KR20220110829A - 디지털 식별된 il-4/il-13 관련 장애의 치료 방법 - Google Patents

디지털 식별된 il-4/il-13 관련 장애의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220110829A
KR20220110829A KR1020227023391A KR20227023391A KR20220110829A KR 20220110829 A KR20220110829 A KR 20220110829A KR 1020227023391 A KR1020227023391 A KR 1020227023391A KR 20227023391 A KR20227023391 A KR 20227023391A KR 20220110829 A KR20220110829 A KR 20220110829A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
seq
related disorder
subject
instances
Prior art date
Application number
KR1020227023391A
Other languages
English (en)
Inventor
클리오나 마리 몰로니
폴 브라이스
에마누엘레 드 리날디스
라몬 안토니오 헤르난데즈 베치노
프란시스코 자비에르 지메네즈 지메네즈
Original Assignee
사노피 바이오테크놀로지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP20315281.4A external-priority patent/EP3992974A1/en
Application filed by 사노피 바이오테크놀로지 filed Critical 사노피 바이오테크놀로지
Publication of KR20220110829A publication Critical patent/KR20220110829A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N20/00—Machine learning
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G16B40/30—Unsupervised data analysis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)

Abstract

항-IL-4Rα 항체 및 이의 단편으로 다양한 장애를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

디지털 식별된 IL-4/IL-13 관련 장애의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 2019년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 62/945,807호, 2020년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 63/028,919호, 2020년 5월 29일에 출원된 유럽 특허 출원 20315280.6호, 2020년 5월 29일에 출원된 유럽 특허 출원 20315281.4호, 및 2020년 11월 13일에 출원된 유럽 특허 출원 20315450.5호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 그 내용 및 개시는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 전체가 참조로 본원에 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2020년 12월 1일에 생성된 상기 파일은 15.589 KB 크기의 37488-0781_Sequence_Listing.txt로 명명된 txt 파일로 포함되어 있다.
기술분야
본 개시는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 다양한 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
인터루킨-4(IL-4, B세포 자극인자 또는 BSF-1이라고도 알려짐)는 표면 면역글로불린에 대해 유도된 저농도의 항체에 반응하여 B세포의 증식을 자극한다. IL-4는 T세포, 비만 세포, 과립구, 거핵구, 및 적혈구의 성장 자극을 포함하여 광범위한 생물학적 활성을 보유한다. IL-4는 휴지기 B세포에서 클래스 II 주요 조직적합성 복합체 분자의 발현을 유도하며, 자극된 B세포에 의한 IgE 및 IgG1 동형의 분비를 증가시킨다. IL-4의 생물학적 활성은 IL-4에 대한 특정 세포 표면 수용체, 즉 인간 IL-4 수용체 알파(hIL-4R)에 의해 매개된다.
인터루킨-13(IL-13)은 다면발현성 사이토카인으로 IL-13Ra1/IL-4Rα 복합체를 통해 작용하여 염증성 질환에 기여하는 활성화 반응을 유도한다. IL-13은 B세포 성숙 및 분화의 여러 단계에 관여한다. 즉, IL-13은 CD23 및 MHC 클래스 II 발현을 상향 조절하고 B세포의 IgE 동형 전환을 촉진한다. IL-13은 또한 대식세포 활성을 하향 조절하여 염증촉진성 사이토카인과 케모카인의 생성을 억제한다.
두필루맙은 IL-4 및 인터루킨-13(IL-13) 신호전달을 억제하는 항-IL-4Rα 단클론 항체이다. 두필루맙은 현재 국소 처방 요법으로 질환이 적절히 조절되지 않거나 이러한 요법이 권장되지 않는 12세 이상의 중등도 내지 중증 아토피 피부염 환자를 치료하는 데 사용된다. 또한 중등도 내지 중증 천식 환자와 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에 대한 추가 유지 요법으로도 사용된다. 그 밖의 다른 장애의 치료를 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 사용이 여전히 필요하다.
본 개시는 적어도 부분적으로, 항-IL-4Rα 항체(예컨대, 두필루맙)로 치료할 수 있는 새로운 장애의 발견에 기초한다. 본원에 기술된 치료 가능한 장애는 적어도 초기에, 대량의 환자 모집단 데이터를 분석하고 항-4Rα 항체를 사용한 치료의 치료적 결과를 예측할 수 있는 컴퓨터를 이용한 새로운 방법을 사용하여 식별되었다.
따라서, 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 항-인터루킨-4 수용체 항체로 치료하는 방법들이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은 (a) 항-IL-4Rα 항체로 치료할 대상체를 식별하는 단계 및 (b) 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 치료 대상체를 식별하는 단계는 (a) 환자 집합에서 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성(특성 또는 복수의 특성은 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상과 관련되거나 이러한 장애에 취약하다고 판단됨)을 갖는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 환자의 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및(d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은, (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음)를 포함하는, 항-IL-4Rα 항체로 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애를 치료하기 위한 후보로서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은, (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 항-IL-4Rα 항체로 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애를 치료하기 위한 후보로서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은, (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음)를 포함하는, 항-IL-4Rα 항체로 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애를 치료하기 위한 후보로서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, (a) 환자 집합에서 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성(특성 또는 복수의 특성은 IL-4R 관련 장애의 적어도 하나의 증상과 관련되거나 이러한 장애에 취약하다고 판단됨)을 갖는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; 및 (c) IL-4R 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4R 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는(항-IL-4R 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함함), 항-인터루킨-4 수용체 항체로 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 예에서, 항-IL-4R 항체는 항-IL-4R-알파 항체이다. 일부 예에서, 항-IL-4R 항체는 두필루맙이다. 일부 예에서, IL-4R 관련 장애는 IL-4R-알파 관련 장애이다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 표 9 또는 표 10에 나열된 병태이다. 또한, (a) 환자 집합에서 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성(특성 또는 복수의 특성은 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상과 관련되거나 이러한 장애에 취약하다고 판단됨)을 갖는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; 및 (c) IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는(항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함함), 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법으로서, IL-4Rα 관련 장애가 기계 학습 방법에 의해 선택되기 쉬운, 방법이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 상기 방법은 (a) 복수의 환자의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성이 있는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 환자의 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음)를 포함한다.
일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체는 IL-4Rα 관련 장애의 예방에 사용된다. 일부 예에서, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체는 본원에 개시된 방법을 사용하여 IL-4Rα 관련 장애의 예방에 사용된다. 일부 예에서, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체는 IL-4Rα 관련 장애의 치료에 사용된다. 일부 예에서, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체는 본원에 개시된 방법을 사용하여 IL-4Rα 관련 장애의 치료에 사용된다.일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 또는 이들의 조합 중 하나가 아니다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 천식이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 비용종을 동반한 만성 비부비동염이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 호산구성 식도염이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 땅콩 알레르기가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 잔디 알레르기가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 결절성 양진이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 수포성 천포창이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 만성 특발성 두드러기(CSU)가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)이 아니다.
일부 예에서, 편평태선, 지루성 피부염, 일광 두드러기, 백반증, 및 이한성 습진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 피부 관련 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체가 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 피부 관련 장애의 예방 또는 치료는 피부 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약한 것으로 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 예에서, 피부 관련 적응증은 편평 태선이다. 일부 예에서, 피부 관련 적응증은 지루성 피부염이다. 일부 예에서, 피부 관련 적응증은 일광 두드러기이다. 일부 예에서, 피부 관련 적응증은 백반증이다. 일부 예에서, 피부 관련 적응증은 이한성 습진이다. 일부 예에서, 대상체는 인간이다. 일부 예에서, 투여는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 또는 경막외 투여이다. 일부 예에서, 투여는 프리필드(pre-filled) 시린지, 프리필드 펜, 또는 자동주사기를 통해 피하로 수행된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 다회 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 2회 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 환자 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 상기 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 제2 치료제는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 가용성 사이토카인 수용체, IgE 길항제, 항천식 약물, 또는 체크포인트 억제제이다. 일부 예에서, 항천식 약물은 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 제제, 베타 작용제, 류코트리엔 길항제, 크산틴, 플루티카손, 살메테롤, 또는 알부테롤이다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 또는 CTLA-4 길항제이다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여된다.
일부 예에서, IL-4Rα-관련 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체가 본원에 개시되며, IL-4Rα 관련 장애는 (a) 복수의 환자의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성이 있는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 환자의 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음)를 포함하는 기계 학습 방법에 의해 선택되기 쉽고, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애의 예방 또는 치료는 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약한 것으로 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 피부 관련 장애, 알레르기 반응, 관절염, 코 관련 장애, 폐 관련 장애, 혈액 관련 장애, 눈 관련 장애, 식도 관련 장애, 위장 관련 장애, 신장 관련 장애, 전립선 관련 장애, 가와사키병, 갑상선 관련 장애, 혈관 관련 장애, 임신 관련 장애, 또는 암이다.
일부 예에서, 피부 관련 장애는 이한성 습진, 편평 태선, 지루성 피부염, 일광 두드러기, 백반증, 여드름, 다형 홍반, 장미색 비강, 수포성 표피박리, 포진성 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 전신 경피증, 비후성 반흔, 피부 감염, 원형 탈모증, 및 니트레토(Netherton) 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 알레르기 반응은 유제품, 계란, 밀, 콩, 옥수수, 생선, 조개류, 땅콩, 견과류, 쇠고기, 닭고기, 귀리, 보리, 돼지고기, 강낭콩, 사과, 또는 파인애플에 대한 과민증; 및 곤충 독, 식물 유래 물질, 화학 물질, 약물, 또는 동물 비듬에 대한 과민증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 폐 관련 장애는 폐섬유증, 폐경변증, 만성 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알레르기성 기관지폐 균증, 블레오마이신 유발성 폐렴 및 섬유증, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군, 유육종증, 결핵, 또는 아스피린 과민성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 혈액 관련 장애는 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 이들의 조합, 자가면역 림프증식성 증후군, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 항인지질항체 증후군(APS), 자가면역 용혈성 빈혈로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 눈 관련 장애는 쇼그렌 증후군, 자가면역 포도막염, 자가면역 림프증식성 증후군, 아토피 각결막염(AKC), 안구건조증, 안검염, 안검결막염, 반흔성 유천포창, 무렌 각막궤양, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 교감성 안염, 수정체과민성 내안구염, 건성 각결막염(KCS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 식도 관련 장애 또는 위장 관련 장애는 바레트 식도, 호산구성 위염, 이완불능증, 위식도 역류 질환(GERD), 궤양성 대장염, 휘플병, 및 베체트병 또는 베게너 육아종증으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 예에서, 신장 관련 장애는 신장증, 사구체신염, 및 굿파스쳐 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 예에서, 전립선 관련 장애는 양성 전립선 비대증(BPH) 또는 만성 전립선염 증후군이다.
일부 예에서, 암은 피부 T세포 림프종이다.
일부 예에서, 갑상선 관련 질환은 하시모토병 또는 그레이브병이다.
일부 예에서, 혈관 관련 질병은 혈관염, 결절성 다발동맥염, 루푸스, 또는 항인지질항체 증후군(APS)이다.
일부 예에서, 임신 관련 장애는 항인지질 증후군, 면역 혈소판 감소증, 및 전자간증으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 예에서, 대상체는 인간이다. 일부 예에서, 투여는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 또는 경막외 투여이다. 일부 예에서, 투여는 프리필드 시린지, 프리필드 펜, 또는 자동주사기를 통해 피하로 수행된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 다회 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 2회 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 환자 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 상기 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 제2 치료제는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 가용성 사이토카인 수용체, IgE 길항제, 항천식 약물, 또는 체크포인트 억제제이다. 일부 예에서, 항천식 약물은 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 제제, 베타 작용제, 류코트리엔 길항제, 크산틴, 플루티카손, 살메테롤, 또는 알부테롤이다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 또는 CTLA-4 길항제이다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여된다.
일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 알레르기 반응이다. 일부 예에서, 알레르기 반응은 유제품, 계란, 밀, 콩, 옥수수, 생선, 조개류, 땅콩, 견과류, 쇠고기, 닭고기, 귀리, 보리, 돼지고기, 강낭콩, 사과, 및 파인애플로부터 선택된 식품에 대한 과민증이다. 일부 예에서, 알레르기 반응은 곤충 독, 식물 유래 물질, 화학 물질, 약물, 동물 비듬에 대한 과민증이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 관절염이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 천식이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 코 관련 장애이다. 일부 예에서, 코 관련 장애는 비용종이다. 일부 예에서, 코 관련 장애는 부비동염이다. 일부 예에서, 코 관련 장애는 비염이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 폐 관련 장애이다. 일부 예에서, 폐 관련 장애는 폐섬유증 또는 폐경변증이다. 일부 예에서, 폐 관련 장애는 만성 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알레르기성 기관지폐 균증, 만성 폐쇄성 폐질환, 블레오마이신 유발성 폐렴 및 섬유증, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군, 유육종증, 결핵, 아스피린 과민성 호흡기 질환, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 혈액 관련 장애이다. 일부 예에서, 혈액 관련 장애는 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 또는 이들의 조합이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 눈 관련 장애이다. 일부 예에서, 눈 관련 장애는 쇼그렌 증후군, 자가면역 포도막염, 자가면역 림프증식성 증후군, 아토피 각결막염, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 식도 관련 장애이다. 일부 예에서, 식도 관련 적응증은 바레트 식도, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 피부 관련 적응증이다. 일부 예에서, 피부 관련 장애는 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 포진성 피부염, 다한증 습진, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 전신 경피증, 비후성 반흔, 두드러기, 피부 감염, 원형 탈모증, 결절성 양진, 수포성 천포창, 니트레토(Netherton) 증후군, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 위장 관련 장애이다. 일부 예에서, 위장 관련 장애는 궤양성 대장염 또는 휘플병이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 신장 관련 장애이다. 일부 예에서, 신장 관련 장애는 신장증이다.
일부 예에서, IP-4Rα 관련 장애는 양성 전립선 비대증이다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 그레이브병이다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 가와사키병이다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 전자간증이다.
일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 암이다. 일부 예에서, 암은 피부 T세포 림프종이다.
또한, 만성 섬유성 폐질환을 포함한 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이적 간질성 폐렴, 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 잠복성 조직성 폐렴(COP), 급성 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 석면폐증, 유육종증, 결핵, 및 아스피린 과민성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는(항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함함), 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 예에서, 또한, 혈액 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 혈액 관련 장애는 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 자가면역 림프증식성 증후군, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 항인지질항체 증후군(APS), 또는 자가면역 용혈성 빈혈이다.
일부 예에서, 또한, 눈 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 눈 관련 장애는 안구건조증, 안검염, 안검결막염, 반흔성 유천포창, 무렌 각막궤양, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 교감성 안염, 건성 각결막염(KCS), 또는 아토피 각결막염(AKC)이다.
또한, 식도 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 식도 관련 장애는 이완불능증 또는 위식도 역류 질환(GERD)이다.
또한, 알레르기 접촉 피부염, 포진성 피부염, 다한증 습진, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 전신 경피증, 피부근염, 수포성 표피박리증, 비후성 반흔, 두드러기, 피부 감염, 원형 탈모증, 결절성 양진, 수포성 천포창, 또는 니트레토(Netherton) 증후군으로부터 선택되는 피부 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
또한, 위장 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 위장 관련 장애는 궤양성 대장염, 베체트병, 베게너 육아종증 또는 GERD이다.
또한, 신장 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 신장 관련 장애는 신장증, 사구체신염, 또는 굿파스쳐 증후군이다.
또한, 전립선 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 전립선 관련 장애는 양성 전립선 비대증(BPH) 또는 만성 전립선염 증후군이다.
또한, 갑상선 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 갑상선 관련 장애는 하시모토병이다.
또한, 혈관 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 혈관 관련 질병은 혈관염, 결절성 다발동맥염, 루푸스, 또는 항인지질항체 증후군(APS)이다.
또한, 임신 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 임신 관련 장애는 항인지질 증후군 또는 면역 혈소판 감소증이다.
또한, 암의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 암은 피부 T세포 림프종이다.
일부 예에서, 대상체는 인간이다.
일부 예에서, 투여는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 또는 경막외 투여이다. 일부 예에서, 투여는 피하로 수행된다. 일부 예에서, 투여는 프리필드 시린지를 통해 수행된다. 일부 예에서, 투여는 프리필드 펜을 통해 수행된다. 일부 예에서, 투여는 자동주사기를 통해 수행된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 다회 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 2회 용량으로 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 환자 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다.
일부 예에서, 본원에 개시된 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 제2 치료제는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 가용성 사이토카인 수용체, IgE 길항제, 항천식 약물, 또는 체크포인트 억제제이다. 일부 예에서, 항천식 약물은 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 제제, 베타 작용제, 류코트리엔 길항제, 크산틴, 플루티카손, 살메테롤, 또는 알부테롤이다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 또는 CTLA-4 길항제이다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여 전에 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여와 동시에 투여된다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여 후에 투여된다.
일부 예에서, 질환 치료에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체를 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 예에서, 폐 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 폐 관련 적응증은 만성 섬유성 폐질환을 포함한 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이적 간질성 폐렴, 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 잠복성 조직성 폐렴(COP), 급성 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 석면폐증, 유육종증, 결핵, 및 아스피린 과민성 호흡기 질환이다.
일부 예에서, 혈액 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 혈액 관련 적응증은 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 자가면역 림프증식성 증후군, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 항인지질항체 증후군(APS), 또는 자가면역 용혈성 빈혈이다.
일부 예에서, 눈 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 눈 관련 적응증은 쇼그렌 증후군, 자가면역 포도막염, 또는 아토피 각결막염(AKC)이다.
일부 예에서, 식도 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 식도 관련 적응증은 바레트 식도, 호산구성 식도염, 또는 호산구성 위염이다.
일부 예에서, 피부 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 피부 관련 적응증은 아토피 피부염(AD), 알레르기 접촉 피부염, 포진성 피부염, 다한증 습진, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 비후성 반흔, 두드러기, 피부 감염, 원형 탈모증, 결절성 양진, 수포성 천포창, 니트레토(Netherton) 증후군, 또는 그 밖의 피부 병태이다.
일부 예에서, 위장 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 위장 관련 적응증은 궤양성 대장염 또는 휘플병이다.
일부 예에서, 신장 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 신장 관련 적응증은 신장증이다.
일부 예에서, 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 그레이브병의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 전자간증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 암은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다.
일부 예에서, 백신의 효능을 높이는 데 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 예에서, 알레르기의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 천식의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 관절염의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 예에서, 코 관련 적응증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 코 관련 적응증은 비용종, 부비동염, 또는 비염이다.
일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα를 포함하는 조성물의 용도가 본원에 개시된다.
일부 예에서, 폐 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 폐 관련 적응증은 만성 섬유성 폐질환을 포함한 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이적 간질성 폐렴, 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 잠복성 조직성 폐렴(COP), 급성 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 석면폐증, 유육종증, 결핵, 및 아스피린 과민성 호흡기 질환이다.
일부 예에서, 혈액 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 혈액 관련 적응증은 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 자가면역 림프증식성 증후군, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 항인지질항체 증후군(APS), 또는 자가면역 용혈성 빈혈이다.
일부 예에서, 눈 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 눈 관련 적응증은 쇼그렌 증후군, 자가면역 포도막염, 또는 아토피 각결막염(AKC)이다.
일부 예에서, 식도 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 식도 관련 적응증은 바레트 식도, 호산구성 식도염, 또는 호산구성 위염이다.
일부 예에서, 피부 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 피부 관련 적응증은 아토피 피부염(AD), 알레르기 접촉 피부염, 포진성 피부염, 다한증 습진, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 전신 경피증, 비후성 반흔, 두드러기, 피부 감염, 원형 탈모증, 결절성 양진, 수포성 천포창, 또는 니트레토(Netherton) 증후군이다.
일부 예에서, 위장 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 위장 관련 적응증은 궤양성 대장염 또는 휘플병이다.
일부 예에서, 신장 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 신장 관련 적응증은 신장증이다.
일부 예에서, 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 그레이브병의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 예에서, 전자간증의 치료에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 암은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다.
일부 예에서, 백신의 효능을 높이기 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다.
일부 예에서, 알레르기의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 천식의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 관절염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다.
일부 예에서, 코 관련 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 항-IL-4Rα(예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 조성물의 용도가 개시된다. 일부 예에서, 코 관련 적응증은 비용종, 부비동염, 또는 비염이다.
본 명세서에 기재된 모든 공보, 특허, 특허 출원, 및 인터넷으로 얻을 수 있는 정보는 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원, 또는 정보 사항이 참조로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 공보, 특허, 특허 출원, 인터넷으로 얻을 수 있는 정보가 본 명세서에 포함된 개시와 상충되는 경우, 본 명세서는 임의의 이런 모순되는 자료를 대체하고/하거나 이에 우선하는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시에 사용하기 위한 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있으며, 당업계에 알려진 다른 적합한 방법 및 재료도 사용될 수 있다. 재료, 방법, 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
값들이 범위들로 설명되는 경우, 특정 수치 또는 특정 하위 범위가 명시적으로 기술되어 있는지와 무관하게 그러한 범위들 내에 있는 특정 수치값뿐만 아니라 그러한 범위들 내의 모든 가능한 하위 범위들의 개시를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "각각"은, 항목 집합물과 관련하여 사용되는 경우, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한 또는 사용된 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 집합물 내의 개별 항목을 식별하기 위한 것이고 반드시 집합물 내의 모든 항목을 지칭하는 것은 아니다.
본 개시의 특징의 다양한 양태가 본원에 기술된다. 그러나 이러한 양태는 단지 예로서 제공된 것으로 이해되어야 하며, 본 개시의 범위로부터 벗어남이 없이, 당업자에게 여러 변형, 변경, 및 치환이 발생할 수 있다. 본원에 기술된 특정 양태에 대한 다양한 대안도 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 약물 용도 변경을 위한 데이터 처리 시스템의 일 예를 도시한 도식이다.
도 2는 약물 용도 변경을 위한 예시적인 방법을 도시한 순서도이다.
도 3은 본 명세서에 기재된 시스템 및 방법을 이용한 실험을 도시한 도식이다.
도 4는 클러스터링에 사용되는 특징 벡터를 생성한 입력 데이터에 대한 정렬된 특징 목록을 도시한 도식이다. 특징 벡터는 MCA(Multiple Correspondence Analysis)를 사용하여 생성되었다.
도 5는 본 개시에 기재된 알고리즘, 방법, 기능, 프로세스, 흐름, 및 절차와 관련된 컴퓨터를 이용한 기능을 제공하는 데 사용되는 예시적인 컴퓨터 시스템의 블록도이다.
도 6a 내지 6d는 천식, 아토피 피부염, 고면역글로불린 E(IgE) 증후군, 및 광범위한 종합 면역학 점수와 같은 4가지 참조 "면역학적 상태" 중 적어도 하나와의 동시 발생을 기준으로 한, 상위 30개 적응증을 나타낸 것이다.
도 7a 내지 7d는 연구자 주도 임상시험(IIT)을 포함하여, 이미 임상 시험에 있는 것으로 알려진 적응증을 제외한 후 각 참조군에서 상위 30개의 신규 적응증을 재순위화하여 나타낸 것이다. 이탤릭체 적응증은 둘 이상의 참조군에 나타난다.
도 8은 dupi 유사 플래그 코호트를 생성하는 기계 기반 학습 방법에 대한 설명이다.
본 개시는 적어도 부분적으로, 두필루맙(즉, DUPIXENT®)이 FDA에 의해 현재 승인된 장애에 추가하여, 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. 두필루맙의 FDA 승인 용도에는 예를 들어, (1) 국소 처방 요법으로 질병이 적절히 제어되지 않거나 이러한 요법이 권장되지 않는 중등도 내지 중증 아토피 피부염 성인 환자의 치료; (2) 현재의 천식약으로 천식이 제어되지 않는 12세 이상의 사람들에서 중등 내지 중증의 호산구성 또는 경구 스테로이드 의존성 천식의 유지 치료를 위해 다른 천식약과 병행 사용; 및 (3) 질환이 제어되지 않는 성인에서 비용종증을 동반한 만성 비부비동염을 치료하기 위해 다른 약과 병행 사용이 포함된다.
본 명세서의 주제인 신규 적응증은 수백만 명의 환자로부터 얻은 데이터를 분석하고 특정 약물에 대한 치료 결과를 예측하는 컴퓨터를 이용한 방법을 사용하여 적어도 부분적으로 식별되었다. 이러한 예측을 시작으로, 본 발명자들은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 사용하여 본원에 개시된 다양한 질환 및 장애에 대한 치료법을 개발하였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "IL-4"는 인터루킨 4 수용체에 대한 리간드인 활성화된 T세포에 의해 생성된 다면발현성 사이토카인이다. 인터루킨 4 수용체(IL-4R)는 또한 IL-13에 결합하여 IL-4 및 IL-13 사이토카인의 많은 중복 기능에 기여할 수 있다. 신호 전달인자이자 전사 활성제인 STAT6은 IL-4의 면역 조절 신호를 매개하는 데 중심 역할을 하는 것으로 나타났다. IL-13과 함께, IL-4는 림프구, 골수 세포, 및 비조혈 세포의 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. T세포에서, IL-4는 나이브 CD4 T세포의 Th2 세포로의 분화를 유도한다. B세포에서, IL-4는 면역글로불린(Ig) 클래스를 IgG1 및 IgE로 전환한다. 대식세포에서, IL-4는 대체 대식세포 활성화를 유도한다.
용어 "인간 IL-4R"(hIL-4R)은 인터루킨-4(IL-4)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체를 의미한다. 용어 "인간 인터루킨-13"(hIL-13)은 IL-13 수용체에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인을 지칭하고, "hIL-13/hIL-13R1 복합체"는 hIL-13이 hIL-13R1 복합체에 결합하여 형성된 복합체를 지칭하며, 이 복합체는 hIL-4 수용체에 결합하여 생물학적 활성을 개시한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항-인터루킨-4 수용체 알파 항체"(또는 IL-4R 항체, IL-4Rα 항체, hIL-4R 항체, 또는 hIL-4Rα 항체)는 IL-4(또는 IL-4Rα)에 결합하여 이의 기능을 억제하는 항체를 지칭하고자 한 것이다.
"두필루맙"(또는 "DUPIXENT®")은 인터루킨-4(IL-4) 수용체 알파 길항제이다. 두필루맙은 IL-4 수용체 알파 서브유닛에 특이적으로 결합하여 IL-4 및 인터루킨-13(IL-13) 신호전달을 억제하는 면역글로불린 G4 서브클래스의 인간 단클론 항체로, IL-4 및 IL-13 수용체 복합체에 의해 공유된다. 두필루맙은 제1형 수용체를 통한 IL-4 신호전달을 억제하고 제2형 수용체를 통한 IL-4 및 IL-13 신호전달 모두를 억제한다. IL-4R 알파 서브유닛을 차단함으로써 두필루맙은 전염증성 사이토카인, 케모카인, 및 면역글로불린 E의 방출을 포함하여 IL-4 및 IL-13 사이토카인 유도성 반응을 억제한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 네 개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호 연결되는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역 글로불린 분자를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(HCVR 또는 VH) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(LCVR 또는 VL) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 개재된 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다.
용어, 항체의 "항원 결합 단편"("항원 결합 부분" 또는 "항체 단편"으로도 지칭됨)은 항원(예를 들어, hIL-4R)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항원 결합 단편의 예로는 (i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 구성되는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황가 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab′)2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성되는 dAb 단편(문헌[Ward et al. (1989) Nature 241:544-546]); 및 (vi) CDR이 포함된다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, VL 영역 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 연속 쇄(단일쇄 Fv(scFv)로 알려져 있음; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 제조 가능하게 하는 합성 링커에 의해, 재조합 방법을 이용하여 두 도메인이 연결될 수 있다. 또한, 이러한 단일 쇄 항체도 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어 내에 포괄된다. 디아바디와 같은 다른 형태의 단일쇄 항체도 포함된다(예를 들어, 문헌[Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:6444-6448] 참조). 본 개시에서 유용한 항원 결합 단편의 보다 상세한 설명은 하기에 제공된다.
"중화" 또는 "차단" 항체는 hIL-4Rα에 대한 결합이 hIL-4 및/또는 hIL-13의 생물학적 활성의 억제로 이어지는 항체를 지칭한다. hIL-4 및/또는 hIL-13의 생물학적 활성의 이러한 억제는 당업계에 알려진 hIL-4 및/또는 hIL-13의 생물학적 활성, 예컨대 hIL-4 및/또는 hIL-13 유도성 세포 활성화 및 hIL-4Rα에 대한 hIL-4의 결합의 하나 이상의 지표를 측정함으로써 평가될 수 있다(하기 실시예 참조).
"CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 "프레임워크 영역"(FR)으로 불리는, 보다 보존된 영역 내에 개재된 초가변성 영역이다. 본 개시의 항-hIL-4Rα 항체 또는 항원 결합 단편의 상이한 구현예에서, FR은 인간 생식계 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적인 항원 결합 부위와 상호 작용하는 항원 결정기이다. 단일 항원은 둘 이상의 에피토프를 보유할 수 있다. 에피토프들은 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적인 에피토프는 선형의 폴리펩티드 쇄의 상이한 부분들로부터 공간적으로 나란히 놓인 아미노산에 의해 생성된다. 선형의 에피토프는 폴리펩티드 쇄 내의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 단백질을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일", "실질적으로 동일한", "실질적인 유사", "실질적으로 유사한" 유도체 및 변이체는 본원에 기재된 서열번호 1~16과 적어도 약 75% 동일한 서열을 지칭하며 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 일부 예에서, 뉴클레오티드 서열은 약 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일하다.
2가지 서열의 동일성 백분율을 산정하기 위해 서열은 최적 비교 목적으로 정렬된다(갭이 최적 정렬을 위해 요구되는 첫 번째 및 두 번째 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 모두에 도입되고, 비-상동적 서열은 비교 목적으로 무시될 수 있음). 비교 목적을 위해 정렬된 참조 서열 길이는 적어도 80%(일부 구현예에서, 참조 서열 길이의 약 85%, 90%, 95%, 또는 100%)로 정렬된다. 이어서 대응하는 위치의 뉴클레오티드 또는 잔기를 비교한다. 제1 서열의 한 위치가 제2 서열의 대응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드 또는 잔기로 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 동일성 백분율은 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는 갭의 수와 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 두 서열 간의 동일성 백분율의 산정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 두 아미노산 서열 간의 동일성 백분율은 GCG 소프트웨어의 GAP 프로그램에 포함된 Needleman 및 Wunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453) 알고리즘을 사용하여 산정할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 대상체는 동물일 수 있다.
일부 예에서, 대상체는 포유류, 예컨대 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 인간이다. 일부 예에서, 이러한 용어는 인간이 아닌 동물(예를 들어, 돼지, 말, 소, 고양이, 또는 개와 같은 인간이 아닌 동물)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"이 수치값이나 수치범위를 수식하는 데 사용되는 경우, 해당 값 또는 범위보다 위로 5% 내지 10% 또는 아래로 5% 내지 10%의 편차는 인용된 값이나 범위의 의도된 의미 내에 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 양태가 "포함하는(comprising)"이라는 말로 기재되는 경우, 다르게는 "이루어진(consisting of)" 및/또는 "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"이라는 용어로 기재된 유사한 양태도 제공되는 것으로 이해된다.
본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A", 및 "B"를 포함하고자 한 것이다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 다음의 양태 각각을 포함하고자 한 것이다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
항-IL-4Rα 항체, 항원 결합 단편, 및 조성물
본 개시는 특히, 다양한 장애를 치료하기 위한 항-IL-4Rα 항체의 용도를 기술한다. 다양한 장애는 본원에 기술된 환자 데이터를 분석하는 디지털 프로세스를 사용하여 항-IL-4Rα 항체로 치료 가능한 장애인 것으로 식별되었다. 본 개시 이전에, 이러한 장애는 두필루맙과 같은 항-IL-4Rα을 통해 치료 가능한 것으로 알려져 있지 않았다. 따라서, 본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체 및 단편, 조성물, 및 투여량에 대한 간략한 설명이 하기에 제공된다.
I. 항체 및 단편
본 개시에서 특히 사용되는 것은 항-IL-4Rα 항체이다. 당업자는 완전한 항체가 이황화 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 2개의 중(H)쇄, 및 2개의 경(L)쇄를 포함하고 일부 예어서 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역으로 개재된 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 본 개시의 상이한 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식계 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스(consensus) 서열은 둘 이상의 CDR의 병행 분석에 기반하여 정의될 수 있다.
완전한 항체의 항원 결합 단편은 또한 본원에 기술된 방법에서 유용할 수 있다. 항원 결합 단편(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체)은 예를 들어 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생의, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질일 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로, 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 첨가, 또는 결실시키는 것 등에 의해 서열분석 및 조작될 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실 항체, 키메라 항체, CDR 이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인 또한 본원에서 사용되는 "항원 결합 단편"이라는 표현에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 프레임 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함한다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 가지는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL, 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체의 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 위에 열거된 예시적인 구성들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개의(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 또는 60개 이상의) 아미노산으로 이루어질 수 있는데, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접 가변 및/또는 불변 도메인들 사이에서 가요성 또는 반-가요성 연결로 이어진다. 또한, 본 개시의 항체의 항원 결합 단편은(예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체일 수 있다. 다중특이적 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 개별 항원에 또는 동일한 항원상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 개시의 항체 또는 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 이용하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 면역글로불린의 1개의 아암이 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료 표적에 특이적이거나 치료 모이어티에 접합되는 이중특이적 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 형식은 예를 들어, scFv-기반의 또는 디아바디 이중특이적 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마(Quadroma), 놉-인투-홀(knob-into-hole), 공통의 경쇄(예를 들어, 놉-인투-홀이 있는 공통의 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab(DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이적 형식을 제한 없이 포함한다(예를 들어, 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11] 및 전술한 형식의 검토를 위해 문헌에 인용된 참고문헌 참조). 또한, 이중특이적 항체는 펩티드/핵산 컨쥬게이션을 사용하여 작제될 수 있으며, 예를 들어, 직교 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 위치-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 컨쥬게이트를 생성하고, 이는 이어서 정의된 조성, 원자가, 및 기하학적 구조를 갖는 다량체 복합체로 자가-조립된다. (예를 들어, 문헌[Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]] 참조).
본 개시의 방법에 사용되는 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하고자 한 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 개시의 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식계 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 위치-지정 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본원에서 사용되는 바와 같이, "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프트된 항체를 포함하고자 한 것이 아니다.
본 개시의 방법에서 유용한 항체는 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 모든 인간 항체, 예를 들어, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기재), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자 이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287--6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 모든 인간 항체를 포함하고자 한 것이다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 이식 유전자를 가진 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식계 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
일부 예에서, 본 개시의 방법에 사용된 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. "특이적으로 결합하는" 등의 용어는 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 판단하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 맥락에서 사용되는 IL-4Rα에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 또는 약 0.5 nM 미만의 Kd로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 인간 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대, 다른(비-인간) 종 유래의 IL-4Rα 분자에 교차-반응성을 가질 수 있다.
본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체는 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편으로, 미국 특허 7,608,693호에 기술되어 있으며, 그 전체가 참조로 포함된다.
일부 예에서, 본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다. 서열번호 1~6은 표 1에 나타나 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 10의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 11의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 12의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함한다. 서열번호 7~12는 표 2에 나타나 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 13의 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열번호 14의 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 서열번호 13~14는 표 3에 나타나 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열번호 16의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 서열번호 15~16은 표 4에 나타나 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 중쇄 서열 및 서열번호 18의 경쇄 서열을 포함한다. 서열번호 17~18은 표 5에 나타나 있다.
하나의 유용한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 인간 인터루킨-4 수용체(hIL-4R)에 특이적으로 결합하는 것이다. 서열번호 19는 표 6에 나타나 있다. 일부 예에서, 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단량체 또는 이량체 검정에서 표면 플라즈몬 공명으로 측정시 약 300 pM 이하의 KD로 hIL-4Rα에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 약 200 pM 이하, 약 150 pM 이하, 약 100 pM 이하, 또는 약 50 pM의 KD를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 항체 또는 항원 결합 단편은 루시페라제 생물검정으로 측정시 약 100 pM 이하의 IC50으로 hIL-4 활성을 차단한다. 일부 경우에, 항체 또는 항원 결합 단편은 STAT6 루시페라제 생물검정으로 측정시 약 50 pM 이하, 약 30 pM 이하, 또는 약 25 pM 이하의 IC50을 나타낸다. 일부 경우에, 항체 또는 항원 결합 단편은 STAT6 루시페라제 생물검정으로 측정시 약 100 pM 이하, 약 90 pM 이하, 약 50 pM 이하, 또는 약 20 pM 이하의 IC50으로 hIL-13 활성을 차단한다.
특히, 본원에 기술된 방법에서는 당업계에서 두필루맙으로 지칭되고 알려진 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 생물학적 등가물이 사용된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
본 개시의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는 예를 들어, 당업계에서 AMG317로 지칭되고 알려져 있는 항체(문헌[Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788--796]), 또는 미국 특허 7,186,809호, 7,605,237호, 7,608,693호, 또는 8,092,804호에 기재된 항-IL-4Rα 항체 중 임의의 것을 포함한다. 본원에서 사용될 수 있는 추가의 항-IL-4Rα 항체는 문헌[Kim et al. (Sci Rep. 2019 May 23;9(1):7772); CBP-201(Connect Biopharma)]에 개시된 바와 같은 4R34.1.19; 및 예를 들어 NCT02669667에 개시된 바와 같은 Medi9314를 포함한다.
