JPS63277634A - アレルギーの治療およびそのための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本光皿重且量 本発明は、アレルギー、特に即時過敏症の治療に有用な
薬剤組成物に関する。

即時過敏症、すなわちアナフィラキシ一応答は、患者を
原因性アレルゲンへ曝すとき非常に急速に、すなわち数
秒または数分以下に発生し、そして８９７８球によって
産出されるＩｇＢ抗体によって仲介されるアレルギー反
応である。非アレルギー患者にはＥｇＥが非常に少ない
が、しかしアレルギーに罹患している患者においてはＩ
ｇＢ濃度は非常に高い。このＩｇＨの上昇した量は、皮
膚、リンパ性器官、眼、鼻および口の膜、そして呼吸技
および腸に豊富な肥満細胞をブライミングすることによ
って過敏症を中介する。肥満細胞は表面ＩｇＥ受容体を
有し、そしてアレルギー患者のＩｇＥの上昇した濃度は
それらへ結合する。この結合■ｇＥが後に適当なアレル
ゲンによって接触される時、肥満細胞は顆粒減少し、そ
してヒスタミンのような種々の物質を周囲の組織中へ放
出する。即時過敏症の典型的臨床的症候、すなわち気道
または腸の平滑筋の収縮、小血管の拡張およびそれらの
水および血漿タンパクに対する透過性の増加、濃いねば
ねばした粘液の分泌、および皮膚においてかゆみもしく
は痛みを生ずる神経末端の刺激の原因となるのはこれら
の物質の放出である。

即時過敏症は最良でも患者に対して不快である。

最悪の場合、それは重大な問題を提供することができ、
そしてまれに極端な場合死に至る。長年にわたって罹患
者を効果的に治療するなんらかの方法を発見するための
努力がなされ、そして本質的に三つのそのような方法が
発見された。これらはアレルゲンの回避、脱感作および
薬物の使用である。これらのうちアレルゲンの回避は一
面において明らかに最良のアプローチであるが、しかし
勿論実施するのは実際上非常に困難であり、通常は不可
能である。薬物の使用による治療は有用であるが、しか
しそれは一般にその原因を処理するのではな（、アレル
ギーの症候を軽減することに向けられている。またある
種の薬物の使用には不利益があり、そして薬物では患者
を望む程度に助けることは常に可能ではない。

第３の治療方法は、すなわち脱感作は多分この問題への
最も有望な実際的アプローチとして長年認められて来た
。６０年にもわたって、患者へ最初少量のしかし後に増
加する量の攻撃するアレルゲン自体を一定期間注射する
ことは当該アレルゲンに対する改良された抵抗性をしば
しば生ずることが知られている。この操作は「脱感作」
もしくは「アレルゲン免疫療法」として知られている。

それは食物アレルギーの治療には有用でないが、それは
例えば吸入アレルゲン誘発感作およびこん虫刺傷による
アレルギー反応の治療には有用である。

奇妙なことに、脱感作は長年成功して実施されているけ
れども、それが作用するメカニズムはなお未知である。

大多数の患者においては、アレルゲンの注射はＩｇＥで
はなく、■ｇＧ抗体の上昇をもたらし、それは問題のア
レルゲンの患者による吸入時、該アレルゲンと結合し、
その肥満細胞１ｇＥとの結合能力をブロックするらしい
。これらＩｇＧ抗体は「ブロッキング抗体」と呼ばれる
。しがしながらこの仮説は常に事実に当てはまるとは限
らない、成功して脱感作されたいくらかの患者には彼等
の血液中に特異性１ｇＧが少ししかなく、そして彼等に
対し注射はアレルギーに対して明らかに無効である他の
患者中に特定のＩｇＧの多量が存在する。

メカニズムがどうあれ、すべてではないが多数の即時過
敏症患者は脱感作によって相当に助けることができる事
実は残る。この技術は、それに対して患者が感作されて
いるアレルゲンを当該患者へ比較的長期間、例えば１年
以上注射することを含む。当初は使用される投与量は非
常に少ないが、しかし禁忌が存在しない場合、もし治療
が有効であるべきならば必要な高レベルへ急速に増加さ
れる。

脱感作治療法にはいくつかの問題がある。第１に、患者
は非常に頻繁に、例えば当初は２日または２日毎、そし
て徐々に２週間または３週間に一度へ減る注射を受ける
ことが必要である。これは時間がかかる操作であるばか
りでなく、患者の正常な日常生活の破壊であり、一般に
好ましくない。

また、投与されるアレルゲンの投与量を注意深くモニタ
ーしそして制御しなければならず、これは操作の複雑性
を増す。第２の問題は、治療自体患者への危険の要素が
ある。アレルゲンの当初の投与量は非常に少なく、そし
て何らかのアレルギー反応を監視するための注意が日常
的にとられるけれども、じん麻疹、ぜん息および失神の
ような局所もしくは全身アレルギー反応が時々発生し、
そして極端な場合列に至ることがある。これらおよび他
の理由のため、多（の実地臨床医は脱感作技術に懐疑的
である。

過去においてこれら問題を克服もしくは回避する努力が
なされた。注射の回数を減らすため、アレルゲンを一定
期間にわたってゆっくり放出する製剤が投与された。こ
れらは多数の理由のため非常に成功的でなく、その重要
な一つは一旦投与した後は、患者の血液中へ放出される
アレルゲン量について制御を加えることができないこと
である。

注射の頻度を減らす他の方法は、アレルゲンの必要な大
投与量を患者へむしろ早期に投与する治療法を案出する
ことであろうが、しかし今日まで案出されたそのような
治療法は存在しない。純粋な物質自体に代えて修飾した
アレルゲンの投与の可能性について注意が向けられた。

このためアレルゲンを化学的に修飾し、そのためその免
疫原性、すなわち患者の免疫応答を起こす能力は変えな
いが、そのアレ、ルゲン性を実質上減らす試みがなされ
た。このアプローチについて成功が得られたが、それは
独特のいくつかの欠点を有する。第１に、それらに対し
て患者が感受性となることができ、そのため脱感作療法
を必要するアレルゲンは勿論多数であるにもかかわらず
、個々のアレルゲンをその特定の化学的構造に従って個
々に修飾しなければならなず、そのため脱感作療法のた
めアレルゲンを修飾するための満足な普遍的に適用し得
る技術は存在しない。第２に、化学的修飾自体が患者に
副作用を生じてはならない必要性を含めて、それが脱感
作療法において有用性でなければならない要件を留意し
て、許容し得る修飾したアレルゲンを案出するには非常
に多くの仕事量を含むことができる。第３に、投与量の
正確な制御は脱感作療法において非常に重要なため、修
飾したアレルゲンについては必要な適切な投与量の決定
に問題があり得る。

アレルギーおよび脱感作についてのそれ以上の背景情報
は、Ｐａｕｌ　Ｄ、　Ｂｕｉｓｓｅｒｅｔ、　”　ＡＬ
ＬＥＲＧＹ　”　。

５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　　Ａｕ
ｇｎｓｔ　　１９８２＋　　ｐｐ、８２−９１　；）ｔ
ｏｗａｒｄ　Ｊ、　５ａｎｄｅｒｓ、　”　Ａｌｌｅｒ
ｇｙ　　：＾ＰｒｏｔｃｔｉｖｅＭｅｃｈａｎｉｓｎ＋
　Ｏｕｔ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏビ＋　Ｃ＆　Ｅ　Ｎｅｗ
ｓν０１４Ｂ、　ｐｐ、　８４−１３４　（１９７０）
　　；　”Ｐｒｉｍｅｒ　ｏｎ　Ａｌｌｅｒｇｉｃａｎ
ｄ　　Ｉｎ＋ｍｕｎｏｌｏｇｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　
”　、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　　ｔｈｅＡｍｅｒｉ
ｃａｎ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ
、ｖｏｌ　　２４８＋　　Ｎｏ、２０（Ｎｏｖｅｍｂｅ
ｒ　２６．１９８２　）に見られる。

