MX2007009436A - Combinacion sinergica de xolair/omalizumab/e25 con agente inmunosupresor. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un anticuerpo anti-IgE y cuando menos un agente inmunosupresor adicional, en donde los ingredientes activos estan presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable; para su uso simultaneo, separado, o en secuencia.

Description

COMBINACIÓN SINERG CA DE XOLAIR/OMALIZUMAB/E25 CON AGEN E INMUNOSUPRESOR Antecedentes de la Inven cion Los objetivos gener almente aceptados en el tratamiento de enfermedades alérgicas, s on proporcionar un alivio de los síntomas, mejorar la calidad de vi da, y prevenir las complicaciones, tanto agudas como crónicas. E tratamiento de enfermedades alérgicas varía con la severidad y el tipo de los síntomas. Las metas a corto plazo incluyen aliviar los síntomas inmediatos, mientras que las metas a largo plazo tam bien incluyen evitar reacciones alérgicas futuras. Con el objeto c e alcanzar las metas terapéuticas, con frecuencia es necesario c ar medicación al paciente que tenga una enfermedad alérgica. Por ejemplo, los corticosteroides, tales como dexametasona o prednisfna, reducen la respuesta inmune, y se pueden prescribir para reducir los síntomas en la enfermedad alérgica; las antihistaminas, tales como difenhidramina, pueden proporcionar un buen alivi o de los síntomas leves a moderados, y se puede utilizar la epinefrin a para reducir el hinchamiento de las vías respiratorias y otros síntomas amenazantes de la vida de la enfermedad alérgica. En general, es importante evitar el alérgeno para el tratamiento a largo plazo, en particular con reacción alérgica a alimentos o medicamentos. También, ocasionalmente se recomienda la desensibi ¡zación (inmunoterapia) si no se puede evitar el alérgeno. La desensibilización incluye inyecciones regulares del alérgeno, dadas en dosis crecientes. Por ejemplo, en el asma alérgico, el tratamiento tiene como objetivo controlar los síntomas mediante medicación. Hay una variedad de medicamentos' disponibles para el tratamiento de asma alérgico. Estos medicamer tos incluyen compuestos anti-alérgicos de diferentes clases químicas y terapéutica, tales como, por ejemplo, sustancias anti-inflamatori as, inhibidores de leucotrienos, broncodilatadores, cromolín-sodio y amino- o teo-filina. Los pacientes con asma leve, es decir, que tienen ataques poco frecuentes, pueden utilizar broncodilatadores como sea necesario, mientras que aquéllos con asma significativo, po - ejemplo, con síntomas que se presenten más de dos veces por sem ana, deben ser tratados con medicamentos anti-inflamatorios, de preferencia corticosteroides inhalados, y además con broncodilatadores inhalados. El asma severo agudo requiere de una evaluación médica, y puede requerir hospitalización , oxígeno, y medicamentos i ntravenosos. Sin embargo, en ge neral sigue habiendo una necesidad de mejorar la medicación actualmente disponible con el objeto de controlar los síntomas y do aminorar los procesos subyacentes de la enfermedad, con el fin de satisfacer el desafío terapéutico de controlar la enfermedad alérgica. Breve Descripción de la Invención La presente inve ncion proporciona una composición farmacéutica que comp rtende, como ingredientes activos, un anticuerpo anti-lgE y cu ndo menos un agente que suprime la respuesta inmune. Los ing iredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalrjnente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptaple; para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. También se proporciona un método para la prevención , demora de progreso, o tratamien íto de una enfermedad alérgica, el cual comprende administrar a u m animal de sangre caliente, una canfidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención. En otro aspecto de a invención, se proporciona el uso de la composición de la invenció n en medicina. Adicíonalmente, se p roporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención p ara la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un an mal de sangre caliente que tenga una enfermedad alérgica. En otro aspecto, se proporciona un estuche terapéutico que comprende, como agente activo, una composición de acuerdo con esta invención, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad alérgica Descripción Detallada de la I nvención La presente invención se refiere a una combinación , tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, la cual comprende un anticuerpo anti-lgE, y cuando menos un agente inmunosupresor, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente acepta ble, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamen te aceptable; para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en especial en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad alérgica, especialmente asma alérgico, rinitis alérg lica de temporada, rinitis alérgica perenne, dermatitis atópica, rinos ¡inusitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , alerg ia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate, y er fermedades y condiciones asociadas con enfermedades alérgicas. El anticuerpo ant IgE y cuando menos un agente inmunosupresor, se puede ¡n dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de com ilinaciones fijas diferentes, con cantidades distinguidas de los compo mentes. Las partes del estuche de partes se pueden entonces administrar, por ejemplo, cronológicamente escalonadas, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo igua es o diferentes para cualquier parte del estuche de partes. De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal maner a que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el US D combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes. De preferencia, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo, una mejora mutua del efecto de los ngredientes activos, efectos convenientes adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva ?le uno o cada uno de los ingredientes activos, y en especial un s nergismo, por ejemplo, un efecto más que aditivo, entre un anticuerpo anti-lgE, respectivamente, y el cuando menos un compuesto adicional, como se mencionó anteriormente. Un "anticuerpo anti-l<jE", dentro del significado de la invención, puede ser cualquier anticu ißrpo dirigido contra un anticuerpo de IgE, en particular un anticuerDo dirigido contra la porción Fc de un anticuerpo IgE. De preferencia , el anticuerpo anti-lgE es un anticuerpo de murino hufanizado o un anticuerpo completamente humano. De una manera preferible, el anticuerpo anti-lgE es un anticuerpo anti-lgE no anafilactogénico. Por consiguiente, de preferencia, los anticuerpc s de IgE de la presente invención no dan como resultado la liberació >n de histamina a partir de los mastocitos o de los basófilos. Los anticuerpos antí IgE de la invención son los anticuerpos denominados como Omalizumab (E25), E26, CGP56901 , CGP51901 , o sus fragmentos y derivados, como se definen adicionalmente más adelante en la presente. D s una manera más preferible, el anticuerpo anti-lgE es Omalizumab, e¡l cual también se denomina como "E25" o "Xolaír®". Otro anticuerpo anti-lgE particularmente preferido se denomina como "E26", como se define adicionalmente más adelante en la presente. En general, los anticl uerpos anti-lgE se describen en la técnica anterior, y con mayor detalle en las Solicitudes Internacionales Números WO 93/04173 y yVO 99/01556. En cada caso en donde se den citas de solicitudes de patente, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud por referencia.

