil-oximetiloxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (documento WO 99-64417; 8,4 g, 21 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del intermedio relacionado del Ejemplo 1, para dar el producto deseado sin cromatografía después de la trituración con éter dietílico (9,38 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,30 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,02 (br s, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,30 (m, 7H).
(5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (4,06 g, 8,5 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del intermedio relacionado del Ejemplo 1, excepto que se usó dimetilsulfóxido como disolvente. Después del tratamiento, el residuo se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con 50% de isohexano en acetato de etilo, para dar el producto deseado como una goma que cristalizó al triturarla con acetato de etilo e isohexano (2,84 g).
MS (ESP): 408 (MH^{+}) para C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,31 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,75 (m, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,90 (m, 1H); 5,88 (s, 1H); 7,30 (m, 7H).
Ejemplo 49 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (1,13 g, 2,5 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal de hidrocloruro (665 mg).
MS (ESP): 362 (MH^{+}) para C_{17}H_{17}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (que solapa DMSO, \sim2H); 3,29 (que solapa H_{2}O, \sim2H); 3,79 (d, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,25 (s, 2H); +1H para la sal de HCl.
Ejemplo 50 (5R)-3-(4-(1-Formil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
El hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (450 mg, 1,13 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 47, para dar el producto deseado (387 mg).
MS (ESP): 390 (MH^{+}) para C_{18}H_{17}F_{2}N_{5}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,33 (2 x s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,05 (2 x d, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,90 (2 x s, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,13 (2 x s, 1H); 8,16 (2 x s, 1H).
Ejemplo 51 (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluoro-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató con bicarbonato de sodio (1,38 g, 16,4 mM) una disolución de hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (650 mg, 1,64 mM) en acetona (20 ml) y agua (10 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0-4º. Se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (448 mg, 3,28 mM), y la mezcla de reacción se agitó a 0-4º durante 20 minutos antes de dejar que se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de la dilución con agua, la mezcla se extrajo bien con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio), se evaporó el disolvente, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado (702 mg).
MS (ESP): 462 (MH^{+}) para C_{21}H_{21}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,09 (s, 3H); 2,36 (2 x s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,09 (br, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,18 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 52 ((5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropyridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-(2-acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (430 mg, 0,93 mM) se agitó a temperatura ambiente con amoníaco metanólico saturado (10 ml) durante 18 horas. La suspensión inicial dio una disolución de la que cristalizó el producto. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, y el producto se separó por filtración y se lavó con éter dietílico (337 mg).
MS (ESP): 420 (MH^{+}) para C_{19}H_{19}F_{2}N_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,32 (2 x s, 2H); 3,54 (br, 1H); 3,68 (br, 1H); 3,99 (dd, 1H); 4,10 (m, 4H); 4,24 (t, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,88 (br, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 53 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató a una disolución de hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (650 mg, 1,64 mM) en diclorometano seco (20 ml) a 0-4ºC con piridina (648 mg, 8,2 mM), seguido de la adición gota a gota de cloruro de (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonilo (430 mg, 2,64 mM). La disolución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó hasta una goma que cristalizó fácilmente al triturarla con éter dietílico para dar el compuesto del título (788 mg).
MS (ESP): 490 (MH^{+}) para C_{23}H_{25}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,32 (d, 6H); 2,34 (2 x s, 2H); 3,87 (dd, 1H); 4,09 (t, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,00-4,30 (m, 4H); 4,80 (d, 2H); 4,90 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 54 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 15 ml) a una disolución agitada de (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (700 mg, 1,43 mM) en tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con agua (10 ml). Se añadió acetato de sodio acuoso (10%, 10 ml), y el precipitado se filtró y se lavó con etanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (514 mg).
MS (ESP): 450 (MH^{+}) para C_{20}H_{21}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,33 (m, 2H); 3,51 (m, 3H); 3,71 (br, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,00-4,40 (complejo, 3H); 4,67 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 4,92 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 55 (5R)-3-(4(1-(2-Acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluoro-fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
El hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (803 mg, 2,11 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (767 mg).
MS (ESP): 444 (MH^{+}) para C_{21}H_{22}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,00 (s, 3H); 2,41 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,90 (dd,1H); 4,09 (s, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,15 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,76 (s,1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 56 (5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-(2-acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (443 mg, 1 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (370 mg).
MS (ESP): 402 (MH^{+}) para C_{19}H_{20}FN_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,45 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (m, 4H); 4,25 (t, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
Ejemplo 57 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
El hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (651 mg, 1,71 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 53, para dar el producto deseado (697 mg).
MS (ESP): 472 (MH^{+}) para C_{23}H_{26}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,31 (m, 6H); 2,40 (s, 2H); 3,60-4,30 (complejo, 8H); 4,83 (d, 2H); 4,90 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,73 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
Ejemplo 58 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (600 mg, 1,27 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 54, para dar el producto deseado (443 mg).
MS (ESP) 432 (MH^{+}) para C_{20}H_{22}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,40 (br, 2H); 3,35-3,85 (complejo, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,10 (s, 1H); 4,25 (t, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 4,93 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,73 (s, 1H); 8,15 (s, 1H)
Ejemplo 59 (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (2,39 g, 5,0 mM) en N,N-dimetilformamida (25 ml), y se trató con 1,2,3-triazol (690 mg, 10 mM) y carbonato de potasio anhidro (1,38 g, 10 mM), y después se agitó a 80º durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta una goma, que se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 10 a 100% de acetato de etilo en isohexano. La combinación de las fracciones apropiadas dio dos productos como gomas que cristalizaron al triturarlas con éter dietílico. El producto menos polar se identificó como el producto deseado (1,45 g).
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para C_{24}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,31(s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,83 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,27 (m, 7H); 7,82 (s, 2H).
El producto más polar (760 mg) se identificó como el isómero triazólico 1-sustituido del Ejemplo 48.
Ejemplo 60 (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se disolvió (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (956 mg, 2,0 mM) en N,N-dimetilformamida (12 ml), se trató con 1,2,4-triazol (173 mg, 2,5 mM) y carbonato de potasio anhidro (690 mg, 5,0 mM), y se agitó a 80º durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta una goma que se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 20% de acetonitrilo en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título (719 mg) después de la trituración con éter dietílico.
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para C_{24}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,30 (s, 2H); 2,61 (s, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,80 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,60 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,80 (s, 1H); 7,30 (m, 7H); 6,99 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 61 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahidropiridin-4-il)-3,5-diluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona (631 mg, 1,4 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal de hidrocloruro (401 mg).
MS (ESP): 362 (MH^{+}) para C_{17}H_{17}F_{2}N_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (que solapa DMSO, \sim2H); 3,25 (que solapa H_{2}O, \sim2H); 3,73,(s, 2H); 3,9 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,23 (s, 2H); +1H para la sal de HCl.
Ejemplo 62 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se hizo reaccionar el hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (399 mg, 1,0 mM) esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 53, excepto que se necesitó la purificación mediante MPLC en sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el producto deseado (288 mg).
MS (ESP): 490 (MH^{+}) para C_{23}H_{25}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,32 (d, 6H); 2,35 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 3,95-4,30, (complejo, 5H); 4,60 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 63 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
La (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluoro-fenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (269 mg, 0,55 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 54, para dar el producto deseado (130 mg).