注攬Ｌｌ旧１！ 本発明は、それによりこれまでの既知操作の問題および
欠点の多数が減らされ、または克服される、即時過敏症
を治療するための脱感作方法を含んでいる。特に、本発
明はすべてのアレルゲンについて普遍的に通用すること
ができ、そして好ましい具体例においては患者を増加し
た危険へ曝さない、そして多量のアレルゲンを適切に投
与できるアレルゲンの投与方法を含んでいる。

この方法は、あるアレルゲンに対して即時過敏症を有す
る患者は、彼等へ前記アレルゲンを該アレルゲンに対す
る抗体と混合して投与することによって脱感作される。

本発明は、適当な投与形において、好ましくは無菌の注
射可能形において、アレルゲンとそれぞれに対して特異
性抗体との混合物よりなる前記方法に使用するため薬剤
組成物を提供する。

本発明の環境においては、「アレルゲン」なる術語は、
ＩｇＥ抗体によって中介される、即時過敏症、すなわち
アナフィラキシ一応答を誘発し得る抗原の特定サブクラ
スを意味する。

しい旦　　の− われわれは、アレルゲンをそれに対する抗体と混合する
ことにより、先行技術操作を上進る多数の利益が得られ
ることを発見した。第１に、これは即時過敏症の普遍的
に適用可能なそして簡単な治療方法である。抗体は任意
のすべてのアレルゲンに対して上昇され、そしてそのア
レルゲンの単純な混合は簡単な操作である。第２に抗体
をその患者から得れば、どんなそれに対する副作用も実
質上なくなる。これは副作用が時々得られる化学的にア
レルゲンを修飾するための先行技術操作と鋭く対象的で
ある。実際、あるアレルゲンが他の物質へ化学的に連結
することによって修飾される時、患者は該抽質に対して
感受性となることがあり得る。このことは天然に存在す
る抗体の使用によっては発生しない。別の具体例におい
ては、抗体はプールしたヒトガンマグロブリンまたはモ
ノクロナール抗体から誘導される。

本発明の臨床有効性は非常に良好である。先行技術脱感
作技術に対しては応答しなかった患者も本発明による治
療の利益を受けることがわかった。

本発明の治療期間はいくつかの具体例において既知の操
作より著しく短い。さらに、本発明により既知操作より
も急速に高投与量に達することが可能であるが、これは
臨床医が効率的応答を開始させる多量を投与するために
必要ではない。また、本発明の治療は有意な局所的ま゛
たは全身的アレルギー反応を発生するようには見えず、
そのためその使用における危険は先行技術の修飾したア
レルゲンを使用するよりも少ない。

本発明の治療法の作用メカニズムは未知である。

アレルゲンと抗体の混合物は不可避的にアレルゲン：抗
体免疫複合体を含有し、そして抗体はこのためアレルゲ
ンのアレルゲン性をマスクするというのが仮説である。

これは複合体の非常に減少したアレルゲン性を説明する
であろう０本発明方法がなぜそのような著名な脱感作を
達成できるかの理由はわからない。実際そのようななん
らかの説明は説感作一般のメカニズムのより良い理解を
待たなければならない。アレルゲンとそれに対する抗体
の混合物が脱感作剤としてそのように有効であることは
、何故そうであるのかの明白な理由が存在しないので驚
くべきことである。それにもがかわらず、特許請求の範
囲は特定の実際もしくは仮説作用機序に限定されること
を意図しない。

特定のアレルゲンに対しアナフィラキシ一応答を示す患
者は１種以上の他のアレルゲンに対しても同様な応答を
示すことはまれではない。しかしながら本発明により、
そのような患者を２種以上のアレルゲンから同時に、そ
のようなアレルゲンを各アレルゲンに対する抗体と混合
して投与することにより脱感作することが可能である。

このため−具体例においては、本発明の組成物は、２種
のアレルゲンと、各自それぞれのアレルゲンに向けられ
た抗体の２種のファミリーの混合物を含む。

代わりに、２種以上のアレルゲンに関する同時説感作は
、個々の組成物は１種のアレルゲンだけとそれに対する
抗体を含んでいる本発明の組成物２種以上を投与するこ
とによって実現することができる。

上記にアレルゲンに対する抗体を含んでいる本発明の組
成物に言及した。完全な抗体の代わりに、代替具体例に
おいてＦ（ａｂ′）２のような抗体フラグメントを使用
できることを理解すべきである。さらに他の具体例にお
いては、モノクロナール抗体が使用される。

本発明の実施においては、本質的に以下の３ステツプ、
すなわち （１）アレルゲンの同定およびそれに対する抗体の一調
製 （２）本発明の組成物をつくるためアレルゲンと抗体の
混合物の生成 （３）患者へ組成物の投与 を含む。

これらのステップをさらに詳しく記載する。

１、アレル゛ンの■　　゛よびそ　に・　る　　の■ あるアレルギーに責任あるアレルゲンは標準的既知技術
によって決定することができる。それに対する抗体が次
に発生させられる。３種の抗体源：　（ａ）免疫した動
物、　（ｂ）個々の血液ドナーおよび多数ドナーからの
プールした血漿、および（Ｃ）患者自身を使用すること
ができる。患者は通常血液ドナーより多量の必要とする
特異抗体を持っているであろうから、患者からの抗体が
好ましい。他方、プールした血漿からの抗体の使用は、
それは患者が関与することなくあらかじめ包装したアレ
ルゲン−抗体複合体の調製を許容するので、商業的に望
ましい。動物起原の抗体は、望ましくない副作用のため
一般に最低に望ましい。

抗体は適当にポリクロナールもしくはモノクロナールで
あり、そして例えば精製した状態で、または免疫グロブ
リンの形で使用される。抗体の精製は治療上不適切な物
質を除去する利益を有する。

ポリクロナール抗体の使用はマスクされない抗原性デタ
ーミナントに対するアレルギー反応の危険を減らす。

抗体は、例えば固相へ結合することによって不溶化され
たアレルゲン上の特異的吸着のような種々の既知技術に
よって適当に精製される。次に抗体は、極端なｐ　１１
条件のようなアレルゲン−抗体複合体を解離する条件下
での溶出により、またはケイオトロピンク剤の使用によ
り回収される。

２、■・の 本発明の組成物は、アレルゲンと抗体とを、選定した投
与モードに適した形に混合することによってつくられる
。抗体はその特異性アレルゲンのみと反応するため、ア
レルゲンの殆どすべての製剤、粗抽出物の形でさえもそ
れが有毒物質を含まない限り適当に使用することができ
る。しかしながら純粋または比較的純粋なアレルゲン製
剤の使用は、投与量の制御に重要な存在するアレルゲン
の量を測定しそして制御するのが容易なため好ましい。

他の具体例においては、アレルゲンはグルタルアルデヒ
ド、エチレングリコール誘導体等によって化学的に修飾
される。なお他の具体例においては、アレルゲンは遺伝
子工学によって製造された抗原性デターミナントであり
、またはアレルゲンはモノクロナール抗体によって真似
される。