본원에 기술된 방법에서 유용한 항-IL-4Rα 항체는 pH 의존적 결합 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 항-IL-4Rα 항체는 산성 pH에서 중성 pH에 비하여 IL-4Rα에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있다. 대안적으로, 항-IL-4Rα 항체는 산성 pH에서 중성 pH에 비하여 이의 항원에 대한 결합의 증가를 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 예에서, "산성 pH에서 중성 pH에 비하여 IL-4Rα에 대한 결합의 감소"는 산성 pH에서 IL-4Rα에 결합하는 항체의 KD 값 대 중성 pH에서 IL-4Rα에 결합하는 항체의 KD 값(또는 그 반대)의 비에 관하여 표현된다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타내는 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본 개시의 목적 상 "산성 pH에서 중성 pH에 비하여 IL-4Rα에 대한 결합의 감소"을 나타내는 것으로 여겨질 수 있다. 특정 예에서, 본 개시의 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체는 예를 들어, 산성 pH에서 중성 pH에 비하여 특정 항원에 대한 결합의 감소(또는 증가)에 대해 항체의 집단을 스크리닝함으로써 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존적 특성을 갖는 항체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인의(예를 들어, CDR 내의) 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 산성 pH에서 중성 pH에 비하여 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "산성 pH"는 6.0 이하의 pH를 의미한다.
II. 약학적 조성물
본 개시는 항-IL-4Rα 항체, 예컨대 두필루맙을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 항체는 약학적 조성물의 성분이다. 약학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 적합한 전달, 운반, 내약성 등을 제공하는 그 밖의 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 처방집[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.]에서 확인할 수 있다. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유, 및 유중수 에멀젼, 에멀젼형 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포솜 내의 캡슐화, 마이크로입자, 및 마이크로캡슐이 알려져 있고, 약학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J.Biol.Chem.262:4429-4432] 참조.
투여 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 투여는 피하로 수행된다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 점막, 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 표준 주사바늘 및 시린지를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본원에 기술된 방법에서 약학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 활용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용이 가능하거나, 1회용일 수 있다. 재사용이 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약학적 조성물 전부가 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 이후, 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는, 교체 가능한 카트리지가 없다. 대신, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약학적 조성물로 미리 채워진다. 약학적 조성물의 저장소가 비게 되면, 전체 장치가 폐기된다.
특정 예에서, 약학적 조성물은 제어된 방출 시스템 내에 전달될 수 있다. 일부 예에서, 펌프가 사용될 수 있다. 일부 예에서, 폴리머 재료가 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla.]을 참조한다. 일부 예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 극히 일부분만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527--1533]의 검토에서 논의된다.
주사 가능한 조제물은 본원에 기재된 방법에서 특히 유용하다. 주사 가능한 조제물은 정맥내, 피하, 피내, 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 조제물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 조제물은 예를 들어, 상기에 기술된 항체 또는 이의 염을 주사용으로 통상적으로 사용되는 살균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 함유 등장성 용액, 및 다른 보조제 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어 에탄올), 폴리알코올(예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제(예를 들어 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물) 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 유용한 유성 매질은 예를 들어, 참기름 및/또는 대두유를 포함하며, 이는 벤질 벤조에이트 및/또는 벤질 알코올과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 예에서, 약학적 조성물은 적절한 앰플에 채워진다.
상기에 기술된 경구 또는 비경구용 약학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.
본 개시의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-4Rα 항체를 포함하는 예시적인 약학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 8,945,559호에 개시되어 있으며, 이의 개시내용 전체가 본원에 참조로 포함된다.
III. 항-IL-4Rα 항체 및 단편 생성 방법
일반적으로 인간 항체를 생성하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 6,596,541호(문헌[Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21), 미국 특허 5,545,807호 및 6,787,637호에 기술된 것들을 포함하고, 각각의 문헌은 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기술된 방법(예를 들어, 두필루맙의 생성 방법)에서 특히 유용한 항-IL-4Rα 항체를 생성하는 방법은 US 7,608,693에 개시되어 있으며, 전문이 참조로 포함된다.
항-IL-4Rα 항체로 치료 가능한 장애 식별 방법
상기 논의된 바와 같이, 항-IL-4Rα 항체로 치료 가능한 본원에 기술된 새로운 적응증은 컴퓨터 약물 용도 변경 방법을 사용하여 적어도 부분적으로 식별되었다. 일부 예에서, 본원에 개시된 방법은 항-IL-4Rα 항체로 치료 가능한 장애를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 장애를 식별하는 방법은 (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
본원에 기재된 적응증에 사용되는 약물 용도 변경 방법에 대한 일반적인 설명이 하기에 제공된다.
I. 배경
약물 용도 변경은 임상적으로 승인된 약물에 대한 신규 임상 적응증(예를 들어, 약물 사용 이유)을 찾는 데 사용될 수 있다. 관련 임상 질문을 기반으로, 강력한 고급 분석 기술은 대량의 데이터에 숨겨진 임상 관련 정보를 마이닝하여 임상 의사 결정을 지원할 수 있다.
컴퓨터 약물 용도 변경 방법은 유사성 측정(화학적 유사성, 분자 활성 유사성, 유전자 발현 유사성, 또는 부작용 유사성), 분자 도킹, 또는 공유 분자 병리학을 사용하여 새로운 약물-질병 관계를 탐지할 수 있다. 약물 용도 변경 접근법은 네트워크 기반, 텍스트 마이닝(문헌 검색), 및 의미론적 접근법으로 분류될 수 있다.
본 명세서에서 일반적으로 설명된 데이터 처리 시스템 및 방법은 기존 기술을 사용하여 이전에 식별되지 않은 잠재적인 적응증을 식별하는 데 사용될 수 있다.
설명을 위한 이하의 기술에서는, 본 개시에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 개시는 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 다른 예에서, 본 개시를 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위하여 잘 알려진 구조 및 장치가 블록도 형태로 도시된다.
도면에서, 설명의 편의를 위해 장치, 모듈, 명령 블록, 및 데이터 요소를 나타내는 것과 같은 개략적 요소의 특정 배열 또는 순서가 도시된다. 그러나, 도면에서의 개략적 요소의 특정 순서 또는 배열이 프로세싱의 특정한 순서 또는 시퀀스, 또는 프로세스의 분리가 필요하다는 것을 의미하는 것은 아니라는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 도면에 개략적인 요소를 포함하는 것이 그러한 요소가 모든 구현에서 필요하다거나 그러한 요소에 의해 표현되는 특징이 일부 구현에서 다른 요소에 포함되거나 조합되지 않을 수 있다는 것을 의미하지 않는다.
또한, 도면에서, 2개 이상의 다른 개략적 요소 사이의 연결, 관계, 또는 연관을 설명하기 위해 실선 또는 점선 또는 화살표와 같은 연결 요소가 사용되는 경우에, 임의의 그러한 연결 요소의 부재가 연결, 관계, 또는 연관이 존재할 수 없다는 것을 의미하지 않는다. 즉, 요소 사이의 일부 연결, 관계, 또는 연관은 본 개시를 모호하게 하지 않기 위해 도면에 도시되지 않는다. 또한, 설명의 편의를 위해, 요소 사이의 다수의 연결, 관계, 또는 연관을 나타내기 위해 단일 연결 요소가 사용된다. 예를 들어, 연결 요소가 신호, 데이터, 또는 명령의 통신을 나타내는 경우, 이러한 요소가, 통신에 영향을 주기 위해 필요할 수 있는 하나 또는 다수의 신호 경로(예를 들어, 버스)를 나타낸다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
이제 구현에 대한 참조가 상세하게 이루어질 것이며, 그 예는 첨부 도면에 도시되어 있다. 이하의 상세한 설명에서, 기술된 다양한 구현에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 많은 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 이러한 특정 세부사항 없이도 기술된 다양한 구현이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 다른 예에서, 구현의 양태를 불필요하게 모호하게 하지 않기 위해 잘 알려진 방법, 절차, 구성요소, 회로, 및 네트워크는 상세하게 기술되지 않았다.
서로 독립적으로 또는 다른 특징의 임의의 조합과 함께 각각 사용될 수 있는 여러 특징이 이하에 기술된다. 그러나, 임의의 개별 특징은 위에서 논의된 문제 중 임의의 것을 해결할 수 없거나 또는 위에서 논의된 문제 중 단지 하나만을 해결할 수 있다. 위에서 논의된 문제 중 일부는 본 명세서에 기술된 특징 중 임의의 것에 의해 완전히 해결되지는 않을 수 있다. 비록 표제가 제공되어 있더라도, 특정 표제와 관련된 데이터는 해당 표제를 갖는 섹션에서 찾을 수 없더라도 본 설명의 다른 곳에서 찾을 수 있다.
II. 데이터 처리 시스템 및 방법의 예
도 1은 데이터 처리 시스템(100)의 예를 도시한다. 일부 구현에서, 데이터 처리 시스템(100)은 약물(용도 변경을 위한 약물)의 신규 적응증을 식별하기 위해 복수의 환자의 의료 기록을 나타낼 수 있는 데이터를 처리하도록 구성된다. 시스템(100)은 컴퓨터 프로세서(110)를 포함한다. 컴퓨터 프로세서(110)는 컴퓨터 판독가능 메모리(111) 및 컴퓨터 판독가능 명령어(112)를 포함한다. 시스템(100)은 또한 기계 학습 시스템(150)을 포함한다. 기계 학습 시스템(150)은 기계 학습 모델(120)을 포함한다. 기계 학습 모델(120)은 컴퓨터 프로세서(110)와 분리되거나 통합될 수 있다.
컴퓨터 판독가능 매체(111)(또는 컴퓨터 판독가능 메모리)는 로컬 기술 환경에 적합한 임의의 데이터 저장 기술 유형(반도체 기반 메모리 장치, 자기 메모리 장치 및 시스템, 광학 메모리 장치 및 시스템, 고정 메모리, 이동식 메모리, 디스크 메모리, 플래시 메모리, 동적 랜덤 액세스 메모리(DRAM), 정적 랜덤 액세스 메모리(SRAM), 전자적 소거 가능 프로그래머블 판독전용 메모리(EEPROM) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 컴퓨터 판독가능 매체(111)는 실행 가능한 명령어를 갖는 코드-세그먼트를 포함한다.
일부 구현에서, 컴퓨터 프로세서(110)는 범용 프로세서를 포함한다. 일부 구현에서, 컴퓨터 프로세서(110)는 중앙 처리 장치(CPU)를 포함한다. 일부 구현에서, 컴퓨터 프로세서(110)는 적어도 하나의 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함한다. 컴퓨터 프로세서(110)는 또한 범용 프로그램 가능 마이크로프로세서, 그래픽 처리 장치, 특수 목적 프로그램 가능 마이크로프로세서, 디지털 신호 프로세서(DSP), 프로그램 가능 로직 어레이(PLA), 필드 프로그램 가능 게이트 어레이(FPGA), 특수 목적 전자 회로 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 컴퓨터 프로세서(110)는 컴퓨터 실행가능 명령어(112)와 같은 프로그램 코드를 실행하도록 구성되고 기계 학습 모델(120)을 포함하는 실행가능 로직을 실행하도록 구성된다.
컴퓨터 프로세서(110)는 복수의 환자의 의료 기록을 나타내는 데이터를 수신하도록 구성된다. 예를 들어, 컴퓨터 프로세서(110)는 상이한 데이터 테이블에 걸쳐 환자를 매칭할 수 있는 키 식별자(ID)로 식별가능한 대략 9400만(또는 그 이상)의 환자에 대한 전자 의료 기록(EMR) 데이터를 포함하는 데이터베이스로부터 데이터를 수신할 수 있다. 일부 구현에서, 데이터는 진단, 실험실 테스트, 절차, 약물, 환자 이벤트, 보험, 바이오마커, 측정, 임상 상태, 생활 방식 파라미터, 미생물학, 처방 등을 나타낸다. 일부 구현에서, 데이터는 자연어 처리 기반 데이터를 포함한다. 데이터는 무선 통신, 광섬유 통신, USB, CD-ROM 등과 같은 다양한 기술을 통해 수신할 수 있다.
기계 학습 시스템(150)은 기계 학습 모델(120)을 훈련하기 위해 기계 학습 기술을 적용할 수 있다. 기계 학습 모델(120) 훈련의 일환으로, 기계 학습 시스템(150)은 해당 속성이 있는 것으로 판단된 입력 데이터 항목의 긍정적인 훈련 세트를 식별함으로써 입력 데이터의 훈련 세트를 형성할 수 있고, 일부 구현에서, 해당 속성이 없는 입력 데이터 항목의 부정적인 훈련 세트를 형성할 수 있다.
기계 학습 시스템(150)은 훈련 세트의 입력 데이터로부터 특징 값을 추출하며, 특징은 입력 데이터 항목이 관련 속성을 갖는지 여부와 잠재적으로 관련이 있는 것으로 간주되는 변수이다. 입력 데이터에 대한 정렬된 특징 목록은 본원에서 입력 데이터에 대한 특징 벡터로 지칭된다. 일부 구현에서, 기계 학습 시스템(150)은 입력 데이터에 대한 특징 벡터의 데이터 양을 더 작고 더 대표적인 데이터 세트로 줄이기 위해 차원 감소를 적용한다. 예를 들어, 기계 학습 시스템(150)은 다중 대응 분석(MCA), 선형 판별 분석(LDA), 주성분 분석(PCA) 등을 적용할 수 있다.
일부 구현에서, 기계 학습 시스템(150)은 비지도 기계 학습을 사용하여 기계 학습 모델(120)을 훈련한다. 일반적으로 비지도 기계 학습 기술은 알려지거나 라벨링된 결과를 참조하지 않고 입력 벡터를 사용하여 데이터 세트에서 추론한다. 일부 구현에서, 기계 학습 시스템(150)은 클러스터링을 수행하여 동일한 그룹의 데이터 포인트가 동일한 그룹의 다른 데이터 포인트와 더 유사하고 다른 그룹의 데이터 포인트와 유사하지 않도록 데이터 포인트를 다수의 그룹으로 나눌 수 있다. 일부 구현에서, 클러스터링은 데이터 세트를 반복적으로 파티셔닝함으로써 데이터 포인트의 1레벨 비중첩 파티셔닝이 생성되는 K-평균 클러스터링을 수행하는 단계를 포함한다. 즉, K가 목적하는 클러스터 수인 경우 각 반복에서 데이터 세트는 K개의 분리된 클러스터로 파티셔닝된다. 지정된 클러스터링 기준 함수 값이 최적화될 때까지 프로세스를 계속할 수 있다. 일부 구현, 기계 학습 시스템(150)은 이등분 K-평균 클러스터링을 수행하도록 구성된다. k-평균을 이등분하는 클러스터링은 일반적으로 k 클러스터가 얻어질 때까지 각 이등분 단계(예를 들어, k-평균을 사용하여)에서 하나의 클러스터를 두 개의 하위 클러스터로 분할하는 단계를 포함한다. K-평균 클러스터링을 이등분하면 K가 상대적으로 큰 값일 때 계산 시간을 줄일 수 있고 비슷한 크기의 클러스터를 생성할 수 있으며 더 작은 엔트로피를 가진 클러스터를 생성할 수 있기 때문에, K-평균 클러스터링과 비교할 때 K-평균 클러스터링을 이등분하는 것이 더 유리할 수 있다.
컴퓨터 프로세서(110)는 하나 이상의 동작을 수행하기 위해 컴퓨터 실행가능 명령어(112)를 실행하도록 구성된다. 일부 구현에서, 하나 이상의 동작은 복수의 환자의 의료 기록을 나타내는 데이터를 수신하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 컴퓨터 프로세서(110)는 상이한 데이터 테이블에 걸쳐 환자를 매칭할 수 있는 키 식별자(ID)로 식별가능한 대략 9400만(또는 그 이상)의 환자에 대한 전자 의료 기록(EMR)을 포함하는 데이터베이스로부터 데이터를 수신할 수 있다. 일부 구현에서, 데이터는 진단, 실험실 테스트, 절차, 약물, 환자 이벤트, 보험, 바이오마커, 측정, 임상 상태, 생활 방식 파라미터, 미생물학, 처방 등을 나타낸다. 일부 구현에서, 데이터는 자연어 처리 기반 데이터를 포함한다. 데이터는 무선 통신, 광섬유 통신, USB, CD-ROM 등과 같은 다양한 기술을 통해 수신할 수 있다.
일부 구현에서, 하나 이상의 동작은 의료 기록에 기초하여 환자 세트를 선택하는 단계를 포함한다. 환자 세트의 선택은 용도 변경을 위한 약물과 관련된 적어도 하나의 표적 신호전달 경로를 판단하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 약물이 두필루맙인 경우, 컴퓨터 프로세서(110)는 약물의 알려진 기능에 기초하여 약물이 인터루킨-4(IL-4) 및 인터루킨-13(IL-13) 신호전달 경로를 조절한다고 판단할 수 있다. 환자 세트의 선택은 또한 표적 신호전달 경로와 연결된 진단에 대응하는 하나 이상의 인자에 기초하여 하나 이상의 적응증을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 경로 메커니즘, 관련 임상 조건, 치료 유사체, 데이터 및 역학, 약학적 수명 주기 관리 정렬과 같은 요인은, 결정된 신호전달과 관련된 질환을 식별하기 위해 의료 데이터베이스 및 의학적 증거 소프트웨어가 포함된 소스를 통해 검색하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환은 결정된 신호전달 경로와의 연결 강도에 기초하여 분류될 수 있다. 카테고리에는 집중 그룹, 중간 그룹, 및 광범위 그룹이 포함될 수 있다. 예를 들어, IL-4/IL-13의 예로 돌아가서, 집중 질환 그룹에는 Th2 경로에 대한 IL-4/IL-13 작용 기전과 직접적인 관계가 있는 질환이 포함될 수 있고, 중간 질환 그룹에는 Th2 경로에 대한 IL-4/IL-13 작용 기전과 간접적인 관계가 있는 질환이 포함될 수 있으며, 광범위한 질환 그룹에는 광범위한 염증 반응과 관련된 질환이 포함될 수 있다. 집중 그룹에서 광범위 그룹으로 이동하면 환자 집합을 선택할 때 고려해야 할 지표의 수를 늘릴 수 있고 분자 영향의 가능성을 줄일 수 있다. 따라서, 일부 구현에서, 집중 그룹 또는 집중 및 중간 그룹만이 환자 집합을 선택하는 데 사용된다. 일부 구현에서, 결정된 신호전달 경로와 관련된 적어도 하나의 진단, 약물, 실험실 테스트, 및/또는 절차가 있는 환자만이 환자 집합에 포함하기 위해 선택된다. 요인 및 지표의 구체적인 예는 표 7을 참조하여 하기에 제공된다.
일부 구현에서, 하나 이상의 동작은 환자 집합의 복수의 환자 특성(때로는 본 명세서에서 특징으로 지칭됨)을 결정하는 단계를 포함하며, 환자 집합의 각 환자는 복수의 환자 특성 중 적어도 하나를 나타낸다. 복수의 환자 특성을 결정하는 것은 광범위한 환자 특성을 식별하기 위해 초기에 수신된 데이터를 분석하여 수신된 데이터의 전부 또는 상당한 부분을 캡처하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 광범위한 환자 특성은 진단(예를 들어, 면역 상태, 당뇨병), 처방(예를 들어, 면역 약물, 기타 약물 클래스), 절차(예를 들어, 인간 백혈구 항원 유형 지정), 및 실험실 결과(예를 들어, IgE의 비정상적 높음/낮음)에 해당할 수 있다. 일부 구현에서, 복수의 환자 특성을 결정하는 것은(예를 들어, 컴퓨터 프로세서(110)와 통신하는 사용자 인터페이스를 통해) 사용자 입력을 수신하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 사용자는 임상 입력, 인구 통계, 약물, 동반 질환, 절차, 및 면역학에 특정한 실험실 테스트 데이터에 기초하여 환자 특성을 입력할 수 있다. 데이터 완전성, 대표성을 높이고 질환 및 약물 반응에 대한 더 많은 정보를 수집하기 위해 맞춤형 특성 클래스를 추가할 수도 있다. 일부 구현에서, 복수의 환자 특성을 결정하는 것은 복수의 환자 특성을 검증하는 단계를 포함한다. 검증은, 각 특성 패밀리 중 적어도 하나를 가진 선택된 환자의 백분율(예를 들어, 처방 기록이 있는 환자의 백분율)을 계산하고, 이 백분율을 각 특성 패밀리 중 적어도 하나를 가진 초기에 수신된 데이터의 환자의 백분율과 비교하여, 초기에 수신된 데이터의 환자 특성이 선택된 환자 집합에 올바르게 매핑되었는지 판단하는 단계를 포함할 수 있다. 두 숫자의 값이 가까울수록 매핑이 올바르게 수행되었음을 나타낸다. 검증은, 초기에 수신된 데이터 및 선택된 환자 집합 둘 다에 포함된 다수의 환자를 식별함으로써 초기에 수신된 데이터의 환자와 선택된 환자 집합 간의 환자 특성의 동일한 매핑을 확인하여 환자 특성이 올바른 환자에 매핑되었는지 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현에서, 하나 이상의 작업에는 복수의 환자 특성(예를 들어, 결정된 신호전달 경로와 관련된 특징에 의해 정의됨)에 따라, 각각의 개별 그룹이 환자 집합의 적어도 한명의 환자를 포함하는 복수의 개별 그룹을 생성하기 위한 환자 집합의 그룹화를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 컴퓨터 프로세서(110)는 기계 학습 모델(120)을 실행하여 전술한 이등분 k-평균 클러스터링 기술과 같은 클러스터링 기술을 수행할 수 있다. 클러스터링은 한 클러스터의 환자들이 대응하는 환자 특성과 관련하여 다른 클러스터의 환자들보다 서로 더 유사한 환자의 복수의 클러스터(예를 들어, 개별 그룹)를 생성할 수 있다. 일부 구현에서, 생성된 클러스터는 동일한 환자에 존재하지 않는 경우에도 환자 특성 간의 상관 관계를 나타낼 수 있다. 생성된 클러스터의 임상 관련성을 보장하기 위해 클러스터링 프로세스의 다양한 단계에서 임상 입력을 수신하고 사용할 수 있다. 예를 들어, 질환 전문가의 임상 입력은 임상적으로 관련된 코호트의 생성, 임상적으로 관련된 특징의 포함 및 그룹화, 클러스터의 검증 및 평가를 용이하게 할 수 있다. 환자 특성이 일반 모집단에서(예를 들어, 선택된 환자 집합에서 전반적으로) 보다 더 빈번하게 발생하는 경우 클러스터에서 구별되는 것으로 식별될 수 있다.
일부 구현에서, 다중 대응 분석(MCA)은 환자 특성의 차원을 줄이는 데 사용된다. K-평균을 이등분하면 충분히 "견고한" 그러나 안정적인 클러스터의 환자의 적절하고 효과적인 분리를 용이하게 할 수 있으며 면역 관련성을 나타내는 많은 클러스터가 환자 특성을 스코어링하는 데 사용될 수 있으며, 이에 대해서는 하기에 자세히 후술된다. 생성된 클러스터는 검증 및 평가를 위해 사용자(예를 들어, 임상 전문가)에게 제공될 수 있다(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해). 이렇게 하면 클러스터를 해석할 수 없는 위험을 줄이고 서로 다른 클러스터 간에 중복되는 특징이 없도록 할 수 있다.
일부 구현에서, 하나 이상의 동작은 하나 이상의 그룹 선택 기준에 기초하여 복수의 개별 그룹의 개별 그룹 집합을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현에서, 개별 그룹 집합을 선택하는 것은 그룹의 순위를 매기는 것 및 가장 높은 순위의 다수의 그룹들(예를 들어, 상위 60개 그룹들)을 선택하는 단계를 포함한다. 그룹은 면역학 강화, 안정성, 순도, 및 크기를 기준으로 순위가 매겨질 수 있다. 일부 구현에서, 클러스터의 순위를 매기기 위해 각각의 환자 특성에 대해 하나 이상의 측정치(때로는 본 명세서에서 특징 점수로 지칭됨)가 계산된다. 하나 이상의 측정치는 예를 들어, 구별성(본 명세서에서 때때로 "리프트 스코어(lift score)"로 지칭됨), 환자 특성을 나타내는 클러스터 내의 환자의 수, 및 면역학 점수를 포함할 수 있다. 구별성 점수는 나머지 모집단에 비해, 클러스터 내에서 환자 특성이 얼마나 두드러지는지를 측정한다(예를 들어, 남성이 모집단의 50% 및 클러스터의 75%를 나타내는 경우, "리프트 스코어"는 1.5와 같을 수 있음). 일부 구현에서, 임계 리프트 스코어(예를 들어, 1)를 초과하고 환자의 임계 백분율(예를 들어, 10%)을 초과하는 환자의 백분율에 나타나는 리프트 스코어를 갖는 환자 특성만이 클러스터를 정의하고 클러스터의 주제에 해당하는 것으로 간주된다. 클러스터를 정의하는 것으로 간주되는 환자 특성은 본 명세서에서 잠재적으로 관련된 환자 특성으로 지칭될 수 있다. 이어서 환자 특성(예를 들어, 클러스터를 정의하는 것으로 간주되는 환자 특성 또는 모든 환자 특성)에 면역학 점수가 부여되어, 유형(예를 들어, 질환, 약물, 실험실 검사, 절차 등) 및 면역학 관련성에 따라 환자 특성에 점수를 매길 수 있다. 이후, 각 클러스터 내의 환자 특성 점수를 집계(예를 들어, 합산)하고 정규화할 수 있다. 이후, 임계 클러스터 점수(예를 들어, 50%)를 충족하는 클러스터는 면역학-특이적으로 간주될 수 있다.
개별 그룹 집합을 선택하는 것은 안정성, 순도, 및 각 클러스터 내의 환자 수 중 하나 이상을 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 안정성은 다음 방법 중 하나 이상을 사용하여 평가할 수 있다: (1) 다른 크기의 데이터로 클러스터를 재생성; (2) 클러스터의 초기화 시드를 변경; (3) 생성된 클러스터의 수를 변경하고 (4) 훈련-테스트 방법 적용. 훈련 세트의 각 클러스터에 대해, 안정성은 테스트 세트에서도 함께 그룹화되는 환자의 최대 비율로 정의할 수 있다. 순도는 클러스터 내 환자의 MCA 구성요소의 클러스터 내 분산으로 측정할 수 있으며, 이는 균질하고 조밀한 클러스터를 생성할 수 있다. 일부 구현에서, 클러스터가 임계 안정성 백분율을 초과하고(예를 들어, 50%), 임계 순도 백분율을 초과하는 경우(예를 들어, 클러스터가 모든 클러스터 중에서 가장 높은 순도의 20%에 있는 경우) 클러스터가 선택된다.
일부 구현에서, 하나 이상의 동작은 개별 그룹 집합의 각각의 개별 그룹을 분석함으로써 하나 이상의 관련 환자 특성(예를 들어, 적응성)을 식별하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 관련 환자 특성을 식별하는 것은 각 선택된 클러스터에 의해 제시된 환자 특성의 순위를 매기는 단계를 포함할 수 있다(예를 들어, 모든 환자 특성, 또는 클러스터를 정의하는 것으로 고려되는 환자 특성). 순위는 용도 변경을 위한 약물의 여러 확립된 (참조) 특성(참조용)(예를 들어, 약물이 두필루맙인 경우, 참조 특성에는 천식, 아토피 피부염, IgE 알레르기, 및 종합 면역학 점수가 포함될 수 있음)과 각각의 동시 발생 빈도를 기반으로 매겨질 수 있다. 동시 발생은 환자 특성과 참조를 모두 포함하는 환자 가중치 클러스터의 비율을 계산하여 측정될 수 있다. 일부 구현에서, 주제 전문가가 핵심 클러스터 주제(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해 수신된 사용자 입력으로 표시됨)와 관련이 있는 것으로 판단한 하나 이상의 환자 특성은 이러한 특징이 나타난 환자의 수에 관계없이 평가를 위해 고려될 수도 있다(10% 미만일 수 있음).
하나 이상의 환자 특성을 식별하는 것은 환자 특성의 임상적 및 상업적 타당성을 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 뚜렷한 임상 진단을 보이는 환자 특성을 식별할 수 있다. 상업적 평가는 예측 판매 및 경쟁자 자산을 나타내는 데이터의 사용가능 여부, 표적 신호 경로에 대한 결정된 링크(간행물에 존재하는지 여부에 관계없이), 환자 특성의 전세계 유병률, 및 환자 특성의 장애보정손실수명(DALY)(예를 들어, 100,000년 손실수명당)에 기초한다. 그 결과, 일부 구현에서, 하나 이상의 작업은 일반적으로 용도 변경을 위한 약물에 대한 신규 적응증을 생성한다.
본 명세서는 본원에서 일반적으로 환자를 인간 환자로 기술하지만 구현은 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 환자는 인간이 아닌 동물을 지칭할 수 있다.
도 2는 약물 용도 변경을 위한 예시적인 방법(200)을 도시한 순서도이다. 방법(200)은 도 1을 참조하여 이전에 기술된 데이터 처리 시스템(100)에 의해 수행될 수 있다. 방법(200)은 의료 기록을 나타내는 데이터 수신하는 단계(블록 210), 환자 집합을 선택하는 단계(블록 220), 복수의 환자 특성을 결정하는 단계(블록 230), 환자 집합을 그룹화하여 복수의 개별 그룹을 생성하는 단계(블록 240), 개별 그룹 집합을 선택하는 단계(블록 250), 및 하나 이상의 관련 환자 특성을 식별하는 단계(블록 260)를 포함한다.
블록 210에서, 복수의 환자의 의료 기록을 나타내는 데이터가 수신된다. 데이터는 예를 들어 서로 다른 데이터 테이블에 걸쳐 환자를 매칭할 수 있는 키 ID로 식별가능한 약 9400만(또는 그 이상) 환자에 대한 EMR을 포함하는 데이터베이스로부터 수신될 수 있다. 일부 구현에서, 데이터는 진단, 실험실 테스트, 절차, 약물, 환자 이벤트, 보험, 바이오마커, 측정, 임상 상태, 생활 방식 파라미터, 미생물학, 처방 등을 나타낸다. 일부 구현에서, 데이터는 자연어 처리 기반 데이터를 포함한다. 데이터는 무선 통신, 광섬유 통신, USB, CD-ROM 등과 같은 다양한 기술을 통해 수신할 수 있다.
블록 220에서, 용도 변경을 위한 약물과 관련된 적어도 하나의 표적 신호전달 경로가 판단된다. 예를 들어, 약물이 두필루맙인 경우, 약물의 알려진 기능에 기초하여 약물이 IL-4 및 IL-13 신호전달 경로를 조절한다고 판단할 수 있다. 일부 구현에서, 하나 이상의 지표는 표적 신호전달 경로에 연결된 진단에 대응하는 하나 이상의 인자에 기초하여 결정된다. 예를 들어, 경로 메커니즘, 관련 임상 조건, 치료 유사체, 데이터 및 역학, 약학적 수명 주기 관리 정렬과 같은 요인은, 결정된 신호전달과 관련된 질환을 식별하기 위해 의료 데이터베이스 및 의학적 증거 소프트웨어가 포함된 소스를 통해 검색하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환은 결정된 신호전달 경로와의 연결 강도에 기초하여 분류될 수 있다. 카테고리에는 집중 그룹, 중간 그룹, 및 광범위 그룹이 포함될 수 있다. 예를 들어, IL-4/IL-13의 예로 돌아가서, 집중 질환 그룹에는 Th2 경로에 대한 IL-4/IL-13 작용 기전과 직접적인 관계가 있는 질환이 포함될 수 있고, 중간 질환 그룹에는 Th2 경로에 대한 IL-4/IL-13 작용 기전과 간접적인 관계가 있는 질환이 포함될 수 있으며, 광범위한 질환 그룹에는 광범위한 염증 반응과 관련된 질환이 포함될 수 있다. 집중 그룹에서 광범위 그룹으로 이동하면 환자 집합을 선택할 때 고려해야 할 지표의 수를 늘릴 수 있고 분자 영향의 가능성을 줄일 수 있다. 따라서, 일부 구현에서, 집중 그룹 또는 집중 및 중간 그룹만이 환자 집합을 선택하는 데 사용된다. 일부 구현에서, 결정된 신호전달 경로와 관련된 적어도 하나의 진단, 약물, 실험실 테스트, 및/또는 절차가 있는 환자만이 환자 집합에 포함하기 위해 선택된다.
블록 230에서, 환자 집합의 복수의 환자 특성이 결정되고, 환자 집합의 각 환자는 복수의 환자 특성 중 적어도 하나를 나타낸다. 복수의 환자 특성을 결정하는 것은 광범위한 환자 특성을 식별하기 위해 초기에 수신된 데이터를 분석하여 수신된 데이터의 전부 또는 상당한 부분을 캡처하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 광범위한 환자 특성은 진단(예를 들어, 면역 상태, 당뇨병), 처방(예를 들어, 면역 약물, 기타 약물 클래스), 절차(예를 들어, 인간 백혈구 항원 유형 지정), 및 실험실 결과(예를 들어, IgE의 비정상적 높음/낮음)에 해당할 수 있다. 일부 구현에서, 복수의 환자 특성을 결정하는 것은(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 사용자 입력을 수신하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 사용자는 임상 입력, 인구 통계, 약물, 동반 질환, 절차, 및 면역학에 특정한 실험실 테스트 데이터에 기초하여 환자 특성을 입력할 수 있다. 데이터 완전성, 대표성을 높이고 질환 및 약물 반응에 대한 더 많은 정보를 수집하기 위해 맞춤형 특성 클래스를 추가할 수도 있다. 일부 구현에서, 복수의 환자 특성을 결정하는 것은 복수의 환자 특성을 검증하는 단계를 포함한다. 검증은, 각 특성 패밀리 중 적어도 하나를 가진 선택된 환자의 백분율(예를 들어, 처방 기록이 있는 환자의 백분율)을 계산하고, 이 백분율을 각 특성 패밀리 중 적어도 하나를 가진 초기에 수신된 데이터의 환자의 백분율과 비교하여, 초기에 수신된 데이터의 환자 특성이 선택된 환자 집합에 올바르게 매핑되었는지 판단하는 단계를 포함할 수 있다. 두 숫자의 값이 가까울수록 매핑이 올바르게 수행되었음을 나타낸다. 검증은, 초기에 수신된 데이터 및 선택된 환자 집합 둘 다에 포함된 다수의 환자를 식별함으로써 초기에 수신된 데이터의 환자와 선택된 환자 집합 간의 환자 특성의 동일한 매핑을 확인하여 환자 특성이 올바른 환자에 매핑되었는지 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
블록 240에서, 환자 집합은, 복수의 환자 특성(예를 들어, 결정된 신호전달 경로와 관련된 특징에 의해 정의됨)에 따라, 각각의 개별 그룹이 환자 집합의 적어도 한명의 환자를 포함하는 복수의 개별 그룹을 생성하기 위해 그룹화된다. 예를 들어, 전술한 이등분 k-평균 클러스터링 기술과 같은 클러스터링 기술은 복수의 환자 특성을 사용하여 환자 집합에 대해 수행될 수 있다. 클러스터링은 한 클러스터의 환자들이 대응하는 환자 특성과 관련하여 다른 클러스터의 환자들보다 서로 더 유사한 환자의 복수의 클러스터(예를 들어, 개별 그룹)를 생성할 수 있다. 일부 구현에서, 생성된 클러스터는 동일한 환자에 존재하지 않는 경우에도 환자 특성 간의 상관 관계를 나타낼 수 있다. 생성된 클러스터의 임상 관련성을 보장하기 위해 클러스터링 프로세스의 다양한 단계에서 임상 입력을 수신하고 사용할 수 있다. 예를 들어, 질환 전문가의 임상 입력은 임상적으로 관련된 코호트의 생성, 임상적으로 관련된 특징의 포함 및 그룹화, 클러스터의 검증 및 평가를 용이하게 할 수 있다. 환자 특성이 일반 모집단에서(예를 들어, 선택된 환자 집합에서 전반적으로) 보다 더 빈번하게 발생하는 경우 클러스터에서 구별되는 것으로 식별될 수 있다.
일부 구현에서, 다중 대응 분석(MCA)은 환자 특성의 차원을 줄이는 데 사용된다. K-평균을 이등분하면 충분히 "견고한" 그러나 안정적인 클러스터의 환자의 적절하고 효과적인 분리를 용이하게 할 수 있으며 면역 관련성을 나타내는 많은 클러스터가 환자 특성을 스코어링하는 데 사용될 수 있으며, 이에 대해서는 하기에 자세히 후술된다. 생성된 클러스터는 검증 및 평가를 위해 사용자(예를 들어, 임상 전문가)에게 제공될 수 있다(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해). 이렇게 하면 클러스터를 해석할 수 없는 위험을 줄이고 서로 다른 클러스터 간에 중복되는 특징이 없도록 할 수 있다.