MS (ESP): 450 (MH^{+}) para C_{20}H_{21}F_{2}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,35 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,72 (br, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,00-4,45 (complejo, 4H); 4,65 (m, 3H); 4,98 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 8,00 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 64 (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-Hidroxi-3-metil-tiopropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvieron en diclorometano (10 ml) el hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (400 mg, 1,05 mM), ácido (2R)-2-hidroxi-3-metiltiopropiónico (143 mg, 1,05 mM; documento WO 92-00276), 1-hidroxibenzotriazol (184 mg, 1,37 mM) y N,N-diisopropiletilamina (177 mg, 1,37 mM), y se añadió en porciones hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (263 mg, 1,37 mM), y la mezcla se agitó toda la noche. Se eliminó el disolvente, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un aceite claro que cristalizó fácilmente (480 mg).
MS (ESP): 462 (MH^{+}) para C_{21}H_{24}FN_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,10 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,90 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,24 (t, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,44 (dd, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,20-7,45 (m, 3H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 65 (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-Hidroxi-3-metansulfonilpropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se agitó en diclorometano (15 ml) a 0º (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-hidroxi-3-metiltiopropionil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (430 mg, 0,93 mM), y se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%, 456 mg, 1,87 mM). La disolución se agitó a 0º durante 1 hora. Se añadió diclorometano (50 ml), y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con 4% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (349 mg).
MS (ESP): 494 (MH^{+}) para C_{21}H_{24}FN_{5}O_{6}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,18-4,23 (m, 8H); 3,03 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 6,02 (dd, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,20-7,46 (m, 3H); 7,75 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 66 (5S)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(2-oxo-3H-1,3-oxazol-3-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se agitó (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (2,92 g, 7,3 mM; documento WO 97-30995) en tetrahidrofurano (60 ml), y se añadieron 3H-oxazol-2-ona (0,69 g, 8,12 mM) y tributilfosfina (1,77 g, 8,75 mM). La mezcla se agitó a 0º en nitrógeno, y se añadió en porciones 1,1'-azodicarbonildipiperidina (2,06 g, 8,18 mM). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. El precipitado se separó por filtración, y el disolvente se eliminó. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (30 ml), se agitó a 0º durante 30 minutos, y el precipitado adicional se eliminó. El filtrado se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con un gradiente de 60 a 80% de acetato de etilo en isohexano, para dar la mezcla de material de partida y producto, que se volvió a cromatografiar, eluyendo con 3% de MeOH en diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg).
MS (ESP): 468 (MH^{+}) para C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,28 (m, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,78-3,95 (m, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,96 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,07 (d, 1H) 7,19 (d, 1H); 7,21-7,35 (m, 7H).
Ejemplo 67 (5S)-3-(4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-(2-oxo-1H-piridin-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se añadió 2-hidroxipiridina (108 mg, 1,14 mM) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 48 mg, 1,2 mM) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió de una sola vez (5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (400 mg, 1,08 mM; documento WO 97-09328). La mezcla se agitó y se calentó a 60º durante 5 horas antes de paralizar en agua (20 ml) y extraer con acetato de etilo. El extracto se lavó dos veces con agua, y una vez con salmuera saturada, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un aceite naranja, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con 2,5% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título (115 mg) como un sólido incoloro.
MS (ESP): 371 (MH^{+}) para C_{20}H_{19}FN_{2}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,50 (m, 2H); 3,90 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,22 (dd,1H); 4,31 (m, 2H); 4,46 (dd, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 6,25 (t, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,30-7,45 (m, 3H).
Ejemplo 68 (5R)-3-(4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-(2-oxo-2H-piridaz-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (248 mg, 1,2 mM), a temperatura ambiente, a (5R)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (300 mg, 1,02 mM), 2H-piridazin-3-ona (118 mg, 1,22 mM) y trifenilfosfina (340 mg, 1,30 mM) en tetrahidrofurano (8 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos, y entonces se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (219 mg).
MS (ESP): 372 (MH^{+}) por C_{19}H_{18}FN_{3}O_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,50 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,96 (d, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,50 (dd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 5,14 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,17-7,28 (m, 3H); 7,38 (dd, 1H); 7,81 (m, 1H).
Ejemplo 69 (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-(1-Bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,28 g, 13,1 mM), en una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (5,0 g, 13,1 mM; documento WO 97-30995), 1H-tetrazol (0,91 g, 13,0 mM) y trifenilfosfina (3,43 g, 13,1 mM) en tetrahidrofurano (150 ml), preenfriado en hielo/agua. La reacción se dejó calentar entonces hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el aceite marrón resultante se disolvió en diclorometano (80 ml), y se enfrió en hielo/agua antes de filtrar. La disolución filtrada se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar los compuestos del título; el isómero 2-tetrazólico es el menos polar, y eluye el primero. Cada uno se purificó entonces individualmente mediante cromatografía de intercambio de ion catiónico fuerte (10 g, Bond Elut®, eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de metanol en diclorometano, seguido de 3% de amoníaco 880 en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol, para dar los isómeros 2-tetrazólico (2,61 g) y 1-tetrazólico (0,44 g) como sólidos incoloros.
2-Tetrazol
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para C_{23}H_{23}FN_{6}O_{2}
NMR (MMSO-d_{6})\delta: 2,42 (m, 2H); 2,60 (t, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,58 (s, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,11-5,31 (m, 3H); 5,97 (m, 1H); 7,19-7,44 (m, 8H); 9,01 (s, 1H).
1-Tetrazol
MS (ESP): 435 (MH^{+}) para C_{23}H_{23}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 2,43 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,04 (d, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,97 (m, 1H); 7,19-7,44 (m, 8H); 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 70 (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (1,18 g, 8,3 mM), en una atmósfera de nitrógeno, a una disolución agitada de (5R)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (2,56 g, 5,90 mM) y N,N-diisopropiletilamina (0,230 mg, 1,77 mM) en diclorometano (50 ml) con enfriamiento en hielo/agua. La reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura del hielo, y la disolución marrón se purificó mediante MPLC en sílice, eluyendo con 75% de acetato de etilo en isohexano. El carbamato intermedio resultante se disolvió en metanol (60 ml) y se calentó a 60º durante 30 minutos. La evaporación del disolvente y la trituración con éter dietílico dio el compuesto del título (1,76 g) como su sal de hidrocloruro.
MS (ESP): 345 (MH^{+}) para C_{16}H_{17}FN_{6}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,65 (s, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,11-5,32 (m, 3H); 6,03 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,38-7,50 (m, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,30 (br s; 2H).
Ejemplo 71 (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se añadió gota a gota cloruro de (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonilo (350 mg, 2,10 mM) a una suspensión agitada de hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (500 mg, 1,31 mM) y piridina (0,52 g, 6,57 mM) en diclorometano (20 ml), con enfriamiento de hielo/agua. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó 1 hora. La disolución resultante se lavó con agua y con salmuera saturada, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un volumen pequeño. La adición de éter dietílico dio el compuesto del título (600 mg) como un sólido amarillo.