Por ejemplo, la Publicac ion Internacional Número WO 99/01556 describe de una manera es pecífica el Omalizumab, en la Figura 12, y en las secuencias con números de identificación 13-14. Las moléculas de anticuerpo que comprenden una secuencia E26 se describen en la Publicación Internacional Número WO 99/01556, y se seleccionan a partir del grupo de fragmento F(ab) (Secuencias con Números de Identificaciór 19-20), fragmento sFv (Secuencia con Número de Identificación 22), y fragmento F(ab)'2 (Secuencias con Números de Identificación 24-25), de acuerdo con las Figuras 12 a 15. Dentro de esta invención, los términos E25 y E26 se interpretarán de conformidad con lo mismo. En la presente invención también se incluyen los anticuerpos específicamente descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números USO, 066, 718; US6,072,035, y US5,958,708. La Patente de los Eistados Unidos de Norteamérica Número 5,449,760 describe en general anticuerpos anti-lgE que se enlazan con la IgE soluble, pero no con la IgE que está sobre la superficie de las células-B o los basófilo s. Los anticuerpos como éstos se enlazan con la IgE soluble e inh ben la actividad de la IgE, por ejemplo, mediante el bloqueo del sit io de enlace del receptor de IgE, mediante el bloqueo del sitio de enlace de antígeno, y/o simplemente removiendo la IgE de la c rculación. Se describen anticuerpos anti-IgE y fragmentos de en ace de IgE derivados a partir de los anticuerpos anti-lgE adicio nales en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,656,273. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,543,144 describe anticuerpos anti-lgE que se enlazan con la IgE soluble y con la IgE enlazada a membrana que se encuen :ra sobre las células-B que expresan IgE, pero no con la IgE enlazada a los basófilos. El término "inmunosupresor" o "agente inmunosupresor", dentro del contexto de la presente solicitud, se refiere a un compuesto útil par aprevenir el rechazo de órganos trasplantados (rechazo de aloinjerto). El "agente inmunosupresor" de la invención se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en: ( 1) inhibidor de la activación de células auxiliares-T, (2) inhibidor díe calcineurina, (3) antagonista de I L-2, (4) inhibidor de la proliferacián de los linfocitos-T, (5) inhibidor de la migración de los linfocitos+T. Los inmunosupresores actualmente conocidos incluyen, sin limitación, un inhibidor de calcineurina, por ejemplo una ciclosporina o una ascomicina, por ej emplo Ciclosporina A (NEORAL®), ISAtx- 247, FK506 (tacrolimus), FK778, ABT-281 ó ASM981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo Sirolimus (RAPAMUNE®), Everolímus (Certican®), CCI779, ABT578, biolimus-7, biolinus-9; un rapálogo, por ejemplo AP23573, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor de S1P, por ejemplo FTY720 o un an ?«álogo del mismo, un anticuerpo anti-l L-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo la sal sódica, o un profármaco del mi smo, por ejemplo Micofenolato-Mofetil (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), Prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBUL IN®, Brequinar-Sodío, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, Leflunomida ARAVA®, CTLA1-lg, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclizumab (ZENAPAX®) mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), LEA29Y, LFA3lg, hu5C8, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex , adalímumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), UO126, B7RP-1-fc, huí 124, BTI-322, allotrap-HLA-B270, Enlimomab, ABX-CBL, inmunoglobulirpa anti-timocitos, Medi-500, Medi-507, Alefacept, y efalizumab. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende Xolair® y cuando menos un agente inmunosupresor . El agente inmuno-supresor se selecciona de preferencia a partir del grupo que consiste en un inhibidor de calcineurina, por ejemplo una cíclosporina o una ascomicina, por ejemplo Ciclosporina A (N EORAL®), ISAtx-247, FK506 (tacrolimus), FK778, ABT-281 ó ASM981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamícina o un derivad o de la misma, por ejemplo Sirolimus (RAPAMUNE®), Everolimu s (Certican®), CCI779, ABT578, bíolimus-7, bíolimus-9; un rápalo go, por ejemplo AP23573, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor de S1P, por ejemplo FTY720 o un análogo del mismo, n anticuerpo anti-IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por «J emplo la sal sódica, o un profármaco del mismo, por ejemplo Mi cofenolato-Mofetil (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), Prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Breq uinar-Sodio, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tre sperimus, Leflunomida ARAVA®, CTLA1-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclízumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrólimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), LEA29Y, LFA3lg, hu5C8, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumab í Humira®), ¡nfliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natálizumab (Antegren®), UO126, B7RP-1-fc, huí 124, BTI-322, allotrap-HLA-B270, Enlimomab, ABX-CBL, inmunoglobulina anti-tímooitos, Medi-500, Medi-507, Alefacept, y efalizumab. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende Xolair® y cuando menos un anticuerpo inmur osupresor, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste en un anticuerpo anti-IL2R, un anticuerpo anti-CD25, basiliximab, daclizumab, un anticuerpo anti-IL-8, adalimumab, infliximaD, hu5C8, OKT3, OKT4, anti-TACac, T10B9.A-3A, 33B3.1, huí 124, BTI-322, allotrap-HLA-B270, Enlimomab, ABX-CBL, inmunoglobulina anti-timocitos, Medi-500, Medi-507, Alefacept, y efalizumab. En una modalidad particularmente preferida, el inmunosupresor es un anticuerpo anti-IL2R, por ejemplo basiliximab o daclizumab. En otra modalidad preferida, el inmunosupresor es un inhibidor de calcineurina, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste en ciclosporína A FK506, o pimecrolimus. En todavía otra modalidad preferida, el inmuno-supresor inhibe la activación de las células T mediante el bloqueo del receptor de IL-2, tal como, por ejemplo, u n anticuerpo anti-IL2R, un anticuerpo anti-CD25, basiliximab o dacliz umab. La activación de las células-T y la secreción de citoquina parecen tener papeles centrales en la generación y potenciación de la inflamación de las vías respiratorias en el asma crónico. Se ha encontrado que los pacientes con asma severo resistente a esteroides, tienen proporciones significativamente más alta s de células-T activadas positivas para el receptor de I L-2 , y niveles de I L-2 elevados en los cultivos de leucocitos de sangre perif rica. La dirección de los receptores de IL- 2 expresados sobre las celulas-T activadas, inhibe la cascada de eventos inmunes que conduce a la inflamación y destrucción de las vías respiratorias en el asma. De conformidad con la presente invención, ahora se ha encontrado que una combinación de un anticuerpo anti-lgE con un inhibidor de la activación de las células-T dependiente de IL-2R, es p articularmente efectiva en el tratamiento o en la prevención de las respuestas alérgicas. El tratamiento convencional con corticosteroides tiene un beneficio terapéutico positivo, primordialmente al afectar las respuestas de las células auxíliares-T 2, pero tiene poco impacto sobre la senda de IgE. Una combinación de un inhibidor de células-T efectivo, tal como un antic uerpo anti-CD25, con Xolaír, de acuerdo con la presente invención, ha agregado un beneficio terapéutico. La combinación de conformidad con la presente invención también proporciona beneficio al permitir el tratamiento de tanto la respuesta de adaptación como inmune humoral de una manera concomitante. Además, de acuerdo con upa modalidad de la presente invención, los agentes inmunosupresores son terapéuticamente benéficos en dosis sub-tóxicas cuando se dosi fican en combinación con Xolair. En una modalidad preferida, el inmunosupresor inhibe la activación de las células-T por cuando menos el 10 por ciento, el 20 por ciento, el 50 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, o el 99 por ciento. La inhibición o la activación de las células-T se puede medir mediante un ensayo adecuado utilizando, por ejemplo, un ensayo pa a la activación de células-T, en donde se estimulan las células-T pur ificadas con un activador (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o una citoquina), y la proliferación se mide en la presencia y en ausencia del inhibidor de células-T (ver, por ejemplo, Anderson y colabDradores, Nature Medicine, 2000, 6: 211-214; Staffler y colaboradoras, The Journal of Immunology, 2003, 171: 1707-1714). Un antagonista de IL 2R es un agente que se enlaza con el IL-2R (Receptor de Interleuci na 2) sobre los linfocítos-T activados, e inhibe la actividad del receptor. Los antagonistas de IR-2R incluyen a los agentes que se enlaz an específicamente a la cadena alfa (ó CD25) del IL-2R humane , tales como daclizumab, basiliximab, BT563, y 7G8 (colectiva-mente conocidos como anticuerpos anti- CD25), o a los agentes q je se enlazan a otras subunidades, tales como Mig beta-2, que se e laza a la cadena beta del IL-2R humano.