アレルゲンへ加えられる抗体の割合は該抗体の中和力に
よって本質的に規定される。抗体に対するアレルゲンの
比は、アレルゲン上の抗原性デターミナントの数は一般
にアレルゲンの分子量に比例するので、アレルゲンのサ
イズに大きく依存する。組成物が投与された時、アレル
ゲンによるアレルギー効果が実際上存在しないように十
分な抗体を使用しなければならない。抗体の最小量は通
常アレルゲンのモル当量であり、そして抗体は好ましく
はアレルゲンの量に関しモル過剰に存在する。もし望む
ならば、日常的テストは任意の特定アレルゲンおよび抗
体について、使用すべき抗体の最小量を決定する。安全
のため約５００までのモル過剰が使用される。もっと大
きなモル過剰を使用できるが、しかし勿論それは価値あ
る物質の無駄である。アレルゲンについての適当な投与
量は約１ｎｇないし約１１００ｎである。組成物の強度
はアレルゲン濃度とそして抗体に対するアレルゲンの比
によって表される。アレルゲン対抗体の適当な選定は前
記のように例示されている。

アレルゲンまたは抗体を精製する必要なしにアレルゲン
と抗体との混合物を調製する簡単な一方法は、免疫沈澱
の使用である。−具体例において、沈澱は患者の血漿ま
たは血清からの免疫グロブ−リンをアレルゲンとインキ
ュベートし、次に遠心することによってつくられる。沈
澱プロセスはポリエチレングリコールおよびデキストラ
ンとようなポリマー、またはリウマチ様因子または補体
のＣ１ｑ因子のような生物学的試薬の添加によって促進
される。

本発明の組成物は、アレルゲンおよび抗体のほかに、任
意の適当な成分を含む。例えば、注射液の場合抗体の変
性を防止するためのヒトアルブミン、フェノール等のよ
うな防腐剤、そしてペプチドグリカン、チロシン結晶等
のようなアジュバントを含む。

注射形の組成物のための適当な液体担体は、蒸留水、ま
たはもっと好ましくは食塩９ｇ／ｌを使用した食塩水担
体、またはｐ　Ｈ７，４を持つ緩衝化食塩水である。一
般に適当な液体担体は低刺激性であり、例えば中性ｐ　
Ｈおよび生理的イオン強度のものである。この組成物に
使用するための他の薬理学的に許容し得る担体および希
釈剤の選択は当業者の伎傭の範囲内である。

本発明の組成物は、投与態様に応じて種々の形に調製さ
れる。このためそれらは無菌注射可能形、遅放性内植形
、鼻、気管支、涙管および／または胃腸粘膜への局所通
用に適当な形に適当に調製される。後者の場合それらは
適当にはエアロゾルもしくはスプレー形であるか、また
は点眼もしくは点鼻液に類似の形か、または腸溶カプセ
ル等として保護される。他の適当な形は当業者には自明
であろう。

組成物が液体形に調製される時は、液体は適当に溶液ま
たは懸濁液である。液体は適当にはアンプル中に貯蔵さ
れ、または凍結乾燥され、使用直前に復元される。本発
明の組成物はかなり安定であり、無菌アンプル中４℃で
限られた期間、または−２０℃において１２ないし２４
月通常貯蔵することができる。凍結乾燥する時、貯蔵寿
命はもっと長い。

３、■虞隻圓役亙 本発明の注射し得る組成物は種々の方法、皮肉、皮下、
筋肉内および大きな注意をもって静脈内注射される。皮
肉ルートは、それがもし組成物中のアレルゲンの必要な
中和を提供するのに不十分な抗体が存在すれば非常に明
瞭な皮肉反応を生ずる利益を有するため好ましい。注射
の頻度はアレルゲンのタイプ、病気の重篤度、および脱
感作の段階に応じて法尻に、例えば毎日から毎年まで変
化する。アレルゲンの投与量は毎回の注射毎に通常２倍
にされ、これは勿論非常に速い投与量の増加である。特
定の臨床状況に応じてより大きいまたはより小さい増量
も勿論適当である。

注射液以外の本発明の組成物の剤形は任意の適当な態様
で投与することができる。例えば、呼吸器アレルギーは
、例えば０．５ないし５ミクロンの粒子を与えるマイク
ロネブライザーを使用し、０゜３５献／分の割合でエア
ロゾル投与によって処置される。患者は一回深く呼吸し
、その呼吸を２秒間保つように指示される。この投与量
は例えば所望期間１週間隔でくり返される。

例えば注射投与の１回目に使用される組成物中のアレル
ゲンの量は、適当には古典的脱感作技術に使用されるア
レルゲンの量と等しく、そして通常かなり高く、例えば
８０倍である。このため古典的技術においては通常の当
初投与量は約１０−”ないし１０＝ｇ、例えばイエダニ
からの精製したアレルゲンの０．１ないし１＋／ダラム
が古典的脱感作技術において最初の注射に使用される。

本発明においては、アレルゲンの適当な投与量はアレル
ゲン：抗体モル比ｌ：ｌないし１：５００で使用され、
好ましい具体例においては抗体の量はアレルゲンの量を
こえ、アレルゲン：抗体モル比少なくとも３：５００で
ある。本発明による好ましい初回投与量は患者によって
通常異なり、そして皮肉注射後３ないし５酎直径の皮膚
反応を生ずる投与量に相当する。

当業者には現在記載した潤製技術に対する修飾が本発明
の実際において適当であり、そして本発明の範囲内であ
ることが自明であろう。例えば、代替具体例におけるア
レルゲンのための固相支持体は膜および類偵物を含む。

ＩｇＨによって中介される即時過敏症を誘発し得るアレ
ルゲンの包括的リストは、Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓ
Ｌｅｒ＋Ｖｏ１．５０．　Ｎｏ、１５．　ｐｐ、３０Ｂ
２−３２８８　（Ｊａｎｕａｒｙ　２３，１９Ｂ５）に
報告された連邦食品薬品管理局の提案規則に、そしてＦ
ｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ、　Ｖｏｌ、５０＋Ｎ
ｏ−１５４＋ｐｐ。

３２３１４−３２３１８に報告された告示に述べられて
いる。

これら発表を参照としてここに取り入れる。本発明の組
成物は、これら発表に挙げられたアレルゲンと対応する
特異性抗体との複合体を含む。本発明をもっと完全に理
解するため、以下の実施例はそれぞれのアレルゲンに対
する過敏症に罹患している患者の治療を例証する。

実施例１ イエダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅ
ｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓまたはＤＰＴ）によって引き起こ
されたアレルギー性ぜん息患者の治療 １、患者 実施例１の３名の患者は以下のように同定される。

五−五　　■じ’、ｉ　　　ＬＵｌ　　！Ｌ二二なＩ　
　　　　　Ｌ、Ｌ、　　　　　　女　　　　　４０２　
　　　　　Ｂ、Ｊ、　　　　　　男　　　　　２１３　
　　　　　Ｗ、Ｅ、　　　　　　女　　　　　３７患者
は以下の基準によって選定された。

１、彼等を年間少なくとも仕事がら遠去け、そして少な
くとも１回を集中治療を必要とした虚弱にする気管支ぜ
ん息の長期（５年以上）履歴。

２、　Ｄ　Ｔ　Ｐが明らかに原因物質である外来性ぜん
息の証ｊ処。

３、皮肉試験および前記アレルゲンによる気管支誘発試
験によって示されたＤＴＰに対する高い感受性。

４、　Ｄ　Ｔ　Ｐ特異性抗体の高レベル。

５、　Ｄ　Ｔ　Ｐに対する古典的脱感作の少なくとも１
回の不成功履歴。

６、永久的副腎皮質ホルモン治療未経験。

３人のすべての患者は薬物を毎日服用していた。

これらはテオフィリンおよび誘導体、β２アゴニストの
エアロゾルおよびｌ患者（Ｂ、Ｊ）においては局所鉤鼻
ベクロメタゾンを含んでいた。彼等は、２人（Ｂ、Ｊお
よびＷ、Ｅ、）が慢性鼻炎を持っている以外、他の知ら
れた病気にかかっていなかった。１人の患者（Ｗ、Ｅ）
は、花粉シーズンの間の枯草熱およびぜん息により、そ
して花粉に対する特異性ＩｇＥ抗体の高レベルによって
示されるように、野草花粉に対して高度に感受性であっ
た。

