CN115461818A - 治疗数字鉴定的il-4/il-13相关障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用抗IL‑4Rα抗体及其片段治疗各种障碍的方法。

Description

治疗数字鉴定的IL-4/IL-13相关障碍的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月9日提交的美国临时专利申请号62/945,807、2020年5月22日提交的美国临时专利申请号63/028,919、2020年5月29日提交的欧洲专利申请号20315280.6、2020年5月29日提交的欧洲专利申请号20315281.4和2020年11月13日提交的欧洲专利申请号20315450.5的优先权和权益，将其内容和公开内容通过引用以其整体并入本文。
序列表的引用
本申请含有序列表，将所述序列表通过引用以其整体特此并入。在2020年12月1日创建的所述文件作为名为37488-0781_Sequence_Listing.txt的txt文件被包括在内，其大小为15.589千字节。
技术领域
本公开文本涉及用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗各种障碍。
背景技术
白细胞介素-4(IL-4，也称为B细胞刺激因子或BSF-1)响应于针对表面免疫球蛋白的低浓度抗体刺激B细胞增殖。IL-4具有广谱生物活性，包括T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞的生长刺激。IL-4诱导静息B细胞中II类主要组织相容性复合体分子的表达，并增强由刺激的B细胞对IgE和IgG1同种型的分泌。IL-4的生物活性由IL-4的特异性细胞表面受体，即人IL-4受体α(hIL-4R)介导。
作为多效性细胞因子的白细胞介素-13(IL-13)通过IL-13Ra1/IL-4Rα复合物起作用以诱导激活应答，从而促成炎性疾病。IL-13参与B细胞成熟和分化的几个阶段；IL-13上调CD23和MHC II类表达，并促进B细胞的IgE同种型转换。IL-13还下调巨噬细胞活性，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生。
度匹鲁单抗是抑制IL-4和白细胞介素-13(IL-13)信号传导的抗IL-4Rα单克隆抗体。度匹鲁单抗目前用于治疗患有中度至重度特应性皮炎的12岁以上患者，所述患者的疾病不能用外用处方疗法充分控制或那些疗法不建议使用。它还用作患有中度至重度哮喘的患者和患有慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病的患者的附加维持治疗。仍然需要使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗其他障碍。
发明内容
本公开文本至少部分地基于可用抗IL-4Rα抗体(如度匹鲁单抗)治疗的新障碍的发现。至少最初使用能够分析大量患者群体数据并预测使用抗4Rα抗体的治疗的治疗结局的新型计算方法来鉴定本文所述的可治疗障碍。
因此，本文公开了用抗白细胞介素-4受体抗体治疗展现出抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者的方法。在一些情形下，所述方法包括向展现出抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，所述方法包括(a)鉴定用抗IL-4Rα抗体治疗的受试者和(b)向所述受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，鉴定用于治疗的受试者包括(a)在一组患者中选择一个特征或多个特征；(b)根据所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类，其中所述一个特征或所述多个特征与IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍相关；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的患者子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；和(d)选择展现出步骤(c)中鉴定的IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者。
在一些情形下，所述方法包括将受试者鉴定为用抗IL-4Rα抗体治疗抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的候选者，其包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。
在一些情形下，所述方法包括将受试者鉴定为用抗IL-4Rα抗体治疗抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的候选者，其包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者。在一些情形下，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，所述方法包括将受试者鉴定为用抗IL-4Rα抗体治疗抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的候选者，其包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。在一些情形下，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，公开了一种用抗白细胞介素-4受体抗体治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)在一组患者中选择一个特征或多个特征；(b)根据所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类，其中所述一个特征或所述多个特征与IL-4R相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4R相关障碍相关；以及(c)向展现出IL-4R相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4R相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4R抗体，其中所述抗IL-4R抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，抗IL-4R抗体是抗IL-4Rα抗体。在一些情形下，抗IL-4R抗体是度匹鲁单抗。在一些情形下，IL-4R相关障碍是IL-4Rα相关障碍。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是表9或表10中所列的病症。本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)在一组患者中选择一个特征或多个特征；(b)根据所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类，其中所述一个特征或所述多个特征与IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍相关；以及(c)向展现出IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ IDNO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，其中所述IL-4Rα相关障碍易于通过机器学习方法选择。在一些情形下，所述方法包括(a)在代表多名患者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的患者子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择步骤(c)中鉴定的IL-4Rα相关障碍，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。在一些情形下，抗IL-4Rα抗体包含SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，将抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体用于预防IL-4Rα相关障碍。在一些情形下，使用本文公开的方法将抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体用于预防IL-4Rα相关障碍。在一些情形下，将抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体用于治疗IL-4Rα相关障碍。在一些情形下，使用本文公开的方法将抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体用于治疗IL-4Rα相关障碍。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是以下中的一种：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)或其任何组合。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是特应性皮炎。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是哮喘。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是嗜酸性食管炎。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是花生过敏。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是草过敏。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是结节性痒疹。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是大疱性类天疱疮。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是慢性自发性荨麻疹(CSU)。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。
在一些情形下，公开了用于预防或治疗皮肤相关障碍的抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体，所述皮肤相关障碍选自扁平苔藓、脂溢性皮炎、日光性荨麻疹、白癜风和汗疱性湿疹，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ IDNO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，预防或治疗皮肤相关障碍包括向展现出皮肤相关障碍的至少一种症状或被确定为易患皮肤相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体。
在一些情形下，抗IL-4Rα抗体包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一些情形下，皮肤相关适应证是扁平苔藓。在一些情形下，皮肤相关适应证是脂溢性皮炎。在一些情形下，皮肤相关适应证是日光性荨麻疹。在一些情形下，皮肤相关适应证是白癜风。在一些情形下，皮肤相关适应证是汗疱性湿疹。在一些情形下，受试者是人。在一些情形下，施用是皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内或硬膜外施用。在一些情形下，施用是皮下施用并通过预填充注射筒、预填充笔或自动注射器进行。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以多剂量施用。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以两个剂量施用。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些情形下，所述方法还包括施用第二治疗剂。在一些情形下，第二治疗剂是第二抗体或其抗原结合片段、可溶性细胞因子受体、IgE拮抗剂、抗哮喘药物或检查点抑制剂。在一些情形下，抗哮喘药物是皮质类固醇、非甾体药剂、β激动剂、白三烯拮抗剂、黄嘌呤、氟替卡松、沙美特罗或阿布叔醇。在一些情形下，检查点抑制剂是PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂或CTLA-4拮抗剂。在一些情形下，在施用第二治疗剂之前、并行或之后施用抗IL-4Rα抗体。
在一些情形下，本文公开了用于预防或治疗IL-4Rα相关障碍的抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体，其中所述IL-4Rα相关障碍易于通过机器学习方法选择，所述机器学习方法包括：(a)在代表多名患者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择步骤(c)中鉴定的IL-4Rα相关障碍，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)；并且其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，预防或治疗IL-4Rα相关障碍包括向展现出IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体。在一些情形下，抗IL-4Rα抗体包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍为皮肤相关障碍、过敏反应、关节炎、鼻相关障碍、肺相关障碍、血液相关障碍、眼相关障碍、食管相关障碍、胃肠相关障碍、肾脏相关障碍、前列腺相关障碍、川崎病、甲状腺相关障碍、血管相关障碍、妊娠相关障碍或癌症。
在一些情形下，皮肤相关障碍选自：汗疱性湿疹、扁平苔藓、脂溢性皮炎、日光性荨麻疹、白癜风、痤疮、多形性红斑、玫瑰糠疹、大疱性表皮松解、疱疹样皮炎、过敏性接触性皮炎、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、系统性硬皮病、肥厚性瘢痕、皮肤感染、斑秃和内瑟顿综合征。
在一些情形下，过敏反应选自：对乳制品、蛋、小麦、大豆、玉米、鱼、贝类、坚果、牛肉、鸡肉、燕麦、大麦、猪肉、青豆、苹果或菠萝的超敏反应；以及对昆虫毒液、植物来源的材料、化学品、药物或动物皮屑的超敏反应。
在一些情形下，肺相关障碍选自：肺纤维化、肺硬化、慢性纤维化肺病、囊性纤维化、变应性支气管肺真菌病、博来霉素诱导的肺病和纤维化、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征、结节病、结核病或阿司匹林加重的呼吸系统疾病。
在一些情形下，血液相关障碍选自：镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征、其组合、自身免疫性淋巴增殖综合征、狼疮(系统性红斑狼疮)、抗磷脂抗体综合征(APS)和自身免疫性溶血性贫血。
在一些情形下，眼相关障碍选自：舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性淋巴增殖综合征、特应性角膜结膜炎(AKC)、干眼、睑缘炎、睑缘结膜炎、瘢痕性类天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、福格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、交感性眼炎、晶状体过敏性眼内炎和干燥性角膜结膜炎(KCS)。
在一些情形下，食管相关障碍或胃肠相关障碍选自巴雷特食管、嗜酸性胃炎、失弛缓症、胃食管反流病(GERD)、溃疡性结肠炎、惠普尔病和白塞氏病或韦格纳肉芽肿病。在一些情形下，肾脏相关障碍选自：肾病、肾小球肾炎和肺出血肾炎综合征。在一些情形下，前列腺相关障碍是良性前列腺增生(BPH)或慢性前列腺炎综合征。
在一些情形下，癌症是皮肤T细胞淋巴瘤。
在一些情形下，甲状腺相关障碍为桥本病或格雷夫斯病。
在一些情形下，血管相关疾病是血管炎、结节性多动脉炎、狼疮或抗磷脂抗体综合征(APS)。
在一些情形下，妊娠相关障碍选自抗磷脂综合征、免疫性血小板减少症和先兆子痫。
在一些情形下，受试者是人。在一些情形下，施用是皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内或硬膜外施用。在一些情形下，施用是皮下施用并通过预填充注射筒、预填充笔或自动注射器进行。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以多剂量施用。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以两个剂量施用。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些情形下，所述方法还包括施用第二治疗剂。在一些情形下，第二治疗剂是第二抗体或其抗原结合片段、可溶性细胞因子受体、IgE拮抗剂、抗哮喘药物或检查点抑制剂。在一些情形下，抗哮喘药物是皮质类固醇、非甾体药剂、β激动剂、白三烯拮抗剂、黄嘌呤、氟替卡松、沙美特罗或阿布叔醇。在一些情形下，检查点抑制剂是PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂或CTLA-4拮抗剂。在一些情形下，在施用第二治疗剂之前、并行或之后施用抗IL-4Rα抗体。
在一些情形下，抗IL-4Rα抗体包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是过敏反应。在一些情形下，过敏反应是对乳制品、蛋、小麦、大豆、玉米、鱼、贝类、花生、坚果、牛肉、鸡肉、燕麦、大麦、猪肉、青豆、苹果和菠萝的超敏反应。在一些情形下，过敏反应是对昆虫毒液、植物来源的材料、化学品、药物或动物皮屑的超敏反应。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是关节炎。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是哮喘。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是鼻相关障碍。在一些情形下，鼻相关障碍是鼻息肉病。在一些情形下，鼻相关障碍是鼻窦炎。在一些情形下，鼻相关障碍是鼻炎。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是肺相关障碍。在一些情形下，肺相关障碍是肺纤维化或肺硬化。在一些情形下，肺相关障碍选自慢性纤维化肺病、囊性纤维化、变应性支气管肺真菌病、慢性阻塞性肺疾病、博来霉素诱导的肺病和纤维化、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征、结节病、结核病、阿司匹林加重的呼吸系统疾病或其组合。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是血液相关障碍。在一些情形下，血液相关障碍是镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征或其组合。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是眼相关障碍。在一些情形下，眼相关障碍选自舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性淋巴增殖综合征、特应性角膜结膜炎或其组合。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是食管相关障碍。在一些情形下，食管相关障碍选自巴雷特食管、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎或其组合。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是皮肤相关适应证。在一些情形下，皮肤相关障碍选自特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、汗疱性湿疹、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、系统性硬皮病、肥厚性瘢痕、荨麻疹、皮肤感染、斑秃、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、内瑟顿综合征或其组合。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是胃肠相关障碍。在一些情形下，胃肠相关障碍是溃疡性结肠炎或惠普尔病。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是肾脏相关障碍。在一些情形下，肾脏相关障碍是肾病。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是良性前列腺增生。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是格雷夫斯病。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是川崎病。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是先兆子痫。
在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是癌症。在一些情形下，癌症是皮肤T细胞淋巴瘤。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，所述受试者展现出选自以下的障碍的至少一种症状或被确定为易患所述障碍：肺纤维化，包括慢性纤维化肺病、囊性纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎、特发性肺纤维化、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、石棉沉着病、结节病、结核病和阿司匹林加重的呼吸系统疾病，且其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ IDNO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出血液相关障碍的至少一种症状或被确定为易患血液相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ IDNO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，血液相关障碍是镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征、狼疮(系统性红斑狼疮)、抗磷脂抗体综合征(APS)或自身免疫性溶血性贫血。
在一些情形下，本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出眼相关障碍的至少一种症状或被确定为易患眼相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，眼相关障碍是干眼、睑缘炎、睑缘结膜炎、瘢痕性类天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、福格特-小柳-原田综合征、交感性眼炎、晶状体过敏性眼内炎、干燥性角膜结膜炎(KCS)或特应性角膜结膜炎(AKC)。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出食管相关障碍的至少一种症状或被确定为易患食管相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，食管相关障碍是失弛缓症或胃食管反流病(GERD)。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出皮肤相关障碍的至少一种症状或被确定为易患皮肤相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，所述皮肤相关障碍选自过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、汗疱性湿疹、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、系统性硬皮病、皮肌炎、大疱性表皮松解、肥厚性瘢痕、荨麻疹、皮肤感染、斑秃、结节性痒疹、大疱性类天疱疮或内瑟顿综合征，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ IDNO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出胃肠相关障碍的至少一种症状或被确定为易患胃肠相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，胃肠相关障碍是溃疡性结肠炎、白塞氏病、韦格纳肉芽肿病或GERD。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出肾脏相关障碍的至少一种症状或被确定为易患肾脏相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，肾脏相关障碍是肾病、肾小球肾炎或肺出血肾炎综合征。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出前列腺相关障碍的至少一种症状或被确定为易患前列腺相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，前列腺相关障碍是良性前列腺增生(BPH)或慢性前列腺炎综合征。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出甲状腺相关障碍的至少一种症状或被确定为易患甲状腺相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，甲状腺相关障碍是桥本病。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出血管相关障碍的至少一种症状或被确定为易患血管相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，血管相关疾病是血管炎、结节性多动脉炎、狼疮或抗磷脂抗体综合征(APS)。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出妊娠相关障碍的至少一种症状或被确定为易患妊娠相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，妊娠相关障碍是抗磷脂综合征或免疫性血小板减少症。
本文还公开了一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出癌症的至少一种症状或被确定为易患癌症的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，癌症是皮肤T细胞淋巴瘤。
在一些情形下，受试者是人。
在一些情形下，施用是皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内或硬膜外施用。在一些情形下，施用是皮下施用。在一些情形下，施用通过预填充注射筒进行。在一些情形下，施用通过预填充笔进行。在一些情形下，施用通过自动注射器进行。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以多剂量施用。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以两个剂量施用。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用。
在一些情形下，本文公开的方法还包括施用第二治疗剂。在一些情形下，第二治疗剂是第二抗体或其抗原结合片段、可溶性细胞因子受体、IgE拮抗剂、抗哮喘药物或检查点抑制剂。在一些情形下，抗哮喘药物是皮质类固醇、非甾体药剂、β激动剂、白三烯拮抗剂、黄嘌呤、氟替卡松、沙美特罗或阿布叔醇。在一些情形下，检查点抑制剂是PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂或CTLA-4拮抗剂。在一些情形下，在施用第二治疗剂之前施用抗IL-4Rα抗体。在一些情形下，将抗IL-4Rα抗体与第二治疗剂的施用并行施用。在一些情形下，在施用第二治疗剂之后施用抗IL-4Rα抗体。
在一些情形下，本文公开了用于治疗疾病的包含抗IL-4Rα抗体的组合物。在一些情形下，公开了用于治疗本文公开的一种或多种疾病或障碍的包含抗IL-4Rα抗体的组合物。
在一些情形下，公开了用于治疗肺相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，肺相关适应证是肺纤维化，包括慢性纤维化肺病、囊性纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎、特发性肺纤维化、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、石棉沉着病、结节病、结核病和阿司匹林加重的呼吸系统疾病。
在一些情形下，公开了用于治疗血液相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，血液相关适应证是镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征、狼疮(系统性红斑狼疮)、抗磷脂抗体综合征(APS)或自身免疫性溶血性贫血。
在一些情形下，公开了用于治疗眼相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，眼相关适应证是舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、或特应性角膜结膜炎(AKC)。
在一些情形下，公开了用于治疗食管相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，食管相关适应证是巴雷特食管、嗜酸性食管炎、或嗜酸性胃炎。
在一些情形下，公开了用于治疗皮肤相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，皮肤相关适应证是特应性皮炎(AD)、过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、汗疱性湿疹、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、肥厚性瘢痕、荨麻疹、皮肤感染、斑秃、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、内瑟顿综合征或另一种皮肤病学病症。
在一些情形下，公开了用于治疗胃肠相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，胃肠相关适应证是溃疡性结肠炎或惠普尔病。
在一些情形下，公开了用于治疗肾脏相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，肾脏相关适应证是肾病。
在一些情形下，公开了用于治疗良性前列腺增生(BPH)的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，公开了用于治疗格雷夫斯病的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，公开了用于治疗先兆子痫的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。
在一些情形下，公开了用于治疗癌症的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，癌症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在一些情形下，公开了用于增强疫苗功效的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。
在一些情形下，公开了用于治疗过敏的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，公开了用于治疗哮喘的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，公开了用于治疗关节炎的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。
在一些情形下，公开了用于治疗鼻相关适应证的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，鼻相关适应证是鼻息肉病、鼻窦炎或鼻炎。
在一些情形下，本文公开了包含抗IL-4Rα的组合物在制造用于治疗本文公开的一种或多种疾病或障碍的药物中的用途。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗肺相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，肺相关适应证是肺纤维化，包括慢性纤维化肺病、囊性纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎、特发性肺纤维化、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、石棉沉着病、结节病、结核病和阿司匹林加重的呼吸系统疾病。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗血液相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，血液相关适应证是镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征、狼疮(系统性红斑狼疮)、抗磷脂抗体综合征(APS)或自身免疫性溶血性贫血。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗眼相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，眼相关适应证是舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、或特应性角膜结膜炎(AKC)。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗食管相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，食管相关适应证是巴雷特食管、嗜酸性食管炎、或嗜酸性胃炎。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗皮肤相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，皮肤相关适应证是特应性皮炎(AD)、过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、汗疱性湿疹、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、系统性硬皮病、肥厚性瘢痕、荨麻疹、皮肤感染、斑秃、结节性痒疹、大疱性类天疱疮或内瑟顿综合征。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗胃肠相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，胃肠相关适应证是溃疡性结肠炎或惠普尔病。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗肾脏相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，肾脏相关适应证是肾病。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗良性前列腺增生(BPH)的药物中的用途。在一些情形下，公开了用于治疗格雷夫斯病的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。在一些情形下，公开了用于治疗先兆子痫的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的组合物。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在一些情形下，癌症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于增强疫苗功效的药物中的用途。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗过敏的药物中的用途。在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗哮喘的药物中的用途。在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗关节炎的药物中的用途。
在一些情形下，公开了包含抗IL-4Rα(例如，度匹鲁单抗)的组合物在制造用于治疗鼻相关适应证的药物中的用途。在一些情形下，鼻相关适应证是鼻息肉病、鼻窦炎或鼻炎。
所有可在互联网上获得并在本说明书中提及的出版物、专利、专利申请和信息都通过引用并入本文，并入程度如同明确且单独地指示每个单独出版物、专利、专利申请或信息项通过引用并入一般。就通过引用并入的出版物、专利、专利申请或信息项与说明书中包含的公开文本相矛盾而言，本说明书旨在替代和/或优先于任何这种矛盾的材料。
除非另外定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文描述了用于本公开文本的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和例子仅是说明性的而非旨在是限制性的。
当值被描述为范围时，应当理解，本说明书包括在这种范围内的所有可能的子范围的公开，以及落入这种范围内的特定数值，而不管是否明确说明了特定数值或特定子范围。
在关于项目的集合使用时，术语“每个”旨在标识集合中的单独项目，但不一定是指集合中的每个项目，除非另有明确说明，或除非使用的上下文另外明确指出。