En las modalidades ( specíficas, el antagonista de IL-2R es un anticuerpo anti-CD25. En algunos casos, el agente anti-CD25 es daclizumab (Zenapax®). E I daclizumab es un anticuerpo monoclonal de lgG1 humanizado, inmuno-supresor, producido mediante tecnología de ADN recomt nante, que se enlaza específicamente a la subunidad alfa (subunid ad p55 alfa, CD25, o Tac) del receptor de interleucina-2 (I L-2) humar o de alta afinidad que se expresa sobre la superficie de los linfocitos activados. El daclizumab es un compuesto de secuencias de anticuei po humanas (90 por ciento) y de murino (10 por ciento). Las secuei icias humanas se derivaron a partir de los dominios constantes de la lgG1 humana y las regiones de estructura variables del anticuerpo d e mieloma Eu. Las secuencias de murino se derivaron a partir de las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo anti-Tac de murino. El peso molecular predicho a parti r de la secuenciación del ADN es de 144 kilodáltones. En otras modalidad 3S, el agente anti-CD25 es basiliximab (Simulect®). Simulect e¡ un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) (IgG 1k) producido mediante tecnología de ADN recombinante, que funci Dna como un agente ¡nmunosupresor, enlazándose específica-me nte a, y bloqueando, la cadena alfa del IL-2R sobre la superficie de I S linfocitos-T activados. El basiliximab es una glicoproteína obtenida de la fermentación de una línea celular de mieloma de ratón establee :ida genéticamente diseñada para expresar plásmidos que contengan los genes de las regiones constantes humanas de cadena pesa ida y ligera y los genes de las regiones variables de ratón de cadena pesada y ligera que codifican el anticuerpo RFT5 que se enlaza selectivamente con el I L-2R (alfa). Basándose en la secuen cia de aminoácidos, el peso molecular calculado de la proteína es de 144 kilodáltones. En algunos ejemplos, el antagonista de IL-2R es una combinación de anticuerpe s anti-CD25. Por ejemplo, el daclizumab y el basiliximab se administran juntos como un cóctel, o los agentes se alternan en el programa de administración . La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de la "Physician's Desk Referer ce (PDR)", o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternatio >nal (por ejemplo, I MS World Publications). El contenido correspond ¡íente de los mismos se incorpora a la presente como referencia, U na persona experta en este campo está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. Se entenderá que, en la discusión de los métodos, las referencias a los ingredientes activos también incluyen a las sales farmacéuticamente acepta bles. Si estos ingredientes activos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente, Los ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. El ingrediente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede utilizar en la forma de un hidrato, o puede incluir otros solventes utilizados para la cristalización. La combinación qu comprende un anticuerpo anti-lgE, tal como, por ejemplo, Omalii umab (Xolair®) y cuando menos un agente inmunosupresor, está presente en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, si está presente cuando menos un gr jpo formador de sal, será referida posteriormente en la presente como una COMBI NACIÓN DE LA I NVENC IÓN . Una comblinación preferida de conformidad con la presente invención es O i nalizumab con cuando menos un agente inmunosupresor seleccionado a partir del grupo que consiste en Ciclosporina A (NEORAL®) , ISAtx-247, FK778, ABT-281 ó ASM981 , azatioprína, campath 1 H FTY720 o un análogo del mismo, un anticuerpo anti-IL-8, ácid lo micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo M icofenolato-Mofetil (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), ATGAM®, THY MOGLOBULI N®, Brequinar-Sodio, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1 , 15-desoxiespergualina, t respe ri mus, Leflunomida ARAVA®, C 'LA1 -lg , anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclizumá b (ZENAPAX®), mizorbina, ISAtx-247, CTLA4lg (Abatacept), LEA29Y, LFA3lg, hu5C8, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), UO126, B7RP-1-fc, huí 12--, BTI-322, allotrap-HLA-B270, Enlimomab, ABX-CBL, inmunoglobulina anti-timocitos, Medi-500, Medi-507, Alefacept, y efalizumab. Las combinaciones de la invención son apropiadas para la prevención de una respuesta alérgica, así como en el tratamiento de una condición alérgica previamente existente. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, incluye el alivio de uno o más síntomas del trastorno, la disminución de la extensión del trastorno, la 9stabilización del trastorno, la demora o el retraso del progreso del rastorno, la aminoración o paliación del trastorno, y la remisión parcial o total. Los términos "animal de sangre caliente" o "mamífero" incluyen a un ser humano. El término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para prevenir el brote de las enfermedades y condiciones mencionadas en la presente. Más aún, el término "prevención" s lignítica la administración profiláctica de esta combinación a los pacientes que estén en una etapa previa de la enfermedad alérgica que se vaya a tratar. El término "demora de progreso" utilizado en la presente, significa la administración de la combinación a los pacientes que estén en una etapa previa de la enfermedad alérgica que se vaya a tratar, en donde se diagno stique a los pacientes una pre-forma de la enfermedad correspondien e. El término "enfermecjad alérgica" debe entenderse de acuerdo con su significado en el campo de la medicina. En particular, la enfermedad alérgica dentro del significado de la invención, incluye una enfermedad que se caracteriza por una reacción inmunológica alérgica y/o atópica a un éintígeno, que da como resultado síntomas alérgicos y/o atópicos en el paciente que sufra de la enfermedad alérgica. El término "enfermedad alérgica" incluye en particular una enfermedad que se caracteriza por niveles elevados de IgE circulante. Una enfermedad alérgica con frecuencia se caracteriza por la generación de IgE específica del antígeno, y los efectos resultantes de los anticuerpos IgE. Como es bien conocido en la técnica, la IgE se enlaza a los receptores de IgE sobre los mastocitos y basófilos. Después de una exposición posterior al antígeno reconocido por la IgE, el antígeno retícula la IgE sobre los mastocitos y basófilos, causando la desgranulación de estas células.