블록 250에서, 복수의 개별 그룹의 개별 그룹 집합은 하나 이상의 그룹 선택 기준에 기초하여 선택된다. 일부 구현에서, 개별 그룹 집합을 선택하는 것은 그룹의 순위를 매기는 것 및 가장 높은 순위의 다수의 그룹들(예를 들어, 상위 60개 그룹들)을 선택하는 단계를 포함한다. 그룹은 면역학 강화, 안정성, 순도, 및 크기를 기준으로 순위가 매겨질 수 있다. 일부 구현에서, 클러스터의 순위를 매기기 위해 각각의 환자 특성에 대해 하나 이상의 측정치가 계산된다. 하나 이상의 측정치는 예를 들어, 구별성(본 명세서에서 때때로 "리프트 스코어(lift score)"로 지칭됨), 환자 특성을 나타내는 클러스터 내의 환자의 수, 및 면역학 점수를 포함할 수 있다. 구별성 점수는 나머지 모집단에 비해, 클러스터 내에서 환자 특성이 얼마나 두드러지는지를 측정한다(예를 들어, 남성이 모집단의 50% 및 클러스터의 75%를 나타내는 경우, "리프트 스코어"는 1.5와 같을 수 있음). 일부 구현에서, 임계 리프트 스코어(예를 들어, 1)를 초과하고 환자의 임계 백분율(예를 들어, 10%)을 초과하는 환자의 백분율에 나타나는 리프트 스코어를 갖는 환자 특성만이 클러스터를 정의하고 클러스터의 주제에 해당하는 것으로 간주된다. 클러스터를 정의하는 것으로 간주되는 환자 특성은 본 명세서에서 잠재적으로 관련된 환자 특성으로 지칭될 수 있다. 이어서 환자 특성(예를 들어, 클러스터를 정의하기 위해 고려된 환자 특성 또는 모든 환자 특성)에 면역학 점수가 부여되어, 유형(예를 들어, 질환, 약물, 실험실 검사, 절차 등) 및 면역학 관련성에 따라 환자 특성에 점수를 매길 수 있다. 이후, 각 클러스터 내의 환자 특성 점수를 집계(예를 들어, 합산)하고 정규화할 수 있다. 이후, 임계 클러스터 점수(예를 들어, 50%)를 충족하는 클러스터는 면역학-특이적으로 간주될 수 있다.
개별 그룹 집합을 선택하는 것은 안정성, 순도, 및 각 클러스터 내의 환자 수 중 하나 이상을 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 안정성은 다음 방법 중 하나 이상을 사용하여 평가할 수 있다: (1) 다른 크기의 데이터로 클러스터를 재생성; (2) 클러스터의 초기화 시드를 변경; (3) 생성된 클러스터의 수를 변경하고 (4) 훈련-테스트 방법 적용. 훈련 세트의 각 클러스터에 대해, 안정성은 테스트 세트에서도 함께 그룹화되는 환자의 최대 비율로 정의할 수 있다. 순도는 클러스터 내 환자의 MCA 구성요소의 클러스터 내 분산으로 측정할 수 있으며, 이는 균질하고 조밀한 클러스터를 생성할 수 있다. 일부 구현에서, 클러스터가 임계 안정성 백분율을 초과하고(예를 들어, 50%), 임계 순도 백분율을 초과하는 경우(예를 들어, 클러스터가 모든 클러스터 중에서 가장 높은 순도의 20%에 있는 경우) 클러스터가 선택된다.
블록 260에서, 개별 그룹 집합의 각각의 개별 그룹을 분석함으로써 하나 이상의 관련 환자 특성이 식별된다. 하나 이상의 관련 환자 특성을 식별하는 것은 각 선택된 클러스터에 의해 제시된 환자 특성의 순위를 매기는 단계를 포함할 수 있다(예를 들어, 모든 환자 특성, 또는 클러스터를 정의하는 것으로 고려되는 환자 특성). 순위는 용도 변경을 위한 약물의 여러 확립된 (참조) 특성(참조용)(예를 들어, 약물이 두필루맙인 경우, 참조 특성에는 천식, 아토피 피부염, IgE 알레르기, 및 종합 면역학 점수가 포함될 수 있음)과 각각의 동시 발생 빈도를 기반으로 매겨질 수 있다. 동시 발생은 환자 특성과 참조를 모두 포함하는 환자 가중치 클러스터의 비율을 계산하여 측정될 수 있다. 일부 구현에서, 주제 전문가가 핵심 클러스터 주제(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해 수신된 사용자 입력으로 표시됨)와 관련이 있는 것으로 판단한 하나 이상의 환자 특성은 이러한 특징이 나타난 환자의 수에 관계없이 평가를 위해 고려될 수도 있다(10% 미만일 수 있음).
하나 이상의 환자 특성을 식별하는 것은 환자 특성의 임상적 및 상업적 타당성을 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 뚜렷한 임상 진단을 보이는 환자 특성을 식별할 수 있다. 상업적 평가는 예측 판매 및 경쟁자 자산을 나타내는 데이터의 사용가능 여부, 표적 신호 경로에 대한 결정된 링크(간행물에 존재하는지 여부에 관계없이), 환자 특성의 전세계 유병률, 및 환자 특성의 장애보정손실수명(DALY)(예를 들어, 100,000년 손실수명당)에 기초한다.
도 5는 본 개시의 일부 구현에 따라, (도 2를 참조하여 전술된 방법(200)과 같은) 본 개시에 기술된 알고리즘, 방법, 기능, 프로세스, 흐름, 및 절차와 관련된 컴퓨터를 이용한 기능을 제공하는 데 사용되는 예시적인 컴퓨터 시스템(600)의 블록도이다. 도시된 컴퓨터(602)는 서버, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑/노트북 컴퓨터, 무선 데이터 포트, 스마트 폰, 개인 정보 단말기(PDA), 태블릿 컴퓨팅 장치, 또는 물리적 인스턴스, 가상 인스턴스 또는 둘 다를 포함하는 이러한 장치 내의 하나 이상의 프로세서를 포함하고자 한 것이다. 컴퓨터(602)는 사용자 정보를 수용할 수 있는 키패드, 키보드, 및 터치 스크린과 같은 입력 장치를 포함할 수 있다. 또한, 컴퓨터(602)는 컴퓨터(602)의 동작과 관련된 정보를 전달할 수 있는 출력 장치를 포함할 수 있다. 정보에는 디지털 데이터, 시각 데이터, 오디오 정보, 또는 정보의 조합이 포함될 수 있다. 정보는 그래픽 사용자 인터페이스(UI)(또는 GUI)로 표시될 수 있다.
컴퓨터(602)는 클라이언트, 네트워크 구성요소, 서버, 데이터베이스, 지속성, 또는 본 개시에 기재된 주제를 수행하기 위한 컴퓨터 시스템의 구성요소로서 역할을 할 수 있다. 도시된 컴퓨터(602)는 네트워크(630)와 통신 가능하게 연결된다. 일부 구현에서, 컴퓨터(602)의 하나 이상의 구성요소는 클라우드 컴퓨팅 기반 환경, 로컬 환경, 글로벌 환경, 및 환경의 조합을 포함하는 상이한 환경 내에서 동작하도록 구성될 수 있다.
높은 수준에서, 컴퓨터(602)는 기술된 주제와 관련된 데이터 및 정보를 수신, 전송, 처리, 저장, 및 관리하도록 동작 가능한 전자 컴퓨팅 장치이다. 일부 구현에 따르면, 컴퓨터(602)는 또한 애플리케이션 서버, 이메일 서버, 웹 서버, 캐싱 서버, 스트리밍 데이터 서버, 또는 서버들의 조합을 포함하거나 이들과 통신 가능하게 연결될 수 있다.
컴퓨터(602)는 클라이언트 애플리케이션(예를 들어, 다른 컴퓨터(602)에서 실행)으로부터 네트워크(630)를 통해 요청을 수신할 수 있다. 컴퓨터(602)는 소프트웨어 애플리케이션을 사용하여 수신된 요청을 처리함으로써 수신된 요청에 대응할 수 있다. 요청은 또한 내부 사용자(예를 들어, 명령 콘솔로부터), 외부자(또는 제3자), 자동화 애플리케이션, 엔티티, 개인, 시스템, 및 컴퓨터로부터 컴퓨터(602)로 전송될 수 있다.
컴퓨터(602)의 각 구성요소는 시스템 버스(603)를 사용하여 통신할 수 있다. 일부 구현에서, 하드웨어 또는 소프트웨어 구성요소를 포함하는 컴퓨터(602)의 구성요소 중 임의의 것 또는 전부는 시스템 버스(603)를 통해 서로 또는 인터페이스(604)(또는 둘 모두의 조합)와 접속할 수 있다. 인터페이스는 API(응용 프로그래밍 인터페이스)(612), 서비스 계층(613), 또는 API(612)와 서비스 계층(613)의 조합을 사용할 수 있다. API(612)는 루틴, 데이터 구조, 및 객체 클래스에 대한 사양을 포함할 수 있다. API(612)는 컴퓨터 언어에 독립적이거나 종속적일 수 있다. API(612)는 완전한 인터페이스, 단일 기능, 또는 API 집합을 참조할 수 있다.
서비스 계층(613)은 컴퓨터(602) 및 컴퓨터(602)에 통신 가능하게 연결된 다른 구성요소(도시 여부에 관계없이)에 소프트웨어 서비스를 제공할 수 있다. 컴퓨터(602)의 기능은 해당 서비스 계층을 사용하는 모든 서비스 소비자가 액세스할 수 있다. 서비스 계층(613)에 의해 제공되는 것과 같은 소프트웨어 서비스는 정의된 인터페이스를 통해 재사용 가능한, 정의된 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어 인터페이스는 JAVA, C++, 또는 XML(확장성 생성 언어) 형식으로 데이터를 제공하는 언어로 작성된 소프트웨어일 수 있다. 컴퓨터(602)의 통합된 구성요소로서 도시되어 있지만, 대안적인 구현에서, API(612) 또는 서비스 계층(613)은 컴퓨터(602)의 다른 구성요소 및 컴퓨터(602)에 통신가능하게 연결된 다른 구성요소와 관련하여 독립형 구성요소일 수 있다. 또한, API(612) 또는 서비스 계층(613)의 일부 또는 전부는 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 다른 소프트웨어 모듈, 엔터프라이즈 애플리케이션, 또는 하드웨어 모듈의 하위 또는 하위 모듈로서 구현될 수 있다.
컴퓨터(602)는 인터페이스(604)를 포함한다. 도 5에서는 단일 인터페이스(604)로 도시되어 있지만, 둘 이상의 인터페이스(604)는 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 사용될 수 있다. 인터페이스(604)는 분산 환경에서 네트워크(630)(도시 여부에 관계없이)에 연결된 다른 시스템과 통신하기 위해 컴퓨터(602)에 의해 사용될 수 있다. 일반적으로, 인터페이스(604)는 네트워크(630)와 통신하도록 동작가능한 소프트웨어 또는 하드웨어(또는 소프트웨어와 하드웨어의 조합)로 인코딩된 로직을 포함하거나 이를 사용하여 구현될 수 있다. 보다 구체적으로, 인터페이스(604)는 통신과 관련된 하나 이상의 통신 프로토콜을 지원하는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 이와 같이, 네트워크(630) 또는 인터페이스의 하드웨어는 도시된 컴퓨터(602) 내부 및 외부에서 물리적 신호를 통신하도록 동작가능할 수 있다.
컴퓨터(602)는 프로세서(605)를 포함한다. 도 5에서는 단일 프로세서(605)로 도시되어 있지만, 둘 이상의 프로세서(605)는 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 사용될 수 있다. 일반적으로, 프로세서(605)는 명령어를 실행할 수 있고 본 개시에서 기재된 바와 같은 알고리즘, 방법, 기능, 프로세스, 흐름, 및 절차를 사용하는 동작을 포함하는 컴퓨터(602)의 동작을 수행하기 위해 데이터를 조작할 수 있다.
컴퓨터(602)는 또한 컴퓨터(602) 및 네트워크(630)에 연결된 다른 구성요소(도시 여부에 관계없이)에 대한 데이터를 보유할 수 있는 데이터베이스(606)를 포함한다. 예를 들어, 데이터베이스(606)는 인메모리, 통상적인, 또는 본 개시와 일치하는 데이터를 저장하는 데이터베이스일 수 있다. 일부 구현에서, 데이터베이스(606)는 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 둘 이상의 상이한 데이터베이스 유형(예를 들어, 하이브리드 인메모리 및 기존 데이터베이스)의 조합일 수 있다. 도 5에서는 단일 데이터베이스(606)로 도시되어 있지만, 둘 이상의 데이터베이스(동일하거나, 상이하거나, 조합 유형)는 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 사용될 수 있다. 데이터베이스(606)는 컴퓨터(602)의 내부 구성요소로서 도시되어 있지만, 대안적인 구현에서, 데이터베이스(606)는 컴퓨터(602)의 외부에 있을 수 있다.
컴퓨터(602)는 또한 컴퓨터(602) 및 네트워크(630)에 연결된 다른 구성요소의 조합(도시 여부에 관계없이)에 대한 데이터를 보유할 수 있는 메모리(607)를 포함한다. 메모리(607)는 본 개시와 일치하는 임의의 데이터를 저장할 수 있다. 일부 구현에서, 메모리(607)는 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 둘 이상의 다른 유형의 메모리의 조합일 수 있다(예를 들어, 반도체 및 자기 스토리지의 조합). 도 5에서는 단일 메모리(607)로 도시되어 있지만, 둘 이상의 메모리(607)(동일하거나, 상이하거나, 조합 유형)는 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 사용될 수 있다. 메모리(607)는 컴퓨터(602)의 내부 구성요소로서 도시되어 있지만, 대안적인 구현에서, 메모리(607)는 컴퓨터(602)의 외부에 있을 수 있다.
애플리케이션(608)은 컴퓨터(602) 및 기술된 기능의 특정 필요, 요구, 또는 특정 구현에 따라 기능을 제공하는 알고리즘 소프트웨어 엔진일 수 있다. 예를 들어, 애플리케이션(608)은 하나 이상의 컴포넌트, 모듈, 또는 애플리케이션으로서 기능할 수 있다. 또한, 단일 애플리케이션(608)으로 도시되어 있지만, 애플리케이션(608)은 컴퓨터(602) 상의 다중 애플리케이션(608)으로 구현될 수 있다. 또한, 컴퓨터(602) 내부에 있는 것으로 도시되어 있지만, 대안적인 구현에서, 애플리케이션(608)은 컴퓨터(602)의 외부에 있을 수 있다.
컴퓨터(602)는 또한 전원(614)을 포함할 수 있다. 전원(614)은 사용자가 교체하거나 교체할 수 없도록 구성될 수 있는 충전식 또는 비충전식 배터리를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 전원(614)은 재충전, 대기, 및 전력 관리 기능을 포함하는 전력 변환 및 관리 회로를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 전원(614)은 컴퓨터(602)가 벽의 콘센트 또는 전원에 연결되어 예를 들어 컴퓨터(602)에 전력을 공급하거나 재충전 가능한 배터리를 재충전할 수 있도록 하는 전원 플러그를 포함할 수 있다.
컴퓨터(602)를 포함하는 컴퓨터 시스템과 관련되거나 외부에 있는 임의의 수의 컴퓨터(602)가 있을 수 있으며, 각 컴퓨터(602)는 네트워크(630)를 통해 통신한다. 또한, 용어 "클라이언트", "사용자", 및 기타 적절한 용어는 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 적절하게 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 개시는 많은 사용자가 하나의 컴퓨터(602)를 사용할 수 있고 한 사용자가 여러대의 컴퓨터(602)를 사용할 수 있음을 고려한다.
본 명세서에 기술된 주제 및 기능적 동작의 구현은 디지털 전자 회로, 유형적으로 구현된 컴퓨터 소프트웨어 또는 펌웨어, 본 명세서에 개시된 구조 및 그 구조적 등가물을 포함하는 컴퓨터 하드웨어, 또는 이들 중 하나 이상의 조합으로 구현될 수 있다. 기술된 주제의 소프트웨어 구현은 하나 이상의 컴퓨터 프로그램으로 구현될 수 있다. 각각의 컴퓨터 프로그램은 데이터 처리 장치에 의해 실행되거나 데이터 처리 장치의 동작을 제어하기 위해 유형의, 비일시적, 컴퓨터 판독가능 컴퓨터 저장 매체에 인코딩된 컴퓨터 프로그램 명령의 하나 이상의 모듈을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 프로그램 명령은 인위적으로 생성된 전파 신호 내/상으로 인코딩될 수 있다. 예를 들어, 신호는 데이터 처리 장치에 의한 실행을 위해 적절한 수신기 장치로 전송하기 위한 정보를 인코딩하도록 생성되는 기계 생성 전기, 광학, 또는 전자기 신호일 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 기계 판독가능 저장 장치, 기계 판독가능 저장 기판, 랜덤 또는 직렬 액세스 메모리 장치, 또는 컴퓨터 저장 매체의 조합일 수 있다.
용어 "데이터 처리 장치", "컴퓨터", 및 "전자 컴퓨터 장치"(또는 당업자가 이해하는 등가물)는 데이터 처리 하드웨어를 지칭한다. 예를 들어, 데이터 처리 장치는 프로그래밍 가능한 프로세서, 컴퓨터, 또는 다중 프로세서 또는 컴퓨터를 포함하는 데이터를 처리하기 위한 모든 종류의 장치, 기구, 및 기계를 포함할 수 있다. 장치는 또한 예를 들어 중앙 처리 장치(CPU), FPGA(필드 프로그램 가능 게이트 어레이), 또는 ASIC(주문형 집적 회로)을 포함하는 특수 목적 로직 회로를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 데이터 처리 장치 또는 특수 목적 로직 회로(또는 데이터 처리 장치 또는 특수 목적 로직 회로의 조합)는 하드웨어 기반 또는 소프트웨어 기반(또는 하드웨어 기반 및 소프트웨어 기반 둘의 조합)일 수 있다. 장치는 컴퓨터 프로그램을 위한 실행 환경을 생성하는 코드, 예를 들어 프로세서 펌웨어, 프로토콜 스택, 데이터베이스 관리 시스템, 운영 체제, 또는 실행 환경의 조합을 구성하는 코드를 선택적으로 포함할 수 있다. 본 개시는 예를 들어 LINUX, UNIX, WINDOWS, MAC OS, ANDROID, 또는 IOS와 같은 통상적인 운영 체제를 갖거나 갖지 않는 데이터 처리 장치의 사용을 고려한다.
프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 애플리케이션, 모듈, 소프트웨어 모듈, 스크립트, 또는 코드라고도 지칭되거나 기술될 수 있는 컴퓨터 프로그램은 모든 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있다. 프로그래밍 언어는 예를 들어 컴파일드 언어, 인터프리티드 언어, 선언적 언어, 또는 절차적 언어를 포함할 수 있다. 프로그램은 독립 실행형 프로그램, 모듈, 구성요소, 서브루틴, 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기 위한 단위를 포함하여 모든 형태로 배포될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 파일 시스템의 파일에 대응할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니다. 프로그램은 다른 프로그램이나 데이터를 보유하는 파일의 일부에 저장될 수 있다(예를 들어, 마크업 언어 문서, 해당 프로그램 전용 단일 파일, 또는 하나 이상의 모듈, 하위 프로그램, 또는 코드 부분을 저장하는 여러 조정 파일에 저장된 하나 이상의 스크립트). 컴퓨터 프로그램은 예를 들어 한 사이트에 있거나 통신 네트워크로 상호 연결된 여러 사이트에 분산되어 있는 한 컴퓨터 또는 여러 컴퓨터에서 실행을 위해 배포될 수 있다. 다양한 도면에 도시된 프로그램의 일부는 다양한 객체, 방법, 또는 프로세스를 통해 다양한 특징 및 기능을 구현하는 개별 모듈로 표시될 수 있지만, 프로그램은 대신 여러 하위 모듈, 타사 서비스, 구성요소, 및 라이브러리를 포함할 수 있다. 반대로 다양한 구성요소의 특징 및 기능을 적절하게 단일 구성 요소로 결합할 수 있다. 컴퓨터를 이용한 결정을 내리는 데 사용되는 임계값은 정적으로, 동적으로, 또는 정적 및 동적 모두로 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법, 프로세스, 또는 논리 흐름은 입력 데이터에 대해 작동하고 출력을 생성함으로써 기능을 수행하기 위해 하나 이상의 컴퓨터 프로그램을 실행하는 하나 이상의 프로그래밍 가능한 컴퓨터에 의해 수행될 수 있다. 방법, 프로세스, 또는 논리 흐름은 또한 CPU, FPGA, 또는 ASIC과 같은 특수 목적 로직 회로에 의해 수행될 수 있고, 장치는 또한 이로써 구현될 수 있다.
컴퓨터 프로그램의 실행에 적합한 컴퓨터는 하나 이상의 범용 및 특수 목적 마이크로프로세서 및 기타 종류의 CPU를 기반으로 할 수 있다. 컴퓨터의 요소는 명령을 수행하거나 실행하기 위한 CPU와 명령 및 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 메모리 장치이다. 일반적으로 CPU는 메모리에서 명령과 데이터를 수신하고 메모리에 데이터를 작성할 수 있다. 컴퓨터는 또한 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 대용량 저장 장치를 포함하거나 이에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 일부 구현에서, 컴퓨터는 예를 들어 자기, 광자기 디스크, 또는 광 디스크를 포함하는 대용량 저장 장치로부터 데이터를 수신하고 그 장치로 데이터를 전송할 수 있다. 또한 컴퓨터는 휴대전화, PDA(개인 정보 단말기), 모바일 오디오 또는 비디오 플레이어, 게임 콘솔, GPS(위성 위치 확인 시스템) 수신기, 또는 USB(범용 직렬 버스) 플래시 드라이브와 같은 휴대용 저장 장치와 같은 다른 장치에 내장될 수 있다.
컴퓨터 프로그램 명령 및 데이터를 저장하기에 적합한 컴퓨터 판독가능 매체(적절한 경우 일시적 또는 비일시적)는 모든 형태의 영구/비영구 및 휘발성/비휘발성 메모리, 매체, 및 메모리 장치를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 예를 들어 랜덤 액세스 메모리(RAM), 판독전용 메모리(ROM), 위상 변화 메모리(PRAM), 정적 랜덤 액세스 메모리(SRAM), 동적 랜덤 액세스 메모리(DRAM), 소거 가능한 프로그램 가능 읽기 전용 메모리(EPROM), 소거 가능 프로그래머블 판독전용 메모리(EEPROM), 및 플래시 메모리 장치와 같은 반도체 메모리 장치를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 또한 예를 들어 테이프, 카트리지, 카세트, 및 내부/이동식 디스크와 같은 자기 장치를 포함할 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 또한 예를 들어 디지털 비디오 디스크(DVD), CD ROM, DVD+/-R, DVD-RAM, DVD-ROM, HD-DVD, 및 BLURAY를 포함하는 광자기 디스크 및 광 메모리 장치 및 기술을 포함할 수 있다. 메모리는 캐시, 클래스, 프레임워크, 애플리케이션, 모듈, 백업 데이터, 작업, 웹 페이지, 웹 페이지 템플릿, 데이터 구조, 데이터베이스 테이블, 리포지토리, 및 동적 정보를 포함한 다양한 객체 또는 데이터를 저장할 수 있다. 메모리에 저장된 객체 및 데이터 유형에는 파라미터, 변수, 알고리즘, 명령, 규칙, 제약 조건, 및 참조가 포함될 수 있다. 또한 메모리에는 로그, 정책, 보안 또는 액세스 데이터, 보고 파일이 포함될 수 있다. 프로세서와 메모리는 특수 목적 로직 회로에 의해 보완되거나 통합될 수 있다.
본 개시물에 기술된 주제의 구현은 사용자에게 정보를 표시하는 것(및 사용자로부터 입력을 수신하는 것)을 포함하여 사용자와의 상호작용을 제공하기 위한 디스플레이 디바이스를 갖는 컴퓨터에서 구현될 수 있다. 표시 장치의 종류로는 예를 들면 음극선관(CRT), 액정표시장치(LCD), 발광다이오드(LED), 플라즈마 모니터 등이 있다. 디스플레이 장치는 키보드 및 포인팅 장치(예를 들어, 마우스, 트랙볼, 또는 트랙패드)를 포함할 수 있다. 또한 사용자 입력은 압력 감도가 있는 태블릿 컴퓨터 표면 또는 정전식 또는 전기 감지를 사용하는 멀티 터치 스크린과 같은 터치스크린을 사용하여 컴퓨터에 제공될 수 있다. 예를 들어, 감각적 피드백(시각적 피드백, 청각적 피드백, 또는 촉각적 피드백 포함)을 포함하는 사용자 피드백을 수신하는 것을 포함하여 사용자와의 상호작용을 제공하기 위해 다른 종류의 장치가 사용될 수 있다. 사용자로부터의 입력은 음향, 음성, 또는 촉각 입력의 형태로 수신될 수 있다. 또한 컴퓨터는 사용자가 사용하는 장치로 문서를 보내고 문서를 수신하여 사용자와 상호 작용할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터는 웹 브라우저로부터 수신된 요청에 대한 응답으로 사용자 클라이언트 장치의 웹 브라우저에 웹 페이지를 보낼 수 있다.
용어 "그래픽 사용자 인터페이스" 또는 "GUI"는 하나 이상의 그래픽 사용자 인터페이스 및 특정 그래픽 사용자 인터페이스의 각각의 디스플레이를 설명하기 위해 단수 또는 복수로 사용될 수 있다. 따라서 GUI는 웹 브라우저, 터치 스크린, 또는 정보를 처리하고 정보 결과를 사용자에게 효율적으로 표시하는 명령 라인 인터페이스(CLI)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 그래픽 사용자 인터페이스를 나타낼 수 있다. 일반적으로, GUI는 상호작용형 필드, 풀다운 목록, 및 버튼과 같은 웹 브라우저와 관련된 일부 또는 전부인 복수의 사용자 인터페이스(UI) 요소를 포함할 수 있다. 이들 및 기타 UI 요소는 웹 브라우저의 기능과 관련되거나 이를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기술된 주제의 구현은 백엔드 구성요소(예를 들어, 데이터 서버)를 포함하거나 미들웨어 구성요소(예를 들어, 애플리케이션 서버)를 포함하는 컴퓨팅 시스템에서 구현될 수 있다. 또한, 컴퓨팅 시스템은 프론트-엔드 구성요소, 예를 들어 사용자가 컴퓨터와 상호작용할 수 있는 그래픽 사용자 인터페이스 또는 웹 브라우저 중 하나 또는 둘 다를 갖는 클라이언트 컴퓨터를 포함할 수 있다. 시스템의 구성요소는 통신 네트워크에서 유선 또는 무선 디지털 데이터 통신(또는 데이터 통신의 조합)의 모든 형태 또는 매체에 의해 상호 연결될 수 있다. 통신 네트워크의 예로는 근거리 통신망(LAN), 무선 액세스 네트워크(RAN), 수도권 네트워크(MAN), 광역 네트워크(WAN), 마이크로웨이브 액세스를 위한 전세계 상호운영성(WIMAX), 무선 근거리 통신망(WLAN)(예를 들어, 802.11 a/b/g/n 또는 802.20 또는 프로토콜 조합 사용), 인터넷의 전부 또는 일부, 또는 하나 이상의 위치(또는 통신 네트워크의 조합)에 있는 기타 통신 시스템 또는 시스템을 포함한다. 네트워크는 예를 들어 인터넷 프로토콜(IP) 패킷, 프레임 릴레이 프레임, 비동기 전송 모드(ATM) 셀, 음성, 비디오, 데이터ㅡ 또는 네트워크 주소 간의 통신 유형 조합과 통신할 수 있다.
컴퓨팅 시스템은 클라이언트와 서버를 포함할 수 있다. 클라이언트와 서버는 일반적으로 서로 멀리 떨어져 있을 수 있으며 일반적으로 통신 네트워크를 통해 상호 작용할 수 있다. 클라이언트와 서버의 관계는 각각의 컴퓨터에서 실행되고 클라이언트-서버 관계를 갖는 컴퓨터 프로그램 덕분에 발생할 수 있다.
클러스터 파일 시스템은 읽기 및 업데이트를 위해 여러 서버에서 액세스할 수 있는 모든 파일 시스템 유형이 될 수 있다. 교환 파일 시스템의 잠금은 응용 프로그램 계층에서 수행될 수 있으므로 잠금 또는 일관성 추적이 필요하지 않을 수 있다. 또한 유니코드 데이터 파일은 비유니코드 데이터 파일과 다를 수 있다.
항-IL-4Rα 항체 및 단편의 투여
본 개시는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙) 또는 이의 단편을 포함하는 치료 조성물로 특정 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 개시는 치료 조성물로 특정 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙) 또는 이의 단편을 제공한다.
본원에서 사용된 방법은 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 유용하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체", "환자" 등은 상호교환적으로 사용된다.
일부 구현예에서, 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 항-IL-4Rα 항체로 치료하는 방법들이 본원에 개시된다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은 (a) 항-IL-4Rα 항체로 치료할 대상체를 식별하고, (b) 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다. 일부 예에서, 치료 대상체를 식별하는 단계는 (a) 환자 집합에서 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성(특성 또는 복수의 특성은 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상과 관련되거나 이러한 장애에 취약하다고 판단됨)을 갖는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 환자의 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및(d) (c) 단계에서 식별된 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은, (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음)를 포함하는, 항-IL-4Rα 항체로 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애를 치료하기 위한 후보로서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은, (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 항-IL-4Rα 항체로 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애를 치료하기 위한 후보로서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, 상기 방법은, (a) 복수의 대상체의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 대상체로부터 대상체의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계; (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계; 및 (d) (c) 단계에서 식별된 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음)를 포함하는, 항-IL-4Rα 항체로 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애를 치료하기 위한 후보로서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 상기 방법은 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 예에서, (a) 환자 집합에서 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계; (b) 컴퓨터 시스템을 통해, 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성(특성 또는 복수의 특성은 IL-4R 관련 장애의 적어도 하나의 증상과 관련되거나 이러한 장애에 취약하다고 판단됨)을 갖는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계; 및 (c) IL-4R 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4R 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는(항-IL-4R 항체는 서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함함), 항-인터루킨-4 수용체 항체로 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 예에서, 항-IL-4R 항체는 항-IL-4R-알파 항체이다. 일부 예에서, 항-IL-4R 항체는 두필루맙이다. 일부 예에서, IL-4R 관련 장애는 IL-4R-알파 관련 장애이다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 표 9 또는 표 10에 나열된 병태이다.
I. 투여
본 발명의 치료 조성물은 적절한 담체, 부형제, 및 개선된 수송, 전달, 내성 등을 제공하기 위하여 제형 내에 포함되는 기타 작용제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 처방집[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.]에서 확인할 수 있다. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유, 및 유중수 에멀젼, 에멀젼형 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238--311(전체가 참조로 포함됨)]을 참조한다.
II. 투여량
본 개시의 방법에 따라 대상체에 투여되는 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)의 양은 일반적으로 치료 유효량이다. IL-4Rα 항체의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다.
일부 예에서, 본 개시의 방법에 따라 대상체에 투여되는 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)의 양은 예방적 유효량이다. "치료 유효량"은 필요한 기간 동안 및 투여량에서, 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기에 유효한 양을 나타낸다. 일부 양태에서, 예방적 용량은 질환의 전 또는 초기 단계에 있는 대상체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료 유효량보다 적다.
용량은 투여되는 대상자의 연령과 체중, 표적 질병, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)가 성인 환자에서 IL-4Rα와 관련된 다양한 병태 및 질환을 치료하는 데 사용되는 경우, 항체를 체중 kg당 약 0.01 내지 약 20 mg의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 주로 유리하다. 일부 경우에, 단일 용량은 체중 kg당 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg이다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간이 조정될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 경우에, 치료 유효량은 약 0.05 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 예를 들어, 약 0.05 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1.0 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2.0 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎, 약 130 ㎎, 약 140 ㎎, 약 150 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 210 ㎎, 약 220 ㎎, 약 230 ㎎, 약 240 ㎎, 약 250 ㎎, 약 260 ㎎, 약 270 ㎎, 약 280 ㎎, 약 290 ㎎, 약 300 ㎎, 약 310 ㎎, 약 320 ㎎, 약 330 ㎎, 약 340 ㎎, 약 350 ㎎, 약 360 ㎎, 약 370 ㎎, 약 380 ㎎, 약 390 ㎎, 약 400 ㎎, 약 410 ㎎, 약 420 ㎎, 약 430 ㎎, 약 440 ㎎, 약 450 ㎎, 약 460 ㎎, 약 470 ㎎, 약 480 ㎎, 약 490 ㎎, 약 500 ㎎, 약 510 ㎎, 약 520 ㎎, 약 530 ㎎, 약 540 ㎎, 약 550 ㎎, 약 560 ㎎, 약 570 ㎎, 약 580 ㎎, 약 590 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 항-IL-4Rα 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 300 mg의 항-4Rα 항체가 투여된다.
개별 용량에 포함되는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 환자 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 10 mg(예를 들어, 약 0.001 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 또는 약 10.0 mg/kg)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
일부 예에서, 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5회)의 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 요법 시작시에 투여된 후, 그보다 낮은 빈도로 후속 용량(예를 들어, "유지 용량")이 투여된다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 200 mg, 400 mg, 또는 약 600 mg의 로딩 용량으로 대상체에 투여된 후 1회 이상의 약 75 mg 내지 약 300 mg의 유지 용량으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 초기 용량 및 1회 이상의 제2 용량은 각각 50 mg 내지 600 mg의 IL-4R 길항제, 예를 들어, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 600 mg의 IL-4R 길항제를 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 용량 및 1회 이상의 제2 용량은 각각 동일한 양의 IL-4R 길항제를 포함한다. 다른 구현예에서, 초기 용량은 제1 양의 IL-4R 길항제를 포함하며, 1회 이상의 제2 용량은 각각 제2 양의 IL-4R 길항제를 포함한다. 예를 들어, 제1 양의 IL-4R 길항제는 제2 양의 IL-4R 길항제보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 4배, 또는 5배 또는 그 이상일 수 있다. 예시적인 일 구현예에서, 체중이 30 kg 미만(예를 들어, 15 kg 이상에서 30 kg 미만)인 대상체의 경우, IL-4R 길항제가 약 200 mg의 로딩 용량에 이어 1회 이상의 약 100 mg의 유지 용량, 또는 약 600 mg의 로딩 용량에 이어 1회 이상의 약 300 mg의 유지 용량이 대상체에게 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 체중이 30 kg 이상(예를 들어, 30 kg 이상에서 60 kg 미만)인 대상체의 경우, IL-4R 길항제가 약 400 mg의 로딩 용량에 이어 1회 이상의 약 200 mg의 유지 용량, 또는 약 600 mg의 로딩 용량에 이어 1회 이상의 약 300 mg의 유지 용량이 대상체에게 투여된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 체중이 60 kg 이상인 대상체의 경우, IL-4R 길항제가 약 600 mg의 로딩 용량에 이어 1회 이상의 약 300 mg의 유지 용량이 대상체에게 투여된다.
일부 예에서, 각각의 제2 및/또는 제3 용량은 직전 용량 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 또는 그 이상)주에 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "직전 용량"은 다회의 투여 순서에서, 개재 용량 없이 순서에서 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 IL-4R 길항제의 용량을 의미한다.
일부 예에서, 투여는 600 mg의 초기 용량(다른 주사 부위에 300 mg 주사 2회)을 1회 제공한 후, 격주로 300 mg을 제공한다. 일부 예에서, 투여는 프리필드 시린지를 통해 수행된다. 일부 예에서, 투여는 프리필드 펜을 통해 수행된다. 일부 예에서, 투여는 자동주사기를 통해 수행된다. 일부 양태에서, 투여는 니들 실드가 있는 단일 용량 프리필드 시린지의 2 mL 용액에 희석된 300 mg을 주사하여 수행된다. 일부 양태에서, 투여는 400 mg의 초기 용량(다른 주사 부위에 200 mg 주사 2회)을 1회 제공한 후 격주로 200 mg을 제공한다. 일부 양태에서, 투여는 니들 실드가 있는 단일 용량 프리필드 시린지의 2 mL 용액에 희석된 200 mg을 주사하여 수행된다. 일부 양태에서, 투여는 단일 용량 프리필드 시린지의 2 mL 용액에 희석된 300 mg을 주사하여 수행된다.
III. 전달
다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포솜 내의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개성 엔도시토시스가 알려져 있고, 약학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429--4432] 참조). 투여 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 점막, 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다.
IV. 병용 요법
또한, 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙) 또는 항체 단편이 제2 치료제와 조합되어 투여되는 병용 요법이 제공된다. 공동 투여와 병용 요법은 동시 투여에 제한되지 않고, 환자에게 하나 이상의 다른 치료제를 투여하는 단계를 수반하는 치료 과정 동안 항-IL-4Rα 항체 또는 항체 단편이 1회 이상 투여되는 치료 요법을 포함한다. 제2 치료제는 또 다른 IL-4 길항제(예컨대, 또 다른 항체/항체 단편), 또는 가용성 사이토카인 수용체, IgE 길항제, 항천식 약물(코르티코스테로이드, 비스테로이드성 제제, 베타 작용제, 류코트리엔 길항제, 크산틴, 플루티카손, 살메테롤, 알부테롤), 또는 체크포인트 억제제로, 흡입 또는 기타 적절한 수단으로 전달될 수 있다. 일부 예에서, 본 개시의 항-IL-4Rα 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 두필루맙)은 IL-1 길항제(예컨대, 릴로나셉트) 또는 IL-13 길항제와 함께 투여될 수 있다. 제2 제제는 알레르기성 염증 질환(예를 들어, 천식 및 알레르기)과 같은 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 류코트리엔 수용체 길항제를 포함할 수 있다. 류코트리엔 수용체 길항제의 예는 몬테루카스트, 프란루카스트, 및 자필루카스트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 제2 제제는 체크포인트 억제제일 수 있다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1에 간섭하거나, PD-L1에 간섭하거나, 항-PD-1 항체이거나, PD-1 길항제(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106(니볼루맙, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 및 Opdivo®로도 알려져 있음), 머크 3475(펨브롤리주맙, MK-3475, 람브롤리주맙, Keytruda®, SCH-900475로도 알려짐), 및 CT-011(피딜리주맙, hBAT, 및 hBAT-1이라고도 함)이다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 Yervoy®(이필리무맙)와 같은 CTLA-4 길항제이다.