患者は、彼等自身の精製した抗体でつくった抗原−抗体
複合体を使用して本発明による３月治療へ提供された。

２、抜止■裂 ａ）　　　　　゛よび几 各患者からの血漿１００減を３７℃において４時間１８
％ＮａＳＯ４で沈澱した。沈澱を洗い、ＩＭＮａＣｅを
含有するリン酸塩ｉ街化食塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ）中に再懸
濁し、小粒子除去する遠心後、０．４５　ｔクロンフィ
ルターを通して口過した。この溶液２５成を９×９０口
ＴＳにＩＩＦ−５５（メルク、ダルムシュタソト）ゲル
カラムに通用し、２５０ｍｆｆ１／時の割合でクロマト
グラフィーし、そして１０成分画に回収した。二つの主
要ピークはＩｇＭおよびＩｇＧ（プラスＩｇＡとＩｇＥ
　）を表わした。交差汚染は免疫拡散によって示される
ように約５％であった。

ＩＢＭおよびＩｇＧ　　（プラスＩｇ＾とＩｇＥ　）は
、ｘト１００アミコン膜を通して約２５献へ限外口過す
ることによって別々に濃縮され、そして透析液浴を数回
交換してＰＢＳに対して２日間透析した。溶液を次に０
．２２２ミフロンＧＶフイルターミリボア）を通過させ
、そして無菌状態で貯蔵した。

ｂ）免袋阪丘丑五皿裂 市販のアレルゲンをウルトロゲルＡｃＡ４４および／ま
たはウルトロゲルＡｃＡ３４　（ＬＫＢ）上のゲル口過
クロマトグラフィーにより、そしていくつかの場合には
不溶化ポリクロナールまたはモノクロナール特異性抗体
上の特異性免疫吸着によって精製した。

アレルゲンを次にカルボジイミドによりカルボキシル化
アガロース（ＣＨ−セファロース４Ｂ；ファルマシア）
へ結合した。このため、アレルゲンを０．１Ｍカルボジ
イミドとカルボキシ化アガロースと２１℃で２４時間イ
ンキュベートした。

固相上の残っている反応性基はその１Ｍグリシンとの２
１℃における３時間のインキュベーションによって不活
性化した。免疫吸着剤を次に、両者とも０．５ＭＮａｃ
ｉ！を含有する０、　１　Ｍ酢酸塩緩衝液ｐ　Ｈ４，０
と、そして０．１　Ｍ炭酸塩緩衝液ｐ　Ｈ８，３で交互
に洗った。関心ある抗体と共に望まない物質の溶出を避
けるため、ゲルは免疫吸着前に後で記載する溶出条件と
そして３Ｍチオシアン酸アンモニウムによる付加的洗浄
へ提供した。

Ｃ）■異立拉迷ΩＭ 患者の各自からの免疫グロブリン分画（１〜２ｇ）を免
疫吸着剤カラム（５献；１０ｘ２ｃｏ＋、流量２０ｄ／
時）へ適用し、適当な洗浄後特異性抗体を回収した。洗
浄は、 １．２８０ｎｍにおける光学密度が０．０２以下になる
までＰＢＳで洗浄し、 ２、非特異性吸収を排除するためＩＭＮａαを含有する
ＰＢＳで洗浄し、 ３．９ｇ／ｌのＮａＣＪ！　５０　ｍｆｌで洗浄し、４
．５０１ｎｉクエン酸ｐ　Ｈ２，７の次々の分量と、次
にＰＢＳによる溶出によって達成した。

めいめいの新しい洗浄および溶出ステップは流出液中に
タンパクが検出できなくなるまで続けた。

クエン酸およびＰＢＳで溶出された分画は直ちにプール
され、２Ｍトリス１１α緩衝液の滴下により中和され、
ＹＭＩＯ限外口過膜上で濃縮され、そしてＰＢＳに対し
４８時間透析された。溶出液は次に０．２２ミクロンフ
ィルターを通して口過され、無菌バイアル中４℃で貯蔵
された。免疫吸着剤は３Ｍチオシアン酸アンモニウムで
２０分間、そして最後にＰＢ３１００ｄで洗浄された。

すべての緩衝液は０．２２ミクロンフィルターで口過し
た。

ｄ）　　・ｌ　　の　　　゛よびクース２８０　ｎｍの
光吸収によって推定した特異性抗体の量は、血漿１００
ｙｆ当たり２ないし６■の範囲であった。

溶出した抗体の分析はリュウマチ性因子のような自家抗
体（抗１ｇＧ自家抗体）の存在を検出できず、そして特
異性抗体は以下のクラス：ＩｇＧ（５０％）、ＩｇＭ（
３５％）　、　ＩｇＡ　　（１４，５％）およびＩｇｌ
Ｅ　　（０，５％）のものであることを示した。免疫ネ
フェロメトリーによって他の血漿タンパクは有意量検出
されなかった。

３、″　　−八　〇δ ａ、援銀腹探 その点で抗原性決定子の大部分が特異性抗体によって隠
蔽されるアレルゲン対抗体の最適比を決定するため、沈
澱曲線を以下のようにしてつくった。抗体の同じ量を含
んでいる一連の試験管中へ、０、ＩＭホウ酸塩緩衝液ｐ
　Ｈ８，５中のアレルゲンの増大する希釈液をピペット
した。次にポリエチレングリコールを２００　ｇ／Ｉｌ
の最終濃度へ加えた。

２１’Ｃにおいて４時間そして次に４℃において１６時
間インキュベージコンし、そして８，０００　Ｇにおい
て２０分間遠心後、沈澱を洗浄し、上清および沈澱中の
タンパクの量をＬｏｅｙｒｙ技術によって推定した。安
全目的のため、我々は最大沈澱を与えるアレルゲン量の
１７５を注射のために使用した。

これらの条件において抗体は大過剰（アレルゲン対抗体
重量比＝１：５００）であった。

ｂ、　　Ａ　゛よび゛　・口　　　　の゛アレルゲンお
よび抗体は、０．３％ヒトアルブミンおよび０．４％フ
ェノールを含む９ｇ／Ｉ！、Ｎａ（ｊ！中に１　：　５
００の重量比で混合される。すべての溶液は０．２２ミ
クロン無菌フィルターを通され、そして無菌状態で操作
される。最終容積は２献であり、そして抗体４００μｇ
とアレルゲン８００ｎｇを含有した。注射可能溶液はシ
ールしたバイアル中４℃で使用まで貯蔵された。

４、吐 ａ、ＬｔΩ呈１ユ 組成物に対する患者の耐薬性を評価するため、我々は抗
体のコンスタント量の存在下アレルゲンを系統的に希釈
した（組成物は一般に上の３　（ｂ）に記載したもので
ある）。これら希釈液の各自を最低アレルゲン−抗体比
から始めて２０μｌ分量において皮肉注射した。注射間
に１５分間隔を許容した。許容し得る皮膚反応を与える
最高アレルゲン−抗体比（最大３　Ｃｏｔ直径の丘疹）
を選び、そして研究を通じて使用した。１：５００の比
において、複合体は通常小さい皮膚反応を発生し、また
は全く発生しなかった。

ｂ、庄■此ｌ 腕の内側の皮肉注射を６週間毎週くり返し、次に２週間
毎に３月くり返した。典型的計画においては、抗体４μ
ｇおよびアレルゲン８ｎｇを含む２０μｌの容積が第１
回注射に使用された。この容積は２００μｌまで毎週２
倍化され、そして研究の終わりまで（合計３月）維持さ
れた。