Los ejemplos preferidos de la enfermedad alérgica son asma alérgico, rinitis alérgica de temporada, rinitis alérgica perenne, dermatitis atópica, rinos nusitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate. Por consiguiente, en una modalidad preferida, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se utiliza para tratar asma alérgico, rinitis alérgica de temporada, rinitis alérgica perenne, dermatitis atópica, rinoáinusitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate. En otra modalidac preferida, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se utiliza parp tratar una combinación de enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgico con rinitis alérgica de temporada o rinitis alérgioa perenne, o con dermatitis atópica, o con rinosinusitis crónica, o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o con alergia a alimen tos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate. Otras combina cíones incluyen, pero no se limitan a, una combinación de rinitis a érgica de temporada con rinitis alérgica perenne; rinitis alérgica d e temporada o rinitis alérgica perenne con una de las siguientes: dermatitis atópica, rinosinusitis crónica, enfermedad pulmonar ob >structiva crónica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate; dermatitis atópica con rinosinusitis crónica, o co n enfermedad pulmonar obstructiva crónica con alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate; rinosinusitis con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate; enfermedad pulmonar obstructiva crónica con alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate. En todavía otra modalidad preferida, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se utiliza pa?a tratar o prevenir el rechazo de órganos trasplantados, y para la Drevencíón de rechazo agudo de aloinjerto polinización cruzada, tales como pastos, árboles, hierbas, y esporas de moho. Se pueden presentar complicaciones serias, tales como pólipos nasales, sinusitis recurrente, infecciones recurrentes de oído, y pérdida de audición, si no se trata o se trata mal la rinitis alérgica. Los efectos psicosociales pueden incluir ausencias frecuentes al trabajo o a la escuela, pobre desempeño, mal apetito, malestar, y fatiga crónica. La dermatitis atópica es un trastorno de la piel que involucra reacción de hipersensibilidad dentro de la piel, caracterizada por inflamación, comezón, y cescamación. La dermatitis atópica puede presentarse en una forma infantil o adulta. Con frecuencia hay una historia familiar de asma, ?ebre de heno, eczema, psoriasis, u otras enfermedades alérgicas o trastornos relacionados con alergias. En los adultos, en general es una condición crónica. La neuro-dermatitis también es una forma de dermatitis atópica. Se caracteriza por un ciclo de comezón-rascar?e que se auto-perpetúa. Aunque los síntomas aumentan en tiempos de tensión, también hay cambios fisiológicos presentes en las fibras nerviosas. Se presenta una reacción de hiper-sensibilidad en la piel, causando inflamación crónica. La alergia a alimentos es una reacción alérgica que se presenta cuando el sistema inmune responde defensiva-mente a una proteína alimenticia espec íífica cuando se ingiere. En los adultos, los alimentos más comunes q |ue causan reacciones alérgicas incluyen: mariscos, tales como camarón, langostino, langosta, y cangrejo; cacahuates, una legumbre que es uno de los principales alimentos que causan una severa an afilaxis, una caída repentina en la presión sanguínea que puede ser fatal si no se trata rápidamente; nogales, tales como nueces; pescado; y huevos. En los niños, el patrón es un poco diferente. Los alérgenos de alimentos más comunes que causan problemas en los niños s on los huevos, leche, y cacahuates. Los adultos normalmente no pi erden sus alergias, pero los niños algunas veces pueden deshacerse de ellas. Los niños tienen más probabilidades de deshacerse de sus alergias a la leche o a la soya que de sus alergias a los cacahuates, pescado, o camarón. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un término general para variss enfermedades de pulmón, que incluyen bronquitis crónica, enfisema y asma crónico. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica se suma al trabajo del corazón, debido a que se puede reducir a cantidad de oxígeno que va hacia la sangre. Las dos causas primarias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son el fumar cigarrillos y la deficiencia en antitripsina alfa-1. La contamiihación del aire y los polvos ocupacionales también pueden contribuí' a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en especial si la persona expuesta a estas sustancias es fumadora. La rinosinusitis c romea es un grupo de trastornos caracterizados por inflamación de la mucosa de la nariz y de los senos paranasales durante cuando menos 12 semanas consecutivas.