MS (ESP): 473 (MH^{+}) para C_{22}H_{25}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,30-1,38 (m, 6H); 2,43 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H); 3,61-3,80 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,06-4,33 (m, 5H); 4,90 (m, 1H); 5,10-5,31 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,35-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 72 (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-il-metil)oxazolidin-2-ona
Se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (0,356 mg, 2,63 mM) a una disolución agitada de hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (500 mg, 1,31 mM) e hidrogenocarbonato de sodio (1,10 g, 13,1 mM) en una mezcla de agua (10 ml) y acetona (20 ml) con enfriamiento de hielo/agua. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 16 horas, después se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron hasta un aceite amarillo. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido amarillo (390 mg).
MS (ESP): 445 (MH^{+}) para C_{20}H_{21}FN_{6}O_{5}
NMR(DMSO-d_{6})\delta: 2,10 (s, 3H); 2,42 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H); 3,51-3,68 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,29 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,10-5,30 (m, 3H); 6,00 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,35-7,49 (m, 2H); 9,02 (s, 1H).
Ejemplo 73 (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (550 mg, 1,17 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano (25 ml) y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 10 ml), y se concentró por evaporación hasta un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua, seguido de un volumen pequeño de etanol, y después se filtró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (450 mg).
MS (ESP): 433 (MH^{+}) para C_{19}H_{21}FN_{6}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H); 3,41-4,42 (m, 11H); 5,11-5,32 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 74 (5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(4-(1-(2-acetoxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(tetrazol-2-il-metil)oxazolidin-2-ona (365 mg, 0,82 mM) con una disolución saturada de amoníaco en metanol (40 ml), se calentó ligeramente para disolverla completamente, y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó para dar un aceite naranja que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (211 mg).
MS (ESP): 403 (MH^{+}) para C_{18}H_{19}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,45 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H); 3,50-3,70 (m, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,03-4,19 (m, 4H); 4,30 (t, 1H); 4,55-4,65 (m, 1H); 5,10-5,31 (m, 3H); 5,95-6,04 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,34-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 75 (5R)-3-(3,5-Difluoro-4(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(tetrazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona y (5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató (5R)-3-(3,5-difluoro-4-(2,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (437 mg, 1 mM) con 1H-tetrazol (105 mg, 1,5 mM) esencialmente como en el Ejemplo 34, excepto que la mezcla se calentó hasta 75º durante 2 horas. El producto bruto se purificó, después de la extracción con acetato de etilo, mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes del primer producto que eluye se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ílico menos polar (206 mg).
MS (ESP): 412 (MH^{+}) para C_{16}H_{15}F_{2}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m solapado por H_{2}O, \sim2H); 3,93 (que solapa m, 3H); 4,28 (t, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,75 (br s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,03 (s, 1H).
El segundo producto que eluye fue el 1-isómero (105 mg).
MS (ESP): 412 (MH^{+}) para C_{16}H_{15}F_{2}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,81 (m, 2H); 3,33 (m solapado por H_{2}O, \sim2H); 3,92 (que solapa m, 3H); 4,26 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,74 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 76 (5R)-3-(4-(1-Isopropilsulfonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) en agua (5 ml), que se diluyó entonces con acetona (10 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido (0,84 g, 10 mM). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota cloruro de isopropilsulfonilo (285 mg, 2 mM). Después de agitar durante 5 horas, se añadió una porción igual de cloruro de sulfonilo, y se continuó la agitación durante 18 horas. La mayor parte de la acetona se eliminó por evaporación, el residuo se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de magnesio). El aceite residual se purificó, después de la evaporación, mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (205 mg).
MS (ESP): 450 (MH^{+}) para C_{20}H_{24}FN_{5}O_{4}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,37 (d, 6H); 2,53 (br, 2H); 3,22 (heptete, 1H); 3,56 (td, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,92 (m, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,19 (td, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Ejemplo 77 (5R)-3-(4(1-Metilsulfonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se suspendió hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) en diclorometano (15 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mM), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC en nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (229 mg, 2 mM), y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el sólido precipitado, y la disolución orgánica se concentró, después se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg).
MS (ESP): 422 (MH^{+}) para C_{18}H_{20}FN_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,52 (br, 2H); 2,92 (s, 3H); 3,34 (t, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 6,01 (br,1H); 7,23 (dd, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Ejemplo 78 (5R)-3-(4-(1-Etilsulfonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fuorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
El hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) se trató con cloruro de etanosulfonilo, esencialmente como en el Ejemplo 77, para dar el producto deseado (21 mg) después de la cromatografía.
MS (ESP): 436 (MH^{+}) para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{4}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 1,39 (t, 3H); 2,55 (br, 2H); 3,02 (q, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,94 (dd, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,92 (br, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Ejemplo 79 (5R)-3-(4-(1-Trifluorometilsulfonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató el hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) con cloruro de trifluorometanosulfonilo, esencialmente como en el Ejemplo 76. El material bruto se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® con 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (444 mg).
MS (ESP): 476 (MH^{+}) para C_{18}H_{17}F_{4}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (br, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,02 (br, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Ejemplo 80 (5R)-3-(4-(1-(3-Cloropropil)sulfonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató el hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) con cloruro de 3-cloropropilsulfonilo, esencialmente como en el Ejemplo 76. Después de la reacción, el precipitado se filtró, se lavó con agua (10 ml), con éter dietílico (2 x 10 ml), y se secó para dar el producto deseado (245 mg).
MS (ESP): 484 (MH^{+}) para C_{20}H_{23}ClFN_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,12 (quintete, 2H); 2,49 (br, oscurecido por DMSO, \sim2H); 3,21 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,89 (que solapa m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,01 (br, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
Ejemplo 81 (5R)-3-(4-(1-(2-Metoxietil)sulfonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se trató el hidrocloruro de (5R)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) con cloruro de 2-metoxietilsulfonilo, esencialmente como en el Ejemplo 79. La cromatografía dio el producto deseado (65 mg).
MS (ESP): 466 (MH^{+}) para C_{20}H_{24}FN_{5}O_{5}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,55 (br, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,50 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,91 (br, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Ejemplo 82 (5R)-3-[3-Fluoro-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
34
Se agitó (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (Ejemplo 83; 1,25 g, 3,5 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,93 g, 4,3 mmoles) en agua (10 ml), y se agitó durante 18 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración, y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, lavando con 25% de acetona en diclorometano, y eluyendo después con 5 a 7% de metanol en diclorometano para dar el producto del título (1,152 g).
MS (ESP): 377 (MH^{+}) para C_{17}H_{17}FN_{4}O_{3}S
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,57 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,84 (m, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 83 (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
35
Se disolvió (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-azidometiloxazolidin-2-ona (2 g, 5,7 mmoles) en dioxano (10 ml). Se añadió biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (3,1 ml, 28,7 mmoles), y se puso a reflujo en nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en diclorometano, para dar el compuesto del título (1,51 g).
MS (ESP): 361 (MH^{+}) para C_{17}H_{17}FN_{4}O_{2}S
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
Los Ejemplos 82 y 83 anteriores se prepararon a partir de los intermedios a continuación:
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-azidometiloxazolidin-2-ona
Se calentaron en N,N-dimetilformamida (75 ml) a 80ºC durante 2 horas el éster (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico (8 g, 19,7 mmoles) y azida sódica (4 g, 61,5 mmoles). Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con tampón de fosfato de potasio (pH 7) y con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, el producto del título se obtuvo como un aceite marrón (\sim7 g, bruto).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,71 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,50 (m, 1H).