일부 예에서, 제2 제제는 사이토카인 억제제, 예컨대 TNF(에타너셉트, ENBREL™), IL-9, IL-5, 또는 IL-17 길항제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
항-IL-4Rα 항체 및 단편으로 치료 가능한 적응증 폐 관련 적응증
폐 장애
IL-4 유도성 폐 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 장애는 만성 섬유성 폐질환을 포함한 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이적 간질성 폐렴, 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 잠복성 조직성 폐렴(COP), 급성 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 석면폐증, 유육종증, 결핵, 아스피린 과민성 호흡기 질환, 폐에서 IL-4 유도성 섬유아세포 증식 또는 콜라겐 축적을 특징으로 하는 기타 병태, TH2형 면역 반응이 작용하는 폐 병태, 폐의 장벽 기능 감소를 특징으로 하는 병태(예를 들어, IL-4 유도성 상피 손상), 또는 염증 반응에서 IL-4가 작용하는 병태를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
낭포성 섬유증은 점액의 과잉 생산과 만성 감염의 발병이 특징이다. IL-4 및 Th2 반응을 억제하면 점액 생성이 감소하고 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)과 같은 감염을 제어하는 데 도움이 된다.
알레르기성 기관지폐 균증은 주로 Th2 면역 반응이 우세한 낭포성 섬유증 또는 천식 환자에서 발생한다. IL-4 및 Th2 반응을 억제하면 이러한 감염을 없애고 제어하는 데 도움이 된다.
만성 폐쇄성 폐질환은 점액 과다분비 및 섬유증과 관련이 있다. IL-4 및 Th2 반응을 억제하면 점액 생성과 섬유증 발병이 감소하여 호흡 기능이 개선되고 질환 진행이 늦춰진다.
블레오마이신 유발성 폐렴 및 섬유증, 및 방사선 유발성 폐섬유증은 IL-4를 생성하여 섬유증 발병을 매개하는 Th2, CD4+ 세포, 및 대식세포의 유입에 의해 나타나는 폐섬유증을 특징으로 하는 장애이다. IL-4 및 Th2 반응을 억제하면 이러한 장애의 발병이 감소하거나 예방된다.
폐포 단백증은 계면활성제 제거의 붕괴를 특징으로 한다. IL-4는 계면활성제 생성물을 증가시킨다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)을 사용하여 계면활성제 생성을 감소시키고 전폐세척의 필요성을 감소시킬 수 있다.
성인 호흡곤란 증후군(ARDS)은 여러 요인에서 기인할 수 있으며 그 중 하나는 독성 화학 물질에 대한 노출이다. ARDS에 취약한 환자 모집단은 인공호흡기를 사용하는 중환자이다. ARDS는 이러한 환자에서 빈번한 합병증이다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 염증 및 유착 분자를 감소시킴으로써 ARDS를 완화할 수 있다(본 개시에 따라 이러한 환자를 치료하는 방법은 특정 작용 기전에 의해 한정되지 않음). 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 ARDS를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
유육종증은 육아종 병변이 특징이다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 유육종증, 특히 폐 유육종증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
IL-4 유도성 장벽 파괴가 작용하는 병태(예를 들어, 폐의 상피 장벽 기능 감소를 특징으로 하는 병태)는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 치료할 수 있다. 폐의 상피 장벽 손상은 IL-4에 의해 직접 또는 간접적으로 유도될 수 있다. 폐의 상피는 폐 내강의 내용물이 점막하층으로 유입되는 것을 방지하는 선택적 장벽의 기능을 한다. 손상되거나 "새는" 장벽은 항원이 장벽을 통과하도록 하여 폐 조직에 추가 손상을 일으킬 수 있는 면역 반응을 유발한다. 이러한 면역 반응은 예를 들어 호산구 또는 비만세포의 동원을 포함할 수 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 면역 반응의 이러한 바람직하지 않은 자극을 억제하기 위해 투여될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 폐 상피의 치유를 촉진하여 장벽 기능을 회복시키기 위해 투여될 수 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 예를 들어 천식 환자에서 폐 상피의 치유를 촉진하기 위해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 장애 발병 후 치료에 추가하여, 항체는 예방 목적으로 투여되어 폐 상피에 대한 IL-4 유도성 손상을 예방할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 본원에 기재된 폐 장애가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 본원에 기재된 폐 장애와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
결핵
TH2형 면역 반응은 결핵(TB) 환자에서 조직 손상(예를 들어, 폐 조직 괴사)을 일으키는 역할을 하는 것과 관련이 있다. IL-4 수치의 상승은 결핵과 관련이 있다. IL-4 생성은 공동 결핵(즉, 흉부 방사선 사진과 같은 기술로 검출되고/시각화될 수 있는 폐강이 발생한 TB 환자)에서 특히 증가할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 TH2형 면역 반응을 억제하거나 과량의 분비된 IL-4에 결합(및 비활성화)함으로써 결핵 환자에게 유익할 수 있다. 그러나, 본 개시에 따라 이러한 환자를 치료하는 방법은 특정 작용 기전에 의해 한정되지 않는다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 면역 반응의 TH1 및 TH2 성분 사이의 목적하는 균형을 회복하고 환자에서 IL-4 유도성 조직 손상을 감소시키는 양으로 유리하게 투여될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 TB가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 TB와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
아스피린 과민성 호흡기 질환
Samter's Triad라고도 알려진 아스피린 과민성 호흡기 질환(AERD)은 세 가지 임상 특징(천식, 재발성 비용종을 동반한 부비동 질환, 및 시클로옥시게나제-1이라는 효소를 억제하는 아스피린 및 기타 비스테로이드성 항염증제(NSAID)에 대한 민감성)으로 구성된 만성 질환이다. 이 민감성은 일반적으로 NSAID의 섭취나 흡입 시 발생하는 호흡기 반응으로 나타나지만, 반응의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 천식이 있는 모든 성인의 약 9%, 천식 및 비용종 환자의 약 30%가 AERD를 가지고 있다. 일반적으로 AERD는 보통 20세에서 50세 사이의 성인기에 매우 갑작스럽게 발병하며, 이 질환을 일으키는 원인이 명확히 파악되어 있지 않다.
AERD가 있는 대상체는 일반적으로 천식, 비충혈, 및 재발성 비용종이 있고, 이들의 증상은 통상적인 치료에 반응하지 않는 경우가 많다. 많은 사람들이 만성 부비동에 감염된 바 있으며, 후각 상실이 일반적이다.
AERD의 특징은 환자가 아스피린 및 기타 NSAID에 대한 반응을 일으킨다는 점이다. 이러한 반응은 전형적으로 상부 호흡기 증상(코막힘 증가, 전두통 또는 부비동 통증, 및 재채기)과 하부 호흡기 증상(기침, 천명, 흉부 압박감)을 포함하지만, 또한 피부 홍조, 발진, 복통, 및 경우에 따라 구토를 유발하기도 한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 AERD가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 AERD와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증
알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)은 토양에서 흔히 발견되는 Aspergillus fumigatus로 알려진 곰팡이에 대한 알레르기 또는 과민 반응이다. 일부 예에서, ABPA가 있는 대상체는 기도 염증을 나타낸다. ABPA가 있는 대상체는 갈색 반점 또는 피가 섞인 점액이 있는 기침, 열, 천명, 일반적인 기침, 숨가쁨, 흉막성 흉통, 및 전반적인 쇠약 또는 권태감 중 하나 이상을 보이는 경우가 많다. 일부 예에서, ABPA가 있는 대상체는 또한 천식이 있다. 일부 예에서, ABPA가 있는 대상체는 또한 낭포성 섬유증이 있다. 일부 예에서,ABPA가 있는 대상체는 또한 아토피성 피부염(습진), 두드러기(발진), 알레르기성 비염(건초열), 및 부비동염과 같은 알레르기 병태를 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 ABPA가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 ABPA와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
외인성 알레르기성 폐포염
외인성 알레르기성 폐포염(또는 과민성 폐렴)은 일반적으로 특정 직업 환경에서 유기 먼지를 반복적으로 흡입하여 발병되는 폐 장애이다. 급성 형태에서 호흡기 증상과 발열은 먼지에 노출된 후 몇 시간 후에 시작된다. 외인성 알레르기성 폐포염의 증상으로는 호흡 곤란, 천명, 전신을 흔드는 것처럼 보이는 마른 기침 등이 있다. 일부 예에서, 오한, 발한, 쑤심, 불편함, 및/또는 피로를 나타내는 외인성 알레르기성 폐포염이 있는 대상체는 폐 증상을 동반할 수 있다. 일부 양태에서, 외인성 알레르기성 폐포염은 급성이다. 일부 예에서, 외인성 알레르기성 폐포염은 만성이다. 만성 외인성 알레르기성 폐포염의 경우, 일부 예에서, 대상체는 발열, 호흡 중 탁탁거리는 소리(수포음), 호흡 곤란, 피부가 푸르스름한 모양(청색증), 및 객혈의 증상을 나타낼 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 외인성 알레르기성 폐포염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 외인성 알레르기성 폐포염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
상세불명 부위의 상기도 과민성 반응, 및 환경 노출로 인한 기타 호흡기 병태
상세불명 또는 달리 명시되지 않는(NOS) 부위의 상기도 과민성 반응(상기도 알레르기, 과민성 NOS, 과민성 반응, 알레르기 NOS 등으로도 알려짐)은 기도 및 식품 과민증을 포함한다. 일부 예에서, 상기도 과민성 반응에는 코막힘, 콧물, 재채기, 코와 목의 가려움증, 기침, 또는 천명 증상이 포함된다. 일부 예에서, 흡입 알레르기로 인해 상세불명 부위의 상기도 과민성 반응이 유발될 수 있다. 일부 예에서, 식품 알레르기로 인해 상세불명 부위의 상기도 과민성 반응이 유발될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 대상체는 상세불명 또는 달리 명시되지 않는(NOS) 부위의 상기도 과민성 반응이 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 대상체는 환경적 조건에 노출 시 호흡 민감성을 경험하는 대상체이다. 예를 들어, 일부 예에서, 대상체는 하나 이상의 화학 물질, 하나 이상의 가스, 하나 이상의 연기, 하나 이상의 증기, 또는 이들의 조합에 노출된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 상세불명 또는 달리 명시되지 않는(NOS) 부위의 상기도 과민성 반응이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 상세불명 또는 달리 명시되지 않는(NOS) 부위의 상기도 과민성 반응과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
또한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 하나 이상의 화학 물질, 하나 이상의 가스, 하나 이상의 연기, 하나 이상의 증기, 또는 이들의 조합에 노출된 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 하나 이상의 화학 물질, 하나 이상의 가스, 하나 이상의 연기, 하나 이상의 증기, 또는 이들의 조합에 노출과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
인두염
인두염(예를 들어, 인후통)은 편도와 후두 사이의 인두 뒤쪽의 부종으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 인두염은 하나 이상의 바이러스에 의해 유발된다. 예를 들어, 일부 예에서, 인두염을 유발하는 바이러스에는 하나 이상의 인플루엔자 바이러스, 콕사키 바이러스와 같은 엔테로바이러스(예를 들어, 수족구병의 경우), 또는 엡스타인-바 바이러스(EBV)(예를 들어, 단핵구증의 경우)가 있다. 일부 예에서, 인두염은 박테리아에 의해 유발된다. 예를 들어, 일부 예에서, 인두염이 있는 대상체는 네이세리아 종(예를 들어, 임질); 클라미디아 종(예를 들어, 트라코마티스), 또는 연쇄상 구균 종(예를 들어, A군 연쇄상 구균, 예를 들어, 인두염)에 의해 감염된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 인두염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 인두염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
비인두염 및 만성 비인두염
일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 대상체는 인두염, 특히 비인두염(일반 감기라고도 함)의 임상 진단을 받는다. 일부 예에서, 비인두염은 급성(예를 들어, 일반 감기)이다. 일부 예에서, 비인두염은 급성이 아니다. 비인두염과 관련된 증상에는 콧물 또는 코막힘; 재채기; 기침; 따갑거나 따끔거리는 인후통; 눈물이 나거나 가려운 눈; 두통; 피로감; 및 몸살 중 하나 이상이 포함된다. 일부 예에서, 비인두염은 바이러스성이다. 일부 예에서, 비인두염은 세균성이다. 일부 예에서, 비인두염은 만성이다. 일부 예에서, 비인두염의 하나 이상의 증상이 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 또는 그 이상 동안 지속될 경우, 비인두염 만성이 된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 비인두염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 비인두염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 만성 비인두염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 만성 비인두염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
단순 만성 기관지염 및 점액 화농성 만성 기관지염을 포함한 기관지염
기관지염은 기관지의 염증이다. 일부 경우에, 본원에 개시된 대상체는 기관지염이 있다. 일부 예에서, 기관지염은 급성이다. 일부 예에서, 기관지염은 만성이다. 정상 대상체와 비교하여, 만성 기관지염이 있는 대상체는 점액 증가, 기침 증가, 및 호흡 곤란 증가를 나타낸다. 만성 기관지염(예를 들어, 단순 만성 기관지염)이 있는 대상체는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 또는 그 이상 동안 기관지염의 증상을 나타낸다.
일부 예에서, 점액 화농성 만성 기관지염이 있는 대상체도 기관지 확장증을 보일 수 있으며, 이는 기관지 벽이 염증 및 감염으로 인해 두꺼워지는 만성 병태이다. 일부 예에서, 점액 화농성 만성 기관지염이 있는 대상체는 또한 지속적 또는 재발성 화농성 가래 생성을 보일 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 단순 만성 기관지염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 단순 만성 기관지염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 점액농성 만성 기관지염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 점액 화농성 만성 기관지염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
귀, 코, 및 목 관련 적응증
일부 예에서, 편도선 및 아데노이드의 만성 질환, 아데노이드 비대, 이경화증, 유양돌기염, 및 관련 병태, 또는 외이도염을 포함하는 귀, 코, 및 목 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
편도선 및 아데노이드의 만성 질환
편도선의 하나 이상의 만성 질환이 있는 대상체가 본원에 개시된다. 아데노이드의 하나 이상의 만성 질환이 있는 대상체가 본원에 개시된다.
편도선은 인후 뒤쪽의 양측에 있는 두 개의 조직 덩어리이다. 작은 함몰은 선와라고 불리는 편도선 표면에서 발견되는 경우가 많다. 이 선와는 깊게 보일 수 있으며 편도결석이라고 하는 돌을 포함할 수 있다. 아데노이드는 코 뒷편의 인후와 연구개(입천장)의 높은 곳에 위치한다. 편도선과 달리 아데노이드는 입을 통해 쉽게 보이지 않는다.
일부 예에서, 편도선의 만성 질환에는 편도선의 감염인 편도선염이 포함된다. 편도선염의 증상에는 편도선 종창; 편도선에 흰색 또는 노란색 코팅; 붓기로 인한 목소리의 미세한 변화; 때때로 귀 통증을 동반하는 인후통; 불편하거나 고통스러운 삼킴; 목의 부은 림프절; 열; 또는 구취 중 하나 이상이 포함된다.
일부 예에서, 아데노이드의 만성 질환에는 아데노이드의 비대 또는 염증이 포함된다. 증상으로는 코막힘, 수면 장애, 청력 상실을 동반한 중이 삼출물이 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 편도선 및 아데노이드의 하나 이상의 만성 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 편도선 및 아데노이드의 하나 이상의 만성 질환과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 편도선의 하나 이상의 만성 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 편도선의 하나 이상의 만성 질환과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 아데노이드의 하나 이상의 만성 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 아데노이드의 하나 이상의 만성 질환과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
아데노이드 비대
아데노이드 비대는 아데노이드의 비정상적인 성장이다. 일부 예에서, 대부분의 대상체는 아동이다. 일부 예에서, 아데노이드가 계속 비대해져 코 뒤의 통로를 차단한다. 일부 예에서, 코골이, 입으로 숨쉬기 및/또는 말소리에 비강 소리가 날 수 있다. 일부 예에서, 유스타키오관의 막힘으로 인해 아데노이드 비대가 중이염을 유발한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 아데노이드 비대가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 아데노이드 비대와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
이경화증
이경화증은 중이의 뼈가 비정상적으로 자라는 것이다. 이 뼈는 귀 내의 구조가 제대로 작동할 수 없게 하고 청력 손실을 유발한다. 이경화증이 있는 일부 사람들의 경우 청력 손실이 심각해질 수 있다. 이 병태는 중이의 비정상적인 뼈 재형성으로 인해 유발된다. 뼈 재형성은 뼈 조직이 오래된 조직을 새 조직으로 교체함으로써 스스로 재생되는 평생 과정이다. 이경화증에서 비정상적인 재형성은 소리가 중이에서 내이로 전달되는 능력을 방해한다. 이경화증은 중이의 뼈 중 하나인 등골이 제자리에 끼일 때 가장 흔히 유발된다. 이 뼈가 진동할 수 없게 되면 소리가 귀를 통해 전달될 수 없고 청력이 손상된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 이경화증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 이경화증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
유양돌기염
유양돌기염은 유양돌기의 세균 감염이다. 유양돌기염은 일반적으로 치료를 받지 않거나 제대로 치료되지 않은 급성 중이염이 중이에서 유양돌기로 퍼질 때 발생한다. 일부 예에서, 유양돌기염은 급성이다. 일부 예에서, 유양돌기염은 만성이다. 유양돌기염의 증상으로는 귀 뒤의 부종, 귀에서 나오는 고름, 욱신거리는 통증, 및 난청이 포함된다. 일부 예에서, 귀 뒤의 부종은 간헐적일 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 유양돌기염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 유양돌기염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
외이염
외이염은 외이와 고막 사이의 관인 외이도에 염증을 일으키는 병태이다. 일부 예에서, 외이염은 급성이다. 일부 예에서, 외이염은 박테리아(예를 들어, 슈도모나스)에 의한 감염으로 인해 유발된다. 증상으로는 외이도가 부어서 닫힌 경우 통증, 분비물, 및 청력 상실이 있고; 귓바퀴 촉진시 통증이 유발된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 외이염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 외이염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
혈액학, 류마티스, 및 면역 관련 적응증
일부 예에서, 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 자가면역 림프증식성 증후군, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 항인지질항체 증후군(APS), 또는 자가면역 용혈성 빈혈을 포함하는 혈액 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
겸상적혈구병
겸상적혈구병 환자는 일반적으로 위기라고 불리는 간헐적 급성 악화 기간을 경험하며 위기는 빈혈 또는 혈관 폐쇄로 분류된다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 특히 IL-4 수치가 높아지거나 면역 반응이 TH2형 반응으로 전환된 환자에서 겸상적혈구 위기를 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 겸상적혈구병(특히 겸상적혈구 위기)은 세균 감염을 포함한 전염병에 대한 감수성 증가와 관련이 있다. 겸상적혈구병 환자에게 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)를 투여하여 환자가 전염병에 대한 면역 반응을 일으키도록 도울 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 겸상적혈구병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 겸상적혈구병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
척-스트라우스 증후군
알레르기 육아종 혈관염 또는 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종으로도 알려진 질환인 척-스트라우스 증후군은 천식이나 알레르기 병력이 있는 사람의 혈관 염증과 호산구 증가증을 특징으로 한다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)를 투여하여 이 증후군 환자의 염증을 완화할 수 있다. TH2형 면역 반응을 억제하고 호산구 증가증을 퇴치하기 위한 항-IL-4Rα 항체의 사용은 환자에게 유익할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 척-스트라우스 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 척-스트라우스 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
자가면역 림프증식성 증후군
자가면역 림프증식성 증후군의 징후는 림프증식 및 자가항체 생성을 포함한다. 보고된 바에 따르면 이 증후군 환자는 세포자살에서 유전적 결핍이 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 TH2형 면역 반응을 억제하거나 염증 부위에서 과량의 IL-4에 결합(및 비활성화)함으로써 이 증후군 환자에게 유익할 수 있다. 그러나, 본 개시에 따라 이러한 환자를 치료하는 방법은 특정 작용 기전에 의해 한정되지 않는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 자가면역 림프증식성 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 자가면역 림프증식성 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
루푸스(전신성 홍반성 루푸스)
전신성 홍반성 루푸스(또는 "루푸스")는 혈액에서 비정상적인 자가항체가 생성되는 것을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 이러한 자가항체는 각각의 항원에 결합하여, 순환하여 조직에 침착되는 면역 복합체를 형성한다. 이 면역 복합체 침착은 만성 염증과 조직 손상을 유발한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 루푸스(전신성 홍반성 루푸스)가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 루푸스(전신성 홍반성 루푸스)와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항인지질항체 증후군(APS)
항인지질항체 증후군(APS)은 주로 젊은 여성에게 나타나는 자가면역 질환이다. APS가 있는 사람은 혈액에서 항인지질 자가항체라는 비정상적인 단백질을 형성한다. 이로 인해 혈액의 흐름이 부적절해지고 동맥과 정맥에서 위험한 응고 현상이 발생하고, 태아 발달 문제 및 임신 유산을 유발할 수 있다. 이 장애가 있는 사람들은 그렇지 않은 경우 건강할 수 있거나 기저 질환(가장 빈번하게는 루푸스)으로 고통받을 수도 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 항인지질항체 증후군(APS)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 항인지질항체 증후군(APS)과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
자가면역 용혈성 빈혈
IL-4 과다 분비와 TH1형 사이토카인의 결핍은 자가면역 용혈성 빈혈의 발병에 기여하는 것과 관련이 있다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 자가항체 생성을 감소시키고 면역 반응의 TH1 및 TH2 성분 간의 보다 정상적인 균형을 회복하기 위해 투여될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 용혈성 빈혈이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 용혈성 빈혈과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
호산구 증가증
호산구 증가증은 호산구 과잉을 특징으로 하는 질환 또는 장애이다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 혈액에서 발생한다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 하나 이상의 조직에서 발생한다. 일부 예에서, 말초혈액의 절대 호산구 수가 450~550 cells/μL를 초과하면 증가한 것으로 간주된다. 일부 예에서, 일반적으로 차이의 5%를 초과하는 백분율이 증가한 호산구로 간주된다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 알레르기 반응으로 인해 발생한다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 기생충 감염으로 인해 발생한다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 경증이다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 중등도이다. 일부 예에서, 호산구 증가증은 중증이다. 일부 예에서, 기관 손상이 발생한다. 기관 손상은 일반적으로 조직 염증, 및 호산구에 의해 방출되는 사이토카인 및 케모카인과 조직에 동원되는 면역 세포에 대한 반응으로 인해 발생한다. 모든 기관이 관련될 수 있지만 일부 예에서, 심장, 폐, 비장, 피부, 및 신경계가 일반적으로 영향을 받는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 호산구 증가증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 호산구 증가증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
전신 비만세포증
전신성 비만세포증은 골수를 비롯한 여러 기관에서 비만세포가 비정상적으로 증가하는 장애이다. 비만세포는 신체의 알레르기 반응에 중요한 히스타민과 같은 다양한 매개체를 생성하는 면역세포이다. 전신 비만세포증의 증상에는 안면 홍조, 가려움, 빈혈, 및 출혈 장애; 복통, 설사, 메스꺼움, 및/또는 구토와 같은 위장 증상; 아나필락시스 반응; 및 비대 간(간종대), 비장(비장종대), 및 림프절(림프선병증)이 포함된다. 다른 증상으로는 현기증을 느끼거나 의식을 잃는 것이 포함된다. 일반적인 유발 요인에는 알코올, 온도 변화, 매운 음식, 및 특정 약물이 포함된다. 일부 예에서, 전신 비만세포증이 있는 대상체는 KIT 유전자에 체세포 돌연변이가 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 전신 비만세포증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 전신 비만세포증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
이식편대숙주병
이식편대숙주병(GvHD)은 동종 이식 후에 발생할 수 있는 병태이다. GvHD에서, 기증된 골수나 말초혈액줄기세포가 수혜자의 신체를 이물질로 인식하고 기증된 세포/골수가 신체를 공격한다. 일부 예에서, GvHD는 급성 이식편대숙주병(aGvHD)이다. 일부 예에서, GvHD는 만성 이식편대숙주병(cGvHD)이다. 기증자/수혜자 HLA(인간 백혈구 항원) 불일치를 비롯한 여러 요인이 급성 GvHD(aGvHD)의 발병을 증가시키는 것으로 여겨진다. aGvHD가 있는 대상체는 피부 발진 또는 붉어지는 피부 부위; 피부 및/또는 눈의 황색 변색; 및 비정상 간 기능 검사; 메스꺼움, 구토, 설사, 또는 복부 경련; 및 눈의 건조/자극 증가 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
GvHD가 있는 대상체는 발진, 융기, 또는 변색된 부위, 피부 비후 및 당김; 복부 부종, 피부 및/또는 눈의 황색 변색, 비정상적인 혈액 검사 결과; 안구 건조 또는 시력 변화; 구강 건조, 입안의 흰 반점, 매운 음식에 대한 통증 또는 민감성; 숨가쁨 또는 흉부 엑스레이 상 보이는 변화; 삼키기 힘듬, 삼킴시 통증, 또는 체중 감소; 및 피로, 근육 약화, 또는 통증 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 GvHD가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 GvHD와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
근염
근염은 근육 염증에 대한 일반적인 명칭이다. 근염에는 피부근염이 포함되며; 봉입체 근염; 청소년 근염; 및 다발근염이 포함된다. 일부 예에서, 근염은 근육의 만성 진행성 염증을 포함한다. 근염의 증상에는 일어서기 어려움; 계단 오르기 또는 팔 들기 어려움; 서 있거나 걸은 후의 피로감; 삼킴 또는 호흡 곤란; 또는 몇 주 후에도 해결되지 않는 근육통 및 통증 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 근염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 근염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
펠티 증후군
펠티 증후군(Felty's syndrome 또는 Felty syndrome)은 류마티스 관절염, 비장 비대, 및 호중구 감소(즉, 호중구 감소증)를 특징으로 하는 희귀 자가면역 질환이다. 펠티 증후군의 추가 증상에는 피로, 발열, 체중 감소, 피부 반점의 변색, 경증 간비대(간 비대), 림프절병증(림프절 부종), 쇼그렌 증후군, 혈관염, 및 하지 궤양 중 하나 이상이 포함된다. 정확한 원인은 알려져 있지 않지만 자가면역을 비롯한 여러 위험 요인이 제시되었다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 펠티 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 펠티 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
성인 발병 스틸병
성인 발병 스틸병(AOSD)은 열, 관절통, 인후통, 근육통, 및 독특한 연어색의 울퉁불퉁한 발진 중 하나 이상을 포함하는 증상을 특징으로 하는 희귀 전신 자가염증성 질환인 스틸병의 한 형태이다. 일부 예에서, 대상체는 성인 스틸병의 한번의 에피소드만 있다. 일부 예에서, 병태는 지속되거나 재발한다. AOSD로 인한 염증은 영향을 받는 관절, 특히 손목을 망칠 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 AOSD가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 AOSD와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
소아 류마티스 관절염
소아 류마티스 관절염(JRA; 소아 특발성 관절염이라고도 함; JIA)은 소아에서 발생하는 관절염의 한 형태이다. JRA가 있는 대상체는 관절염, 염증, 및 관절 강직을 나타낸다. 일부 예에서, JRA가 있는 대상체는 6주령 내지 16세 사이이다. 일부 예에서, JRA는 성장하는 아동의 뼈 발달에 영향을 미친다. 일부 예에서, 대상체는 하나 이상의 관절에 영향을 미치는 전신 발병 JRA가 있다; 흔히 고열과 피부 발진이 나타난다; 흔히 심장, 간, 비장, 및 림프절을 포함한 내부 기관의 염증을 유발한다. 일부 예에서, 대상체는 질환의 첫 6개월 동안 1 내지 4개의 관절에 영향을 미치는 소수관절 JRA를 가진다. 일부 예에서, 대상체는 질환의 첫 6개월 동안 5개 이상의 관절에 영향을 미치는 다관절 JRA를 가진다. 일부 예에서, 대상체는 관절염과 부착염을 보이는 부착염 관련 JRA를 가진다. 일부 예에서, 대상체는 관절염 및 건선을 보이는 건선성 관절염을 가진다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 소아 류마티스 관절염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 소아 류마티스 관절염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
고-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군
고-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군은 재발성 종기, 부비동, 및 폐 감염, 및 유아기에 나타나는 심한 발진을 특징으로 하는 유전성 면역결핍 장애군이다. Hyper-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군은 면역계, 골격, 결합 조직, 및 치열을 포함한 다기관 침범이 있는 매우 희귀한 면역결핍 증후군이다. 고-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군은 높은 혈청 수준의 면역글로불린 E(IgE), 재발성 포도구균 감기 피부 농양, 기포류 형성을 동반한 재발성 폐렴이라는 전형적 트라이어드를 특징으로 한다. Hyper-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군의 대부분은 산발적이지만 상염색체 우성 및 상염색체 열성 형질로 유전될 수 있다. Hyper-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군의 근본적인 면역학적 결함은 명확하게 밝혀지지 않았지만 인터페론 γ의 생성 또는 분비 감소로 인한 비정상적인 호중구 주화성은 증후군의 면역병인에 주요 역할을 하며, Th2 편향에 대한 왜곡된 Th1/Th2 사이토카인 프로파일은 손상된 세포 면역 및 특정 패턴의 감염 감수성 뿐만 아니라 증후군의 아토피 알레르기 구성에 기여한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 고-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 고-IgE(고면역글로불린혈증 E) 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
중증 복합 면역결핍증(SCID)
중증 복합 면역결핍증(SCID)은 항감염 면역세포의 발달 및 기능에 관여하는 다양한 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 장애군이다. SCID가 있는 영아는 태어날 때 건강해 보이지만 중증 감염에 매우 취약하다. 이 병태는 영아가 조혈 줄기 세포 이식, 유전자 요법, 또는 효소 요법과 같은 면역 회복 치료를 받지 않는 한 일반적으로 생후 1년 또는 2년 이내에 치명적이다. SCID 유아의 80% 이상이 이 병태에 대한 가족력이 없다. 그러나 신생아 선별 검사의 개발로 증상이 나타나기 전에 SCID를 감지할 수 있게 되어 영향을 받은 영아가 생명을 구하는 치료를 받을 수 있게 되었다. SCID가 있는 대상체는 백혈구 생성에 문제가 있고 감염을 막을 수 있는 능력이 낮아 박테리아, 바이러스, 및 진균에 감염되기 쉽다. 일부 예에서, SCID는 X 연결되어 있다. 일부 예에서, SCID는 ADA 결핍 SCID이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 SCID가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 SCID와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
눈 관련 적응증
일부 예에서, 안구건조증, 안검염, 안검결막염, 반흔성 유천포창, 무렌 각막궤양, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 교감성 안염, 건성 각결막염(KCS), 또는 아토피 각결막염(AKC)을 포함한 눈 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
쇼그렌 증후군
쇼그렌 증후군 또는 건식 증후군으로 알려진 자가면역 질환은 일반적으로 안구 건조 및 구강 건조와 류마티스 관절염, 루푸스, 경피증, 또는 다발성근염과 같은 결합 조직 장애가 결합된 것이다. 대다수의 환자는 중년(또는 그보다 높은 연령) 여성이다. 쇼그렌 증후군은 땀샘(예를 들어, 눈물샘 및 침샘) 및 기타 신체 조직의 염증성 질환이다. 이 증후군은 일반적으로 자가항체 생성과 관련되어 있다.
항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 이러한 환자에서 염증 반응(예를 들어, 눈물샘을 포함한 땀샘의 염증)을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 TH2형 면역 반응을 억제하거나 염증 병변에서 과량의 IL-4를 결합(및 비활성화)함으로써 쇼그렌 증후군 환자에게 유익할 수 있다. 그러나, 본 개시에 따라 이러한 환자를 치료하는 방법은 특정 작용 기전에 의해 한정되지 않는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 쇼그렌 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 쇼그렌 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
자가면역 포도막염
자가면역 포도막염 또는 포도막염은 포도막의 염증과 관련되어 있다(일반적으로 함께 고려되는 홍채, 모양체, 및 맥락막을 포함하는 것으로 간주됨). IL-4 과다 분비는 시력을 위협하는 이러한 염증성 안 질환의 발병기전에 작용함으로써 관련된다. 본 개시에 따르면, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 질병 중증도를 감소시키기 위해 포도막염 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 자가면역 포도막염이 있는 개체에게 투여된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 자가면역 포도막염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 자가면역 포도막염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
거대 유두 결막염
거대 유두 결막염(GPC)은 눈꺼풀 아래쪽에 하나 또는 여러 개의 작은 둥근 돌기(유두)가 발생할 때 유발되는 눈의 알레르기 반응이다. 일부 예에서, GPC는 만성 GPC이다. GPC의 증상에는 윗 눈꺼풀의 아래측에 형성되기 시작하는 돌기; 눈의 이물감; 눈의 충혈; 과도한 점액 형성; 부종; 및 흐릿한 시야가 포함된다. 일부 예에서, GPC는 만성이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 GPC가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 GPC와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 만성 GPC가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 만성 GPC와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
원발성 GPC에는 아토피 각결막염(AKC)과 봄철 각결막염(VKC)이 포함된다. 이차 GPC는 눈의 자극(예를 들어, 콘택트 렌즈 또는 봉합사)으로 인해 유발된다.
아토피 각결막염
아토피 각결막염(AKC, 아토피 결막염이라고도 함)은 "아토피"라는 병태의 결과이다. 아토피는 면역 체계가 특정 알레르겐에 대한 반응으로 정상 항체보다 더 많은 항체를 생성하는 유전 질환이다. AKC는 통년성(1년 내내) 질환이지만 겨울에 증상이 더 악화될 수 있다. 일반적으로 아동기 초기에 나타나는 아토피 피부염과 달리, 아토피 각결막염은 청소년기 후반과 성인기 초기에 나타난다. 여성보다 남성에게 더 흔히 발병한다.
AKC가 발병하면, 보통 눈꺼풀을 감싸는 결막이 붉어지고 부어오른다. 일반적으로 윗 눈꺼풀보다 아래 눈꺼풀에 더 많이 발생한다. 이는 주로 윗 눈꺼풀에 발생되는 봄철 각결막염과 구별되는 증상이다. 치료하지 않고 방치할 경우 AKC는 궤양, 흉터, 백내장, 원추 각막, 및 각막 혈관 형성으로 진행될 수 있다. AKC의 증상에는 빛에 대한 민감성, 가려움, 작열감, 눈물, 눈꺼풀 붉어짐 및 경화가 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AKC가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AKC와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
봄철 결막염
봄철 결막염은 눈 바깥쪽의 염증이다. 일부 예에서, 봄철 결막염은 만성이다. 일부 예에서, 봄철 결막염은 알레르기 반응으로 인해 나타난다. 일부 예에서, 봄철 결막염은 천식을 동반한다. 일부 예에서, 봄철 결막염의 발현은 계절성이다. 봄철 결막염은 IgE 매개 경로의 상향 조절을 동반한다. 봄철 결막염이 있는 대상체는 심한 가려움, 눈물 흘림, 점액 분비물, 및 심한 광선 눈통증 증상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 봄철 결막염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 봄철 결막염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
눈꺼풀 습진성 피부염
눈꺼풀 습진성 피부염은 눈꺼풀 위나 주위의 피부가 건조하고 가렵고 자극되는 일반적 병태이다. 일부 예에서, 눈꺼풀 습진성 피부염은 알레르기로 인해 유발된다. 일부 예에서, 눈꺼풀 습진성 피부염은 자극으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 습진성 피부염은 피부(예를 들어, 눈꺼풀)의 손상으로 인해 선천적 염증 반응을 일으킨다. 일부 예에서, 습진성 피부염이 있는 대상체는 가려움, 따끔거림, 또는 작열감의 증상이 있고 눈꺼풀이 붉고 인설이 있다. 일부 예에서, 눈꺼풀이 부어오른다. 일부 예에서, 피부 흉(marking)이 증가하여 눈꺼풀이 두꺼워진다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 눈꺼풀 습진성 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 눈꺼풀 습진성 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
공막염
공막염은 눈의 흰자를 형성하는 눈의 흰색 외벽인 공막의 염증이다. 공막염은 종종 눈의 충혈, 눈, 눈물, 눈의 통증 및 민감성, 및 흐릿한 시력을 유발한다. 치료하지 않고 방치할 경우, 공막염은 영구적인 시각 장애로 이어질 수 있는 시력을 위협하는 병태이다. 일부 예에서, 공막염이 있는 대상체는 전신성 홍반성 루푸스, 관절염, 다른 유형의 염증성 관절염(강직성 척추염, 반응성 관절염, 통풍성 관절염, 건선성 관절염, 재발성 다발연골염), 결절성 다발동맥염, 혼합 결합 조직 질환, 진행성 전신 경화증(경피증), 육아종성 다발혈관염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 거대세포 동맥염, 염증성 장 질환, 및 알레르기성 혈관염 중 하나 이상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 공막염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 공막염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
식도 적응증
일부 경우에, 바레트 식도, 호산구성 식도염, 이완불능증, 또는 위식도 역류 질환(GERD)을 비롯한 식도 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
바레트 식도
바레트 식도는 식도의 하부를 감싸는 상피 조직 세포의 변경(자극 후)를 특징으로 하는 병태이다. 일정 기간에 걸쳐 위 내용물이 식도로 자주 역류하면 바레트 식도가 발생할 수 있다. 바레트 식도 환자는 식도암(예를 들어, 선암)이 발병할 위험이 있다. 특정 작용 기전에 구애됨 없이, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 투여하여 TH2형 면역 반응을 억제함으로써 바레트 식도 환자에게 유익할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 바레트 식도가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 바레트 식도와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 바레트 식도로의 진행을 억제하기 위해 식도염이 있는 환자에게 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 치료가 개시된다.