Los factores asociados don la rinosinusitis crónica ¡ncluyen los sistémicos (es decir, alérgicos, ¡nmunodeficiencia, genéticos/ congénitos, disfunción muco-ciliar, endocrinos, neuromecanismo), locales (es decir, anatómicos, neoplásticos, disfunción mucociliar adquirida) , y medio-ambientales (es decir, microorganismos [virales, bacterianos, fúngicos], productos químicos nocivos, contaminantes, humo, medicamentos, trauma, cirugía) . La naturaleza de la e nfermedad alérgica y de las enfermedades y condiciones relacion adas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pued i en combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción . Sin embargo, el sólo considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción, pero que actúen en un carínpo similar, no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes. Lo más sorprende inte es el descubrimiento de que la administración combinac a de una COMBI NACIÓN DE LA I NVENC IÓN , da como res ¡ultado un efecto terapéutico benéfico, en especial sinérgico, y/o beneficios adicionales resultantes del tratamiento combinado, tajles como una prolongación sorprendente de la eficacia, una variedad más amplia de tratamientos terapéuticos, y efectos benéficos soi prendentes sobre las enfermedades y condiciones asociadas con asma alérgico o rinitis alérgica de temporada , comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la COMBI NAC IÓN DE LA I NV ENCIÓN . De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-lgE, tal como, por ejemplo, Om alizumab, y cuando menos un agente inmunosupresor, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, cuando sea p Dsible. De preferencia, el ag ente inmunosupresor es un anticuerpo, en particular un anticuerp o anti-CD25. Los anticuerpos son particularmente adecuados para administrarse en una combinación fija para administración pa enteral, y en particular, subcutánea. El tratamiento con Omalizumab, respectivamente, puede comenzar antes de, subsecuentemente a, o concurrentemente con, el comienzo del tratamiento con el agente inmunosupresor de la invención . Se entenderá que cualquier atenuación estadística-mente significativa en los síntomas de la enfermedad alérgica, tal como asma alérgico o rinitis al érgica de temporada, de acuerdo con el tratamiento de la presente nvención , está dentro del alcance de la invención . En el uso práctico el agente inmunosupresor se puede combinar como los ingredientes activos en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico, de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencional es. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas depend iendo de la forma de preparación deseada para la administración , por ejemplo administración subcutánea , oral, o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral o subcutánea, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, o veh ículos, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desi ntegrantes, y similares. En el caso de las preparaciones sólidas or ales, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, y tabletas, prefí riéndose las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones íquidas. Debido a su facilidad de administración, las tableta s y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. La forma de dosificación preferida es como un líquido, o bien como una solución reconstituida.

Las vías de administración preferidas son subcutánea o intravenosa. También se p (refiere el suministro intra-nasal o inhalado de la COM BI NACIÓN DE LA I NVENCIÓN . En una modalidad péirticularmente preferida, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se formula como se describe en la Publicación Internacional N úmero WO97/04801 . Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica que comprende la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN , para la preparación de un medicamento para la prevención , demora de pr Dgreso, o tratamiento de una enfermedad alérgica, en particular asma alérgico, rinitis alérgica de temporada, rinitis alérgica perenne, dermatitis atópica, rinosínusitis crónica, enfermedad pulmonar obs ¡tructiva crónica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo alergia al cacahuate, o una enfermedad o condición asociada con una enfermedad alérgica.