Éster (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
36
Se disolvió (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (14 g, 45,3 mmoles) en diclorometano (300 ml), y se añadió trietilamina (8,8 ml, 63,3 mmoles). Se enfrió hasta -20ºC, y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,22 ml, 54,4 mmoles) disuelto en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se paralizó con tampón de fosfato de potasio (pH 7). El diclorometano se eliminó a vacío y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título (16,9 g) se precipitó en diclorometano por adición de hexano.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,07 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H).
(5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
Se disolvió 4-(2-fluoro-4-benciloxicarbonilamino-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano (15,3 g, 44,6 mM) en tetrahidrofurano seco (175 ml), y se agitó en nitrógeno a -70ºC. Se hizo pasar n-butil-litio (1,6 M) en hexanos, 30 ml, 175 mM) a lo largo de 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -60º, y la mezcla se agitó entonces otros 10 minutos a -70ºC. Se añadió gota a gota, durante 10 minutos, una disolución de butirato de (R)-glicidilo (6,42 g, 44,62 mM), disuelto en tetrahidrofurano seco (10 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -60º, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metanol (29 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos solamente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml). El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), con salmuera (100 ml), y se secó (sulfato de magnesio). Se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó en una columna Sinter con 300 g de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones pertinentes se combinaron, se redujeron hasta un volumen pequeño, y se diluyeron con un exceso de isohexano para precipitar el producto deseado (11,3 g).
MS (ESP): 310 (MH^{+}) para C_{15}H_{16}FNO_{3}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,52 (m solapado por DMSO, \sim2H); 2,78 (t, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,06 (dd, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,19 (t, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,47 (dd, 1H).
4-(2-Fluoro-4-benciloxicarbonilaminofenil)-3,6-dihidro-2H-tiopiran
37
Se disolvió 4-(2-fluoro-4-aminofenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano (9,8 g, 46,8 mM) en diclorometano seco (196 ml), se añadió piridina (6,23 g, 79,1 mM), y la mezcla se agitó en nitrógeno a -20º. Se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de bencilo (9,54 g, 53,9 mM) disuelta en diclorometano seco (25 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 M (200 ml), después con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó hasta un volumen pequeño. La adición de isohexano (300 ml) precipitó el producto deseado (15,5 g).
MS (ESP negativo): 342 (M-H^{-}) para C_{19}H_{18}FNO_{2}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,50 (s, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,26 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,99 (s, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,38 (m, 6H); 10,01 (s, 1H).
4-(2-Fluoro-4-aminofenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano
Se suspendieron 4-hidroxi-4-(2-fluoro-4-aminofenil)-tetrahidrotiopirano (11,35 g, 50 mM) e hidroxitolueno butilado (50 mg) como antioxidante en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (37%, 200 ml) y agua (50 ml), y se agitó a 80º en nitrógeno durante 18 horas. Se añadió ácido acético glacial (150 ml), y la reacción continuó a 80º durante otras 5 horas. Después de enfriar, la reacción se puso básica por adición con precaución de amoníaco concentrado y hielo. La mezcla se extrajo con éter dietílico (400 ml), el extracto se lavó con agua (100 ml), con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó para dar el producto del título (10 g) como un aceite oscuro.
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,59 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br, 2H); 5,93 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,39 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H).
Ejemplo 84 (5R)-3-[4-(1,1-dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
38
Se disolvió (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0,7 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se añadió gota a gota, con enfriamiento con hielo, ácido metacloroperbenzoico (\sim70%, 0,54 g, \sim2,2 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml). Se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio, con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con agua. Se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con 3% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título (197 mg).
MS (ESP): 393 (MH^{+}) para C_{17}H_{17}FN_{4}O_{4}S
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,97 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,93 (m, 3H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).
Ejemplo 85 (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
39
Se agitó (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (Ejemplo 86; 0,86 g, 2,3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,50 g, 2,4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el producto del título (0,69 g).
MS (ESP): 395 (MH^{+}) para C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{3}S
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (brs, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,97 (brs, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (brs, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,85 (brs, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,75 (brs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,20 (brs, 1H).
Ejemplo 86 (5R)-3-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona
Se disolvió el éster (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metílico del ácido metanosulfónico (1,1 g, 5,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml), y se añadió azida sódica (0,35 g, 5,43 mmoles). Se calentó a 60º durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite. La azida intermedia bruta no se caracterizó. Se recogió en 1,4-dioxano (20 ml), se añadió biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (1,0 g, 10,9 mmoles), y se puso a reflujo durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0,62 g).
MS (ESP): 379 (MH^{+}) para C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{2}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,43 (brs, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (brs, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,98 (brs, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,19 (brs, 1H).
Los Ejemplos anteriores 85 y 86 se prepararon a partir de los intermedios preparados de forma análoga a los usados en los Ejemplos 82 y 83.
Ejemplo 87 (5R)-3-[3,5-Difluoro-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-5-(1,2,3-triazol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
40
Se agitó (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (Ejemplo 88; 0,48 g, 1,3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (0,28 g, 1,4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración, y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. La cristalización en diclorometano dio el compuesto del título (0,38 g).
MS (ESP): 395 (MH^{+}) para C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{3}S
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,41 (brs, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,67 (brs, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,88 (m, 2H); 5,24 (m, 1H); 5,76 (brd, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,86 (s, 2H).
Ejemplo 88 (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-5-(1,2,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona
41
Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite, 148 mg, 3,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml), y se añadió 1,2,3-triazol (0,26 g, 3,7 mmoles) en nitrógeno. Se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, y se añadió el éster (5R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico (véase el Ejemplo 86; 1,0 g, 2,47 mmoles). Se calentó hasta 75ºC durante 3,5 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (5%, 100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice con un gradiente de 10-50% de acetato de etilo en hexanos dio el compuesto del título (0,65 g).
MS (ESP): 379 (MH^{+}) para C_{17}H_{16}F_{2}N_{4}O_{2}S
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,53 (m, 2H); 2,89 (dd, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,83 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,96 (brs, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,79 (d, 2H).
Ejemplo 89 5(R)-(3-Oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
La Solicitud PCT nº GB99/01753 (número de Publicación WO 99/64417) describe la preparación de 5(R)-hidroximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluoro-fenil)oxazolidin-2-ona (Ejemplo 4 de Referencia del documento GB99/01753), que se hace reaccionar con condiciones de Mitsunobu con 3-hidroxiisoxazol para dar 5(R)-isoxazol-3-iloximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona (Ejemplo 5 de Referencia del documento GB99/01753). La purificación (mediante cromatografía en columna), y la reacción subsiguiente con cloroformiato de 1-cloroetilo, y el tratamiento subsiguiente da 5(R)-isoxazol-3-iloximetil-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 6 de Referencia del documento GB99/01753).