호산구성 식도염
식도 협착(식도가 좁아짐)은 식도 내막의 손상으로 인해 유발되며 특히, 삼키기 어려움(연하 곤란), 음식물이나 액체의 역류, 속쓰림, 및 의도치 않은 체중 감소를 유발한다. 식도 협착은 연하 곤란, 체중감소, 및 영양불균형으로 인해 삶의 질을 저하시키기 때문에 치료가 매우 중요하다. 식도 협착은 화학 요법, 방사선 요법, 식도암 또는 내시경 수술, 소화성 궤양 또는 위식도 역류로 인한 합병증으로서 만성 궤양이나 만성 염증으로 인해 유발될 수 있다. 식도 협착은 또한 호산구성 식도염에 의해 유발된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "호산구성 식도염"(EoE)은 식도 내의 비정상적인 호산구성 염증 및 식도 기능장애를 특징으로 하는 염증성 질환을 의미한다. EoE는 많은 환자에서 음식 알레르기와 관련된 것으로 밝혀졌다. 일부 환자는 천식 또는 아토피 질환(예컨대, 아토피 피부염), 또는 알레르기 비염이 동반될 수도 있다. EoE의 주요 증상에는 흉통 및 복통, 연하 곤란, 속쓰림, 음식 거부, 구토 및 음식 박힘이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. EoE의 임상 병리학은 식도 벽의 융기부 또는 기관과 유사한 고리의 존재 및 식도 점막의 호산구성 침윤을 특징으로 한다. EoE는 현재 식도 내시경 후 식도 점막 내벽의 현미경 및 생화학적 분석으로 진단된다. EoE는 대상체의 상태에 따라 알레르기성 또는 비알레르기성으로 분류될 수 있다. 본 개시는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 EoE의 알레르기성 및 비-알레르기성 형태 모두를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 EoE"는 양성자 펌프 억제제(PPI)를 사용한 치료 8주 후에도 환자가 식도 생검에서 15이하의 호산구/고출력 필드(hpf)를 갖는 환자의 EoE 질환을 지칭한다. 이 용어는 또한 빈번한 연하 곤란(예를 들어, 환자의 주당 연하 곤란 에피소드가 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상)을 나타내는 환자의 EoE 질환을 지칭한다. 용어 "활성 EoE"는 경증 EoE와 중등도 내지 중증 EoE를 포함한다. 용어 "중등도 내지 중증"은, 호산구 증가증(예를 들어, 식도 점막에서 호산구/hpf가 15이하) 및 빈번한 연하 곤란 에피소드 외에, SDI 점수가 2이하이고/이거나 EEsAI 점수가 30이하이고, EoE 기간이 2년 이상이고/이거나 이전 요법(PPI 또는 식도 확장 포함)에 반응하지 않거나 내성이 있는 환자의 EoE 질환을 지칭한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, EoE의 적어도 하나의 증상 또는 적응증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, EoE의 적어도 하나의 증상 또는 적응증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. EoE는 US 9,290,574 B2 및 US-2019-0040126-A1에 추가로 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, EoE가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, EoE와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
호산구성 위염
호산구성 위염은 백혈구의 일종인 호산구가 위장에 손상과 염증을 일으키는 희귀 질환이다. 호산구성 위염과 관련된 증상에는 구토, 메스꺼움, 섭식 곤란 및/또는 체중 증가, 성장 부진, 복통, 빈혈(낮은 혈구 수), 피로 등이 포함된다.
호산구성 위장염은 만성 질환이다. 경미하고 산발적인 증상은 안심하고 관찰하면서 관리할 수 있는 반면, 장애를 일으키는 위장(GI) 증상 재발은 주로 경구 코르티코스테로이드로 조절할 수 있다. 이 질환이 유아기에 나타나고 특정 음식 과민성을 식별할 수 있는 경우, 후기 아동기까지의 질환 관해 가능성이 높다. 위장 장애는 가장 흔한 합병증이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 호산구성 위염의 적어도 하나의 증상 또는 적응증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 호산구성 위염의 적어도 하나의 증상 또는 적응증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 호산구성 위염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 호산구성 위염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
피부 관련 적응증
일부 예에서, 알레르기 접촉 피부염, 포진성 피부염, 다한증 습진, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 전신 경피증, 피부근염, 수포성 표피박리증, 비후성 반흔, 두드러기, 피부 감염, 원형 탈모증, 결절성 양진, 수포성 천포창, 또는 니트레토(Netherton) 증후군을 포함하는 피부 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
알레르기 접촉 피부염(ACD)
알레르기 접촉 피부염(ACD)은 물질(예를 들어, 화학 물질 또는 화학 물질들)과의 직접적인 접촉 또는 이에 대한 알레르기 반응으로 인해 유발되는 붉고 가려운 발진이다. ACD는 경증 내지 중증, 급성, 및 단기 또는 만성으로 나타날 수 있다. 발진이 전염성이 있거나 생명을 위협하지는 않지만 매우 불편할 수 있다. 비누, 화장품, 향수, 보석, 및 식물을 비롯한 많은 물질이 이러한 반응을 유발할 수 있다. 일부 예에서, 알레르기 접촉 피부염(ACD)은 니켈과 같은 알레르기 유발 물질을 포함하는 이식형 의료 기기와 관련된 이상 사례로 나타난다. 일부 예에서, ACD는 계절성 노출 물질로 인해 유발된다. 일부 예에서, ACD는 포이즌 아이비, 포이즌 오크 또는 포이즌 수맥 중 하나 이상과의 접촉으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 대상체는 이전에 노출된 적이 있고 독성 물질에 노출된 후 계절성 노출 물질에 민감해진다.
일부 예에서, 알레르기 접촉 피부염은 만성 알레르기 접촉 피부염(CACD)이다. 일부 예에서, CACD는 일정 기간에 걸쳐 이식형 의료 기기와 관련된 이상 사례로 인해 유발된다. 금속 관절 치환술로 인한 만성 염증은 임플란트 부위에 합병증을 유발할 수 있으며, 주로 만성 관절 통증, 부종, 이완, 및 관절 부전으로 나타난다. 일부 예에서, CACD는 수술 상처의 합병증으로 인해 유발된다. 일부 예에서, CACD는 대상체의 햇빛에 노출된 피부에서 발생한다. 일부 경우에, ACD 또는 CACD가 있는 대상체에 피부암이 발병한다. 예를 들어, 문헌[Demehri et al., J Clin Invest. 124(11): 5037--5041](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기 접촉 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기 접촉 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 알레르기 접촉 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 알레르기 접촉 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
피부염
피부염은 많은 원인이 있고 다양한 형태로 발생하는 병태이다. 피부염은 일반적으로 가렵고 건조한 피부 또는 부어오르고 붉어지는 피부의 발진과 관련된다. 또는 피부에 물집, 분비물, 딱지, 또는 박편이 생길 수 있다. 일부 예에서, 피부염은 상세불명의 피부염이다. 일부 예에서, 피부염은 명시된 피부염이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 상세불명의 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 상세불명의 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 명시된 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 명시된 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
포진성 피부염
더링병으로도 알려진 포진성 피부염은 수포성 피부 병변, 피부 IgA 침착, 및 가려움을 특징으로 하는 만성 피부 병태이다. 환자는 Th2 면역 반응에 의해 매개되는 글루텐 민감성 장질환과 관련된 면역 수포성 피부 장애가 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 본 개시에 따라 투여되어 IL-4 및 Th2 반응을 억제하고, 따라서 현 병변의 치유를 촉진하고 신근 신체 표면에 물집이 형성되는 것을 방지한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 포진성 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 포진성 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
화폐상 피부염
화폐상 습진(원판형 습진 및 화폐상 피부염이라고도 함)은 모든 연령에서 발생할 수 있는 습진의 한 형태이다. 화폐상 습진(화폐상 피부염)의 원인은 밝혀지지 않았지만 가족력에 의한 것은 아닌것으로 보인다.
화폐상 습진에 대한 알려진 유발 요인에는 벌레 물림, 긁힌 상처 및 긁힘, 화학적 "화상"과 같은 피부 손상; 신체 다른 부위의 염증 반응(아토피 피부염 및/또는 피부염); 특히 겨울에 건조한 피부; 니켈과 같은 금속; 하지의 혈류 불량 또는 부종; 국소 항생제 크림, 이소트레티노인, 및 인터페론과 같은 약물이 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 화폐상 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 화폐상 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
눈꺼풀 습진성 피부염 및 알레르기 피부염
눈꺼풀 습진성 피부염은 눈꺼풀 위나 주위의 피부가 건조하고 가렵고 자극되는 병태이다. 눈꺼풀 알레르기 피부염은 유발 물질(예를 들어, 알레르기 유발 물질)과의 접촉으로 인해 눈꺼풀 피부를 침범하는 염증 반응이다. 알레르기(알레르기 접촉 피부염) 또는 자극(자극성 접촉 피부염)이 원인일 수 있다. 일부 예에서, 피부염은 윗 눈꺼풀에 발생한다. 일부 예에서, 피부염은 아래 눈꺼풀에 발생한다. 일부 예에서, 피부염은 윗 눈꺼풀과 아래 눈꺼풀에 발생한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 눈꺼풀 습진성 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 눈꺼풀 습진성 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 눈꺼풀 알레르기 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 눈꺼풀 알레르기 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
박리성 피부염
박리성 피부염은 기존의 피부 장애, 약물, 암, 또는 알 수 없는 원인으로 인한 광범위한 홍반 및 피부 인설이다. 증상 및 징후는 소양증, 미만성 홍반, 및 표피 박리이다. 박리성 피부염은 부분적으로 시작되어 확산되는 피부의 붉어짐과 인설이 특징이다. 피부가 벗겨지기 시작한다. 이는 체온 조절, 단백질 및 체액 손실, 대사율 증가 문제로 이어진다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 박리성 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 박리성 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
지루성 피부염
지루성 피부염은 벗겨지는 인설과 함께 가려운 발진을 유발하는 피부 질환이다. 밝은 피부는 붉어지고 어두운 피부에는 옅은 반점이 유발된다. 비듬, 유아지방관, 지루, 지루성 습진, 및 지루성 건선이라고도 한다. 일부 예에서, 지루성 피부염은 만성 형태의 습진으로 간주된다. 지루성 피부염은 등 위쪽, 코, 두피 등 피지선이 많은 신체 부위에 나타난다. 유아를 포함하여 모든 연령대의 사람들에게 지루성 피부염("유아지방관"로 알려짐)이 발병할 수 있다. 그러나 30~60세 사이의 성인과 3개월 미만의 유아에게 가장 흔히 발병한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 지루성 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 지루성 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
수포성 표피박리증
수포성 표피박리증이 있는 대상체가 본원에 개시된다. 수포성 표피박리증은 연약하고 물집이 생기는 피부를 유발하는 희귀 질환군이다. 일부 예에서, 열, 문지름, 긁힘, 또는 접착 테이프로 인한 경미한 부상에도 반응하여 물집이 나타난다. 심한 경우, 입이나 위장 내벽 등 체내에 물집이 생길 수 있다. 수포성 표피박리증의 증상에는 특히 손과 발에 쉽게 물집이 생기는 연약한 피부; 두껍거나 형성되지 않는 손톱; 입과 목구멍 내부의 물집; 손바닥과 발바닥의 두꺼워진 피부; 흉터성 탈모증; 위축성 피부 흉터; 밀리아; 충치; 연하 곤란; 또는 가렵고 통증이 있는 피부 중 하나 이상이 포함된다. 일부 예에서, 수포성 표피박리증은 유아기 또는 아동기 초기에 발생한다. 일부 예에서, 청소년기 또는 성인기 초기에 징후와 증상이 나타난다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 수포성 표피박리증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 수포성 표피박리증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
발한이상 및 한포진
발한이상 및 한포진은 주로 손바닥과 발바닥에 영향을 미치는 아토피 피부염의 범주로 간주되는 별개의 개체이다. 발한이상 및 한포진은 주로 상당한 이환율과 관련이 있지만 치료하기가 쉽지 않은 경우가 많다. 계절성 알레르기와의 관련성 때문에 한포진 수포는 봄철 알레르기 시즌에 더 자주 발생하는 것으로 알려져 있다. 물집은 마르기 시작하기 전에 최대 3주까지 지속될 수 있으며 때로는 크고 통증이 있을 수 있다. 물집이 마르면 피부가 갈라지거나 피부가 두껍고 해면질처럼 느껴질 수 있다. 한포진은 수한포, 발한이상, 수족 습진, 물집 습진, 또는 수포성 습진, 또는 손발바닥 습진이라고도 한다. 일부 예에서, 발한이상은 발한이상 물집 습진이다. 발한이상은 손바닥과 손가락 측면, 때로는 발바닥에 가려운 물집이 생기는 것이 특징인 만성 피부염이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 발한이상 또는 한포진이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 한포진과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
만성 손 습진
만성 손 습진은 일상 활동에 상당한 신체적, 심리적, 사회적 영향을 미칠 수 있는 빈번한 만성 염증성 피부 질환이다. 만성 손 습진의 경우, 아토피 피부염(환자의 약 70% 관련), 환경 항원에 대한 과민성, 및 자극 유발 인자 사이에 밀접한 관계가 있다. 이전에는 만성 손 습진으로 분류된 유일한 전신 치료제인 알리트레티노인은 적당한 효능, 이상 사례로 인한 높은 탈락률과 관련이 있으며 가임 여성에 대한 엄격한 피임 조치가 필요하다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 손 습진이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 손 습진과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
경피증
항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 본 개시에 따라 경피증 환자에게 투여될 수 있다. 이는 환자의 섬유아세포에 의한 IL-4 유도성 콜라겐 합성을 감소시킬 수 있다. 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 피부 및 폐 조직뿐만 아니라 경피증 환자에서 섬유증이 발생하는 기타 조직에서 섬유증을 예방하거나 감소시키고, 이러한 조직에서 콜라겐 합성을 억제하고, 경피증 관련 폐질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
경피증은 국소 경피증일 수 있다. 국소 경피증은 면역계가 피부에 염증을 유발하는 자가면역 질환이다. 염증은 결합 조직 세포가 콜라겐(많은 조직의 주요 부분인 섬유질 단백질)을 지나치게 많이 생성하도록 촉발할 수 있다. 과도한 콜라겐은 흉터와 같은 섬유증을 유발할 수 있다.
국소 경피증은 반상 경피증일 수 있다. 반상 경피증은 단단한 타원형 영역으로 두꺼워지는 붉은 피부 반점을 포함하는 피부 병태를 유발하는 자가면역 질환이다. 반점은 복부, 위, 등에 가장 흔히 발생하며 때로는 얼굴, 팔, 다리에 발생한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 경피증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 경피증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
제한형 경피증
CREST 증후군으로도 알려진 제한형 경피증은 경피증의 한 하위 유형이다. 일부 예에서, 제한형 경피증과 관련된 피부 변화는 일반적으로 아래 팔과 다리, 팔꿈치와 무릎 아래에서만 발생하며 때로는 얼굴과 목에 발생한다. 일부 예에서, 제한형 경피증은 소화관, 심장, 폐, 또는 신장에도 발생할 수 있다. 일부 예에서, 제한형 경피증의 증상에는 단단하고 딱딱한 피부; 레이노 현상; 피부에 붉은 반점 또는 선; 피부 아래의 돌기; 삼키기 어려움을 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 제한형 경피증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 제한형 경피증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
전신 경화증
미만성 전신 경화증을 포함한 전신 경화증은 피부, 관절, 및 내부 기관(특히 식도, 하부 위장관, 폐, 심장, 신장)의 미만성 섬유증 및 혈관 이상을 특징으로 하는 원인 불명의 희귀 만성 질환이다. 일부 예에서, 전신 경화증은 제한형 전신 경화증, 미만성 피부 침범을 동반한 전신성 전신 경화증, 및 전신 경화증 사인 경피증을 포함한다. 제한형 전신 경화증(CREST 증후군-각피 석회화, 레이노 현상, 식도 운동장애, 경화증, 모세혈관 확장증)에서, 환자는 얼굴과 팔꿈치와 무릎의 원위부에 피부 당김이 발생하고 위식도 역류 질환이 있을 수 있다. 이 유형은 진행이 느린 것이 특징이며 종종 폐고혈압으로 인해 악화된다. 미만성 피부 침범이 있는 전신성 전신 경화증에서, 환자는 레이노 현상 및 위장(GI) 합병증이 있다. 이 유형은 일반적으로 빠르게 진행된다. 간질성 폐질환과 경피증 신장 위기가 주요 합병증이다. 전신 경화증 사인 경피증에서, 환자는 전신 경화증 관련 항체와 질환의 내장 징후가 있지만 피부 당김은 없다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 전신 경화증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 전신 경화증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 미만성 전신 경화증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 전신 경화증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
비후성 흉터
항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 비후성 흉터가 있거나 발병하기 쉬운 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 화상 환자에게 투여될 수 있다. 화상 및 기타 손상에 대한 면역 반응은 비후성 흉터의 발병기전에 작용하는 것으로 여겨진다. 비후성 흉터가 있는 화상 환자에서 IL-4를 포함한 TH2형 사이토카인 생성 증가 및 특정 TH1형 사이토카인 수치 감소가 보고되었다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 사용은 TH2형 면역 반응을 억제함으로써 비후성 흉터가 있는(또는 발병할 위험이 있는) 환자에게 유익할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 비후성 흉터가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 비후성 흉터와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
두드러기
두드러기(예를 들어, 발진), 특히 만성 특발성 두드러기(CIU)와 같은 이의 만성 형태는 본 개시에 따라 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 치료될 수 있다. CIU 환자는 대조군보다 더 높은 혈청 수준의 IL-4를 가지며 주로 TH2형 사이토카인 프로파일을 가질 수 있다. 비만세포와 Th2형 T세포는 만성 두드러기의 1차 효과기 세포와 관련이 있다. IL-4는 비만세포 증식을 자극한다. 비만세포 탈과립은 히스타민 방출, 후속적인 홍반, 호산구 증가증, 피부 붉어짐, 및 가려움을 유발한다. 일부 양태에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하여 IL-4를 억제하고 TH2형 반응을 감소시켜 환자의 두드러기 제어를 도울 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 특발성 두드러기(CSU)가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 특발성 두드러기(CSU)와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, CSU가 있는 환자는 H1 항히스타민제의 현재 사용에도 불구하고 등록 전 임의의 시점에서 연속 6주가 넘는 기간 동안 가려움 및 두드러기를 보이고; 두드러기 활성 점수 UAS7 점수(범위 0~42)가 16보다 크고/크거나 최소 6개월 동안 CSU 진단을 받았다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 콜린성 두드러기(CholU)가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 콜린성 두드러기(CholU)와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. CholU는 사람이 땀을 흘리거나 중심체온이 상승할 때 나타나는 물리적 두드러기(또는 발진)의 한 유형이다. CholU는 체온 상승, 신체 운동, 매운 음식 섭취 및 감정적 긴장을 포함하는 발한 이벤트에 따라 작은 소양증의 발적을 특징으로 하는 물리적 두드러기 중 하나이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CholU가 있고 H1 항히스타민제 치료에도 불구하고 증상이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 CholU 및 H1 항히스타민제 치료에도 불구하고 증상이 나타나는 것과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 콜린성 두드러기(CholU)가 있고 H1 항히스타민제 치료에도 불구하고 증상이 있는 대상체에게 투여된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 두드러기가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 두드러기와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
만성 유도성 두드러기(CIndU)
만성 유도성 두드러기(CIndU)를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 예에서, CIndU는 원인이나 유발 요인이 있는 만성 두드러기이며 발적이 발생되도록 유발하는 자극에 따라 분류된다. 일부 예에서, 발적의 발생을 유발하는 이러한 자극에는 피부를 쓰다듬거나 긁는 것(피부묘기), 운동, 감정의 전복(콜린성 두드러기)이 포함된다. 일부 예에서, CIndU는 추위, 열, 압력, 햇빛(예를 들어, 일광 두드러기), 물 또는 다양한 화학 물질과의 접촉(접촉 두드러기), 또는 진동 중 하나 이상에 의해 유발된다.
일부 예에서, CIndU는 발적을 나타낸다. 일부 예에서, 발적은 신체의 어느 부위에나 나타난다. 일부 예에서, 발적은 몇 밀리미터(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 또는 50 mm)이다. 일부 예에서, 발적은 약 1, 2, 3, 4, 5 cm, 또는 그 이상이다. 일부 예에서, 발적은 흰색 또는 붉은색으로 나타나며 종종 붉은 발적으로 둘러싸여 있다. 일부 예에서, 자극 후 몇 분(약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20분) 이내에 발적이 나타난다. 일부 예에서, 발적은 몇 분(예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 또는 45분)에서 최대 몇 시간(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상) 동안 지속된다. 일부 예에서, 발적은 원형이다. 일부 예에서, 발적은 고리를 형성한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CIndU가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CIndU와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
일광 두드러기
일광 두드러기는 자외선 또는 자외선 방사, 때로는 가시광선에 노출되어 피부의 덮인 부분과 덮이지 않은 부분 모두에 나타날 수 있는 두드러기나 발적을 유발하는 희귀 병태이다. 일부 예에서, 따끔거리고 가려운 발진이 빛에 잠깐 노출된 후 몇 분 이내에 발생한다. 일부 예에서, 발진은 발적처럼 보일 수 있다. 일부 예에서, 발진은 붉어지거나 부어오른다. 일부 예에서, 신체의 넓은 부위에서 발생되면 피부로의 체액 손실로 어지러움, 두통, 메스꺼움, 및 구토를 유발할 수 있다. 일부 예에서, 일광 두드러기는 IgE 매개이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 일광 두드러기가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 일광 두드러기와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
피부 감염(일반적으로)
피부 감염은 일반적으로 예를 들어, 아토피 피부염, 화상, 피부의 갈라짐, 절창, 수포, 교상, 수술 상처, 정맥내 약물 주사 또는 정맥내 카테터 삽입 부위, 또는 국소 스테로이드의 장기간 사용에 의해 유발되는 피부 손상 부위에서 발생한다. 피부 감염은 피부의 상피, 진피, 및 피하층의 중증 염증과 함께 국소화되거나 확산될 수 있다. 피부 감염은 황색 포도구균, 연쇄상 구균 종, 녹농균, 박테로이데스 종, 단순 헤르페스 바이러스, 콕사키 바이러스, 전염성 연속종 바이러스, 우두 바이러스, 칸디다 알비칸스, 곰팡이류(소포자균 및 백선균, 페니실륨균, 크라도스포리움균, 알터나리아균, 및 아스페르길루스균)을 포함하는 다양한 미생물에 의해 유발될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 피부 감염의 치료는 전체가 참조로 포함되는 US 10,370,449 B2에 개시되어 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 피부 감염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 피부 감염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
원형 탈모증
원형 탈모증은 머리카락이 부분적으로 빠지는 의학적 병태이다. 머리카락은 두피나 그 밖의 얼굴과 몸 부분에서 빠질 수 있다. 원형 탈모증은 자가면역성 피부질환으로 면역체계가 모낭을 이물질로 인식하고 공격해 원형의 부분적인 탈모를 유발하는 질환이다. 전체 두피 탈모(전두 탈모) 또는 전신 탈모(전신성 탈모)로 진행될 수 있다. 두피가 가장 흔하게 발생되는 부위이지만 수염이나 모발이 있는 부위에서 단독으로 또는 두피에서와 함께 발생될 수 있다. 원형 탈모증은 모든 연령대의 남성과 여성에게 발생하며 재발하기 쉬운 예측이 어려운 병태이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 두피의 30~100%를 침범하는 중등도 내지 중증 원형 탈모증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 두피의 30~100%를 침범하는 중등도 내지 중증 원형 탈모증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증 및 아토피 피부염(AD)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증 및 AD와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하여 원형 탈모증은 있으나 AD는 없는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AD가 없는 원형 탈모증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
흉터 탈모
반흔성 탈모(scarring hair loss, scarring alopecia) 또는 흉터 탈모 편평 태선으로도 알려진 흉터 탈모는 모낭의 파괴, 반흔 조직으로의 대체를 포함하고 영구적인 탈모로 이어지는 질환이다. 일부 양태에서, 모낭은 파괴적인 염증 과정의 표적이다. 일부 양태에서, 모낭의 파괴는 중증 감염, 화상, 방사물, 또는 종양과 같은 비-모낭-유도 과정 또는 외부 손상에 수반되어 발생한다. 일부 예에서, 탈모는 증상 없이 점진적으로 나타날 수 있으며 장기간 동안 알아차리지 못할 수 있다.
일부 예에서, 흉터 탈모 부위에서 염증이 발생한다. 일부 예에서, 염증은 주로 림프구 또는 호중구의 침윤을 수반한다. 주로 림프구 염증을 수반하는 흉터 탈모증에는 편평 모공성태선, 전두엽 섬유화 탈모, 중심 원심성 탈모, 및 가성원형탈모(Brocq)가 포함된다. 주로 호중구 염증으로 인한 흉터 탈모증에는 데칼반 모낭염 및 술 모낭염이 포함된다. 때때로 염증은 주로 호중구 과정에서 림프구 과정으로 전환된다. 혼합 염증성 침윤물이 있는 반모성 탈모에는 해부 봉와직염 및 켈로이드성 모낭염이 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 흉터 탈모가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 흉터 탈모와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
결절성 양진
결절성 양진(PN)은 피부에 딱딱하고 가려운 덩어리(결절)가 형성되게 하는 피부 질환이다. 가려움(소양증)이 심할 수 있어 출혈이나 통증이 있을 정도로 긁게 된다. 긁으면 더 많은 피부 병변이 나타날 수 있다. 가려움은 열, 발한, 또는 의복의 자극에 의해 악화된다. 일부 예에서, PN 환자는 습진(아토피 피부염), 림프종, HIV 감염, 중증 빈혈, 또는 신장 질환을 포함한 다른 질환의 병력이 있다.
PN의 진단은 결절의 형성과 함께 극도로 가려운 피부와 같은 징후의 관찰을 기반으로 한다. 일부 예에서, 진단을 확인하기 위해 피부 생검이 사용된다. 치료에는 코르티코스테로이드 크림, 경구 약물, 냉동 요법, 또는 광화학 요법이 포함될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, PN이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, PN과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
원인 불명의 만성 소양증(CPUO)
원인 불명의 만성 소양증(CPUO, 만성 특발성 소양증 및 원인 불명의 전신 소양증이라고도 함)은 원인 불명으로 일정 기간(예를 들어, 4주, 5주, 6주 이상) 동안 지속되는 가려움을 나타낸다. 일부 예에서, CPUO의 가려움은 국소화된다. 일부 예에서, CPUO의 가려움은 일반화된다. 일부 예에서, CPUO가 있는 대상체의 피부는 정상으로 보인다. 일부 예에서, CPUO가 있는 대상체의 피부가 홍반처럼 보이거나 거칠거나 울퉁불퉁해 보인다. 반복적으로 긁는 것은 태선화(두꺼워짐, 과색소침착, 및 피부 흉 심화), 출혈, 또는 국부적인 2차 세균 감염과 같은 이차적 피부 변화를 유발할 수 있다. 일부 예에서, CPUO는 국부적으로 두꺼워진 플라크(단순 태선, 습진의 일종); 직경 10~20mm의 소양성 결절을 특징으로 하는 결절가려움발진; 긁은 후 2차 세균 감염으로 인한 농가진, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 하나 이상의 피부 변화를 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CPUO가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CPUO와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
수포성 천포창
수포성 천포창은 크고 액체로 가득 찬 물집을 유발하는 희귀 피부 병태이다. 하복부, 허벅지 위쪽, 또는 겨드랑이와 같이 자주 굽히는 피부 부위에 발생한다. 수포성 천포창은 노인에게 가장 흔하다.
수포성 천포창은 면역계가 피부 바깥층 아래의 얇은 조직층을 공격할 때 발생한다. 이 비정상적인 면역 반응의 원인은 밝혀지지 않았지만 때때로 특정 약물의 복용으로 인해 유발될 수 있다.
수포성 천포창은 주로 몇 달 안에 저절로 사라지지만 치유하는 데 최대 5년이 걸릴 수 있다. 치료는 일반적으로 수포를 치유하고 가려움을 완화하는 데 도움이 된다. 치료에는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 약물과 면역 체계를 억제하는 기타 약물이 포함될 수 있다. 수포성 천포창은 특히 이미 건강이 좋지 않은 노인의 경우 생명을 위협할 수 있다.
수포성 천포창의 증상에는 물집이 형성되기 몇 주 또는 몇 달 전 피부 가려움; 만졌을 때 쉽게 터지지 않는 큰 물집, 주로 피부의 주름이나 접힌 부분에 발생; 정상, 정상보다 붉거나 어두운 물집 주변의 피부; 습진 또는 두드러기 같은 발진; 및/또는 입 또는 기타 점막의 작은 물집 또는 궤양(양성 점막 천포창)이 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 수포성 천포창이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 수포성 천포창과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
니트레토(Netherton) 증후군
니트레토 증후군은 피부, 모발, 및 면역 체계에 영향을 미치는 장애이다. 니트레토 증후군이 있는 신생아는 피부가 붉고 인설이 있으며(어린 선양 홍피증), 피부에서 체액이 누출될 수 있다 발병된 일부 영아는 콜로디온막이라고 하는 피부를 덮고 있는 단단하고 투명한 외피를 가지고 태어난다. 이 막은 일반적으로 생후 첫 몇 주 동안 벗겨진다. 이 장애가 있는 신생아는 정상 피부에 의해 제공되는 보호 기능이 없기 때문에 탈수되고 피부 또는 전신에 감염(패혈증)이 발생할 위험이 있어 생명이 위태로울 수 있다. 발병된 아기는 또한 예상 속도로 성장하지 못하고 체중이 증가하지 않을 수도 있다(발육 부전). 니트레토 증후군이 있는 청소년과 성인의 건강은 주로 저체중과 저신장 상태로 남기는 하지만 일반적으로 개선된다.
영아기 이후 피부 이상 중증도는 니트레토 증후군이 사람 마다 다르며 시간이 지나면서 변동될 수 있다. 피부는 특히 생후 첫 몇 년 동안 계속해서 붉어지고 인설이 있을 수 있다. 발병된 일부 개인은 간헐적으로 붉어지거나 여러 개의 고리 모양 병변 부분을 포함하는 만곡성선상어린선으로 불리는 독특한 피부 이상이 발생한다. 발병의 원인은 밝혀지지 않았지만 연구자들은 스트레스나 감염이 관련될 수 있다고 주장한다.
가려움증은 발병된 사람들에게 공통적인 문제이며 긁는 것은 빈번한 감염으로 이어질 수 있다. 죽은 피부 세포는 비정상적인 속도로 떨어져 나가며 주로 외이도에 축적되는데, 이는 정기적으로 제거하지 않으면 청력에 영향을 줄 수 있다. 피부는 로션 및 연고와 같은 물질을 비정상적으로 흡수하여 일부 국소 약물의 과도한 혈중 농도를 유발할 수 있다. 더위와 추위로부터 보호하는 피부의 능력이 손상되기 때문에 발병된 사람은 체온 조절에 어려움을 겪을 수 있다.
니트레토 증후군이 있는 사람은 머리카락이 약하고 쉽게 끊어진다. 머리카락의 일부 가닥은 더 두껍고 더 얇은 부위들로 직경이 다양하다. 이 특징은 죽상모증, 결절열모증, 또는 합입성 열모증으로 알려져 있다. 두피의 모발 외에도 속눈썹과 눈썹이 영향을 받을 수 있다. 니트레토 증후군의 모발 이상은 아기의 모발이 희박한 경우가 많기 때문에 유아기에는 알아차릴 수 없다.
니트레토 증후군이 있는 대부분의 사람들은 음식 알레르기, 꽃가루 알레르기, 천식, 또는 습진이라고 하는 염증성 피부 장애와 같은 면역 체계 관련 문제가 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 니트레토 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 니트레토 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
아토피 피부염(AD)
아토피 피부염(AD)은 극심한 소양증(예를 들어, 중증 가려움증) 및 인설 및 건성 습진 병변을 특징으로 하는 만성/재발성 염증성 피부 질환이다. AD는 주로 다른 아토피 장애, 예를 들어, 알레르기성 비염 및 천식과 관련이 있다.
AD의 병태생리는 면역글로불린 E(IgE) 매개 감작, 면역 체계, 및 환경 요인 간의 복잡한 상호 작용에 의해 영향을 받는다. 원발성 피부 결함은 유전적 돌연변이와 국소 염증의 결과인 상피 장벽 기능 부전과 함께 IgE 매개 감작을 유발하는 면역학적 장애일 수 있다. AD는 주로 5세 이전의 아동기에 시작되어 성인기까지 지속될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AD의 증상이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, AD는 중등도 내지 중증 아토피 피부염이 아니다. 일부 양태에서, AD(중등도 내지 중증 아토피 피부염은 아님)가 있는 성인 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AD의 증상과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 개시된다. AD의 치료는 각각의 전체가 참조로 포함되는 US-2017-0333557-A1 및 US 10,370,449 B2에 개시되어 있다.
또한, 치료에 내성이 있거나 전신 요법(전신 면역억제제 포함)로 부적절하게 제어되는 중증 AD 환자를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 예에서, 본 개시는 전신 치료제를 사용한 치료에도 불구하고 제어되지 않는 중증 AD 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 예에서, 본 개시는 전신 치료제(예를 들어, 전신 면역억제제)를 사용한 치료가 의학적으로 권장되지 않는 중증 AD 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 중증 AD가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 중증 AD와 연관된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 다른 구현예에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 국소 요법(예컨대, 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린 억제제)과 조합하여 투여된다. 특정 구현예에서, 전신 치료제는 시클로스포린 A, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 경구 코르티코스테로이드, 및/또는 인터페론-감마로부터 선택된 면역억제제이다. 전신 요법에 적절하게 반응하지 않는 대상체를 치료하는 방법은 US-2018-0078603-A1에 추가로 개시되어 있으며, 전체가 참조로 포함된다.