Además se proporciona un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de, y una composición farmacéutica para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad alérgica. El tratamiento nvolucra administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una composición farmacéutica que comprenda un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga una enfermedad alérgica, en particular asma alérgico, rinitis alérgica de temporada, rinitis alérgica perenne, dermatitis atópica, rinoáinusitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alerciia a alimentos, tal como, por ejemplo alergia al cacahuate, o u na enfermedad o condición asociada con una enfermedad alérgica, el cual comprende administrar al animal una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, en una cantidad que sea conjuntamente terapéuticamente efectiva contra la enfermedad alérgica, en donde los in gredientes activos también pueden estar presentes en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado, o en una combiración fija. En una modalidad Dreferida de los aspectos anteriores, se proporciona un método de prevención, demora de progreso, o tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga una combinación de enfermedad alérgica, por ejemplo asma alérgico con rinitis alérgica de temporada o rinitis alérgica perenne, o con dermatitis atópica, o con rinosinusítis crónica, o con enfermed ad pulmonar obstructiva crónica, o con alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate. Otras combinaciones incluyen, pero no se limitan a, una combinación de rinitis alérgica de temporada con rinitis alérgica perenne; rinitis alérgica de temporada o rinitis alérgica perenne con una de las siguientes: dermatitis atópica, rinosinusitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crórjiica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacah uate; dermatitis atópica con rinosinusitis crónica, o con enfermed ad pulmonar obstructiva crónica o con alergia a alimentos, tal oomo, por ejemplo, alergia al cacahuate; rinosinusitis con enfermed ad pulmonar obstructiva crónica, y alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate; enfermedad pulmonar obstructiva cróni ca con alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate. En todavía otra moda lidad preferida de los aspectos anteriores, se proporciona un métod o para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, por ejemplo un rechazo agudo de aloinjerto renal. La invención se refiere en particular a un estuche terapéutico o a un paquete comercial, el cual comprende cantidades conjuntamente terapéutica Tiente efectivas de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, junto con instrucciones para su uso en el tratamiento de enfermedad alérgica, en asma alérgico, rinitis alérgica de temporada, rinitis ¡alérgica perenne, dermatitis atópica, rinosinusitis crónica, en ermedad pulmonar obstructiva crónica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate, o una enfermedad o condición asociada con una enfermedad alérgica.

La dosificación terapéuticamente efectiva de cada uno de los ingredientes activos empleados en la terapia de combinación puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando, de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, sexo, dieta, y edad. Por consiguiente, el régimen de dosificación utilizando los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico, o veterinario con una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente y p -escribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, c ontrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración del fármaco dentro de un inte rvalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen ba ado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivos. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco. Por consiguiente, el régimen de dosificación, es decir, el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación, de cualquiera de los componentes individuales de la COMB INACIÓN DE LA INVENCIÓN, como se describen posteriormente en la presente, se pueden ajustar para proporcionar la respuesta jerapéutica óptima. "Co-administración" significa la administración de los componentes de la composiciones de la invención juntos o sustancialmente al mismo tiempo, por ejemplo dentro de quince minutos o menos, ya se ia en el mismo vehículo o en vehículos separados, de tal manera que, sobre su administración , por ejemplo, ambos compuestos estén Dresentes de una manera simultánea en el tracto gastro-intestinal. Lo >s compuestos se pueden administrar como una combinación fija, o se pueden administrar en formas de dosificación separadas. Se apreciará que el contenido unitario del ingrediente activo o los ingredientes activos contenidos en una dosis individual de cada forma de dosificación , no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación . La invención se ntenderá más completamente haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no deben interpretarse como limitando el alcance de la invención . Eiemplo 1 Se puede demostrar, mediante modelos de prueba al los modelos de prueba descritos en la presente, que la COME I NAC IÓN DE LA INVENC IÓN da como resultado una prevención más efectiva, o de preferencia, un tratamiento de una enfermedad alérgica, y en particular asma alérgico, rinitis alérgica e temporada, rinitis alérgica perenne, y dermatitis atópica , y en e nfermedades y condiciones asociadas con una enfermedad alérgica. La persona experta n el ámbito pertinente está absolutamente capacitada para selección ar un modelo de prueba in vitro o animal relevante para evaluar as indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteri ormente en la presente y más adelante en la presente. Con frecue ncia, la persona experta en el ámbito pertinente conducirá un studío clínico relevante para evaluar las indicaciones terapéutic s y efectos benéficos indicados anteriormente en la pres nte y más adelante en la presente. Por ejemplo, el anticuerpo ant -IgE de la composición o combinación que se vaya a probar, puede o reaccionar cruzadamente con la IgE de mamíferos pequeños, dífe rtentes de los primates y el hombre. Estudios Clínicos Los estudios clínico prueban, por ejemplo, el sinergismo de la COM BI NAC IÓN DE LA I NV ENCIÓN. Los efectos benéficos sobre la enfermedad alérgica y las condiciones asociadas con una enfermedad alérgica, com o se definen en esta solicitud , se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, o por los cam ios en los diseños de estudio, que son conocidos como tales por ina persona experta en la materia. Los estudios son, e n particular, adecuados para evaluar los efectos de la monoterapia con un anticuerpo anti-lgE, tal como, por ejemplo, Omalizumab, y I »s otros ingredientes activos mencionados en la presente, en comparación con una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN sobre, por ejemplo, los índices de exacerbación, el control de los síntomas, los medicamentos concomitantes en uso, u otros parámetros funcionales relevantes de enfermedad alérgica, tales como, por ejemplo, la función pulmonar. La medición de la IgE libre también puede sef-vir como un marcador de la eficacia terapéutica. La duración del estudio respectivo depende de la combinación que se vaya a probar, y en muchos casos es probable que se necesite una duración de cuando menos 16 semanas. Eiemplo para un estudio clínico, doble ciego, de selección aleatoria, y de grupos p aralelos. en sujetos con asma alérgico. para evaluar la eficacia de un anticuerpo anti-lgE administrado junto con un componente de combinación asociado. Para estos ensayos, se seleccionan sujetos con un diagnóstico de asma alérgico. En estojs estudios se determinan los efectos sobre la reducción de ingestión de medicamento de rescate (tal como antihistamínicos y corticoíiteroides) y/o la reducción de los síntomas clínicos con el control alcanzado con placebo. Los puntajes de pa rámetros de eficacia son los puntajes de síntomas diarios medios y promedios, los cuales se calculan basándose en la evaluabión diaria de los síntomas clínicos del paciente. Los síntomas se categorizan en 7 dominios (nariz tapada, nariz acuosa, nariz con qomezón, estornudos y ojos con comezón, ojos acuosos, ojos rojos). Cada categoría puede calificarse de 0 a 3 (ninguno - leve - moderado - severo). Las calificaciones de medicamento de rescate diarias se dan como sigue: 0 para ningún medicamento; 1 para anti istamínas tópicas; 2 para antí-histaminas sistémicas; 3 para corticc steroides orales o tópicos. Solamente se evalúa el máximo puntaje por día. La variable de rest ltados primaria es la carga del síntoma (puntaje de síntomas diar io promedio más puntaje de medicamento de rescate diario prome dio). Las variables de eficacia clínica secundaria medidas son: puntaje de síntomas (promedio del puntaje de síntomas diario) , puntaje de medicamento de rescate (promedio del puntaje de medicam ento de rescate diario durante toda la temporada de polen), prop orción de días con uso de medicamento de rescate y/o concomitante evaluación global de la tolerabilidad al tratamiento del investigador. Las evaluaciones de seguridad ¡ncluyen el monitoreo y registro de todos los eventos adversos y eventos adversos serios, y evaluaciones de laboratorio de qu ímica hematológica de suero y urinarias. Antes de empezar con el tratamiento doble-ciego durante 16 a 24 semanas, a los sujetos se les administra, durante 4 semanas, un anticuerpo anti-lgE, tal como, por ejemplo, Omalizumab, placebos emparejados, y un place bo que se empareje con el componente asociado de la combinació n (período I). Luego se separan los sujetos en cuatro grupos de tratamiento para el estudio doble-ciego de 16 a 24 semanas (período I I como se ilustra en la Tabla 1 . Se seleccionan aleatoriamente de aproximadamente 50 a 250 sujetos por grupo de tratamiento, .a duración total del estudio, incluyendo el período de inscripción pa a cada sujeto puede ser, por ejemplo, de 20 a 28 semanas. El an álisis estadístico se puede llevar a cabo mediante métodos conocid os en este campo.