Durante la reacción de Mitsunobu, el nucleófilo bidentado 3-hidroxiisoxazólico reacciona con 5(R)-hidroximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona para dar una cantidad de 5(R)-(3-oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona. El fracaso en la purificación (por ejemplo mediante una cromatografía de columna adecuada) del producto de la reacción de Mitsunobu descrito en el documento GB99/01753, antes de la reacción subsiguiente con cloroformiato de 1-cloroetilo y del tratamiento usando ácido clorhídrico, da una cantidad de 5(R)-(3-oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)-oxazolidin-2-ona como la sal de hidrocloruro, que se identifica en la mezcla mediante NMR TOCSY de correlación (espectroscopía de correlación total), en la que el carbono metilénico unido al nitrógeno del anillo isoxazolónico tiene un desplazamiento de 48 ppm (característico de este enlace), y mediante LC-MS (MH+ 378 -
menos cloruro) usando una columna Hichrom RPB C-18, 5 mm, 25 cm x 0,46 mm i.d.; eluyente - 650 ml de agua, 350 ml de acetonitrilo, 1 ml de TFA (Biograde); caudal - 1,5 ml/min; tiempos de retención de piperideno enlazado mediante N-Rt = 2,0 min, y de piperideno enlazado mediante O-Rt = 3,25 min.
42
Ejemplo 90 5(R)-(3-Oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1-(3-terc-butoxi-2(S)-hidroxipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
43
Se añadió la sal de hidrocloruro de (4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona (264 mmoles; Ejemplo 6 de Referencia del documento GB99/01753, preparado como se describe en el Ejemplo 89 sin purificación, después de la reacción de Mitsunobu de 3-hidroxiisoxazol que se hace reaccionar con 5(R)-hidroximetil-3-(4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona) a ácido 3-terc-butoxi-2(S)-hidroxipropanoico (343 mmoles) en dimetilformamida (DMF) a 20-25ºC. A la mezcla se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; 0,4 eq.) y más DMF (hasta 6 vol.). La disolución se colocó en una atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta 16-18ºC, y se añadió Et_{3}N (1,5 eq.). Se añadió gota a gota hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCl; 1,4 eq.), disuelto en agua (1,5 vol.), manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Después de aproximadamente una hora, la reacción estaba terminada, y se añadió terc-butil-metil-éter (MTBE; 1 vol.), seguido de agua (12 vol.). Después de agitar vigorosamente durante 1 hora, el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y con MTBE, y se secó a vacío a 35-40ºC.
El producto resultante (3,71 kg) se disolvió en DCM (8,5 litros), y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/iso-hexano (80:20) recogiendo las fracciones apropiadas y eliminando el disolvente a presión reducida para dar de 5(R)-isoxazol-3-iloximetil-3-(4-(1-(3-terc-butoxi-2(S)-hidroxipropanoil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona como una espuma blanca (3,03 kg, 82% de rendimiento). La columna se eluyó adicionalmente con metanol (50,5 litros), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar una goma marrón (100 g). La trituración de la goma con EtOAc (500 ml) dio el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (100 g).
IR (disco de KBr) (cm^{-1}) 1737 (C=O, oxazolidinona), 1638 (C=O, amida); MS (MH+) 522; ^{1}H NMR (500 MHz) asignado vía TOCSY y HMQC (espectro de coherencia cuántico múltiple heteronuclear - con relación A 1H/13C) - el carbono metilénico unido al nitrógeno del anillo isoxazolónico tiene un desplazamiento de 49 ppm (característico de este enlace).
Ejemplo 91 5(R)-(3-Oxo-isoxazol-2-ilmetil)-3-(4-(1-(2(S),3-dihidroxipropanoil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 90 (5,0 g) se suspendió en HCl 4 M en dioxano (25 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La goma que se formó se lavó con dioxano (20 ml), y se trituró con isobutanol (50 ml). El sólido que resultó se lavó con isobutanol (2 x 10 ml), y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,4 g). ^{1}H NMR (500 MHz) asignado espectros de correlación vía TOCSY y HMQC. El carbono metilénico unido al nitrógeno del anillo isoxazolónico tiene un desplazamiento de 47 ppm (característico de este enlace frente al enlace mediante O); MS (MH+) 466.
Ejemplo 92
Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen un compuesto de fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un este hidrolizable in vivo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 500
Lactosa Ph.Eur. 430
Croscarmelosa sódica 40
Polivinilpirrolidona 20
Estearato de magnesio 10
(b) Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph.Eur. 179
Croscarmelosa sódica 12
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3
(c) Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph.Eur. 229
Croscarmelosa sódica 12
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3
(d) Comprimido IV mg/comprimido
Compuesto X 1
Lactosa Ph.Eur. 92
Croscarmelosa sódica 4
Polivinilpirrolidona 2
Estearato de magnesio 1
(e) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph.Eur. 389
Croscarmelosa sódica 100
Estearato de magnesio 1
(f) Inyección I
Compuesto X 50% p/v
Disolución acuosa isotónica Hasta 100%
(g) Inyección II (por ejemplo, bolo)
Compuesto X 10% p/v
Disolución acuosa isotónica Hasta 100%
(h) Inyección III
Compuesto X 5% p/v
Disolución acuosa isotónica Hasta 100%
(i) Inyección IV (por ejemplo, infusión)
Compuesto X 1% p/v
Disolución acuosa isotónica Hasta 100%
Para ayudar a la formulación, se pueden usar tampones, tensioactivos farmacéuticamente aceptables, aceites o codisolventes tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol, agentes de deslizamiento (tales como dióxido de silicio) o agentes complejantes tales como ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina). También, se pueden lograr, si se desean, mejoras en la solubilidad acuosa, por ejemplo, mediante conjugación de un compuesto de fórmula (I) con un fosfolípido (tal como un derivado de (fosfo)colina) para formar una emulsión de micelas.