５、凰床慧来 ａ、土に迫評僅 副作用は認められなかった。患者は彼等のせん息症候に
関するかぎり良くなり、改善されたと報告された。３人
の患者の誰にも注射が明瞭なアレルギー反応を与えなか
った（合計４０回注射した）。

注射部位において、比較的弱い皮膚反応があるか、また
は全くなかった。

ｂ、■床…債 患者の臨床結果を評価するため、三つの基準。

（１１アレルゲンに対する皮Ｊｆ反応性、（２）アレル
ゲンによる気管支誘発テスト、および（３）ベースライ
ン肺機能が使用された。

１、皮１反息性 アレルゲンをアルブミン０．３％とフェノール０゜４％
を含有する９ｇ／／ｌ！ＮａＣｅ中に系統的に希釈し、
２０μｌを腕へ皮肉注射した。２０分後、丘疹をブラニ
メトリーにより測定し、アレルゲン濃度に対してグラフ
上にプロットした。一定の丘疹面積を得るのに必要なア
レルゲンの量をカーブから読み取った。同じアレルゲン
製剤を免疫療法の前および後に行ったテストのために用
いた。３人の患者において、治療後治療前に観察された
のと同じ強さの皮膚反応を誘発するには１６倍も多いア
レルゲンを使用することが必要であることが判明した。

２、気立支誹主之入上 免疫療法の前後においてＤＰＴに対する気管支反応性を
評価するため、患者を異なる希釈度においてＤＰＴのエ
アロゾルへ提供した。よく標準化された条件下で、強制
呼気体積７秒（ＦＥＶｌ）および気道コンダクタンスを
評価した。アレルゲン濃度に対してこれら二つのパラメ
ータの値をプロットすることにより、ＦＥＶｓの２０％
低下または気道コンダクタンスの３５％減少を与えるア
レルゲンの希釈度を決定した。この方法でアセチルコリ
ンに対する非特異性気管支反応を評価した。

表ＩＡは免疫療法３月の前後の患者１ないし３の気管支
反応性を比較する。

表土人 免疫療法３ケ月の前後における希アセチルコリンに対す
る非特異性気管支反応性および希ＤＰＴに対する特異性
気管支反応性 患　者　　　アセチルコリンに　　ＤＰＴに対する対す
る反応性　　　　反応性 一前一　−後一　　　−前一　−遺一 一３．ｙ １、　（Ｌ、Ｌ、）　　　１０’　　　Ｎｏ　＊　　　
　１０　　　　ＮＯ−ノ、ｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　−Ｊ、６２、ＣＢ、Ｊ、）　
　　１０　　　＞１０　　＊＊　　１０　　　＞１０　
　＊＊３、（誓、Ｅ、）　　　ｔｏ−３１０−’・５１
０−ダ　）ＩＱ　　＊＊＊測定不能。

＊＊使用したアセチルコリンまたはＤＰＴの最高濃度に
おいて気管支反応性が観察されなかった。

３、ベース−インＩＪＪ ベースラインＦＥＶｌおよび気道抵抗を臨床的フォロー
アツプの間に評価した。実施例１の３人の患者は治療の
３ないし４週間後正常値の１００％以上を得た（患者１
，２．３についてそれぞれ１１１．１２７および１０２
％）。これらの値は患者１を除いて研究を通じて持続し
たが、患者ｌのＦＥＶｌは正常値の７０％へ低下し、そ
のためこの患者には気管支誘発は実施しなかった。

６、研」ｊＬ１狭 ａ、竹ｍ糺本 ＤＰＴ特異性抗体の研究室実験を９週間療法の前後に実
施した。結果を表ＩＢに与える。

表土旦 治療９週間前後のＤＰＴ特異性抗体 患者　１ｇＧ＊　　　ＥｇＥ＊＊　　　総１ｇＢ前　　
後　　前　１　　　皿　後 １、（Ｌ、Ｌ、）　　３１　　４５　　１６　１２４　
　１．６９６　　Ｌ４７０２、（Ｂ、Ｊ、）　　３１　
　３４　１１８　２８８　　２，１８２　２．０５Ｂ３
、（Ｗ、ｆ！、）　　２７　　３２　　１０　　４２　
　　８５５　　５５１＊Ｍｇ／ａｅ ＊＊ｎｇｌ液 表ＩＢから、（ａ）ＤＰＴ特異性ＩｇＧは緩和に上昇し
、（ｂ）ＤＰＴ　　特異性ＩｇｌＥは劇的に上昇し、（
Ｃ）総ＩｇＥは少し減少する傾向にあることが見られる
。同じ傾向が３人の患者に観察された。

ｂ、　　　　にお番るＬｇｕ八 試験管内におけるＩｇＧ合成の総量は、７日間培養物中
に維持した末梢リンパ球について評価した。

ＩｇＥはラジオイムノアッセイによって上清中でアッセ
イした。結果を表ＩＣに示す。

麦１旦 総ＩｇＥ合成 患者　　　　　週 １、　（Ｌ、Ｌ、）　　１，３００＊　　８５０　３９
５　１，５００　３８０　　７，４００２、（Ｂ、Ｊ、
）　　１，６００　　　８１０　４００　　２００　　
　ＮＯネ＊〈５０３、　（Ｗ、Ｅ、）　　６，２５０　
４，５００　３００　　３５０　　　ＮＤ　　　　＜５
０＊ｐｇ／麟ｌ上清。

＊＊測定できず。

表ＩＣに示した成績は、総ＩｇＧの試験内産出は３人の
患者すべてにおいて研究の数週間を通じ減少する傾向に
あることを示す。これらの結果は患者２および３におい
ては１８週日月通じて続く。

しかしながら、総１ｇＥレベルはい（っかの因子によっ
て影響される。研究の途中、患者１は感染性気管支炎を
発生し、これが総■ｇＥカウントの増加の原因であろう
。

実施例２ アトピー性皮膚炎に罹患している花粉過敏症患者の治療 ４５才の婦人は、１０年以上くり返す腕および顔面皮膚
感染を伴う重篤なアトピー性皮膚炎に罹患していた。

経口副腎皮質ホルモンおよび食餌制限を含む古典的治療
が有意な利益なく法尻に使用された。局所ステロイドは
かゆみを軽減したが、病巣そのものには緩和な効果しか
なかった。血液分析は、くり返して見られる総ＩｇＥの
大きな上昇（１０，６０７ＩＵ）を除いて、正常白血球
カウントおよび鑑別正常な腎および肝機能と、そして免
疫グロブリンの正常レベルを示した。ＲＡＳＴ分析は花
粉に対して４＋の陽性を示した。

１９８５年４月に、患者は、野草花粉アレルゲンと、そ
して実施例１に記載したプロセスに従ってｍ製した彼女
自身の花粉アレルゲン特異性抗体から１：１０の重量比
でつくったアレルゲン−抗体混合物の毎週の皮肉注射に
よって処置された。

抗体４μｇとアレルゲン４００ｎｇからつくった混合物
はヒトアルブミン０．３％およびフェノール０．４％を
含む０．９％食塩水に熔解した。注射した物質の量は、
総計１０回の注射について表２に示した計画に従って毎
回増量した。

即時または遅れた全身または局所副作用は観察されなか
った。最後の注射１月後、腕に病変が現れたが、しかし
非常に軽い程度に、そして数ケ月の間感染なしに保たれ
た。腕の皮膚病変はまもなく改善し、顔面から完全に消
えた。かゆみは治療開始後１０間実質上なかった。患者
は現在もっと改善された状態において６ケ月間の持続投
与を続けている。