本文描述了本公开文本的特征的各个方面。然而，应当理解，这些方面仅作为示例提供，并且在不脱离本公开文本的范围的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。还应理解，本文所述的特定方面的各种替代方案也在本公开文本的范围内。
附图说明
图1是展示了用于药物再利用的数据处理系统的示例的图。
图2是展示了用于再利用药物的示例方法的流程图。
图3是展示了使用本说明书中描述的系统和方法的实验的图。
图4是展示了输入数据的特征的有序列表的图，所述输入数据创建用于聚类的特征向量。使用多重对应分析(MCA)创建特征向量。
图5是用于提供与本公开文本中描述的所述算法、方法、功能、过程、流程和程序相关的计算功能的示例计算机系统的框图。
图6A-图6D表示基于与以下四种参考“免疫学病症”中的至少一种共现的前30种适应证：哮喘、特应性皮炎、高免疫球蛋白E(IgG)综合征和更广泛的复合免疫学得分。
图7A-图7D表示在去除在临床试验(包括研究者发起的试验(IIT))中已知的适应证后，对每个参考组中前30种新适应证的重新排名。斜体适应证出现在多于一个参考组中。
图8是用于创建dupi样标记队列的基于机器的学习方法的描述。
具体实施方式
本公开文本至少部分基于以下发现：度匹鲁单抗(即，
Figure BDA0003787407240000111
)可用于治疗除当前由FDA批准的那些之外的各种障碍。FDA批准的度匹鲁单抗用途包括，例如，(1)治疗患有中度至重度特应性皮炎的成年患者，所述患者的疾病不能用外用处方疗法充分控制或那些疗法不建议使用；(2)与其他哮喘药物一起用于维持治疗12岁以上患者的中度至重度嗜酸性粒细胞性或口服类固醇依赖型哮喘，这些人的哮喘不能通过目前的哮喘药物得到控制；以及(3)与其他药物一起用于治疗疾病未得到控制的成人的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病。
作为本说明书主题的新适应证至少部分地使用计算方法鉴定，所述计算方法分析从数百万患者获得的数据并预测特定药物的治疗结局。从这些预测开始，诸位发明人已经开发了使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)对本文所述的各种疾病和障碍的治疗。
如本文所用，“IL-4”是由激活的T细胞产生的多效细胞因子，其是白细胞介素4受体的配体。白细胞介素4受体(IL-4R)也结合IL-13，其可促成IL-4和IL-13细胞因子的许多重叠功能。STAT6(一种信号转导物和转录激活物)已显示在介导IL-4的免疫调节信号中起核心作用。IL-4与IL-13一起在调节淋巴细胞、髓样细胞和非造血细胞的应答中起重要作用。在T细胞中，IL-4诱导幼稚CD4 T细胞分化为Th2细胞。在B细胞中，IL-4驱动免疫球蛋白(Ig)类别转换为IgG1和IgE。在巨噬细胞中，IL-4诱导替代性巨噬细胞激活。
术语“人IL-4R”(hIL-4R)是指特异性结合白细胞介素-4(IL-4)的人细胞因子受体。术语“人白细胞介素-13”(hIL-13)是指特异性结合IL-13受体的人细胞因子，并且“hIL-13/hIL-13R1复合物”是指由hIL-13结合hIL-13R1复合物形成的复合物，所述复合物结合hIL-4受体以启动生物活性。
如本文所用，术语“抗白细胞介素-4受体α抗体”(或IL-4R抗体、IL-4Rα抗体、hIL-4R抗体或hIL-4Rα抗体)旨在指代结合IL-4(或IL-4Rα)并抑制其功能的抗体。
“度匹鲁单抗”(或
Figure BDA0003787407240000121
)是白细胞介素-4(IL-4)受体α拮抗剂。度匹鲁单抗是免疫球蛋白G4亚类的人单克隆抗体，其通过与由IL-4和IL-13受体复合物共有的IL-4受体α亚基特异性结合来抑制IL-4和白细胞介素-13(IL-13)信号传导。度匹鲁单抗经由1型受体抑制IL-4信号传导，和经由2型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。通过阻断IL-4Rα亚基，度匹鲁单抗抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的应答，包括促炎细胞因子、趋化因子和免疫球蛋白E的释放。
如本文所用，术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链即两条重(H)链和两条轻(L)链的免疫球蛋白分子。每条重链包括重链可变区(HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包括轻链可变区(LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个结构域(CL1)。VH和VL区域可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变性区域，其间穿插有称为框架区(FR)的更保守区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
术语抗体的“抗原结合片段”(可替代地称为“抗原结合部分”或“抗体片段”)是指保留特异性结合抗原(例如hIL-4R)的能力的抗体片段。已经显示，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。示例性抗原结合片段包括(i)Fab片段，即由VL、VH、CL1和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，即包括在铰链区通过二硫桥连接的两个F(ab)′片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等人(1989)Nature 241:544-546)，其由VH结构域组成；和(vi)CDR。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但它们可以使用重组方法通过合成接头来连接，从而使得它们能够成为单条连续链，在所述单条连续链中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883。此类单链抗体也涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内。也涵盖其他形式的单链抗体，如双抗体(参见例如，Holliger等人(1993)Proc.Natl.Acad Sci.USA 90:6444-6448)。下文提供了可用于本公开文本的抗原结合片段的更详细描述。
“中和”或“阻断”抗体是指其与hIL-4Rα结合导致抑制hIL-4和/或hIL-13的生物活性的抗体。hIL-4和/或IL-13的生物活性的这种抑制可以通过测量本领域已知的hIL-4和/或hIL-13生物活性的一种或多种指标来评估，如hIL-4和/或IL-13诱导的细胞激活和hIL-4与hIL-4Rα的结合(参见以下实施例)。
“CDR”或“互补决定区”是间插在更保守的区域(称为“框架区”(FR))内的超变区。在本公开文本的抗hIL-4Rα抗体或抗原结合片段的不同实施方案中，FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然的或人工修饰的。
术语“表位”是与抗体分子的可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有超过一个表位。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。
当提及核酸或蛋白质时，术语“基本同一性”、“基本上相同”、“基本相似性”、“基本上相似”衍生物和变体是指与本文所述的SEQ ID NO:1-16至少约75％相同的序列，可用于本文所述的方法和组合物中。在一些情形下，核苷酸序列是约80％、85％、90％、95％、99％或100％相同的。
为了确定两个序列的同一性百分比，出于最佳比较目的将序列进行比对(根据最佳比对的需要，在第一和第二氨基酸或核酸序列中的一个或两个中引入空位，并且出于比较目的可以忽略非同源序列)。进行了比对，为了比较目的而比对的参考序列的长度是至少80％(在一些实施方案中，参考序列长度的约85％、90％、95％或100％)。然后比较相应位置的核苷酸或残基。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的核苷酸或残基占据时，则分子在所述位置上相同。两个序列之间的同一性百分比是考虑空位数和每个空位的长度，序列具有的相同位置数的函数，所述空位需要被引入以实现两个序列的最佳比对。
可使用数学算法来完成序列比较和两个序列之间同一性百分比的确定。例如，可以使用Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法测定两个氨基酸序列之间的同一性百分比，所述算法已并入GCG软件中的GAP程序中。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。受试者可以是动物。在一些情形下，受试者是哺乳动物，如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类动物(例如，猴或人)。在一些情形中，受试者是人。在某些情形下，此类术语是指非人动物(例如，非人动物，如猪、马、牛、猫或狗)。
如本文所用，术语“约”和“大约”当用于修饰数值或数值范围时，表示高于所述值或范围5％至10％和低于所述值或范围5％至10％的偏差仍在所述值或范围的预期含义内。
应理解，无论在本文中将多方面用语言“包含”来描述的情况如何，还提供以“由……组成”和/或“基本上由……组成”措辞描述的其他类似方面。
如在本文中以短语如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”二者、“A或B”、“A”和“B”。同样地，如以短语如“A、B和/或C”使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
抗IL-4Rα抗体、抗原结合片段和组合物
本公开文本尤其描述了抗IL-4Rα抗体治疗各种障碍的用途。使用本文所述的分析患者数据的数字过程，将各种障碍鉴定为可用抗IL-4Rα抗体治疗。在本公开文本之前，不知道这些障碍可用抗IL-4Rα如度匹鲁单抗治疗。因此，下文提供了可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体和片段、组合物和剂量的简要描述。
I.抗体和片段
在本公开文本中特别使用的是抗IL-4Rα抗体。熟练实践者将理解，完整抗体包括通过二硫键相互连接的四条多肽链，即两条重(H)链和两条轻(L)链，并且在一些情形下包括其多聚体(例如，IgM)。在典型的抗体中，每条重链包括重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包括轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本公开文本的不同实施方案中，抗IL-4Rα抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义氨基酸共有序列。
完整抗体的抗原结合片段也可用于本发明描述的方法中。(例如，抗IL-4Rα抗体的)抗原结合片段可以是例如特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、酶促可获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术，如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的重组基因工程技术，例如从完整抗体分子衍生。这种DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。DNA可以按化学方式或通过使用分子生物学技术进行测序和操纵，例如，以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加氨基酸或使之缺失等。
抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体高变区(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)或受限FR3-CDR3-FR4肽的氨基酸残基组成的最小识别单元。如本文所用，其他工程化分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR嫁接抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小的模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段典型地包括至少一个可变结构域。所述可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常包括与一个或多个框架序列相邻或同框的至少一个CDR。在具有与VL结构域相关的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以以任何合适的排列相对于彼此而定位。例如，可变区可以是二聚体并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些情形下，抗体的抗原结合片段可包括与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型，包括上文列出的任何示例性构型中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或者可以通过完整或部分铰链或接头区域来连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致在单一多肽分子中的相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本公开文本的抗体的抗原结合片段可以包括上文列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，它们彼此非共价缔合和/或与一或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)。
在一些情形下，抗IL-4Rα抗体可以是多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段典型地包括至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本领域可获得的常规技术，任何多特异性抗体形式可以适用于本公开文本的抗体或抗体的抗原结合片段的背景下。例如，本公开文本包括包含使用双特异性抗体的方法，其中免疫球蛋白的一个臂对IL-4Rα或其片段具有特异性，并且免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗靶标具有特异性或缀合至治疗部分。可用于本公开文本的上下文中的示例性双特异性形式包括而不限于例如基于scFv或双抗体双特异性形式、IgG-scFv融合物、双可变结构域(DVD)-Ig、Quadroma、杵臼结构、共同轻链(例如，具有杵臼结构的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双作用Fab(DAF)-IgG和Mab2双特异性形式(对于前述形式的综述，参见例如，Klein等人2012,mAbs 4:6,1-11和其中引用的参考文献)。双特异性抗体也可以使用肽/核酸缀合来构建，例如，其中具有正交化学反应性的非天然氨基酸用于产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，其随后自组装成具有确定组成、化合价和几何形状的多聚体复合物。(参见例如，Kazane等人,J.Am.Chem.Soc.[Epub:2012年12月4日])。
本公开文本的方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本公开文本的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，并且特别是在CDR3中。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。
用于本公开文本的方法中的抗体可以是重组人抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的组合人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些情形下，对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用对于人Ig序列为转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，从而尽管重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列源自人种系VH和VL序列且与其相关，但是重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为可能不是天然存在于体内人抗体种系库内的序列。
在一些情形下，本公开文本的方法中使用的抗体特异性结合IL-4Rα。术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，如在本公开文本的上下文中使用的，“特异性结合”IL-4Rα的抗体包括以如下Kd(如在表面等离子体共振测定中所测量)结合IL-4Rα的抗体或其部分：小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM。然而，特异性结合人IL-4Rα的分离的抗体可以具有与其他抗原如来自其他(非人)物种的IL-4Rα分子的交叉反应性。
可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体是美国专利号7,608,693中所述的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，所述专利通过引用以其整体并入。
在一些情况下，可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体或抗原结合片段包括三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包括SEQ IDNO:1的氨基酸序列；HCDR2包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列；HCDR3包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列；LCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列；LCDR2包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列；以及LCDR3包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列。SEQ ID NO:1-6示于表1中。
在一些情况下，可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体或抗原结合片段包括三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包括由SEQID NO:7的核苷酸序列编码的氨基酸序列；HCDR2包括由SEQ ID NO:8的核苷酸序列编码的氨基酸序列；HCDR3包括由SEQ ID NO:9的核苷酸序列编码的氨基酸序列；LCDR1包括由SEQID NO:10的核苷酸序列编码的氨基酸序列；LCDR2包括由SEQ ID NO:11的核苷酸序列编码的氨基酸序列；以及LCDR3包括由SEQ ID NO:12的核苷酸序列编码的氨基酸序列。SEQ IDNO:7-12示于表2中。
在一些情形下，可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体或抗原结合片段包括SEQ ID NO:13的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。SEQ ID NO:13-14示于表3中。
在一些情形下，可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体或抗原结合片段包括由SEQ ID NO:15的核苷酸序列编码的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和由SEQID NO:16的核苷酸序列编码的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。SEQ ID NO:15-16示于表4中。
在一些情形下，可用于本发明所述方法中的抗IL-4Rα抗体或抗原结合片段包括SEQ ID NO:17的重链序列和SEQ ID NO:18的轻链序列。SEQ ID NO:17-18示于表5中。
一种有用的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段是例如特异性结合包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列的人白细胞介素-4受体(hIL-4R)的抗体或其抗原结合片段。SEQ ID NO:19示于表6中。抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段在一些情形下可以以约300pM或更小的KD特异性结合hIL-4Rα，如通过表面等离子体共振在单体或二聚体测定中所测量的。在一些情形下，抗体或其抗原结合部分可以展现出约200pM或更小、约150pM或更小、约100pM或更小、或约50pM的KD。在一些情形下，抗体或抗原结合片段以约100pM或更小的IC50阻断hIL-4活性，如通过萤光素酶生物测定所测量的。在一些情形下，抗体或抗原结合片段展现出约50pM或更小、约30pM或更小、或约25pM或更小的IC50，如通过STAT6萤光素酶生物测定所测量的。在一些情形下，抗体或抗原结合片段可以以约100pM或更小、约90pM或更小、约50pM或更小、或约20pM或更小的IC50阻断hIL-13活性，如通过STAT6萤光素酶生物测定所测量的。
特别地，在本发明描述的方法中使用的是本领域称为和已知为度匹鲁单抗的抗IL-4Rα抗体或其生物等效物。
表1.抗IL-4Rα抗体(例如度匹鲁单抗)CDR氨基酸序列。
SEQ ID NO: 描述 序列
SEQ ID NO:1 HC CDR1 GFTFRDYA
SEQ ID NO:2 HC CDR2 ISGSGGNT
SEQ ID NO:3 HC CDR3 AKDRLSITIRPRYYGLDV
SEQ ID NO:4 LC CDR1 QSLLYSIGYNY
SEQ ID NO:5 LC CDR2 LGS
SEQ ID NO:6 LC CDR3 MQALQTPYT
表2.抗IL-4Rα抗体(例如度匹鲁单抗)CDR核苷酸序列。
Figure BDA0003787407240000161
表3.抗IL-4Rα抗体(例如度匹鲁单抗)重链和轻链可变区氨基酸序列。
Figure BDA0003787407240000162
Figure BDA0003787407240000171
表4.抗IL-4Rα抗体(例如度匹鲁单抗)重链和轻链可变区核苷酸序列。
Figure BDA0003787407240000172
表5：抗IL-4Rα抗体(例如度匹鲁单抗)重链和轻链恒定区氨基酸序列。
Figure BDA0003787407240000173
表6.人白细胞介素-4受体。
Figure BDA0003787407240000174
可用于本公开文本的方法的上下文中的其他抗IL-4Rα抗体包括，例如，本领域中称为和已知为AMG317的抗体(Corren等人,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796)或美国专利号7,186,809、7,605,237、7,608,693或8,092,804中所阐述的抗IL-4Rα抗体中的任一种。可用于本文的其他抗IL-4Rα抗体包括Kim等人(Sci Rep.2019年5月23日；9(1):7772)公开的4R34.1.19；CBP-201(Connect Biopharma)；和Medi9314，例如NCT02669667中所公开的。
可用于本发明所述方法的抗IL-4Rα抗体可具有pH依赖性结合特征。例如，与中性pH相比，抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可展现出减少的与IL-4Rα的结合。可替代地，与中性pH相比，抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可展现出增强的与其抗原的结合。表述“酸性pH”包括小于约6.2，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的pH值。如本文所用，表述“中性pH”意指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情形下，“与中性pH相比，在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”表示为在酸性pH下抗体与IL-4Rα结合的KD值与在中性pH下抗体与IL-4Rα结合的KD值的比率(或反之亦然)。例如，如果抗体或其抗原结合片段展现出约3.0或更大的酸性/中性KD比率，则出于本公开文本的目的，抗体或其抗原结合片段可被视为展现出“与中性pH相比，在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”。在某些情形下，本公开文本的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比率可为约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
具有pH依赖性结合特征的抗体可例如通过筛选与中性pH相比在酸性pH下与特定抗原的结合减少(或增强)的抗体群体来获得。另外，在氨基酸水平上修饰抗原结合结构域可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如，在CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有减少的抗原结合的抗体。如本文所用，表述“酸性pH”意指6.0或更低的pH。
II.药物组合物
本公开文本提供了包括向受试者施用抗IL-4Rα抗体如度匹鲁单抗的方法，其中所述抗体是药物组合物中的成分。可用合适的载体、赋形剂和其他提供合适的转移、递送、耐受性等的药剂配制有用的药物组合物。在处方集Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa中可以找到许多适当的配制品。这些配制品包括例如粉末、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm SciTechnol 52:238-311。各种递送系统是已知的并可用于施用药物组合物，例如封装在脂质体、微粒和微胶囊中(参见例如，Wu等人,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。
施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。在一些情形下，施用是皮下施用。可以将组合物通过任何便利的途径施用，例如通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。
可以将药物组合物用标准针和注射筒皮下或静脉内递送。就皮下递送而言，笔式递送装置容易用于在本发明描述的方法中递送药物组合物。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦施用了药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒更换。然后可以重复使用所述笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，所述一次性笔式递送装置预装有保持在装置内的储器中的药物组合物。一旦储器内的药物组合物排空，则丢弃整个装置。
在某些情况下，所述药物组合物可以在控释系统中递送。在一些情形下，可以使用泵。在一些情形下，可以使用聚合物材料；参见Medical Applications of ControlledRelease,Langer和Wise(编),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Fla。在一些情形下，控释系统可以放置在组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一小部分(参见，例如，Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页)。Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中讨论了其他控释系统。
可注射制剂在本发明描述的方法中是特别有用的。可注射制剂可包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可使用已知方法制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，一种含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，其可以与适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)}等组合使用。有用的油性介质包括例如芝麻油和/或大豆油，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯和/或苄醇组合使用。在一些情形下，将药物组合物布置于适当的安瓿中。
可以将上述的用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿剂)、栓剂等。
可用于本公开文本的上下文中的包含抗IL-4Rα抗体的示例性药物组合物公开于例如美国专利号8,945,559中，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
III.产生抗IL-4Rα抗体和片段的方法
用于产生人抗体的方法一般包括例如美国专利号6,596,541、Green等人(1994)Nature Genetics 7:13-21)、美国专利号5,545,807；和6,787,637中描述的那些，其各自通过引用以其整体并入。在US 7,608,693中公开了产生特别可用于本发明所述的方法中的抗IL-4Rα抗体的方法(例如产生度匹鲁单抗的方法)，所述专利通过引用以其整体并入。
鉴定可用抗IL-4Rα抗体治疗的障碍的方法
如上所讨论，可用抗IL-4Rα抗体治疗的本发明所述的新适应证至少部分地是使用计算药物再利用方法来鉴定的。在一些情形下，本文公开的方法包括鉴定可用抗IL-4Rα抗体治疗的障碍。在一些情形下，鉴定障碍的方法包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。在一些情形下，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
下文提供了用于本文所述适应证的药物再利用方法的一般描述。
I.背景技术
药物再利用可用于发现临床批准药物的新临床适应证(例如，使用药物的原因)。在相关临床问题的指导下，强大的高级分析技术可以挖掘隐藏在大量数据中的临床相关信息，从而有助于作出临床决策。
计算药物再利用方法可使用相似性量度(化学相似性、分子活性相似性、基因表达相似性或副作用相似性)、分子对接或共享分子病理学来检测新的药物-疾病关系。药物再利用方法可分为基于网络的、文本挖掘(文献检索)和语义方法。
本说明书中一般描述的数据处理系统和方法可用于鉴定先前使用常规技术未鉴定的潜在适应证。
在以下描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以便提供对本公开的透彻理解。然而，将清楚的是，本公开文本可以在没有这些具体细节的情况下实施。在其他情形下，熟知的结构和设备以框图形式示出，以避免不必要地模糊本公开。
在附图中，为了便于描述，示出了示意性元素的具体布置或排序，诸如表示装置、模块、指令块和数据元素的那些。然而，本领域的技术人员应该理解，附图中示意性元素的特定排序或布置并不意味着需要特定顺序或序列的处理或过程分离。此外，在附图中包括示意性元素并不意味着暗示这种元素在所有实现方式中都是必需的，或由这种元素表示的特征在一些实现方式中可能不包括在其他元素中或不与其他元素组合。
另外，在附图中，在连接元素诸如实线或虚线或箭头用于展示两个或更多个其他示意性元素之间的连接、关系或关联时，缺少任何此类连接元素并不意味着暗示不存在连接、关系或关联。换句话说，元素之间的一些连接、关系或关联没有在附图中示出，以免模糊本公开文本。此外，为了便于图示，单个连接元素用于表示元素之间的多个连接、关系或关联。例如，在连接元素表示信号、数据或指令的通信时，本领域技术人员应该理解，这种元素表示一个或多个信号路径(例如，总线)，如可能需要的，以影响通信。
现在将详细参考实现方式，在附图中示出了其实施例。在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对各种描述的实现方式的透彻理解。然而，对于本领域普通技术人员来说清楚的是，可在没有这些具体细节的情况下实践各种描述的实现方式。在其他情形下，没有详细描述熟知的方法、过程、组件、电路和网络，以免不必要地模糊实现方式的各个方面。
下文描述了几个特征，每个特征可以彼此独立使用或者与其他特征的任意组合一起使用。然而，任何单个的特征可能不能解决上文讨论的任何问题，或者可能只解决上文讨论的问题之一。本说明书中描述的任何特征都可能不能完全解决上面讨论的一些问题。尽管提供了标题，与特定标题相关但未在具有该标题的部分中找到的数据也可以在本说明书的其他地方找到。
II.示例数据处理系统和方法
图1示出了数据处理系统100的示例。在一些实现方式中，数据处理系统100被配置成处理可以表示多名患者的医疗记录的数据，以鉴定药物(用于再利用的药物)的新适应证。系统100包括计算机处理器110。计算机处理器110包括计算机可读存储器111和计算机可读指令112。系统100还包括机器学习系统150。机器学习系统150包括机器学习模型120。机器学习模型120可以与计算机处理器110分离或集成。
计算机可读介质111(或计算机可读存储器)可以包括适合于本地技术环境的任何数据存储技术类型，包括但不限于基于半导体的存储器设备、磁存储器设备和系统、光存储器设备和系统、固定存储器、可移动存储器、盘存储器、闪存、动态随机存取存储器(DRAM)、静态随机存取存储器(SRAM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)等。在一些实现方式中，计算机可读介质111包括具有可执行指令的代码段。
在一些实现方式中，计算机处理器110包括通用处理器。在一些实现方式中，计算机处理器110包括中央处理单元(CPU)。在一些实现方式中，计算机处理器110包括至少一个专用集成电路(ASIC)。计算机处理器110还可以包括通用可编程微处理器、图形处理单元、专用可编程微处理器、数字信号处理器(DSP)、可编程逻辑阵列(PLA)、现场可编程门阵列(FPGA)、专用电子电路等、或它们的组合。计算机处理器110被配置成执行诸如计算机可执行指令112等程序代码，并且被配置成执行包括机器学习模型120的可执行逻辑。
计算机处理器110被配置成接收表示多名患者的医疗记录的数据。例如，计算机处理器110可以从数据库接收数据，所述数据库包括可由允许跨不同数据表匹配患者的关键标识符(ID)标识的大约9400万(或更多)名患者的电子医疗记录(EMR)数据。在一些实现方式中，数据指示诊断、实验室测试、程序、药物、患者事件、保险、生物标记物、测量、临床状态、生活方式参数、微生物学、处方等。在一些实现方式中，数据包括自然语言处理驱动的数据。数据可以通过各种技术中的任一种接收，如无线通信、光纤通信、USB、CD-ROM等。
机器学习系统150能够应用机器学习技术来训练机器学习模型120。作为机器学习模型120的训练的一部分，机器学习系统150可以通过识别已经被确定为具有所讨论特性的输入数据项的正训练集来形成输入数据的训练集，并且在一些实现方式中，可以形成缺少所讨论特性的输入数据项的负训练集。
机器学习系统150从训练集的输入数据中提取特征值，这些特征是被认为与输入数据项是否具有一种或多种相关特性潜在相关的变量。输入数据的特征的有序列表在这里称为输入数据的特征向量。在一些实现方式中，机器学习系统150应用降维来将输入数据的特征向量中的数据量减少到更小、更具代表性的数据集。例如，机器学习系统150可以应用多重对应分析(MCA)、线性判别分析(LDA)、主成分分析(PCA)等。
在一些实现方式中，机器学习系统150使用无监督机器学习来训练机器学习模型120。通常，无监督机器学习技术使用输入向量从数据集进行推理，而不参考已知或标记的结局。在一些实现方式中，机器学习系统150可以执行聚类以将数据点划分成多个组，使得同一组中的数据点与同一组中的其他数据点更相似并且与其他组中的数据点不相似。在一些实现方式中，聚类包括执行K均值聚类，其中通过迭代地划分数据集来创建数据点的一级非嵌套划分。即，如果K是期望的聚类数量，则在每次迭代中，将数据集划分为K个不相交的聚类。可以继续该过程直到指定的聚类准则函数值被优化。在一些实现方式中，机器学习系统150被配置成执行二分K均值聚类。二分k均值聚类通常涉及在每个二分步骤(例如，通过使用k均值)将一个聚类分成两个子聚类，直到获得k个聚类。当与K均值聚类相比时，二分K均值聚类可能更有益，因为当K是相对较大的值时，二分K均值聚类可以减少计算时间，可以产生相似大小的聚类，并且可以产生具有较小熵的聚类。
计算机处理器110被配置成执行计算机可执行指令112以执行一个或多个操作。在一些实现方式中，一个或多个操作包括接收表示多名患者的医疗记录的数据。例如，计算机处理器110可以从数据库接收数据，所述数据库包括可由允许跨不同数据表匹配患者的关键标识符(ID)识别的大约9400万(或更多)名患者的电子医疗记录(EMR)。在一些实现方式中，数据指示诊断、实验室测试、程序、药物、患者事件、保险、生物标记物、测量、临床状态、生活方式参数、微生物学、处方等。在一些实现方式中，数据包括自然语言处理驱动的数据。数据可以通过各种技术中的任一种接收，如无线通信、光纤通信、USB、CD-ROM等。
在一些实现方式中，一个或多个操作包括基于医疗记录选择一组患者。患者组的选择包括确定与用于再利用的药物相关的至少一种靶信号传导途径。例如，如果药物是度匹鲁单抗，则计算机处理器110可以基于药物的已知功能确定药物调节白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)信号传导途径。选择所述患者组还包括基于对应于与靶信号传导途径相关联的诊断的一个或多个因素确定一个或多个指标。例如，诸如途径机制、相关临床病症、治疗类似物、数据和流行病学以及药物生命周期管理比对等因素可用于搜索遍包括医学数据库和医学证据软件的资源，以鉴定与所确定的信号传导途径相关联的疾病。这些疾病可以基于与确定的信号传导途径的关联强度来分类。这些类别可以包括重点组、中等组和广泛组。例如，回到IL-4/IL-13例子，重点疾病组可以包括与IL-4/IL-13对Th2途径的作用机制具有直接关系的疾病，中等疾病组可以包括与IL-4/IL-13对Th2途径的作用机制具有间接关系的疾病，并且广泛疾病组可以包括与更广泛的炎症反应相关的疾病。从重点组移动到广泛组可增加选择患者组时要考虑的指标数量，并可降低分子影响的可能性。因此，在一些实现方式中，仅使用重点组，或重点组和中等组来选择患者组。在一些实现方式中，仅选择具有与所确定的信号传导途径相关的至少一种诊断、药物、实验室测试和/或程序的患者，以包括在所述患者组中。稍后参考表7提供因素和指标的详细例子。
在一些实现方式中，一个或多个操作包括确定所述患者组的多个患者特征(在本说明书中有时称为特征)，其中所述患者组中的每名患者展现出多个患者特征中的至少一个。确定多个患者特征可以包括分析最初接收到的数据以鉴定广泛的患者特征，从而捕获全部或大部分接收到的数据。例如，广泛的患者特征可以对应于诊断(例如，免疫病症、糖尿病)、处方(例如，免疫药物、其他药物类别)、程序(例如，人白细胞抗原分型)和实验室结果(例如，IgE异常高/低)。在一些实现方式中，确定多个患者特征包括接收用户输入(例如，通过与计算机处理器110通信的用户接口)。例如，用户可以输入基于临床输入、人口统计学、药物、并存病、程序和免疫学特定的实验室测试数据的患者特征。也可以添加定制的特征类别以增加数据的完整性、代表性，并收集关于疾病和药物反应的更多信息。在一些实现方式中，确定多个患者特征包括验证多个患者特征。验证可以包括通过计算具有每个特征家族中的至少一个的所选患者的百分比(例如，具有处方记录的患者的百分比)并且将该百分比与具有每个特征家族中的至少一个的最初接收数据的患者的百分比进行比较，来确定最初接收数据的患者特征是否被正确地映射到所选患者组。两个数值更接近表示映射已经正确完成。验证可以包括通过鉴定包括在最初接收数据和所选患者组中的患者数量以验证最初接收数据的患者和所选患者组之间的患者特征的相同映射，来确定患者特征是否已经被映射到正确的患者。
在一些实现方式中，一个或多个操作包括根据多个患者特征(例如，由与确定的信号传导路径有关的特征所定义的)对所述患者组进行分组以生成多个不同组，其中这些不同组中的每一个包括所述患者组中的至少一名患者。例如，一个或多个计算机处理器110可以执行机器学习模型120以执行聚类技术，如上述的二分k均值聚类技术。聚类可以产生多个患者聚类(例如，不同组)，其中一个聚类中的患者在其对应的患者特征方面与其他聚类中的患者相比彼此更相似。在一些实现方式中，所生成的聚类可以显示患者特征之间的相关性，即使它们不存在于同一患者中。可以在聚类过程的各个阶段接收并使用临床输入，以确保所得聚类的临床相关性。例如，疾病专家的临床输入可以促进临床相关队列的创建、临床相关特征的包括和分组、以及验证和评估聚类。如果患者特征发生的频率高于一般群体(例如，所选患者组中的整体)，则可以将患者特征鉴定为在聚类中具有独特性。
在一些实现方式中，使用多重对应分析(MCA)来减小患者特征的维度。二分K均值可促进用足够“紧密”但稳定聚类来适当和有效地分离患者，并允许展现出免疫相关性的大量聚类用于对患者特征评分，这将在后面更详细地解释。可将所得聚类呈现(例如，通过用户界面)给用户(例如，临床专家)以进行验证和评估。这可以降低聚类的不可解释性的风险，并确保不同聚类之间不存在重叠特征。
在一些实现方式中，一个或多个操作包括基于一个或多个组选择标准来选择多个不同组中的不同组的集合。在一些实现方式中，选择不同组的集合包括对组进行排名并选择多个排名最高的组(例如，排名前60的组)。可基于免疫学富集、稳定性、纯度和大小对组进行排名。在一些实现方式中，计算每个患者特征的一个或多个量度(在本说明书中有时称为特征得分)以对聚类进行排名。一个或多个量度可以包括例如独特性(在本说明书中有时称为“提升得分”)、在聚类内呈现患者特征的患者的数量、以及免疫学得分。独特性得分度量患者特征在聚类内相对于其余群体的独特性(例如，如果男性代表群体的50％和聚类的75％，则“提升得分”可以等于1.5)。在一些实现方式中，只有提升得分超过阈值提升得分(例如，1)并且出现在超过患者的阈值百分比(例如，10％)的患者百分比中的患者特征被认为定义了聚类并且对应于聚类的主题。在本说明书中，被认为定义聚类的患者特征可以称为潜在相关的患者特征。然后，可以给予患者特征(例如，被认为定义聚类的患者特征或所有患者特征)免疫学得分，所述免疫学得分根据患者特征的类型(例如，疾病、药物、实验室测试、程序等)和免疫学相关性对患者特征进行评分。然后可以将每个聚类内的患者特征得分合计(例如，求和)并归一化。然后，满足阈值聚类得分(例如，50％)的聚类可以被认为是免疫学特异性的。
选择不同组的集合可以包括评估每个聚类内的稳定性、纯度和患者数量中的一个或多个。可以使用以下方法中的一种或多种来评估稳定性：(1)在不同大小的数据上再现聚类；(2)改变聚类的初始化种子；(3)改变产生的聚类的数量和(4)应用训练测试方法。对于训练集中的每个聚类，稳定性可以被定义为在测试集中也分组在一起的患者的最大比例。纯度可以通过聚类内患者的MCA组分的聚类内方差来测量，这可以导致同质和密集的聚类。在一些实现方式中，如果聚类超过阈值稳定性百分比(例如，50％)并且超过阈值纯度百分比(例如，聚类在所有聚类中纯度的前20％)，则选择所述聚类。
在一些实现方式中，一个或多个操作包括通过分析不同组的集合中的每个不同组来鉴定一个或多个相关患者特征(例如，适应证)。鉴定一个或多个相关患者特征可以包括对由每个所选聚类呈现的患者特征(例如，所有患者特征或被认为定义聚类的患者特征)进行排名。排名可基于与用于再利用的药物的多个已确立(参考)特征(参考)中的每一个共现的频率(例如，如果药物是度匹鲁单抗，则参考特征可包括哮喘、特应性皮炎、IgE过敏和复合免疫学得分)。可以通过计算含有患者特征和参考的患者加权聚类的比例来测量共现。在一些实现方式中，由主题专家判断为与核心聚类主题相关的一个或多个患者特征(例如，由通过用户界面接收的用户输入所指示的)也可以被考虑用于评价，而不论显现这些特征的患者数量(可能<10％)如何。
鉴定一个或多个患者特征可以包括评估患者特征的临床和商业可行性。例如，可以鉴定显示不同临床诊断的患者特征。商业评估可基于指示预测销售和竞争者资产可用的数据、确定的与靶向信号途径的关联(无论是否在出版物中发现)、患者特征的全球流行率和患者特征的失能调整生命年(DALY)(例如，每100,000生命年)。因此，在一些实现方式中，一个或多个操作通常输出用于再利用的药物的新适应证。
虽然本说明书在此通常将患者描述为人患者，但是实现方式并不局限于此。例如，患者可以指非人动物。
图2是展示了用于再利用药物的示例方法200的流程图。方法200可以通过先前参考图1描述的数据处理系统100来执行。方法200包括接收代表医疗记录的数据(框210)，选择一组患者(框220)，确定多个患者特征(框230)，将所述患者组进行分组以生成多个不同组(框240)，选择不同组的集合(框250)，以及鉴定一个或多个相关患者特征(框260)。
在框210，接收代表多名患者的医疗记录的数据。例如，可以从数据库接收数据，所述数据库包括可由允许跨不同数据表匹配患者的关键ID识别的大约9400万(或更多)名患者的EMR。在一些实现方式中，数据指示诊断、实验室测试、程序、药物、患者事件、保险、生物标记物、测量、临床状态、生活方式参数、微生物学、处方等。在一些实现方式中，数据包括自然语言处理驱动的数据。数据可以通过各种技术中的任一种接收，如无线通信、光纤通信、USB、CD-ROM等。
在框220，确定与用于再利用的药物相关的至少一个靶信号传导途径。例如，如果药物是度匹鲁单抗，则可以基于药物的已知功能确定药物调节IL-4和IL-13信号传导途径。在一些实现方式中，基于对应于与靶信号传导途径相关联的诊断的一个或多个因素确定一个或多个指标。例如，诸如途径机制、相关临床病症、治疗类似物、数据和流行病学以及药物生命周期管理比对等因素可用于搜索遍包括医学数据库和医学证据软件的资源，以鉴定与所确定的信号传导途径相关联的疾病。这些疾病可以基于与确定的信号传导途径的关联强度来分类。这些类别可以包括重点组、中等组和广泛组。例如，回到IL-4/IL-13例子，重点疾病组可以包括与IL-4/IL-13对Th2途径的作用机制具有直接关系的疾病，中等程度疾病组可以包括与IL-4/IL-13对Th2途径的作用机制具有间接关系的疾病，并且广泛疾病组可以包括与更广泛的炎症反应相关的疾病。从重点组移动到广泛组可增加选择患者组时要考虑的指标数量，并可降低分子影响的可能性。因此，在一些实现方式中，仅使用重点组，或重点组和中等组来选择患者组。在一些实现方式中，仅选择具有与所确定的信号传导途径相关的至少一种诊断、药物、实验室测试和/或程序的患者，以包括在所述患者组中。
在框230，确定所述患者组的多个患者特征，其中所述患者组中的每名患者展现出多个患者特征中的至少一个。确定多个患者特征可以包括分析最初接收到的数据以鉴定广泛的患者特征，从而捕获全部或大部分接收到的数据。例如，广泛的患者特征可以对应于诊断(例如，免疫病症、糖尿病)、处方(例如，免疫药物、其他药物类别)、程序(例如，人白细胞抗原分型)和实验室结果(例如，IgE异常高/低)。在一些实现方式中，确定多个患者特征包括接收用户输入(例如，通过用户接口)。例如，用户可以输入基于临床输入和人口统计学、药物使用、并存病、程序和免疫学特定的实验室测试数据的患者特征。也可以添加定制的特征类别以增加数据的完整性、代表性，并收集关于疾病和药物反应的更多信息。在一些实现方式中，确定多个患者特征包括验证多个患者特征。验证可以包括通过计算具有每个特征家族中的至少一个的所选患者的百分比(例如，具有处方记录的患者的百分比)并且将该百分比与具有每个特征家族中的至少一个的最初接收数据的患者的百分比进行比较，来确定最初接收数据的患者特征是否被正确地映射到所选患者组。两个数值更接近表示映射已经正确完成。验证可以包括通过鉴定包括在最初接收数据和所选患者组中的患者数量以验证最初接收数据的患者和所选患者组之间的患者特征的相同映射，来确定患者特征是否已经被映射到正确的患者。
在框240，根据多个患者特征(例如，由与确定的信号传导路径有关的特征所定义的)对所述患者组进行分组以生成多个不同组，其中这些不同组中的每一个包括所述患者组中的至少一名患者。例如，可以使用多个患者特征对所述患者组执行聚类技术，如上述的二分k均值聚类技术。聚类可以产生多个患者聚类(例如，不同组)，其中一个聚类中的患者在其对应的患者特征方面与其他聚类中的患者相比彼此更相似。在一些实现方式中，所生成的聚类可以显示患者特征之间的相关性，即使它们不存在于同一患者中。可以在聚类过程的各个阶段接收并使用临床输入，以确保所得聚类的临床相关性。例如，疾病专家的临床输入可以促进临床相关队列的创建、临床相关特征的包括和分组、以及验证和评估聚类。如果患者特征发生的频率高于一般群体(例如，所选患者组中的整体)，则可以将患者特征鉴定为在聚类中具有独特性。
在一些实现方式中，使用多重对应分析(MCA)来减小患者特征的维度。二分K均值可促进用足够“紧密”但稳定聚类来适当和有效地分离患者，并允许展现出免疫相关性的大量聚类用于对患者特征评分，这将在后面更详细地解释。可将所得聚类呈现(例如，通过用户界面)给用户(例如，临床专家)以进行验证和评估。这可以降低聚类的不可解释性的风险，并确保不同聚类之间不存在重叠特征。
在框250，基于一个或多个组选择标准来选择多个不同组中的不同组的集合。在一些实现方式中，选择不同组的集合包括对组进行排名并选择多个排名最高的组(例如，排名前60的组)。可基于免疫学富集、稳定性、纯度和大小对组进行排名。在一些实现方式中，计算每个患者特征的一个或多个量度以对聚类进行排名。一个或多个量度可以包括例如独特性(在本说明书中有时称为“提升得分”)、在聚类内呈现患者特征的患者的数量、以及免疫学得分。独特性得分度量患者特征在聚类内相对于其余群体的独特性(例如，如果男性代表群体的50％和聚类的75％，则“提升得分”可以等于1.5)。在一些实现方式中，只有提升得分超过阈值提升得分(例如，1)并且出现在超过患者的阈值百分比(例如，10％)的患者百分比中的患者特征被认为定义了聚类并且对应于聚类的主题。在本说明书中，被认为定义聚类的患者特征可以称为潜在相关的患者特征。然后，可以给予患者特征(例如，用于定义聚类的所考虑的患者特征或所有患者特征)免疫学得分，所述免疫学得分根据患者特征的类型(例如，疾病、药物、实验室测试、程序等)和免疫学相关性对患者特征进行评分。然后可以将每个聚类内的患者特征得分合计(例如，求和)并归一化。然后，满足阈值聚类得分(例如，50％)的聚类可以被认为是免疫学特异性的。
选择不同组的集合可以包括评估每个聚类内的稳定性、纯度和患者数量中的一个或多个。可以使用以下方法中的一种或多种来评估稳定性：(1)在不同大小的数据上再现聚类；(2)改变聚类的初始化种子；(3)改变产生的聚类的数量和(4)应用训练测试方法。对于训练集中的每个聚类，稳定性可以被定义为在测试集中也分组在一起的患者的最大比例。纯度可以通过聚类内患者的MCA组分的聚类内方差来测量，这可以导致同质和密集的聚类。在一些实现方式中，如果聚类超过阈值稳定性百分比(例如，50％)并且超过阈值纯度百分比(例如，聚类在所有聚类中纯度的前20％)，则选择所述聚类。
在框260，通过分析不同组的集合中的每个不同组来鉴定一个或多个相关患者特征。鉴定一个或多个相关患者特征可以包括对由每个所选聚类呈现的患者特征(例如，所有患者特征或被认为定义聚类的患者特征)进行排名。排名可基于与用于再利用的药物的多个已确立(参考)特征(参考)中的每一个共现的频率(例如，如果药物是度匹鲁单抗，则参考特征可包括哮喘、特应性皮炎、IgE过敏和复合免疫学得分)。可以通过计算含有患者特征和参考的患者加权聚类的比例来测量共现。在一些实现方式中，由主题专家判断为与核心聚类主题相关的一个或多个患者特征(例如，由通过用户界面接收的用户输入所指示的)也可以被考虑用于评价，而不论显现这些特征的患者数量(可能<10％)如何。
鉴定一个或多个患者特征可以包括评估患者特征的临床和商业可行性。例如，可以鉴定显示不同临床诊断的患者特征。商业评估可基于指示预测销售和竞争者资产可用的数据、确定的与靶向信号途径的关联(无论是否在出版物中发现)、患者特征的全球流行率和患者特征的失能调整生命年(DALY)(例如，每100,000生命年)。
图5是根据本公开的一些实现方式的示例计算机系统600的框图，所述示例计算机系统用于提供与本公开文本中描述的算法、方法、功能、过程、流程和程序(如先前参考图2描述的方法200)相关的计算功能。图示的计算机602旨在涵盖任何计算设备，如服务器、台式计算机、膝上型/笔记本计算机、无线数据端口、智能电话、个人数据助理(PDA)、平板计算设备或这些设备中的一个或多个处理器，包括物理实例、虚拟实例或两者。计算机602可以包括能够接受用户信息的输入设备，如小键盘、键盘和触摸屏。此外，计算机602可以包括输出设备，所述输出设备可以传送与计算机602的操作相关的信息。所述信息可以包括数字数据、视觉数据、音频信息或信息的组合。信息可以在图形用户接口(UI)(或GUI)中呈现。
计算机602可以充当客户端、网络组件、服务器、数据库、持久性或用于执行本公开中描述的主题的计算机系统的组件。图示的计算机602与网络630可通信地联接。在一些实现方式中，计算机602的一个或多个组件可以被配置成在不同的环境中操作，包括基于云计算的环境、本地环境、全局环境以及环境的组合。
在高级别上，计算机602是可操作来接收、传输、处理、存储和管理与所描述的主题相关的数据和信息的电子计算设备。根据一些实现方式，计算机602还可以包括应用服务器、电子邮件服务器、网络服务器、缓存服务器、流数据服务器或服务器的组合，或者与之可通信地联接。
计算机602可以通过网络630从客户端应用程序(例如，在另一台计算机602上执行的)接收请求。计算机602可以通过使用软件应用处理接收到的请求来响应接收到的请求。请求也可以从内部用户(例如，从命令控制台)、外部(或第三方)、自动化应用、实体、个人、系统和计算机发送到计算机602。
计算机602的每个组件可以使用系统总线603进行通信。在一些实现方式中，计算机602的任何或所有组件，包括硬件或软件组件，可以通过系统总线603彼此接口或与接口604(或两者的组合)接口。接口可以使用应用编程接口(API)612、服务层613或API 612和服务层613的组合。API 612可以包括例程、数据结构和对象类的规范。API 612可以独立于计算机语言，也可以依赖于计算机语言。API 612可以指完整的接口、单个功能或一组API。
服务层613可以向计算机602和可通信地联接到计算机602的其他组件(无论是否示出)提供软件服务。使用该服务层的所有服务消费者都可以访问计算机602的功能。诸如由服务层613提供的软件服务可以通过定义的接口提供可重用的、定义的功能。例如，接口可以是用JAVA、C++或以可扩展标记语言(XML)格式提供数据的语言编写的软件。虽然被示为计算机602的集成组件，但是在替代实现中，API 612或服务层613可以是与计算机602的其他组件以及可通信地联接到计算机602的其他组件相关的独立组件。此外，在不脱离本公开的范围的情况下，API 612或服务层613的任何或所有部分可以被实现为另一软件模块、企业应用或硬件模块的子模块或子模块。
计算机602包括接口604。尽管在图5中被示为单个接口604，但是根据计算机602和所描述的功能的特定需求、期望或特定实现方式，可以使用两个或更多个接口604。计算机602可以使用接口604与分布式环境中连接到网络630(无论是否示出)的其他系统通信。通常，接口604可以包括或使用编码在可操作来与网络630通信的软件或硬件(或软件和硬件的组合)中的逻辑来实现。更具体地，接口604可以包括支持与通信相关的一个或多个通信协议的软件。这样，网络630或接口的硬件可用于在所示计算机602内部和外部传送物理信号。
计算机602包括处理器605。尽管在图5中被示为单个处理器605，但是根据计算机602和所描述的功能的特定需求、期望或特定实现方式，可以使用两个或更多个处理器605。通常，处理器605可以执行指令并且可以操纵数据来执行计算机602的操作，包括使用如本公开文本中描述的算法、方法、功能、过程、流程和步骤的操作。
计算机602还包括数据库606，所述数据库可以保存计算机602和连接到网络630的其他组件(无论是否示出)的数据。例如，数据库606可以是存储器内的、传统的或存储与本公开文本一致的数据的数据库。在一些实现方式中，根据计算机602和所述功能的特定需求、期望或特定实现方式，数据库606可以是两种或更多种不同数据库类型的组合(例如，混合存储器内数据库和传统数据库)。尽管在图5中被示为单个数据库606，但是根据计算机602和所描述的功能的特定需求、期望或特定实现方式，可以使用两个或更多个数据库(相同类型、不同类型或类型的组合)。虽然数据库606被示为计算机602的内部组件，但是在替代实现方式中，数据库606可以在计算机602的外部。
计算机602还包括存储器607，其可以保存计算机602或连接到网络630的组件的组合(无论是否示出)的数据。存储器607可以存储符合本公开文本的任何数据。在一些实现方式中，根据计算机602的特定需求、期望或特定实现方式以及所描述的功能，存储器607可以是两种或更多种不同类型的存储器的组合(例如，半导体和磁存储器的组合)。尽管在图5中被示为单个存储器607，但是根据计算机602和所描述的功能的特定需求、期望或特定实现，可以使用两个或更多个存储器607(相同、不同或类型的组合)。虽然存储器607被示为计算机602的内部组件，但是在替代实现方式中，存储器607可以在计算机602的外部。
应用608可以是算法软件引擎，其根据计算机602的特定需求、期望或特定实现方式以及所描述的功能来提供功能。例如，应用608可以充当一个或多个组件、模块或应用。此外，尽管被示为单个应用608，但是应用608可以被实现为计算机602上的多个应用608。此外，尽管图示为在计算机602内部，但是在替代实现中，应用608可以在计算机602外部。
计算机602还可以包括电源614。电源614可以包括可充电或不可充电的电池，所述电池可以被配置成用户可更换或用户不可更换。在一些实现方式中，电源614可以包括功率转换和管理电路，包括再充电、待机和功率管理功能。在一些实现方式中，电源614可以包括电源插头，以允许计算机602插入墙壁插座或电源，例如，给计算机602供电或给可充电电池再充电。
可以有任意数量的计算机602与包含计算机602的计算机系统相关或在计算机系统外部，每个计算机602通过网络630通信。此外，在不脱离本公开文本的范围的情况下，术语“客户端”、“用户”和其他适当的术语可以适当地互换使用。此外，本公开文本设想许多用户可以使用一台计算机602，并且一个用户可以使用多台计算机602。
本说明书中描述的主题和功能操作的实现可以在数字电子电路中、在有形体现的计算机软件或固件中、在包括本说明书中公开的结构及其结构等同物的计算机硬件中、或者在它们中的一个或多个的组合中实现。所描述主题的软件实现可以被实现为一个或多个计算机程序。每个计算机程序可以包括编码在有形的、非暂时性的、计算机可读的计算机存储介质上的计算机程序指令的一个或多个模块，用于由数据处理设备执行或控制数据处理设备的操作。可替代地或附加地，程序指令可以被编码在人工生成的传播信号中/上。例如，信号可以是机器生成的电、光或电磁信号，其被生成以编码信息，用于传输到合适的接收器设备，以由数据处理设备执行。计算机存储介质可以是机器可读存储设备、机器可读存储基底、随机或串行存取存储设备或计算机存储介质的组合。
术语“数据处理设备”、“计算机”和“电子计算机设备”(或本领域普通技术人员理解的等同物)指的是数据处理硬件。例如，数据处理设备可以包括用于处理数据的所有种类的设备、装置和机器，包括例如可编程处理器、计算机或多个处理器或计算机。所述设备还可以包括专用逻辑电路，包括例如中央处理器(CPU)、现场可编程门阵列(FPGA)或专用集成电路(ASIC)。在一些实现方式中，数据处理设备或专用逻辑电路(或数据处理设备或专用逻辑电路的组合)可以是基于硬件或软件的(或基于硬件和软件的组合)。所述设备可以任选地包括为计算机程序创建执行环境的代码，例如，构成处理器固件、协议栈、数据库管理系统、操作系统或执行环境的组合的代码。本公开文本涵盖使用具有或不具有常规操作系统的数据处理设备，例如LINUX、UNIX、WINDOWS、MAC OS、ANDROID或IOS。
计算机程序也可以被称为或描述为程序、软件、软件应用、模块、软件模块、脚本或代码，可以用任何形式的编程语言编写。编程语言可以包括例如编译语言、解释语言、声明语言或过程语言。程序可以以任何形式部署，包括在计算环境中使用的独立程序、模块、组件、子程序或单元。计算机程序可以，但不是必须，对应于文件系统中的文件。程序可以存储在保存其他程序或数据的文件的一部分中，例如存储在标记语言文档中的一个或多个脚本，存储在专用于所讨论的程序的单个文件中，或者存储在存储一个或多个模块、子程序或部分代码的多个协同文件中。计算机程序可以被部署用于在一台计算机或多台计算机上执行，这些计算机例如位于一个站点或分布在通过通信网络互连的多个站点上。虽然各图中所示的部分程序可以被示为通过各种对象、方法或过程实现各种特征和功能的单独模块，但是这些程序可以替代地包括多个子模块、第三方服务、组件和库。相反，各种组件的特征和功能可以适当地组合成单个组件。用于进行计算确定的阈值可以是静态的、动态的，或者是静态和动态确定的。
本说明书中描述的方法、过程或逻辑流程可以由执行一个或多个计算机程序的一个或多个可编程计算机来执行，以通过对输入数据进行操作并生成输出来执行功能。方法、过程或逻辑流程也可以由专用逻辑电路来执行，并且设备也可以被实现为专用逻辑电路，例如，CPU、FPGA或ASIC。
适于执行计算机程序的计算机可以基于一个或多个通用和专用微处理器以及其他类型的CPU。计算机的元件是用于执行或执行指令的CPU和用于存储指令和数据的一个或多个存储设备。通常，CPU可以从存储器接收指令和数据(并向存储器写入数据)。计算机还可以包括或可操作地联接到一个或多个用于存储数据的大容量存储设备。在一些实现方式中，计算机可以从大容量存储设备接收数据，并将数据传输到大容量存储设备，例如包括磁盘、磁光盘或光盘。此外，计算机可以嵌入另一个设备中，例如，例如移动电话、个人数字助理(PDA)、移动音频或视频播放器、游戏控制台、全球定位系统(GPS)接收器或便携式存储设备(例如，通用串行总线(USB)闪存驱动器)。
适合于存储计算机程序指令和数据的计算机可读介质(暂时的或非暂时的，视情况而定)可以包括所有形式的永久/非永久和易失性/非易失性存储器、介质和存储设备。计算机可读介质可包括例如半导体存储器装置，诸如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、相变存储器(PRAM)、静态随机存取存储器(SRAM)、动态随机存取存储器(DRAM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)和闪存存储器装置。计算机可读介质还可以包括例如磁性设备，例如磁带、盒式磁带、盒式磁带和内部/可移动磁盘。计算机可读介质还可包括磁光盘和光学存储器装置和技术，包括例如数字视频光盘(DVD)、CD ROM、DVD+/-R、DVD-RAM、DVD-ROM、HD-DVD和BLURAY。内存可以存储各种对象或数据，包括缓存、类、框架、应用、模块、备份数据、作业、网页、网页模板、数据结构、数据库表、存储库和动态信息。存储在内存中的对象和数据的类型可以包括参数、变量、算法、指令、规则、约束和引用。此外，内存可以包括日志、策略、安全或访问数据以及报告文件。处理器和存储器可以由专用逻辑电路补充或结合在其中。
本公开中描述的主题的实现可以在具有显示设备的计算机上实现，所述显示设备用于提供与用户的交互，包括向用户显示信息(以及从用户接收输入)。显示设备的类型可以包括，例如，阴极射线管(CRT)、液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)和等离子显示器。显示设备可以包括键盘和定点设备，包括例如鼠标、轨迹球或轨迹板。还可以通过使用触摸屏向计算机提供用户输入，例如具有压力灵敏度的平板计算机表面或使用电容或电传感的多点触摸屏。其他类型的设备可以用于提供与用户的交互，包括接收用户反馈，包括例如包括视觉反馈、听觉反馈或触觉反馈的感觉反馈。可以以声音、语音或触觉输入的形式接收来自用户的输入。此外，计算机可以通过向用户使用的设备发送文档和从用户使用的设备接收文档来与用户交互。例如，计算机可以反应于从网络浏览器接收的请求，向用户的客户端设备上的网络浏览器发送网页。
术语“图形用户接口”或“GUI”可以用单数或复数来描述一个或多个图形用户接口以及特定图形用户接口的每个显示。因此，GUI可以代表任何图形用户接口，包括但不限于网络浏览器、触摸屏或命令行接口(CLI)，其处理信息并向用户有效地呈现信息结果。一般来说，GUI可以包括多个用户接口(UI)元素，其中的一些或全部元素与网络浏览器相关，例如交互字段、下拉列表和按钮。这些和其他UI元素可以与网络浏览器的功能相关或代表网络浏览器的功能。
本说明书中描述的主题的实现可以在包括后端组件(例如，作为数据服务器)或包括中间件组件(例如，应用服务器)的计算系统中实现。此外，计算系统可以包括前端组件，例如，具有图形用户接口或网络浏览器之一或两者的客户端计算机，用户可以通过所述图形用户接口或网络浏览器与计算机交互。系统的组件可以通过通信网络中任何形式或介质的有线或无线数字数据通信(或数据通信的组合)来互连。通信网络的实例包括局域网(LAN)、无线接入网络(RAN)、大都市域网(MAN)、广域网(WAN)、微波接入的全球互操作性(WIMAX)、无线局域网(WLAN)(例如，使用802.11a/b/g/n或802.20或协议的组合)、互联网的全部或一部分或在一个或多个位置处的任何其他通信系统或系统(或通信网络的组合)。网络可以与例如互联网协议(IP)数据包、帧中继帧、异步传输模式(ATM)单元、语音、视频、数据或网络地址之间的通信类型的组合通信。
计算系统可以包括客户端和服务器。客户端和服务器通常可以彼此远离，并且通常可以通过通信网络进行交互。客户端和服务器的关系可以借助于运行在各自计算机上并具有客户端-服务器关系的计算机程序而产生。
群集文件系统可以是任何类型的文件系统，可从多个服务器访问以进行读取和更新。锁定或一致性跟踪可能是不必要的，因为交换文件系统的锁定可以在应用层处完成。此外，Unicode数据文件可以不同于非Unicode数据文件。
抗IL-4Rα抗体和片段的施用
本公开文本提供了用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)或其片段的治疗性组合物治疗特定障碍的方法。本公开文本还提供了抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)或其片段，所述抗体或其片段用于用治疗性组合物治疗特定障碍的方法中。
本文所用的方法可用于治疗有需要的受试者。如本文所用，术语“受试者”、“患者”等可互换地使用。
在一些实施方案中，本文公开了用抗白细胞介素-4受体抗体治疗展现出抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者的方法。在一些情形下，所述方法包括向展现出抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ IDNO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，所述方法包括(a)鉴定用抗IL-4Rα抗体治疗的受试者和(b)向所述受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，鉴定用于治疗的受试者包括(a)在一组患者中选择一个特征或多个特征；(b)根据所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类，其中所述一个特征或所述多个特征与IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍相关；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的患者子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；和(d)选择展现出步骤(c)中鉴定的抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者。
在一些情形下，所述方法包括将受试者鉴定为用抗IL-4Rα抗体治疗抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的候选者，其包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的所述一个特征或所述多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。
在一些情形下，所述方法包括将受试者鉴定为用抗IL-4Rα抗体治疗抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的候选者，其包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者。在一些情形下，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，所述方法包括将受试者鉴定为用抗IL-4Rα抗体治疗抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的候选者，其包括(a)在代表多名受试者的医疗记录的数据集中选择与IL 4/IL 13途径有关的一个特征或多个特征；(b)根据与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名受试者的受试者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；(c)基于与IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定IL-4Rα相关障碍；以及(d)选择具有步骤(c)中鉴定的抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。在一些情形下，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
在一些情形下，公开了一种用抗白细胞介素-4受体抗体治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)在一组患者中选择一个特征或多个特征；(b)根据所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类，其中所述一个特征或所述多个特征与IL-4R相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4R相关障碍相关；以及(c)向展现出IL-4R相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4R相关障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4R抗体，其中所述抗IL-4R抗体包含：SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；SEQID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。在一些情形下，抗IL-4R抗体是抗IL-4Rα抗体。在一些情形下，抗IL-4R抗体是度匹鲁单抗。在一些情形下，IL-4R相关障碍是IL-4Rα相关障碍。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍是表9或表10中所列的病症。
I.施用
治疗性组合物可与合适的载体、赋形剂和掺入配制品中以提供改进的传递、递送、耐受性等的其他药剂一起施用。在处方集：Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pa中可以找到许多适当的配制品。这些配制品包括例如粉末、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见Powell等人“Compendium ofexcipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311，将其通过引用以其整体并入。
II.剂量
根据本公开文本的方法向受试者施用的抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)的量通常是治疗有效量。“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的IL-4Rα抗体是当单独地或与另一种治疗剂组合使用时，促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量的抗体。
在一些情形下，根据本公开文本的方法向受试者施用的抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)的量是预防有效量。“预防有效量”是指在必要的剂量和持续必要的时间段的情况下能有效实现所需预防结果的量。在一些方面，因为预防剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以预防有效量小于治疗有效量。
剂量可以根据要被施用的受试者的年龄和体型、靶疾病、状况、施用途径等而变化。当抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)用于治疗成年患者中与IL-4Rα相关的各种病症和疾病时，以约0.01至约20mg/kg体重的单剂量静脉内施用抗体通常是有利的。在一些情形下，单剂量为约0.02至约7、约0.03至约5、或约0.05至约3mg/kg体重。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。
在抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的情况下，治疗有效量可以为约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、或约600mg的抗IL-4Rα抗体。在某些实施方案中，施用300mg的抗IL-4Rα抗体。
各剂中含有的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的量可以按照每千克患者体重的抗体毫克数(即mg/kg)表示。例如，可以将抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)以约0.0001至约10mg/kg患者体重(例如，约0.001mg/kg、约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、或约10.0mg/kg)的剂量施用于患者。
在一些情形下，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)剂量作为“负荷剂量”，随后是在频率较小的基础上施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。例如，可以将IL-4R拮抗剂以约200mg、400mg或约600mg的负荷剂量施用于受试者，随后施用约75mg至约300mg的一个或多个维持剂量。在一个实施方案中，初始剂量和一个或多个二级剂量各自包括50mg至600mg的IL-4R拮抗剂，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，初始剂量和一个或多个二级剂量各自含有相同量的IL-4R拮抗剂。在其他实施方案中，初始剂量包含第一量的IL-4R拮抗剂，并且一个或多个二级剂量各自包含第二量的IL-4R拮抗剂。例如，IL-4R拮抗剂的第一量可以是IL-4R拮抗剂的第二量的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x或更多。在一个示例性实施方案中，对于体重<30kg(例如，≥15kg至<30kg)的受试者，将IL-4R拮抗剂以约200mg的负荷剂量施用于受试者，随后施用约100mg的一个或多个维持剂量，或约600mg的负荷剂量，随后约300mg的一个或多个维持剂量。在另一个示例性实施方案中，对于体重≥30kg(例如，≥30kg至<60kg)的受试者，可以将IL-4R拮抗剂以约400mg的负荷剂量施用于受试者，随后施用约200mg的一个或多个维持剂量，或约600mg的负荷剂量，随后约300mg的一个或多个维持剂量。在又另一个示例性实施方案中，对于体重≥60kg的受试者，可以将IL-4R拮抗剂以约600mg的负荷剂量施用于受试者，随后施用约300mg的一个或多个维持剂量。
在一些情形下，紧接在前剂量后1至14周(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2周或更长时间)施用每个二级和/或三级剂量。如本文所用，短语“紧接在前剂量”意指在多次施用的序列中，在施用所述序列中紧接着的剂量之前向患者施用的IL-4R拮抗剂的剂量(没有居间剂量)。
在一些情形下，施用是600mg的一个初始剂量(在不同注射部位的两个300mg注射)，然后每隔一周给予300mg。在一些情形下，施用通过预填充注射筒进行。在一些情形下，施用通过预填充笔进行。在一些情形下，施用通过自动注射器进行。在一些方面，施用通过在具有针头护罩的单剂量预填充注射筒中注射在2mL溶液中稀释的300mg进行。在一些方面，施用是400mg的一个初始剂量(在不同注射部位的两个200mg注射)，然后每隔一周给予200mg。在一些方面，施用通过在具有针头护罩的单剂量预填充注射筒中注射在2mL溶液中稀释的200mg进行。在一些方面，施用通过在单剂量预填充注射筒中注射在2mL溶液中稀释的300mg进行。
III.递送
多种递送系统是已知的并且可以用于施用药物组合物，例如：包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达突变型病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见例如，Wu等人(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以将组合物通过任何便利的途径施用，例如通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身性或局部的。
IV.组合疗法
还提供了组合疗法，其中将抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)或抗体片段与第二治疗剂组合施用。共同施用和组合疗法不限于同时施用，而是包括其中在涉及向患者施用至少一种其他治疗剂的疗程期间施用抗IL-4Rα抗体或抗体片段至少一次的治疗方案。第二治疗剂可以是另一种IL-4拮抗剂(如另一种抗体/抗体片段)、或可溶性细胞因子受体、IgE拮抗剂、抗哮喘药物(皮质类固醇、非甾体剂、β激动剂、白三烯拮抗剂、黄嘌呤、氟替卡松、沙美特罗、阿布叔醇)或检查点抑制剂，其可以通过吸入或其他适当方式递送。在一些情形下，可将本公开文本的抗IL-4Rα抗体或抗体片段(例如，度匹鲁单抗)与IL-1拮抗剂(如利那西普)或IL-13拮抗剂一起施用。第二药剂可包括一种或多种白三烯受体拮抗剂，以治疗诸如过敏性炎性疾病(例如哮喘和过敏)等障碍。白三烯受体拮抗剂的例子包括但不限于孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。第二药剂可以是检查点抑制剂。在一些情形下，检查点抑制剂干扰PD-1，干扰PD-L1，是抗PD-1抗体或是PD-1拮抗剂(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是MDX-1106(也称为纳武单抗、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558和
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)、Merck 3475(派姆单抗、MK-3475、Rambrolizumab、
Figure BDA0003787407240000332
也称为SCH-900475)和CT-011(也称为匹地利珠单抗、hBAT和hBAT-1)。在一些情形下，检查点抑制剂是CTLA-4拮抗剂，如
Figure BDA0003787407240000333
(伊匹单抗)。
在一些情形下，第二药剂可包括细胞因子抑制剂，如TNF(依那西普、ENBRELTM)、IL-9、IL-5或IL-17拮抗剂中的一种或多种。
可用抗IL-4Rα抗体和片段治疗的适应证肺相关适应证
肺部障碍
本文提供了治疗IL-4诱导的肺部障碍的方法。此类障碍包括但不限于肺纤维化，包括慢性纤维化肺病、囊性纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎、特发性肺纤维化、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、石棉沉着病、结节病、结核病和阿司匹林加重的呼吸系统疾病、特征在于肺中IL-4诱导的成纤维细胞增殖或胶原蛋白积累的其他病症、其中TH2型免疫应答起作用的肺部病症、特征在于肺中屏障功能降低的病症(例如，由IL-4诱导的上皮损伤引起)、或其中IL-4在炎症反应中起作用的病症。
囊性纤维化的特征在于粘液的过量产生和慢性感染的发展。抑制IL-4和Th2应答减少粘液产生并有助于控制感染如变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。
变应性支气管肺真菌病主要发生在患有囊性纤维化或哮喘的患者中，其中Th2免疫应答占主导地位。抑制IL-4和Th2应答有助于清除和控制这些感染。
慢性阻塞性肺疾病与粘液分泌过多和纤维化相关。抑制IL-4和Th2应答减少粘液的产生和纤维化的发展，从而改善呼吸功能和延缓疾病进展。
博来霉素诱导的肺病和纤维化以及辐射诱导的肺纤维化是以肺纤维化为特征的障碍，其表现为Th2,CD4+细胞和巨噬细胞的流入，这些细胞产生IL-4，进而介导纤维化的发展。抑制IL-4和Th2应答减少或阻止这些障碍的发展。
肺泡蛋白沉积症的特征在于表面活性物质清除受到破坏。IL-4增加表面活性物质产物。使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可减少表面活性物质产生并减少对全肺灌洗的需求。
成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)可归因于许多因素，其中之一是暴露于毒性化学品。易患ARDS的一种患者群体是使用呼吸机的危重症患者。ARDS是此类患者的常见并发症。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可通过减少炎症和粘附分子来缓解ARDS，但根据本公开文本治疗此类患者的方法不受特定作用机制的限制。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于预防或治疗ARDS。
结节病的特征在于肉芽肿性病变。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于治疗结节病，特别是肺结节病。
其中IL-4诱导的屏障破坏起作用的病症(例如，特征在于肺中上皮屏障功能降低的病症)可用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗。IL-4可直接或间接诱导对肺上皮屏障的损伤。肺中的上皮用作防止肺腔内容物进入粘膜下层的选择性屏障。损伤的或“渗漏的”屏障允许抗原穿过屏障，进而引发对肺组织造成进一步损伤的免疫应答。这种免疫应答可包括例如嗜酸性粒细胞或肥大细胞的募集。可以施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以抑制这种不期望的免疫应答刺激。
可施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以促进肺上皮的愈合，从而恢复屏障功能。例如，可施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以促进哮喘患者肺上皮的愈合。作为障碍发作后治疗的替代或补充，可施用抗体用于预防目的，以预防IL-4诱导的肺上皮损伤。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有本文所述肺部障碍的受试者的方法。本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与本文所述的肺部障碍相关的反应的方法。
结核病
TH2型免疫应答涉及在结核病(TB)患者中引起组织损伤(例如肺组织坏死)中起作用。IL-4水平升高与TB相关。IL-4产生在空洞性结核病中特别高(即，在已经发生肺空洞的TB患者中，所述肺空洞可通过诸如胸部X光片的技术检测/可视化)。
抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可通过抑制TH2型免疫应答或通过结合(和灭活)过量分泌的IL-4而有益于TB患者(尤其是患有空洞性TB的患者)。然而，根据本公开文本治疗此类患者的方法不受特定作用机制的限制。可以将抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)有利地以恢复免疫应答的TH1与TH2组分之间的期望平衡并减少患者中IL-4诱导的组织损伤的量施用。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有TB的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与TB相关的反应的方法。
阿司匹林加重的呼吸系统疾病
阿司匹林加重的呼吸系统疾病(AERD)，也称为Samter三联征，是一种由以下三种临床特征组成的慢性医学病症：哮喘、鼻窦疾病伴复发性鼻息肉、以及对阿司匹林和抑制称为环氧合酶-1的酶的其他非甾体抗炎药(NSAID)的敏感性。这种敏感性通常表现为在摄入或吸入NSAID时发生的呼吸反应，但不知道反应的确切原因。大约9％的患有哮喘的成人和30％的患有哮喘和鼻息肉的患者患有AERD。通常，AERD在成年期，通常在20至50岁之间，发展得相当突然，并且没有清楚地理解引起所述疾病的诱因。
患有AERD的受试者通常患有哮喘、鼻充血和复发性鼻息肉，并且他们的症状通常对常规治疗没有反应。许多人经历过慢性鼻窦感染，并且通常会丧失嗅觉。
AERD的典型特征是患者对阿司匹林和其他NSAID产生反应。这些反应典型地涉及上呼吸道症状(鼻充血增加、额痛或窦痛和打喷嚏)以及下呼吸道症状(咳嗽、喘息、胸部紧迫感)，但它们也可引起皮肤潮红、皮疹、腹痛和偶尔呕吐。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有AERD的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与AERD相关的反应的方法。
变应性支气管肺曲霉病
变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是对通常在土壤中发现的称为烟曲霉的真菌的过敏或超敏反应。在一些情形下，患有ABPA的受试者表现出气道炎症。患有ABPA的受试者通常表现出以下中的一种或多种伴有带褐色斑点或血性粘液的咳嗽、发烧、喘息、一般咳嗽、呼吸短促、胸膜炎性胸痛和全身乏力或不适。在一些情形下，患有ABPA的受试者还患有哮喘。在一些情形下，患有ABPA的受试者还患有囊性纤维化。在一些情形下，患有ABPA的受试者还患有过敏性疾病，如特应性皮炎(湿疹)、荨麻疹(风团)、过敏性鼻炎(枯草热)和鼻窦炎。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有ABPA的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与ABPA相关的反应的方法。
外源性过敏性肺泡炎
外源性过敏性肺泡炎(或超敏性肺炎)是一种通常在特定的职业环境中由有机粉尘的反复吸入引起的肺部障碍。在急性形式中，呼吸症状和发烧在暴露于粉尘后几小时开始。外源性过敏性肺泡炎的症状包括呼吸困难、喘息和显现震动整个身体的干咳。在一些情形下，患有外源性过敏性肺泡炎的受试者表现出寒战、出汗、酸痛、不适和/或疲劳，可能伴有肺部症状。在一些方面，外源性过敏性肺泡炎是急性的。在一些情形下，外源性过敏性肺泡炎是慢性的。在慢性外源性过敏性肺泡炎的情况下，在一些情形下，受试者可具有发烧、呼吸过程中噼啪声(啰音)、呼吸困难、皮肤发蓝(发绀)和咳血的症状。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有外源性过敏性肺泡炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与外源性过敏性肺泡炎相关的反应的方法。
环境暴露引起的部位非特指型上呼吸道超敏反应和其他呼吸系统病症
部位非特指型或非另行特指型(NOS)上呼吸道超敏反应(也称为上呼吸道过敏；超敏NOS；超敏反应；过敏NOS；等等)包括呼吸道和食物超敏。在一些情形下，上呼吸道超敏反应包括鼻充血、鼻漏、打喷嚏、鼻子和喉咙发痒、咳嗽或喘息的症状。在一些情形下，部位非特指型上呼吸道超敏反应是由吸入性过敏引起的。在一些情形下，部位非特指型上呼吸道超敏反应是由食物过敏引起的。在一些情形下，本文所公开的受试者具有部位非特指型或非另行特指型(NOS)上呼吸道超敏反应。
在一些情形下，本文公开的受试者是在暴露于环境条件时经历呼吸敏感性的受试者。例如，在一些情形下，受试者暴露于一种或多种化学品、一种或多种气体、一种或多种烟雾、一种或多种蒸气；或其组合。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有部位非特指型或非另行特指型(NOS)上呼吸道超敏反应的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与部位非特指型或非另行特指型(NOS)上呼吸道超敏反应相关的反应的方法。
本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗暴露于一种或多种化学品、一种或多种气体、一种或多种烟雾、一种或多种蒸气；或其组合的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与暴露于一种或多种化学品、一种或多种气体、一种或多种烟雾、一种或多种蒸气；或其组合相关的反应的方法。
咽炎
咽炎(例如喉咙痛)由扁桃体与喉之间的咽后部肿胀引起。在一些情形下，咽炎由一种或多种病毒引起。例如，在一些情形下，引起咽炎的病毒可包括一种或多种流感病毒、肠道病毒如柯萨奇病毒(例如，在手足口病的情况下)或爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)(例如，在单核细胞增多症的情况下)。在一些情形下，咽炎由细菌引起。例如，在一些情形下，患有咽炎的受试者被以下感染：奈瑟菌属的物种(例如淋球菌)；衣原体属的物种(例如沙眼衣原体)或链球菌属的物种(例如A群链球菌；例如咽炎)感染。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有咽炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与咽炎相关的反应的方法。
鼻咽炎和慢性鼻咽炎
在一些情形下，本文公开的受试者具有咽炎，并且特别是鼻咽炎(也称为普通感冒)的临床诊断。在一些情形下，鼻咽炎是急性的(例如，普通感冒)。在一些情形下，鼻咽炎不是急性的。与鼻咽炎相关的症状包括以下中的一种或多种：流鼻涕或鼻塞；打喷嚏：咳嗽；喉咙痛或发痒；眼睛流泪或发痒；头痛；疲劳；和身体疼痛。在一些情形下，鼻咽炎是病毒性的。在一些情形下，鼻咽炎是细菌性的。在一些情形下，鼻咽炎是慢性的。在一些情形下，当鼻咽炎的一种或多种症状持续至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周或更长时间时，鼻咽炎变成慢性的。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有鼻咽炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与鼻咽炎相关的反应的方法。
本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有慢性鼻咽炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与慢性鼻咽炎相关的反应的方法。
支气管炎，包括单纯性慢性支气管炎和粘液脓性慢性支气管炎
支气管炎是支气管的炎症。在一些情形下，本文公开的受试者患有支气管炎。在一些情形下，支气管炎是急性的。在一些情形下，支气管炎是慢性的。与正常受试者相比，患有慢性支气管炎的受试者表现出粘液增加、咳嗽增加和呼吸困难增加。患有慢性支气管炎(例如，单纯性慢性支气管炎)的受试者表现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或更长时间的支气管炎症状。
在一些情形下，患有粘液脓性慢性支气管炎的受试者也可表现出支气管扩张，其为一种支气管壁因炎症和感染而增厚的慢性病症。在一些情形下，患有粘液脓性慢性支气管炎的受试者也可表现出持续或复发性脓性痰产生。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有单纯性慢性支气管炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与单纯性慢性支气管炎相关的反应的方法。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有粘液脓性慢性支气管炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与粘液脓性慢性支气管炎相关的反应的方法。
耳鼻喉相关适应证
在一些情形下，公开了治疗耳鼻喉相关适应证的方法，所述适应证包括慢性扁桃体和腺样体疾病、腺样体肥大、耳硬化、乳突炎和相关病症或外耳炎。
慢性扁桃体和腺样体疾病
本文公开了患有一种或多种慢性扁桃体疾病的受试者。本文公开了患有一种或多种慢性腺样体疾病的受试者。
扁桃体是喉咙后部两侧的两个组织块。通常在扁桃体表面发现小凹陷，称为隐窝。这些隐窝可能看起来很深并含有称为扁桃体石的结石。腺样体位于鼻子和软腭(嘴的顶部)后面的喉咙高处。与扁桃体不同，腺样体不易通过嘴巴看见。
在一些情形下，慢性扁桃体疾病包括扁桃体炎，其为一种扁桃体感染。扁桃体炎的症状包括以下中的一种或多种：扁桃体肿胀；扁桃体上有白色或黄色包覆物；肿胀引起的声音轻微变化；喉咙痛有时伴有耳痛；吞咽不适或疼痛；颈部淋巴结肿大；发烧；或口臭。
在一些情形下，慢性腺样体疾病包括腺样体的肥大或炎症。症状包括鼻塞、睡眠障碍和中耳积液伴听力损失。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有一种或多种慢性扁桃体和腺样体疾病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与一种或多种慢性扁桃体和腺样体疾病相关的反应的方法。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有一种或多种慢性扁桃体疾病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与一种或多种慢性扁桃体疾病相关的反应的方法。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有一种或多种慢性腺样体疾病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与一种或多种慢性腺样体疾病相关的反应的方法。
腺样体肥大
腺样体肥大是腺样体的异常生长。在一些情形下，大多数受试者是儿童。在一些情形下，腺样体继续变得更大并阻塞鼻子后面的通道。在一些情形下，这可导致打鼾、通过嘴呼吸和/或说话时鼻塞声。在一些情形下，腺样体肥大由于咽鼓管阻塞而导致中耳炎。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有腺样体肥大的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与腺样体肥大相关的反应的方法。
耳硬化
耳硬化是中耳骨的异常生长。该骨防止耳内结构正常工作并导致听力损失。对于一些患有耳硬化的人，听力损失可能变得严重。这种病症是由中耳的异常骨重建引起的。骨重建是一种终生的过程，其中骨组织通过用新组织替换旧组织而自我更新。在耳硬化中，异常重建破坏了声音从中耳传播到内耳的能力。当中耳中的一块骨即镫骨卡在原位置时，最常引起耳硬化。当该骨不能振动时，声音不能通过耳朵传播并且听力会受损。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有耳硬化的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与耳硬化相关的反应的方法。
乳突炎
乳突炎是乳突中的细菌感染。乳突炎通常在未治疗或未充分治疗的急性中耳炎从中耳扩散到乳突中时发生。在一些情形下，乳突炎是急性的。在一些情形下，乳突炎是慢性的。乳突炎的症状包括耳后肿胀、耳出脓、跳痛和听力困难。在一些情形下，耳后肿胀可以是间歇性的。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有乳突炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与乳突炎相关的反应的方法。
外耳炎
外耳炎是引起外耳道炎症的病症，外耳道是外耳和鼓膜之间的管。在一些情形下，外耳炎是急性的。在一些情形下，外耳炎由细菌(例如假单胞菌属)感染引起。如果耳道肿胀闭合，则症状包括疼痛、分泌物和听力损失；操作耳廓引起疼痛。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有外耳炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与外耳炎相关的反应的方法。血液学、风湿病学和免疫学相关适应证
在一些情形下，公开了治疗血液相关适应证的方法，所述血液相关适应证包括镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征、狼疮(系统性红斑狼疮)、抗磷脂抗体综合征(APS)或自身免疫性溶血性贫血。
镰状细胞疾病
镰状细胞疾病患者通常经历称为危象的急性恶化的间歇期，危象被分类为贫血性危象或血管闭塞性危象。抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)可用于治疗或预防镰状细胞危象，尤其是在具有升高的IL-4水平或免疫应答已转向TH2型应答的患者中。镰状细胞疾病(特别是镰状细胞危象)与对感染性疾病(包括细菌感染)的易感性增加相关。向镰状细胞疾病患者施用抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)可帮助患者对感染性疾病产生免疫应答。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有镰状细胞疾病的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与镰状细胞疾病相关的反应的方法。
许尔许斯特劳斯综合征
许尔许斯特劳斯综合征是一种也称为过敏性肉芽肿性血管炎或嗜酸性肉芽肿伴多血管炎的疾病，其特征在于具有哮喘或过敏史的人的血管炎症和嗜酸性粒细胞增多症。可施用抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)以减轻患有此综合征的患者的炎症。使用抗IL-4Rα抗体来抑制TH2型免疫应答和对抗嗜酸性粒细胞增多症将有益于患者。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有许尔许斯特劳斯综合征的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与许尔许斯特劳斯综合征相关的反应的方法。
自身免疫性淋巴增殖综合征
自身免疫性淋巴增殖综合征的表现包括淋巴组织增生和自身抗体产生。据报道，患有所述综合征的患者在细胞凋亡方面存在遗传缺陷。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可通过抑制TH2型免疫应答或通过在炎症部位结合(和灭活)过量IL-4而有益于患有该综合征的患者。然而，根据本公开文本治疗此类患者的方法不受特定作用机制的限制。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有自身免疫性淋巴增殖综合征的受试者的方法。本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与自身免疫性淋巴增殖综合征相关的反应的方法。
狼疮(系统性红斑狼疮)，
系统性红斑狼疮(或“狼疮”)是一种自身免疫病，其特征在于在血液中产生异常的自身抗体。这些自身抗体结合它们各自的抗原，形成循环并最终沉积在组织中的免疫复合物。这种免疫复合物沉积引起慢性炎症和组织损伤。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有狼疮(系统性红斑狼疮)的受试者的方法。本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与狼疮(系统性红斑狼疮)相关的反应的方法。
抗磷脂抗体综合征(APS)
抗磷脂抗体综合征(APS)是一种主要存在于年轻女性中的自身免疫病。患有APS的那些人在血液中产生称为抗磷脂自身抗体的异常蛋白。这导致血液不正常流动，并可导致动脉和静脉中的危险凝血、胎儿发育和妊娠流产的问题。患有这种障碍的人可能在其他方面是健康的，或者他们也可能患有潜在的疾病，最常见的是狼疮。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有抗磷脂抗体综合征(APS)的受试者的方法。本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与APS相关的反应的方法。
自身免疫性溶血性贫血
IL-4分泌过量和TH1型细胞因子缺乏与自身免疫性溶血性贫血的发病机制有关。可以施用抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)以减少自身抗体产生，并恢复免疫应答的TH1和TH2组分之间的更正常的平衡。
本文公开了治疗患有自身免疫性溶血性贫血的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与自身免疫性溶血性贫血相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
嗜酸性粒细胞增多症
嗜酸性粒细胞增多症是一种以嗜酸性粒细胞过多为特征的疾病或障碍。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症发生在血液中。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症发生在一种或多种组织中。在一些情形下，外周血中绝对嗜酸性粒细胞计数超过450至550个细胞/μL被认为是升高的。在一些情形下，通常高于5％差异的百分比被视为嗜酸性粒细胞升高。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症因过敏反应而发生。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症因寄生虫感染而发生。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症是轻度的。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症是中度的。在一些情形下，嗜酸性粒细胞增多症是重度的。在一些情形下，发生器官损伤。器官损伤通常由于组织炎症和对嗜酸性粒细胞释放的细胞因子和趋化因子以及募集到组织的免疫细胞的反应而发生。尽管可能涉及任何器官，但在一些情形下，通常心脏、肺、脾、皮肤和神经系统受到累及。
本文公开了治疗患有嗜酸性粒细胞增多症的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与嗜酸性粒细胞增多症相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
系统性肥大细胞增多症
系统性肥大细胞增多症是其中肥大细胞在包括骨髓的多个器官中异常增加的障碍。肥大细胞是产生多种介质如组胺的免疫细胞，这些介质在机体的过敏应答中是重要的。系统性肥大细胞增多症的症状包括面部潮红、瘙痒、贫血和出血性障碍；胃肠症状，如腹痛、腹泻、恶心和/或呕吐；过敏样反应；和肝变大(肝肿大)、脾变大(脾肿大)和淋巴结变大(淋巴结病)。其他症状包括感觉头晕或失去知觉。常见的诱因包括酒精、温度变化、辛辣食物和某些药物。在一些情形下，患有系统性肥大细胞增多症的受试者在KIT基因中具有体细胞突变。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有系统性肥大细胞增多症的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与系统性肥大细胞增多症相关的反应的方法。
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病(GvHD)是在同种异体移植后可能发生的病症。在GvHD中，捐献的骨髓或外周血干细胞将受体的身体视为异物，而捐献的细胞/骨髓攻击身体。在一些情形下，GvHD是急性移植物抗宿主病(aGvHD)。在一些情形下，GvHD是慢性移植物抗宿主病(cGvHD)。多个因素被认为增加急性GvHD(aGvHD)的发展，包括供体/受体HLA(人白细胞抗原)不匹配。患有aGvHD的受试者可表现出以下中的一种或多种：皮肤上的皮疹或发红区域；皮肤和/或眼睛变黄；和肝功能检查异常；恶心、呕吐、腹泻或腹部绞痛；以及眼睛干燥/刺激增加。
患有aGvHD的受试者可表现出以下中的一种或多种：皮疹、凸起或变色区域、皮肤增厚或绷紧；腹部肿胀、皮肤和/或眼睛变黄、和血检结果异常；干眼或视力改变；口干、口内白斑、疼痛或对辛辣食物敏感；呼吸短促或胸部X光片上看到变化；吞咽困难、吞咽疼痛或体重减轻；以及疲劳、肌肉无力或疼痛。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有GvHD的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与GvHD相关的反应的方法。
肌炎
肌炎是肌肉炎症的总称。肌炎包括皮肌炎；包涵体肌炎；幼年型肌炎；和多肌炎。在一些情形下，肌炎包括肌肉的慢性进行性炎症。肌炎的症状可包括以下中的一种或多种：站立困难；爬楼梯或举臂困难；站立或行走后感到疲劳；吞咽或呼吸困难；或几周后不能消退的肌肉疼痛和酸痛。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有肌炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与肌炎相关的反应的方法。
费尔蒂综合征
费尔蒂综合征(或Felty综合征)是一种罕见的自身免疫病，其特征在于类风湿性关节炎、脾肿大和嗜中性粒细胞减少(即中性粒细胞减少症)。费尔蒂综合征的其他症状包括以下中的一种或多种：疲劳、发烧、体重减轻、皮肤斑块变色、轻度肝肿大(肝变大)、淋巴结病(淋巴结肿胀)、舍格伦综合征、血管炎和下肢溃疡。确切原因尚不清楚，但已提出几种风险因素，包括自身免疫。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有费尔蒂综合征的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与费尔蒂综合征相关的反应的方法。
成年发作性斯蒂尔病
成年发作性斯蒂尔病(AOSD)是斯蒂尔病的一种形式，斯蒂尔病是一种罕见的全身性自身炎性疾病，其特征在于包括发烧、关节疼痛、喉咙痛、肌肉疼痛和独特的鲑鱼色凹凸皮疹中的一种或多种的症状。在一些情形下，受试者仅有一次成人斯蒂尔病发作。在一些情形下，病症持续或复发。由AOSD引起的炎症可以破坏受累及的关节，特别是腕部。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有AOSD的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与AOSD相关的反应的方法。
幼年型类风湿性关节炎
幼年型类风湿性关节炎(JRA；也称为幼年型特发性关节炎；JIA)是儿童关节炎的一种形式。患有JRA的受试者表现为关节炎、炎症和关节僵硬。在一些情形下，患有JRA的受试者在6周龄和16岁之间。在一些情形下，JRA影响生长期儿童的骨发育。在一些情形下，受试者患有累及一个或多个关节的全身性发作JRA；经常表现为高烧和皮疹；通常导致包括心脏、肝脏、脾脏和淋巴结在内的内脏器官的炎症。在一些情形下，受试者患有少关节型JRA，其在疾病的前6个月内累及1至4个关节。在一些情形下，受试者患有多关节型JRA，其在疾病的前6个月内累及5个或更多个关节。在一些情形下，受试者患有肌腱端炎相关JRA，其表现为关节炎和肌腱端炎。在一些情形下，受试者患有银屑病关节炎，其表现为关节炎和银屑病。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有幼年型类风湿性关节炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与幼年型类风湿性关节炎相关的反应的方法。
高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征
高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征是一组遗传性免疫缺陷障碍，其特征在于反复发作的疖、窦和肺感染、以及在婴儿期出现的严重皮疹。高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征是非常罕见的涉及包括免疫系统、骨骼、结缔组织和牙列在内的多系统的免疫缺陷综合征。高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征的特征在于典型的三联征：高血清免疫球蛋白E(IgE)水平、复发性葡萄球菌性寒性皮肤脓肿和复发性肺炎伴肺膨出形成。尽管可以作为常染色体显性和常染色体隐性性状遗传，但大多数高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征病例是散发性的。高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征中的基本免疫缺陷没有得到清楚地阐明，但是由于干扰素γ的产生或分泌减少导致的异常嗜中性粒细胞趋化性在综合征的免疫发病机制中具有主要作用，并且朝向Th2偏倚的扭曲的Th1/Th2细胞因子概况导致受损的细胞免疫和感染易感性的特定模式以及综合征的特应性过敏体质。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与高IgE(高免疫球蛋白血症E)综合征相关的反应的方法。
重症联合免疫缺陷(SCID)
重症联合免疫缺陷(SCID)是一组罕见的疾病，其由参与抵抗感染的免疫细胞的发育和功能的不同基因的突变引起。患有SCID的婴儿在出生时看起来健康，但很容易受到严重感染。所述病症是致命的，通常在生命的第一年或两年内，除非婴儿接受免疫恢复治疗，如造血干细胞移植、基因疗法或酶疗法。超过80％的SCID婴儿没有所述病症的家族史。然而，新生儿筛查测试的发展使得在症状出现之前检测SCID成为可能，这有助于确保受影响的婴儿接受挽救生命的治疗。患有SCID的受试者难以产生白细胞，并且不太能够避免感染，使他们容易感染细菌、病毒和真菌。在一些情形下，SCID是X连锁的。在一些情形下，SCID是ADA缺陷型SCID。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有SCID的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与SCID相关的反应的方法。
眼相关适应证
在一些情形下，公开了治疗眼相关适应证的方法，包括干眼、睑缘炎、睑缘结膜炎、瘢痕性类天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、福格特-小柳-原田综合征、交感性眼炎、晶状体过敏性眼内炎、干燥性角膜结膜炎(KCS)或特应性角膜结膜炎(AKC)。
舍格伦综合征
称为舍格伦综合征或干燥综合征的自身免疫病通常合并有干眼和口干与结缔组织障碍(如类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病或多肌炎)。绝大多数患者是中年(或更年长的)女性。舍格伦综合征是腺体(例如，泪腺和唾液腺)和身体其他组织的炎性疾病。所述综合征通常与自身抗体的产生相关。
可施用抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)以减少此类患者的炎症反应(如腺体(包括泪腺)的炎症)。抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)可通过抑制TH2型免疫应答或通过在炎性病变处结合(和灭活)过量IL-4而有益于舍格伦综合征患者。然而，根据本公开文本治疗患者的方法不受特定作用机制的限制。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有舍格伦综合征的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与舍格伦综合征相关的反应的方法。
自身免疫性葡萄膜炎
自身免疫性葡萄膜炎或葡萄膜炎涉及葡萄膜(通常认为包括虹膜、睫状体和脉络膜，一起考虑)的炎症。过量的IL-4分泌涉及在这种威胁视力的炎性眼病的发病机制中起作用。根据本公开文本，向葡萄膜炎患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以降低疾病严重程度。在一个实施方案中，向患有自身免疫性葡萄膜视网膜炎的个体施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有自身免疫性葡萄膜炎的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与自身免疫性葡萄膜炎相关的反应的方法。
巨乳头状结膜炎
巨乳头状结膜炎(GPC)是当在眼睑的下侧上出现一个或多个小圆形肿块(乳头状突起)时发生的眼睛的过敏反应。在一些情形下，GPC是慢性GPC。GPC的症状包括开始在上眼睑的下侧形成的肿块；瘙痒；感觉眼睛内有异物；眼发红；形成过量粘液；肿胀；和视力模糊。在一些情形下，GPC是慢性的。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有GPC的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与GPC相关的反应的方法。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有慢性GPC的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与慢性GPC相关的反应的方法。
原发性GPC包括特应性角膜结膜炎(AKC)和春季角膜结膜炎(VKC)。继发性GPC由眼睛中的刺激(例如，由隐形眼镜或缝合线)引起。
特应性角膜结膜炎
特应性角膜结膜炎(AKC；也称为特应性结膜炎)是称为“特应性”的病症的结果。特应性是免疫系统响应于给定过敏原产生高于正常抗体的遗传病症。尽管AKC是一种常年(全年)疾病，但症状在冬季会恶化。与通常见于儿童期早期的特应性皮炎不同，特应性角膜结膜炎出现在青春期晚期和成人期早期期间。男性通常比女性更易受影响。
对于AKC，眼睑内层的结膜通常会红肿。下眼睑通常比上眼睑更易受累及。这是与上眼睑最常受到累及的春季角膜结膜炎不同的症状。如果不治疗，AKC可进展成溃疡、瘢痕、白内障、圆锥角膜和角膜血管化。AKC的症状包括对光敏感、发痒、灼烧、流泪以及眼睑发红和硬化。
本文公开了治疗患有AKC的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与AKC相关的反应的方法，所述方法包括向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
春季结膜炎
春季结膜炎是眼睛外层的炎症。在一些情形下，春季结膜炎是慢性的。在一些情形下，春季结膜炎因过敏反应而出现。在一些情形下，春季结膜炎表现为哮喘。在一些情形下，春季结膜炎的表现是季节性的。春季结膜炎表现为IgE介导的途径的上调。患有春季结膜炎的受试者表现出强烈瘙痒、流泪、粘液分泌和严重畏光的症状。
本文公开了治疗患有春季结膜炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与春季结膜炎相关的反应的方法，所述方法包括向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
眼睑湿疹性皮炎
眼睑湿疹性皮炎是引起眼睑上或眼睑周围皮肤变干、发痒和刺激的常见病症。在一些情形下，眼睑湿疹性皮炎由过敏引起。在一些情形下，眼睑湿疹性皮炎由刺激引起。在一些情形下，湿疹性皮炎由于对皮肤(例如眼睑)的损伤而引起先天性炎症反应。在一些情形下，患有湿疹性皮炎的受试者具有瘙痒、刺痛或灼烧的症状，并且眼睑为红色和鳞状。在一些情形下，眼睑肿胀。在一些情形下，眼睑会随着皮肤纹的增加而变厚。
本文公开了治疗患有眼睑湿疹性皮炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与眼睑湿疹性皮炎相关的反应的方法，所述方法包括向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
巩膜炎
巩膜炎是巩膜的炎症，巩膜是形成眼白的眼睛的白色外壁。巩膜炎通常引起红眼或粉红眼、眼泪、眼睛疼痛和敏感、以及视力模糊。不经治疗的话，巩膜炎是一种威胁视力的病症，可导致永久性视力损伤。在一些情形下，患有巩膜炎的受试者表现为以下中的一种或多种：系统性红斑狼疮、关节炎、其他类型的炎性关节炎(强直性脊柱炎、反应性关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、复发性多软骨炎)、结节性多动脉炎、混合性结缔组织病、进行性系统性硬化病(硬皮病)、肉芽肿性多血管炎、多肌炎、舍格伦综合征、巨细胞动脉炎、炎性肠病和过敏性血管炎。
本文公开了治疗患有巩膜炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与巩膜炎相关的反应的方法，所述方法包括向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
食管适应证
在一些情形下，公开了治疗食管相关适应证的方法，所述食管相关适应证包括巴雷特食管、嗜酸性食管炎、失弛缓症、或胃食管反流病(GERD)。
巴雷特食管
巴雷特食管是一种特征在于衬于食管下部的上皮组织中的细胞改变(刺激后)的病症。随着时间推移，胃内容物频繁回流到食管中可导致巴雷特食管。巴雷特食管患者有发生食管癌(例如腺癌)的风险。虽然不希望受特定作用机制的束缚，但施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可通过抑制TH2型免疫应答而有益于巴雷特食管患者。
本文公开了治疗患有巴雷特食管的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与巴雷特食管相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。本文还公开了其中向患有食管炎的患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以抑制向巴雷特食管进展的治疗。
嗜酸性食管炎
食管狭窄(食管变窄)由食管内层损伤引起，并尤其导致难以吞咽(吞咽困难)、食物或液体反胃、胃灼热和无意的体重减轻。食管狭窄的治疗非常重要，因为其由于吞咽困难、体重减轻和营养失衡而降低生活质量。食管狭窄可由慢性溃疡或慢性炎症引起，作为化疗、放疗、食管癌或内窥镜手术、消化性溃疡或胃食管反流引起的并发症。食管狭窄还由嗜酸性食管炎引起。
如本文所用，“嗜酸性食管炎”(EoE)意指特征在于食管内嗜酸性粒细胞性炎症异常和食管功能异常的炎性疾病。在许多患者中发现EoE与食物过敏相关。一些患者也可同时患有哮喘或特应性疾病如特应性皮炎或过敏性鼻炎。EoE的主要症状包括但不限于胸部和腹部疼痛、吞咽困难、胃灼热、拒食、呕吐和食物嵌塞。EoE的临床病理学的特征在于食管壁存在脊或气管样环以及食管粘膜中存在嗜酸性粒细胞性浸润。EoE目前通过食管内窥镜检查以及食管粘膜内层的显微镜和生化分析来诊断。EoE可以根据受试者的状态分为过敏性或非过敏性。本公开文本包括通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗过敏性和非过敏性形式的EoE的方法。
如本文所用，术语“活动性EoE”是指患者中的如下EoE疾病，其中即使在用质子泵抑制剂(PPI)治疗8周后，患者在食管活检中具有≥15个嗜酸性粒细胞/高倍视野(hpf)。所述术语还指展现出频繁吞咽困难的患者中的EoE疾病，例如患者每周具有2、3、4、5或更多次吞咽困难发作。术语“活动性EoE”包括轻度EoE以及中度至重度EoE。术语“中度至重度”是指患者中的EoE疾病，除了嗜酸性粒细胞增多症(例如食管粘膜中≥15个嗜酸性粒细胞/hpf)和吞咽困难的频繁发作之外，还具有SDI得分≥2和/或EEsAI得分≥30，具有至少2年的EoE持续时间和/或对先前疗法(包括PPI或食管扩张)无反应或有抗性。
本文公开了治疗患有EoE的至少一种症状或适应证的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与EoE的至少一种症状或适应证相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。EoE进一步披露于US 9,290,574 B2和US-2019-0040126-A1中，将其通过引用以其整体并入。
本文公开了治疗患有EoE的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与EoE相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
嗜酸性胃炎
嗜酸性胃炎是一种罕见疾病，其中一种类型的白细胞即嗜酸性粒细胞引起胃的损伤和炎症。与嗜酸性胃炎相关的症状包括呕吐、恶心、进食和/或增重困难、生长不良、腹痛、贫血(低血细胞计数)和疲劳。
嗜酸性胃肠炎是一种慢性病症。轻度和散发性症状可通过安慰和观察来控制，而失能性胃肠(GI)症状的突然发作通常可通过口服皮质类固醇来控制。当疾病在婴儿期出现并且可以鉴定特定的食物致敏时，疾病在儿童后期缓解的可能性很高。胃肠道梗阻是最常见的并发症。
本文公开了治疗患有嗜酸性胃炎的至少一种症状或适应证的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与嗜酸性胃炎的至少一种症状或适应证相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了治疗患有嗜酸性胃炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与嗜酸性胃炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
皮肤相关适应证
在一些情形下，公开了治疗皮肤相关适应证的方法，所述皮肤相关适应证包括过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、汗疱性湿疹、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、系统性硬皮病、皮肌炎、大疱性表皮松解、肥厚性瘢痕、荨麻疹、皮肤感染、斑秃、结节性痒疹、大疱性类天疱疮或内瑟顿综合征。
过敏性接触性皮炎(ACD)
过敏性接触性皮炎(ACD)是由与物质(例如一种或多种化学品)直接接触或对其产生的过敏反应引起的红色发痒皮疹。ACD可表现为轻度至重度、急性和短期或慢性。尽管皮疹不会传染或威胁生命，但它可能非常不舒服。许多物质可引起此类反应，包括肥皂、化妆品、香水、珠宝和植物。在一些情形下，过敏性接触性皮炎(ACD)表现为与含有诸如镍的过敏原材料的可植入医疗装置相关的不良事件。在一些情形下，ACD由季节性暴露的物质引起。在一些情形下，ACD由与毒藤、毒栎或毒漆树中的一种或多种接触产生。在一些情形下，受试者先前已经暴露并且在暴露于毒剂后对季节性暴露的物质变得敏感。
在一些情形下，过敏性接触性皮炎是慢性过敏性接触性皮炎(CACD)。在一些情形下，CACD由随时间推移与植入式医疗装置相关的不良事件引起。金属关节置换引起的慢性炎症可导致植入部位的并发症，主要表现为慢性关节疼痛、肿胀、松动和关节失能。在一些情形下，CACD由手术伤口的并发症引起。在一些情形下，CACD由受试者暴露日光的皮肤引起。在一些情形下，患有ACD或CACD的受试者发生皮肤癌。参见例如，Demehri等人,J ClinInvest.2014年11月3日；124(11):5037-5041，将其通过引用以其整体并入。
本文公开了治疗患有过敏性接触性皮炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与过敏性接触性皮炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了治疗患有慢性过敏性接触性皮炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与慢性过敏性接触性皮炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
皮炎
皮炎是一种具有许多原因并以多种形式发生的病症。它通常涉及发痒、皮肤干燥或在肿胀的发红皮肤上的皮疹。或者可导致皮肤起泡、渗出、结痂或剥落。在一些情形下，皮炎是非特指型皮炎。在一些情形下，皮炎是特指型皮炎。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有非特指型皮炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与非特指型皮炎相关的反应的方法。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有特指型皮炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与特指型皮炎相关的反应的方法。
疱疹样皮炎
疱疹样皮炎，也称为杜林病，是一种慢性皮肤病症，其特征在于起泡性皮肤损伤、皮肤IgA沉积和瘙痒。患者患有免疫性大疱性皮肤病，伴发由Th2免疫应答介导的相关麸质敏感性肠病。根据本公开文本施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)，以抑制IL-4和Th2应答，从而促进当前损伤的愈合并减少或预防伸肌体表上形成水疱。
本文公开了治疗患有疱疹样皮炎的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与疱疹样皮炎相关的反应的方法，所述方法包括向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
钱币状皮炎
钱币状湿疹(也称为盘状湿疹和钱币状皮炎)是一种可在任何年龄发生的湿疹形式。钱币状湿疹(钱币状皮炎)的原因尚不清楚，但似乎在家庭中不会发生。
钱币状湿疹的已知诱因包括皮肤损伤，例如通过昆虫咬伤、擦伤和抓伤、化学“烧伤”；对身体其他部位的炎症(如特应性皮炎和/或静态皮炎)的反应；皮肤干燥，尤其在冬季；金属如镍；小腿血流不佳或肿胀；和药物如外用抗生素乳膏、异维A酸和干扰素。
本文公开了治疗患有钱币状皮炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与钱币状皮炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
眼睑湿疹性皮炎和过敏性皮炎
眼睑湿疹性皮炎是引起眼睑上或眼睑周围皮肤变干、发痒和刺激的病症。眼睑过敏性皮炎是涉及眼睑皮肤的炎性反应，其由与触发物质(例如引起过敏的物质)接触引起。可能由于过敏(过敏性接触性皮炎)或刺激(刺激性接触性皮炎)引起。在一些情形下，皮炎发生在上眼睑。在一些情形下，皮炎发生在下眼睑。在一些情形下，皮炎发生在上眼睑和下眼睑。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有眼睑湿疹性皮炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与眼睑湿疹性皮炎相关的反应的方法。
本文还公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有眼睑过敏性皮炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与眼睑过敏性皮炎相关的反应的方法。
剥脱性皮炎
剥脱性皮炎是由先前存在的皮肤病、药物、癌症或未知原因引起的广泛皮肤红斑和脱皮。症状和体征为瘙痒、弥漫性红斑和表皮蜕落。剥脱性皮炎的特征在于皮肤发红和脱皮，其以斑片开始并扩散。皮肤开始蜕落。这导致温度调节、蛋白质和流体损失以及代谢速率增加的问题。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有剥脱性皮炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与剥脱性皮炎相关的反应的方法。
脂溢性皮炎
脂溢性皮炎是引起鳞屑性瘙痒皮疹的皮肤病。它在浅色皮肤上引起发红，在深色皮肤上引起浅色斑块。它也称为头皮屑、乳痂、皮脂溢出、脂溢性湿疹和脂溢性牛皮癣。在一些情形下，脂溢性皮炎被认为是湿疹的慢性形式。脂溢性皮炎出现在有很多皮脂腺的身体上，如上背部、鼻子和头皮。任何年龄的人都会发生脂溢性皮炎，包括婴儿(称为“乳痂”)。然而，它最常影响30-60岁的成人和3个月之下的婴儿。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有脂溢性皮炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与脂溢性皮炎相关的反应的方法。
大疱性表皮松解
本文公开了患有大疱性表皮松解的受试者。大疱性表皮松解是一组引起脆弱、起泡皮肤的罕见疾病。在一些情形下，水疱响应于轻微损伤而出现，甚至是由于热、摩擦、刮擦或胶带而出现。在严重的情况下，水疱可能发生在体内，如口或胃的内层。大疱性表皮松解的症状包括以下中的一种或多种：容易起泡的脆弱皮肤，尤其是手和脚；厚或不成形的指甲；口和喉咙内的水疱；手掌和脚底的皮肤增厚；瘢痕化脱发；萎缩性皮肤瘢痕；粟粒疹；蛀牙；吞咽困难；或皮肤发痒、疼痛。在一些情形下，大疱性表皮松解发生在婴儿期或儿童早期。在一些情形下，体征和症状出现在青春期或成年早期。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有大疱性表皮松解的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与大疱性表皮松解相关的反应的方法。
汗疱症和汗疱性湿疹
汗疱症或汗疱性湿疹是一种独特的实体，通常在特应性皮炎的范围上考虑，其主要影响手掌和脚底。其通常与相当大的发病率相关，但治疗通常具有挑战性。由于与季节性过敏相关，因此已知汗疱性湿疹水疱在春季过敏季节期间更频繁地爆发。水疱在开始变干之前可持续长达三周，并且有时可能很大而且很痛。随着水疱变干，它们可变成皮肤裂缝或使皮肤感觉厚实和海绵状。汗疱性湿疹也称为掌跖汗疱、汗疱症、手脚湿疹、汗疱疹或水疱性湿疹、或掌跖湿疹。在一些情形下，汗疱症是汗疱疹。汗疱症是一种慢性皮炎，其特征在于手掌和手指两侧以及有时在脚底上有发痒的水疱。
本文公开了治疗患有汗疱症或汗疱性湿疹的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与汗疱性湿疹相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
慢性手湿疹
慢性手湿疹是一种常见的慢性炎性皮肤病，对日常活动具有重大的生理、心理和社会影响。在慢性手湿疹中，特应性皮炎(其涉及约70％的患者)、对环境抗原的致敏和刺激性触发因素之间存在密切关系。以前，在慢性手湿疹中标记的唯一全身性治疗阿利维A酸与中等功效、因不良事件导致的高脱落有关，并且它需要在具有生育能力的妇女中采取严格避孕措施。
本文公开了治疗患有慢性手湿疹的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与慢性手湿疹相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
硬皮病
可根据本公开文本向硬皮病患者施用抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)。这些可减少IL-4诱导的患者成纤维细胞的胶原蛋白合成。抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)可用于预防或减少皮肤和肺组织以及硬皮病患者中发生纤维化的其他组织中的纤维化，抑制此类组织中的胶原蛋白合成以及治疗硬皮病相关的肺病。
硬皮病可以是局部硬皮病。局部硬皮病是一种自身免疫病，其中免疫系统引起皮肤炎症。炎症可触发结缔组织细胞产生太多的胶原蛋白，这是一种作为许多组织的主要部分的纤维状蛋白质。过量的胶原蛋白可导致纤维化，像疤痕一样。
局部硬皮病可以是硬斑硬皮病。硬斑硬皮病是引起皮肤病症的自身免疫病，所述皮肤病症包括变厚成坚硬的椭圆形区域的微红皮肤斑块。斑块最常出现在腹部、胃部和背部，并且有时出现在面部、手臂和腿部。
本文公开了治疗患有硬皮病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与硬皮病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
局限性硬皮病
局限性硬皮病，也称为CREST综合征，是硬皮病的一种亚型。在一些情形下，与局限性硬皮病相关的皮肤变化通常仅发生在下臂和腿部、肘部和膝盖以下，并且有时影响面部和颈部。在一些情形下，局限性硬皮病也可影响消化道、心脏、肺或肾。在一些情形下，局限性硬皮病的症状包括但不限于紧绷、硬化的皮肤；雷诺现象；皮肤上的红斑或红线；皮肤下的肿块；和吞咽困难。
本文公开了治疗患有局限性硬皮病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与局限性硬皮病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
系统性硬化病
系统性硬化病(包括弥漫性系统性硬化病)是一种病因不明的罕见慢性疾病，其特征在于皮肤、关节和内脏器官(尤其是食管、下胃肠道、肺、心脏和肾)中的弥漫性纤维化和血管异常。在一些情形下，系统性硬化病包括局限性系统性硬化病、伴弥漫性皮肤受累的全身性系统性硬化病、和无皮肤硬化的系统性硬化病。局限性系统性硬化病(CREST综合征-皮肤钙质沉着病、雷诺现象、食管运动障碍、指端硬化、毛细血管扩张)，患者面部上和肘部及膝盖远端皮肤紧绷，并且还可能患有胃食管反流病。这种类型的特征在于缓慢进展且通常并发肺动脉高压。在弥漫性皮肤受累的全身性系统性硬化病中，患者有雷诺现象和胃肠道(GI)并发症。这种类型通常迅速发展。间质性肺病和硬皮病肾危象是主要的并发症。在无皮肤硬化的系统性硬化病中，患者具有系统性硬化病相关的抗体和疾病的内脏表现，但没有皮肤紧绷。
本文公开了治疗患有系统性硬化病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与系统性硬化病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了治疗患有弥漫性系统性硬化病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与系统性硬化病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
肥厚性瘢痕
可将抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)施用于患有或易患肥厚性瘢痕的患者。例如，可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于烧伤患者。对烧伤和其他损伤的免疫应答被认为在肥厚性瘢痕的发病机制中起作用。据报道，在患有肥厚性瘢痕的烧伤患者中，TH2型细胞因子(包括IL-4)的产生增加，并且某些TH1型细胞因子的水平降低。使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可通过抑制TH2型免疫应答而有益于患有(或有风险患上)肥厚性瘢痕的患者。
本文公开了治疗患有肥厚性瘢痕的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与肥厚性瘢痕相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
荨麻疹
荨麻疹(例如风团)，尤其是其慢性形式，如慢性特发性荨麻疹(CIU)，可根据本公开文本用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗。CIU患者的IL-4血清水平高于对照，并且可以具有主要的TH2型细胞因子概况。肥大细胞和Th2型T细胞被认为是慢性荨麻疹的主要效应细胞。IL-4刺激肥大细胞增殖。肥大细胞脱颗粒导致组胺释放，随后红斑、嗜酸性粒细胞增多症、皮肤发红和瘙痒。在一些方面，施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以抑制IL-4并降低TH2型应答，从而帮助控制患者的荨麻疹。
本文公开了治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与慢性自发性荨麻疹(CSU)相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。在一些方面，CSU患者尽管目前使用H1抗组胺药但在入组前的任何时间超过连续6周存在瘙痒和风团；具有等于或大于16的荨麻疹活动得分UAS7得分(范围0-42)，和/或已经被诊断为CSU至少六个月。
本文公开了治疗患有胆碱能性荨麻疹(CholU)的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与胆碱能性荨麻疹(CholU)相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。CholU是当人出汗或其核心体温升高时出现的一种类型的物理性荨麻疹(或风团)。CholU是一种物理性荨麻疹，其特征在于出汗事件(包括体温升高、身体锻炼、摄入辛辣食物和情绪紧张)后的小而搔痒的伤痕。
本文公开了治疗患有CholU并且尽管经H1抗组胺治疗但仍有症状的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与CholU并且尽管经H1抗组胺治疗但仍有症状相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。在一些方面，将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于患有胆碱能性荨麻疹(CholU)并且尽管经H1抗组胺治疗但仍有症状的受试者。
本文公开了治疗患有荨麻疹的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与荨麻疹相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
慢性诱导型荨麻疹(CIndU)
本文公开了治疗慢性诱导型荨麻疹(CIndU)的方法。在一些情形下，CIndU是慢性荨麻疹，其具有可归因的起因或诱因，并且根据引起伤痕发展的刺激分类。在一些情形下，这些引起伤痕发展的刺激包括抚摸或抓挠皮肤(皮肤划痕症)、运动和情绪不安(胆碱能性荨麻疹)。在一些情形下，CIndU由冷、热、压力、阳光(例如在日光性荨麻疹中)、与水或各种化学品接触(接触性荨麻疹)或振动中的一种或多种触发。
在一些情形下，CIndU表现为伤痕。在一些情形下，在身体的任何部位上都会出现伤痕。在一些情形下，伤痕为几毫米(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20或50mm)。在一些情形下，伤痕为约1、2、3、4、5或更多cm。在一些情形下，伤痕表现为白色或红色并且通常被红斑包围。在一些情形下，在刺激后数分钟(约1、2、3、4、5、10、20分钟)内出现伤痕。在一些情形下，伤痕持续几分钟(例如，约5、10、15、20、25、30或45分钟)至几小时(例如，约1、2、3、4、5小时或更长)。在一些情形下，伤痕是圆形的。在一些情形下，伤痕形成环。
本文公开了治疗患有CIndU的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与CIndU相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
日光性荨麻疹
日光性荨麻疹是一种罕见病症，其中暴露于紫外线或UV辐射或有时甚至可见光可诱导可出现在皮肤的覆盖和未覆盖区域中的荨麻疹或风团病例。在一些情形下，在短时间光照后几分钟内出现刺痛、发痒的皮疹。在一些情形下，皮疹可能看起来像伤痕。在一些情形下，皮疹是红色和/或肿胀的。在一些情形下，如果身体的大面积受到累及，则进入皮肤的流体的损失可导致头晕、头痛、恶心和呕吐。在一些情形下，日光性荨麻疹是IgE介导的。
本文公开了治疗患有日光性荨麻疹的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与日光性荨麻疹相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
皮肤感染(一般)
皮肤感染一般发生在由例如特应性皮炎、烧伤、皮肤开裂、割伤、水疱、昆虫叮咬、手术伤口、静脉内药物注射或静脉内导管插入部位或长期使用外用类固醇产生的皮肤损伤部位。皮肤感染可以是局部的或扩散的，伴有皮肤表皮层、真皮层和皮下层的严重炎症。它们可以由多种微生物引起，包括但不限于金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、铜绿假单胞菌、拟杆菌属物种、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、传染性软疣病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、真菌(如小孢子菌属物种以及毛癣菌属物种、青霉属物种、枝孢属物种、链格孢属物种和曲霉属物种)。在US 10,370,449B2中披露了皮肤感染的治疗，将其通过引用以其整体并入。
本文公开了治疗患有皮肤感染的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与皮肤感染相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
斑秃
斑秃是一种医学病症，其中毛发成片脱落。毛发可从头皮或面部和身体的其他地方脱落。斑秃是一种自身免疫性皮肤病，这意味着免疫系统将毛囊识别为异物并攻击它们，导致圆形的脱发斑。它可进展为头发完全脱落(全秃)或全身脱发(普秃)。头皮是最常受累及的区域，但胡须或任何长有毛发的部位可单独或与头皮一起受累及。斑秃发生在所有年龄的男性和女性中，并且是倾向于复发的高度不可预测的病症。
本文公开了治疗患有斑秃的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与斑秃相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了治疗患有累及30％-100％头皮的中度至重度斑秃的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与累及30％-100％头皮的中度至重度斑秃相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有斑秃和特应性皮炎(AD)的受试者的方法。还公开了减轻、改善或预防与斑秃和AD相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有斑秃但不患有AD的受试者的方法。还公开了减轻、改善或预防与无AD的斑秃相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
瘢痕性脱发
瘢痕性脱发，也称为瘢痕脱发、瘢痕化脱发或瘢痕性脱发扁平苔藓，是包括毛囊破坏、瘢痕组织替代和导致永久性脱发的疾病。在一些方面，毛囊是破坏性炎症过程的靶标。在一些方面，毛囊的破坏伴随着非毛囊定向过程或外部损伤，如严重感染、烧伤、辐射或肿瘤。在一些情形下，脱发可以是逐渐的，没有症状，并且长期不被注意到。
在一些情形下，炎症发生在瘢痕性脱发部位。在一些情形下，炎症主要涉及淋巴细胞或嗜中性粒细胞的浸润。主要涉及淋巴细胞炎症的瘢痕性脱发包括扁平苔藓、前额纤维化脱发、中央离心脱发和假性斑秃(Brocq)。主要由中性粒细胞炎症引起的瘢痕性脱发包括毛囊炎性脱发和簇性毛囊炎。有时炎症从主要的中性粒细胞过程转变为淋巴细胞过程。具有混合炎性浸润的瘢痕性脱发包括解剖性蜂窝组织炎和瘢痕疙瘩性毛囊炎。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有瘢痕性脱发的受试者的方法。还公开了减轻、改善或预防与瘢痕性脱发相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
结节性痒疹
结节性痒疹(PN)是引起皮肤上形成坚硬、发痒的团块(结节)的皮肤病。发痒(瘙痒)可能是强烈的，导致人们将自己抓挠到出血或疼痛的程度。抓挠可导致出现更多的皮肤损伤。发痒因热、出汗或衣物刺激而加剧。在一些情况下，患有PN的人具有其他疾病的病史，包括湿疹(特应性皮炎)、淋巴瘤、HIV感染、严重贫血或肾病。
PN的诊断基于观察到的体征，如皮肤极度发痒并形成结节。在一些情况下，使用皮肤活检来确认诊断。治疗可包括皮质类固醇乳膏、口服药物、冷冻疗法或光化学疗法。
本文公开了治疗患有PN的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与PN相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
原因不明的慢性瘙痒(CPUO)
原因不明的慢性瘙痒(CPUO；还称为慢性特发性瘙痒和原因不明的全身性瘙痒)表现为在不存在已知病因的情况下持续一段时间(例如，大于4周、5周、6周或更多周)的瘙痒。在一些情形下，CPUO中的瘙痒是局部的。在一些情形下，CPUO中的瘙痒是全身性的。在一些情形下，患有CPUO的受试者的皮肤看起来正常。在一些情形下，患有CPUO的受试者的皮肤出现红斑、粗糙或不平。反复抓挠可能导致继发性皮肤改变，如苔藓样变(增厚、色素沉着过度和皮肤纹增强)、出血或局部继发性细菌感染。在一些情形下，CPUO表现为选自以下的一种或多种皮肤变化：局部增厚斑块(单纯性苔癣，一种类型的湿疹)；结节性痒疹，其特征在于直径为10至20mm的瘙痒结节；抓挠后继发细菌感染引起的脓疱病或其任何组合。
本文公开了治疗患有CPUO的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与CPUO相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
大疱性类天疱疮
大疱性类天疱疮是一种罕见的皮肤病症，其引起大的、充满液体的水疱。它们出现在经常弯曲的皮肤区域，如下腹部、大腿上部或腋窝。大疱性类天疱疮在老年人中最常见。
当免疫系统攻击皮肤外层下面的组织薄层时，会发生大疱性类天疱疮。这种异常免疫应答的原因是未知的，但有时可通过服用某些药物来触发。
大疱性类天疱疮通常在几个月内自行消失，但可能需要多达五年才能消退。治疗通常有助于治愈水疱并减轻任何瘙痒。它可以包括皮质类固醇药物，如泼尼松，和其他抑制免疫系统的药物。大疱性类天疱疮可能危及生命，尤其是对于健康状况已经较差的老年人。
大疱性类天疱疮的症状包括以下中的一种或多种：在水疱形成前数周或数月皮肤发痒；通常沿着皮肤皱褶或褶皱，触摸时不易破裂的大水疱；水疱周围皮肤正常、微红或比正常颜色更深；湿疹或风团样皮疹；和/或口腔或其他粘膜(良性粘膜类天疱疮)中的小水疱或疮。
本文公开了治疗患有大疱性类天疱疮的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与大疱性类天疱疮相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
内瑟顿综合征
内瑟顿综合征是一种影响皮肤、毛发和免疫系统的障碍。患有内瑟顿综合征的新生儿的皮肤呈红色和鳞状(鱼鳞病样红皮症)，并且皮肤可能渗出液体。一些受累及的婴儿出生时皮肤上覆盖着一层称为火棉胶膜样的紧密透明的鞘膜。该膜通常在出生的最初几周内脱落。因为患有这种障碍的新生儿缺少由正常皮肤提供的保护，所以他们有脱水和皮肤或全身感染(败血症)的风险，这可能危及生命。受累及的婴儿也可能不能以预期速率生长和增重(不能茁壮成长)。患有内瑟顿综合征的大龄儿童和成人的健康通常得到改善，但他们经常保持体重不足且身材矮小。
婴儿期后，患有内瑟顿综合征的人的皮肤异常的严重程度不同，并且可以随时间波动。皮肤可继续呈红色和鳞状，尤其是在出生的最初几年。一些受累及的个体具有间歇性发红或经历称为回旋形线状鱼鳞病的独特皮肤异常的爆发，涉及多个环状病变的斑块。爆发的诱因尚不清楚，但研究者认为可能与应激或感染有关。
瘙痒是受累及个体的常见问题，并且抓挠可导致频繁感染。死皮细胞以异常的速率脱落，并且经常积聚在耳道中，如果不定期除去会影响听力。皮肤对如洗剂和软膏的药物的吸收异常，这可能导致一些外用药物的血液水平过高。因为皮肤防热和防寒的能力受损，受累及的个体可能难以调节其体温。
患有内瑟顿综合征的人具有脆弱且容易断裂的毛发。一些发束的直径不同，具有较厚和较薄的斑点。该特征称为竹发、结节性脆发病或套叠性脆发病。除了头皮上的毛发之外，睫毛和眉毛也会受到累及。在婴儿期不能注意到内瑟顿综合征中的毛发异常，因为婴儿通常具有稀疏的毛发。
患有内瑟顿综合征的大多数人具有免疫系统相关的问题，如食物过敏、枯草热、哮喘或称为湿疹的炎性皮肤障碍。
本文公开了治疗患有内瑟顿综合征的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与内瑟顿综合征相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
特应性皮炎(AD)
特应性皮炎(AD)是一种特征在于强烈瘙痒(例如，严重瘙痒)以及鳞状和干燥的湿疹病变的慢性/复发性炎性皮肤病。AD通常与其他特应性障碍如过敏性鼻炎和哮喘相关。
AD的病理生理学受免疫球蛋白E(IgE)介导的致敏、免疫系统和环境因素之间的复杂相互作用影响。原发性皮肤缺陷可以是引起IgE介导的致敏的免疫紊乱，伴有由基因突变和局部炎症导致的上皮屏障功能障碍。AD通常始于5岁之前的儿童期，并可持续到成年期。
本文公开了治疗具有AD症状的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。在一些方面，AD不是中度至重度特应性皮炎。在一些方面，本文公开了治疗患有AD(但不是中度至重度特应性皮炎)的成年受试者的方法。还公开了减轻、改善或预防与AD的症状相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。US-2017-0333557-A1和US 10,370,449B2中披露了AD的治疗，将其各自通过引用以其整体并入。
本文还公开了用于治疗患有重度AD的患者的方法，所述重度AD对治疗有抗性或通过全身性疗法(包括全身性免疫抑制剂)不能充分控制。在一些情形下，本公开文本包括治疗患有重度AD的患者的方法，所述重度AD尽管用全身性治疗剂治疗仍不受控制。在一些情形下，本公开文本包括治疗患有重度AD的患者的方法，对于所述患者，用全身性治疗剂(例如，全身性免疫抑制剂)治疗在医学上是不可取的。
本文公开了治疗患有重度AD的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与重度AD相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。在其他实施方案中，将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)与外用疗法(如外用皮质类固醇或外用钙调磷酸酶抑制剂)组合施用。在某些实施方案中，全身性治疗剂是选自以下的免疫抑制剂：环孢菌素A、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、口服皮质类固醇和/或干扰素γ。在US-2018-0078603-A1中进一步披露了治疗对全身疗法没有充分反应的受试者的方法，其通过引用以其整体并入。
鱼鳞病和先天性鱼鳞病
鱼鳞病是遗传性皮肤障碍的一个家族，其特征是皮肤干燥和脱皮，可能变厚或非常薄。鱼鳞病通常在出生时或第一年内出现，并且在患者的一生中持续影响患者。先天性鱼鳞病是常染色体隐性障碍(也称为常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI))，其包括主要以全身异常皮肤脱皮为特征的角化障碍的异质组。在一些情形下，患有先天性鱼鳞病的受试者的主要皮肤表型是层状鱼鳞病(LI)和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮症(NCIE)。在一些情形下，患有先天性鱼鳞病的受试者具有覆盖整个身体表面的鳞片状物，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色变化很大。在一些情形下，红斑非常轻微且几乎不可见。在一些情形下，患有先天性鱼鳞病的受试者展现出瘢痕化脱发，并且许多受试者患有继发性无汗症。在一些情形下，鱼鳞病包括以下中的一种或多种：寻常性鱼鳞病、片层状鱼鳞病、表皮松解性角化过度、先天性鱼鳞病样红皮症或X连锁鱼鳞病。
本文公开了治疗患有鱼鳞病或先天性鱼鳞病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与鱼鳞病或先天性鱼鳞病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
结节性红斑
结节性红斑是一类型位于皮肤脂肪层一部分中的皮肤炎症。其特征为通常对称分布在小腿上的触痛的红色肿块；发烧；关节疼痛；和胸部淋巴结肿大。结节性红斑可伴有其他病症，包括链球菌感染、结节病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、结核病、鹦鹉热、溃疡性结肠炎或克罗恩病、癌症和妊娠。在一些情形下，结节性红斑是急性的。在一些情形下，结节性红斑是慢性的。
本文公开了治疗患有结节性红斑的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与结节性红斑相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
坏疽性脓皮病
坏疽性脓皮病是一种罕见的病症，其导致在皮肤上形成大的、通常疼痛的溃疡。经典的坏疽性脓皮病可发生在任何皮肤表面。在一些情形下，溃疡出现在受试者的腿上。在一些情形下，坏疽性脓皮病以皮肤上的小的红色肿块开始，这可能类似于蜘蛛咬伤。在一些情形下，在几天内，该肿块可发展成大的、疼痛的开放疮。在一些情况中，坏疽性脓皮病是慢性的。在一些情形下，患有坏疽性脓皮病的受试者表现出发烧和/或关节疼痛。本文公开了治疗患有坏疽性脓皮病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与坏疽性脓皮病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
多形性红斑
多形性红斑(EM)是一种急性的、有时是自限性的、有时是复发的皮肤病症，其有时与某些感染和其他各种诱因相关。在一些情形下，EM是由对感染或药物的超敏反应引起的皮肤病症。它由斑疹、丘疹和特征性“靶”病变的多形性疹组成，这些病变对称分布，具有远端肢体倾向。粘膜受累最少。
本文公开了治疗患有EM的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与EM相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
血管瘤
皮肤和皮下组织的血管瘤是良性病变，皮肤表面上或皮肤表面下的血管数量增加。皮肤血管瘤通常为深红色或蓝紫色。它们在皮肤上表现为凸起的病变或肿瘤。血管瘤越深，其颜色越深。血管瘤可累及多种组织类型(单独或组合)，包括皮肤、皮下组织、内脏、肌肉、滑膜和骨骼。在一些情形下，血管瘤不会扩散到无血管组织如软骨。在一些方面，血管瘤发生在婴儿中。在一些方面，血管瘤发生在早产儿或低出生体重儿中。
本文公开了治疗患有皮肤和/或皮下组织血管瘤的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与皮肤和/或皮下组织血管瘤相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
扁平苔癣
扁平苔藓是一种可引起皮肤、毛发、指甲和粘膜肿胀和刺激的病症。在皮肤上，扁平苔癣通常表现为紫色发痒的扁平肿块，其经数周发生。在口腔、阴道和其他被粘膜覆盖的区域中，扁平苔藓形成花边状的白色斑块，有时伴有疼痛的疮。在一些情形下，患有扁平苔藓的受试者表现出以下中的一种或多种：紫色扁平肿块，最常见于前臂内侧、手腕或脚踝，并且有时在生殖器上；瘙痒；破裂形成结痂或结壳的水疱；口中或嘴唇或舌头上有花边的白色斑块；口腔或阴道中疼痛的疮；脱发；头皮颜色变化；和/或指甲损坏或丢失。在一些情形下，扁平苔藓由以下触发：丙型肝炎感染、流感疫苗、某些色素、化学品和金属；止痛药(如布洛芬和奈普生)，用于心脏病、高血压或关节炎的某些药物。
本文公开了治疗患有扁平苔癣的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与扁平苔癣相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
面部肉芽肿
面部肉芽肿是一种罕见的良性皮肤病症，其特征在于单个或多个红斑(红色)丘疹、斑块或结节。在一些情形下，面部肉芽肿的特征在于慢性白细胞破碎性血管炎，伴有多形核的密集浸润。在一些情形下，面部肉芽肿累及受试者的面部区域。在一些情形下，患有面部肉芽肿的受试者在太阳暴露的区域上出现单个或多个皮肤结节。
本文公开了治疗患有面部肉芽肿的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与面部肉芽肿相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
剥脱性皮炎
剥脱性皮炎(也称为红皮病)是广泛的皮肤红斑和脱皮。在一些情形下，剥脱性皮炎包括身体大面积皮肤发红和剥落。在一些情形下，其由先前存在的皮肤障碍、药物或癌症引起。在一些情形下，症状和体征是瘙痒、弥漫性红斑、表皮蜕落、不适和寒战。在一些情形下，弥漫性红斑最初以斑块出现，但扩散并累及全身或几乎全身。在一些情形下，广泛的表皮蜕落导致异常的体温调节、由于大量蛋白质损失而导致的营养缺乏、代谢率增加和分解代谢过度状态、以及由于透皮流体损失导致的血容量减少。
本文公开了治疗患有剥脱性皮炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与剥脱性皮炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
外分泌汗腺障碍
外分泌汗腺障碍是人体主要汗腺(即，外分泌汗腺)的一组失调性障碍。外分泌汗腺几乎存在于所有皮肤中，在手掌和脚底中的密度最高，其次在头上，但在躯干和四肢上少得多。外分泌腺受交感神经支配，分布于全身，并且从出生后就活跃。它们的分泌物是水状的并且用于在炎热环境中或在活动期间为身体降温。外分泌汗腺障碍包括但不限于多汗症、少汗症和痱子。在一些情形下，可以在几种全身性疾病(最显著的是囊性纤维化)中观察到外分泌汗液的电解质组成的改变。
本文公开了治疗患有外分泌汗腺障碍的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与外分泌汗腺障碍相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
非化脓性中耳炎
非化脓性中耳炎或急性中耳炎(AOM)或伴有渗出物的中耳炎是一种涉及中耳中的液体渗出而不形成脓液的中耳炎。在一些情形下，患有非化脓性中耳炎的受试者是儿童。
本文公开了治疗患有非化脓性中耳炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与非化脓性中耳炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
痤疮
痤疮是当毛囊被油和死皮细胞堵塞时发生的皮肤病症。它经常引起白头、黑头或丘疹，并且通常出现在面部、前额、胸部、上背部和肩部。痤疮在青少年中是最常见的，但它影响所有年龄段的人。在一些情形下，痤疮可导致情绪困扰并在皮肤上留疤。与痤疮相关的症状包括白头(闭合的堵塞孔)；黑头(打开的堵塞孔)；小的红色触痛肿块(丘疹)；小脓包(脓疱)，其为尖端带脓的丘疹；皮肤表面下的大的、实心的、疼痛的团块(结节)；以及皮肤表面下的疼痛的、充满脓的团块(囊性病变)。
本文公开了治疗患有痤疮的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与痤疮相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
玫瑰糠疹
玫瑰糠疹(或糠疹；或玫瑰色斑块)是通常以胸部、腹部或背部上的大的圆形或椭圆形斑点开始的皮疹。在一些情形下，该斑点可以达到4英寸(10厘米)宽。
在一些情形下，玫瑰糠疹开始于背部、胸部或腹部上的大的、略微凸起的鳞状斑块(称为先驱斑)。在一些情形下，在先驱斑出现之前，受试者经历头痛、疲劳、发烧或咽喉痛。在一些情形下，在先驱斑出现几天到几周后，受试者的背部、胸部或腹部出现类似松树图案的较小鳞斑。在一些情形下，皮疹引起瘙痒，有时严重。在一些情形下，玫瑰糠疹由病毒感染触发。在一些情形下，病毒感染来自疱疹病毒。
本文公开了治疗患有玫瑰糠疹的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与玫瑰糠疹相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
黑素细胞痣
黑素细胞痣是由黑素细胞够成的良性肿瘤或错构瘤。在一些情形下，本文公开了患有黑素细胞痣的受试者。黑素细胞痣可以是先天性的或获得性的。黑素细胞痣是由黑素细胞(皮肤中产生色素的正常细胞)的增殖引起的肿瘤。痣是由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径中明确的致癌突变(最常见的是BRAFV600E激活突变)引发的黑素细胞的生长停滞的克隆肿瘤。此外，它们在自然界中有色素并且位于皮肤中，使得痣易于通过目视检查识别并且允许实时监测。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有黑素细胞痣的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与黑素细胞痣相关的反应的方法。
瘙痒
瘙痒(例如，皮肤发痒)被定义为引起抓挠冲动的皮肤的不愉快感觉。它是许多皮肤病的特有特征和一些全身性疾病的异常体征。在一些情形下，瘙痒是局部的。在一些情形下，瘙痒是全身性的。在一些情形下，瘙痒是急性病症。在一些情形下，瘙痒是慢性病症。瘙痒是包括湿疹、特应性皮炎和过敏性接触性皮炎在内的皮肤病的常见表现。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有瘙痒的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与瘙痒相关的反应的方法。
白癜风
白癜风是一种长期的皮肤病症，其特征是失去色素的皮肤斑块。受累及的皮肤的斑块变成白色并且通常具有锐利的边缘。在一些情形下，白癜风受试者皮肤的毛发变成白色。在一些情形下，嘴和鼻子的内部变成白色。通常，毛发和皮肤的颜色由黑色素决定。当皮肤或毛细胞停止产生或产生减少量的黑色素时，会发生白癜风。在一些情形下，变色首先出现在暴露阳光的区域，如手、脚、臂、脸和嘴唇。在一些情形下，20岁之下的受试者出现白癜风。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有白癜风的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与白癜风相关的反应的方法。
未于别处分类的母斑细胞病(phakomatose)
母斑细胞病是一组神经皮肤障碍，其特征在于累及由胚胎外胚层产生的结构。母斑细胞病是主要累及源自胚胎神经外胚层的结构的障碍的异质组。然而，它们通常在源自所有三个生殖细胞层(最显著的是外胚层(皮肤)和中胚层(结缔组织))的组织中展现出相关的病理学。所有的母斑细胞病均累及中枢神经系统(CNS)；一些还影响外周神经系统。大多数与皮肤体征有关，并且许多具有内脏和结缔组织(中胚层)变化。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有一种或多种未于别处分类的母斑细胞病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与一种或多种未于别处分类的母斑细胞病相关的反应的方法。
史-约综合征
史-约综合征是一种罕见的严重皮肤和粘膜障碍。它通常是对药物或感染的反应。通常，它以流感样症状开始，接着是扩散和起泡的疼痛的红色或紫色皮疹。然后受累及皮肤的顶层死亡、脱落，然后愈合。与史-约综合征相关的症状包括发烧；不明原因的广泛性皮肤疼痛；扩散的红色或紫色皮疹；皮肤和口腔、鼻、眼和生殖器粘膜上的水疱；以及水疱形成后数天内皮肤脱落。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有史-约综合征的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与史-约综合征相关的反应的方法。
胃肠道适应证
在一些情形下，公开了治疗胃肠相关适应证的方法，包括胃肠相关障碍为溃疡性结肠炎、惠普尔病、白塞氏病、韦格纳肉芽肿病或GERD。
溃疡性结肠炎
IL-4与溃疡性结肠炎的发病机制有关。包括IL-4的Th2型细胞因子可在患有该障碍的患者的结肠粘膜中占主导。使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来抑制TH2应答可以缓解该病症。
除溃疡性结肠炎外，可用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗胃肠道或消化系统的其他障碍。此类障碍的例子包括但不限于炎性肠病(IBD)(其中溃疡性结肠炎和克罗恩病是IBD的形式)、胃炎、溃疡和粘膜炎症。
根据本公开文本，可用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗其中IL-4起作用的任何胃肠道病症。例如，可以用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗涉及IL-4诱导的部分胃肠道的炎症的病症。具体实施方案涉及治疗胃肠道中的慢性炎性病症。
其他实施方案涉及其中IL-4诱导的屏障破坏起作用的病症，例如特征在于胃肠道的至少一部分中的上皮屏障功能降低的病症。例如，此类病症可涉及由IL-4直接或间接诱导的上皮损伤。
肠上皮在管腔和粘膜下层之间形成相对不可渗透的屏障。上皮屏障的破坏与诸如炎性肠病等病症相关。参见Youakim,A.和M.Ahdieh(Am.J.Physiol.276(Gastrointest.Liver Physiol.39):G1279-G1288,1999)中的讨论，将其通过引用以其整体特此并入。损伤的或“渗漏的”屏障可允许抗原穿过屏障，进而引发对胃肠道组织造成进一步损伤的免疫应答。这种免疫应答可包括例如嗜中性粒细胞或T细胞的募集。可以施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以抑制不期望的免疫应答刺激。
结肠炎是一种慢性消化疾病，其特征在于结肠内层的炎症。感染、结肠供血不足、炎性肠病(IBD)和胶原蛋白或淋巴细胞白细胞侵入结肠壁都是结肠发炎的可能原因。
在一些情形下，结肠炎是病毒性结肠炎。在一些情形下，结肠炎是细菌性结肠炎。在一些情形下，结肠炎由过敏反应引起。在一些情形下，结肠炎由对食物的反应引起。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有结肠炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与结肠炎相关的反应的方法。
本文还公开了治疗患有溃疡性结肠炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与溃疡性结肠炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
惠普尔病
惠普尔养障体(Tropheryma whippelii)是惠普尔病的致病菌，也称为肠道脂肪营养不良和噬脂性肉芽肿。所述疾病的特征在于脂肪泻、常见的全身淋巴结病、关节炎、发烧和咳嗽。在惠普尔病患者中还报道了空肠固有层中丰富的“泡沫”巨噬细胞，以及含有通过电子显微镜显示为杆状的高碘酸-希夫阳性颗粒的淋巴结(Steadman's MedicalDictionary,第26版,Williams&Wilkins,巴尔的摩,马里兰州,1995)。
使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可以通过恢复患者免疫应答的TH1和TH2组分之间的正常平衡而有益于患有(或有风险患上)惠普尔病的患者。IL-4(TH2型细胞因子)产生的增加和某些TH1型细胞因子水平的降低与惠普尔病相关。TH2细胞因子可有助于细菌持久性，而TH1应答在清除致病细菌中起作用。无论患者是否展现出惠普尔病的临床症状，都可以将抗IL-4Rα抗体(例如，度匹鲁单抗)施用于感染惠普尔养障体的患者。
本文公开了治疗患有惠普尔病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与惠普尔病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
白塞氏病
白塞氏病或白塞氏综合征是一种罕见的引起血管炎症的障碍。白塞氏病在消化系统中表现出多种体征和症状，包括腹痛、腹泻和出血。
本文公开了治疗患有白塞氏病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与白塞氏病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
韦格纳肉芽肿病
韦格纳肉芽肿病(或具有多血管炎的肉芽肿病(GPA))是一种罕见的多系统自身免疫病。其标志性特征包括中小型血管中的坏死性肉芽肿性炎症和寡免疫血管炎。
本文公开了治疗患有韦格纳肉芽肿病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与韦格纳肉芽肿病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
胃食管反流病(GERD)
在胃酸频繁回流到连接口和胃的管中时发生胃食管反流病(GERD)。这种反冲洗(酸反流)可刺激食管内层。在一些情形下，GERD包括酸反流。
本文公开了治疗患有GERD的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与GERD相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
嗜酸性结肠炎
嗜酸性结肠炎(EC)是一种罕见形式的原发性嗜酸性胃肠疾病，在新生儿和年轻成人中呈双峰流行。与日益认识到的嗜酸性食管炎相反，EC仍为鲜为人知的病症。根据炎症的粘膜、透壁或浆膜主导性，EC的临床表现高度可变。EC具有广泛的鉴别诊断，因为结肠组织嗜酸性粒细胞增多症经常发生在寄生虫感染、药物诱导的过敏反应、炎性肠病和各种结缔组织障碍中，这需要彻底寻找可以用抗生素或饮食和药物消除来特异性治疗的继发性原因。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有EC的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与EC相关的反应的方法。
间质性膀胱炎
间质性膀胱炎是一种导致膀胱压力、膀胱疼痛和有时骨盆疼痛的慢性病症。疼痛范围从轻度不适到重度疼痛。所述病症是称为疼痛性膀胱综合征的疾病谱的一部分。间质性膀胱炎的症状因人而异，并包括以下中的一种或多种：骨盆疼痛；持续、迫切需要排尿；尿频；和性交疼痛。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有间质性膀胱炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与间质性膀胱炎相关的反应的方法。
胃肠炎
胃肠炎(也称为感染性腹泻)是胃肠道(包括胃和小肠)的炎症。症状可包括腹泻、呕吐和腹痛。在一些情形下，出现发烧、缺乏能量和脱水。在一些情形下，胃肠炎是病毒性胃肠炎。在一些情形下，胃肠炎是细菌性胃肠炎。在一些情形下，胃肠炎由过敏反应引起。在一些情形下，胃肠炎由对食物的反应引起。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有胃肠炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与胃肠炎相关的反应的方法。
肾脏相关适应证
在一些情形下，公开了治疗胃肠相关适应证的方法，所述适应证包括肾病、肾小球肾炎或肺出血肾炎综合征。
肾病
肾病(也称为肾病综合征)是非炎性和非恶性的肾脏疾病。在称为微小病变肾病的病症中，肾小球损伤(认为由肾小球内脏上皮细胞的结构改变引起)导致包括蛋白尿的异常。TH2型免疫应答(尤其是TH2型细胞因子IL-4和IL-13的分泌)牵涉于在肾病的最小变化的发病机制中起作用。
本文公开了治疗患有肾病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与肾病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
肾小球肾炎
肾小球肾炎是肾中微小过滤器即肾小球的炎症。与肾小球肾炎相关的症状包括以下中的一种或多种：来自尿中的红细胞的粉红色或可乐色尿、由于过量蛋白引起的泡沫尿(即蛋白尿)、高血压病(高血压)和面部、手、脚和/或腹部具有明显肿胀的液体潴留(水肿)。
在一些情形下，发生肾小球肾炎而没有另一种适应证。在一些情形下，肾小球肾炎与另一种适应证一起发生。在一些情形下，肾小球肾炎表现为狼疮。在一些情形下，肾小球肾炎表现为糖尿病。在一些方面，肾小球肾炎是急性的。在一些情形下，肾小球肾炎是慢性的。
本文公开了治疗患有肾小球肾炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与肾小球肾炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
肺出血肾炎综合征
肺出血肾炎综合征是一种罕见但严重的影响肺和肾的自身免疫病。当身体的免疫系统错误地在肺和肾中产生抗胶原蛋白的抗体时，所述疾病发生。在一些情形下，患有肺出血肾炎综合征的受试者表现为疲劳。
本文公开了治疗患有肺出血肾炎综合征的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与肺出血肾炎综合征相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
慢性肾小管间质性肾炎
本文公开了患有慢性肾小管间质性肾炎的受试者。慢性肾小管间质性肾炎是可导致慢性肾病(CKD)的急性肾损伤的常见原因。慢性肾小管间质性肾炎与免疫介导的炎症细胞浸润肾间质相关，其可进展为纤维化。在一些情形下，受试者表现出非特异性症状。肾小管间质性肾炎的病因可以是药物诱导的、感染性的、特发性的、遗传的、或与全身性炎性病症有关，所述全身性炎性病症如肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎(TINU)综合征、炎性肠病、或IgG4相关的免疫复合物多器官自身免疫病(MAD)。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有慢性肾小管间质性肾炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与慢性肾小管间质性肾炎相关的反应的方法。
血尿
本文公开了患有血尿的受试者。血尿是受试者尿液中存在血液。在一些情形下，血尿是伴有其他形态学变化的复发性和持续性血尿。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有血尿的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与血尿相关的反应的方法。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有伴有其他形态学变化的复发性和持续性血尿的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与伴有其他形态学变化的复发性和持续性血尿相关的反应的方法。
前列腺相关适应证
在一些情形下，公开了治疗前列腺相关适应证的方法，所述前列腺相关适应证包括良性前列腺增生(BPH)或慢性前列腺炎综合征。
良性前列腺增生
良性前列腺增生(BPH)(也称为良性前列腺肥大)可用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗。虽然不希望受特定作用机制的束缚，但施用IL-4抑制剂可通过抑制IL-4诱导的炎症或通过抑制TH2型免疫应答而有益于BPH患者。
本文公开了治疗患有BPH的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与BPH相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
慢性前列腺炎综合征
慢性前列腺炎综合征是前列腺的炎症。在一些情形下，慢性前列腺炎综合征表现为持续的排尿冲动、排尿时灼痛、排尿困难和疼痛。在一些情形下，慢性前列腺炎综合征由细菌感染(例如，慢性细菌性前列腺炎)引起。
本文公开了治疗患有慢性前列腺炎综合征的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与慢性前列腺炎综合征相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
甲状腺相关适应证
在一些情形下，公开了治疗甲状腺相关适应证的方法，所述甲状腺相关适应证包括格雷夫斯病和桥本病。
格雷夫斯病
针对促甲状腺激素受体的抗体在格雷夫斯病(也称为甲状腺毒症伴弥漫性甲状腺肿)中起重要作用，格雷夫斯病是一种以甲状腺功能亢进为特征的障碍。在格雷夫斯病患者中细胞因子产生的研究显示向TH2型细胞因子应答转变。使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)抑制TH2型免疫应答和抑制抗体产生将有益于格雷夫斯病患者。
本文公开了治疗患有格雷夫斯病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与格雷夫斯病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
川崎病
川崎病(KD)(也称为粘膜皮肤淋巴结综合征)主要影响幼儿。所述疾病的特征在于嘴唇和口腔里粘膜的特定变化，以及肿大、触痛的淋巴腺。症状通常包括发烧、结膜炎、嘴唇和口腔粘膜炎症、颈部腺体肿胀和覆盖手脚的皮疹，导致手脚皮肤变硬、肿胀和剥落。在患有川崎病(KD)的儿童中，可能发生动脉炎症(血管炎)。由于疾病对血管系统的影响，据报道KD是儿童获得性心脏病的主要原因。
可以向患有川崎病的患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)，以降低患者中升高的IL-4水平。IL-4分泌过多和TH1型细胞因子缺乏促成了所述疾病的发病机制。
本文公开了治疗患有KD的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与KD相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
桥本病
桥本病(也称为桥本甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎或自身免疫性甲状腺炎)是一种可引起甲状腺功能减退或甲状腺活性低下的自身免疫性障碍。由于这种疾病，免疫系统攻击甲状腺，甲状腺会受损并且不能产生足够的甲状腺激素。在一些情形下，患有桥本病的受试者与没有桥本病的人相比还具有升高的胆固醇。在一些情形下，患有桥本病的受试者具有以下中的一种或多种：疲劳、体重增加、耐寒困难、关节和肌肉疼痛、便秘、头发干燥和/或稀疏、月经过多或不规则和受孕问题、抑郁、记忆问题和心率减慢。
本文公开了治疗患有桥本病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与桥本病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
血管相关适应证
在一些情形下，公开了治疗胃肠相关适应证的方法，所述适应证包括血管炎、结节性多动脉炎、狼疮或抗磷脂抗体综合征(APS)。
血管炎
血管炎是血管的炎症。它引起血管壁的变化，包括增厚、弱化、变窄或结疤。这些变化可限制血流，导致器官和组织损伤。在一些情形下，患有血管炎的受试者可表现出以下中的一种或多种：发烧、头痛、疲劳、体重减轻、全身酸痛和疼痛、盗汗、皮疹和神经问题(如麻木或乏力)。
本文公开了治疗患有血管炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与血管炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
结节性多动脉炎
结节性多动脉炎(PAN)是一种血管疾病，其特征在于中小型动脉的炎症(血管炎)，阻止这些动脉将氧气和供给带入器官。在一些情形下，PAN病例发生在第4或第5个十年，但它可以发生在任何年龄。男性受累及的可能性大约是女性的两倍。在一些情形下，患有PAN的受试者患有活动性乙型肝炎感染。
本文公开了治疗患有结节性多动脉炎的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与结节性多动脉炎相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
神经系统相关适应证
多发性硬化
多发性硬化(MS)是一种慢性神经系统障碍，由中枢神经系统(CNS)脱髓鞘的复发性发作定义，最终导致身体和认知障碍。虽然在儿科人群中很罕见，但儿童MS可能对其一生的学业、社交和职业成就产生深远影响。MS是西半球年轻成人神经系统障碍的首要原因。MS被认为是CNS的自身免疫病，其中免疫系统反复攻击CNS，损害髓磷脂和轴突。由于反复免疫攻击的部位和严重程度在个体中是不同的，因此造成的身体或认知障碍是不可预知的并且变化很大。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有MS的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与MS相关的反应的方法。
福格特-小柳-原田综合征(VKH)综合征
本文公开了治疗患有福格特-小柳-原田(VKH)综合征(或疾病)的受试者的方法。VKH是一种罕见的疾病，通常来源不明，影响包括眼睛、耳朵、皮肤和脑脊膜在内的许多身体系统。最显著的症状是视力快速丧失。还可能存在神经系统体征，如重度头痛、眩晕、恶心和嗜睡。VKH的其他症状包括听力丧失、脱发和皮肤颜色异常、以及头发和睫毛色素沉着丧失。在一些情形下，发作发生在约30或40岁时。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有VKH的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与VKH相关的反应的方法。
肌萎缩侧索硬化(ALS)
本文公开了治疗患有肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者的方法。ALS(也称为运动神经元疾病(MND)或卢伽雷氏病)是一种导致控制随意肌的神经元死亡的进行性疾病。ALS通常始于肢体肌肉颤搐和无力或口齿不清。最终，ALS影响对运动、说话、进食和呼吸所需的肌肉的控制。在一些情形下，患有ALS的受试者表现出一种或多种症状，所述症状包括行走困难或难以进行正常的日常活动；绊倒和跌倒；腿、脚或脚踝乏力；手乏力或笨拙；口齿不清或吞咽困难；手臂、肩膀和舌头肌肉痉挛和颤搐；不适当的哭、笑或打哈欠；或认知和行为变化。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有ALS的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与ALS相关的反应的方法。
视神经脊髓炎(NMO)
本文公开了治疗患有视神经脊髓炎(NMO)(也称为视神经脊髓炎谱系障碍或德维克病)的受试者的方法。NMO是一种自身免疫性障碍，其中白细胞和抗体主要攻击视神经和脊髓。在一些情形下，白细胞和抗体攻击脑。在一些情形下，视神经损伤产生肿胀和炎症，导致疼痛和视力丧失。在一些情形下，脊髓损伤引起腿或手臂乏力或瘫痪、感觉丧失以及膀胱和肠功能问题。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有NMO的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与NMO相关的反应的方法。
妇科相关适应证
在一些情形下，公开了治疗妇科相关适应证的方法，所述妇科相关适应证包括先兆子痫、抗磷脂综合征或免疫性血小板减少症。
先兆子痫
先兆子痫是晚期妊娠的毒血症。所述病症的特征在于妊娠的第三期血压急剧升高，通常伴有水肿和蛋白尿。
升高的TH1型和TH2型免疫应答可在所述病症中起作用。本文提供的一种方法包括向已发生先兆子痫的孕妇施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)以足以将IL-4(或TH2型细胞因子)的水平降低至妊娠期间被认为正常的水平的量和持续时间段施用。在一些方面，将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)在整个妊娠期间重复施用。
本文公开了治疗患有先兆子痫的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与先兆子痫相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
抗磷脂综合征
当免疫系统错误地产生使血液更可能凝结的抗体时，发生抗磷脂综合征。在一些情形下，患有抗磷脂综合征的受试者会反复流产或死产。在一些情形下，抗磷脂综合征表现为以下中的一种或多种：血凝块、流产、皮疹、慢性头痛、痴呆和癫痫发作。
本文公开了治疗患有抗磷脂综合征的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与抗磷脂综合征相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
免疫性血小板减少症
免疫性血小板减少症是一种以称为血小板减少症的血液异常为特征的障碍，所述血小板减少症是正常血液凝结所需的称为血小板的血细胞碎片的缺乏。在一些情形下，受累及的个体可在皮肤上形成由刚好在皮肤表面下的出血引起的红色或紫色斑点。皮肤下的小出血点称为紫癜，而较大斑点称为瘀斑。
本文公开了治疗患有免疫性血小板减少症的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与免疫性血小板减少症相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
子宫内膜异位症
在一些情形下，本文公开的受试者患有子宫内膜异位症。子宫内膜异位症是一种其中与通常衬在子宫内的组织类似的组织在子宫外部生长的障碍。子宫内膜异位症是一种常见的妇科病症，估计影响美国育龄妇女的2％至10％。子宫内膜异位症的症状可包括：过度痛经、异常或大量月经量以及性交时疼痛。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有子宫内膜异位症的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与子宫内膜异位症相关的反应的方法。
宫颈炎性疾病
在一些情形下，本文所公开的受试者患有宫颈炎性疾病(或宫颈炎)。宫颈的炎性疾病包括宫颈炎症。
在一些情形下，患有宫颈炎性疾病的受试者具有月经期之间出血、性交疼痛或宫颈检查期间疼痛、和阴道分泌物异常的症状。在一些情形下，患有宫颈炎性疾病的受试者不经历这些体征或症状。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有宫颈炎性疾病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与宫颈炎性疾病相关的反应的方法。
输卵管炎
在一些情形下，本文公开的受试者患有输卵管炎。输卵管炎是输卵管的感染和炎症。在一些情形下，输卵管炎由涉及细菌(如衣原体或淋病)的性传播感染(STI)引起。在一些情形下，患有输卵管炎的受试者具有以下的一种或多种症状：恶臭阴道分泌物；黄色阴道分泌物；排卵、月经或性交时疼痛；经期之间流血；下腰钝痛；腹痛；恶心；呕吐；发烧；或尿频。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有输卵管炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与输卵管炎相关的反应的方法。
卵巢炎
在一些情形下，本文公开的受试者患有卵巢炎。在一些情形下，卵巢炎由细菌感染引起。在一些情形下，患有卵巢炎的受试者在一个或两个卵巢中表现出囊肿、炎症和增大中的一种或多种。在一些情形下，患有输卵管炎的受试者具有以下的一种或多种症状：下腹部和骨盆疼痛；月经出血增加；月经周期之间出血；性交时疼痛或出血；大量阴道分泌物，可能有恶臭；排尿时有烧灼感或疼痛；或排尿困难。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有卵巢炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与卵巢炎相关的反应的方法。
感染性疾病
急性淋巴结炎
在一些情形下，本文所述的受试者患有急性淋巴结炎。淋巴结炎是一个或多个淋巴结肿大，通常由感染引起。在一些情形下，淋巴结炎是急性的。在一些情形下，由细菌、病毒或真菌引起的淋巴结炎感染可以扩散到一个或多个淋巴结。在一些情形下，急性淋巴结炎是局部的(即，涉及靠近感染开始区域的一个或仅几个淋巴结的肿大)。在一些情形下，急性淋巴结炎是全身性的。全身性急性淋巴结炎发生在两个或更多个淋巴结组中，并且可由通过血流扩散的感染或累及全身的另一种疾患引起。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有急性淋巴结炎的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与急性淋巴结炎相关的反应的方法。
癌症
皮肤T细胞淋巴瘤
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)主要累及皮肤，且其特征在于成熟CD4+T辅助细胞的增殖。皮肤和血液中细胞因子产生模式被认为对于CTCL的发病机制非常重要。CTCL中的异常细胞因子表达可以导致增强恶性细胞的增殖和/或抑制抗肿瘤免疫应答。CTCL的最常见形式蕈样真菌病(MF)和塞扎里综合征(SS)的特征在于成熟CD4+T辅助细胞的增殖。患有MF的受试者通常出现皮肤斑片和斑块，并且具有惰性历程，其5年存活率为约87％。Zackheim等人,J Am Acad Dermatol.1999年3月；40(3):418-25。
本文公开了治疗患有CTCL的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与CTCL相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
白血病
髓系白血病
髓系白血病是一种影响骨髓组织的癌症。在一些情形下，骨髓产生异常成髓细胞、红细胞或血小板。在一些情形下，髓系白血病是急性髓系白血病。在一些情形下，髓系白血病是慢性髓系白血病。在一些情形下，症状可包括感觉疲劳、呼吸短促、容易瘀伤和出血以及感染风险增加。
本文公开了治疗患有髓系白血病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与髓系白血病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
单核细胞白血病
单核细胞白血病是一类髓系白血病，其特征在于骨髓中单核细胞占优势。当单核细胞主要是原单核细胞时，它可以被细分为急性原单核细胞白血病。单核细胞白血病可以细分为急性单核细胞白血病、急性粒单核细胞白血病以及亚急性和慢性粒单核细胞白血病。急性单核细胞白血病和急性粒单核细胞白血病的临床特征相似，并都是骨髓衰竭的表现。在一些情形下，单核细胞白血病是急性单核细胞白血病(AML)。在一些情形下，单核细胞白血病是慢性单核细胞白血病(CML)。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有单核细胞白血病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与单核细胞白血病相关的反应的方法。
宫颈癌
宫颈原位癌
宫颈原位癌(也称为子宫颈原位癌)也称为0期宫颈癌。原位癌(CIS)是早期癌症的通用术语。在一些情形下，宫颈原位癌是非侵入性的。在一些情形下，宫颈原位癌局限于宫颈表面。在一些情形下，宫颈原位癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
本文公开了治疗患有宫颈原位癌的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与宫颈原位癌相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
慢性骨髓增生性疾病
慢性骨髓增生性疾病或障碍是一组生长缓慢的血液癌症，其中骨髓积聚异常数量的红细胞、白细胞或血小板。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有慢性骨髓增生性疾病的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与慢性骨髓增生性疾病相关的反应的方法。
乳腺癌
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有乳腺癌的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与乳腺癌相关的反应的方法。
乳腺恶性肿瘤
在一些情形下，本文所述的受试者患有恶性乳腺癌(例如，乳腺恶性肿瘤)。恶性乳腺癌由异常乳腺细胞的不受控制的生长形成。恶性肿瘤可以侵入和破坏周围组织并扩散到身体的其他部分。在一些情形下，癌细胞在导管和/或小叶组织中生长。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有恶性乳腺癌的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与恶性乳腺癌相关的反应的方法。
乳腺原位癌
乳腺原位癌(例如，导管原位癌(DCIS))是乳腺乳管内存在异常细胞。DCIS被认为是乳腺癌的最早形式。DCIS是非侵入性的，意味着它没有从乳管中扩散出来，并且侵入风险低。在一些情形下，患有DCIS的受试者没有体征或症状。在一些情形下，受试者的乳房有团块，有一些分泌物从乳头流出，或两者。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有乳腺原位癌的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与乳腺原位癌相关的反应的方法。
前列腺癌
前列腺恶性肿瘤
在一些情形下，本文公开的受试者患有前列腺癌。在一些情形下，本文公开的受试者患有恶性前列腺癌。前列腺癌是发生在前列腺中的癌症，前列腺是男性的小核桃状腺体，产生滋养和运输精子的精液。前列腺癌是男性中最常见的癌症类型之一。在一些情形下，前列腺癌生长缓慢并且最初局限于前列腺，在前列腺处不会造成严重损害。在一些情形下，前列腺癌扩散到受试者的其他器官。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有恶性前列腺癌的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与恶性前列腺癌相关的反应的方法。
增强疫苗的功效
疫苗通常含有疾病的病原体、其产物或其替代物，它们充当抗原而不引起疾病(或在一些情况下引起轻度疾病)。目前一些针对例如微生物病原体的疫苗由活的减毒的或无毒力的微生物变异株、或杀死的或以其他方式灭活的生物体组成。其他疫苗或多或少利用纯化的病原体裂解物组分(如表面碳水化合物)、有时与其他分子融合的重组病原体衍生蛋白、或从病原体产生抗原的复制型病毒。疫苗通过诱导内源性免疫应答发挥作用，导致抗原特异性幼稚淋巴细胞激活，然后产生分泌抗体的B细胞或抗原特异性效应和记忆T细胞或两者。这种方法可以产生长期的保护性免疫，这种免疫可以通过重新暴露于相同的抗原物质而不时地加强。
疫苗通常含有有助于加速、延长和/或增强抗原特异性免疫应答的佐剂。一些常用的佐剂包括但不限于铝盐(例如明矾、磷酸铝和氢氧化铝)、弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、Ribi佐剂、角鲨烯和
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在一些方面，本公开文本提供用于增强疫苗在受试者中的功效和/或安全性的方法。还包括在受试者中增加针对疫苗的免疫应答或增加疫苗的保护性免疫的持续时间的方法。在某些实施方案中，本公开文本提供了用于增加受试者对疾病的对抗和/或用于预防所述疾病感染和传播至未感染的受试者或用于预防疾病进展为另一种疾病的方法。根据这些方面，所述方法包括向有需要的受试者施用与疫苗组合的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。在某些实施方案中，所述方法包括选择易受微生物感染的受试者并向有需要的受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)与针对所述微生物感染的疫苗的组合。在某些实施方案中，将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)在有需要的受试者中在疫苗之前、之后或并行施用。在US 10,314,904B2中进一步披露了递送疫苗的方法，将其通过引用以其整体并入。
本文公开了用于在有需要的受试者中预防、治疗、减少或改善疫苗的不良副作用(例如，过敏反应)的方法。在某些实施方案中，本公开文本提供了用于在有需要的受试者中预防、减少或改善由疫苗引发的T辅助细胞2(Th2)应答的方法。在某些实施方案中，本公开文本提供了用于在有需要的受试者中减少由疫苗诱导的IgE方法。根据这些方面，所述方法包括向有需要的受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)与疫苗的组合。
本文公开了减少疫苗剂量数量的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)与所述疫苗的组合。在某些实施方案中，与未施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的受试者相比，疫苗剂量数量减少一个或多个剂量，例如减少一个剂量、减少两个剂量或更多。
其他适应证
过敏
过敏和过敏性疾病是严重的医学病症，其后果从随时间消退的非危及生命的反应到危及生命的作用(如过敏反应)。过敏反应可由接触或暴露于各种产品如某些食品、昆虫毒液、植物来源的材料(例如花粉)、化学品、药品/药物和动物皮屑引起。
如本文所用，短语“过敏应答(allergic response)”、“过敏反应(allergicreaction)”、“过敏症状”等包括选自以下的一种或多种体征或症状：荨麻疹(例如风团)、血管性水肿、鼻炎、哮喘、呕吐、打喷嚏、流鼻涕、鼻窦炎、含泪眼、喘息、支气管痉挛、呼气流量峰值(PEF)降低、胃肠道不适、潮红、嘴唇肿胀、舌头肿胀、血压降低、过敏反应和/或器官功能异常/器官衰竭。“过敏应答”、“过敏反应”、“过敏症状”等还包括免疫应答和反应，例如IgE产生增加和/或过敏原特异性免疫球蛋白产生增加。在一些情形下，提供通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗、预防过敏应答、过敏反应、过敏症状或其组合或降低其严重程度的方法。
在一些情形下，提供用于治疗、预防受试者的过敏反应或降低其严重程度的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。可以将包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物在暴露于过敏原或表现出过敏症状之前、期间或之后施用于受试者。
在一些情形下，提供了在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后治疗、预防受试者的过敏反应或降低其严重程度的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。可以将包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物在暴露于过敏原或表现出过敏症状之前、期间或之后施用于受试者。
还包括用于降低暴露于过敏原的受试者的总血清IgE水平的方法。如本文所用，术语“过敏原”包括能够在易感个体中刺激过敏应答的任何物质、化学品、颗粒或组合物。过敏原可以包含在食品中或源自食品，例如乳制品(例如，牛乳)、蛋、芹菜、芝麻、小麦、大豆、鱼、贝类、糖(例如，存在于肉类上的糖，如α-半乳糖)、花生、其他豆科作物(例如，豆类、豌豆、大豆等)和坚果。过敏原可以包含在非食品中或源自非食品，例如灰尘(例如，含有尘螨的灰尘)、花粉、昆虫毒液(例如，蜜蜂、黄蜂、蚊子、火蚁等的毒液)、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属(例如，镍)、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品(例如，香水等)、药品(例如，青霉素、磺胺类、水杨酸盐等)、治疗性单克隆抗体(例如，西妥昔单抗)、豚草、草和桦树。示例性花粉过敏原包括，例如，树花粉如桦树花粉、雪松花粉、橡树花粉、桤木花粉、鹅耳枥花粉、七叶树花粉、柳树花粉、杨树花粉、悬铃木花粉、椴树花粉、木犀榄花粉、北美沙地柏(Ashejuniper)花粉和糖胶树(Alstonia scholaris)花粉。
本公开文本还包括用于治疗、预防由任何上述过敏原或过敏原类别触发±过敏反应或降低其严重程度的方法。例如，过敏反应可由食用或暴露于食品(例如，乳、蛋、小麦、大豆、鱼、贝类、花生或坚果)触发。作为另一个例子，过敏反应可由非食物过敏原(例如，昆虫毒液、灰尘、霉菌、动物皮屑、花粉、乳胶、药物、豚草、草或桦树)触发。
过敏和过敏原特异性适应证进一步披露于US 10,392,439 B2和WO-2018/045130A2中，这两篇专利通过引用以其整体并入。
初次就诊的血管神经性水肿
血管神经性水肿是一种罕见的疾病，包括由C1Inh(补体C1部分的抑制剂)缺乏引起的复发性皮下或粘膜下水肿。在一些情形下，本文公开了治疗患有初次就诊的血管神经性水肿的受试者的方法。血管性水肿是由于血管渗漏引起的深层真皮、皮下或粘膜下组织的肿胀或荨麻疹区域。ACE抑制剂是主要病因，其次是遗传形式和获得性形式。C1抑制剂的定量和定性测量对于区分HAE的常见形式与变体形式是重要的。
本文公开了通过向受试者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来治疗患有初次就诊的血管神经性水肿的受试者的方法。本文还公开了通过向患者施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与初次就诊的血管神经性水肿相关的反应的方法。
过敏反应
过敏反应是对已成为过敏原的化学物质的重度全身过敏反应。在一些情形下，它可以在暴露于过敏原如花生或蜜蜂蜇伤的数秒或数分钟内发生。与过敏反应相关的症状包括但不限于皮肤反应，包括风团和瘙痒以及皮肤发红或苍白；低血压；气道狭窄和舌头或喉咙肿胀，这可能导致喘息和呼吸困难；脉弱而急；恶心；呕吐；腹泻；和/或头晕或昏厥。
本文公开了治疗患有过敏反应的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与过敏反应相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
关节炎(包括脓毒性关节炎)
抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于治疗脓毒性关节炎，其也称为反应性关节炎或细菌性关节炎。脓毒性关节炎可由例如金黄色葡萄球菌、沙眼衣原体、耶尔森菌属(例如，小肠结肠炎耶尔森菌)、沙门氏菌属(例如，肠炎沙门氏菌)、志贺氏菌属和弯曲杆菌属的微生物感染触发(由其引起或在它们之后发展)。据报道，金黄色葡萄球菌是脓毒性关节炎中的主要人病原体，造成大多数病例。
IL-4和IL-4依赖性Th2应答在促进脓毒性关节炎中起作用。根据本公开文本使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来抑制IL-4并且还抑制患有脓毒性关节炎或有风险患上脓毒性关节炎的患者中的Th2应答。
IL-4通过抑制细菌的清除来增加关节中的细菌负荷和细菌持久性。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于帮助清除与反应性关节炎相关的细菌，从而减少临床表现如关节肿胀。可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于患有脓毒性关节炎的人患者，以减少IL-4介导的关节炎症。在一种方法中，将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)注射到关节中，例如注射到膝盖的滑液中。
施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可通过抑制TH2应答并促进针对感染的TH1应答而有益于患有(或有风险患上)脓毒性关节炎的患者。TH2细胞因子可有助于关节中的细菌持久性，而TH1应答在消除细菌中起作用。
可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于感染有细菌或其他微生物(如上文列出的那些)的患者，以预防脓毒性关节炎的发生。可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)在诊断出此类感染后，但在发展脓毒性关节炎的临床症状前施用。
在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后，可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于感染有细菌或其他微生物(如上文列出的那些)的患者，以预防脓毒性关节炎的发生。可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)在诊断出此类感染后，但在发展脓毒性关节炎的临床症状前施用。
感染后和反应性关节病
关节病是一种关节疾病，并且在一些情形下，其包括炎症。关节病的一般原因是外伤(扭伤、脱位、骨折等)、感染内或感染后原因(脓毒性关节炎、骨髓炎、病毒性关节炎、链球菌感染后关节炎等)、炎性/免疫原因(暂时性滑膜炎、反应性关节炎等)、肿瘤(骨肿瘤、转移瘤等)、退行性疾病(莱格·卡尔维·珀斯病(Legg Calve Perthes disease)、剥脱性骨软骨炎等)。
感染后关节病(或感染后关节病)在关节被感染时发生，并包括例如脓毒性关节炎、骨髓炎、病毒性关节炎和链球菌感染后关节炎。本文公开了治疗患有感染后关节病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与感染后关节病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
反应性关节病包括作为通常在胃肠道或泌尿生殖道中的远端感染的后遗症的无菌性炎性关节炎的发展。诊断主要是临床诊断，且基于在前一次感染的2-4周内发生的较大关节的急性少关节关节炎。本文公开了治疗患有反应性关节病的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与反应性关节病相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
哮喘
哮喘是以气道高反应性、急性和慢性支气管收缩、气道水肿和粘液堵塞为特征的慢性炎性气道疾病。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于通过改善“哮喘相关参数”来治疗哮喘。
本公开文本包括用于改善有需要的受试者中的一种或多种哮喘相关参数的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。“哮喘相关参数”的例子包括：(a)1秒用力呼气容积(FEV1)；(b)呼气流速峰值(PEF)，包括早晨PEF(AM PEF)和晚上PEF(PM PEF)；(c)使用吸入型支气管扩张剂，如阿布叔醇或左阿布叔醇；(d)五项哮喘控制问卷(ACQ5)得分；(d)夜间觉醒；以及(e)22项鼻腔鼻窦结局测试(SNOT-22)得分。“哮喘相关参数的改善”意指FEV1、AM PEF或PM PEF中的一者或多者自基线增加和/或每日阿布叔醇/左阿布叔醇使用、ACQ5得分、平均夜间觉醒或SNOT-22得分中的一者或多者自基线降低。如本文所用，关于哮喘相关参数的术语“基线”意指在施用本公开文本的药物组合物之前或之时患者的哮喘相关参数的数值。在US 9,574,004 B2；US 10,137,193 B2；和WO 2019/089473 A1中进一步披露了用于治疗哮喘的方法；其各自通过引用以其整体并入。
如本文所用，术语“哮喘”可与“间歇性哮喘”互换地使用。“哮喘”和“间歇性哮喘”是指其中下列情况中的一者或任何组合为真的哮喘：症状出现2天或更少天/周；症状不干扰正常活动；夜间症状出现少于2天/月；或当受试者未患有哮喘发作时一种或多种肺功能测试是正常的(例如，大于80％的1秒用力呼气容积(FEV1)和/或呼气流量峰值(PEF))。本公开文本包括用于改善受试者的间歇性哮喘的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。
如本文所用，术语“持续性哮喘”是指比哮喘/间歇性哮喘更严重的哮喘。患有持续性哮喘的受试者经历下列情况中的一者或多者：症状超过2天/周；症状干扰正常活动；夜间症状出现超过2天/月；或当受试者未在患有哮喘发作时一种或多种肺功能测试不正常(例如，小于80％的1秒用力呼气容积(FEV1)和/或呼气流量峰值(PEF))；受试者依赖于每日哮喘控制药物；受试者在重度哮喘发作之后的过去一年中采用了超过一次的全身性类固醇；或每周使用短效β-2激动剂超过两天来缓解哮喘症状。本公开文本包括用于改善受试者的持续性哮喘的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。
哮喘/间歇性哮喘和持续性哮喘可以被归类为“轻度”、“中度”、“重度”或“中度至重度”。“轻度间歇性哮喘”定义为具有少于每周一次的症状，并具有≥80％的1秒用力呼气容积(FEV1)或呼气流量峰值(PEF)。“轻度持续性哮喘”的差异在于症状频率大于每周一次但小于每天一次，并且FEV1或PEF的变异性<20％-30％。“中度间歇性哮喘”定义为具有少于每周一次的症状，并具有60％-80％的1秒用力呼气容积(FEV1)或呼气流量峰值(PEF)。“中度持续性哮喘”定义为每天出现症状，可影响活动和/或睡眠的加重，每周多于一次的夜间症状，每日使用吸入型短效β-2激动剂和具有60％-80％的1秒用力呼气容积(FEV1)或呼气流量峰值(PEF)。“重度间歇性哮喘”定义为具有少于每周一次的症状，并具有60％的1秒用力呼气容积(FEV1)或呼气流量峰值(PEF)。“重度持续性哮喘”定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的频繁加重、频繁夜间症状、身体活动受限、每日使用吸入性短效β-2激动剂，并具有60％的1秒用力呼气容积(FEV1)或呼气流量峰值(PEF)。“中度至重度间歇性哮喘”定义为具有介于中度间歇性哮喘和重度间歇性哮喘之间的症状。“中度至重度持续性哮喘”定义为具有介于中度持续性哮喘和重度持续性哮喘之间的症状。
本公开文本包括用于改善受试者的轻度、中度、重度或中度至重度、轻度间歇性、轻度持续性、中度间歇性、中度持续性、重度间歇性、重度持续性、中度至重度间歇性、中度至重度持续性哮喘的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。
如本文所用，术语“未充分控制的哮喘”是指如由“Expert Panel Report 3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,”National Heart,Bloodand Lung Institute,NIH,Aug.28,2007所定义的其哮喘“未良好控制”或“控制很差”的患者。“未良好控制的哮喘”定义为具有每周超过两天的症状、每周夜间觉醒一至三次、正常活动受到一定的限制、每周超过两天使用短效β2激动剂控制症状、FEV1占预测和/或个人最佳值的60％-80％、ATAQ得分为1-2、ACQ得分为1.5或更高、以及ACT得分为16-19。“控制很差的哮喘”定义为全天具有症状、每周夜间觉醒四次或更多次、正常活动极度受限、每天使用若干次短效β2激动剂控制症状、FEV1小于预测和/或个人最佳值的60％、ATAQ得分为3-4、ACQ得分为N/A、以及ACT得分小于或等于15。
本公开文本包括用于改善有需要的受试者的未充分控制的、未良好控制的、控制很差的哮喘的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。
在一些情形下，如果例如基于全球哮喘倡议(GINA)2009指南和以下标准中的一个或多个，受试者从医师接收到这种诊断，则受试者被鉴定为患有中度至重度未控制的哮喘：i)在施用负荷剂量的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)之前，用中等剂量或高剂量的ICS/LABA(2次丙酸氟替卡松250μg，每日两次或等效的ICS日剂量)与稳定剂量的ICS/LABA进行大于或等于1个月的现有治疗；ii)在施用负荷剂量的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)之前，FEV1为预测正常值的40％至80％；iii)在施用负荷剂量的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)之前，ACQ-5得分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)之前，在200μg至400μg(2至4次吸入)沙丁胺醇/阿布叔醇后，FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)之前1年内已经历任何以下事件：a)用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇爆发治疗哮喘恶化，b)住院或急诊/紧急医疗访视以治疗哮喘恶化。本公开文本包括用于治疗由医师诊断为具有一种或多种上述标准的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用包含抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)的药物组合物。
在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后，可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于患有哮喘的受试者。
重度哮喘伴真菌敏感性(SAFS)
在一些情形下，本文公开的受试者表现出重度哮喘伴真菌敏感性(SAFS)。SAFS可被概念化为真菌致敏的连续体，一端为哮喘，另一端为变应性支气管肺曲霉病。通过存在重度哮喘、真菌致敏和排除变应性支气管肺曲霉病来诊断。SAFS表现为重度哮喘，总IgE<1,000IU/mL，并且通过皮肤点刺试验或sIgE得出对任何真菌敏感。参见Denning等人,ClinTransl Allergy.2014；4:14，和Agarwal，其各自通过引用以其整体并入。在一些情形下，SAFS是感染链格孢属物种、曲霉属物种、短梗霉属物种、葡萄孢属物种、念珠菌属物种、枝孢属物种、附球菌属物种、长蠕孢属物种、青霉属物种、发癣菌属物种或其任何组合中一种或多种的结果。
本文公开了治疗患有SAFS的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与SAFS相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
鼻息肉病
鼻息肉病(NP)是一种临床病症，其特征在于在上鼻腔中存在源自窦口鼻道复合体的多个息肉。NP是累及鼻和鼻旁窦粘膜的T辅助细胞-2(Th-2)驱动的炎症过程。嗜酸性粒细胞及其产物是鼻息肉相关炎症的标志，因为升高水平的白细胞介素-5(IL-5；促进嗜酸性粒细胞存活和分化)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞趋化因子(嗜酸性粒细胞化学引诱剂)、吸引和激活嗜酸性粒细胞的因子通常在鼻息肉中发现。嗜酸性粒细胞是在鼻窦和鼻息肉中发现的主要炎症细胞，并且鼻息肉也与升高的IgE水平相关。
NP的特征在于鼻塞和充血、嗅觉减轻或丧失、前后鼻漏和面部疼痛的长期症状。鼻息肉的存在或不存在可以例如通过进行内窥镜检查来确认，并且鼻窦和息肉受累的存在和程度可以通过诸如冠状计算机断层摄影(CT)扫描等方法来确认。
如本文所用，“鼻息肉”是在一个或多个鼻腔中的组织过度生长。鼻息肉的病症称为“鼻息肉病”。约80％的鼻息肉是高度水肿的并且充满嗜酸性粒细胞。鼻息肉也可呈纤维状、腺状或囊状。
抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于治疗与各种病症相关的鼻息肉病。例如，鼻息肉病与鼻窦炎、鼻炎(例如过敏性和非过敏性鼻炎)、哮喘(例如中度至重度哮喘)、NSAID敏感性(例如阿司匹林敏感性)和感染(例如细菌和真菌感染)相关。细菌感染包括例如葡萄球菌感染。患有鼻息肉病的受试者可患有慢性感染，如慢性细菌感染，例如慢性金黄色葡萄球菌感染。在一些情形下，受试者患有复发性鼻息肉病，如可与复发性鼻窦炎相关。在一些情形下，受试者患有囊性纤维化或NARES(非过敏性鼻炎伴嗜酸性粒细胞增多综合征)。在其他情形下，受试者在接受治疗息肉的手术后复发鼻息肉病。鼻息肉病的危险因素包括遗传易感性、解剖异常、粘液纤毛损伤、感染和局部免疫失衡。
抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于治疗先前从未接受过NP治疗或手术的患者的鼻息肉病。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于治疗先前进行过手术(如鼻手术，如用于治疗鼻息肉)的患者的鼻息肉病。在某些情形下，将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于在受试者接受息肉的先前治疗(如先前鼻手术)后鼻息肉病已经复发的受试者。
本文公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗患有NP的受试者的方法。本文还公开了通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)减轻、改善或预防与NP相关的反应的方法。
在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后，可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于患有哮喘的受试者。本文还公开了在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后，通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与NP相关的反应的方法。
在US 10,059,771B2中更详细地描述了鼻息肉病，其通过引用以其整体并入。
鼻窦炎和鼻炎
如本文所用，术语“鼻窦炎”是指以鼻旁窦的炎症为特征的任何炎性病症，包括上颌窦、额窦、筛窦和/或蝶窦鼻旁窦的炎症。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)适用于治疗与急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎和复发性鼻窦炎相关的鼻息肉病。急性鼻窦炎的特征在于突然发作类似感冒的症状如流涕、鼻塞和面部疼痛，其在10至14天后不消退。急性鼻窦炎通常持续不到四周。亚急性鼻窦炎持续四至八周。慢性鼻窦炎持续八周或更长，并且复发性鼻窦炎的特征在于一年中发生三次或更多次的鼻窦炎发作。超过80％的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者具有嗜酸性上呼吸道炎症。
许多慢性鼻窦炎患者患有“慢性增生性嗜酸性粒细胞性鼻窦炎”，其特征在于鼻窦的明显炎症，嗜酸性粒细胞和混合单核细胞增多，以及嗜中性粒细胞相对缺乏。这些患者中的一些具有相关的鼻息肉、哮喘和阿司匹林或NSAID敏感性中的一种或多种。抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可用于治疗患有慢性增生性嗜酸性鼻窦炎的受试者的鼻息肉病。
术语“鼻炎”是指过敏应答，如对常见过敏原的过敏应答(“过敏性鼻炎”，例如常年性过敏性鼻炎)或对环境刺激物的过敏应答(“非过敏性鼻炎”)。在一些情形下，受试者患有过敏性鼻炎。过敏性鼻炎的症状包括打喷嚏；鼻塞或流涕；窦压，以及脸颊或鼻子疼痛或搏动；鼻、喉、眼睛和耳朵发痒。
在一些情形下，鼻炎是慢性鼻炎。慢性鼻炎是长期的鼻部炎症。在一些情形下，慢性鼻炎是季节性的。在一些情形下，慢性鼻炎发生在冬季。在一些情形下，本文所述的受试者患有慢性鼻炎。
非过敏性鼻炎的症状包括鼻道收缩或炎症，其导致过敏性鼻炎的许多相同症状。非过敏性鼻炎可由例如强烈的化学或烟雾环境，或长期使用某些药物或依赖于鼻喷雾剂引起。
如本文所用，术语“鼻-鼻窦炎”是指具有鼻炎和鼻窦炎二者症状的病症。鼻-鼻窦炎包括急性鼻-鼻窦炎和慢性鼻-鼻窦炎。急性鼻-鼻窦炎可由感染(如细菌、病毒或真菌感染)或化学刺激引起。香烟烟雾诱导的急性鼻-鼻窦炎和氯气烟雾诱导的慢性鼻-鼻窦炎是鼻-鼻窦炎的例子。NP最常见地与慢性鼻-鼻窦炎(CRS)相关，其特征在于鼻腔和鼻旁窦的粘膜炎症，症状持续超过8周。伴有鼻息肉的慢性嗜酸性鼻-鼻窦炎是一种持续超过8周的病症。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种与鼻-鼻窦炎相关的具有严重后果的常见障碍，>80％的OSA患者未诊断出，并且由于治疗选择不当而治疗不足。OSA是由于睡眠状态相关的咽部肌肉活动丧失而导致的睡眠期间咽部气道的塌陷引起的。高鼻阻力也可通过增加腭咽和口咽下游的吸入压力而导致咽部塌陷。因此，减少鼻充血和咽部水肿的药物，如抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)可潜在地改善一些患者的OSA。
慢性鼻窦炎(CS)是一种鼻窦炎性病症，是一种常见综合征，估计在西方人群中患病率高达13％。CS和慢性鼻-鼻窦炎(CRS)是持续超过八周的病症。如果所产生的炎症持续超过8周，则急性鼻窦炎和急性鼻-鼻窦炎的潜在原因可导致慢性鼻窦炎或慢性鼻-鼻窦炎。慢性鼻-鼻窦炎包括例如嗜酸性慢性增生性鼻-鼻窦炎。
在一些情形下，慢性鼻窦炎是慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病或无鼻息肉的CRS(CRSwNP)。CRSwNP具有组织嗜酸性粒细胞增多症的高度浸润和Th2炎性细胞因子爆发的特征。气道上皮屏障的先天功能缺陷(包括抗微生物产物的表达减少和屏障完整性的丧失)，以及真菌和细菌的定植可能在CRSwNP的慢性炎症的发展中起关键作用。参见Hulse等人,Clin Exp Allergy.2015年2月；45(2):328-346，其通过引用以其整体并入。
本文公开了治疗患有CRSwNP的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与CRSwNP相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
在一些情形下，慢性鼻窦炎是无鼻息肉病的慢性鼻-鼻窦炎或无鼻息肉的CRS(CRSsNP)。在一些情形下，CRSsNP被认为是由反复发作的急性鼻-鼻窦炎或继发于解剖学变化的鼻窦口闭塞(这可能促成鼻窦腔缺氧的发生)引起的。当与CRSsNP或对照相比时，CRSwNP具有增加水平的Th2介质，包括IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子-2。参见Stevens等人,Am J Respir Crit Care Med.2015；192:682-694，其通过引用以其整体并入。在一些情形下，某些疾病使受试者易患CRSsNP。在一些情形下，易感性疾病包括过敏性和非过敏性上呼吸道和下呼吸道疾病、上皮细胞障碍、免疫缺陷、自身免疫病和一些感染性疾病。另外，在一些情形下，环境和宿主因素(其例子包括吸烟、异常生物膜的较高发生率和先天免疫缺陷)在该疾病的发病机制中起作用。CRSsNP的特征在于组织学异常，包括基底膜增厚(例如，纤维化)和杯状细胞增生。在一些情形下，嗜中性粒细胞和几种趋化因子TGF-β和CXCL-8在CRSsNP重塑中起作用。参见Cho等人,J Allergy Clin Immunol Pract.2016年7月-8月；4(4):575-582，其通过引用以其整体并入。
本文公开了治疗患有CRSsNP的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与CRSsNP相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
在一些情形下，本文公开的方法包括治疗过敏性真菌性鼻-鼻窦炎(AFRS)。在一些情形下，AFRS包括对真菌抗原的超敏反应。在一些情形下，患有AFRS的受试者也患有CRSwNP。在一些情形下，真菌来自曲霉属。在一些情形下，AFRS表现出浓稠、粘性、嗜酸性分泌。该粘蛋白在肉眼和显微镜下与变应性支气管肺曲霉病(ABPA)患者的肺中发现的相似。参见Glass和Amedee,Ochsner J.2011Fall；11(3):271-275，其通过引用以其整体并入。
本文公开了治疗患有AFRS的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与AFRS相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
慢性鼻窦炎(和慢性鼻-鼻窦炎)的其他亚类包括例如超抗原诱导的嗜酸性慢性鼻窦炎(例如，由细菌如金黄色葡萄球菌产生的外毒素和内毒素诱导的鼻窦炎)；过敏性真菌性鼻窦炎(例如，由真菌如曲霉属或链格孢属诱导的鼻窦炎)；非过敏性真菌嗜酸性慢性鼻窦炎；和阿司匹林加重的嗜酸性慢性鼻窦炎。
本文公开了治疗患有慢性鼻窦炎(和慢性鼻-鼻窦炎)的受试者的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。还公开了减轻、改善或预防与慢性鼻窦炎(和慢性鼻-鼻窦炎)相关的反应的方法，所述方法包括施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)。
在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后，可将抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)施用于患有慢性鼻窦炎(和慢性鼻-鼻窦炎)的受试者。本文还公开了在使用本文公开的计算方法将受试者鉴定为治疗候选者后，通过施用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)来减轻、改善或预防与慢性鼻窦炎(和慢性鼻-鼻窦炎)相关的反应的方法。
在US 10,066,017 B2中进一步披露了CS，将其通过引用以其整体并入。
其他适应证
上述适应证至少部分地基于使用计算方法确定，所述计算方法分析从超过9000万名患者获得的数据并预测特定药物的治疗结局。从这些预测开始，诸位发明人已经鉴定了使用抗IL-4R抗体(例如，抗IL-4Rα抗体，例如，度匹鲁单抗)治疗的各种疾病和障碍。然而，在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是以下中的一种：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)或其任何组合。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是特应性皮炎。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是哮喘。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是嗜酸性食管炎。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是花生过敏。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是草过敏。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是结节性痒疹。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是大疱性类天疱疮。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是慢性自发性荨麻疹(CSU)。在一些情形下，IL-4Rα相关障碍不是变应性支气管肺曲霉病(ABPA)。
实施例
在以下实施例中进一步描述本公开文本，所述实施例不限制权利要求中所述的本公开文本的范围。
实施例1：度匹鲁单抗的药物再利用
图3是展示了使用本说明书中描述的系统和方法的实验的图。进行所述实验以验证作为抗IL-4/IL-13药物的度匹鲁单抗的药物再利用的RWD驱动方案，以鉴定所述药物的新适应证。所述实验的一个目标是降低药物开发成本和减少上市时间，同时使损耗和风险最小化。通过KOL专业知识、商业评估和结合真实世界数据的分析，使用科学和临床能力应用混合方法。
数据来源：使用2014年至2018年的Optum Humedica数据集。数据库含有通过关键标识符可识别的9400万名患者的电子医疗记录，这允许跨不同数据表匹配患者。数据库收集了关于EMR数据的信息，如诊断、实验室测试、程序、药物、患者事件、保险、生物标记物、测量、临床状态和生活方式参数、微生物学和处方。由于数据覆盖范围和临床相关性有限，不包括自然语言处理(NLP)驱动的表格。此外，排除了不完整或含有不相关信息的数据表。共包括5个数据表，将数据来源减少到4000名万患者。
患者的选择：患者选择指标基于与潜在免疫学途径有关的临床框架，如表7所示。
表7：用于鉴定对于患者选择要考虑的适应证的因素
Figure BDA0003787407240000741
在分析中使用了来自曾遭遇IL-4/IL-13途径(即，信号传导途径)相关的诊断并且在2014-2018年的5年窗口期内活跃的进行了至少一种诊断、药物使用、实验室测试和手术的成年患者(年龄≥18岁)的数据。使用这些免疫学病症和数据完整性的标准，得到的队列由1700万名独特的患者组成。
五个因素(如表7所示)被考虑用于鉴定适应证。通过Doctor Evidence引擎数据库即由几个平台(DOC Library、DOC Data、Doctor Evidence、DOC Label、DOC Search)构成且包括PubMed、ClinicalTrials.gov、WHO等的医学证据软件和服务公司的来源检索这些因素。然后根据基于Th2应答的以下三个组将这些因素内的信息分类：重点、中等和广泛。例如，基于疾病分别与IL-4/IL-13对Th2途径的作用机制的直接和间接关系，将疾病分配到重点或中等组，如果疾病与更广泛的炎症反应相关，则将疾病分配到广泛组。从重点组移到广泛组增加了要考虑的指标范围并降低了分子影响的可能性。广泛组中的适应证最终被排除在分析之外，因为它们的机制联系不特别足以满足鉴定具有类似特征的患者群体的标准。因此，在实验中仅包括重点和中等组的适应证。包括208种适应证的最终列表，用于跨17个广泛系统进行分析。
特征的选择：选择广泛特征(患者特性)来捕获Optum数据集中的可用信息；然后，对临床专家选择的特征进行优先排序和验证，以确保包括所有基本变量，并且变量值具有临床意义。适当时，保留某些特征，而重新创建其他特征(某些人口统计学信息)(如稍后参考图4所述的V1所示)。基于临床输入和人口统计学、药物使用、并存病、程序和免疫学特定的实验室测试数据增加了新特征。创建定制的特征类别，并将其迭代地添加到分析中(如稍后参考图4所述的V2和V3所示)，以增加数据完整性、代表性，并收集关于疾病严重程度和药物反应的更多信息。
使用稳健的方法来确保最终数据库中特征的完整性。基于Optum数据库和生成的表格中的患者和特征映射，采取了两个验证步骤，以证实特征是否正确生成。首先，为了验证Optum中的患者特征是否正确映射到我们的数据表，计算了具有至少一个特征家族的患者的百分比，并确定该数值在Optum Humedica和我们的数据表中是否相同。其次，为了验证特征是否映射到正确的患者，从原始Optum Humedica数据到生成的数据集跟踪10名随机患者，以确保特征在两个数据集中的相同映射。在特征验证表明了正确映射后，对1700万名患者运行算法，其中包括2700个特征。
聚类：使用聚类技术以将具有由与IL-4/IL-13途径有关的特征所定义的相似特性的患者分组在一起。聚类根据患者的特征寻找患者之间的相似性。所产生的聚类导致发现病症之间的相关性，即使它们不存在于同一患者中。临床输入嵌入过程的各个阶段，以确保结果的临床相关性。因此，疾病专家的临床输入有助于临床相关队列的创建、临床相关特征的纳入和分组、以及最终的聚类验证和评估。如果特征比在一般群体中更频繁地出现，则将所述特征鉴定为在聚类中具有独特性。
采用多重对应分析(MCA)减小特征维度。然后利用二分K均值将数据分成500个聚类，以用足够“紧密”但稳定的聚类提供患者的适当且有效的分离，并允许将大量展现出免疫相关性的聚类用于适应证评分。临床专家对通过该过程鉴定的聚类进行验证和评估。该步骤有助于降低聚类的不可解释性的风险，并确保不同聚类之间不存在重叠特征。聚类方法在2700个特征和1700万名患者上运行(参见图4)。在算法结束时产生的聚类数量是500(图4)。
新适应证的鉴定(即相关患者特性)：进行了进一步评估、临床和商业判断，以获得优先信号的简短列表，并基于聚类输出鉴定跨聚类的最具临床相关性的适应证。使用四个方法步骤。第一步根据免疫学富集、稳定性、纯度和大小，从500个排名中选择前60个聚类。计算每个聚类中包括的特征的以下三个量度以确定选择：独特性、每个聚类内呈现所述特征的患者的数量和免疫学得分。独特性(也称为“提升得分”)度量特征在聚类内相对于其余群体的独特性(例如，如果男性代表群体的50％和聚类的75％，则“提升得分”等于1.5)。只有提升得分>1(意味着与更广泛的人群相比，它们以高于预期的比率出现在聚类中)和出现在≥10％的患者中的特征被考虑用于定义(和命名)聚类和开发聚类的主题。此外，根据其类型(疾病、药物、实验室测试或程序)和免疫学相关性对每个选择的特征进行评分。将每个聚类内的特征得分相加并归一化。如果聚类满足50％的预定义的得分阈值，则认为这些聚类具有免疫学特异性。第二步，根据稳定性、纯度和患者数量选择聚类。使用四种方法评估稳定性：1.在不同大小的数据上再现聚类，2.改变聚类的初始化种子，3.改变产生的聚类的数量和4.应用训练测试方法。对于训练集中的每个聚类，稳定性被定义为在测试集中也分组在一起的患者的最大比例。纯度通过该聚类内患者的MCA组分的聚类内方差来测量，得到同质和密集的聚类。如果聚类具有超过50％的稳定性并且纯度在前20％，则将所述聚类包括在分析中。此外，主题专家判断为与核心聚类主题相关的所有适应证均被考虑用于评价，无论出现这些特征的患者的数量如何(可能<10％)。然后在第三步中，基于与度匹鲁单抗的四种确立适应证(参考)(哮喘、特应性皮炎、IgE过敏和复合免疫学得分)中每一种的共现频率对这些新适应证进行排名。通过计算含有适应证和参考的患者加权聚类的比例来测量共现。在最后一步中，最终适应证列表进一步由临床和商业可行性表征。临床评估保留了显示不同临床诊断的适应证。基于使用IL-4/IL-13参考的排名，删除了未出现在前30中的病症，因为它们看起来与IL-4/IL-13调节的相关性很差。商业评估仅可能用于临床上合理适应证的子集，其中可获得预测销售和竞争对手资产的数据。此外，商业评估还考虑了多个因素：与IL-4/IL-13途径的联系(无论是否在文献中发现)，适应证的全球流行和适应证的失能调整生命年(DALY)(每100,000个生命年)。
结果：图4是展示了输入数据的特征的有序列表的图，所述输入数据创建用于聚类的特征向量。使用多重对应分析(MCA)创建特征向量。对从Optum Humedica中提取的1700万名患者的最终队列进行分析，以评估所选特征的数据完整性和代表性。在中等组人群中，患者队列由59％女性构成，大多数为高加索人(77％)，最后一次活动时的平均年龄为53岁(SD＝19岁)，并且平均随访期为7.4年。患者最常将急性鼻窦炎(25.2％)、非特指型过敏性鼻炎(20.6％)以及其他和非特指型哮喘(19.4％)的ICD10代码作为免疫学病症。最常见的免疫学相关药物为泼尼松(28.0％)、糠酸氟替卡松(22.2％)和甲基泼尼松龙(13.3％)，并且0.4％的患者接受了过敏原免疫疗法注射和β2糖蛋白抗体测量。对大多数患者进行了白细胞计数(70.8％)、绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)(64.3％)和绝对淋巴细胞计数(ALC)(63.8％)测试。聚类程序创建500个聚类(参见图4)，其中125个被分类为富集免疫病症且稳定。在这125个中，110个也被分类为纯的。其中，保留了每个聚类含有最大数量患者的60个聚类，并分析了临床相关信号。在验证过程之后，使用训练-测试方法，认为84％的聚类是高度稳定的，90％和99％的前20个聚类再现，分别与数据表中的种子位置和患者数量无关。基于聚类中包括的特征鉴定了六个聚类主题，并在V2和V3迭代中部分再现：多器官免疫影响、瘤形成、哮喘和其他超敏反应、肌肉骨骼功能障碍、心脏代谢病谱系、和妇产科病症。其中，通过聚类评估选择了250种适应证(表8)。基于与以下四种参考“免疫学病症”中的至少一种的共现：哮喘、特应性皮炎、高免疫球蛋白E(IgE)综合征和更广泛的复合免疫学得分，对这250种适应证进行排名以鉴定前30种适应证。排名在图6A-图6D中示出。然后对四个参考组中的适应证(减去已经已知为临床试验(包括研究者发起的试验)的一部分的适应证)重新排名以产生图7A-图7D中所示的列表。斜体适应证出现在多于一个比较组中。对这四个列表进行了比较，并用于考虑哪些新适应证应优先进行进一步审查。因此，86种适应证的列表被鉴定为最高优先级(表9)。
表8.通过聚类评估选择的250种适应证
Figure BDA0003787407240000761
Figure BDA0003787407240000771
Figure BDA0003787407240000781
Figure BDA0003787407240000791
Figure BDA0003787407240000801
Figure BDA0003787407240000811
86种适应证的列表(表9)进一步由临床和商业可行性表征：其中一些不代表至今仍不同的临床诊断或对IL-4/IL-13调节的临床原理了解甚少，而另一些尚无现成的商业评估信息。项目团队已将许多适应证视为
Figure BDA0003787407240000813
的后续适应证。
表9：通过机器学习方法鉴定和表征的适应证
Figure BDA0003787407240000812
Figure BDA0003787407240000821
Figure BDA0003787407240000831
实施例2：将药物再利用扩展到具有“度匹鲁单抗样”患者特征的患者
在实施例1中，对一组约1700万名受试者(“组I”)进行了真实世界数据(RWD)驱动的方法以鉴定IL-4/IL-13途径中的新适应证。为了证实实施例1中鉴定的86种适应证代表当已知靶向IL-4/IL-13途径的药物用作参考时鉴定的适应证，使用与实施例1相同的标准，并使用来自Optum Humedica的2014-2019年的数据(其包括额外一年的患者)创建更大的群体队列(“组II”)。该队列包括1900万名患者。度匹鲁单抗
Figure BDA0003787407240000832
靶向IL-4/IL-13途径并且在美国和欧洲被批准用于治疗特应性皮炎、哮喘和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病。与实施例1(即组I)相比，组II包括更多的用度匹鲁单抗治疗的受试者(以“度匹鲁单抗治疗”标记鉴定)，这归因于额外一年的可用数据。该第二项研究旨在回答问题“当参考是度匹鲁单抗治疗的患者特征时，我们对实施例1的研究中鉴定的86种适应证的支持程度如何？”
为了生成代表度匹鲁单抗治疗或度匹鲁单抗合格或潜在合格患者的队列，使用机器学习方法来标记“度匹鲁单抗样”(即“dupi样”)患者。将组II中的受试者队列分为两个数据集：一个具有队列中的80％来制作训练集，另一个具有队列中的20％来制作测试集(参见图8)。在每个数据集中，将具有“度匹鲁单抗治疗”标记的受试者作为阳性对照。随机去除每个数据集(队列的80％和队列的20％)中没有度匹鲁单抗治疗标记(“度匹鲁单抗未治疗”)的受试者，直到“度匹鲁单抗未治疗”:“度匹鲁单抗治疗”比率为10:1。使用基于来自实施例1的2,700个特征中的2,500个特征定义的MCA组分，在80％队列上训练预测模型以预测“度匹鲁单抗样”患者特征。
在选择最佳模型和实现“最佳预测模型”的超参数后，在队列的其余20％上测试所鉴定的“最佳预测模型”。在队列测试数据集的其余20％中，模型预测“度匹鲁单抗未治疗”受试者与“度匹鲁单抗治疗”受试者一样可能接受度匹鲁单抗(即，对于敏感性不精确阈值0.1，召回为0.7，精确度为0.4)。使用该“最佳预测模型”，在来自实施例1(组I)的1700万名患者的队列中产生“度匹鲁单抗样”标记。使用“度匹鲁单抗样”标记，基于与“度匹鲁单抗样”标记的共现，对实施例1中提供的250种适应证的列表重新排名以鉴定前30种适应证的列表(“度匹鲁单抗样适应证列表”)(参见表9)。
实施例3：实施例1中鉴定的适应证与实施例2中鉴定的适应证的比较
实施例1提供了预测将可接受度匹鲁单抗的86种适应证的列表。实施例2提供了预测将可接受度匹鲁单抗的30种适应证的列表(参见表10)。如表10所示，排名前30的适应证中有24种与实施例1中使用的四个参考组中排名前30的适应证重叠，表明每种策略提供了将可接受IL-4抑制剂如度匹鲁单抗治疗的适应证的一致列表。
表10：实施例1和实施例2的适应证的重叠
Figure BDA0003787407240000841
Figure BDA0003787407240000851
Figure BDA0003787407240000861
a度匹鲁单抗样阈值0.5表示包括不那么宽松队列的参考，其将包括允许的预测的度匹鲁单抗样患者。
b度匹鲁单抗样阈值0.1表示包括更宽松队列的测试集，其将包括更多预测的度匹鲁单抗样患者。
其他方面
应理解的是，虽然已经结合本公开文本的具体实施方式描述了本公开文本，但前面的描述旨在说明而非限制本公开文本的范围，本公开文本的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
序列表
<110> 赛诺菲生物技术公司
<120> 治疗数字鉴定的IL-4/IL-13相关障碍的方法
<130> 37488-0781WO1和37488-0781001
<140> US 62/945,807
<141> 2019-12-09
<140> US 63/028,919
<141> 2020-05-22
<140> EP 20315280.6
<141> 2020-05-29
<140> EP 20315281.4
<141> 2020-05-29
<140> EP 20315450.5
<141> 2020-11-13
<160> 19
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα HC CDR1
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα HC CDR2
<400> 2
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα HC CDR3
<400> 3
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα LC CDR1
<400> 4
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα LC CDR2
<400> 5
Leu Gly Ser
1
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα LC CDR3
<400> 6
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα HC CDR1
<400> 7
ggattcacct ttagagacta tgcc 24
<210> 8
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα HC CDR2
<400> 8
attagtggtt ccggtggtaa caca 24
<210> 9
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα HC CDR3
<400> 9
gcgaaagatc gactctctat aacaattcgc ccacgctatt atggtttgga cgtc 54
<210> 10
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα LC CDR1
<400> 10
cagagcctcc tgtatagtat tggatacaac tat 33
<210> 11
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα LC CDR2
<400> 11
ttgggttct 9
<210> 12
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα LC CDR3
<400> 12
atgcaagctc tacaaactcc gtacact 27
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα重链可变区
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 14
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα轻链可变区
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα重链可变区
<400> 15
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag gctctggatt cacctttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtctcatct attagtggtt ccggtggtaa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300
ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cc 372
<210> 16
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα轻链可变区
<400> 16
gacatcgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctccttatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttgggttt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300
tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 17
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα重链
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly
450
<210> 18
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与IL-4R结合的肽的部分
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 抗IL-4Rα轻链
<400> 18
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 19
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> 人IL-4R
<400> 19
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile
1 5 10 15
Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr
35 40 45
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu
50 55 60
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala
65 70 75 80
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val
85 90 95
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp
100 105 110
Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu
115 120 125
Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro
130 135 140
Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val
165 170 175
Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro
180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His
195 200 205

Claims (39)

1.一种用抗IL-4Rα抗体治疗展现出抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的至少一种症状或被确定为易患抗白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)相关障碍的受试者的方法，所述方法包括：
(a)在代表多名患者的医疗记录的数据集中选择与IL-4/IL-13途径有关的一个特征或多个特征；
(b)根据与所述IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对来自所述多名患者的患者子集进行聚类，其中所述子集包括所述一个特征或所述多个特征；
(c)基于与所述IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的子集中鉴定所述IL-4Rα相关障碍；
(d)选择展现出步骤(c)中鉴定的所述IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患所述IL-4Rα相关障碍的受试者，条件是所述IL-4Rα相关障碍不选自特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、花生过敏、草过敏、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹(CSU)和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)；以及
(e)向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，
其中所述抗IL-4Rα抗体包含：
SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；
SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；
SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；
SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；
SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和
SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
2.一种用抗IL-4Rα抗体治疗展现出IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患IL-4Rα相关障碍的受试者的方法，所述方法包括：
(a)在一组患者中选择一个特征或多个特征；
(b)根据所述一个特征或所述多个特征，通过计算机系统对具有所述一个特征或所述多个特征的患者子集进行聚类，其中所述一个特征或所述多个特征与所述IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患所述IL-4Rα相关障碍相关；
(c)基于与所述IL-4/IL-13途径有关的所述一个特征或所述多个特征相关的症状，在步骤(b)中聚类的患者子集中鉴定所述IL-4Rα相关障碍；
(d)选择展现出步骤(c)中鉴定的所述IL-4Rα相关障碍的至少一种症状或被确定为易患所述IL-4Rα相关障碍的受试者；以及
(e)向所述受试者施用治疗有效量的所述抗IL-4Rα抗体，
其中所述抗IL-4Rα抗体包含：
SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；
SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；
SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；
SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；
SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和
SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述IL-4Rα相关障碍为皮肤相关障碍、过敏反应、哮喘、关节炎、鼻相关障碍、肺相关障碍、血液相关障碍、眼相关障碍、食管相关障碍、胃肠相关障碍、肾脏相关障碍、前列腺相关障碍、川崎病、甲状腺相关障碍、血管相关障碍、妊娠相关障碍或癌症。
4.一种用抗白细胞介素-4受体α(抗IL-4Rα)抗体治疗受试者的方法，所述方法包括向展现出选自以下的障碍的至少一种症状或被确定为易患所述障碍的受试者施用治疗有效量的抗IL-4Rα抗体：皮肤相关障碍、过敏反应、哮喘、关节炎、鼻相关障碍、肺相关障碍、血液相关障碍、眼相关障碍、食管相关障碍、胃肠相关障碍、肾脏相关障碍、前列腺相关障碍、川崎病、甲状腺相关障碍、血管相关障碍、妊娠相关障碍和癌症。
其中所述抗IL-4Rα抗体包含：
SEQ ID NO:1(GFTFRDYA)的可变重链CDR1；
SEQ ID NO:2(ISGSGGNT)的可变重链CDR2；
SEQ ID NO:3(AKDRLSITIRPRYYGLDV)的可变重链CDR3；
SEQ ID NO:4(QSLLYSIGYNY)的可变轻链CDR1；
SEQ ID NO:5(LGS)的可变轻链CDR2；和
SEQ ID NO:6(MQALQTPYT)的可变轻链CDR3。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述皮肤相关障碍选自特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、汗疱性湿疹、慢性手湿疹、钱币状皮炎、硬皮病、系统性硬皮病、肥厚性瘢痕、荨麻疹、皮肤感染、斑秃、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、内瑟顿综合征或其组合。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述过敏反应是对乳制品、蛋、小麦、大豆、玉米、鱼、贝类、花生、坚果、牛肉、鸡肉、燕麦、大麦、猪肉、青豆、苹果、菠萝或其组合的超敏反应。
7.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述过敏反应是对昆虫毒液、植物来源的材料、化学品、药物、动物皮屑或其组合的超敏反应。
8.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述IL-4Rα相关障碍是哮喘。
9.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述IL-4Rα相关障碍是关节炎。
10.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述鼻相关障碍是鼻息肉病、鼻窦炎、鼻炎或其组合。
11.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述肺相关障碍是肺纤维化或肺硬化。
12.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述肺相关障碍是慢性纤维化肺病、囊性纤维化、变应性支气管肺真菌病、慢性阻塞性肺疾病、博来霉素诱导的肺病和纤维化、肺泡蛋白沉积症、成人型呼吸窘迫综合征、结节病、结核病、阿司匹林加重的呼吸系统疾病或其组合。
13.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述血液相关障碍是镰状细胞疾病、许尔许斯特劳斯综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征、狼疮(系统性红斑狼疮)、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血或其组合。
14.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述眼相关障碍是舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性淋巴增殖综合征、干眼、睑缘炎、睑缘结膜炎、瘢痕性类天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、福格特-小柳-原田综合征、交感性眼炎、晶状体过敏性眼内炎、干燥性角膜结膜炎(KCS)、特应性角膜结膜炎(AKC)或其组合。
15.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述食管相关适应证是巴雷特食管、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、失弛缓症、胃食管反流病(GERD)或其组合。
16.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述胃肠相关障碍是溃疡性结肠炎、惠普尔病、白塞氏病、韦格纳肉芽肿病、GERD或其组合。
17.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述肾脏相关障碍是肾病、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征或其组合。
18.根据权利要求3或4所述的方法，其中前列腺相关障碍是良性前列腺增生、慢性前列腺炎综合征或其组合。
19.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述IL-4Rα相关障碍是川崎病。
20.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述妊娠相关障碍是先兆子痫、抗磷脂综合征、免疫性血小板减少症或其组合。
21.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述癌症是皮肤T细胞淋巴瘤。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-4Rα抗体包含含有SEQ IDNO:13的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-4Rα相关障碍是表9或表10中所列的病症。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用是皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内或硬膜外施用。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用是皮下的。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用通过预填充注射筒进行。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述施用通过预填充笔进行。
29.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述施用通过自动注射器进行。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗IL-4Rα抗体以多剂量施用。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗IL-4Rα抗体以两个剂量施用。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗IL-4Rα抗体以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括施用第二治疗剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述第二治疗剂是第二抗体或其抗原结合片段、可溶性细胞因子受体、IgE拮抗剂、抗哮喘药物或检查点抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述抗哮喘药物是皮质类固醇、非甾体药剂、β激动剂、白三烯拮抗剂、黄嘌呤、氟替卡松、沙美特罗或阿布叔醇。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂或CTLA-4拮抗剂。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中在施用所述第二治疗剂之前施用所述抗IL-4Rα抗体。
38.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中将所述抗IL-4Rα抗体与所述第二治疗剂的施用并行施用。
39.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中在施用所述第二治疗剂之后施用所述抗IL-4Rα抗体。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3470432T3 (pl) 2012-08-21 2022-02-07 Sanofi Biotechnology Sposoby leczenia lub zapobiegania astmie przez podawanie antagonisty IL-4R
TWI755763B (zh) 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
US10370449B2 (en) 2014-02-28 2019-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist
CA3035202A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
EP3941589A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
US20220375576A1 (en) * 2021-05-07 2022-11-24 Empallo, Inc. Apparatus and method for diagnosing a medical condition from a medical image
IL312187A (en) * 2021-10-20 2024-06-01 Regeneron Pharma Methods for treating prurigo nodularis by administering an IL-4R antagonist

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
EP3190126A1 (en) 2000-05-26 2017-07-12 Immunex Corporation Use of interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies and compositions thereof
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
RS61650B1 (sr) 2006-10-02 2021-04-29 Regeneron Pharma Visokoafinitetna humana antitela za humani il-4 receptor
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
EP3733711A1 (en) 2010-10-06 2020-11-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
PL3470432T3 (pl) 2012-08-21 2022-02-07 Sanofi Biotechnology Sposoby leczenia lub zapobiegania astmie przez podawanie antagonisty IL-4R
AU2013312868B2 (en) 2012-09-07 2018-03-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R antagonist
TWI755763B (zh) 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
SI3010539T1 (sl) 2013-06-21 2019-11-29 Regeneron Pharma Postopki za zdravljenje nazalne polipoze z administriranjem antagonista IL-4R
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
CN106232140A (zh) * 2014-02-21 2016-12-14 赛诺菲生物技术公司 通过施用il‑4r拮抗剂治疗或预防哮喘的方法
US10370449B2 (en) 2014-02-28 2019-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist
WO2016077675A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
KR20180110089A (ko) 2016-02-19 2018-10-08 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함으로써 백신의 효능을 향상시키는 방법
CA3035202A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
MA46269B1 (fr) 2017-08-18 2024-05-31 Regeneron Pharma Méthodes de traitement d'une dermatite atopique sévère par administration d'un inhibiteur des il-4r
HUE064655T2 (hu) 2017-10-30 2024-04-28 Sanofi Biotechnology IL-4R antagonista asztma kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban
US11376261B2 (en) 2017-12-18 2022-07-05 University Of Cincinnati Methods for diagnosing and managing treatment of atopic dermatitis

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Publication number Publication date
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US11723974B2 (en) 2023-08-15

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