Nota: las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I & II (Ed. A.R. Gennaro (Chairman) et al; Publisher: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 19ª Edición-1995) y "Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design" (Ed. M.E. Aulton; Publisher: Churchill Livingstone; publicado primeramente en 1988). Los comprimidos (a) - (d) se pueden revestir (mediante polímero) por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento entérico de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo,
45
en la que
HET es un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado mediante N, que contiene (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S, junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional; anillo el cual está opcionalmente sustituido en un átomo C con un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo está opcionalmente sustituido en un átomo C con 1 ó 2 grupos alquilo (C1-4); y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no esté de ese modo cuaternizado) con alquilo (C1-4); o
HET es un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado mediante N, que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo enlazante), anillo el cual está sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo, y opcionalmente está sustituido en cualquier átomo C disponible con 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-4);
Q se selecciona de Q1 a Q9:
46
47
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en las que R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro;
en las que A_{1} es carbono o nitrógeno; B_{1} es O o S (o, en el caso solamente de Q9, NH); X_{q} es O, S, o N-R^{1} (en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4)); y en las que
en Q7 cada A_{1} se selecciona independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 está enlazado a T vía cualquiera de los átomos A_{1} (cuando A_{1} es carbono), y está enlazado, en el anillo de 5 miembros, vía el átomo de carbono especificado, o vía A_{1} cuando A_{1} es carbono; Q8 está enlazado a T vía cualquiera de los átomos de carbono especificados en el anillo de 5 miembros, y está enlazado al anillo benzo vía cualquiera de los dos átomos de carbono especificados en cada lado del enlace enlazante mostrado; y Q9 está enlazado vía cualquiera de los dos átomos de carbono especificados en cada lado del enlace enlazante mostrado;
en las que T se selecciona de los grupos (TA) a (TD) a continuación (en los que AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 se definen aquí más abajo);
(TA) T se selecciona de los siguientes grupos:
(TAa) AR1, AR1-alquil(C1-4)-, AR2 (enlazado a carbono), AR3;
(TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
(TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
(TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
(TAe) AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2);
(TAf) un sistema de anillo heteroarílico de 5 miembros (completamente insaturado), enlazado mediante N, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;
(TAg) una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada mediante carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición enlazante; o
(TB) T se selecciona de los siguientes grupos:
(TBa) halo o alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, -NRvRw, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)-S(O)_{q}-(q es 0, 1 ó 2), CY1, CY2 o AR1};
(TBb) -NRv^{1}Rw^{1};
(TBc) etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo;
(TBd) R^{10}CO-, R^{10}S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2) o R^{10}CS-
en las que R^{10} se selecciona de los siguientes grupos:
(TBda) CY1 o CY2;
(TBdb) hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)-etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo o 2-(AR2)etenilo; o
(TBdc) alquilo(C1-4) {opcionalmente sustituido como se define en (TBa) anteriormente, o con alquil(C1-4)-S(O)_{p}
NH- o alquil(C1-4)-S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
en los que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rv^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-8); Rw^{1} es hidrógeno, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-CO- o alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 1 ó 2); o
(TC) T se elige de los siguientes grupos:
(TCa) un anillo monocíclico de 4 miembros, completamente saturado, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3};
(TCb) un anillo monocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
(TCc) un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (opcionalmente oxidado), y enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular, anillo monocíclico el cual está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante; o
(TD) T se selecciona de los siguientes grupos:
(TDa) un sistema anular bicíclico de tipo espiro que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares como el único heteroátomo anular, constando la estructura de un sistema anular de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) sustituido (pero no adyacente a la posición enlazante) con un anillo de 3, 4 ó 5 miembros enlazado a un carbono espiro; sistema anular bicíclico que:
(i) está completamente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono sp^{2} enlazante;
(ii) contiene un grupo -N(Rc)- en el sistema anular (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
(iii) está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible; o
(TDb) un sistema anular bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros (enlazado vía un átomo de nitrógeno anular o un átomo de carbono sp^{3} o sp^{2} anular) que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares (y opcionalmente un heteroátomo anular O o S adicional), conteniendo la estructura un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; sistema anular bicíclico el cual:
(i) está totalmente saturado excepto (cuando sea apropiado) en un átomo de carbono enlazante sp^{2};
(ii) contiene un heteroátomo O o S, o un grupo -N(Rc)- en el anillo (al menos dos átomos de carbono alejados de la posición enlazante cuando el enlace es vía un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^{2}), o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición enlazante), y
(iii) está sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono anular disponible;
en los que Rc se selecciona de los grupos (Rc1) a (Rc5):
(Rc1) alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcanoilo(C1-4) (incluyendo disustitución geminal) y/u opcionalmente monosustituido con ciano, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, fenilo (opcionalmente sustituido del mismo modo que AR definido en lo sucesivo), alquil(C1-4)S(O)q- (q es 0, 1 ó 2); o, en cualquiera menos en el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo(C1-6), está opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y fluoro, y/u opcionalmente monosustituido con oxo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)-amino, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH- o alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N- (p es 1 ó 2)};
(Rc2) R^{13}CO-, R^{13}SO_{2}- o R^{13}CS-,
en los que R^{13} se selecciona de (Rc2a) hasta (Rc2e):
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(Rc2b) hidrógeno, alcoxi(C1-4)carbonilo, trifluorometilo, -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], etenilo, 2-alquil(C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-nitro-etenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, 2-(AR2a)etenilo;
(Rc2c) alquilo(C1-10) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi(C1-10), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], y amino; y/u opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfinato [-P(OH)_{2}y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, fluoroalquil(C1-4)S(O)_{p}
NH-, fluoroalquil-(C1-4)S(O)_{p}(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}- [estando el grupo alquilo(C1-4) del alquil(C1-4)S(O)_{q}- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi(C1-4), alcanoilo(C1-4), fosforilo [-O-P(O)(OH)_{2}, y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], fosfirilo [-O-P(OH)_{2} y sus derivados mono- y di-alcoxílicos(C1-4)], amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)-alcoxi(C1-4)carbonilo, carboxi, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alcanoil(C1-6)amino, alcoxi(C1-4)carbonilamino, N-alquil(C1-4)-N-alcanoil(C1-6)amino, alquil(C1-4)aminocarbonilo, di(alquil(C1-4))aminocarbonilo, alquil(C1-4)S(O)_{p}NH-, alquil(C1-4)S(O)_{p}-(alquil(C1-4))N-, alquil(C1-4)S(O)_{q}-, AR1-S(O)_{q}-,
AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}- y también grupos que contienen versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 y AR3], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_{q}-, AR2-S(O)_{q}-, AR3-S(O)_{q}-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2), y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3);
(Rc2d) R^{14}C(O)O-alquilo(C1-6) en el que R^{14} es AR1, AR2, alquil(C1-4)amino (estando el grupo alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)carbonilo o con carboxi), benciloxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-10) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)};
(Rc2e) R^{15}O- en el que R^{15} es bencilo, alquilo(C1-6) {opcionalmente sustituido como se define para (Rc2c)}, CY1, CY2 o AR2b;
(Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(alquil(C1-4)aminocarbonil)etenilo, 2-(alcoxi(C1-4)carbonil)etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil(C1-4))etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, o de la fórmula (Rc3a)
49