（以下余白） 表　　　２ アトピー性皮膚炎に罹患している花粉過敏症患者のため
の注射計画 注　射　　　　抗体（μｇ）　　　アレルゲン（ｎｇ）
９　　　　　　　ＴＯ７０００ 実施例３ 花粉過敏症患者の治療 場合によって気管支ぜん息、じん麻疹および／または結
膜床を持った、花粉過敏症による血管鼻炎に罹患してい
る２４人の患者を無作為に処置またはプラセボ群に分け
た。処置群は、日毎に投与量の規則的増量をもって、野
草花粉アレルゲンと、実施例１に記載したように調製し
た彼等自身の精製したアレルゲン特異性抗体との混合物
を皮肉接種された。注射計画の詳細な表３に掲げる。プ
ラセポ群は、溶媒溶液（０，３％ヒト血清アルブミン含
有無菌食塩水）を接種された。両群はベルギーにおける
花粉シーズンに対応する期間である、４月から７月末ま
で処置された。研究を通し、鼻、眼、皮膚および気管支
症候と服用した薬物をモニターする日記帳が患者によっ
て記入された。

処置群において総計１６９回の注射において３回の２ｃ
ｍ丘疹を除いて局所または全身副作用は観察されなかっ
た。プラセボ群に比較して処理群の臨床および投薬スコ
アは有意に改善された（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕ
テスト；それぞれｐ＜ｏ、ｏｏｓおよびｐ＜０．０１６
）。プラセポ群のたった１名に比較して、処置患者１３
名中６名は花粉シーズン中投薬を受けなかった（フィッ
シャテスト；ｐ＜ｏ、。

３６）。

プラセボ群においては特異性抗□野草花粉ＩｇＥは予期
した増加を示したが、処置群においては特異性１ｇＥは
シーズン前のレベルに維持され、または花粉シーズンの
間減少した（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕテスト；ｐ
＜０．００２）。

（以下余白） 一表一一」工 花粉過敏称患者注射計画 注　射　　　　　抗体（ｎｇ）　　　アレルゲン（ｎｇ
）７　　　　　　１ＱＯＯ１００ 実施例４ ＤＰＴ過敏症患者の治療−第１の注射計画Ｄｅｒｍａｔ
ｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ　
（Ｄ　Ｐ　Ｔ）に過敏症であり、そして時々正常活動を
中断させる重い気管支ぜん息、呼吸音および呼吸の短か
さに罹患している２６名の患者を選んだ。長年彼等は、
テオフィリン誘導体、ベーター２−アゴニストおよびナ
トリウムクロモグリケートの規則的使用に加え、短期間
経口で副腎皮質ホルモンを服用していた。

無作為で選んだ１３名の患者が、アレルゲンと彼等自身
の精製したアレルゲン特異性抗体を含んでいる溶液の隔
週皮肉注射によって処置された。

組成物は実施例１に記載したように調製した。患者はＤ
ＴＰアレルゲンと彼等自身の精製したアレルゲン特異性
抗体を重量比１：５において受けた。

混合物は当初抗体４０ｎｇとそしてアレルゲン８ｎｇで
つくられた。注射した物質の量は表４に掲げた注射計画
に従って抗体３２００ｎｇとアレルゲン６４０ｎｇの最
大投与量まで増量された。１９８５年１１月に開始した
治療は１年続き、抗体３２００ｎｇとアレルゲン６４０
ｎｇとからつくった維持投与は１９８６年１１月から６
週間毎に注射された。１３名の患者が対照群として使用
された。

全身または局所副作用は観察されなかった。対照群の患
者はこの年の間開腎皮質ホルモンの服用を必要とする重
い症状を経験したが、１３名の処置患者は彼等の臨床的
症状の有意な減少と、薬物服用の減少と、副腎皮質ホル
モンの服用中止を示した。

（以下余白） 一及一一」よ りＰＴ過敏症患者のための注射計画 性　射　　　　抗体（ｎｇ）　　　アレルゲン（ｎ　ｇ
）〃〃〃 〃〃〃 実施例５ ＤＰＴ過敏症患者の治療−第２の注射計画Ｄｅｒｍａｔ
ｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ　
（Ｄ　Ｐ　Ｔ）に過敏症であり、そして時々正常活動を
中断させる重い気管支ぜん息、呼吸音および呼吸の短か
さに罹患している１３名の患者を選んだ。長年波等はテ
オフィリン誘導体、ベーター２−アゴニストおよびナト
リウムクロモグリケートの規則的使用に加え、短期間経
口で副腎皮質ホルモンを服用していた。

１３名の患者が、アレルゲンと彼等自身の精製したアレ
ルゲン特異性抗体を含んでいる溶液の隔週皮肉注射によ
って処置された。組成物は実施例１に記載したように調
製した。患者はＤＴＰアレルゲンと彼等自身の精製した
アレルゲン特異性抗体を重量比ｌ：５において受けた。

混合物は当初抗体４０ｎｇとそしてアレルゲン８ｎｇで
つくられた。注射した物質の量は表５に掲げた注射計画
に従って抗体４００ｎｇとアレルゲン８０ｎＨの最大投
与量まで増量された。１９８５年１１月に開始した治療
は１年続き、抗体４００ｎｇとアレルゲン８０ｎｇとか
らつくった維持投与は１９８６年１１月から６週間毎に
注射された。実施例４の１３名の患者が対照群として使
用された。

全身または局所副作用は観察されなかった。対照群の患
者はこの年の間開腎皮質ホルモンの服用を必要とする重
い症状を経験したが、１３名の処置患者は彼等の臨床的
症状の有意な減少と薬物服用の減少と、副腎皮質ホルモ
ンの服用中止を示した。

（以下余白） −表−５＝ ＤＰＴ過敏症患者のための注射計画 性　射　　　　　抗体（ｎｇ）　　　アレルゲン（ｎｇ
）４　　　　　　　２０Ｑ　　　　　　　　４０〃　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〃〃　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〃
実施例６ ベニシリンー抗体複合体で処置したペニシリン過敏症患
者 ペニシリンまたはスルフ１ミドのような投薬に対するア
ナフィラキシ−反応を本発明によって処置する。

ペニシリンに対するアレルギー患者は以下の操作に従っ
て本発明によって処置される。ベンジル−ベニシロイル
（ＢＰＯ）基を担体タンパク、すなわちヒト血清アルブ
ミン（ＩＳＡ）へ結合する。

次にＢ　Ｐ　Ｏ−Ｉ　Ｓ　Ａ複合体を標準的臭化シアン
活性化プロセスによってセファロース固相へ結合する。

そのようなプロセスは、Ｗ、Ｂ、Ｊａｋｏｂｙｉ、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、より１９８４年に
発行されたＭｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ
、　Ｖｏｌ、１０４＋ｐｐ、３−５５．Ｗｉｌｃｈｅｋ
、　Ｔ。

Ｍｉｒｏｎ＋　Ｊ、　Ｋｏｈｎ　　＾ｆｆ１ｎｉｔｙ　
Ｃｈｒｏｎ＋ａｔｏｇｒａｐｈｙ　”に記載されている
。

患者は、ＢＰＯ−結合ヒト血清アルブミンと彼自身のペ
ニシリン特異性抗体を１：３０の重量比で皮肉投与され
る。混合物は当初抗体３００ｎｇとＢＰＯ−Ｈ３Ａアレ
ルゲン１０ｎｇでつくられる。混合物は、ヒト血清アル
ブミン０．３％と防腐剤としてフエ、ノール０．４％を
含む０．９％食塩水に溶解される。注射した物質は、接
種あたり抗体３０００ｎｇおよびアレルゲン１１００ｎ
の最大投与量まで表６に掲げた計画に従って増量される
。