Tabla 1 : Grupos de tratamiento para el estudio doble-ciego 1.) Anticuerpo anti-lgE* + componente de combinación placebo 2.) Anticuerpo anti-lgE placebo* + componente de combinación 3.) Anticuerpo anti-lgE* + componente de combinación 4.) Anticuerpo anti-lgE placebo* + componente de combinación placebo Se administra subcutáne amenté.

En un estudio clínico en donde el anticuerpo anti-lgE es Omalizumab. se selección a el siguiente esguema de administración v dosificación: El Omalizumab se suministra como una preparación estéril, secada por congelación que se puede reconstituir hasta una concentración final de Om alizumab de 125 mili-gramos/mililitro. Cada frasco de 10 mililitros co ntiene 208 miligramos de rhuMAb-E25. El Omalizumab se debe al m acenar refrigerado a (2°C-8°C) hasta el momento de su administra ción al sujeto; no se congele. Cada frasco se reconstituye con 1.3 m i I i I ?t ros de agua estéril para inyecciones (SWI), y el contenido se gira suavemente durante 30 segundos, y luego se deja por hasta 5 minutos para que se solubilice. Entonces se retiran 1.2 mililitros pa ra suministrar 150 miligramos de rhuMAb-E25. La formulación no co ntiene un conservador, y se debe utilizar solamente para la adminisi ración de una sola dosis, Después de la rec institución, los pacientes aleatoriamente seleccionados para Omali; umab reciben el fármaco de prueba ciego, dependiendo de los nivel 5S de IgE de la línea base. El grupo de placebo correspondiente re cibe placebo, dependiendo de los niveles de IgE. Omalizumab se ad m nistra utilizando una jeringa desechable calibre 25 y una jeringa d e tipo tuberculina de plástico desechable. Las inyecciones se adm nistran en la región deltoide del brazo derecho. De una manera alternativa, las inyecciones se pueden administrar en el muslo derecho si hay razones médicamente significativas que precluy; n la administración en la región delfoide. Las inyecciones se admini itran subcutáneamente. La dosis de Omaliz imab, que se basa en los niveles de IgE libre en suero de la línea base, se diseña para suprimir la IgE libre en suero hasta niveles debajo de 25 nanogramos/mililitro. Por ejemplo, en los pacientes con asma, se pueden administrar de 150 a 375 miligramos de Oméi lizumab subcutáneamente cada 2 ó 4 >100-200 1 50 1 50 300 300 300 300 >200-300 1 50 300 300 300 225 225 >300-400 300 300 225 225 225 300 Q2wk >400-500 300 225 225 300 300 375 >500-600 300 225 300 300 375 >600-700 225 225 300 375 No >700-800 225 300 375 Dosificados >800-900 225 300 375 >900-1 000 300 375 > 1000-1 100 300 375 >1 100-1200 300 > 1 200-1 300 375 Se debe adoptar el programa cada 2 semanas (Q2wk) si la dosis presentará un volumen demasiado grande de inyección para la administración en una cita. Se pueden modificar diferentes parámetros del estudio descrito anteriormente, por ejemplo, con el objeto de optimizar la dosificación para enfermedades o ind icaciones especiales mencionadas en la presente, con el fin de t¡ ratar con los problemas de tolerabilidad durante el estudio, o para obtener resultados similares o idénticos con menos esfuerzos. Por ejemplo, en este ensayo clínico se puede involucrar una población aiferente de sujetos; se puede cambiar el plazo del período de introc ucción de placebo (período I), es decir, se puede prolongar, reducir, o suprimir; se puede extender el programa de citas; se pueden cambiar las instrucciones de la cita; o se pueden suprimir uno o más parámetros que se vayan a determinar durante el estudio mencionado ani eriormente, o se puede agregar la determinación de parámetros adicionales (ver en seguida) . Se pueden determinéir parámetros adicionales en el transcurso del estudio, por ejemplo, mediante pruebas adicionales. Por ejemplo, se puede utilizar en casa diariamente un medidor de flujo pico, un simple dispositivo para m ledir el volumen pulmonar, con el fin de verificar las funciones pulmonares. Los valores de flujo pico del 50 al 80 por ciento de una persona indican mejor una exacerbación moderada del asma, mientras que los valores debajo del 50 por ciento indican una exacerb ación severa. Resultados La administración combinada de la COMBI NACIÓN DE LA INVENCIÓN da como resi ltado un efecto terapéutico benéfico, en especial sinérgico, especialmente sobre las enfermedades alérgicas, y/o beneficios adicionales, o un mejor perfil de seguridad , comparándose con una mo noterapia aplicando solamente uno de los ingredientes activos utili zados en la COMBI NACIÓN DE LA INVENCIÓ N . Otros benefi cios son, por ejemplo, que se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos individuales que se vayan a combinar de acuerdo con la presente invención , con el fin de reducir la dosificación , por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Además, en un número de combinaciones, como se dan a conocer en la presente, los efectos secundarios observados con uno de los ingredientes activos sorprendentemente no se acumulan con la aplicación de la COMBI NAC IÓN DE LA I NVENC IÓN. Adicionalmente, se observan efectos terapéuticos benéficos, beneficios adicionales, y también los efectos benéficos sorprendentes, en especial en los pacientes mal controlados por la monoterapia con uno de I bs componentes de la COMBI NACIÓN DE LA I NVENCIÓN .