en la que X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17}, -NHR^{17} y -N(R^{17})_{2};
en los que R^{17} es hidrógeno (cuando X^{00} es -NHR^{17} y-N(R^{17})_{2}), y R^{17} es alquilo(C1-4), fenilo o AR2 (cuando X^{00} es -OR^{17}, -SR^{17} y -NHR^{17}); y R^{16} es ciano, nitro, alquil(C1-4)sulfonilo, cicloalquil(C4-7)sulfonilo, fenilsulfonilo, alcanoilo(C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilo;
(Rc4) tritilo, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- o RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, en los que Rd es alquilo(C1-6); Re es hidrógeno o alquilo(C1-6), o Rd y Re juntos forman una cadena de alquileno(C3-4); Rf es hidrógeno, alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), -NRvRw [en el que Rv es hidrógeno o alquilo(C1-4); Rw es hidrógeno o alquilo(C1-4)], alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6), di-alquil(C1-4)amino-alcoxi(C2-6); Rg es alquilo(C1-6), hidroxi o alcoxi(C1-6); Rh es hidrógeno o alquilo(C1-6); Ri es hidrógeno, alquilo(C1-6), AR1, AR2, AR2a, AR2b; y Rj es hidrógeno o alquilo(C1-6);
en los que
AR1 es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido;
AR2 es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular, o un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
AR2a es una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo;
AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, sistemas AR2 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular;
AR3 es un anillo heteroarílico bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que retienen cierto grado, pero no completo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, sistemas AR3 que no tienen insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico;
AR4 es un anillo heteroarílico tricíclico de 13 ó 14 miembros opcionalmente sustituido, completamente insaturado (es decir, con el grado máximo de insaturación), que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ninguno de los enlaces O-O, O-S o S-S), y enlazado vía un átomo de carbono anular en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, sistemas AR4 que retienen cierto grado, pero no todo, de insaturación), enlazada vía un átomo de carbono anular, o enlazada vía un átomo de nitrógeno anular si el anillo no está cuaternizado de ese modo, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico;
CY1 es un anillo ciclobutílico, ciclopentílico o ciclohexílico opcionalmente sustituido;
CY2 es un anillo ciclopentenílico o ciclohexenílico opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, en el que Q es Q1, en el que R^{2} y R^{3} son independientemente hidrogeno o fluoro, y los grupos definidos en (TCa) a (TCc) se definen mediante las fórmulas (TC1) a (TC4):
50
en las que en (TC1): >A_{3}-B_{3}- es >C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en las que en (TC2): m1 es 0, 1 ó 2; >A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en las que en (TC3): m1 es 0, 1 ó 2; >A_{3}-B_{3}- es >C(Rq)-CH(Rr)- (excepto cuando Rq y Rr juntos son ambos hidrógeno), y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc);
en la que en (TC4): n1 es 1 ó 2; o1 es 1 ó 2; y n1 + o1 = 2 ó 3; >A_{3}-B_{3}- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)- o >N-CH_{2}-, y G es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo(C1-4) (además de cuando tal sustitución está definida mediante >A_{3}-B_{3}-), hidroxi, alcoxi(C1-4) o alcanoil(C1-4)oxy;
en las que en (TC1), (TC2) y (TC4), m1, n1 y o1 son como se definen anteriormente:
>A_{3}-B_{3}- es >N-CH_{2}- y G es >C(R^{11})(R^{12}), >C=O, >C-OH, >C-alcoxi(C1-4), >C=N-OH, >C=N-alcoxi(C1-4), >C=N-NH-alquilo(C1-4), >C=N-N(alquil(C1-4))_{2} (estando los dos últimos grupos alquilo(C1-4) anteriores en G opcionalmente sustituidos con hidroxi), o >C=N-N-CO-alcoxi(C1-4); en los que > representa dos enlaces sencillos;
Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo(C1-4) o alcanoil(C1-4)oxi;
Rr es (independientemente cuando sea apropiado) hidrógeno o alquilo(C1-4);
R^{11} es hidrógeno, alquilo(C1-4), fluoro-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4) o hidroxi-alquilo(C1-4), y R^{12} es -[C(Rr)(Rr)]_{m2}-N(Rr)(Rc) en la que m2 es 0, 1 ó 2;
y, excepto la sustitución del anillo definida mediante G, >A_{3}-B_{3}- y Rp, cada sistema anular puede estar opcionalmente sustituido además en un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A_{3}- mediante hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), fluoroalquilo(C1-4) (incluyendo trifluorometilo), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), amino, amino-alquilo(C1-4), alcanoil(C1-4)amino, alcanoil(C1-4)amino-alquilo(C1-4), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=O) (excepto cuando G es >N-Rc y Rc es el grupo (Rc2) definido aquí anteriormente) o seleccionado independientemente de Rc; y también hidroxi o halo (los dos últimos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- ó -S-);
en los que AR es fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo(C1-4) opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; y un sistema anular heteroarílico bicíclico 5/6 ó 6/6 opcionalmente sustituido, en el que los sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos pueden estar enlazados vía un átomo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, y en el que los sistemas anulares heteroarílicos tanto monocíclicos como bicíclicos están enlazados vía un átomo de carbono anular y pueden estar (parcialmente) hidrogenados; y
Rc se selecciona de los grupos (Rc1) a (Rc5) definidos en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1 y 2, en el que los sustituyentes opcionales en AR se seleccionan independientemente de halo, alquilo(C1-4), hidroxi, nitro, carbamoilo, alquil(C1-4)carbamoilo, di-(alquil(C1-4))carbamoilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquil(C1-4)amino, di(alquil(C1-4))amino, alquil(C1-4)S(O)_{q}- (q es 0, 1 ó 2), carboxi, alcoxi(C1-4)carbonilo, alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoilo(C1-4), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)S(O)_{2}
amino, alcanoil(C1-4)amino, benzoilamino, benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi(C1-4) o ciano), furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)imino-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), nitroalquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), alcano(C1-4)sulfonamido, aminosulfonilo, alquil(C1-4)aminosulfonilo y di-(alquil(C1-4))aminosulfonilo.
4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1-3, en el que los grupos definidos en (TCa) a (TCc), y (TC1) a (TC4), se definen mediante las fórmulas (TC5) a (TC11):
51
52
en las que Rc es como se define en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de la fórmula (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
53
en la que HET es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp1 y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo [en los que AR es fenilo, fenil-alquilo (C1-4), naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno], alquilo (C1-4), carboxi, alcoxi (C1-4)-carbonilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-4)metilo o carbamoílo, y Rcp es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil (C1-4))etenilo, o Rcp tiene la fórmula R^{10p}CO-, R^{10p}SO_{2}- o R^{10p}CS- {en las que R^{10p} es hidrógeno, alquilo (C1-5) [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido con alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)S(O)_{q}-, alquil (C1-4)amino, alcanoilo (C1-4), naftoxi, alcanoil (C2-6)amino o alquil (C1-4)S(O)_{p}NH-, en la que p es 1 ó 2, y q es 0, 1 ó 2], imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina o naftiridina, o R^{10p} tiene la fórmula R^{11p}C(O)Oalquilo (C1-6), en la que R^{11p} es alquilo (C1-6)}, o Rcp tiene la fórmula RfC(=O)C(=O)- en la que Rf es alcoxi (C1-6).
6. Un compuesto de la fórmula (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que HET es triazol o tetrazol.
7. Un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es:
((5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropyridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-difluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-(4-(1-(2-Hidroxiacetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihidroxipropionil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. Un compuesto, según la reivindicación 1, que es:
(5R)-3-(3,5-Difluoro-4-(3,6-dihidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-oxazolidin-2-ona.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables, o ésteres hidrolizables in vivo del mismo, que comprende de (a) a (d):
(a) modificar un sustituyente o introducir un sustituyente en otro compuesto de fórmula (I);
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
54
en la que Y es un grupo desplazable (que puede estar preformado, tal como cloro o mesilato, o se puede generar in situ, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu)
con un compuesto de fórmula (III):
(III)HET
en la que HET es una forma de base libre de HET-H, o un HET-anión formado a partir de la forma de base libre; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
(IV)Q-Z
en la que Z es un grupo isocianato, amina o uretano, con un epóxido de la fórmula (V):
55
(d) para HET como 1,2,3-triazol, llevar a cabo una cicloadición vía la azida (en la que Y en (II) es azida); y después, si es necesario: (i) eliminar cualquier grupo protector; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un medicamento.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113299D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
MXPA04002303A (es) 2001-09-11 2004-06-29 Astrazeneca Ab Oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.