어린선 및 선천성 어린선
어린선은 두꺼워지거나 매우 얇은 건조하고 인설이 있는 피부를 특징으로하는 유전적 피부 질환이다. 어린선은 일반적으로 출생 시 또는 1년 이내에 나타나며 평생 동안 환자에게 계속해서 영향을 미친다. 선천성 어린선은 주로 전신에 비정상적인 피부 인설이 특징인 이질적인 각질화 장애군을 포함하는 상염색체 열성 장애(상염색체 열성 선천성 어린선(ARCI)이라고도 함)이다. 일부 예에서, 선천성 어린선이 있는 대상체의 주요 피부 표현형은 층판 어린선(LI) 및 비수포성 선천성 어린 선양 홍피증(NCIE)이다. 일부 예에서, 선천성 어린선이 있는 대상체는 굴곡 주름을 포함하여 전체 신체 표면을 덮는 인설이 있으며 인설은 크기와 색상이 매우 다양하다. 일부 예에서, 홍반이 매우 경미하고 거의 보이지 않는다. 일부 예에서, 선천성 어린선이 있는 대상체는 반흔성 탈모를 나타내며 많은 경우 이차성 무한증이 있다. 일부 예에서, 어린선은 심상성 어린선, 층판 어린선, 표피 용해성 과각화증, 선천성 어린 선양 홍피증, 또는 X 연관 어린선 중 하나 이상을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 어린선 또는 선천성 어린선이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 어린선 또는 선천성 어린선과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
결절성 홍반
결절성 홍반은 피부의 지방층 일부에 위치한 피부 염증의 한 유형이다. 결절성 홍반은, 일반적으로 정강이에서 대칭적으로 발견되는 부드럽고 붉은 돌기; 발열; 관절 통증; 및 흉부의 림프절 확대로 특징지어진다. 결절성 홍반은 연쇄상 구균 감염, 유육종증, 콕시디오이데스 진균증, 히스토플라스마증, 결핵, 앵무병, 궤양성 대장염 또는 크론병, 암, 및 임신을 포함한 기타 상태를 나타낼 수 있다. 일부 예에서, 결절성 홍반은 급성이다. 일부 예에서, 결절성 홍반은 만성이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 홍반이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 홍반과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
괴저성 농피증
괴저성 농피증은 피부에 크고 종종 고통스러운 궤양이 발생하는 희귀 병태이다. 전형적인 괴저성 농피증은 모든 피부 표면에서 발생할 수 있다. 일부 예에서, 대상체의 다리에 궤양이 발생한다. 일부 예에서, 괴저성 농피증은 거미에게 물린 것과 유사해 보일 수 있는, 피부에 작고 붉은 돌기로 시작된다. 일부 예에서, 수일 내에 이 돌기는 크고 통증이 있는 벌어진 상처로 진행될 수 있다. 일부 예에서, 괴저성 농피증은 만성이다. 일부 예에서, 괴저성 농피증이 있는 대상체는 발열 및/또는 관절 통증을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 괴저성 농피증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 괴저성 농피증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
다형 홍반
다형 홍반(EM)은 때때로 특정 감염 및 기타 다양한 유발 요인과 관련된 급성, 때로는 자가 제한성, 때로는 재발성 피부 병태이다. 일부 예에서, EM은 감염이나 약물에 대한 과민증으로 인한 피부 병태이다. EM은 반점, 구진, 및 원위 말단 성향으로 대칭적으로 분포되는 특징적인 "표적" 병변의 다형성 발진을 구성한다. 최소한의 점막 침범이 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, EM이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, EM과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
혈관종
피부 및 피하 조직의 혈관종은 피부 표면 위 또는 아래의 혈관 수가 증가한 양성 병변이다. 피부의 혈관종은 일반적으로 암적색 또는 청자색이다. 혈관종은 피부에 융기된 병변 또는 종양으로 나타난다. 혈관종이 깊을수록 색이 짙어진다. 혈관종은 피부, 피하 조직, 내장, 근육, 활막, 및 뼈를 포함한 수많은 조직 유형(개별 또는 조합)에 영향을 미칠 수 있다. 일부 예에서, 혈관종은 연골과 같은 혈관 조직으로 전이되지 않는다. 일부 양태에서, 혈관종은 유아에서 발생한다. 일부 양태에서, 혈관종은 조산아 또는 저체중 유아에서 발생한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 피부 및/또는 피하 조직의 혈관종이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 피부 및/또는 피하 조직의 혈관종과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
편평 태선
편평 태선은 피부, 모발, 손톱, 및 점막에 부종과 자극을 유발할 수 있는 병태이다. 피부에서 편평 태선은 일반적으로 몇 주에 걸쳐 발생하는 자줏빛이 도는 가렵고 편평한 돌기로 나타난다. 입, 질, 및 점막으로 덮인 기타 부위에서 편평 태선은 레이스 모양의 흰색 반점을 형성하고 때로는 통증이 있는 상처를 동반한다. 일부 예에서, 편평 태선이 있는 대상체는 주로 안쪽 팔뚝, 손목 또는 발목, 때로는 생식기에 발생하는 자주색의 편평한 돌기; 가려움; 딱지나 껍질을 형성하기 위해 터지는 물집; 입, 입술, 또는 혀의 레이스 모양의 흰색 패치; 입 또는 질에 통증이 있는 상처; 탈모; 두피색 변화; 및/또는 손톱 손상 또는 손실 중 하나 이상을 나타낸다. 일부 예에서, 편평 태선은 C형 간염 감염, 독감 백신, 특정 색소, 화학 물질 및 금속; 이부프로펜 및 나프록센과 같은 진통제; 심장병, 고혈압, 또는 관절염에 대한 특정 약제에 의해 유발된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 편평 태선이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 편평 태선과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
안면 육아종
안면 육아종은 단일 또는 다중 홍반(적색) 구진, 플라크, 또는 결절을 특징으로 하는 희귀 양성 피부 병태이다. 일부 예에서, 안면 육아종은 소포핵의 조밀한 침윤을 동반한 만성 백혈구세포성 혈관염을 특징으로 한다. 일부 예에서, 안면 육아종은 대상체의 얼굴 부위에 영향을 미친다. 일부 예에서, 안면 육아종이 있는 대상체는 햇빛에 노출된 부위에 단일 또는 다중 피부 결절이 발생한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 안면 육아종이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 안면 육아종과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
박리성 피부염
박리성 피부염(홍피증이라고도 함)은 피부의 광범위한 홍반 및 인설이다. 일부 예에서, 박리성 피부염은 신체의 넓은 부위에 걸쳐 피부가 붉어지고 벗겨지는 현상을 포함한다. 일부 예에서, 기존의 피부 장애, 약물, 또는 암으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 증상과 징후는 소양증, 미만성 홍반, 표피 박리, 권태감, 및 오한이다. 일부 예에서, 미만성 홍반은 초기에 부분적으로 발생하지만 전신 또는 거의 모든 신체 부위로 퍼진다. 일부 예에서, 광범위한 표피 박피는 비정상적인 체온조절, 단백질 대량 손실로 인한 영양 결핍, 과이화 대사 상태로 인한 대사율 증가, 및 경피 유체 손실로 인한 저혈량증을 유발한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 박리성 피부염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 박리성 피부염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
에크린 땀샘 장애
에크린 땀샘 장애는 인체의 주요 땀샘(즉, 에크린 땀샘)의 조절 곤란 장애군이다. 에크린 땀샘은 거의 모든 피부에서 발견되며 손바닥과 발바닥, 머리 순으로 밀도가 가장 높지만 몸통과 사지에는 훨씬 적다. 에크린 땀샘은 교감신경의 지배를 받고, 전신에 분포되어 있으며, 태어날 때부터 활성이다. 에크린 땀샘의 분비물은 묽고 더운 환경이나 활동 중에 몸을 식히는 역할을 한다. 에크린 땀샘 장애에는 다한증, 발한 감소증, 및 한진이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 에크린 땀샘의 전해질 조성 변화가 여러 전신 질환, 특히 낭포성 섬유증에서 관찰될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 에크린 땀샘 장애가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 에크린 땀샘 장애와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
비화농성 중이염
비화농성 중이염 또는 급성 중이염(AOM) 또는 삼출성 중이염은 고름 형성 없이 중이에서 체액의 삼출을 수반하는 중이염이다. 일부 예에서, 비화농성 중이염이 있는 대상체는 아동이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 비화농성 중이염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 비화농성 중이염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
여드름
여드름은 모낭이 기름과 죽은 피부 세포로 막힐 때 발생하는 피부 병태이다. 여드름은 화이트헤드, 블랙헤드, 또는 뾰루지 등을 유발하는 경우가 많으며, 주로 얼굴, 이마, 가슴, 등 위쪽, 및 어깨에 나타난다. 여드름은 10대들에게 가장 흔하지만 모든 연령대의 사람들에게 영향을 미친다. 일부 예에서, 여드름은 심적 고통을 일으키고 피부에 흉터를 남길 수 있다. 여드름과 관련된 증상에는 화이트헤드(밀폐된 막힌 모공); 블랙헤드(개방된 막힌 모공); 작고 붉고 부드러운 돌기(구진); 끝 부분에 고름이 있는 구진인 뾰루지(농포); 피부 표면 아래의 크고 단단하며 통증이 있는 덩어리(결절); 및 피부 표면 아래의 통증이 있는 고름이 차있는 덩어리(낭포성 병변)을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 여드름이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 여드름과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
장미색 비강
장미색 비강(또는 장미빛 비강진)은 일반적으로 가슴, 복부, 또는 등에 큰 원형 또는 타원형 반점으로 시작되는 발진이다. 일부 예에서, 이 반점의 너비가 최대 4인치(10 cm)일 수 있다.
일부 예에서, 장미색 비강은 등, 가슴, 또는 복부에 크고 약간 융기된 인설 반점(원발반으로 불림)으로 시작된다. 일부 예에서, 원발반이 나타나기 전에 대상체는 두통, 피로, 발열, 또는 인후통을 경험한다. 일부 예에서, 원발반이 나타난 후 며칠에서 몇 주가 지나면 대상체의 등, 가슴, 또는 복부에 소나무 패턴과 유사한 작은 인설 반점이 나타난다. 일부 예에서, 발진은 가려움을 유발하며, 중증인 경우도 있다. 일부 예에서, 장미색 비강은 바이러스 감염에 의해 유발된다. 일부 예에서, 바이러스 감염은 헤르페스 바이러스에서 비롯된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 장미색 비강이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 장미색 비강과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
멜라닌 세포 모반
멜라닌 세포 모반은 멜라닌 세포로 구성된 양성 종양 또는 과오종이다. 일부 예에서, 멜라닌 세포 모반이 있는 대상체가 본원에 개시된다. 멜라닌 세포 모반은 선천적이거나 후천적일 수 있다. 멜라닌 세포 모반은 피부의 정상적인 색소 생성 세포인 멜라닌 세포의 증식으로 인한 종양이다. 모반은 미토겐 활성 단백질 키나제(MAPK) 경로에서 잘 정의된 발암성 돌연변이(가장 일반적으로 BRAFV600E-활성 돌연변이)에 의해 개시된 성장 저지, 멜라닌 세포의 클론 종양이다. 또한 모반은 사실상 피부에 착색되고 위치하여 육안으로 쉽게 식별이 가능하고 실시간 모니터링이 가능하다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 멜라닌 세포 모반이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 멜라닌 세포 모반과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
소양증
소양증(예를 들어, 피부 가려움)은 긁고 싶은 충동을 유발하는 피부의 불쾌한 감각으로 정의된다. 소양증은 많은 피부 질환의 특징이며 일부 전신 질환의 비정상적인 징후이다. 일부 예에서, 소양증은 국소화된다. 일부 예에서, 소양증은 일반화된다. 일부 예에서, 소양증은 급성 병태이다. 일부 예에서, 소양증은 만성 병태이다. 소양증은 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염을 포함한 피부 질환의 보편적인 증상이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 소양증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 소양증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
백반증
백반증은 색소가 소실된 피부 부위를 특징으로 하는 장기간의 피부 병태이다. 발병된 피부 부위는 하얗게 되고 일반적으로 가장자리가 예리하다. 일부 예에서, 백반증이 있는 대상체의 피부에서 머리카락이 하얗게 된다. 일부 예에서, 입과 코 안쪽이 하얗게 된다. 일반적으로 머리카락과 피부의 색은 멜라닌에 의해 결정된다. 백반증은 피부 또는 유모 세포가 멜라닌 생성을 중단하거나 감소된 양을 생성하여 발생된다. 일부 예에서, 변색이 손, 발, 팔, 얼굴, 및 입술과 같이 햇빛에 노출된 부위에 먼저 나타난다. 일부 예에서, 20세 미만의 대상체는 백반증을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 백반증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 백반증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
달리 분류되지 않은 모종증
모종증은 배아 외배엽에서 발생하는 구조의 침범을 특징으로 하는 신경피부 장애군이다. 모종증은 주로 배아기 신경외배엽에서 유래된 구조를 수반하는 이질적인 장애군이다. 그러나, 모종증은 일반적으로 3개의 모든 생식 세포층, 특히 외배엽(피부) 및 중배엽(결합 조직)에서 유래된 조직에서 관련 병리를 나타낸다. 모든 모종증은 중추 신경계(CNS)와 관련이 있다; 일부는 또한 말초 신경계에 영향을 미친다. 대부분은 피부 징후와 관련이 있으며 많은 경우 내장 및 결합 조직(중배엽) 변화가 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 하나 이상의 달리 분류되지 않은 모종증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 하나 이상의 달리 분류되지 않은 모종증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
스티븐스-존슨 증후군
스티븐스-존슨 증후군은 피부 및 점막의 희귀 중증 장애이다. 스티븐스-존슨 증후군은 일반적으로 약물이나 감염에 대한 반응이다. 주로 독감과 유사한 증상으로 시작하여 통증이 있는 붉거나 자줏빛 발진이 퍼지고 물집이 생긴다. 이어서 발병된 피부의 최상층이 죽고 벗겨진 다음 치유된다. 스티븐스-존슨 증후군과 관련된 증상에는 열; 불명의 광범위한 피부 통증; 퍼지는 붉은 또는 자주빛 피부 발진; 피부와 입, 코, 눈, 및 생식기의 점막에 물집; 및 물집이 형성된 후 수일 이내에 피부 벗겨짐이 포함된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 스티븐스-존슨 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 스티븐스-존슨 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
위장 적응증
일부 예에서, 위장 관련 장애는 궤양성 대장염, 휘플병, 베체트병, 베게너 육아종증 또는 GERD를 포함하는, 위장 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
궤양성 대장염
IL-4는 궤양성 대장염의 발병기전과 관련이 있다. IL-4를 포함한 Th2형 사이토카인은 이 장애가 있는 환자의 결장 점막에서 우세할 수 있다. TH2 반응을 억제하기 위해 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 사용하면 이 병태를 완화시킬 수 있다.
궤양성 대장염 외에도 위장관 또는 소화기 계통의 기타 장애는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 치료될 수 있다. 이러한 장애의 예에는 궤양성 대장염 및 크론병이 IBD로 형성된 염증성 장 질환(IBD)(궤양성 대장염 및 크론병이 IBD의 형태임), 위염, 궤양, 및 점막 염증을 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
IL-4가 작용하는 임의의 위장 병태는 본 개시에 따라 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 치료될 수 있다. 예를 들어, 위장관 일부의 IL-4 유도성 염증과 관련된 병태는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 치료될 수 있다. 특정 구현예는 위장관에서 만성 염증 병태의 치료에 관한 것이다.
다른 구현예는 IL-4 유도성 장벽 파괴가 작용하는 병태, 예를 들어 위장관의 적어도 일부에서 감소된 상피 장벽 기능을 특징으로 하는 병태에 관한 것이다. 이러한 병태는 예를 들어 IL-4에 의해 직접 또는 간접적으로 유도되는 상피 손상을 포함할 수 있다.
장 상피는 내강과 점막하층 사이에 비교적 불투과성 장벽을 형성한다. 상피 장벽의 파괴는 염증성 장 질환과 같은 병태와 관련이 있다. 문헌[Youakim, A. and M. Ahdieh (Am. J. Physiol. 276 (Gastrointest. Liver Physiol. 39):G1279-G1288, 1999)])(전체가 본원에 참조로 포함됨)의 논의를 참조한다. 손상되거나 "새는" 장벽은 항원이 장벽을 통과하도록 하여 위장 조직에 추가 손상을 일으킬 수 있는 면역 반응을 유발한다. 이러한 면역 반응은 예를 들어 호중구 또는 T세포의 동원을 포함할 수 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 면역 반응의 바람직하지 않은 자극을 억제하기 위해 투여될 수 있다.
대장염은 대장 내벽의 염증을 특징으로 하는 만성 소화기 질환이다. 감염, 결장의 혈액 공급 상실, 염증성 장 질환(IBD), 및 콜라겐 또는 림프구 백혈구의 결장벽 침범은 모두 결장 염증의 가능한 원인이다.
일부 예에서, 대장염은 바이러스성 대장염이다. 일부 예에서, 대장염은 세균성 대장염이다. 일부 예에서, 대장염은 알레르기 반응으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 대장염은 음식에 대한 반응으로 인해 유발된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 대장염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 대장염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 궤양성 대장염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 궤양성 대장염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
휘플병
트로페리마 휘펠리(Tropheryma whippelii)는 장 지방이영양증 및 지방포식 육아종증으로도 알려진 휘플병의 원인 세균이다. 이 질환은 지방변, 흔히 전신화된 림프절병증, 관절염, 발열, 및 기침을 특징으로 한다. 또한 휘플병 환자에서 활막고유층에 "거품이 있는" 대식세포가 풍부하고 전자현미경에서 간균형으로 보이는 과요오드산-쉬프 양성 입자를 포함하는 림프절이 보고되었다(문헌[Steadman's Medical Dictionary, 26th Edition, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 1995]).
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 사용은 환자의 면역 반응의 TH1 및 TH2 성분 사이의 정상적인 균형을 회복함으로써 휘플병이 있는(또는 발병할 위험이 있는) 환자에게 유익할 수 있다. IL-4(TH2형 사이토카인) 생성 증가 및 특정 TH1형 사이토카인 수준 감소는 휘플병과 관련이 있다. TH2 사이토카인은 박테리아의 지속성에 기여할 수 있는 반면, TH1 반응은 원인 박테리아를 제거하는 데 작용한다. 또한, 항-IL-4Rα 항체(예를 들어, 두필루맙)는 환자가 휘플병의 임상적 증상을 보이는지 여부와 상관없이 T. 휘펠리이에 감염된 환자에게 투여될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 휘플병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 휘플병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
베체트병
베체트병 또는 베체트병 증후군은 혈관 염증을 일으키는 희귀 장애이다. 베체트병은 복통, 설사, 및 출혈을 포함하여 소화기 계통의 다양한 징후와 증상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 베체트병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 베체트병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
베게너 육아종증
베게너 육아종증(또는 다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA))은 희귀 다기관 자가면역 질환이다. 베게너 육아종증의 특징은 괴사성 육아종성 염증과 중소 혈관의 소수 면역 혈관염을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 베게너 육아종증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 베게너 육아종증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
위식도 역류 질환(GERD)
위식도 역류 질환(GERD)은 위산이 입과 위를 연결하는 관으로 자주 역류할 때 발생한다. 이 역류(산 역류)는 식도 내막을 자극할 수 있다. 일부 예에서, GERD는 위산 역류를 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, GERD가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, GERD와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
호산구성 대장염
호산구성 대장염(EC)은 희귀 형태의 원발성 호산구성 위장 질환으로 신생아와 젊은 성인에서 바이모달 피크(bimodal peak) 유병률을 보인다. 점점 더 인식되고 있는 호산구성 식도염과 대조적으로 EC는 거의 밝혀지지 않은 병태로 남아 있다. EC의 임상적 표현은 염증의 점막, 경벽, 또는 장막 우세에 따라 매우 다양하다. EC는, 결장 조직 호산구 증가증이 기생충 감염, 약물 유발 알레르기 반응, 염증성 장 질환, 및 다양한 결합 조직 장애에서 주로 발생하기 때문에 광범위한 감별 진단이 가능하며, 이는 항생제 또는 식이 및 약물 제거로 구체적으로 치료될 수 있는 이차적 원인에 대한 면밀한 조사가 필요하다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 EC가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 EC와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
간질성 방광염
간질성 방광염은 방광 압력, 방광 통증, 및 때때로 골반 통증을 유발하는 만성 병태이다. 통증은 경미한 불편함에서 심한 통증까지 다양하다. 이 병태는 통증성 방광 증후군으로 알려진 질환 스펙트럼의 일부이다. 간질성 방광염의 증상은 사람마다 다르며, 골반 통증; 지속적이고 급작스런 배뇨 욕구; 잦은 배뇨; 및 성교 중 통증 중 하나 이상을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 간질성 방광염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 간질성 방광염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
위장염
감염성 설사라고도 알려진 위장염은 위와 소장을 포함한 위장관의 염증이다. 증상에는 설사, 구토, 및 복통이 포함될 수 있다. 일부 예에서, 발열, 기력 부족, 및 탈수가 발생한다. 일부 예에서, 위장염은 바이러스성 위장염이다. 일부 예에서, 위장염은 세균성 위장염이다. 일부 예에서, 위장염은 알레르기 반응으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 위장염은 음식물에 대한 반응으로 인해 유발된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 위장염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 위장염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
신장 관련 적응증
일부 예에서, 신장증, 사구체신염, 또는 굿파스쳐 증후군을 비롯한 위장 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
신장증
신장 증후군이라고도 하는 신장증은 비염증성 비악성 신장 질환이다. 최소 변화 신장증으로 알려진 병태에서, 사구체 손상(사구체 내장 상피 세포의 구조적 변화로 인해 발생하는 것으로 여겨짐)은 단백뇨를 포함한 이상을 초래한다. TH2형 면역 반응(특히 TH2형 사이토카인 IL-4 및 IL-13의 분비)은 신장증의 최소 변화의 발병기전에 작용하는 것으로 관련되어 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 신장증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 신장증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
사구체신염
사구체신염은 신장에 있는 작은 필터인 사구체의 염증이다. 사구체신염과 관련된 증상에는 소변의 적혈구에서 나오는 분홍색 또는 콜라색 소변, 과도한 단백질로 인한 거품 소변(즉, 단백뇨), 고혈압(긴장 항진), 얼굴, 손, 발, 및/또는 복부에 명백한 부종이 있는 체액 저류(부종)이 포함된다.
일부 예에서, 사구체신염은 다른 적응증 없이 발생한다. 일부 예에서, 사구체신염은 다른 적응증을 동반한다. 일부 예에서, 사구체신염은 루푸스를 동반한다. 일부 예에서, 사구체신염은 당뇨병을 동반한다. 일부 양태에서, 사구체신염은 급성이다. 일부 예에서, 사구체신염은 만성이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 사구체신염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 사구체신염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
굿파스쳐 증후군
굿파스쳐 증후군은 폐와 신장에 영향을 미치는 희귀하지만 중증의 자가면역 질환이다. 이 질환은 신체의 면역 체계가 폐와 신장에서 콜라겐에 대한 항체를 잘못 생성할 때 발생한다. 일부 예에서, 굿파스쳐 증후군이 있는 대상체는 피로를 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 굿파스쳐 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 굿파스쳐 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
만성 세뇨관-간질성 신염
만성 세뇨관-간질성 신염이 있는 대상체가 본원에 개시된다. 만성 세뇨관-간질성 신염은 만성 신장 질환(CKD)을 유발할 수 있는 급성 신장 손상의 빈번한 원인이다. 만성 세뇨관-간질성 신염은 염증 세포에 의한 신장 간질의 면역 매개 침윤과 관련이 있으며, 이는 섬유증으로 진행될 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 비특이적 증상을 나타낸다. 세뇨관-간질성 신염의 병인은 약물 유도성, 감염성, 특발성, 유전성이거나 세뇨관-간질성 신염 및 포도막염(TINU) 증후군, 염증성 장 질환, 또는 IgG4 관련 면역 복합체 다기관 자가면역 질환(MAD)과 같은 전신 염증 병태와 관련될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 만성 세뇨관-간질성 신염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 만성 세뇨관-간질성 신염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
혈뇨
혈뇨가 있는 대상체가 본원에 개시된다. 혈뇨는 대상체의 소변에 혈액이 있는 것이다. 일부 예에서, 혈뇨는 다른 형태학적 변화를 동반한 재발성 및 지속적 혈뇨이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 혈뇨가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 혈뇨와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 다른 형태학적 변화를 동반한 재발성 및 지속적 혈뇨가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 다른 형태학적 변화를 동반한 재발성 및 지속적 혈뇨와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
전립선 관련 적응증
일부 예에서, 양성 전립선 비대증(BPH) 또는 만성 전립선염 증후군을 포함하는 전립선 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
양성 전립선 비대증
양성 전립선 비대로도 알려진 양성 전립선 비대증(BPH)은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)로 치료될 수 있다. 특정 작용 기전에 구애됨 없이, IL-4 억제제의 투여는 IL-4 유도성 염증을 억제하거나 TH2형 면역 반응을 억제함으로써 BPH 환자에게 유익할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, BPH가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, BPH와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
만성 전립선염 증후군
만성 전립선염 증후군은 전립선의 염증이다. 일부 예에서, 만성 전립선염 증후군은 지속적인 배뇨 욕구, 배뇨 시 작열감, 배뇨 곤란, 및 통증을 나타낸다. 일부 예에서, 만성 전립선염 증후군은 세균 감염(예를 들어, 만성 세균성 전립선염)으로 인해 유발된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 전립선염 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 전립선염 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
갑상선 관련 적응증
일부 예에서, 그레이브병 및 하시모토병을 비롯한 갑상선 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
그레이브병
갑상선 자극 호르몬 수용체에 대한 항체는 갑상선 기능 항진증을 특징으로 하는 장애인 그레이브병(미만성 갑상선종을 동반한 갑상선 중독증이라고도 함)에서 중요하게 작용한다. 그레이브병 환자의 사이토카인 생성에 대한 연구는 TH2형 사이토카인 반응으로의 전환을 보여준다. TH2형 면역 반응을 억제하고 항체 생성을 억제하기 위한 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 사용은 그레이브병 환자에게 유익할 것이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 그레이브병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 그레이브병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
가와사키병
피부 점막 림프절 증후군으로도 알려진 가와사키병(KD)은 주로 소아에게 발생한다. 이 질환은 입술과 입 안의 점막의 특정한 변화와 비대하고 부드러운 림프선을 특징으로 한다. 증상에는 일반적으로 발열, 결막염, 입술 및 입 점막의 염증, 목의 부은 땀샘, 및 손과 발을 덮고 있는 발진(손과 발의 피부 경화, 부종, 벗겨짐 초래)이 포함된다. 가와사키병(KD)이 있는 아동에서 동맥 염증(혈관염)이 발생할 수 있다. 혈관계에 대한 이 질환의 영향으로 인해 KD는 아동의 후천성 심장병의 주요 원인인 것으로 보고된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 환자에서 상승된 IL-4 수준을 감소시키기 위해 가와사키병 환자에게 투여될 수 있다. IL-4 과다 분비와 TH1형 사이토카인의 결핍은 이 질환의 발병에 기여한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, KD가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, KD와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
하시모토병
하시모토병(하시모토 갑상선염, 만성 림프구성 갑상선염 또는 자가면역 갑상선염이라고도 함)은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상샘 저하증을 유발할 수 있는 자가면역 장애이다. 이 질환으로 면역 체계가 갑상선을 공격하여 갑상선이 손상되어 갑상선 호르몬을 충분히 생성할 수 없게된다. 일부 예에서, 하시모토병이 있는 대상체는 하시모토병이 없는 사람에 비해 콜레스테롤 수치도 상승한다. 일부 예에서, 하시모토병이 있는 대상체는 피로, 체중 증가, 추위를 견디지 못함, 관절 및 근육통, 변비, 건조 및/또는 가늘어지는 모발, 힘들거나 불규칙한 월경 기간 및 임신 문제, 우울증, 기억력 문제, 및 느린 심박수 중 하나 이상을 겪는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 하시모토병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 하시모토병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
혈관 관련 적응증
일부 예에서, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 루푸스, 또는 항인지질 항체 증후군(APS)을 포함하는 위장 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
혈관염
혈관염은 혈관의 염증이다. 혈관염은 두꺼워지거나 약화되거나 좁아지거나 흉터가 생기는 등 혈관벽의 변화를 일으킨다. 이러한 변화는 혈류를 제한하여 기관 및 조직 손상을 유발할 수 있다. 일부 예에서, 혈관염이 있는 대상체는 발열, 두통, 피로, 체중 감소, 일반적인 통증 및 고통, 야간 발한, 발진, 및 신경 문제(예를 들어, 마비 또는 쇠약) 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 혈관염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 혈관염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
결절성 다발동맥염
결절성 다발동맥염(PAN) 중소형 동맥의 염증(혈관염)으로 특징지어지는 혈관 질환으로, 산소와 음식이 기관으로 전달되지 못하게 한다. 일부 예에서, PAN의 경우는 40대 또는 50대에 발생하지만 모든 연령에서 발생할 수 있다. 여성보다 남성의 발병 가능성이 약 2배 높다. 일부 예에서, PAN이 있는 대상체는 활동성 B형 간염이 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 다발동맥염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 다발동맥염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
신경계 관련 적응증
다발성 경화증
다발성 경화증(MS)은 중추신경계(CNS) 탈수초화의 재발성 에피소드에 의해 정의되는 만성 신경 장애로, 궁극적으로 신체 및 인지 장애로 이어진다. 소아 집단에서는 드물지만 소아에서 MS는 평생 동안 학업, 사회, 및 직업 성취에 지대한 영향을 미칠 가능성이 있다. MS는 서반구의 젊은 성인에서 신경 장애의 주요 원인이다. MS는 면역계가 CNS를 반복적으로 공격하여 미엘린과 축색을 모두 손상시키는 CNS의 자가면역 질환으로 간주된다. 반복되는 면역 공격의 부위와 중증도가 개인마다 다르기 때문에 유발되는 신체적 또는 인지적 장애는 예측이 불가능하고 매우 다양하다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 MS가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 MS와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군
보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군(또는 질환)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. VKH는 눈, 귀, 피부, 및 뇌척수막을 비롯한 많은 신체 시스템에 영향을 미치는 일반적으로 기원이 밝혀지지 않은 희귀 장애이다. 가장 눈에 띄는 증상은 급격한 시력 상실이다. 심한 두통, 현기증, 메스꺼움, 및 졸음과 같은 신경학적 징후도 나타날 수 있다. VKH의 추가 증상으로는 청력 상실, 탈모증, 비정상적인 피부색, 모발 및 속눈썹의 색소 침착이 포함된다. 일부 예에서, 발병은 약 30 또는 40대에 발생한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 VKH가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 VKH와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)
근위축성 측삭 경화증(ALS)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 운동 뉴런 질환(MND) 또는 루게릭병으로도 알려진 ALS는 수의근을 제어하는 뉴런의 사멸을 유발하는 진행성 질환이다. ALS는 주로 근연축과 사지의 쇠약 또는 불분명한 발음으로 시작된다. 결국, ALS는 움직이고, 말하고, 먹고, 숨쉬는 데 필요한 근육을 제어하는 데 영향을 미친다. 일부 예에서, ALS가 있는 대상체는 보행 및 정상적인 일상 활동의 어려움; 실족 및 넘어짐; 다리, 발, 또는 발목의 쇠약; 손의 쇠약 또는 서투름; 어눌한 발음 또는 삼키기 힘듬; 팔, 어깨, 및 혀의 근육 경축 및 연축; 어색한 울음, 웃음, 또는 하품; 또는 인지 및 행동 변화를 포함하는 하나 이상의 증상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 ALS이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 ALS와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
시신경척수염(NMO)
시신경척수염(NMO)(시신경척수염 스펙트럼 장애 또는 데빅병으로도 불림)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. NMO는 백혈구와 항체가 주로 시신경과 척수를 공격하는 자가면역 장애이다. 일부 예에서, 백혈구와 항체가 뇌를 공격한다. 일부 예에서, 시신경 손상으로 인해 통증과 시력 상실을 유발하는 부종과 염증이 발생한다. 일부 예에서, 척수 손상으로 다리나 팔의 쇠약이나 마비, 감각 상실, 및 방광과 장 기능 문제가 유발된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 NMO가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 NMO와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
부인과 관련 적응증
일부 예에서, 전자간증, 항인지질 증후군, 또는 면역 혈소판 감소증을 포함하는 부인과 관련 적응증을 치료하는 방법이 개시된다.
전자간증
전자간증은 임신 후기의 중독이다. 이 병태는 일반적으로 임신 3기 동안 부종과 알부민뇨를 동반하는 급격한 혈압 상승을 특징으로 한다.
상승된 TH1형 및 TH2형 면역 반응은 이 병태에서 작용한다. 본원에서 제공되는 한 가지 방법은 전자간증이 발생한 임산부에게 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 IL-4(또는 일괄하여 TH2형 사이토카인)의 수준을 임신 중 정상으로 간주되는 수준으로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 양태에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 임신 기간에 걸쳐 반복적으로 투여된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 전자간증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 전자간증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
항인지질 증후군
항인지질 증후군은 면역 체계가 실수로 항체를 생성하여 혈액이 응고될 가능성을 훨씬 높일 때 발생한다. 일부 예에서, 항인지질 증후군이 있는 대상체는 반복적인 유산 또는 사산을 경험한다. 일부 예에서, 항인지질 증후군은 혈전, 유산, 발진, 만성 두통, 치매, 및 발작 중 하나 이상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 항인지질 증후군이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 항인지질 증후군과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
면역 혈소판 감소증
면역 혈소판 감소증은 정상적인 혈액 응고에 필요한 혈소판인 혈액 세포 단편이 부족한 혈소판 감소증으로 불리는 혈액 이상을 특징으로 하는 장애이다. 일부 예에서, 발병된 사람은 피부 표면 바로 아래의 출혈로 인해 피부에 붉거나 자주빛 반점이 생길 수 있다. 피부 아래의 작은 출혈 반점을 자반병이라고 하고 큰 반점을 반상출혈이라고 한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 혈소판 감소증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 혈소판 감소증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
자궁내막증
일부 예에서, 본원에 개시된 대상체는 자궁내막증이 있다. 자궁내막증은 정상적으로 자궁 내부를 감싸고 있는 조직과 유사한 조직이 자궁 밖에서 자라는 장애이다. 자궁내막증은 미국 가임기 여성의 약 2~10%에 영향을 미치는 보편적인 부인과 병태이다. 자궁내막증의 증상에는 과도한 생리통, 비정상적이거나 심한 생리 흐름, 및 성교 중 통증이 포함될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 자궁내막증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 자궁내막증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
자궁경부염증
일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 대상체는 자궁경부염증(또는 자궁경관염)이 있다. 자궁경부염증에는 자궁 경관 염증이 포함된다.
일부 예에서, 자궁경부염증이 있는 대상체는 월경 주기 사이의 출혈, 성교 시 또는 자궁 경부 검사 시 통증, 및 비정상적인 질 분비물의 증상이 있다. 일부 예에서, 자궁경부염증이 있는 대상체는 이러한 징후나 증상을 경험하지 않는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 자궁경부염증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 자궁경부염증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
난관염
일부 경우에, 본원에 개시된 대상체는 난관염이 있다. 난관염은 나팔관의 감염 및 염증이다. 일부 예에서, 난관염은 클라미디아 또는 임질과 같은 박테리아와 관련된 성병(STI)으로 인해 발생한다. 일부 예에서, 난관염이 있는 대상체는 악취가 나는 질 분비물; 노란색 질 분비물; 배란, 월경, 또는 성교 중 통증; 주기 사이의 분비물; 둔한 허리 통증; 복통; 메스꺼움; 구토; 열; 또는 잦은 배뇨 중 하나 이상의 증상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 난관염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 난관염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
난소염
일부 경우에, 본원에 개시된 대상체는 난소염이 있다. 일부 예에서, 난소염은 세균 감염으로 인해 유발된다. 일부 예에서, 난소염이 있는 대상체는 하나 또는 둘 다의 난소에서 하나 이상의 낭종, 염증, 및 비대를 나타낸다. 일부 예에서, 난관염이 있는 대상체는 하복부 및 골반 통증; 월경 출혈 증가; 월경 주기 사이의 출혈; 성교 중 통증 또는 출혈; 악취가 날 수 있는 많은 질 분비물; 배뇨 중 작열감 또는 통증; 또는 배뇨 곤란 중 하나 이상의 증상을 나타낸다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 난소염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 난소염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
감염성 질환
급성 림프절염
일부 예에서, 본원에 기술된 대상체는 급성 림프절염이 있다. 림프절염은 일반적으로 감염으로 인해 하나 이상의 림프절이 비대해지는 것이다. 일부 예에서, 림프절염은 급성이다. 일부 예에서, 박테리아, 바이러스, 또는 곰팡이로 인한 림프절염 감염이 하나 이상의 림프절로 퍼질 수 있다. 일부 예에서, 급성 림프절염은 국소화된다(즉, 감염이 시작된 부위에 가까운 하나 또는 몇 개의 림프절이 비대해짐). 일부 예에서, 급성 림프절염은 일반화된다. 일반 급성 림프절염은 둘 이상의 림프절군에서 발생하며 혈류를 통해 퍼지는 감염이나 전신에 영향을 미치는 다른 질병으로 인해 유발될 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 급성 림프절염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 급성 림프절염과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
암
피부 T세포 림프종
피부 T세포 림프종(CTCL)은 주로 피부에 영향을 미치며 성숙한 CD4+ T 헬퍼 세포의 증식이 특징이다. 피부와 혈액의 사이토카인 생성 패턴은 CTCL의 발병에 중요한 것으로 간주된다. CTCL에서 비정상적인 사이토카인 발현은 악성 세포의 증식 증가 및/또는 항종양 면역 반응의 억제를 유발할 수 있다. CTCL의 가장 흔한 형태인 균상식육종(MF) 및 세자리증후군(SS)은 성숙한 CD4+ T 헬퍼 세포의 증식을 특징으로 한다. MF이 있는 대상체는 일반적으로 피부 반점과 플라크가 발생하고 5년 생존율이 약 87%으로 무통성 경과를 보인다. 문헌[Zackheim et al., J Am Acad Dermatol. 1999 Mar; 40(3):418-25].
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CTCL이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CTCL과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
백혈병
골수성 백혈병
골수성 백혈병은 골수성 조직에 영향을 미치는 암의 한 유형이다. 일부 예에서, 골수는 비정상적인 골수모세포, 적혈구, 또는 혈소판을 생성한다. 일부 예에서, 골수성 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 예에서, 골수성 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다. 일부 예에서, 피로감, 숨가쁨, 쉽게 멍듬 및 출혈, 및 감염 위험 증가 등의 증상이 나타날 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 골수성 백혈병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 골수성 백혈병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
단핵구 백혈병
단핵구 백혈병은 골수에서 단핵구의 우세를 특징으로 하는 골수성 백혈병의 범주이다. 단핵구 세포가 주로 단아구인 경우, 급성 단모구 백혈병으로 하위 분류될 수 있다. 단핵구 백혈병은 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 아급성 및 만성 골수단구성 백혈병으로 나눌 수 있다. 급성 단핵구 및 급성 골수단핵구 백혈병의 임상 양상은 유사하며 골수 부전의 징후이다. 일부 예에서, 단핵구 백혈병은 급성 단핵구 백혈병(AML)이다. 일부 예에서, 단핵구 백혈병은 만성 단핵구 백혈병(CML)이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 단핵구 백혈병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 단핵구 백혈병과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
자궁경부암
자궁경부 상피내암
자궁경부 상피내암(또한 상피내 자궁경부암이라고도 함)은 0기 자궁경부암이라고도 지칭된다. 상피내암(CIS)은 초기 단계의 암에 대한 일반적인 용어이다. 일부 예에서, 자궁경부 상피내암은 비침습적이다. 일부 예에서, 자궁경부 상피내암은 자궁경부의 표면에 국한된다. 일부 예에서, 자궁경부 상피내암은 인유두종바이러스(HPV) 감염과 관련이 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 자궁경부 상피내암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 자궁경부 상피내암과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
만성 골수증식성 질환
만성 골수증식성 질환 또는 장애는 골수가 비정상적인 수의 적혈구, 백혈구, 또는 혈소판을 축적하는 느리게 자라는 혈액암군이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 만성 골수증식성 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 만성 골수증식성 질환과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
유방암
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 유방암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 유방암과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
유방의 악성 종양
일부 예에서, 본원에 기재된 대상체는 악성 유방암(예를 들어, 유방의 악성 종양)이 있다. 악성 유방암은 비정상적인 유방 세포의 제어되지 않은 성장으로 인해 형성된다. 악성 종양은 주변 조직을 침범하여 파괴하고 신체의 다른 부분으로 전이될 수 있다. 일부 예에서, 암 세포는 관 및/또는 소엽 조직에서 자란다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 악성 유방암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 악성 유방암과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
유방 상피내암
유방 상피내암(예를 들어, 유방 관상피내암(DCIS))은 유방의 유관 내부에 비정상적인 세포가 존재하는 것이다. DCIS는 유방암의 초기 형태로 간주된다. DCIS는 비침습적이어서 유관 밖으로 전이되지 않으며 침습적이 될 위험이 낮다. 일부 예에서, DCIS가 있는 대상체는 징후나 증상이 없다. 일부 예에서, 대상체는 유방에 덩어리가 있거나 젖꼭지에서 약간의 분비물이 나오거나 둘 다 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 유방 상피내암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 유방 상피내암과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
전립선암
전립선의 악성 종양
일부 예에서, 본원에 개시된 대상체는 전립선암이 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 대상체는 악성 전립선암이 있다. 전립선암은 정자에 영양을 공급하고 정자를 운반하는 정액을 생산하는 남성의 작은 호두 모양의 샘인 전립선에서 발생하는 암이다. 전립선암은 남성에서 가장 흔한 유형의 암 중 하나이다. 일부 예에서, 전립선암은 천천히 자라며 초기에는 전립선에만 국한되어 심각한 손상을 일으키지 않을 수 있다. 일부 예에서, 전립선암은 대상체의 다른 기관으로 전이된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 악성 전립선암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 악성 전립선암과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
백신의 효능 강화
백신에는 일반적으로 질병을 유발하지 않고(또는 경우에 따라 경미한 질병을 유발함) 항원으로 작용하는 질환의 원인 인자, 이의 생성물, 또는 이의 대체물이 포함되어 있다. 예를 들어, 미생물 병원체에 대한 일부 현재 백신은 약독화되거나 독성이 없는 미생물의 변이주 또는 사멸되거나 다른 방식으로 비활성화된 유기체로 구성된다. 다른 백신은 표면 탄수화물, 때때로 다른 분자에 융합되는 재조합 병원체 유래 단백질, 또는 병원체로부터 항원을 생성하는 복제 바이러스와 같은 병원체 용해물의 다소 정제된 성분을 사용한다. 백신은 항원 특이적 나이브 림프구의 활성화를 초래하여 항체를 분비하는 B세포나 항원 특이적 이펙터 및 기억 T세포, 또는 둘 모두가 생성되는 내인성 면역 반응을 유도함으로써 작동된다. 이 접근 방식은 동일한 항원 물질에 대한 갱신된 노출에 의해 때때로 강화될 수 있는 장기간의 보호 면역을 초래할 수 있다.