全身副作用は認められない。処置の終わりにおいてペニ
シリンに対する過敏症の有意な減少が認められる。

−Ｊユニー−− ペニシリン過敏症患者注射計画 注　射　　　　抗体（ｎｇ）　　　アレルゲン（ｎ　ｇ
）実施例７ ネコ毛皮過敏症患者 植物８原（穀類、粉、木粉）、動物８原（ラント、マウ
ス、イナゴ、かび）、または薬品（イソシアネート、ジ
イソシアネート化合物、エポキシ樹脂、松脂、ポリ塩化
ビニル）の作因への時折の曝露は、ぜん息、じん麻疹お
よび／または鼻炎の発生を生ずる。これらの状況に対し
ては回避以外現在治療法がない。

ネコ毛皮アレルギーに罹患している患者が以下の操作に
従って本発明により処置される。ネコ毛皮アレルゲンを
実施例１に記載したプロセスに従　　　　−って固相へ
共有結合される。

患者は、このアレルゲンと彼自身のネコ毛皮アレルゲン
特異性抗体を１：３の重量比において皮肉注射される。

混合物は当初抗体３０ｎｇとアレルゲン１０ｎｇでつく
られる。混合物はヒト血清アルブミン０．３％とそして
保存剤としてフェノール０．４％を含む０．９％食塩水
に溶解される。注射される物質は接種あたり抗体３００
ｎｇおよびアレルゲンｔｏｏｎｇの最大投与量へ表７に
掲げる計画に従って増量される。

全身副作用は認められない。治療の終わりにおいてネコ
毛皮に対する過敏症の有意な減少が認められる。

一７− ネコ毛皮アレルゲン過敏症患者のための注射計画性　射
　　　抗体（ｎ　ｇ）　　　　アレルゲン（ｎｇ）実施
例８ 蜜蜂毒液過敏症患者の治療 蜜蜂毒液過敏症に罹患している患者を以下の操作に従っ
て本発明により処置する。フォスフオリパーゼＡを標準
的臭化シアン活性化プロセスを使用してセファロース固
相へ共有結合する。

患者は、アレルゲンと彼自身の蜜蜂前アレルゲン特異性
抗体の重量比１：１０の混合物の皮肉注射を受ける。混
合物は当初抗体５０ｎｇとアレルゲン５ｎｇでつくられ
る。混合物はヒト血清アルブミン０．３％と保存剤とし
てフェノール０．４％を含有する０、９％食塩水に溶解
される。注射される物質の量は、接種あたり抗体５００
ｎｇおよびアレルゲン５０ｎｇの最大投与量まで表８に
掲げた計画に従って増量される。

全身副作用は認められない。処置の終わりに蜜蜂毒液に
対する過敏症の有意な減少が認められる。

（以下余白） 一麦−−」− 蜜蜂毒液過敏症患者に対する注射計画 性　射　　　抗体（ｎ　ｇ）　　　アレルゲン（ｎ　ｇ
）ｌ　　　　　　５０　　　　　　　５ 実施例９ ビーナツツアレルゲン過敏症患者の治療−食物過敏症お
よび特にビーナツツアレルギーのための有効な療法は現
在ない。

ビーナツツに対する過敏症患者は、以下の操作に従って
本発明により処置される。ビーナツツアレルゲンを標準
的臭化シアンプロセスを使用して固相へ共有結合する。

患者はアレルゲンと彼自身のビーナツツアレルゲン特異
性抗体をｌ：５の重量比において皮肉注射を受ける。混
合物は当初抗体５０ｎｇとアレルゲン１０ｎｇからつく
られる。

混合物はヒト血清アルブミン０．３％と保存剤としてフ
ェノール０．９％食塩水に溶解される。注射した物質の
量は接種あたり抗体５００ｎｇおよびアレルゲン１１０
０ｎの最大投与量まで表９に掲げた計画に従って増量さ
れる。

全身副作用は認められない。処置の終わりにおいてビー
ナツツに対する過敏症の有意な減少が認められる。

（以下余白） ビーナツツに対する過敏症患者のための注射計画性　射
　　　　抗体（ｎｇ）　　　　アレルゲン（ｎｇ）実施
例１０ 内植し得る遅放性システムにカプセル化した免疫複合体
で処置されたカビ過敏症患者 Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ　ｔｅｎｕｉｓに対する過敏症に
罹患している患者は、以下の操作に従って本発明により
処置される。

Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ　ｔｅｎｕｉｓから抽出したアレ
ルゲンを標準的臭化シアン活性化プロセスを用いて固相
へ共有結合する。患者はアレルゲンと彼自身のＡｌｔｅ
ｒ−ｎａｒｉａ　ｔｅｎｕｉｓアレルゲン特異性抗体を
１：２０の重量比において皮肉植注射を受ける。混合物
は当初抗体４００ｎｇおよびアレルゲン２０ｎｇからつ
くられる。混合物はヒト血清アルブミン０．３％および
タンパク分解阻害剤としてイプシロンアミノカプロン酸
０．１Ｍを含有する０、９％食塩水に溶解する。混合物
は混合物の全量を６週間以内に放出するのに通した遅放
性内植システムに転換する。

全身副作用は認められない。処置の終わりにおいてＡｌ
ｔｅｒｎａｒｉａ　ｔｅｎｕｉｓに対する過敏症の有意
な減少が認められる。

実施例１１ フォスフォリパーゼＡとフォスフォリパーゼＡに対する
モノクロ大−ル抗体からの複合体によって処置された蜜
蜂毒液過敏症患者 フォスフォリバーゼＡに対するモノクロナール抗体がネ
ズミに、または好ましくは蜜蜂毒液に対する過敏症患者
からのヒトＢリンパ球とヒトミエローマ細胞ラインとの
融合によって製造される。

このようにして製造された抗体が本発明の使用のために
適当な複合体を製造するためアレルゲンと混合される。

蜜蜂毒液に対する過敏症患者は、フォスフォリパーゼＡ
に対するヒトモノクロナール抗体とフォスフォリパーゼ
Ａから４：１の重量比においてつくられた複合体の規則
的注射によって処置される。

複合体はヒト血清アルブミン０．３％および保存剤とし
てフェノール０．４％を含む０．９％塩化ナトリウム中
に希釈される。最初の投与量はフォスフォリパーゼＡｌ
ｎｇと特異性抗体４ｎｇである。毎回投与量を２倍にし
、しかし同じ抗体：抗原比を守って２０分毎に皮肉注射
する。＋／１１００ｎフォスフォリパーゼＡの最大投与
量に達するように１７回注射のシリーズを行う。処置の
終わりにおいて患者は厳密な医学的制御のもとで蜜蜂に
よって刺されず、そして過敏症の徴候は観察されない。

実施例１２ ベンジルペニシリンに対する過敏症患者においてアレル
ゲン物質源としてモノクロナール抗体の使用 アレルゲン特異性モノクロナールまたはポリクロナール
抗体のアレルゲン結合部位に対するモノクロナール抗体
を製造する。これらモノクロナール抗体は可変部上に当
初のアレルゲンの構造を真似する構造を保持し、そして
該アレルゲンに対する免疫応答を誘発するために使用さ
れる。モノクロナール抗体の製造は、Ｊ、Ｊ、Ｌａｎｇ
ｏｎｅ、　！１．Ｖａｎ　Ｚｕａ＋ａｋｉｓによって編
集され、＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃにより
１９８６年に発行されたＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｂｎｚ
ｙｍｏｌｏｇｙ＋Ｖｏｌ。

１２１中の“Ｉ＋＋ｎ＋ｕｎｏｃｈｅａ＊１ｃａｌ　Ｔ
ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ−Ｐａｒｔｌ−１１ｙｂｒｉｄｏｍ
ａ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｏｎｏｃｌｏｎ
ａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ″に記載されている。