WO2003035073A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
KR100445437B1 (ko) * 2002-02-08 2004-08-21 한국과학기술연구원 네오마이신-옥사졸리디논 헤테로 이합체, 그의 제조방법및 그의 용도
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7199143B2 (en) 2002-02-28 2007-04-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2477344A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring) methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
AU2003259159A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
TW200420573A (en) * 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
DE60309504T2 (de) 2002-11-21 2007-05-16 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5-carbosäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel
EP1581524A2 (en) * 2002-11-28 2005-10-05 AstraZeneca AB Oxazolidinones as antibacterial agents
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229522D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
GB0304723D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306358D0 (en) * 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0306357D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1615916A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Antimicrobial 3.1.0 bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
SI1656370T1 (sl) * 2003-06-03 2012-12-31 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biarilne heterociklične spojine in postopki za njihovo izdelavo in uporabo
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AR045690A1 (es) * 2003-06-03 2005-11-09 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos
EP1646629B1 (en) 2003-07-02 2010-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
CA2529294A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
JP2007500707A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
JP2007503426A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 新規な抗微生物性アリールオキサゾリジノン化合物
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005042523A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Il-Dong Pharm. Co., Ltd. A novel oxazolidinone derivative and manufacturing process thereof
WO2005061468A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CA2566963A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3-[4-{6-substituted alkanoyl pyridin-3-yl}-3-phenyl]-5-(1h-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
WO2005116023A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
CN100360525C (zh) * 2004-09-16 2008-01-09 中国科学院上海药物研究所 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途
KR100629327B1 (ko) 2004-10-20 2006-09-29 한국과학기술연구원 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
JP5534497B2 (ja) 2005-06-08 2014-07-02 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール類の合成方法
JP5395432B2 (ja) 2005-08-24 2014-01-22 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
EP1934237A2 (en) 2005-08-24 2008-06-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP2004640A1 (en) * 2006-02-08 2008-12-24 Pfizer Products Inc. Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents
CN100406455C (zh) * 2006-02-20 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
WO2008021338A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
US8575337B2 (en) 2008-06-24 2013-11-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having fused ring
EP2757104B1 (en) * 2008-10-10 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds used in the synthesis of oxazolidinones
ES2734724T3 (es) 2009-02-03 2019-12-11 Merck Sharp & Dohme Forma cristalina de dihidrogenofosfato de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
CN101792437B (zh) * 2010-03-10 2012-01-25 天津药物研究院 一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途
US9464062B2 (en) 2012-11-28 2016-10-11 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Disubstituted oxazolidin-2-ones 5-hydroxytryptamine receptor 2B activity modulators
CA2986349A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Anavex Life Sciences Corp. Crystal forms of tetrahydro-n,n-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine hydrochloride, processes of making such forms, and their pharmaceutical compositions
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2020234636A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
CN111560014A (zh) * 2020-05-13 2020-08-21 河南科技大学第一附属医院 一种杀菌消毒所用噁唑链接三唑类药物分子及其制备方法和应用

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2338268A1 (fr) 1976-01-16 1977-08-12 Nativelle Spa Nouveaux derives d'oxazolidinone, preparation et application a la synthese d'aryloxypropanolamines
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2458547B2 (fr) 1978-06-09 1986-05-16 Delalande Sa Nouvelles n-aryle azolones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
CH647772A5 (fr) * 1979-05-07 1985-02-15 Delalande Sa Derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydro-furanone-2, leurs procedes de preparation, et medicament les contenant.
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
CA1260948A (en) 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
DE68929303T2 (de) 1988-09-15 2002-05-02 Upjohn Co 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
JP3176626B2 (ja) 1991-11-01 2001-06-18 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類
DE69329106T2 (de) * 1992-04-30 2001-03-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
CA2136324A1 (en) 1992-07-08 1994-01-20 Steven Joseph Brickner 5'-indolinyl oxazolidinones useful against mycobacterium tuberculosis
HUT74099A (en) * 1992-12-08 1996-11-28 Upjohn Co Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing the same
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5521202A (en) * 1993-04-07 1996-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE69419523T2 (de) * 1993-11-22 1999-11-25 Upjohn Co Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester
TW286317B (es) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH07309850A (ja) 1994-05-16 1995-11-28 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、表示装置
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
ES2123889T3 (es) 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
CN1046520C (zh) * 1994-11-15 1999-11-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂
NZ302844A (en) * 1995-02-03 1999-06-29 Upjohn Co Antimicrobial hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinones
US6124334A (en) * 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
CA2218088A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
SK18898A3 (en) 1995-08-14 1998-07-08 Scripps Research Inst Method compositions useful for inhibition of 'alpha'v'beta'5 mediated angiogenesis
CN1072222C (zh) * 1995-09-01 2001-10-03 法玛西雅厄普约翰公司 以c－c键连接于4－8元杂环环的苯基噁唑烷酮
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
DE69625238T2 (de) * 1995-09-15 2003-07-24 Upjohn Co Alpha,beta-gesättigte und -ungesättigte 3-aryl-5-aminomethyl-butyrolactone antibakterielle mittel
ES2214546T3 (es) 1995-09-15 2004-09-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY N-oxidos de aminoariloxazolidinona.
GB9521508D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
ZA969622B (en) * 1995-12-13 1998-05-15 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring.
EP0874629B1 (en) 1995-12-21 2004-05-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9604301D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2176643C2 (ru) * 1996-04-11 2001-12-10 Фармация Энд Апджон Компани Способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов, способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов, оксазолидинонсульфонат
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3973697A (en) 1996-08-21 1998-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
KR100307211B1 (ko) * 1997-05-24 2001-11-30 손 경 식 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
EP0984947B8 (en) 1997-05-30 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001514259A (ja) * 1997-08-29 2001-09-11 ゼネカ・リミテッド アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
US6140318A (en) * 1997-10-23 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
RU2205822C2 (ru) * 1997-11-07 2003-06-10 Фармация Энд Апджон Компани Способы получения (s)-оксазолидинонов, (s)-вторичный спирт, соединение, способ получения спирта
GB2332387A (en) * 1997-12-16 1999-06-23 Nestle Sa Method and apparatus for moulding food articles
JPH11322729A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジチオカルバミド酸誘導体
JP3334595B2 (ja) * 1998-03-10 2002-10-15 ダイソー株式会社 オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法
CA2333332A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821938D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3973304B2 (ja) 1998-10-29 2007-09-12 三井化学株式会社 ２−オキサゾリドン誘導体の製造方法
JP2000204084A (ja) 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
DE19901306A1 (de) 1999-01-15 2000-07-20 Bayer Ag Neue Oxazolidinone
DE19905278A1 (de) 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
DE19907701A1 (de) 1999-02-23 2000-08-24 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
DE19909785A1 (de) 1999-03-05 2000-09-07 Bayer Ag Neue, substituierte Isoxazoline
DE10014961A1 (de) 1999-07-08 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Enantiomerentrennung von 3,5-disubstituierten 2-Oxazolidinonen
DE10034625A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Thienyl-Phenyl-Oxazolidinone
DE10034624A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren
HUP0302918A2 (hu) * 2000-07-17 2003-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Mikrobaellenes oxazolidinonszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására
US6410728B1 (en) * 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents

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