백신에는 일반적으로 항원 특이적 면역 반응을 가속화, 연장, 및/또는 향상시키는 데 도움이 되는 보조제가 포함되어 있다. 일반적으로 사용되는 일부 보조제에는 알루미늄 염(예를 들어, 명반, 인산알루미늄, 및 수산화알루미늄), 프로인트 완전 보조제, 프로인트 불완전 보조제, 리비 보조제, 스쿠알렌, 및 MF59가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 백신의 효능 및/또는 안전성을 향상시키는 방법을 제공한다. 또한 백신에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법 또는 대상체에서 백신의 보호 면역 기간을 증가시키는 방법이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 질병에 대한 보호를 증가시키는 방법 및/또는 감염되지 않은 대상체에 대한 상기 질병의 감염 및 전파를 예방하거나 다른 질환으로의 해당 질환의 진행을 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 양태에 따른 방법은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 백신과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 해당 방법은 미생물 감염에 취약한 대상체를 선택하고, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 상기 미생물 감염에 대한 백신과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 이를 필요로 하는 대상체에서 백신 전, 후, 또는 동시에 투여된다. 백신을 전달하는 방법은 전체가 참고로 포함되는 US 10,314,904 B2에 추가로 개시되어 있다.
백신의 이상 사례(예를 들어, 알레르기 반응)의 예방, 치료, 감소, 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 이의 방법을 본원에 개시한다. 특정 구현예에서, 본 개시는 백신에 의해 유발된 T 헬퍼 2(Th2) 반응의 예방, 감소, 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 이의 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시는 백신에 의해 유도된 IgE의 감소를 필요로 하는 대상체에서 이의 방법을 제공한다. 이러한 양태에 따른 방법은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 백신과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 상기 백신과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 백신 용량의 수를 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 특정 구현예에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)가 투여되지 않은 대상체에 비해, 백신 용량의 수는 1회 이상 용량, 예를 들어 1회 용량, 2회 용량, 또는 그 이상 만큼 감소된다.
기타 적응증
알레르기
알레르기 및 알레르기 질환은 시간이 지남에 따라 해결되는 생명을 위협하지 않는 반응에서부터 아나필락시스와 같이 생명을 위협하는 영향에 이르기까지의 결과를 초래하는 심각한 의학적 병태이다. 알레르기 반응은 특정 식품, 곤충 독, 식물 유래 물질(예를 들어, 꽃가루), 화학 물질, 약물/의약품, 동물의 비듬과 같은 다양한 제품과의 접촉 또는 노출로 인해 유발될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알레르기 반응(allergic response 또는 allergic reaction), "알레르기 증상" 등의 문구는 두드러기(예를 들어, 발진), 혈관부종, 비염, 천식, 구토, 재채기, 콧물, 부비동 염증, 눈물, 천명, 기관지 경련, 최대 호기 유량(PEF) 감소, 위장 장애, 홍조, 입술 부종, 혀 부종, 혈압 감소, 아나필락시스, 및/ 또는 기관 기능 장애/부전에서 선택되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 포함한다. "알레르기 반응(allergic response 또는 allergic reaction), "알레르기 증상" 등은 또한 IgE 생성 증가 및/또는 알레르겐 특이적 면역글로불린 생성 증가와 같은 면역학적 반응 및 반응을 포함한다. 일부 예에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에게 투여함으로써 알레르기 반응, 알레르기 증상, 또는 이들의 조합을 치료, 예방, 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 예에서, 대상체에서 알레르기 반응을 치료, 예방, 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 해당 방법은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물은 알레르겐 노출 또는 알레르기 증상의 발현 전, 동안, 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 대상체가 요법을 위한 후보로 식별된 후 대상체에서 알레르기 반응을 치료, 예방, 또는 중증도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물은 알레르겐 노출 또는 알레르기 증상의 발현 전, 동안, 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
또한 알레르겐에 노출된 대상에서 총 혈청 IgE 수준을 감소시키는 방법이 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알레르겐"은 감수성 개체에서 알레르기 반응을 자극할 수 있는 임의의 물질, 화학 물질, 입자, 또는 조성물을 포함한다. 알레르겐은 유제품(예를 들어, 우유), 계란, 셀러리, 참깨, 밀, 콩, 생선, 조개류, 설탕(예를 들어, 알파-갈락토오스), 땅콩, 기타 콩류(예를 들어, 콩, 완두콩, 대두 등) 및 견과류와 같은 식품에 포함되거나 식품에서 유래될 수 있다. 알레르겐은 예를 들어 먼지(예를 들어, 집먼지 진드기 포함), 꽃가루, 곤충 독(예를 들어, 벌, 말벌, 모기, 불개미 등의 독), 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속(예를 들어, 니켈), 가정용 세제, 세제, 의약품, 화장품(예를 들어, 향수 등), 약물(예를 들어, 페니실린, 설폰아미드, 살리실레이트 등), 치료 모노클로날 항체(예를 들어, 세툭시맙), 돼지풀, 잔디, 및 자작나무와 같은 비식품류에 포함되거나 이로부터 유래될 수 있다. 예시적인 꽃가루 알레르겐은 예를 들어 자작나무 꽃가루, 삼나무 꽃가루, 참나무 꽃가루, 오리나무 꽃가루, 서어나무 꽃가루, 아에스큘러스 꽃가루, 버드나무 꽃가루, 포플러 꽃가루, 플랜타누스 꽃가루, 틸리아 꽃가루, 올레아 꽃가루, 애쉬 주니퍼 꽃가루, 및 알스토니아 스콜라리스 꽃가루와 같은 나무 꽃가루를 포함한다.
본 개시는 또한 전술한 알레르겐 또는 알레르겐 부류 중 임의의 것에 의해 유발된 알레르기 반응을 치료, 예방, 또는 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 알레르기 반응은 식품(예를 들어, 우유, 계란, 밀, 콩, 생선, 조개류, 땅콩, 또는 견과류)의 섭취 또는 노출에 의해 유발될 수 있다. 다른 예로서, 알레르기 반응은 비식품 알레르겐(예를 들어, 곤충 독, 먼지, 곰팡이, 동물 비듬, 꽃가루, 라텍스, 약물, 돼지풀, 풀, 또는 자작나무)에 의해 유발될 수 있다.
알레르기 및 알레르겐 특이적 적응증은 US 10,392,439 B2 및 WO-2018/045130 A2에 추가로 개시되어 있으며, 이들 모두는 전체가 참조로 포함된다.
혈관신경성 부종(최초 발병)
혈관신경성 부종은 C1Inh(보체의 C1 분획 억제제) 결핍으로 인한 재발성 피하 또는 점막하 부종을 포함하는 희귀 질환이다. 일부 예에서, 혈관신경성 부종의 최초 발병이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 혈관부종은 혈관 누출로 인한 깊은 진피, 피하, 또는 점막하 조직의 부종 또는 두드러기 영역이다. ACE 억제제가 주요 병인이며, 유전형과 후천적 형태가 그 뒤를 잇는다. C1 억제제의 정량적 및 정성적 측정은 일반적인 형태의 HAE를 변형 형태와 구별하는 데 중요하다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 혈관신경성 부종(최초 발병)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 환자에게 투여함으로써 혈관신경성 부종(최초 발병)과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
아나필락시스
아나필락시스는 알레르겐이 된 화학 물질에 대한 중증 전신 알레르기 반응이다. 일부 예에서, 땅콩이나 벌침과 같은 알레르겐에 노출된 후 몇 초 또는 몇 분 이내에 발생할 수 있다. 아나필락시스와 관련된 증상에는 두드러기 및 가려움, 홍조 또는 창백한 피부를 포함한 피부 반응; 저혈압; 천명과 호흡 곤란을 유발할 수 있는 기도의 수축 및 혀 또는 목의 부종; 약하고 빠른 맥박; 메스꺼움; 구토; 설사; 및/또는 현기증 또는 실신이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 아나필락시스가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 아나필락시스와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
관절염(패혈성 관절염 포함)
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 반응성 관절염 또는 세균성 관절염으로도 알려진 패혈성 관절염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 패혈성 관절염은 황색포도상구균, 클라미디아 트라코마티스, 예르시니아(예를 들어, Y. 엔테로콜리티카), 살모넬라(예를 들어, S. 엔테리티디스, 시겔라, 및 캄필로박터)와 같은 미생물에 의한 감염에 의해 유발될 수 있다. S. 아우레우스는 대다수 경우의 원인인, 패혈성 관절염의 주요 인간 병원체로 보고되었다.
IL-4 및 IL-4 의존성 Th2 반응은 패혈성 관절염을 촉진하는 작용을 한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 본 개시에 따라 사용되어 IL-4를 억제하고 또한 패혈성 관절염이 있거나 패혈성 관절염 발병의 위험이 있는 환자에서 Th2 반응을 억제한다.
IL-4는 박테리아의 소거를 억제하여 관절의 박테리아 부담과 박테리아 지속성을 증가시킨다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 반응성 관절염과 관련된 박테리아의 소거를 보조하여 관절의 부종과 같은 임상적 징후를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 패혈성 관절염이 있는 인간 환자에게 투여되어 IL-4 매개 관절 염증을 감소시킬 수 있다. 한 접근법에서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 관절, 예를 들어 무릎의 활액 내로 주사된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하면 TH2 반응을 억제하고 감염에 대한 TH1 반응을 촉진함으로써 패혈성 관절염이 있는(또는 위험이 있는) 환자에게 유익할 수 있다. TH2 사이토카인은 관절에서 박테리아의 지속성에 기여할 수 있는 반면, TH1 반응은 박테리아를 제거하는 데 작용한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 패혈성 관절염의 발병을 예방하기 위해 박테리아 또는 위에 열거된 것과 같은 다른 미생물에 감염된 환자에게 투여될 수 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)는 이러한 감염으로 진단된 후 투여될 수 있다(단, 패혈성 관절염의 임상적 징후가 발생하기 전에 투여).
대상체가 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 치료 후보로 식별된 후, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 패혈성 관절염의 발병을 예방하기 위해 박테리아 또는 위에 열거된 것과 같은 다른 미생물에 감염된 환자에게 투여될 수 있다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)는 이러한 감염으로 진단된 후 투여될 수 있다(단, 패혈성 관절염의 임상적 징후가 발생하기 전에 투여).
감염 후 및 반응성 관절병증
관절병증은 관절의 질환이며 일부 예에서, 염증을 포함한다. 관절병증의 일반적인 원인으로는 외상(염좌, 탈구, 골절 등), 감염 내 또는 감염 후 원인(패혈성 관절염, 골수염, 바이러스성 관절염, 연쇄상 구균성 관절염 등), 염증/면역학적 원인(일과성 활막염, 반응성 관절염 등), 종양(골종양, 전이 등), 퇴행성 질환(레그-칼베-페르테스병, 이단성 골연골염 등)이 있다.
감염후 관절병증(postinfective 또는 postinfectious 관절병증)은 관절이 감염될 때 발생하며 예를 들어 패혈성 관절염, 골수염, 바이러스 관절염 및 연쇄상 구균성 관절염을 포함한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 감염 후 관절병증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 감염 후 관절병증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
반응성 관절병증에는 주로종 위장관 또는 비뇨생식기에서 원격 감염의 후속으로 무균 염증성 관절염이 발생하는 것을 포함한다. 진단은 주로 임상적이며 앞선 감염 2~4주 이내에 발생하는 더 큰 관절의 급성 희소관절염을 기반으로 한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 반응성 관절병증이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 반응성 관절병증과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
천식
천식은 기도 과민반응, 급성 및 만성 기관지수축, 기도 부종, 및 점액 전색을 특징으로 하는 만성 염증성 기도 질환이다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 "천식 관련 파라미터"를 개선하여 천식을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시는 하나 이상의 천식 관련 파라미터의 개선을 필요로 하는 대상체에서 이를 개선하는 방법으로서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. "천식 관련 파라미터"의 예에는 (a) 1초간 강제 호기량(FEV1); (b) 오전 PEF(AM PEF) 및 저녁 PEF(PM PEF)를 포함하는 최대 호기 유속(PEF); (c) 흡입성 기관지확장제, 예를 들어, 알부테롤 또는 레발부테롤의 사용; (d) 5-항목 천식 조절 설문(ACQ5) 점수; (d) 야간 각성; 및 (e) 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 점수가 포함된다. "천식 관련 파라미터의 개선"은 기준선으로부터 FEV1, AM PEF 또는 PM PEF 중 하나 이상의 증가 및/또는 기준선으로부터 1일 알부테롤/레발부테롤 사용, ACQ5 점수, 평균 야간 각성, 또는 SNOT-22 점수 중 하나 이상의 감소를 의미한다. 천식 관련 파라미터에 관하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기준선"은 본 개시의 약학적 조성물의 투여 이전의, 또는 이의 투여 시의 환자에 대한 천식 관련 파라미터의 수치를 의미한다. 천식을 치료하는 방법은 US 9,574,004 B2; US 10,137,193 B2; 및 WO 2019/089473 A1에 개시되어 있으며, 이들 각각은 전체가 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "천식"은 "간헐적 천식"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. "천식" 및 "간헐적 천식"은 하기의 것 중 하나 또는 임의의 조합이 참인 천식을 지칭한다: 증상이 주마다 2일 이하 발생함; 증상이 정상 활동을 방해하지 않음; 야간 증상이 개월마다 2일 미만 발생함; 또는 대상체가 천식 발작을 앓고 있지 않은 경우 하나 이상의 폐 기능 시험이 정상임(예를 들어, 80% 초과의 1초간 강제 호기량(FEV1) 및/또는 최대 호기 유량(PEF)). 본 개시는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 간헐적 천식을 개선하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지속적 천식"은 천식/간헐적 천식보다 더욱 중증인 천식을 지칭한다. 지속적 천식을 앓고 있는 대상체는 하기의 것 중 하나 이상을 경험한다: 주 2일 초과의 증상; 정상 활동을 방해하는 증상; 개월마다 2일을 초과하여 발생하는 야간 증상; 또는 대상체가 천식 발작을 앓고 있지 않은 경우 하나 이상의 폐 기능 시험이 정상이 아님(예를 들어, 80% 미만의 1초간 강제 호기량(FEV1) 및/또는 최대 호기 유량(PEF)); 대상체가 매일 천식 제어 약제에 의존함; 대상체가 중증 천식 재발 이후 지난 해에 전신 스테로이드를 1회 초과 복용함; 또는 천식 증상의 완화를 위하여 주마다 2일을 초과하여 단기간-작용 베타-2 작용제 사용. 본 개시는 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 지속적 천식을 개선하는 방법을 포함한다.
천식/간헐적 천식 및 지속적 천식은 "경증", "중등도", "중증" 또는 "중등도 내지 중증"으로 분류될 수 있다. "간헐적 경증 천식"은 1주에 1회 미만의 증상이 있고, 80% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 보이는 것으로 정의된다. "지속적 경증 천식"은 증상 빈도가 1주에 1회 초과이지만 1일에 1회 미만이고, FEV1 또는 PEF의 변동성이 20% 내지 30% 미만인 점에서 상이하다. "간헐적 중등도 천식"은 1주에 1회 미만의 증상이 있고, 60 내지 80%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 보이는 것으로 정의된다. "지속적 중등도 천식"은 매일의 증상, 활동 및/또는 수면에 영향을 미칠 수 있는 악화, 1주에 1회 초과의 야간 증상, 단기간-작용 흡입 베타-2 작용제의 매일 사용, 및 60 내지 80%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 보이는 것으로 정의된다. "간헐적 중증 천식"은 주 1회 미만의 증상이 있고, 60%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 보이는 것으로 정의된다. "지속적 중증 천식"은 매일의 증상, 활동 및/또는 수면에 영향을 미칠 수 있는 빈번한 악화, 빈번한 야간 증상, 신체 활동의 제한, 단기간-작용 흡입 베타-2 작용제의 매일 사용, 및 60%의 1초간 강제 호기량(FEV1) 또는 최대 호기 유량(PEF)을 보이는 것으로 정의된다. "간헐적 중등도 내지 중증 천식"은 간헐적 중등도 천식 증상과 간헐적 중증 천식 증상 사이의 증상이 있는 것으로 정의된다. "지속적 중등도 내지 중증 천식"은 지속적 중등도 천식 증상과 지속적 중증 천식 증상 사이의 증상이 있는 것으로 정의된다.
본 개시는 대상체에서 경증, 중등도, 중증, 또는 중등도 내지 중증, 경증 간헐적, 경증 지속적, 중등도 간헐적, 중등도 지속적, 중증 간헐적, 중증 지속적, 중등도 내지 중증 간헐적, 중등도 내지 중증 지속적 천식을 개선하는 방법을 포함하는 것으로, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부적절하게 제어되는 천식"은 천식이 문헌["Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma," National Heart, Blood and Lung Institute, NIH, Aug. 28, 2007]에 의해 정의되는 바와 같이 "잘 제어되지 않는" 또는 "매우 형편없이 제어되는" 환자를 지칭한다. "잘 제어되지 않는 천식"은 주 2일 초과의 증상, 주 1회 내지 3회의 야간 각성, 정상 활동에 대한 일부 제한, 증상 제어를 위한 주 일 초과의 단기간 작용 베타2-작용제 사용, 예측 및/또는 개인 최고치의 60 내지 80%의 FEV1, 1 내지 2의 ATAQ 점수, 1.5 이상의 ACQ 점수, 및 16 내지 19의 ACT 점수로 정의된다. "매우 형편없이 조절되는 천식"은 하루 종일 증상, 주 4회 이상의 야간 각성, 정상 활동에 대한 극도의 제한, 증상 제어를 위한 1일 수 회의 단기간 작용 베타2-작용제 사용, 예측 및/또는 개인 최고치의 60% 미만의 FEV1, 3 내지 4의 ATAQ 점수, N/A의 ACQ 점수 및 15 이하의 ACT 점수로 정의된다.
본 개시는 부적절하게 제어되는, 잘 제어되지 않는, 매우 형편없이 제어되는 천식의 개선을 필요로 하는 대상체에서 이를 개선하는 방법으로서, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, 대상체는 2009년도 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 지침 및 하기의 기준 중 하나 이상에 기초하여, 내과의로부터 그러한 진단을 받는다면, 제어되지 않는 중등도 내지 중증 천식이 있는 것으로 정의된다: i) 로딩 용량의 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 투여 이전 1개월 이상 동안 항정 용량의 ICS/LABA와 함께, 중등- 또는 고-용량 ICS/LABA(1일 2회의 2 플루티카손 프로피오네이트 250 μg 또는 동등한 효력의 1일 용량의 ICS)로의 기존의 치료; ii) 로딩 용량의 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 투여 이전 정상 예측치의 40 내지 80%의 FEV1; iii) 로딩 용량의 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 투여 이전 1.5 이상의 ACQ-5 점수; iv) 로딩 용량의 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 투여 이전 200 μg 내지 400 μg(2 내지 4회 흡입)의 살부타몰/알부테롤 이후 FEV1의 적어도 12% 및 200 mL의 가역성; 또는 v) 로딩 용량의 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)의 투여 이전 1년 내에, 하기의 사례 중 임의의 것을 경험한 적이 있음: (a) 천식 악화에 대하여 1회 이상의 전신(경구 또는 비경구) 스테로이드 버스트로의 치료, (b) 천식 악화로 입원 또는 응급/긴급 진료 방문. 본 개시는 상기 기준 중 하나 이상에 해당하는 것으로 의사에 의해 진단된 대상체를 치료하는 방법을 포함하는 것으로, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
대상체가 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 요법을 위한 후보로 식별된 후, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 천식이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
진균 과민증이 있는 중증 천식(SAFS)
일부 예에서, 본원에 개시된 대상체는 진균 과민증(SAFS)이 있는 중증 천식을 나타낸다. SAFS는 한편으로는 천식이 있고 다른 한편으로는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증이 있는 진균 감작의 연속체로 개념화할 수 있다. 중증 천식의 존재, 진균 감작, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증의 배제로 진단된다. SAFS는 중증 천식, 총 IgE가 1,000 IU/mL 미만, 피부단자 시험 또는 sIgE에 의한 모든 진균에 대한 감작을 나타낸다. 문헌[Denning et al., Clin Transl Allergy. 2014; 4: 14, and Agarwal]을 참조한다(이들 각각은 전체가 참조로서 포함됨). 일부 예에서, SAFS는 알터나리아균, 아스페르길루스균, 아우레오바시디움균, 보트티스균, 칸디다균, 크라도스포리움균, 에피코쿰균, 헬민토스포리움균, 페니실륨균, 트리코피톤균, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상의 감염의 결과이다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, SAFS가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, SAFS와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
비용종
비용종(NP)은 부비동개구 복합체로부터 기원하는 상부 비강 내의 다발성 용종의 존재를 특징으로 하는 임상 병태이다. NP는 코 및 부비동의 점막에 영향을 미치는 T 헬퍼 세포-2(Th-2) 유도 염증 과정이다. 상승된 수준의 인터루킨-5(IL-5; 호산구 생존 및 분화를 촉진), 호산구 양이온 단백질(ECP), 및 에오탁신(호산구 화학주성인자), 호산구를 유인하고 활성화시키는 인자가 전형적으로 비용종에서 관찰되기 때문에, 호산구 및 이의 산물은 비용종 관련 염증의 특징이다. 호산구는 부비동 및 비용종에서 관찰되는 주된 염증성 세포이며, 비용종은 또한 상승된 수준의 IgE와 관련이 있다.
NP는 비폐색 및 비충혈의 장기간 증상, 후각의 감소 또는 소실, 전비루 및 후비루, 및 안면 통증을 특징으로 한다. 비용종의 유무는 예를 들어, 내시경을 수행하여 확인할 수 있으며, 부비동 및 용종 침범의 여부 및 정도는 관상 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔과 같은 방법을 통해 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비용종"은 비강 중 하나 이상에서의 조직의 과성장이다. 비용종의 병태는 "비용종"으로 지칭된다. 비용종의 약 80%는 매우 부종성이며, 호산구로 채워져 있다. 또한, 비용종은 섬유성, 선성(glandular), 또는 낭성으로 존재할 수 있다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 다양한 병태와 관련된 비용종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비용종은 부비동염, 비염(예를 들어, 알레르기성 및 비알레르기성 비염), 천식(예를 들어, 중등도 내지 중증 천식), NSAID 민감성(예를 들어, 아스피린 민감성) 및 감염(예컨대, 박테리아 및 진균 감염)과 관련이 있다. 박테리아 감염은 예를 들어, 스타필로코커스 감염을 포함한다. 비용종이 있는 대상체는 만성 감염, 예컨대, 만성 박테리아 감염, 예를 들어, 만성 스타필로코커스 아우레우스 감염이 있을 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 재발성 비용종을 가지며, 예컨대, 재발성 부비동염과 관련이 있을 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 낭성 섬유증 또는 NARES(호산구증가 증후군이 있는 비알레르기성 비염)이 있다. 다른 예에서, 대상체는 용종을 치료하기 위한 수술을 받은 이후에 비용종의 재발을 나타낸다. 비용종에 대한 위험 인자는 유전적 감수성, 해부학적 이상, 점액섬모 손상, 감염, 및 국소 면역학적 불균형을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 이전에 NP에 대한 치료나 수술을 받은 적이 없는 환자의 비용종을 치료하는 데 사용할 수 있다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 사용하여, 이전에, 수술, 예컨대, 비용종의 치료를 위해, 예컨대, 코 수술을 받은 적이 있는 환자에서 비용종을 치료할 수 있다. 특정 예에서, 대상체가 용종에 대한 이전의 치료, 예컨대, 이전의 코 수술을 받은 이후에 비용종이 재발된 대상체에게 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)가 투여된다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 NP가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여함으로써 NP와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
대상체가 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 요법을 위한 후보로 식별된 후, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 천식이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 대상체가 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 치료 후보로 식별된 후 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 NP와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
비용종은 US 10,059,771 B2에 더 자세히 설명되어 있으며, 전체가 참고로 포함된다.
부비동염 및 비염
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부비동염"은 상악, 전두, 사골, 및/또는 접형 부비동의 염증을 포함하는 부비동의 염증을 특징으로 하는 임의의 염증성 병태를 지칭한다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 급성 부비동염, 아급성 부비동염, 만성 부비동염, 및 재발성 부비동염과 관련된 비용종의 치료에 적합하다. 급성 부비동염은 감기-유사 증상, 예컨대, 10 내지 14일 후에 사라지지 않는 콧물, 코막힘, 및 안면 통증의 급작스러운 발병을 특징으로 한다. 급성 부비동염은 전형적으로 4주 미만 지속된다. 아급성 부비동염은 4주 내지 8주 지속된다. 만성 부비동염은 8주 이상 지속되고, 재발성 부비동염은 1년에 3회 이상 발생하는 부비동염 에피소드를 특징으로 한다. 비용종과 함께 만성 부비동염이 있는 환자의 80% 초과는 호산구성 상기도 염증을 나타낸다.
만성 부비동염이 있는 많은 환자는 뚜렷한 부비동 염증, 증가된 호산구 및 혼합된 단핵 세포, 및 비교적 소량의 호중구를 특징으로 하는 "만성 증식성 호산구성 부비동염"을 나타낸다. 이들 환자의 일부는 관련 비용종, 천식, 및 아스피린 또는 NSAID 민감성 중 하나 이상을 나타낸다. 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 만성 증식성 호산구성 부비동염이 있는 대상체에서 비용종을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "비염"은 예컨대, 통상의 알레르겐("알레르기성 비염", 예를 들어, 통년 알레르기성 비염) 또는 환경 자극제("비알레르기성 비염")에 대한 알레르기성 반응을 지칭한다. 일부 예에서, 대상체는 알레르기성 비염이 있다. 알레르기성 비염의 증상은 재채기; 코막힘 또는 콧물; 부비동 압박감, 및 볼 또는 코의 통증 또는 욱신거림; 및 코, 인후, 눈 및 귀의 가려움을 포함한다.
일부 예에서, 비염은 만성 비염이다. 만성 비염은 장기간의 비염이다. 일부 예에서, 만성 비염은 계절성이다. 일부 예에서, 만성 비염은 겨울철에 발생한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 대상체는 만성 비염이 있다.
비알레르기성 비염의 증상은 알레르기성 비염의 다수의 동일한 증상을 야기하는 비강 통로의 수축 또는 염증을 포함한다. 비알레르기성 비염은 예를 들어, 강력한 화학 또는 연기가 나는 환경에 의해 또는 특정 약제의 장기간 사용 또는 코 스프레이에 대한 의존성에 의해 유발될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비부비동염"은 비염 및 부비동염 둘 모두의 증상이 있는 병태을 지칭한다. 비부비동염은 급성 비부비동염 및 만성 비부비동염을 포함한다. 급성 비부비동염은 감염, 예컨대, 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염에 의해 또는 화학적 자극에 의해 유발될 수 있다. 담배 연기 유도성 급성 비부비동염 및 염소 흄 유도성 만성 비부비동염은 급성 비부비동염의 예이다. NP는 증상이 8주 넘게 지속되는 비강 및 부비동의 점막 염증을 특징으로 하는 만성 비부비동염(CRS)과 가장 보편적으로 관련이 있다. 비용종이 있는 만성 호산구성 비부비동염은 8주 넘게 지속되는 병태이다.
폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)은 비부비동염과 관련된 심각한 결과를 초래하는 보편적인 장애로 80%가 넘는 OSA 환자가 진단되지 않고 부적절한 치료 옵션으로 인해 제대로 치료받지 못하고 있다. OSA는 수면 상태와 관련된 인두 근육 활동의 손실로 인해 수면 중 인두 기도의 붕괴로 인해 유발된다. 비강 저항이 높으면 벨로-인두 및 인두에서 하류의 흡입 압력을 증가시켜 인두 붕괴에 기여할 수 있다. 따라서 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)와 같은 비충혈 및 인두 부종을 감소시키는 약물은 일부 환자에서 OSA를 잠재적으로 개선할 수 있다.
부비동의 염증 병태인 만성 부비동염(CS)은 보편적인 증후군으로서, 서방 인구에서 유병률 추정치는 13%로 높다. CS 및 만성 비부비동염(CRS)은 8주 넘게 지속되는 병태이다. 급성 부비동염 및 급성 비부비동염의 근본 원인은 생성된 염증이 8주 넘게 지속된다면, 만성 부비동염 또는 만성 비부비동염을 야기할 수 있다. 만성 비부비동염은 예를 들어, 호산구성 만성 증식성 비부비동염을 포함한다.
일부 예에서, 만성 부비동염은 비용종이 있는 만성 비부비동염 또는 비용종을 동반하지 않는 CRS(CRSwNP)이다. CRSwNP는 Th2 염증성 사이토카인의 발발과 함께 조직 호산구 증가증의 높은 침윤이 특징이다. 곰팡이 및 박테리아에 의한 집락화와 결합된 항균 생성물의 발현 감소 및 장벽 온전성 소실을 포함하여 기도 상피 장벽의 선천적 기능의 결함은 CRSwNP에서 만성 염증의 발병에 중요한 역할을 할 가능성이 있다. 문헌[Hulse et al., Clin Exp Allergy. 2015 Feb; 45(2): 328-346](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CRSwNP가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CRSwNP와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 예에서, 만성 부비동염은 비용종이 없는 만성 비부비동염 또는 비용종을 동반하지 않는 CRS(CRSsNP)이다. 일부 예에서, CRSsNP는 급성 비부비동염의 재발 에피소드 또는 해부학적 변이에 이차적인 부비동 폐색으로 인해 유발되는 것으로 여겨지며, 이는 부비동의 저산소증 발생에 기여할 수 있다. CRSsNP 또는 대조군과 비교할 때 CRSwNP는 IL-5, IL-13, 및 에오탁신-2를 포함한 Th2 매개체의 수준을 증가시켰다. 문헌[Stevens et al., Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:682-694](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 일부 예에서, 특정 질환은 대상체를 CRSsNP에 취약하게 한다. 일부 예에서, 소인성 질환에는 알레르기 및 비알레르기성 상부 및 하부 기도 질환, 상피 세포 장애, 면역결핍, 자가면역 질환, 및 일부 감염성 질환이 포함된다. 추가로, 일부 예에서, 흡연, 비정상 생물막의 더 높은 발생률, 및 선천적 면역 결함을 포함하는 환경 및 숙주 요인이 이 질환의 발병기전에 작용한다. CRSsNP는 기저막 비후(예를 들어, 섬유증) 및 배상세포의 과증식을 포함한 조직학적 이상을 특징으로 한다. 일부 예에서, 호중구와 여러 케모카인(TGF-β 및 CXCL-8)이 CRSsNP 재형성에 작용한다. 문헌[Cho et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jul-Aug; 4(4): 575-582](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CRSsNP가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, CRSsNP와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 예에서, 본원에서 개시된 방법은 알레르기성 진균 비부비동염(AFRS)의 치료를 포함한다. 일부 예에서, AFRS는 곰팡이 항원에 대한 과민 반응을 포함한다. 일부 예에서, AFRS가 있는 대상체는 또한 CRSwNP가 있다. 일부 예에서, 곰팡이는 아스페르길루스 속에서 유래한다. 일부 예에서, AFRS은 걸쭉하고 끈끈한 호산구성 분비물을 나타낸다. 이 무친은 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA) 환자의 폐에서 발견되는 것과 총체적으로 및 미시적으로 유사하다. 문헌[Glass and Amedee, Ochsner J. 2011 Fall; 11(3): 271-275](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AFRS가 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, AFRS와 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
만성 부비동염(및 만성 비부비동염)의 추가의 하위범주는 예를 들어, 초항원-유도 호산구성 만성 부비동염(예를 들어, 박테리아, 예컨대, 스타필로코커스 아우레우스에 의해 생성되는 외- 및 내-독소에 의해 유도되는 부비동염); 알레르기성 진균 부비동염(예를 들어, 진균, 예컨대, 아스페르길루스 또는 알터나리아에 의해 유도되는 부비동염); 비알레르기성 진균 호산구성 만성 부비동염; 및 아스피린 과민성 호산구성 만성 부비동염을 포함한다.
항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 부비동염(및 만성 비부비동염)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 부비동염(및 만성 비부비동염)과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
대상체가 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 요법을 위한 후보로 식별된 후, 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)는 만성 부비동염(및 만성 비부비동염)이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 대상체가 본원에 개시된 컴퓨터 방법을 사용하여 치료 후보로 식별된 후 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항-IL-4Rα 항체, 예를 들어, 두필루맙)를 대상체에 투여함으로써 만성 부비동염(및 만성 비부비동염)과 관련된 반응을 완화, 개선, 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
CS는 US 10,066,017 B2에 추가로 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 포함된다.
추가 적응증
위의 적응증은, 적어도 부분적으로, 9천만 명 이상의 환자로부터 얻은 데이터를 분석하고 특정 약물에 대한 치료 결과를 예측하는 컴퓨터 방법을 사용하여 결정되었다. 이러한 예측을 시작으로, 본 발명자들은 항-IL-4R 항체(예를 들어, 항IL-4Rα 항체, 예를 들어 두필루맙)를 사용하여 치료할 수 있는 다양한 질환 및 장애를 식별하였다. 그러나, 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 또는 이들의 조합 중 하나가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 천식이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 비용종을 동반한 만성 비부비동염이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 호산구성 식도염이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 땅콩 알레르기가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 잔디 알레르기가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 결절성 양진이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 수포성 천포창이 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 만성 특발성 두드러기(CSU)가 아니다. 일부 예에서, IL-4Rα 관련 장애는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)이 아니다.
실시예
본 개시는 하기 실시예에서 추가로 설명되며, 이는 청구범위에 기재된 본 개시의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 두필루맙의 약물 용도 변경
도 3은 본 명세서에 기재된 시스템 및 방법을 이용한 실험을 도시한 도식이다. 이 실험은 항IL-4/IL-13 약물인 두필루맙의 약물 용도 변경을 위한 RWD 기반 프로토콜을 검증하여 약물의 신규 적응증을 식별하기 위해 수행되었다. 실험의 한 가지 목표는 약물 개발 비용과 시장 출시 시간을 줄이는 동시에 소모와 위험을 최소화하는 것이었다. 실제 데이터와 결합된 KOL 전문성, 상업적 평가, 및 분석을 통해 과학적 및 임상적 역량을 사용하여 하이브리드 접근 방식을 적용했다.
데이터 소스: 2014년부터 2018년까지의 Optum Humedica 데이터세트를 사용하였다. 데이터베이스에는 키 식별자로 식별가능한 9,400만 명의 환자에 대한 전자 의료 기록이 포함되어 있어 상이한 데이터 테이블에 걸쳐 환자를 매칭할 수 있었다. 데이터베이스는 진단, 실험실 테스트, 절차, 약물, 환자 이벤트, 보험, 바이오마커, 측정, 임상 상태, 및 생활 방식 파라미터, 미생물학, 처방과 같은 EMR 데이터에 대한 정보를 수집했다. 자연어 처리(NLP) 기반 테이블은 제한된 데이터 범위 및 임상 관련성으로 인해 포함되지 않았다. 또한 불완전하거나 비관련 정보가 포함된 데이터 테이블은 제외되었다. 총 5개의 데이터 테이블을 포함하여 데이터 소스를 4천만 명의 환자로 줄였다.