ペニシリンに対する過敏症患者は、実施例６に記載した
自家特異性抗−ＢＰＯ抗体と、ＢＰＯハプテンの構造を
真似するモノクロナール抗体の規則的皮肉注射によって
処置される。アレルゲン対抗体のｆｆ１ｉ比１：１であ
る。当初の投与量は抗原および抗体１ｎｇである。注射
は毎日毎回投与量を２倍にしてアレルゲンおよび抗体１
ｎｇの最大投与量まで実施される。副作用は認められず
、そして処置の終わりにおいて患者はベンジルペニシリ
ンおよび誘導体の薬理学的投与量に耐えることができる
。

実施例１３ ＤＰＴ過敏症の処置におけるアレルゲンとして合成およ
び遺伝子工学ペプチドの使用 大部分のアレルゲンは、少数のアミノ酸９通常３ないし
６個でつくられた抗原性決定子の少数を持っている。こ
れらの抗原性決定子は試験管内で合成され、そして元来
の抗原の代わりに使用される。代わりとして、抗原性決
定子が精製され、配列化され、対応するＤＮＡ配列が決
定される。このＤＮＡはアレルゲンを試験管内で合成す
るために使用される微生物のゲノムに導入される。適当
な遺伝子工学技術を教える参考文献は、（ｌｌｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂａｒａｔｏｒｙに
より１９８２年に発表されたＴ、Ｍａｎｉａｔｉｓ、Ｅ
、Ｆ、Ｐｒ１ｔｓｃｈ、Ｊ、５ａａｅｂｒｏｏｋによる
Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　″（２）Ｗ、Ｉ
ｌ、５ｃｏｕｔｅｎ　Ｑ集、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９　Ｂ　３年発行、Ｂ。

Ｒ，Ｗａｌｌａｃｅ、　Ｋ、　Ｉｔａｋｕｒａ　　５ｏ
ｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″。

ｐ、　６３１　＊　　（３１に、Ｍｕｒｒａｙ、　　”
　Ｐｈ１ｌｏｓｏｐｈｉｃａｌ　Ｔｒａｎｓａ−ｃｔｉ
ｏｎｓ　ｏｆ　　ｔｈｅ　Ｒｏｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
　Ｌｏｎｄｏｎ−ＰａｒｔＢ　”　。

Ｖｏｌ、２９０．　ｐｐ、　３６９−３８６　（１９８
０）を含む。

［１，ｐ　ｔｅｒｏｎｙｓｓ　１ｎｕｓの主要アレルゲ
ンである、Ｐｌに対する過敏症患者（実施例４および５
を見よ）は、Ｐｌの抗原性決定子の代表である合成ペプ
チドと混合した自家抗−ＰＩ特異性抗体の規則的皮肉注
射によって処置された。ペプチドは、あらかじめヒト血
清アルブミンへ置換度５　（アルブミン分子あたり平均
５ペプチド）で結合された。アレルゲン対抗体の重量比
はｌ：１０である。注射はアレルゲン投与量Ｌｏｎｇか
ら出発し、アレルゲン１００μｇの投与量に達するまで
２倍増量を続けることにより毎週行う。この処置後、Ｐ
Ｉに対する過敏症の徴候は皮膚テストまたは気管支誘発
テストによって検出不能であり、そして特異性抗ＰＩＩ
ｇｆ！およびＩｇＧのレベルは低下する。

実施例１４ 野草花粉過敏症患者の治療 この患者は、野草花粉に対して重い過敏症を持つ３９才
の女性である。彼女は重い気管支ぜん息、血管鼻炎、お
よび汎化したしん麻疹のくり返し事件に罹患しており、
すべての症状は野草花粉シーズン（彼女の居住国である
ベルギーにおいて４月から７月）に限られ、そして攻撃
的アレルゲンへの曝露に関連していた。他のアレルギー
は診断されなかった。約１０年開披女は経口副腎皮質ホ
ルモンを服用しなければならず、加えてテオフィリン誘
導体、ベーター２−アゴニストおよびナトリウムクロモ
グリケートの規則的使用を伴った。

この患者は、アレルゲンと彼女自身の特異性抗アレルゲ
ン抗体によってつくった溶液の毎週の注射によって処置
された。該溶液は実施例１に記載した操作に従って製造
した。処置は４月に開始され、６週間続き、そして維持
投与量が次に隔週注射された。副作用は認められなかっ
た。花粉ヘアレルギー性の患者は通常このシーズン中重
い症状を経験するが、この女性はぜん息、鼻炎またはじ
ん麻疹の証拠が絶無であった。もっと印象的なのは、彼
女は花粉シーズンを通じ薬物を服用しなかった。

７月の終わりに彼女は軽い鼻炎を訴えたが、これは抗ヒ
スタミン剤で消失した。

いくつかの特定具体例に関して本発明の実際を例証した
が、当業者はアレルゲン投与量、アレルゲン−抗体比、
担体、保存剤、アレルゲン特異性抗体の製造、およびＩ
ｇＥ抗体によって中介される即時過敏症の治療に適当な
投与方法および期間のような、本発明の要素を変えるこ
とを教えられる。

前記実施例は、別の具体例において抗体を個々の患者で
はなくプールした血漿から得ることによって修飾される
。該実施例は、別の具体例において不溶化アレルゲン支
持体の種々のタイプの製剤によって修飾される。当業者
には、特異性抗体のための種々の抽出操作の種々のタイ
プの採用および可溶化アレルゲンの使用のような、これ
らおよび他の修飾は本発明の精神および範囲内であるこ
とが明らかであろう。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）アレルゲンとそれに対し特異性の精製した抗体と
   の免疫複合体にして、前記アレルゲンはＩｇＥ抗体によ
   って仲介される即時過敏症を起こすことができる抗原の
   特異性サブクラスから選択された免疫複合体と、 薬理学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とを含有する
   ことを特徴とするアレルゲンに対する即時過敏症の治療
   のためヒトに投与するための薬剤組成物。
2. （２）抗体の量は、組成物を投与した時有意なアレルゲ
   ン効果が存在しない量である第１項の組成物。
3. （３）抗体はアレルゲンに関しモル比で過剰に存在する
   第１項の組成物。
4. （４）アレルゲン対抗体のモル比は約１：１ないし約１
   ：５００である第１項の組成物。
5. （５）アレルゲンは少なくとも約１ｎｇの投与量で存在
   する第１項の組成物。
6. （６）前記担体は液体であり、そして前記組成物は無菌
   の注射可能な形にある第１項の組成物。
7. （７）液体は食塩水である第６項の組成物。
8. （８）前記組成物は遅放性の内植物、スプレー、エアロ
   ゾル、ドロップまたは経口投与物の形にある第１項の組
   成物。
9. （９）前記抗体はアレルゲンに対する過敏症に罹患して
   いる患者から得られる第１項の組成物。
10. （１０）前記抗体は多数のドナーからのプールした血漿
    から得られる第１項の組成物。
11. （１１）前記抗体はポリクロナール抗体である第１項の
    組成物。
12. （１２）前記抗体はいくつかのモノクロナール抗体とそ
    してつくつかのモノクロナール抗体から得られる分画よ
    り選ばれた混合物である第１項の組成物。
13. （１３）前記抗体はＦ（ａｂ′）＿２フラグメントの形
    である第１２項の組成物。
14. （１４）前記アレルゲンは遺伝子工学操作されている第
    １項の組成物。
15. （１５）前記アレルゲンは合成的に製造される第１項の
    組成物。
16. （１６）前記組成物は２種以上のアレルゲンとそしてそ
    れに対する抗体の２種以上のそれぞれのファミリーを含
    んでいる第１項の組成物。
17. （１７）凍結乾燥した形にある第１項の組成物。