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende, como ingredientes activos, un anticuerpo anti-lgE y cuando menos un agente inmunosupresor, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso n forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcional-mente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para su uso simultáneo, separado, o en secuencia.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-lgE y el cuando menos un agente inmunosupresor adicional, están comprendidos en una sola formulación farmacéutica.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el atente inmunosupresor se selecciona a partir del grupo que consiste en una Ciclospor iina A (NEORAL®), ISAtx-247, FK778, ABT-281 ó ASM981; azatioprín la, campath 1H, FTY720 o un análogo del mismo, un anticuerpo an ti-IL-8, ácido micofenólíco o una sal del mismo, por ejemplo M cofenolato-Mofetil (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), A.TGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequínar-Sodío, OKT4, T10B9.?-3A, 33B3.1, 15-desoxi-espergualína, tresperimus, Leflunomida ?RAVA®, CTLA1-lg, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, ISAtx-247, CTLA4tg (?batacept), LEA29Y, LFA3lg, hu5C8, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalímumab (Humira®) , ¡nfliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1 , natalizumab (Antegren®) , UO126, B7RP-1 -fc, huí 124, BTI-322, allotrap-H LA-B270, Enlimpmab, ABX-CBL, inmunoglobulina anti-timocítos, Medi-500, Medi- 507, Alefacept, y efalizumab.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente inmunosupresor se selecciona a partir del grupo que consiste en un anticuerpo anti-I L2R, un anticuerpo anti-CD25, basiliximab, daclizumab, un anticuerpo anti-I L-8, adalímumab, inflixímab, hu5C8, OKT3, OKT4, anti-TACac, T10B9.A-3A, 33B3.1 , huí 124, BTI-322 , all )trap-HLA-B270, Enlimomab, ABX-CBL, inmunoglobulina anti-timocitos, ISAtx247, Medi-500, Medi-507, Alefacept, y efalízumab.

5. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde el agente in nunosupresor inhibe la activación de las células-T.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente inmunosupresor inhibe la activación de las células-T por cuando menos el 10 pe r ciento.

7. El uso de la composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, ps ra la prevención o el tratamiento de una enfermedad alérgica.

8. La composicic n de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anticuerpo anti-lgE es Omalizumab.

9. La composició n de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el Omalizumab se administra en una concentración dependiente del nivel de IgE de la línea base del paciente que se vaya a tra tar.

10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anticuerpo antí-lgE y el agente inmunosupresor están presentes en cantidades respectivas que son conjuntamente terapéuticamente efectivas contra las enfermedades alérgicas.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde al anticuerpo anti-lgE y el agente inmunosupresor están presentes en cantidades respectivas que son conjuntamente terapéuticamente efectivas contra el asma.

12. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de enfermedades alérgicas, el cual comprende administrar, a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en medicina.

14. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal de sangre caliente que tenga una enfermedad alérgica.

15. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la enfermedad alérgica se selecciona a partir del grupo que consiste en asma alérgico, rinitis alérgica de temporada, ri litis alérgica perenne, dermatitis atópica, rinosinusitis crónica, en ermedad pulmonar obstructiva crónica, alergia a alimentos, tal como, por ejemplo, alergia al cacahuate, y enfermedades y condicionas asociadas con enfermedades alérgicas, o una combinación de esta s enfermedades.

16. El uso de una -.omposición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o a prevención de rechazo de órganos trasplantados, o para la prevención de rechazo agudo de aloinjerto renal.

17. Un estuche terapéutico que comprende, como agente activo, una composición ds acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de enfermedades alérgicas.