환자 선택 환자 선택을 위한 지표는 표 7에 도시된 바와 같이, 기본 면역학 경로와 관련된 임상 프레임워크를 기반으로 했다.
Figure pct00007
IL-4/IL-13 경로(즉, 신호전달 경로) 관련 진단을 받았고 2014~2018년까지 5년 기간 동안 활성이었던, 적어도 하나의 진단, 약물, 실험실 테스트, 및 절차 이력이 있는 성인 환자(18세 이상)의 데이터가 분석에 사용되었다. 면역학 조건 및 데이터 완전성에 대한 이러한 기준을 사용하여 생성된 코호트는 1,700만 명의 고유한 환자로 구성되었다.
5가지 요인(표 7에 도시된 바와 같음)이 적응증을 식별하기 위해 고려되었다. 이러한 요소는 PubMed, ClinicalTrials.gov, WHO 등을 포함한 여러 플랫폼(DOC Library, DOC Data, Doctor Evidence, DOC Label, DOC Search)으로 구성된 의료 증거 소프트웨어 및 서비스 회사인 Doctor Evidence 엔진 데이터베이스의 소스를 통해 검색되었다. 이러한 요소 내의 정보는 Th2 반응에 기초하여 세 가지 렌즈(집중, 중간, 및 광범위)에 따라 분류되었다. 예를 들어, 질환은 각각 Th2 경로에 대한 IL-4/IL-13 작용 매커니즘과의 직간접적 관계를 기반으로 집중 렌즈 또는 중간 렌즈에 할당되었으며, 더 넓은 범위의 염증 반응과 관련이 있는 경우 광범위 렌즈에 할당되었다. 집중 렌즈에서 광범위 렌즈로 이동하면 고려해야 할 지표의 범위가 늘어나고 분자 영향의 가능성이 줄어들었다. 광범위 렌즈의 적응증은 기계적 연결이 유사한 특성이 있는 환자 모집단을 식별하기 위한 기준을 충족할 만큼 충분히 구체적이지 않았기 때문에 결과적으로 분석에서 제외되었다. 따라서 집중 렌즈와 중간 렌즈에 대한 적응증만 실험에 포함되었다. 17개의 광범위한 시스템에 걸친 분석을 위해 208개의 적응증 최종 목록이 포함되었다.
특징 선택: Optum 데이터세트에서 사용 가능한 정보를 캡처하기 위해 광범위한 특징(환자 특성)이 선택되었다; 이어서 임상 전문가가 선택한 특징의 우선 순위를 지정하고 검증하여 모든 필수 변수가 포함되었는지와 변수 값이 임상적으로 타당한지를 확인했다. 적절한 경우 특정 특징은 유지되는 반면 다른 특징(특정 인구 통계)은 새로 생성되었다(도 4를 참조하여 후술되는 V1로 표시됨). 새로운 특징은 임상 입력, 인구 통계, 약물, 동반 질환, 절차, 및 면역학에 특정한 실험실 테스트 데이터에 기초하여 추가되었다. 맞춤형 특징 클래스가 생성되고 해당 분석에 반복적으로 추가되어(도 4를 참조하여 후술하는 V2 및 V3으로 표시됨) 데이터 완전성, 대표성을 높이고 질환 및 약물 반응의 중증도에 대한 더 많은 정보를 수집했다.
최종 데이터베이스에 있는 특징의 완전성을 보장하기 위해 강력한 접근 방식이 사용되었다. Optum 데이터베이스와 생성된 테이블에 걸쳐 환자 및 특징 매핑을 기반으로 하는 두 가지 검증 단계를 수행하여 특징이 올바르게 생성되었는지 확인했다. 먼저 Optum의 환자 특징이 데이터 테이블에 올바르게 매핑되었는지 확인하기 위해 하나 이상의 특징 패밀리가 있는 환자의 비율을 계산하고 이 수치가 Optum Humedica와 데이터 테이블에서 동일한지 여부를 확인했다. 둘째, 특징이 올바른 환자에 매핑되었는지 확인하기 위해 원시 Optum Humedica 데이터에서 생성된 데이터세트 범위의 10명의 무작위 환자를 추적하여 두 데이터세트에서 동일한 특징 매핑을 보장했다. 특징 검증으로 올바른 매핑을 입증한 후 2,700개의 특징을 포함시켜 1,700만 명의 환자에 대해 알고리즘을 실행했다.
클러스터링: 클러스터링 기술은 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특징에 의해 정의된 바에 따라 유사한 특성을 공유하는 환자를 함께 그룹화하는 데 사용되었다. 클러스터링은 환자의 특징을 기반으로 환자 간의 유사성을 구했다. 생성된 클러스터는 동일한 환자에게 존재하지 않더라도 조건 간의 상관관계를 발견하는 결과를 가져왔다. 결과의 임상 관련성을 보장하기 위해 프로세스의 다양한 단계에서 임상 입력을 포함하였다. 따라서, 질환 전문가의 임상 입력은 임상적으로 관련된 코호트의 생성, 임상적으로 관련된 특징의 포함 및 그룹화, 및 최종적으로 클러스터 검증 및 평가를 지원하였다. 특징이 일반 모집단에서 보다 더 빈번하게 발생하는 경우 클러스터에서 구별되는 것으로 식별되었다.
다중 대응 분석(MCA)은 특징의 차원을 줄이는 데 사용되었다. 이등분 K-평균을 사용하여 데이터를 500개의 클러스터로 분할하여 충분히 '견고한' 그러나 안정적인 클러스터의 환자를 적절하고 효과적으로 분리하고 면역 관련성을 나타내는 많은 클러스터를 적응증 스코어링에 사용되도록 하였다. 이 과정을 통해 식별된 클러스터는 임상 전문가에 의해 검증 및 평가되었다. 이러한 과정을 통해 클러스터를 해석할 수 없는 위험의 감소를 촉진하고 서로 다른 클러스터 간에 중복되는 특징이 없도록 했다. 클러스터링 접근 방식은 2,700개의 특징과 1,700만 명의 환자에서 실행되었다(도 4 참조). 알고리즘 종료 시 생성된 클러스터의 수는 500개였다(도 4).
신규 적응증의 식별(즉, 관련 환자 특성): 추가 평가, 임상 및 상업적 판단을 수행하여 우선 순위 신호의 최종 후보 목록을 얻고 클러스터 출력을 기반으로 클러스터에서 가장 임상적으로 관련된 적응증을 식별했다. 4가지 방법론적 단계가 사용되었다. 첫 번째 클러스터는 면역 강화, 안정성, 순도, 및 크기를 기준으로 순위가 매겨진 500개 클러스터 중 상위 60개 클러스터를 선택했다. 선택을 결정하기 위해 각 클러스터에 포함된 특징에 대해 세 가지 측정값(즉, 구별성, 각 클러스터 내에서 특징을 나타내는 환자의 수, 면역학 점수)이 계산되었다. "리프트 스코어"라고도 불리는 구별성은 나머지 모집단에 비해, 클러스터 내에서 특징이 얼마나 두드러지는지를 측정했다(예를 들어, 남성이 모집단의 50% 및 클러스터의 75%를 나타내는 경우, "리프트 스코어"는 1.5와 같음). 리프스 스코어가 1보다 크고(더 광범위한 모집단에 비해 예상보다 높은 비율로 클러스터에서 발생했음을 의미) 10% 초과의 환자에 나타나는 특징만 클러스터를 정의(및 명명)하고 클러스터의 주제를 개발하는 데 고려되었다. 또한 선택한 각 특징에는 유형(질환, 약물, 실험실 검사, 또는 절차) 및 면역학 관련성에 따라 점수가 부여되었다. 각 클러스터 내의 특징 점수를 합산하고 정규화했다. 이어서 클러스터는 50% 점수의 사전 정의된 임계값을 충족하는 경우 면역학 특이적으로 간주되었다. 두 번째 단계로 안정성, 순도, 및 환자 수에 따라 클러스터를 선택했다. 안정성은 4가지 방법을 사용하여 평가되었다: 1. 다른 크기의 데이터로 클러스터를 재생성, 2. 클러스터의 초기화 시드를 변경, 3. 생성된 클러스터의 수를 변경, 4. 훈련-테스트 방법 적용. 훈련 세트의 각 클러스터에 대해, 안정성은 테스트 세트에서도 함께 그룹화되는 환자의 최대 비율로 정의된다. 순도는 클러스터 내 환자의 MCA 구성요소의 클러스터 내 분산으로 측정되어 균질하고 조밀한 클러스터가 생성되었다. 클러스터의 안정성이 50% 초과이고 순도가 가장 높은 20%인 경우 분석에 포함된다. 또한, 이러한 특징이 나타난 환자의 수(10% 미만일 수 있음)에 관계없이, 주제 전문가가 핵심 클러스터 주제와 관련이 있는 것으로 판단한 모든 적응증은 평가를 위해 고려되었다. 이어서 이러한 신규 적응증은 세 번째 단계에서 두필루맙의 4가지 확립된 적응증(참조)(천식, 아토피 피부염, IgE 알레르기, 및 복합 면역 점수)과의 동시 발생 빈도를 기반으로 순위가 매겨졌다. 동시 발생은 적응증과 참조를 모두 포함하는 환자 가중치 클러스터의 비율을 계산하여 측정되었다. 마지막 단계에서 적응증의 최종 목록은 임상 및 상업적 타당성을 추가로 특성화했다. 임상 평가는 뚜렷한 임상 진단을 보이는 적응증을 포함했다. IL-4/IL-13 참조 순위를 기준으로 상위 30개에 없는 병태는 IL-4/IL-13 조절과 관련성이 좋지 않은 것으로 보여 삭제되었다. 상업적 평가는 예측 판매 및 경쟁자 자산에 대한 데이터를 사용할 수 있는 임상적으로 그럴듯한 적응증의 하위 집합에 대해서만 가능했다. 또한 상업적 평가를 위해 다음과 같은 여러 요소도 고려되었다: IL-4/IL-13 경로에 대한 링크(문헌에 존재하는지 여부에 관계없이), 적응증의 전세계 유병률, 및 적응증의 장애보정손실수명(DALY)(100,000년 손실수명).
결과: 도 4는 클러스터링에 사용되는 특징 벡터를 생성한 입력 데이터에 대한 정렬된 특징 목록을 도시한 도식이다. 특징 벡터는 MCA(Multiple Correspondence Analysis)를 사용하여 생성되었다. Optum Humedica에서 추출한 1,700만 명 환자의 최종 코호트를 분석하여 선택한 특징에 대한 데이터 완전성과 대표성을 평가했다. 중간 렌즈 모집단에서, 환자 코호트는 59%의 여성으로 구성되었으며 대부분이 백인(77%)이었고 최종 활성 시 평균 연령은 53세(SD=19세)이고 평균 추적 기간은 7.4년이었다. 환자들은 면역학적 병태로 급성 부비동염(25.2%), 상세불명의 알레르기성 비염(20.6%), 기타 및 상세불명의 천식(19.4%)에 대한 ICD10 코드를 가장 자주 보였다. 면역 관련 약물은 프레드니손(28.0%), 플루티카손 푸로에이트(22.2%), 및 메틸프레드니솔론(13.3%) 순으로 가장 많았고, 환자의 0.4%가 알레르겐 면역요법 주사와 베타2 당단백질 항체 측정을 받았다. 대부분의 환자는 백혈구수(70.8%), 절대호중구수(ANC)(64.3%), 절대림프구수(ALC)(63.8%) 검사를 받았다. 클러스터링 절차로 500개의 클러스터를 생성했으며(도 4 참조), 그 중 125개는 면역 상태가 풍부하고 안정적인 것으로 분류되었다. 또한, 이 125개 중 110개가 순수로 분류되었다. 이 중 클러스터당 가장 많은 환자 수를 포함하는 60개의 클러스터를 유지하고 임상적으로 관련 있는 신호에 대해 분석했다. 유효성 프로세스에 따라, 클러스터의 84%는 훈련-테스트 방법을 사용하여 매우 안정적인 것으로 간주되었으며 상위 20개 클러스터의 90% 및 99%가 데이터 테이블의 시드 위치 및 환자 수에 관계없이 각각 재생성되었다. 6개의 클러스터 주제는 클러스터에 포함된 특징을 기반으로 식별되었으며 V2 및 V3 반복에서도 부분적으로 재생성되었다: 다기관 면역학적 영향, 종양 형성, 천식 및 기타 과민증, 근골격 기능 장애, 심장 대사 스펙트럼, 부인과 및 임부 병태. 이 중 클러스터 평가를 통해 250개의 적응증을 선택하였다(표 8). 이 250개의 적응증은 천식, 아토피 피부염, 고면역글로불린 E(IgE) 증후군, 및 광범위한 종합 면역학 점수와 같은 4가지 참조 "면역학적 상태" 중 적어도 하나와의 동시 발생을 기준으로, 상위 30개 적응증을 식별하기 위해 순위가 매겨졌다. 순위는 도 6a 내지 6d에 나타나 있다. 4개의 참조 그룹의 적응증(연구자 주도 임상시험을 포함하여 이미 임상 시험의 일부로 알려진 적응증을 제외한 것)의 순위를 재지정하여 도 7a 내지 7d에 도시된 목록을 생성하였다. 이탤릭체 적응증은 둘 이상의 비교군에 나타난다. 이 네 가지 목록을 비교하여 추가 검토를 위해 우선 순위를 지정해야 하는 신규 적응증을 고려하는 데 사용했다. 이에 따라, 86개의 적응증 목록이 가장 높은 우선 순위로 식별되었다(표 9).
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
86개 적응증 목록(표 9)은 임상 및 상업적 타당성을 추가로 특성화했다; 이 중 몇몇은 아직 뚜렷한 임상 진단을 나타내지 않았거나 IL-4/IL-13 조절에 대한 임상적 근거를 제대로 밝히지 못했고 다른 일부는 상업적 평가 정보를 쉽게 얻지 못했다. 많은 적응증이 프로젝트 팀에서 이미 Dupixent®의 후속 적응증으로 고려되었다.
기계 학습 방법으로 식별 및 특성화된 적응증
병태 치료 부위
상세불명 부위의 상기도 과민성 반응 호흡기
아나필락시스 알레르기
기타 여성 골반 염증성 질환 산부인과
편도선 및 아데노이드의 만성 질환 이비인후과
아데노이드의 비대 이비인후과
자궁내막증 산부인과
자궁경부염증 산부인과
기타 및 상세불명의 알레르기 알레르기
코 및 비강의 기타 명시된 장애 이비인후과
호산구성 대장염 위장병학
알레르기 및 식이성 위장염 및 대장염 위장병학
호산구성 위염 또는 위장염 위장병학
난관염 및 난소염 산부인과
급성 림프절염 감염성 질환
비화농성 중이염 이비인후과
간질성 방광염(만성) 비뇨기과
자궁경부 상피내암 종양학
알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 호흡기
혈관신경성 부종(최초 발병) 알레르기
만성 세뇨관-간질성 신염 신장
급성 부비동염 호흡기
호산구 증가증 류마티스
알레르기성 비염 알레르기
결절성 다발동맥염 및 관련 질환 류마티스
고면역글로불린 E[Ige] 증후군 면역학
근염 류마티스
감염 후 및 반응성 관절병증 류마티스
여드름 피부과
다형 홍반 피부과
장미색 비강 피부과
봄철 결막염 알레르기
수포성 표피박리증 피부과
눈꺼풀 습진성 피부염 피부과
눈꺼풀 알레르기 피부염 피부과
전신 비만세포증 혈액학
피부 및 피하 조직의 혈관종 피부과
발한이상[물질 습진] 피부과
편평 태선 피부과
포진성 피부염 피부과
주사비 피부과
흉터 탈모[반흔성 탈모] 피부과
이경화증 이비인후과
B세포 수가 낮거나 정상인 중증 복합 면역결핍증[SCID] 면역학
멜라닌 세포 모반 피부과
안면 육아종[호산구성 피부 육아종] 피부과
박리성 피부염 피부과
기타 명시된 피부염 피부과
에크린 땀샘 장애 피부과
지루성 피부염 피부과
만성 거대 유두 결막염 알레르기
상세불명의 피부염 피부과
공막염 류마티스
일광 두드러기 피부과
화학 물질, 가스, 연기, 및 증기로 인한 기타 호흡기 병태 호흡기
소양증 피부과
백반증 피부과
만성 비염, 비인두염, 및 인두염 호흡기
결절성 홍반 피부과
달리 분류되지 않은 기타 모종증 피부과
스티븐스-존슨 증후군 피부과
결합 조직의 기타 명시된 전신 침범 류마티스
괴저성 농피증 피부과
펠티 증후군 류마티스
이식편대숙주병 혈액학
성인 발병 스틸병 류마티스
달리 분류되지 않은 면역 기전과 관련된 기타 명시된 장애 면역학
단핵구 백혈병 종양학
골수성 백혈병_일반 종양학
유양돌기염 및 관련 병태 이비인후과
외인성 알레르기성 폐포염 호흡기
만성 골수증식성 질환 종양학
단순 및 점액농성 만성 기관지염 호흡기
기타 형태적 변화를 동반한 재발성 및 지속적 혈뇨 신장
다발성 경화증 신경학
소아 류마티스 관절염 류마티스
보그트-고야나기 증후군 신경학
미만성 갑상선종을 동반한 갑상선 중독증 내분비학
궤양성 대장염 위장병학
근위축 측삭 경화증 신경학
유방의 악성 종양 종양학
자가면역 갑상선염 내분비학
만성 비인두염 호흡기
시신경 척수염[데빅] 신경학
유방 상피내암 종양학
전립선의 악성 종양 종양학
외이염 이비인후과
실시예 2: "두필루맙-유사" 환자 프로파일을 가진 환자에 대한 약물 용도 변경의 확장
실시예 1에서, IL-4/IL-13 경로의 신규 적응증을 식별하기 위한 실제 데이터(RWD) 기반 접근 방식이 약 1,700만 대상체군("I군")에서 수행되었다. 실시예 1에서 식별된 86개의 적응증이 IL-4/IL-13 경로를 표적으로 하는 것으로 알려진 약물이 참조로 사용되는 경우 식별된 적응증을 대표한다는 것을 확인하기 위해, 더 큰 모집단 코호트("II군")는 실시예 1과 동일한 기준을 사용하고 2014년부터 2019년까지의 Optum Humedica의 데이터를 사용하여 생성되었으며 여기에는 추가 1년의 환자 기록이 포함된다. 이 코호트에는 1,900만 명의 환자가 포함되었다. Dupilumab(Dupixent®)은 IL-4/IL-13 경로를 표적으로 하며 미국과 유럽에서 아토피 피부염, 천식 및 비용종증을 동반한 만성 비부비동염 치료에 승인되었습니다. 실시예 1(즉, I군)과 비교하여 II군에는 사용 가능한 추가 연도의 데이터로 인해 두필루맙으로 치료된 더 많은 대상체가 포함되었다("dupi-treated" 플래그로 식별됨). 이 두 번째 연구는 "참조가 두필루맙 치료 환자 프로파일인 경우 실시예 1의 연구에서 식별된 86개 적응증에 대해 어떤 수준의 지원이 있습니까?"라는 질문에 답하는 것을 목표로 했다.
두필루맙 치료 또는 두필루맙 적격 또는 잠재적 적격 환자를 나타내는 코호트를 생성하기 위해 기계 학습 방법을 사용하여 "두필루맙 유사"(즉, "dupi-like") 환자를 표시했다. II군의 대상체 코호트는 두 개의 데이터세트로 분할되었다: 하나는 코호트의 80%로 훈련 세트를 만들고 다른 하나는 코호트의 20%로 테스트세트를 만듬(도 8 참조). 각 데이터 세트에서 "dupi-treated" 플래그가 있는 대상체는 양성 대조군으로 사용되었다.각 데이터 세트(코호트의 80% 및 코호트의 20%)에서 dupi-treated 플래그가 없는 대상체("dupi-not-treated")는 "dupi-not-treated":"dupi-treated" 비율이 10:1이 될 때까지 무작위로 제거되었다. 실시예 1의 2,700개 특징 중 2,500개를 기반으로 정의된 MCA 구성요소를 사용하여 "dupi-like" 환자 프로파일을 예측하기 위해 80% 코호트에서 예측 모델을 훈련했다.
"최고 예측 모델"을 달성한 최고 모델과 하이퍼파라미터를 선택한 후, 식별된 "최고 예측 모델"을 나머지 20%의 코호트에 대해 테스트했다. 코호트 테스트 데이터세트의 나머지 20%에서, 모델은 "dupi-treated" 대상체와 마찬가지로 두필루맙에 대한 수용 가능성이 있는 "dupi-not-treated" 대상체를 예측했다(즉, 민감하지 않은 정밀한 임계값 0.1에 대해 재현율은 0.7이고 정밀도는 0.4임). 이 "최고 예측 모델"을 사용하여 실시예 1(I군)의 1,700만 명의 환자 코호트에서 "dupi-like" 플래그가 생성되었다. "dupi-like" 플래그를 사용하여 실시예 1에 제공된 250개 적응증 목록을 다시 순위 지정하여 "dupi-like" 플래그("dupi-like 적응증 목록')와의 동시 발생을 기반으로 상위 30개 적응증 목록을 식별했다(표 9 참조).
실시예 3: 실시예 1에서 식별된 적응증과 실시예 2에서 식별된 적응증의 비교
실시예 1은 두필루맙을 수용할 것으로 예측되는 86개 적응증의 목록을 제공했다. 실시예 2는 두필루맙을 수용할 것으로 예측되는 30개 적응증의 목록을 제공했다(표 10 참조). 표 10에 나타난 바와 같이, 상위 30개 순위 적응증 중 24개는 실시예 1에서 사용된 4개의 참조군에서 상위 30개 순위 적응증과 중첩되며, 이는 각 전략이 두필루맙과 같은 IL-4 억제제를 사용한 치료를 수용할 수 있는 일관된 적응증 목록을 제공함을 시사한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
기타 양태
본 개시를 발명의 상세한 설명과 함께 설명하였지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 개시의 범위를 설명하기 위한 것이지 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 다음 청구범위의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Sanofi Biotechnology <120> METHODS FOR TREATING DIGITALLY-IDENTIFIED IL-4/IL-13 RELATED DISORDERS <130> 37488-0781WO1 and 37488-0781001 <140> US 62/945,807 <141> 2019-12-09 <140> US 63/028,919 <141> 2020-05-22 <140> EP 20315280.6 <141> 2020-05-29 <140> EP 20315281.4 <141> 2020-05-29 <140> EP 20315450.5 <141> 2020-11-13 <160> 19 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha HC CDR1 <400> 1 Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha HC CDR2 <400> 2 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha HC CDR3 <400> 3 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15 Asp Val <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha LC CDR1 <400> 4 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha LC CDR2 <400> 5 Leu Gly Ser 1 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha LC CDR3 <400> 6 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha HC CDR1 <400> 7 ggattcacct ttagagacta tgcc 24 <210> 8 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha HC CDR2 <400> 8 attagtggtt ccggtggtaa caca 24 <210> 9 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha HC CDR3 <400> 9 gcgaaagatc gactctctat aacaattcgc ccacgctatt atggtttgga cgtc 54 <210> 10 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha LC CDR1 <400> 10 cagagcctcc tgtatagtat tggatacaac tat 33 <210> 11 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha LC CDR2 <400> 11 ttgggttct 9 <210> 12 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha LC CDR3 <400> 12 atgcaagctc tacaaactcc gtacact 27 <210> 13 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha Heavy chain variable region <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 14 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha Light chain variable region <400> 14 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 15 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha Heavy chain variable region <400> 15 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag gctctggatt cacctttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatct attagtggtt ccggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372 <210> 16 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> misc_feature <223> Anti-IL-4R-alpha Light chain variable region <400> 16 gacatcgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctccttatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggttt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 17 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha Heavy Chain <400> 17 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly 450 <210> 18 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> part of peptide that binds IL-4R <220> <221> MISC_FEATURE <223> Anti-IL-4R-alpha Light Chain <400> 18 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 19 <211> 207 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Human IL-4R <400> 19 Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile 1 5 10 15 Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu 20 25 30 Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr 35 40 45 Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu 50 55 60 Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala 65 70 75 80 Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val 85 90 95 Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp 100 105 110 Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu 115 120 125 Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro 130 135 140 Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg 145 150 155 160 Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val 165 170 175 Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro 180 185 190 Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His 195 200 205

Claims (39)

  1. 항-인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα) 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 항-IL-4Rα 항체로 치료하는 방법으로서,
    (a) 복수의 환자의 의료 기록을 나타내는 데이터 집합에서 IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계;
    (b) 컴퓨터 시스템을 통해, IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성에 따라, 복수의 환자로부터 환자의 하위집합(하위집합은 특성 또는 복수의 특성을 포함함)을 클러스터링 하는 단계;
    (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계;
    (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계(단, IL-4Rα 관련 장애는 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염, 땅콩 알레르기, 잔디 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 결절성 양진, 수포성 천포창, 만성 특발성 두드러기(CSU), 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)으로 이루어진 군에서 선택되지 않음); 및
    (e) 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고,
    항-IL-4Rα 항체는
    서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1;
    서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2;
    서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3;
    서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1;
    서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및
    서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함하는, 방법.
  2. IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 항-IL-4Rα 항체로 치료하는 방법으로서,
    (a) 환자 집합에서 특성 또는 복수의 특성을 선택하는 단계;
    (b) 컴퓨터 시스템을 통해, 특성 또는 복수의 특성에 따라, 특성 또는 복수의 특성(특성 또는 복수의 특성은 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상과 관련되거나 이러한 장애에 취약하다고 판단됨)을 갖는 환자의 하위집합을 클러스터링 하는 단계;
    (c) IL-4/IL-13 경로와 관련된 특성 또는 복수의 특성과 관련된 증상에 기초하여, (b) 단계에서 클러스터링된 환자의 하위집합에서 IL-4Rα 관련 장애를 식별하는 단계;
    (d) (c) 단계에서 식별된 IL-4Rα 관련 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체를 선택하는 단계; 및
    (e) 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고,
    항-IL-4Rα 항체는
    서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1;
    서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2;
    서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3;
    서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1;
    서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및
    서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, IL-4Rα 관련 장애는 피부 관련 장애, 알레르기 반응, 천식, 관절염, 코 관련 장애, 폐 관련 장애, 혈액 관련 장애, 눈 관련 장애, 식도 관련 장애, 위장 관련 장애, 신장 관련 장애, 전립선 관련 장애, 가와사키병, 갑상선 관련 장애, 혈관 관련 장애, 임신 관련 장애, 또는 암인, 방법.
  4. 항-인터루킨-4 수용체 알파(항-IL-4Rα) 항체로 대상체를 치료하는 방법으로서, 피부 관련 장애, 알레르기 반응, 천식, 관절염, 코 관련 장애, 폐 관련 장애, 혈액 관련 장애, 눈 관련 장애, 식도 관련 장애, 위장 관련 장애, 신장 관련 장애, 전립선 관련 장애, 가와사키병, 갑상선 관련 장애, 혈관 관련 장애, 임신 관련 장애, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 적어도 하나의 증상을 나타내거나 이러한 장애에 취약하다고 판단되는 대상체에 항-IL-4Rα 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하고,
    항-IL-4Rα 항체는
    서열번호 1(GFTFRDYA)의 가변 중쇄 CDR1;
    서열번호 2(ISGSGGNT)의 가변 중쇄 CDR2;
    서열번호 3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)의 가변 중쇄 CDR3;
    서열번호 4(QSLLYSIGYNY)의 가변 경쇄 CDR1;
    서열번호 5(LGS)의 가변 경쇄 CDR2; 및
    서열번호 6(MQALQTPYT)의 가변 경쇄 CDR3를 포함하는, 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 피부 관련 장애는 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 포진성 피부염, 다한증 습진, 만성 손 습진, 화폐상 피부염, 경피증, 전신 경피증, 비후성 반흔, 두드러기, 피부 감염, 원형 탈모증, 결절성 양진, 수포성 천포창, 니트레토(Netherton) 증후군, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 알레르기 반응은 유제품, 계란, 밀, 콩, 옥수수, 생선, 조개류, 땅콩, 견과류, 쇠고기, 닭고기, 귀리, 보리, 돼지고기, 강낭콩, 사과, 파인애플, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 식품에 대한 과민증인, 방법.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 알레르기 반응은 곤충 독, 식물 유래 물질, 화학 물질, 약물, 동물 비듬, 또는 이들의 조합에 대한 과민증인, 방법.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, IL-4Rα 관련 장애는 천식인, 방법.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서, IL-4Rα 관련 장애는 관절염인, 방법.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 코 관련 장애는 비용종, 부비동염, 비염, 또는 이들의 조합인, 방법.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서, 폐 관련 장애는 폐섬유증 또는 폐경변증인, 방법.
  12. 제3항 또는 제4항에 있어서, 폐 관련 장애는 만성 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알레르기성 기관지폐 균증, 만성 폐쇄성 폐질환, 블레오마이신 유발성 폐렴 및 섬유증, 폐포 단백증, 성인 호흡곤란 증후군, 유육종증, 결핵, 아스피린 과민성 호흡기 질환, 또는 이들의 조합인, 방법.
  13. 제3항 또는 제4항에 있어서, 혈액 관련 장애는 겸상적혈구병, 척-스트라우스 증후군, 자가면역 림프증식성 증후군, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 항인지질항체 증후군(APS), 자가면역 용혈성 빈혈, 또는 이들의 조합인, 방법.
  14. 제3항 또는 제4항에 있어서, 눈 관련 장애는 쇼그렌 증후군, 자가면역 포도막염, 자가면역 림프증식성 증후군, 안구건조증, 안검염, 안검결막염, 반흔성 유천포창, 무렌 각막궤양, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 교감성 안염, 수정체과민성 내안구염, 건성 각결막염(KCS), 아토피 각결막염(AKC), 또는 이들의 조합인, 방법.
  15. 제3항 또는 제4항에 있어서, 식도 관련 적응증은 바레트 식도, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 이완불능증, 위식도 역류 질환(GERD), 또는 이들의 조합인, 방법.
  16. 제3항 또는 제4항에 있어서, 위장 관련 장애는 궤양성 대장염, 휘플병, 베체트병, 베게너 육아종증 GERD, 또는 이들의 조합인, 방법.
  17. 제3항 또는 제4항에 있어서, 신장 관련 장애는 신장증, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 또는 이들의 조합인, 방법.
  18. 제3항 또는 제4항에 있어서, 전립선 관련 장애는 양성 전립선 비대증, 만성 전립선염 증후군, 또는 이들의 조합인, 방법.
  19. 제3항 또는 제4항에 있어서, IL-4Rα 관련 장애는 가와사키병인, 방법.
  20. 제3항 또는 제4항에 있어서, 임신 관련 장애는 전자간증, 항인지질 증후군, 면역 혈소판 감소증, 또는 이들의 조합인, 방법.
  21. 제3항 또는 제4항에 있어서, 암은 피부 T세포 림프종인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, IL-4Rα 관련 장애는 표 9 또는 표 10에 나열된 병태인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 또는 경막외 투여인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하 투여인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 프리필드(pre-filled) 시린지를 통해 수행되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 프리필드 펜을 통해 수행되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 자동주사기를 통해 수행되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 다회 용량으로 투여되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 2회 용량으로 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 환자 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 10 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 제2 치료제는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 가용성 사이토카인 수용체, IgE 길항제, 항천식 약물, 또는 체크포인트 억제제인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 항천식 약물은 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 제제, 베타 작용제, 류코트리엔 길항제, 크산틴, 플루티카손, 살메테롤, 또는 알부테롤인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 또는 CTLA-4 길항제인, 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여 전에 투여되는, 방법.
  38. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여와 동시에 투여되는, 방법.
  39. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-4Rα 항체는 제2 치료제 투여 후에 투여되는, 방법.
KR1020227023391A 2019-12-09 2020-12-08 디지털 식별된 il-4/il-13 관련 장애의 치료 방법 KR20220110829A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962945807P 2019-12-09 2019-12-09
US62/945,807 2019-12-09
US202063028919P 2020-05-22 2020-05-22
US63/028,919 2020-05-22
EP20315281.4 2020-11-02
EP20315281.4A EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2020-11-02 Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
EP20315450 2020-11-13
EP20315450.5 2020-11-13
PCT/US2020/063835 WO2021119028A1 (en) 2019-12-09 2020-12-08 Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220110829A true KR20220110829A (ko) 2022-08-09

Family

ID=76330470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227023391A KR20220110829A (ko) 2019-12-09 2020-12-08 디지털 식별된 il-4/il-13 관련 장애의 치료 방법

Country Status (11)

Country Link
US (4) US11723974B2 (ko)
EP (1) EP4073810A1 (ko)
JP (1) JP2023504204A (ko)
KR (1) KR20220110829A (ko)
CN (1) CN115461818A (ko)
AU (1) AU2020399975A1 (ko)
BR (1) BR112022011098A2 (ko)
CA (1) CA3161037A1 (ko)
IL (1) IL293487A (ko)
MX (1) MX2022006992A (ko)
WO (1) WO2021119028A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3470432T3 (pl) 2012-08-21 2022-02-07 Sanofi Biotechnology Sposoby leczenia lub zapobiegania astmie przez podawanie antagonisty IL-4R
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
KR20220070544A (ko) 2014-02-28 2022-05-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 피부 감염의 치료 방법
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
CA3132587A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
SG11202113312VA (en) 2019-08-05 2021-12-30 Regeneron Pharma Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
CA3235380A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Elizabeth Laws Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
ES2614260T3 (es) 2000-05-26 2017-05-30 Immunex Corporation Uso de anticuerpos contra el receptor de interleuquina-4 y composiciones de los mismos
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
EP2769992B1 (en) 2006-10-02 2020-12-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
CA2813587C (en) 2010-10-06 2019-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
PL3470432T3 (pl) 2012-08-21 2022-02-07 Sanofi Biotechnology Sposoby leczenia lub zapobiegania astmie przez podawanie antagonisty IL-4R
RU2698907C2 (ru) 2012-09-07 2019-09-02 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения атопического дерматита с помощью антагониста il-4r
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
EP3010539B1 (en) 2013-06-21 2019-07-24 Sanofi Biotechnology Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
EP3107575B1 (en) 2014-02-21 2021-09-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
KR20220070544A (ko) 2014-02-28 2022-05-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 피부 감염의 치료 방법
CA2967602A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
EP3416685A1 (en) 2016-02-19 2018-12-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an il-4r antagonist
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
US10485844B2 (en) 2016-09-22 2019-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
HUE064655T2 (hu) 2017-10-30 2024-04-28 Sanofi Biotechnology IL-4R antagonista asztma kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban
US11376261B2 (en) 2017-12-18 2022-07-05 University Of Cincinnati Methods for diagnosing and managing treatment of atopic dermatitis

Also Published As

Publication number Publication date
US20230364231A1 (en) 2023-11-16
AU2020399975A1 (en) 2022-07-28
EP4073810A1 (en) 2022-10-19
IL293487A (en) 2022-08-01
US20210220470A1 (en) 2021-07-22
US11723974B2 (en) 2023-08-15
CN115461818A (zh) 2022-12-09
JP2023504204A (ja) 2023-02-01
US20240009305A1 (en) 2024-01-11
WO2021119028A1 (en) 2021-06-17
US20240000931A1 (en) 2024-01-04
MX2022006992A (es) 2022-07-13
CA3161037A1 (en) 2021-06-17
BR112022011098A2 (pt) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11723974B2 (en) Methods for treating digitally identified IL-4/IL-13-related disorders by administering an anti-IL4R-alpha antibody
US11214621B2 (en) Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
Menter et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 6. Guidelines of care for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: case-based presentations and evidence-based conclusions
RU2698907C2 (ru) Способы лечения атопического дерматита с помощью антагониста il-4r
CN111437387A (zh) 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
Gastaminza et al. Efficacy and safety of omalizumab (Xolair) for cholinergic urticaria in patients unresponsive to a double dose of antihistamines: a randomized mixed double-blind and open-label placebo-controlled clinical trial
Morris-Jones ABC of Dermatology
Xue et al. Overexpression of interleukin-23 and interleukin-17 in the lesion of pemphigus vulgaris: a preliminary study
CN109562115A (zh) 使用抗-il-13抗体治疗il-13活性在其中有害的疾病的方法
de la Brassinne et al. PSORIASIS: STATE OF THE ART 2013: Part II: Therapeutics
JP2021530438A (ja) 乾癬の治療のための組成物及び方法
EP3992974A1 (en) Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
Burns et al. Pediatric psychodermatology: a clinical manual of child and adolescent psychocutaneous disorders
Laureano et al. Unilateral oral mucous membrane pemphigoid: refractory atypical presentation successfully treated with intravenous immunoglobulins
Tyrogalas et al. Shernaz Walton, Katherine Walton, Vanessa Smith
Sekerel et al. The many faces of pediatric urticaria
Aravind Baskar Clinical study of Profile of Adolescent Dermatoses and their Effect on Quality Of Life in Adolescents: Prospective Observational study in a Tertiary Care Hospital in South India
Abraham Autologous Serum Skin Test in Chronic Idiopathic Urticaria
WO2020207724A1 (en) Method of treating fumaric acid ester-resistant plaque psoriasis
Bergstrom et al. 100 questions & answers about psoriasis
Feinberg et al. Perspectives on management of pediatric dermatologic disorders
Lee et al. E-POSTER DISPLAY
TW202041536A (zh) 藉由投與il-4r拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法
Bucolo et al. Head and Neck Psoriasis
Genel et al. Therapeutic Perspectives on the Treatment of Urticaria Associated with Angioedema

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination