CN116848138A

CN116848138A - 通过施用il-4r拮抗剂治疗儿科受试者的哮喘的方法

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Publication number: CN116848138A
Application number: CN202180075982.9A
Authority: CN
Inventors: C·徐; B·阿金雷德; N·阿敏; M·拉迪
Original assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2020-10-05
Filing date: 2021-10-04
Publication date: 2023-10-03

Abstract

提供了用于治疗或预防儿科受试者的哮喘的方法。提供了包括向有需要的儿科受试者施用治疗性组合物的方法，所述治疗性组合物包含白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂，如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂治疗儿科受试者的哮喘的方法

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交并通过引用以其整体特此并入的序列表。2021年10月1日创建的所述ASCII副本被命名为721843_SA9-303PC_SL.txt并且大小为199,026字节。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年10月5日提交的美国临时专利申请序列号63/087,668、2020年11月4日提交的美国临时专利申请序列号63/109,719、2021年2月1日提交的美国临时专利申请序列号63/144,048和2021年3月8日提交的美国临时专利申请序列号63/157,922；以及2021年8月31日提交的欧洲专利申请号21315151.7的优先权。这些申请中的每一个的全部公开内容通过引用以其整体特此并入本文。

技术领域

本发明涉及有需要的儿科受试者的哮喘的治疗和/或预防。本发明涉及施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂以治疗或预防有需要的儿科患者的哮喘。

背景技术

哮喘是以气道高反应性、急性和慢性支气管收缩、气道水肿和黏液堵塞为特征的慢性炎性气道疾病。哮喘的炎症成分被认为涉及许多细胞类型，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、上皮细胞、以及它们的生物产物。哮喘患者最常见症状为喘息、呼吸短促、咳嗽、和胸部紧迫感。

大多数哮喘儿童患有轻度或中度疾病，并且可以通过避免触发因子和/或借助于药物(如短效吸入性β2-受体激动剂、吸入性皮质类固醇(ICS)，以及在需要时加入长效β2-受体激动剂(LABA)和白三烯受体拮抗剂(LTRA))来获得充分的哮喘控制。然而，尽管用常规药物进行了最大程度的治疗，但所有哮喘儿童中的2％-5％患有不受控制的哮喘。具有此类严重症状的儿童在触发因子、肺功能、炎症模式和临床症状方面是多样化的。这些儿童的生活质量降低，导致大部分与哮喘有关的健康护理费用，并且对儿科医师提出了持续的临床挑战。

全身性和吸入性皮质类固醇对骨代谢、肾上腺功能、以及儿童生长的长期不良反应促使人们尝试最大程度降低皮质类固醇的使用量。此外，哮喘失控(LOAC)证明了对疗法无反应或缺乏疗法依从性的后果，这可能是严重的(即，严重的哮喘加重事件)并且可能危及生命。

尽管有标准护理疗法，如吸入性皮质类固醇，但患有不受控制的中度至重度哮喘的儿童持续经历症状，如咳嗽、喘息和呼吸困难，并且处于重度哮喘发作的风险中。大多数哮喘儿童患有2型哮喘，这通常意味着频繁的住院治疗和急诊室就诊。不受控制的哮喘可以导致儿童失学，并且可以干扰身体活动和包括进行体育运动和上楼梯的日常工作。

此外，许多药物在儿童中的药代动力学与在成人中的不同。吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学过程由于生长和发育而经历变化。因此，为儿童寻找正确的剂量和方案是复杂的，并且儿童的剂量无法总是直接从成人研究中推断出来且同时维持所需的治疗功效。

因此，需要治疗儿童哮喘的新型疗法。

发明内容

根据一个方面，提供了用于治疗年龄为6岁及以上的受试者的哮喘的方法，其中所述受试者患有具有以嗜酸性粒细胞表型和/或升高的呼出气一氧化氮(FeNO)为特征的2型炎症的中度至重度哮喘，或者其中所述受试者患有口服皮质类固醇依赖性哮喘。所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为15kg至小于30kg。

在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。在某些示例性实施方案中，其中所述受试者的体重等于或大于30kg。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)向所述受试者施用一次。

在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约300mg，并且每个二级剂量为约300mg。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为15kg至小于30kg。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)向所述受试者施用一次。

在某些示例性实施方案中，所述受试者小于12岁。

在某些示例性实施方案中，FeNO水平≥20ppb或者所述FeNO水平≥25ppb。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。在某些示例性实施方案中，所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致抗原特异性IgE、抗原特异性IgG4和抗原特异性IgE/IgG4比率中的一种或任何组合的改善。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一种或多种患者报告结局(PRO)的改善：小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ)得分、小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)得分、小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)得分、访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ-IA)得分、EuroQol 5级问卷(EQ-5D-5L)得分、EuroQol5维青少年问卷(EQ-5D-Y)得分、5题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-5-IA)得分、7题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-7-IA)得分、医疗资源利用(HCRU)得分、晨间(AM)症状得分、晚间(PM)症状得分、夜间觉醒次数和缓解药物使用频率。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致预测的FEV1％的斜率的改善。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致肺功能的改善，如通过以下所测量：用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、在25％-75％肺容量下的用力呼气流量(FEF25％-75％)、晨间呼气流量峰值(AM PEF)、晚间呼气流量峰值(PM PEF)或其任何组合。

在某些示例性实施方案中，向所述受试者施用选自以下的背景疗法：TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、白三烯抑制剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤、NSAID、奈多罗米钠、色甘酸钠、长效β2激动剂和抗真菌剂或其任何组合。

在某些示例性实施方案中，向所述受试者施用包含任选地与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇(ICS)的背景疗法。

在某些示例性实施方案中，所述第二控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤。

在某些示例性实施方案中，将所述ICS以高剂量或以中等剂量施用。

在某些示例性实施方案中，所述受试者除了哮喘之外还患有共病2型炎性病症。在某些示例性实施方案中，所述共病2型炎性病症选自特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏、荨麻疹及其任何组合。

在某些示例性实施方案中，所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL。在某些示例性实施方案中，所述受试者对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。在某些示例性实施方案中，所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL，并且对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致至少一种生物标记物水平的改善，其中所述至少一种生物标记物选自呼出气一氧化氮(FeNO)、胸腺激活调节趋化因子(TARC)、尿白三烯E4(LTE4)、白介素5(IL-5)和血清总IgE。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的年化重度哮喘加重的减少：(a)哮喘恶化，需要使用全身性皮质类固醇持续至少三天和/或需要全身性皮质类固醇的住院治疗或急诊室就诊；和(b)哮喘失控(LOAC)事件，定义为：(i)连续两天在24小时时间段内≥6次另外的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇缓解喷雾；(ii)与先前剂量相比ICS剂量增加≥4倍；(iii)基于限定的稳定性限度，在连续2天的治疗中AM或PM流量峰值降低30％或更多；或(iv)重度加重事件。

在某些示例性实施方案中，所述治疗导致肺功能的改善，如通过以下所测量：用力呼气容积(FEV₁)、用力肺活量(FVC)、在25％-75％肺容量下的用力呼气流量(FEF_25％-75％)、晨间呼气流量峰值(AM PEF)、晚间呼气流量峰值(PM PEF)或其任何组合。

在某些示例性实施方案中，向所述受试者施用包含任选地与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇(ICS)的背景疗法。在某些示例性实施方案中，将所述ICS以高剂量或以中等剂量施用。

在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。

在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有过敏性哮喘。

根据另一方面，提供了一种用于治疗年龄为6至11岁的受试者的哮喘的方法，其中所述受试者患有具有以增多的血液嗜酸性粒细胞和/或升高的呼出气一氧化氮(FeNO)为特征的2型炎症的重度哮喘。所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述抗体或其抗原结合片段作为添加的维持治疗来施用，并且其中用中等至高剂量吸入性皮质类固醇(ICS)加另一种用于维持治疗的医药产品不能对所述受试者实现充分控制。

在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为30kg至小于60kg。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为60kg或更大。

在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约300mg，并且每个二级剂量为约300mg。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为15kg至小于30kg。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为30kg至小于60kg。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)向所述受试者施用一次。

在某些示例性实施方案中，血液嗜酸性粒细胞水平大于或等于150个细胞/μL，或者所述血液嗜酸性粒细胞水平大于或等于300个细胞/μL。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。在某些示例性实施方案中，所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

在某些示例性实施方案中，所述受试者除了哮喘之外还患有共病2型炎性病症。

在某些示例性实施方案中，所述共病2型炎性病症选自特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏、荨麻疹及其任何组合。

在某些示例性实施方案中，其中向所述受试者施用选自以下的背景疗法：TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、白三烯抑制剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤、NSAID、奈多罗米钠、色甘酸钠、长效β2激动剂和抗真菌剂或其任何组合。

在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有过敏性哮喘。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的儿科受试者的方法。所述方法包括向所述儿科受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列。

在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg的剂量施用于所述受试者。在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg的剂量施用于所述受试者。

在某些示例性实施方案中，在抗体或其抗原结合片段的初始剂量之后两周施用抗体或其抗原结合片段的第一维持剂量。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段的维持剂量施用至少24周。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。在某些示例性实施方案中，所述预填充装置是包含浓度为150mg/mL的所述抗体或其抗原结合片段的预填充注射筒。在某些示例性实施方案中，所述预填充装置是包含浓度为175mg/mL的所述抗体或其抗原结合片段的预填充注射筒。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。

在某些示例性实施方案中，向所述受试者施用包含任选地与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇(ICS)的背景疗法。在某些示例性实施方案中，所述第二控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤。在某些示例性实施方案中，将所述ICS以高剂量或以中等剂量施用。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有共病2型炎性病症。在某些示例性实施方案中，所述共病2型炎性病症选自特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏、荨麻疹及其任何组合。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有过敏性哮喘。在某些示例性实施方案中，所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL，和/或对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。

在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg的剂量施用于所述受试者。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

在某些示例性实施方案中，所述受试者为6岁至小于12岁。

在某些示例性实施方案中，所述哮喘是不受控制的持续性哮喘或不受控制的中度至重度哮喘。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg的剂量施用于所述受试者。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

在某些示例性实施方案中，所述受试者为6岁至小于12岁。

在某些示例性实施方案中，所述受试者的体重为至少16kg。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有不受控制的中度至重度哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ IDNO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg的剂量施用于所述受试者。

在某些示例性实施方案中，所述受试者具有2型炎症表型，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有不受控制的中度至重度哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ IDNO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg的剂量施用于所述受试者。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

根据另一方面，提供了一种用于减少或消除受试者对全身性皮质类固醇(SCS)的依赖的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁并且患有不受控制的中度至重度哮喘，其中所述受试者的体重大于30kg。

在某些示例性实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg或约300mg的剂量施用于所述受试者，并且其中在治疗时期过程中施用于所述受试者的SCS的剂量被逐渐减少或消除。

在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg或约200mg。在某些示例性实施方案中，所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约100mg或约200mg。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)以约200mg的剂量向所述受试者施用一次。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)以约300mg的剂量向所述受试者施用一次。

根据另一方面，提供了一种用于减少或消除受试者对全身性皮质类固醇(SCS)的依赖的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁并且患有不受控制的中度至重度哮喘，并且其中所述受试者的体重为具有30kg或更小。

在某些示例性实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg或约300mg的剂量施用于所述受试者，并且其中在治疗时期过程中施用于所述受试者的SCS的剂量被逐渐减少或消除。

在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)以约100mg的剂量向所述受试者施用一次。

根据另一方面，提供了一种用于降低受试者的哮喘加重率的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁且患有不受控制的中度至重度哮喘，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg或约300mg的剂量施用于所述受试者。

根据另一方面，提供了一种用于降低受试者的哮喘加重率的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁且患有不受控制的中度至重度哮喘，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg或约300mg的剂量施用于所述受试者。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个剂量的特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一种或多种二级剂量。

在某些示例性实施方案中，在紧接的前一剂量之后1至4周施用每个二级剂量，并且其中：对于体重≤30kg的受试者，所述抗体或其抗原结合片段的初始剂量为100mg，并且每个二级剂量为100mg；或(ii)对于体重>30kg的受试者，所述抗体或其抗原结合片段的初始剂量为200mg，并且每个二级剂量为200mg。

在某些示例性实施方案中，所述受试者患有不受控制的中度至重度哮喘或不受控制的持续性哮喘。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者的体重为30kg或更小，其中将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)以约300mg的剂量施用于所述受试者。

在某些示例性实施方案中，年龄为6岁至小于12岁的所述受试者患有不受控制的中度至重度哮喘或不受控制的持续性哮喘。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)以约300mg的剂量施用于所述受试者，而不管体重如何。

根据另一方面，提供了一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中将所述抗体或其抗原结合片段以约300mg的初始负载剂量施用于所述受试者，并且每四周(q4w)以一个或多个约300mg的维持剂量施用于所述受试者，其中在所述初始负载剂量之后，将第一维持剂量施用于所述受试者。

根据随后的详细说明、附图、表和随附的权利要求的综述，其他实施方案将变得清楚。

附图说明

根据以下说明性实施方案的详细描述结合附图，将更充分地理解本发明的前述和其他特征和优点。本专利的文件含有至少一张制作成彩色的附图/照片。在请求并支付必要的费用后，专利局将提供具有一张或多张彩色附图/照片的本专利的副本。

图1以图形描绘了研究设计的概述。背景药物：中等剂量ICS和第二控制剂；或高剂量ICS和第二控制剂。D：天；EOT：治疗结束；EOS：研究结束；ICS，吸入性皮质类固醇；q2w：每2周；R：随机化；SC，皮下。

图2描绘了研究流程图。AE：不良事件；AESI：特别关注的不良事件；EQ-5D-Y：对于儿童的EuroQol 5维问卷；ETD：早期治疗中断访视；FEV1：1秒用力呼气容积；HRQol：健康相关的生活质量；IgA：免疫球蛋白A；IgE：免疫球蛋白E；IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IVRS：交互式语音应答系统；IWRS：交互式网络应答系统，NO：一氧化氮；ACQ-IA：访谈者管理的哮喘控制问卷；PACQLQ：小儿哮喘照护者生活质量问卷；PAQLQ(S)-IA：访谈者管理的关于标准化活动的小儿哮喘生活质量问卷；PD：药效学；PK：药代动力学；PRQLQ-IA：访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷；PEF：呼气流量峰值；SAE：严重不良事件。

图3描绘了统计测试层次，其表明满足了所有的多重性控制终点。主要终点用红色标出。

图4以图形描绘了在不同组之间的年化加重率的降低。EOS＝嗜酸性粒细胞；FeNO＝呼出气一氧化二氮；ITT＝意向性治疗。高FeNO被定义为20ppb。

图5以图形描绘了在所有2型群体中预测的FEV1百分比(pp)的改善，显示为第12周自基线的最小二乘(LS)均值变化。EOS＝嗜酸性粒细胞；FeNO＝呼出气一氧化二氮；ITT＝意向性治疗。高FeNO被定义为20ppb。

图6以图形描绘了FEV1pp的改善，显示为在52周内自基线的LS均值变化。在2型炎性哮喘表型(左图)和基线血液嗜酸性粒细胞表型大于或等于300个细胞/μL的哮喘中观察到肺功能的快速改善(在两周内)和持续改善(在52周内)。

图7描绘了示出由2型炎症的标记物定义的哮喘受试者亚群中的终点的表。

图8描绘了示出基线人口统计学和疾病特征的表。

图9描绘了示出并行的特应性病症和基线(base)的表。

图10以图形描绘了具有2型炎性哮喘表型(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群的按体重计的年化加重率的降低。q2w，每两周。

图11以图形描绘了具有2型炎性哮喘表型(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群到第一次重度加重的时间。

图12描绘了具有2型炎性哮喘表型(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群的全身性皮质类固醇(SCS)暴露。

图13描绘了具有2型炎性哮喘表型(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群的SCS暴露分解。SD，标准差。

图14以图形描绘了各种治疗亚群和ITT群体中的FEV1pp结果，其是基线时和第12周的平均值。2型(EU)，EOS≥0.3Giga/L或FeNO≥20ppb；高FeNO，≥20ppb。

图15以图形描绘了具有2型炎性哮喘表型或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群的按体重计的FEV1pp结果，其是自基线的最小二乘均值变化。q2w，每两周。

图16以图形描绘了各种治疗亚群和ITT群体中的哮喘控制问卷7(ACQ-7)结果，其是第24周自基线的平均值。2型(EU)，EOS≥0.3Giga/L或FeNO≥20ppb；高FeNO，≥20ppb。

图17以图形描绘了各种治疗亚群和ITT群体中的ACQ-7结果，其是基线时和第24周的平均值。2型(EU)，EOS≥0.3Giga/L或FeNO≥20ppb；高FeNO，≥20ppb。

图18以图形描绘了具有2型炎性哮喘表型(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群的访谈者管理版本的ACQ-7(ACQ-7-IA)，其是自基线的最小二乘均值。

图19描绘了示出基线血液嗜酸性粒细胞亚群和ITT群体中重度加重的年化事件率的相对风险的森林图。

图20描绘了示出呼出气一氧化氮(FeNO)亚群中重度加重的年化事件率的相对风险的森林图。

图21描绘了示出2型炎性哮喘亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)在52周治疗时期期间按基线计的重度加重的年化事件率的相对风险的森林图。

图22描绘了示出Eos/FeNO象限的森林图。加重象限分析表明在2型炎性哮喘亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中有功效，而在非2型炎性哮喘亚群中无功效。

图23描绘了示出2型炎性哮喘亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)和ITT群体按基线计第12周支气管扩张剂前FEV1(BD前FEV1)自基线的变化的汇总的森林图。

图24描绘了ITT群体中根据通过基线血液嗜酸性粒细胞和基线FeNO定义的象限在第12周BD前预测的FEV1百分比自基线的变化的汇总的森林图。

图25描绘了基线时和第12周的FEV1pp(平均值)。

图26描绘了FEV1pp，其是在52周内自基线的最小二乘方变化。

图27描绘了BD前，其是在52周内自基线的最小二乘方变化。

图28描绘了支气管扩张剂后(BD后)，其是在52周内自基线的最小二乘方变化。

图29描绘了FEV1pp斜率分析。

图30以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中BD后预测的FEV1百分比随着时间的推移自基线的平均值变化。

图31以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中BD后预测的FEV1百分比随着时间的推移自基线的平均值变化。

图32以图形描绘了用力肺活量(FVC)，其是在52周内自基线的最小二乘均值变化。

图33以图形描绘了具有2型炎性哮喘表型(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)或基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L的亚群在25％-75％肺容量下的用力呼气流量(FEF_25％-75％)，其是在52周内自基线的最小二乘均值变化。

图34以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中预测的FEF_25％-75％百分比随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的重复测量混合效应模型(MMRM))。

图35以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L亚群中预测的FEF_25％-75％百分比随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图36以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中FEV1/FVC(％)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图37以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L亚群中FEV1/FVC(％)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图38以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中晨间呼气流量峰值(AM PEF)(L/分钟)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图39以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L亚群中晨间呼气流量峰值(AM PEF)(L/分钟)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图40以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中晚间呼气流量峰值(PM PEF)(L/分钟)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图41以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞水平≥0.3Giga/L亚群中晚间呼气流量峰值(PM PEF)(L/分钟)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化(包括直至第52周的测量值的MMRM)。

图42以图形描绘了小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ)得分，其是自基线的最小二乘均值变化，示出2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群二者的生活质量方面的改善。

图43以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中随时间而变的小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)总体得分(自基线的最小二乘均值变化，MMRM)。

图44以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中随时间而变的PACQLQ总体得分(自基线的最小二乘均值变化，MMRM)。

图45以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中随时间而变的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)总体得分(自基线的最小二乘均值变化，MMRM)。

图46以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中随时间而变的PRQLQ总体得分(自基线的最小二乘均值变化，MMRM)。

图47以图形描绘了2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中随时间而变的EuroQol EQ-5D-5L单一指标得分(自基线的最小二乘均值变化，MMRM)。

图48以图形描绘了基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中随时间而变的EQ-5D-5L单一指标得分(自基线的最小二乘均值变化，MMRM)。

图49以图形描绘了AM症状得分(自基线的最小二乘均值变化)。

图50以图形描绘了PM症状得分(自基线的最小二乘均值变化)。

图51以图形描绘了夜间觉醒(自基线的最小二乘均值变化)。

图52以图形描绘了缓解药物使用(自基线的最小二乘均值变化)。

图53以图形描绘了在安全性群体中IgE水平在52周内的显著降低。

图54以图形描绘了在安全性群体中血清胸腺激活调节趋化因子(TARC)水平在52周内的持续降低。

图55A-图55B以图形描绘了在52周治疗时期期间的重度加重的估计的年化事件率。(A)在ITT群体中按基于惩罚回归样条模型的基线血液嗜酸性粒细胞(Giga/L)计。(B)在ITT群体中按基于惩罚回归样条模型的基线FeNO(ppb)计。

图56A-图56B以图形描绘了第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的最小二乘均值变化。(A)在ITT群体中按基于惩罚回归样条模型的基线血液嗜酸性粒细胞(Giga/L)计。(B)在ITT群体中按基于惩罚回归样条模型的基线FeNO(ppb)计。

图57描绘了基于年龄、性别和人种/种族的基线测量。

具体实施方式

在描述本发明之前，应当理解，本发明并不限于所述的特定方法和实验条件；因为此类方法和条件可以变化。还应当理解，因为本发明的范围将仅由所附权利要求限制，所以本文所用的术语仅是出于描述具体实施方案的目的，而不旨在是限制性的。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

如本文所用，当用于提及具体列举的数值时，术语“约”意指所述值可以与所列举值相差不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及它们之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指减轻症状、暂时或永久地消除症状的原因、或预防或减缓所提到的障碍或病症的症状的出现。

尽管在本发明的实践中可以使用任何类似于或等效于本文所述那些的方法和材料，现在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用以其整体并入本文。

用于降低哮喘加重的发生率的方法

提供了用于降低有需要的受试者中哮喘的发生率的方法，所述方法包括将包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用于所述受试者。根据某些实施方案中，所述IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。本文在其他地方描述了可以在本文表征的方法的背景下使用的示例性抗IL-4R抗体。

如本文所用，表述“哮喘加重”意指哮喘的一种或多种症状或指标的严重程度和/或频率和/或持续时间的增加。“哮喘加重”还包括受试者呼吸健康的任何恶化，所述恶化需要对哮喘进行治疗性干预(例如像类固醇治疗、吸入性皮质类固醇治疗、住院治疗等)，或可通过用于哮喘的治疗性干预来治疗。有两种类型的哮喘加重事件：哮喘失控(LOAC)事件和重度加重事件。

根据某些实施方案，哮喘失控(LOAC)事件被定义为以下中的一种或多种：(a)连续2天在24小时时间段内大于或等于6次另外的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇缓解喷雾(与基线相比)；(b)大于或等于第2次访视时剂量的4倍的ICS增加；以及(c)使用全身性皮质类固醇大于或等于3天；或(d)由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院治疗或急诊室就诊。

在某些情况下，哮喘加重可以归类为“重度哮喘加重事件”。重度哮喘加重事件意指这样的事件，其需要以用为事件发生前服用的剂量的四倍或更多倍的剂量的全身性皮质类固醇或吸入性皮质类固醇治疗的形式立即干预。根据某些实施方案，重度哮喘加重事件被定义为需要：使用全身性皮质类固醇大于或等于3天；或由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院治疗或急诊室就诊的哮喘恶化。因此，一般表述“哮喘加重”包括和涵盖“重度哮喘加重”的更具体的子类。因此，包括了用于降低有需要的患者中重度哮喘加重的发生率的方法。

哮喘加重的“发生率降低”意指，接受了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的受试者在治疗后经历的哮喘加重少于治疗前(即，加重少至少一次)，或在开始用所述药物组合物治疗后在至少4周(例如，4周、6周、8周、12周、14周或更长时间)内不经历哮喘加重。哮喘加重的“发生率降低”可替代地意指，在施用所述药物组合物之后，受试者经历哮喘加重的可能性与没有接受所述药物组合物的受试者相比降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多)。

提供了用于降低有需要的受试者中哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括将包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物以及向受试者施用一个或多个维持剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)和/或一个或多个维持剂量的第二控制剂，例如长效β-激动剂(LABA)或白三烯受体拮抗剂(LTA)。合适的ICS包括但不限于氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松，例如FLOVENT^TM)、布地奈德、莫米松(例如，糠酸莫米松，例如ASMANEX^TM)、氟尼缩松(例如，AEROBID^TM)、醋酸地塞米松/苯巴比妥/茶碱(例如，AZMACORT^TM)、二丙酸倍氯米松HFA(QVAR^TM)等。合适的LABA包括但不限于沙美特罗(例如，SEREVENT^TM)、福莫特罗(例如，FORADIL^TM)等。合适的LTA包括但不限于孟鲁司特(例如，SINGULAIRE^TM)、扎鲁司特(例如，ACCOLATE^TM)等。

提供了用于降低有需要的受试者中哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物以及向所述受试者施用一种或多种缓解药物，以消除或减少一种或多种哮喘相关症状。合适的缓解药物包括但不限于速效β₂-肾上腺素能受体激动剂，例如像，阿布叔醇(即，沙丁胺醇，例如，PROVENTIL^TM、VENTOLIN^TM等)、左旋阿布叔醇(例如，XOPENEX^TM等)、吡布特罗(例如，MAXAIR^TM)、间羟喘息定(metaproterenol)(例如，ALUPENT^TM)等。

用于改善哮喘相关参数的方法

还提供了用于改善有需要的受试者中的一种或多种哮喘相关参数的方法，其中所述方法包括将包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用于受试者。哮喘加重发生率的降低(如上所述)可能与一种或多种哮喘相关参数的改善相关联；然而，这种关联不一定在所有情况下都观察到。

“哮喘相关参数”的例子包括：(1)1秒用力呼气容积(FEV₁)自基线的相对变化百分比(例如，在第12周)；(2)如通过在25％-75％肺容量下的用力呼气流量(FEF_25％-75％)测量的自基线的相对变化百分比(例如，在第12周)；(3)在治疗时期期间哮喘失控事件的年化率；(4)在治疗时期期间重度加重事件的年化率；(5)在治疗时期期间到哮喘失控事件的时间；(6)在治疗时期期间到重度加重事件的时间；(7)在整个研究时期期间到哮喘失控事件的时间；(8)在整个研究时期期间到重度加重事件的时间；(9)医疗资源利用；(10)以下项的自基线的变化(例如，在第12周)：i)晨间和晚间哮喘症状得分、ii)ACQ-5得分、iii)AQLQ得分、iv)晨间和晚间PEF、v)用于缓解症状的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇的吸入次数/天；vi)夜间觉醒；或(11)以下项的自基线的变化(例如，在第12周或第24周)：i)22题鼻腔鼻窦结局测试(SNOT-22)、ii)医院焦虑和抑郁得分(HADS)、iii)EuroQual问卷(EQ-5D-3L或EQ-5D-5L)。“哮喘相关参数的改善”意指FEV₁、AM PEF或PM PEF中的一者或多者自基线增加和/或每日阿布叔醇/左旋阿布叔醇使用、ACQ5得分、平均夜间觉醒或SNOT-22得分中的一者或多者自基线降低。如本文所用，关于哮喘相关参数的术语“基线”意指在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前或之时患者的哮喘相关参数的数值。

为了确定哮喘相关参数是否已经“改善”，在基线和施用本文所述的药物组合物之后的时间点对所述参数进行定量。例如，可以在用所述药物组合物进行初始治疗之后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间测量哮喘相关参数。使用所述哮喘相关参数在治疗开始后的特定时间点的值与所述参数在基线的值之间的差来确定所述参数是否已有“改善”(例如，增加或降低，视具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。

如本文所用，术语“获取(acquire)”或“获取(acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体或值(如哮喘相关参数)而获得对物理实体或值(例如，数值)的占有。“直接获取”意指进行某个过程(例如，进行合成或分析方法)以获得物理实体或值。“间接获取”是指从另一方或另一来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。直接获取物理实体包括进行这样的过程，所述过程包括某种物理物质(例如，起始材料)的物理变化。示例性变化包括：从两种或更多种起始材料制造物理实体，剪切或破碎某种物质，分离或纯化某种物质，将两个或更多个分离的实体合并为混合物，进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取某个值包括进行这样的过程，所述过程包括样品或另一种物质的物理变化；例如进行包括在某种物质(例如样品、分析物、或试剂)中的物理变化的分析过程(有时在本文中称为“物理分析”)。

间接获取的信息可以以报告的形式提供，例如，以纸质或电子形式提供，如从在线数据库或应用程序(“App”)提供。所述报告或信息可以由，例如，医疗机构(如医院或诊所)；或医疗提供者(如医生或护士)来提供。

1秒用力呼气容积(FEV₁)。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致1秒用力呼气容积(FEV₁)自基线增加。测量FEV₁的方法是本领域已知的。例如，可以使用符合2005年美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(EuropeanRespiratory Society，ERS)建议的肺活量计来测量患者的FEV₁。可以使用ATS/ERS肺活量测定标准作为指南。肺活量测定通常在上午6时与10时之间，在阿布叔醇停用至少6小时之后进行。肺功能测试通常以坐位测量，并且记录FEV₁的最高测量值(以升计)。对于包括FEV1、呼气流量峰值(PEF)、FVC和FEF_25％-75％的支气管扩张剂前测量的参数，应根据支气管扩张剂的作用持续时间在支气管扩张剂洗出期之后(例如停用最后一次剂量的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇至少6小时，停用最后一次剂量的LABA至少12小时，以及停用最后一次剂量的LAMA至少24小时)进行肺活量测定。

在某些示例性实施方案中，FEV1可逆性被定义为绝对FEV1相对于基线值增加10％，这在支气管扩张剂施用的30分钟内得到展示。在从准备好的MDI中施用200至400mcg(2至4次喷雾)阿布叔醇/沙丁胺醇或45至90mcg(2至4次喷雾)左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物(如果患者耐受，在同一次访视期间最多允许3次机会，即最多12次喷雾缓解药物)之后，可以测试可逆性。在第1次访视前12个月内记录的可逆性或对乙酰甲胆碱的阳性气道高反应性被认为是可接受的。

所有可逆性测试都应在肺功能测试之后且哮喘药物已经停用适当的时间间隔之后进行。受试者可以使用相应的MDI接受作为喷雾吸入剂的阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物。可替代地，可逆性测试可以使用吸入雾化的阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物来进行。用于测量绝对FEV1的肺活量测定可以在施用支气管扩张剂之后的30分钟内重复几次。对于支气管扩张剂后FEV1，测量应遵循如在用于可逆性验证的筛选测试中的步骤，不同之处在于可以使用最多4次喷雾的缓解药物。

提供了这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周的FEV₁自基线增加至少0.05L。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂使得第12周的FEV₁自基线增加约0.05L、0.10L、0.12L、0.14L、0.16L、0.18L、0.20L、0.22L、0.24L、0.26L、0.28L、0.30L、0.32L、0.34L、0.36L、0.38L、0.40L、0.42L、0.44L、0.46L、0.48L、0.50L或更多。

FEF_{25％-75％。} 根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致FEF_25％-75％自基线增加。用于测量FEF的方法是本领域已知的。例如，可以使用符合2005年美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)建议的肺活量计来测量患者的FEV₁。FEF_25％-75％(25％与75％之间的用力呼气流量)是个人在最大呼气(即，用力肺活量或FVC)期间可以排空他或她的中间一半空气的速度(以升/秒计)。所述参数涉及从已呼出FVC的25％的点到已呼出FVC的75％的点的平均流量。受试者的FEF25％-75％提供了关于小气道功能的信息，如小气道疾病和/或炎症的程度。FEF25％-75％的变化是阻塞性肺疾病的早期指征。在某些实施方案中，FEF_25％-75％参数的改善和/或增加是与基线相比至少10％、25％、50％或更多的改善。在某些实施方案中，本文所述的方法导致受试者中的FEF_25％-75％值正常(例如，值在平均值的50％-60％的范围内并且最高至130％)。

晨间和晚间呼气流量峰值(AMPEF和PMPEF)。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致晨间(AM)和/或晚间(PM)呼气流量峰值(AM PEF和/或PM PEF)自基线增加。测量PEF的方法是本领域已知的。例如，根据一种用于测量PEF的方法，发给患者电子PEF计，以用于记录晨间(AM)和晚间(PM)PEF(以及每日阿布叔醇使用、晨间和晚间哮喘症状得分、以及由于需要救援药物的哮喘症状而引起夜间觉醒的次数)。指导患者使用所述装置，并且给患者提供关于使用电子PEF计的书面说明书。此外，可以由医学专业人员指导患者如何将相关变量记录在电子PEF计中。AM PEF记录通常在起床(上午6时与10时之间)之后的15分钟内在服用任何阿布叔醇前进行。PM PEF记录通常在晚间(下午6时与10时之间)在服用任何阿布叔醇前进行。受试者应尽量在测量其PEF前停用阿布叔醇至少6小时。由患者进行三次PEF尝试，并且所有3个值均由电子PEF计记录。通常用最高值进行评价。基线AM PEF可以作为对于在施用第一剂量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前7天所记录的平均AM测量值来计算，并且基线PM PEF可以作为对于在施用第一剂量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前7天所记录的平均PM测量值来计算。

提供了这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周的AM PEF和/或PM PEF自基线增加至少1.0L/min。例如，根据示例性实施方案，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂使得第12周的PEF自基线增加约0.5L/min、1.0L/min、1.5L/min、2.0L/min、2.5L/min、3.0L/min、3.5L/min、4.0L/min、4.5L/min、5.0L/min、5.5L/min、6.0L/min、6.5L/min、7.0L/min、7.5L/min、8.0L/min、8.5L/min、9.0L/min、9.5L/min、10.0L/min、10.5L/min、11.0L/min、12.0L/min、15L/min、20L/min或更多。

阿布叔醇/左旋阿布叔醇使用。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致每日阿布叔醇/左旋阿布叔醇使用自基线减少。阿布叔醇/左旋阿布叔醇吸入的次数可以每日由患者记录在日志、PEF计、或其他记录装置中。在用本文所述的药物组合物治疗时期间，典型地可以对症根据需要使用阿布叔醇/左旋阿布叔醇，而不是定期或预防性使用。可以基于对于在施用第一剂量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前7天的均值来计算阿布叔醇/左旋阿布叔醇的基线吸入次数/天。

提供了这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周的阿布叔醇/左旋阿布叔醇使用自基线减少至少0.25次喷雾/天。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂使得第12周的阿布叔醇/左旋阿布叔醇使用自基线减少约0.25次喷雾/天、0.50次喷雾/天、0.75次喷雾/天、1.00次喷雾/天、1.25次喷雾/天、1.5次喷雾/天、1.75次喷雾/天、2.00次喷雾/天、2.25次喷雾/天、2.5次喷雾/天、2.75次喷雾/天、3.00次喷雾/天或更多。

OCS使用。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂可以结合OCS(如口服泼尼松)使用。OCS施用的次数可以每日由患者记录在日志、PEF计、或其他记录装置中。在用本文所述的药物组合物治疗时期间，典型地可以偶尔短期使用泼尼松来控制急性哮喘发作，例如，其中支气管扩张剂和其他抗炎剂未能控制症状的发作。在其他方面，泼尼松与ICS同时使用或作为其替代品使用。可以以约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的剂量施用口服泼尼松。任选地，可以每天一次或每天多次(例如，每天两次、每天三次、每天四次等)施用OCS。

在某些示例性实施方案中，提供了用于降低或消除受试者对OCS使用的依赖性的方法。降低或消除类固醇依赖性是非常有利的和期望的。在某些实施方案中，在施用IL-4R抗体疗法一定的时间段后(例如，在第24周)实现OCS剂量的50％或更多(例如，50％、60％、70％、80％、90％或更多)的降低少。在某些实施方案中，在施用负载剂量后的第一剂量之后40周、45周、50周、52周或更长时间之后，基本上消除了OCS。在其他实施方案中，将OCS使用的水平降低至少于5mg/天(例如，每天少于5mg、4mg、3mg、2mg或更少)。在其他实施方案中，在用IL4R抗体或其片段治疗后3个月、6个月、9个月或1年之后基本上消除了对OCS使用的依赖性。

5题哮喘控制问卷(ACQ)得分。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致五题哮喘控制问卷(ACQ5)得分自基线减少。ACQ5是一种经验证的评价哮喘控制的问卷。

提供了这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周ACQ5得分自基线减少至少0.10分。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂使得第12周的ACQ得分自基线减少约0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。

夜间觉醒。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致每日夜间觉醒的平均次数自基线减少。

在某些实施方案中，所述方法使开始治疗后第12周的夜间觉醒的平均次数自基线减少至少约0.10次/夜。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可以使得第12周的夜间觉醒的平均次数自基线减少约0.10次/夜、0.15次/夜、0.20次/夜、0.25次/夜、0.30次/夜、0.35次/夜、0.40次/夜、0.45次/夜、0.50次/夜、0.55次/夜、0.60次/夜、0.65次/夜、0.70次/夜、0.75次/夜、0.80次/夜、0.85次/夜、0.90次/夜、0.95次/夜、1.0次/夜、2.0次/夜或更多。

22题鼻腔鼻窦结局测试(SNOT-22)得分。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致22题鼻腔鼻窦结局测试(SNOT-22)自基线减少。SNOT-22是一种经验证的问卷，用于评估慢性鼻窦炎对生活质量的影响(Hopkins等人2009,Clin.Otolaryngol.34:447-454)。

提供了这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周SNOT-22得分自基线减少至少1分。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可以使得第12周的SNOT-22得分自基线减少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多分。

生物标记物。在某些实施方案中，受试者经历肺功能的改善，如由生物标记物相对于基线时的生物标记物测量值所测量。例如，生物标记物可以是呼出气一氧化氮(FeNO)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、总IgE、过敏原特异性IgE、过敏原特异性IgG4、骨膜蛋白、嗜酸性粒细胞(EOS)水平、或胸腺激活调节趋化因子(TARC)。在某些示例性实施方案中，FeNO水平相对于基线降低。在某些示例性实施方案中，TARC水平相对于基线降低。在某些示例性实施方案中，总IgE水平相对于基线降低。在某些示例性实施方案中，EOS水平相对于基线降低。在某些实施方案中，肺功能的改善通过治疗后第4周、第12周、第24周等时相对于基线肺功能的降低或增加(视情况而定)来指示。

患者报告结局(PRO)。在某些实施方案中，受试者经历一种或多种患者报告结局(PRO)的改善。在某些实施方案中，PRO包括但不限于哮喘控制问卷、ACQ-7-IA(7题版访谈者管理的哮喘控制问卷)、ACQ-5-IA(5题版访谈者管理的哮喘控制问卷)、PAQLQ(关于标准化活动的小儿哮喘生活质量问卷)、PAQLQ-IA(访谈者管理的关于标准化活动的小儿哮喘生活质量问卷)、PACQLQ(小儿哮喘照护者生活质量问卷)、PRQLQ(小儿鼻结膜炎生活质量问卷)、PRQLQ-IA(访谈者管理的患有共病过敏性鼻炎的患者的小儿鼻结膜炎生活质量问卷)、EQ-5D-5L(EuroQol 5级问卷)、EQ-5D-Y(EuroQol 5维青少年问卷)、对于儿童的Euro QoL(EQ-5D-Y)、和健康相关的生活质量(HRQoL)、HCRU(医疗资源利用)、晨间(AM)症状得分、夜间(PM)症状得分、夜间觉醒次数和缓解药物使用频率。在某些实施方案中，如通过如本文所述的一种或多种标准所测量，受试者经历一种或多种PRO的改善。

感染率。在某些实施方案中，受试者经历呼吸道感染和/或总体感染的感染率的降低。在某些实施方案中，呼吸道感染是细菌、真菌和/或病毒感染。在某些实施方案中，呼吸道感染是上呼吸道感染、下呼吸道感染或其混合。

用于治疗哮喘的方法

在一些实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的哮喘的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

如本文所用，术语“哮喘”可以与“间歇性哮喘”或“支气管哮喘”互换地使用。“哮喘”、“支气管哮喘”和“间歇性哮喘”以及其中任一种的过敏形式是指其中下列情况中的一者或任何组合为真的哮喘：症状出现2天或更少天/周；症状不干扰正常活动；夜间症状出现少于2天/月；或当受试者未患有哮喘发作时一种或多种肺功能测试是正常的(例如，大于80％的一秒用力呼气容积(FEV₁)和/或呼气流量峰值(PEF))。

过敏性哮喘是指通过过敏原(例如吸入过敏原，如尘螨、宠物皮屑、花粉、真菌等)引发的哮喘。如本文所用，术语“过敏性哮喘”是指与一种或多种过敏标记物组合的哮喘，所述一种或多种过敏标记物例如总血清IgE(例如，≥30IU/mL的总血清IgE)和/或至少一种阳性过敏原特异性IgE值(例如，≥0.35kU/L的过敏原特异性IgE值)。在某些实施方案中，过敏原是空气传播的气源性过敏原(例如，年度气源性过敏原或常年气源性过敏原)。

在某些示例性实施方案中，患有过敏性哮喘的受试者具有如下总血清IgE水平：约≥5IU/mL、约≥10IU/mL、约≥20IU/mL、约≥30IU/mL、约≥40IU/mL、约≥50IU/mL、约≥60IU/mL、约≥70IU/mL、约≥80IU/mL、约≥90IU/mL、约≥100IU/mL、约≥110IU/mL、约≥120IU/mL、约≥130IU/mL、约≥140IU/mL、约≥150IU/mL、约≥160IU/mL、约≥170IU/mL、约≥180IU/mL、约≥190IU/mL、约≥200IU/mL、约≥250IU/mL、约≥300IU/mL、约≥350IU/mL、约≥400IU/mL、约≥450IU/mL、约≥500IU/mL、约≥550IU/mL、约≥600IU/mL、约≥650IU/mL、约≥700IU/mL、约≥750IU/mL、约≥800IU/mL、约≥850IU/mL、约≥900IU/mL、约≥950IU/mL、约≥1000IU/mL或更大。

在某些示例性实施方案中，患有过敏性哮喘的受试者具有以如下量存在的至少一种阳性过敏原特异性IgE值：约≥0.05kU/L、约≥0.10kU/L、约≥0.15kU/L、约≥0.20kU/L、约≥0.21kU/L、约≥0.22kU/L、约≥0.23kU/L、约≥0.24kU/L、约≥0.25kU/L、约≥0.26kU/L、约≥0.27kU/L、约≥0.28kU/L、约≥0.29kU/L、约≥0.30kU/L、约≥0.31kU/L、约≥0.32kU/L、约≥0.33kU/L、约≥0.34kU/L、约≥0.35kU/L、约≥0.36kU/L、约≥0.37kU/L、约≥0.38kU/L、约≥0.39kU/L、约≥0.40kU/L、约≥0.45kU/L、约≥0.50kU/L、约≥0.55kU/L、约≥0.60kU/L、约≥0.65kU/L、约≥0.70kU/L或更大。

如本文所用，“常年气源性过敏原”是指可全年存在于环境中的空气传播过敏原，如尘螨、真菌、皮屑等。常年气源性过敏原包括但不限于互隔链格孢菌(Alternariaalternata)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)、白假丝酵母(Candida albicans)、多主枝孢(Cladosporium herbarum)、粉尘螨(Dermatofagoides farinae)、户尘螨(Dermatofagoides pteronyssinus)、总状毛霉(Mucor racemosus)、产黄青霉(Penicillium chrysogenum)、甜菜茎点霉(Phoma betae)、长蠕孢霉(Setomelanomma rostrata)、草色葡柄霉(Stemphylium herbarum)、猫皮屑、狗皮屑、牛皮屑、鸡羽毛、鹅羽毛、鸭羽毛、蟑螂(例如，德国蟑螂、东方蟑螂)、小鼠尿液、花生粉尘、坚果粉尘等。

如本文所用，“季节性气源性过敏原”是指在环境中季节性存在的气源性过敏原，如花粉和孢子。季节性气源性过敏原包括但不限于树花粉(例如，桦树、桤木、雪松、榛树、角树、七叶树、柳树、白杨、菩提树、松树、枫树、橡树、橄榄树等)、草花粉(例如，黑麦草、猫尾等)、杂草花粉(例如，豚草、车前草、荨麻、艾蒿、白花藜、酢浆草等)、在特定季节、温度等期间增加的真菌孢子(例如，霉菌)等。

“IgE”是指含有ε重链的抗体同种型，并且是具有免疫球蛋白结构中五个结构域的单体。IgE通常以小于1μg/mL的浓度存在于血浆中，并且在血清中具有约2天的半衰期(Abbas和Lichtman(2004)Basic Immunology functions and disorders of the immunesystem.第2版Philadelphia:Saunders)。单位kU/L或IU/mL(这些单位可互换使用)通常用于表示外周血中的IgE水平，其中1kU/L等于2.4ng/mL(Seagroatt和Anderson(1981)E.J.Biol Stand.9:431)。

可以使用本领域已知的各种方法测定IgE(例如，总血清IgE和/或过敏原特异性IgE)。例如，可以使用PRIST(试纸放射免疫吸附测试)，其中血清样品与被放射性碘标记的IgE反应。检测到结合的放射性碘，并且其与血清样品中的总IgE的量成比例。在临床免疫学中，单独类别的免疫球蛋白的水平可以通过浊度测定法(或比浊法)测量，以表征受试者的抗体谱。测量IgE水平的其他方法包括但不限于ELISA、免疫荧光、蛋白质印迹、免疫扩散、免疫电泳等。可以使用UniCAP系统(Pharmacia，乌普萨拉，瑞典)进行血清IgE浓度的测量(参见G.J.Gleich,A.K.Averbach和N.A.Swedlund,Measurement of IgE in normal andallergic serum by radioimmunoassay.J.Lab.Clin.Med.77(1971),第690页)。

哮喘/间歇性哮喘、支气管哮喘/间歇性支气管哮喘、和持续性哮喘/持续性支气管哮喘以及其中每一种的过敏形式可以被归类为“轻度”、“中度”、“重度”或“中度至重度”。“轻度间歇性哮喘”或“轻度间歇性支气管哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有≥80％的一秒用力呼气容积(FEV₁)或呼气流量峰值(PEF)。“轻度持续性哮喘”或“轻度持续性支气管哮喘”的差异在于症状频率大于每周一次但小于每天一次，并且FEV₁或PEF的可变性<20％-30％。“中度间歇性哮喘”或“中度间歇性支气管哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有60％-80％的一秒用力呼气容积(FEV₁)或呼气流量峰值(PEF)。“中度持续性哮喘”或“中度持续性支气管哮喘”或其过敏形式被定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的加重、超过每周一次的夜间症状、每日使用吸入性短效β-2激动剂并具有60％-80％的一秒用力呼气容积(FEV₁)或呼气流量峰值(PEF)。“重度间歇性哮喘”或“重度间歇性支气管哮喘”或其过敏形式被定义为具有少于每周一次的症状，并具有60％的一秒用力呼气容积(FEV₁)或呼气流量峰值(PEF)。“重度持续性哮喘”或“重度持续性支气管哮喘”被定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的频繁加重、频繁夜间症状、身体活动受限、每日使用吸入性短效β-2激动剂，并具有60％的一秒用力呼气容积(FEV₁)或呼气流量峰值(PEF)。“中度至重度间歇性哮喘”或“中度至重度间歇性支气管哮喘”或其过敏形式被定义为具有在中度间歇性哮喘/中度间歇性支气管哮喘与重度间歇性哮喘/重度间歇性哮喘症状之间的症状。“中度至重度持续性哮喘”或“中度至重度持续性支气管哮喘”或其过敏形式被定义为具有在中度持续性哮喘/中度持续性支气管哮喘与重度持续性哮喘/重度持续性哮喘症状之间的症状。

如本文所用，术语“未充分控制的哮喘”是指如由“Expert Panel Report 3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,”National Heart,Bloodand Lung Institute,NIH,2007年8月28日所定义的其哮喘“未良好控制”或“控制很差”的患者。“未良好控制的哮喘”被定义为具有每周超过两天的症状、每周夜间觉醒一至三次、正常活动受到一定的限制、每周超过两天使用短效β₂激动剂控制症状、FEV₁占预测和/或个人最佳值的60％-80％、ATAQ得分为1-2、ACQ得分为1.5或更高、以及ACT得分为16-19。“控制很差的哮喘”被定义为全天具有症状、每周夜间觉醒四次或更多次、正常活动极度受限、每天使用若干次短效β₂激动剂控制症状、FEV₁小于预测和/或个人最佳值的60％、ATAQ得分为3-4、ACQ得分为N/A、以及ACT得分小于或等于15。

在某些实施方案中，如果受试者接收到来自医师的不受控制的持续性哮喘的诊断，并且尽管用中等至高剂量吸入性皮质类固醇和第二控制剂或全身性皮质类固醇治疗，但其症状仍然保持不受控制(例如，表现为症状、加重和/或气流受限)，则所述受试者被鉴定为患有“不受控制的持续性”哮喘。(参见Wenzel等人(2016)Lancet 388:32-44。)

在一些实施方案中，如果受试者接收到来自医师的不受控制的中度至重度哮喘的诊断，则将所述受试者鉴定为患有“不受控制的中度至重度”哮喘，所述诊断是基于全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及下述标准中的一个或多个：i)用中等或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，且在施用负载剂量的IL-4R拮抗剂前用稳定剂量的ICS/LABA治疗大于或等于1个月；ii)在施用负载剂量的IL-4R拮抗剂前FEV₁占预测正常值的40％至80％；iii)在施用负载剂量的IL-4R拮抗剂前ACQ-5得分大于或等于1.5；iv)在施用负载剂量的IL-4R拮抗剂前，在200μg至400μg(2至4次吸入)的沙丁胺醇/阿布叔醇之后FEV₁的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负载剂量的IL-4R拮抗剂前的1年内已经历了任何下列事件：(a)由于哮喘加重而用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，(b)由于哮喘加重而住院治疗或急诊/紧急医疗护理就诊。

“重度哮喘”是指无法通过用吸入性皮质类固醇和其他控制剂(例如，长效吸入性β2激动剂、孟鲁司特和/或茶碱)的高剂量治疗或通过口服皮质类固醇治疗(例如，每年持续至少六个月)实现充分控制，或者当减少治疗时充分控制就丧失的哮喘。在某些实施方案中，重度哮喘包括用高剂量ICS和至少一种另外的控制剂(例如，LABA、孟鲁司特或茶碱)或>6个月/年的口服皮质类固醇治疗的哮喘，其中如果减少治疗就发生或将发生以下情况中的至少一种：ACT<20或ACQ>1.5；在最近12个月中至少有2次加重；在最近12个月中至少有1次在医院治疗或需要机械通气的加重；或FEV₁<80％(如果FEV₁/FVC低于正常值的下限)。

“类固醇依赖性哮喘”是指需要以下治疗中的一种或多种的哮喘：在过去的12个月中频繁、短期口服皮质类固醇治疗冲击；在过去的12个月中定期使用高剂量吸入性皮质类固醇；定期使用注射的长效皮质类固醇；每日使用口服皮质类固醇；隔日口服皮质类固醇；或在过去一年中长期使用口服皮质类固醇。

“口服皮质类固醇依赖性哮喘”是指受试者在12个月时间段内具有≥3次的30天口服皮质类固醇(OCS)填充，并且在首次OCS填充的12个月内被诊断为原发性哮喘。患有OCS依赖性哮喘的受试者可能还会经历以下情况中的一种或任何组合：接受过医师开出的LABA和高剂量ICS(日总剂量>500μg丙酸氟替卡松干粉配制品等效物)至少3个月(ICS和LABA可以是组合产品的一部分，或通过单独的吸入器给予)；根据标准护理惯例，已接受过另外的维持性哮喘控制剂药物，例如白三烯受体拮抗剂(LTRA)、茶碱、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、二次ICS和色酮(cromone)；接受过剂量在≥7.5mg至≤30mg之间的OCS(泼尼松或泼尼松等效物)来治疗哮喘；接受过每隔一天施用的OCS剂量(或每隔一天的不同剂量)；晨间支气管扩张剂(BD)前FEV₁<80％预测的正常值；有哮喘迹象，如通过FEV₁的BD(阿布叔醇/沙丁胺醇)后可逆性≥12％和≥200mL(在施用4次阿布叔醇/沙丁胺醇喷雾后15-30min)证明的；或在12个月内具有至少一次哮喘加重事件史。

在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出至少300个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在另一方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出200-299个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在另一方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出少于200个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出至少150个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出≥20ppb的基线FeNO水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出≥25ppb的基线FeNO水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出≥50ppb的基线FeNO水平的受试者(例如，儿科受试者)；和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括：(a)选择展现出以下项的受试者(例如，儿科受试者)：(1)至少150个细胞/微升、至少200个细胞/微升、约200-299个细胞/微升、至少300个细胞/微升、至少400个细胞/微升、或至少500个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平；和(2)≥20ppb的基线FeNO水平、≥25ppb的基线FeNO水平、或≥50ppb的基线FeNO水平，和(b)向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在相关方面，提供了用于治疗哮喘的方法，所述方法包括针对背景疗法的添加疗法。在某些实施方案中，将IL-4R拮抗剂作为添加疗法施用于接受一定时间段(例如，1周、2周、3周、1个月、2个月、5个月、12个月、18个月、24个月、或更长)(也称为“稳定期”)的背景疗法的患有哮喘的受试者(例如，儿科受试者)。在一些实施方案中，背景疗法包括吸入性皮质类固醇(ICS)和/或控制剂药物，所述控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤中的一种或任何组合。

在一些实施方案中，提供了用于降低哮喘患者对用于治疗一种或多种哮喘加重的ICS和/或选自LABA、LTRA、LAMA和甲基黄嘌呤中的一种或任何组合的控制剂药物的依赖的方法，所述方法包括：(a)选择患有不受包括ICS，LABA、LTRA、LAMA和甲基黄嘌呤中的一种或任何组合，或其组合的背景哮喘疗法控制的中度至重度哮喘的受试者(例如，儿科受试者)；和向受试者(例如，儿科受试者)施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了治疗或减轻与哮喘相关或与哮喘共病的一种或多种病症或并发症的方法，所述病症或并发症或哮喘共病是例如2型炎性病症，例如以下病症中的一种或多种：慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、过敏性真菌性鼻窦炎、慢性窦炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、联合气道疾病、伴有多血管炎的嗜酸性粒细胞性肉芽肿病(EGPA，以前称为查格-施特劳综合征)、胃食管反流病(GERD)、过敏性结膜炎、特应性结膜炎、特应性皮炎、血管炎、囊性纤维化(CF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSwNP)、阿司匹林超敏反应、非类固醇抗炎药(NSAID)超敏反应(例如，NSAID加重的呼吸道疾病或NSAID-ERD)、常年性过敏性鼻炎(PAR)、特应性皮炎(AD)、食物过敏、荨麻疹(“hives”或“urticaria”)、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎(CEP)和运动诱发型支气管痉挛。

在一个方面，待治疗哮喘的受试者是具有以下特征中的一种或多种的受试者：6岁至<12岁的儿童，且研究者诊断在筛选前持续性哮喘持续≥12个月，所述诊断是基于临床史和检查、根据全球哮喘防治创议(GINA)2015年指南和以下标准的肺功能参数：用中等剂量ICS与第二控制剂药物(即，LABA、LTRA、LAMA或甲基黄嘌呤)或单独的高剂量ICS或高剂量ICS与第二控制剂进行至少3个月的现有背景疗法，且在筛选第1次访视前稳定剂量≥1个月；在筛选和基线访视时，支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(FEV1)≤95％的预测正常值或支气管扩张剂前FEV1/用力肺活量(FVC)比率<0.85；在随机化之前在施用200至400mcg(用计量剂量的吸入器(MDI)进行的2至4次喷雾吸入)阿布叔醇/沙丁胺醇或45至90mcg(用MDI进行的2至4次喷雾)左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物之后FEV1可逆性为至少10％(如果患者耐受，在同一次访视期间最多允许3次机会，即最多12次喷雾缓解药物。注意：在筛选时期期间和在患者随机化前，可以进行最多3次访视以满足合格的可逆性标准。在筛选V1前12个月内记录的可逆性或对乙酰甲胆碱的阳性气道高反应性被认为是可接受的。)；在使用除了作为运动诱发型支气管痉挛的预防药物外的缓解药物(即，阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇)之前的一年内，在筛选时期期间至少有一周每周3天或更多天经历哮喘；在筛选时期期间至少有一次由于需要使用缓解药物的哮喘症状而引起的睡眠觉醒；以及在筛选时期期间至少有一周每周3天或更多天出现哮喘症状。

白介素-4受体拮抗剂

本文中表征的方法包括向有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗性组合物。如本文所用，“IL-4R拮抗剂”是与IL-4R结合或相互作用并且当IL-4R在体外或体内表达于细胞上时抑制IL-4R的正常生物信号传导功能的任何药剂。IL-4R拮抗剂的类别的非限制性例子包括小分子IL-4R拮抗剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R拮抗剂(例如，“肽体”分子)以及特异性结合人IL-4R的抗体或抗体的抗原结合片段。根据某些实施方案，IL-4R拮抗剂包括可以在本文其他地方所述的方法的背景下使用的抗IL-4R抗体。例如，在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，并且包含分别来自SEQ IDNO:1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)的重链和轻链(互补决定区)CDR序列。

术语“人IL4R(hIL-4R)”是指特异性结合白介素-4(IL-4)的人细胞因子受体，如IL-4Rα。

术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链(即两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或V_H)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，C_H1、C_H2和C_H3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或V_L)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(C_L1)。V_H和V_L区可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个V_H和V_L由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义氨基酸共有序列。

术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术(如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的重组基因工程技术)例如从完整抗体分子衍生。这种DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。DNA可以用化学方法或通过使用分子生物学技术来定序和操纵，例如将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或受限FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR嫁接抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小的模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在表述“抗原结合片段”内。

抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含与一个或多个框架序列相邻或同框的至少一个CDR。在其中V_H结构域与V_L结构域相缔合的抗原结合片段中，V_H结构域和V_L结构域可以按任何适合的排列相对彼此定位。例如，可变区可以是二聚体的并且含有V_H-V_H、V_H-V_L或V_L-V二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体V_H或V_L结构域。

在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本文所述抗体的抗原结合片段中发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)V_H-C_H1；(ii)V_H-C_H2；(iii)V_H-C_H3；(iv)V_H-C_H1-C_H2；(v)V_H-C_H1-C_H2-C_H3；(vi)V_H-C_H2-C_H3；(vii)V_H-C_L；(viii)V_L-C_H1；(ix)V_L-C_H2；(x)V_L-C_H3；(xi)V_L-C_H1-C_H2；(xii)V_L-C_H1-C_H2-C_H3；(xiii)V_L-C_H2-C_H3；和(xiv)V_L-C_L。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接，典型地，铰链区可以由2至60个氨基酸，典型地5至50个，或典型地10至40个氨基酸组成。此外，本文所述抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同型二聚体或异型二聚体(或其他多聚体)，彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体V_H或V_L结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)。

与完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性的或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段典型地将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本领域可获得的常规技术，任何多特异性抗体形式可以适用于本文所述的抗体的抗原结合片段的背景下。

抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基于对于抗体来说介导细胞毒性是否是理想的来选择抗体的同种型。

术语“人抗体”包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本文所述的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，并且特别是在CDR3中。然而，术语“人抗体”不包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。

术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的组合人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用针对人Ig序列为转基因的动物时，体内体细胞诱变)并且因此重组抗体的V_H和V_L区域的氨基酸序列是如下的序列，在衍生自人种系V_H和V_L序列并与之相关时，所述序列可能不会体内天然存在于人抗体种系库中。

人抗体可以以两种与铰链异质性相关联的形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，二聚体不通过链间二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其由共价偶联的轻链和重链构成(半抗体)。这些形式即使在亲和纯化之后也极难以分离。

在各完整IgG同种型中第二种形式出现的频率是归因于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式的出现率(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30:105)显著降低至典型地使用人IgG1铰链观察到的水平。提供了在铰链、C_H2或C_H3区中具有一个或多个突变的抗体，所述一个或多个突变例如在产生中可能是希望的，以改善所希望抗体形式的产率。

“分离的抗体”意指已从它的天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已从生物体的至少一种组分、或从其中天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经过至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。

术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，“特异性结合”IL-4R的抗体包括以如下K_D(如在表面等离子体共振测定中所测量)结合IL-4R的抗体或其部分：小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM、或小于约0.5nM。然而，特异性结合人IL-4R的分离的抗体可以具有与其他抗原如来自其他(非人)物种的IL-4R分子的交叉反应性。

与衍生抗体的对应种系序列相比，可用于所述方法的抗IL-4R抗体可以包含在重链和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个插入和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个缺失)。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列相比较，可以容易地确定此类突变。提供了涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体及其抗原结合片段衍生自本文公开的任何氨基酸序列，其中将一个或多个框架区和/或一个或多个(例如对于四聚体抗体而言为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个，对于抗体的HCVR和LCVR而言为1、2、3、4、5或6个)CDR区中的一个或多个氨基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸)突变为衍生所述抗体的种系序列的一个或多个对应残基，或另一个人种系序列的一个或多个对应残基，或所述一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，本领域普通技术人员可以容易地产生包含一个或多个单独种系突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，V_H和/或V_L结构域内的所有框架和/或CDR残基突变回在衍生所述抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基回复突变到原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中，一个或多个框架和/或CDR残基中的一个或多个突变为不同种系序列(即，与最初衍生所述抗体的种系序列不同的种系序列)的一个或多个对应残基。此外，抗体可以含有框架和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些单独残基突变为特定种系序列的对应残基，同时保持不同于原始种系序列的某些其他残基或使之突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，则可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所希望特性，如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。本发明涵盖使用以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段。

方法涉及使用包含具有一个或多个保守取代的本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体的抗IL-4R抗体。例如，提供了具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-4R抗体的使用，相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，所述抗体具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代。

术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，其允许通过例如使用BIAcore^TM系统(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare，皮斯卡塔韦，新泽西州)检测生物传感器矩阵内蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用。

术语“K_D”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。

术语“表位”是指与抗体分子可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以与抗原上的不同区域结合，并且可以具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可包括抗原上的糖、磷酰基基团或磺酰基基团的部分。

当涉及核酸或其片段时，术语“基本同一性”或“基本相同”指示当与另一核酸(或其互补链)最佳比对且具有适当的核苷酸插入或缺失时，在至少约95％、或至少约96％、97％、98％或99％的核苷酸碱基中存在核苷酸序列同一性，如通过任何熟知的序列同一性算法(如FASTA、BLAST或Gap)所测量，如下所讨论。

当应用于多肽时，术语“基本相似性”或“基本相似”意指两个肽序列在如通过程序GAP或BESTFIT使用默认空位权重进行最佳比对时，共有至少95％序列同一性、或至少98％或99％序列同一性。在示例性实施方案中，不相同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。“保守氨基酸取代”是氨基酸残基被具有相似化学特性(例如，电荷或疏水性)的侧链(R基团)的另一种氨基酸残基取代的氨基酸取代。通常，保守氨基酸取代基本上不会改变蛋白的功能特性。在两个或更多个氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情况下，可以向上调整序列同一性百分比或相似性程度以校正取代的保守性质。进行此调整的手段是本领域技术人员所熟知。(参见例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24:307-331，通过引用并入本文。)具有化学特性相似的侧链的氨基酸基团的例子包括(1)脂族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；(2)脂族-羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；(3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；(4)芳族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；(5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；(6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸；以及(7)含硫侧链是半胱氨酸和甲硫氨酸。示例性保守氨基酸取代基团为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸盐-天冬氨酸盐和天冬酰胺-谷氨酰胺。可替代地，保守置换是Gonnet等人(1992)Science 256:1443 45中披露的PAM250对数似然矩阵中具有正值的任何变化，所述文献通过引用并入本文。“适度保守的”置换是PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何变化。

多肽的序列相似性也可称为序列同一性，其典型地使用序列分析软件测量。蛋白质分析软件使用为各种取代、缺失和其他修饰(包括保守氨基酸取代)指定的相似性量度来匹配相似的序列。例如，GCG软件含有程序(如Gap和Bestfit)，它们可以与默认参数一起用来确定在密切相关的多肽(如来自不同生物物种的同源多肽)之间或在野生型蛋白与其突变蛋白之间的序列同源性或序列同一性。(参见例如GCG 6.1版。)多肽序列也可以使用利用默认或推荐参数的FASTA(GCG 6.1版中的程序)进行比较。FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)提供了在查询序列与搜索序列之间的最佳重叠区域的比对和序列同一性百分比(Pearson,2000同上)。当将本发明的序列与含有大量来自不同生物体的序列的数据库进行比较时，另一种示例性算法是使用默认参数的计算机程序BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN。(参见例如，Valliere等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410以及Altschul等人(1997)NucleicAcids Res.25:3389-402，将其中的每一篇通过引用并入本文。)

人抗体的制备

用于在转基因小鼠中生成人抗体的方法是本领域中已知的。可以将任何此类已知方法用于制备特异性结合人IL-4R的人抗体。

使用技术(参见例如，US 6,596,541，RegeneronPharmaceuticals)或用于生成单克隆抗体的任何其他已知方法，最初分离具有人可变区和小鼠恒定区的针对IL-4R的高亲和力嵌合抗体。/>技术涉及生成具有如下基因组的转基因小鼠，所述基因组包含与内源小鼠恒定区基因座可操作地连接的人重链和轻链可变区，使得小鼠响应于抗原刺激产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。将编码抗体重链和轻链可变区的DNA分离并与编码人重链和轻链恒定区的DNA可操作地连接。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达所述DNA。

通常，用目的抗原激发小鼠，并且从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选并选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目的抗原具有特异性的抗体的杂交瘤细胞系。编码重链和轻链的可变区的DNA可以被分离并连接到重链和轻链的所需同种型恒定区。这种抗体蛋白质可以在细胞(如CHO细胞)中产生。可替代地，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的DNA可以直接从抗原特异性淋巴细胞中分离。

首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准程序表征和选择抗体的理想特征，包括亲和力、选择性、表位等。用所需人恒定区替换小鼠恒定区以生成本文所述的完全人抗体，例如野生型或经修饰的IgG1或IgG4。虽然选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。

通常，当通过与固定在固相上或固定在溶液相中的抗原结合来测量时，可以用于所述方法中的抗体具有高亲和力，如上所述。用所需人恒定区替换小鼠恒定区以生成本文所述的完全人抗体。虽然选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。

在一个实施方案中，可以在本文所述的方法的背景下使用的特异性结合IL-4R的人抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内。所述抗体或抗原结合片段可以包含三个CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内。用于鉴定HCVR和LCVR内的CDR的方法和技术是本领域熟知的，并且可用于鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性规则包括，例如，Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般来说，Kabat定义基于序列变异性，Chothia定义基于结构环区的位置，并且AbM定义是Kabat与Chothia方法之间的折衷。参见例如，Kabat,“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；以及Martin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)。公共数据库也可供用于鉴定抗体内的CDR序列。

在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)的六个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。

在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:3/4/5/6/7/8的氨基酸序列的六个CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。

在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1和2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。

在某些实施方案中，抗体是度匹鲁单抗，其包含SEQ ID NO:1和2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。

在某些实施方案中，抗体序列是度匹鲁单抗，其包含SEQ ID NO:9和10的重链/轻链氨基酸序列对。

度匹鲁单抗HCVR氨基酸序列：

EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVS SISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVS(SEQ ID NO:1)。

度匹鲁单抗LCVR氨基酸序列：

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:2)。

度匹鲁单抗HCDR1氨基酸序列：

GFTFRDYA(SEQ ID NO:3)。

度匹鲁单抗HCDR2氨基酸序列：

ISGSGGNT(SEQ ID NO:4)。

度匹鲁单抗HCDR3氨基酸序列：

AKDRLSITIRPRYYGL(SEQ ID NO:5)。

度匹鲁单抗LCDR1氨基酸序列：

QSLLYSIGYNY(SEQ ID NO:6)。

度匹鲁单抗LCDR2氨基酸序列：

LGS(SEQ ID NO:7)。

度匹鲁单抗LCDR3氨基酸序列：

MQALQTPYT(SEQ ID NO:8)。

度匹鲁单抗HC氨基酸序列：

EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQID NO:9)(氨基酸1-124＝HCVR；氨基酸125-451＝HC恒定)。

度匹鲁单抗LC氨基酸序列：

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:10)(氨基酸1-112＝LCVR；氨基酸112-219＝LC恒定)。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含选自以下的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列对(LCVR/HCVR)：SCB-VL-39/SCB-VH-92；SCB-VL-40/SCB-VH-92；SCB-VL-41/SCB-VH-92；SCB-VL-42/SCB-VH-92；SCB-VL-43/SCB-VH-92；SCB-VL-44/SCB-VH-92；SCB-VL-44/SCB-VH-62；SCB-VL-44/SCB-VH-68；SCB-VL-44/SCB-VH-72；SCB-VL-44/SCB-VH-82；SCB-VL-44/SCB-VH-85；SCB-VL-44/SCB-VH-91；SCB-VL-44/SCB-VH-93；SCB-VL-45/SCB-VH-92；SCB-VL-46/SCB-VH-92；SCB-VL-47/SCB-VH-92；SCB-VL-48/SCB-VH-92；SCB-VL-49/SCB-VH-92；SCB-VL-50/SCB-VH-92；SCB-VL-51/SCB-VH-92；SCB-VL-51/SCB-VH-93；SCB-VL-52/SCB-VH-92；SCB-VL-52/SCB-VH-62；SCB-VL-52/SCB-VH-91；SCB-VL-53/SCB-VH-92；SCB-VL-54/SCB-VH-92；SCB-VL-54/SCB-VH-62；SCB-VL-54/SCB-VH-68；SCB-VL-54/SCB-VH-72；SCB-VL-54/SCB-VH-82；SCB-VL-54/SCB-VH-85；SCB-VL-54/SCB-VH-91；SCB-VL-55/SCB-VH-92；SCB-VL-55/SCB-VH-62；SCB-VL-55/SCB-VH-68；SCB-VL-55/SCB-VH-72；SCB-VL-55/SCB-VH-82；SCB-VL-55/SCB-VH-85；SCB-VL-55/SCB-VH-91；SCB-VL-56/SCB-VH-92；SCB-VL-57/SCB-VH-92；SCB-VL-57/SCB-VH-93；SCB-VL-57/SCB-VH-59；SCB-VL-57/SCB-VH-60；SCB-VL-57/SCB-VH-61；SCB-VL-57/SCB-VH-62；SCB-VL-57/SCB-VH-63；SCB-VL-57/SCB-VH-64；SCB-VL-57/SCB-VH-65；SCB-VL-57/SCB-VH-66；SCB-VL-57/SCB-VH-67；SCB-VL-57/SCB-VH-68；SCB-VL-57/SCB-VH-69；SCB-VL-57/SCB-VH-70；SCB-VL-57/SCB-VH-71；SCB-VL-57/SCB-VH-72；SCB-VL-57/SCB-VH-73；SCB-VL-57/SCB-VH-74；SCB-VL-57/SCB-VH-75；SCB-VL-57/SCB-VH-76；SCB-VL-57/SCB-VH-77；SCB-VL-57/SCB-VH-78；SCB-VL-57/SCB-VH-79；SCB-VL-57/SCB-VH-80；SCB-VL-57/SCB-VH-81；SCB-VL-57/SCB-VH-82；SCB-VL-57/SCB-VH-83；SCB-VL-57/SCB-VH-84；SCB-VL-57/SCB-VH-85；SCB-VL-57/SCB-VH-86；SCB-VL-57/SCB-VH-87；SCB-VL-57/SCB-VH-88；SCB-VL-57/SCB-VH-89；SCB-VL-57/SCB-VH-90；SCB-VL-57/SCB-VH-91；SCB-VL-58/SCB-VH-91；SCB-VL-58/SCB-VH-92；和SCB-VL-58/SCB-VH-93。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含SCB-VL-44/SCB-VH-92的LCVR/HCVR序列对。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含SCB-VL-54/SCB-VH-92的LCVR/HCVR序列对。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含SCB-VL-55/SCB-VH-92的LCVR/HCVR序列对。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SCB-92-HCDR1的HCDR1序列、SCB-92-HCDR2的HCDR2序列和SCB-92-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含SCB-55-LCDR1的LCDR1和SCB-55-LCDR2的LCDR2以及SCB-55-LCDR3的LCDR3。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SCB-92-HCDR1的HCDR1序列、SCB-92-HCDR2的HCDR2序列和SCB-92-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含SCB-55-LCDR1的LCDR1和SCB-54-LCDR2的LCDR2以及SCB-55-LCDR3的LCDR3。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SCB-92-HCDR1的HCDR1序列、SCB-92-HCDR2的HCDR2序列和SCB-92-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含SCB-55-LCDR1的LCDR1和SCB-54-LCDR2的LCDR2以及SCB-44-LCDR3的LCDR3。

下表1中所列的抗体在U.S.10,774,141中更详细地描述，所述专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

/>

表1.

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含选自MEDI-1-VL/MEDI-1-VH至MEDI-42-VL/MEDI-42-VH的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列对(LCVR/HCVR)。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含MEDI-37GL-VL/MEDI-37GL-VH的LCVR/HCVR序列对。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含MEDI-37GL-HCDR1的HCDR1序列、MEDI-37GL-HCDR2的HCDR2序列和MEDI-37GL-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含MEDI-37GL-LCDR1的LCDR1和MEDI-37GL-LCDR2的LCDR2以及MEDI-37GL-LCDR3的LCDR3。

下表2中所列的抗体在U.S.8,877,189中更详细地描述，所述专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

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表2.

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含AJOU-90-VL/AJOU-83-VH的LCVR/HCVR序列对。

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含AJOU-84-HCDR1的HCDR1序列、AJOU-85-HCDR2的CHDR2序列和AJOU-32-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含AJOU-96-LCDR1的LCDR1和AJOU-60-LCDR2的LCDR2以及AJOU-68-LCDR3的LCDR3。

下表3中所列的抗体在WO 2020/096381以及Kim等人(Scientific Reports.9:7772.2019)中更详细地描述，所述文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

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表3.

在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含选自11/3、27/19、43/35、59/51、75/67、91/83、107/99、123/115、155/147和171/163的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列对(LCVR/HCVR)。

下表4中所列的抗体在U.S.7,605,237和U.S.7,608,693中更详细地描述，所述专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

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表4.

药物组合物

提供了这样的方法，其包括向患者施用IL-4R拮抗剂，其中所述IL-4R拮抗剂包含在药物组合物中。用合适的载体、赋形剂和其他提供合适的转移、递送、耐受性等的试剂配制本文所述的药物组合物。在所有药物化学家都已知的配方中可以找到许多适当的配制品：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。这些配制品包括例如粉末、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTIN^TM)、DNA缀合物、无水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J PharmSci Technol.52:238-311。

施用于患者的抗体的剂量可以根据患者的年龄和体格、症状、病症、施用途径等而变化。典型地根据体重或体表面积计算剂量。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。可以凭经验确定施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和时间表；例如，可以通过定期评估监测患者进展，并且相应地调整剂量。此外，可以使用本领域熟知的方法进行剂量的种间类推(例如，Mordenti等人,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。

各种递送系统是已知的并且可以用于施用本文所述的药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达突变型病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见例如，Wu等人,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、气管内、硬膜外和口服途径。可以将组合物通过任何便利的途径施用，例如通过输注或团注，通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。

本文所述的药物组合物可以用标准针和注射筒皮下或静脉内递送。此外，对于皮下递送，笔式递送装置(例如，自动注射器笔)容易地应用于递送本文所述的药物组合物。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦施用了药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒更换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预装有保持在装置内的储器中的药物组合物。一旦储器清空药物组合物，就丢弃整个装置。

许多可重复使用的笔式和自动注射递送装置已应用于药物组合物的皮下递送。例子包括但不限于AUTOPEN^TM(Owen Mumford,Inc.，伍德斯托克，英国)，DISETRONIC^TM笔(Disetronic Medical Systems，波道夫，瑞士)，HUMALOG MIX 75/25^TM笔，HUMALOG^TM笔，HUMALIN 70/30^TM笔(Eli Lilly and Co.，印第安纳波利斯，印第安纳州)，NOVOPEN^TMI、II和III(Novo Nordisk，哥本哈根，丹麦)，NOVOPEN JUNIOR^TM(Novo Nordisk，哥本哈根，丹麦)，BD^TM笔(Becton Dickinson，富兰克林湖，新泽西州)，OPTIPEN^TM，OPTIPEN PRO^TM，OPTIPENSTARLET^TM，以及OPTICLIK^TM(Sanofi-Aventis，法兰克福，德国)，仅举几例。用于皮下递送本文所述的药物组合物的一次性笔式递送装置的例子包括但不限于SOLOSTAR^TM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN^TM(Novo Nordisk)和KWIKPEN^TM(Eli Lilly)、SURECLICK^TM自动注射器(Amgen，千橡市，加利福尼亚州)、PENLET^TM(Haselmeier，斯图加特，德国)、EPIPEN(Dey,L.P.)以及HUMIRA^TM笔(Abbott Labs，伊利诺伊州阿伯特公(Abbott Park IL))，仅举几例。大体积递送装置(例如，大体积注射器)的例子包括但不限于快速注射器，例如像BDLibertas West SmartDose、Enable Injections、SteadyMed PatchPump、SensileSenseTrial、YPsomed YpsoDose、Bespak Lapas等。

对于向鼻窦直接施用，可以使用例如微导管(例如，内窥镜和微导管)、气雾器、粉末分配器、雾化器、或吸入器施用本文所述的药物组合物。所述方法包括以雾化配制品的形式向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂。例如，可以施用针对IL-4R的雾化抗体来治疗患者的哮喘。可以如例如US 8,178,098(通过引用以其整体并入本文)中所述来制备雾化抗体。

在某些情况下，所述药物组合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，Medical Applications of ControlledRelease,Langer和Wise(编辑),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一个实施方案中，控制释放系统可以放置在组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一小部分(参见例如，Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页)。Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中讨论了其他控制释放系统。

可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知方法制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，一种含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，其可以与适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物))等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。这样制备的注射剂典型地填充在适当的安瓿中。

有利地，将上述的用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿剂)、栓剂等。

可以如本文所述使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物在例如U.S.8,945,559中披露。

剂型

根据本文所述方法施用于受试者的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”意指IL-4R拮抗剂的导致以下中的一者或多者的量：(a)哮喘加重的发生率降低；(b)一个或多个哮喘相关参数的改善(如本文其他地方所定义的)；和/或(c)上气道炎性病症的一种或多种症状或指标的可检测的改善。“治疗有效量”还包括抑制、预防、减轻或延迟受试者中哮喘进展的IL-4R拮抗剂的量。

在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以为约0.05mg至约700mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约5.0mg、约7.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg或约700mg的抗IL-4R抗体。在某些实施方案中，施用300mg的抗IL-4R抗体。

单独剂量内包含的IL-4R拮抗剂的量可以按照每公斤受试者体重的抗体毫克数(即，mg/kg)表示。例如，可以将IL-4R拮抗剂以约0.0001至约10mg/kg受试者体重的剂量施用于患者。例如，可以将IL-4R拮抗剂以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg或6mg/kg的剂量施用。

在某些示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg的剂量施用。在具体的示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约200mg的剂量施用。

在某些实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更大，例如体重为30kg至小于40kg、50kg或60kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更大的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约200mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每两周以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为30kg至小于60kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约200mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每两周以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更大，例如体重为30kg至小于40kg、50kg或60kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后1、2、3或4周开始每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为30kg至小于60kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2或4周开始每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂作为皮下注射施用。

在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约200mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每两周(q2w)以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约400mg的初始剂量(例如，两次200mg注射)施用，随后在初始剂量之后2周开始每隔一周给予约200mg，或者以600mg的初始剂量(例如，两次300mg注射)施用，随后在初始剂量之后2周开始每两周(q2w)给予约300mg。在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后1、2、3或4周开始每四周(q4w)以约200mg、约300mg或约400mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约200mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每两周(q2w)以约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大、患有重度哮喘且在使用口服皮质类固醇或患有重度哮喘和共病中度至重度特应性皮炎的儿科受试者或患有共病重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉的成人，并且将所述IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，随后每隔一周(q2w)施用300mg。在某些实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂作为皮下注射施用。

在某些示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的剂量施用。在具体的示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约100mg的剂量施用。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(且任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约100mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(且任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。

在某些实施方案中，受试者是体重小于30kg(且任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每两周(q2w)以约100mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重小于30kg(且任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重小于30kg但至少15kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约100mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2周开始每两周(q2w)以约100mg的剂量施用。在某些实施方案中，受试者是体重小于30kg但至少15kg的儿科受试者，并且将所述IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量施用，随后在初始剂量之后2或4周开始每四周(q4w)以约300mg的剂量施用。

在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂使用预填充的装置以150mg/mL的浓度施用。在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂使用预填充的装置以175mg/mL的浓度施用。

在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂在单剂量预填充的笔中以300mg/2mL溶液的浓度施用。在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂在单剂量预填充的笔中以200mg/1.14mL溶液的浓度施用。在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂在具有针罩的单剂量预填充的笔中以300mg/2mL溶液的浓度施用。在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂在具有针罩的单剂量预填充的笔中以200mg/1.14mL溶液的浓度施用。在某些示例性实施方案中，将所述IL-4R拮抗剂在具有针罩的单剂量预填充的笔中以100mg/0.67mL溶液的浓度施用。

在某些实施方案中，所述方法包括约100mg、约200mg或约300mg的IL-4R拮抗剂的初始剂量或负载剂量。在某些实施方案中，所述方法包括约100mg的IL-4R拮抗剂的初始剂量或负载剂量。在某些实施方案中，所述方法包括约100mg的IL-4R拮抗剂的一个或多个二级剂量或维持剂量。

在某些实施方案中，所述方法包括约200mg、约400mg或约600mg的IL-4R拮抗剂的初始剂量或负载剂量。在某些实施方案中，所述方法包括约200mg的IL-4R拮抗剂的初始剂量或负载剂量。在某些实施方案中，所述方法包括约200mg的IL-4R拮抗剂的一个或多个二级剂量或维持剂量。

在某些实施方案中，初始剂量与负载剂量大约相同。在某些实施方案中，初始剂量为负载剂量的约1.1x、约1.2x、约1.3x、约1.4x、约1.5x、约1.6x、约1.7x、约1.8x、约1.9x、约2.0x、约2.5x、约3.0x或更多倍。

在某些实施方案中，将ICS和/或选自LABA、LTRA、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤的控制剂药物在所述IL-4R拮抗剂施用持续期间内施用。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含100mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的100mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含200mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的100mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含300mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的100mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含200mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更小(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含300mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的300mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重小于30kg(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含100mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每两周(q2w)施用的100mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重小于30kg(任选地体重为至少15kg)的儿科受试者，并且初始剂量包含300mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg或更大，如30kg至小于60kg的儿科受试者，并且初始剂量包含200mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为或更大，如30kg至小于60kg的儿科受试者，并且初始剂量包含300mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含200mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含400mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含500mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含600mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含400mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含500mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重大于30kg的儿科受试者，并且初始剂量包含600mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且初始剂量包含200mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且初始剂量包含300mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg至小于60kg的儿科受试者，并且初始剂量包含400mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg至小于60kg的儿科受试者，并且初始剂量包含500mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为30kg至小于60kg的儿科受试者，并且初始剂量包含600mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且初始剂量包含400mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且初始剂量包含500mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，受试者是体重为60kg或更大的儿科受试者，并且初始剂量包含600mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周(q2w)、每三周(q3w)或每四周(q4w)施用的200mg抗体或其抗原结合片段。

组合疗法

本文所述的方法的某些实施方案包括将一种或多种另外的治疗剂(在本文中也称为“一种或多种另外的医药产品”)与所述IL-4R拮抗剂组合施用于受试者。如本文所用，表述“与……组合”意指在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前、之后或同时施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，术语“与……组合”包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂依序或合并施用。提供了治疗哮喘或相关病症或并发症或者降低至少一种加重的方法，所述方法包括组合施用IL-4R拮抗剂与用于辅助或协同活性的第二治疗剂。

例如，当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、或约10分钟施用另外的治疗剂。当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、或约72小时施用另外的治疗剂。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指另外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物不到5分钟内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用于受试者，或者作为包含另外的治疗剂和IL-4R拮抗剂二者的单一组合剂量配制品施用于受试者。

在示例性实施方案中，与IL-4R拮抗剂组合施用的另外的治疗剂是背景疗法，包括一种或多种哮喘控制剂药物。在示例性实施方案中，背景疗法包括吸入性皮质类固醇(ICS)和第二控制剂药物中的一者或二者。在某些实施方案中，所述方法导致对背景疗法的需要降低。例如，在某些实施方案中，所述方法导致背景疗法的剂量降低和/或频率降低。

在某些实施方案中，控制剂药物是ICS，将其以低剂量、中等剂量或高剂量每日施用。合适的ICS包括但不限于：二丙酸倍氯米松(氯氟烃推进剂)(每日100-200mcg(低剂量)、>每日200-400mcg(中等剂量)或>每日400mcg(高剂量))；二丙酸倍氯米松(HFA)(每日50-100mcg(低剂量)、>每日100mcg-每日200mcg(中等剂量)或>每日200mcg(高剂量))；布地奈德(DPI)(每日100-200mcg(低剂量)、>每日200mcg-每日400mcg(中等剂量)或>每日400mcg(高剂量))；布地奈德(HFA)(每日100-200mcg(低剂量)、>每日200mcg-每日400mcg(中等剂量)或>每日400mcg(高剂量))；布地奈德(雾化溶液)(每日250-500mcg(低剂量)、>每日500mcg-每日1000mcg(中等剂量)或>每日1000mcg(高剂量))；环索奈德(HFA)(每日80mcg(低剂量)、>每日80-每日160mcg(中等剂量)或>每日160mcg(高剂量))；氟尼缩松(HFA)(每日160mcg(低剂量)、>每日160mcg-<每日320mcg(中等剂量)或每日320mcg(高剂量))；丙酸氟替卡松(DPI)(每日100-200mcg(低剂量)、>每日200mcg-每日400mcg(中等剂量)或>每日400mcg(高剂量))；丙酸氟替卡松(HFA)(每日100-200mcg(低剂量)、>每日200mcg-每日500mcg(中等剂量)或>每日500mcg(高剂量))；糠酸氟替卡松(每日100-200mcg(低剂量)、>每日200mcg-每日400mcg(中等剂量)或>每日400mcg(高剂量))；糠酸莫米松(每日110mcg(低剂量)、≥每日220mcg-<每日440mcg(中等剂量)或≥每日440mcg(高剂量))；曲安奈德(每日400-800mcg(低剂量)、>每日800mcg-每日1200mcg(中等剂量)或>每日1200mcg(高剂量))；等。

在某些实施方案中，控制剂药物是长效β2激动剂(LABA)。合适的LABA包括但不限于沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、妥洛特罗、维兰特罗、奥达特罗、茚达特罗等。

在某些实施方案中，控制剂药物是白三烯受体拮抗剂(LTRA)或抗白三烯。合适的LTRA或抗白三烯包括但不限于孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、齐留通等。

在某些实施方案中，控制剂药物是长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)。合适的LAMA包括但不限于噻托溴铵、甘罗溴铵(glucopyrronium bromide)、阿地溴铵、芜地溴铵等。

在某些实施方案中，控制剂药物是甲基黄嘌呤。合适的甲基黄嘌呤包括但不限于氨茶碱、茶碱、喘定、胆茶碱、二羟丙茶碱、溴醋茶碱、巴米茶碱、多索茶碱等。

在某些实施方案中，将两种或更多种控制剂药物一起施用，例如作为计量剂量吸入器(MDI)。通过MDI施用的示例性组合包括但不限于丙酸氟替卡松/沙美特罗、丙酸氟替卡松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗、布地奈德/福莫特罗、糠酸莫米松/福莫特罗、二丙酸倍氯米松/福莫特罗等。

所述另外的治疗剂可以是，例如另一种IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括，例如，在美国专利号6,927,044中阐述的IL-1拮抗剂)、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(包括，例如，在美国专利号7,582,298中阐述的抗IL-6R抗体)、TNF拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-9拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-5拮抗剂、IgE拮抗剂、CD48拮抗剂、白三烯抑制剂、抗真菌剂、NSAID、长效β₂激动剂(例如，沙美特罗或福莫特罗)、吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松或布地奈德)、全身性皮质类固醇(例如，口服或静脉内)、甲基黄嘌呤、奈多罗米钠、色甘酸钠、或其组合。例如，在某些实施方案中，将包含IL-4R拮抗剂的药物组合物与包含长效β₂激动剂和吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松+沙美特罗(例如，(GlaxoSmithKline))；或布地奈德+福莫特罗(例如，/>(Astra Zeneca)))的组合一起组合施用。

在一些实施方案中，与IL-4R拮抗剂组合施用的另外的治疗剂是疫苗。在某些示例性实施方案中，疫苗是病毒疫苗或细菌疫苗。在某些示例性实施方案中，疫苗是活的(例如，减活的)病毒疫苗或活的(例如，减活的)细菌疫苗。

合适的疫苗包括但不限于腺病毒、炭疽(例如，AVA疫苗(BioThrax))、霍乱(例如，Vaxchora)、白喉(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、甲型肝炎(例如，HepA(Havrix、Vaqta)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型肝炎(例如，HepB(Engerix-B、Recombivax HB、Heplisav-B)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型流感嗜血杆菌(Hib)(例如，Hib(ActHIB、PedvaxHIB、Hiberix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、人乳头瘤病毒(HPV)(例如，HPV9(Gardasil 9))，流行性感冒(流感)(例如，IIV(也称为IIV3、IIV4、RIV3、RIV4和ccIIV4)(Afluria、Fluad、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluarix、Fluvirin、Fluzone、Fluzone High-Dose、FluzoneIntradermal)，LAIV(FluMist))、日本脑炎(例如，JE(Ixiaro))、麻疹(例如，MMR(M-M-RII)、MMRV(ProQuad))、脑膜炎球菌(例如，MenACWY(Menactra、Menveo)、MenB(Bexsero、Trumenba))、流行性腮腺炎(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、百日咳(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、肺炎球菌(例如，PCV13(Prevnar13)、PPSV23(Pneumovax 23))、脊髓灰质炎(例如，Polio(Ipol)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、狂犬病(例如，Rabies(ImovaxRabies、RabAvert))、轮状病毒(例如，RV1(Rotarix)、RV5(RotaTeq))、风疹(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、带状疱疹(例如，ZVL(Zostavax)、RZV(Shingrix))、天花(例如，牛痘(ACAM2000))、破伤风(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、结核病、伤寒热(例如，口服伤寒疫苗(Vivotif)、伤寒多糖疫苗(Typhim Vi))、水痘(例如，VAR(水痘疫苗)、MMRV(ProQuad))、黄热病(例如，YF(YF-Vax))等。出于所有目的以其整体并入本文的美国疾病控制中心疫苗清单(cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html)也列出了合适的疫苗。在一些实施方案中，疫苗用于破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感疫苗。

在一些实施方案中，疫苗是灭活疫苗、重组疫苗、缀合疫苗、亚单位疫苗、多糖疫苗或类毒素疫苗。在一些实施方案中，疫苗是黄热病疫苗。在一些实施方案中，用疫苗治疗的受试者同时用IL-4R拮抗剂针对哮喘进行治疗。

在某些实施方案中，在用疫苗治疗之前停止或终止用IL-4R拮抗剂治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗之前约1至约9周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9周或更长时间)停止用IL-4R拮抗剂的治疗。在一些实施方案中，在施用疫苗之前约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59或约60天停止用IL-4R拮抗剂的治疗。

在某些实施方案中，在用疫苗治疗后恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗后约1至约14周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9、约91/2、约10、约101/2、约11、约111/2、约12、约121/2、约13、约131/2、约14、约141/2周或更长时间)恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在一些实施方案中，在施用疫苗后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89或约90天恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。

在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的有效性不会通过与疫苗组合施用或通过随后施用疫苗而降低。在一些实施方案中，受试者的用力呼气容积(FEV₁)在施用疫苗前后是稳定的。

在一些实施方案中，疫苗的有效性不会通过与IL-4R拮抗剂组合施用或通过在先和/或随后施用IL-4R拮抗剂而降低。在一些实施方案中，当将疫苗与IL-4R拮抗剂共同施用时，受试者出现血清保护性中和滴度。

在某些示例性实施方案中，向受试者施用本文所述的疫苗，其中在施用疫苗之前、期间或之后，向受试者施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。

施用方案

根据某些实施方案，可以在限定的时间进程内向受试者施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。此类方法包括向受试者依次施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。如本文所用，“依次施用”意指将每个剂量的IL-4R拮抗剂在不同时间点施用于受试者，例如，以预定间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)隔开的不同日期。提供了这样的方法，其包括向患者依次施用单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，随后施用一个或多个二级剂量的IL-4R拮抗剂，并且任选地随后施用一个或多个三级剂量的IL-4R拮抗剂。

提供了这样的方法，其包括以下述给药频率向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物：约每周四次、每周两次、每周一次(q1w)、每两周一次(每两周与每隔一周、每两周一次(bi-weekly)或q2w可互换使用)、每三周一次(每三周一次(tri-weekly)或q3w)、每四周一次(每月或q4w)、每五周一次(q5w)、每六周一次(q6w)、每七周一次(q7w)、每八周一次(q8w)、每九周一次(q9w)、每十周一次(q10w)、每十一周一次(q11w)、每十二周一次(q12w)、或更低的频率，只要能实现治疗反应即可。

在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的某些实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每两周一次(每两周与每隔一周、每两周一次或q2w可互换使用)给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每三周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每四周一次给药(每月给药)。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每五周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每六周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每八周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每十二周一次给药。在某些示例性实施方案中，施用途径是皮下的。

术语“周(week)”或“周(weeks)”是指(n x 7天)±3天的时间段，例如(n x 7天)±2天、(n x 7天)±1天，或(n x 7天)，其中“n”指示周数，例如1、2、3、4、5、6、8、12周或更多周。

术语“初始剂量”、“二级剂量”和“三级剂量”是指施用IL-4R拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”或“负载剂量”)；“二级剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；并且“三级剂量”是在二级剂量之后施用的剂量。初始、二级和三级剂量可以全部都含有相同量的IL-4R拮抗剂，或者在施用频率方面可以彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、二级和/或三级剂量中含有的IL-4R拮抗剂的量在治疗过程期间彼此不同(例如，适当时向上或向下调整)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2、3、4或5个)剂量作为“负载剂量”，随后是在频率较小的基础上施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，维持剂量可以低于负载剂量。例如，可以施用100mg或200mg IL-4R拮抗剂的一个或多个初始剂量或负载剂量，随后施用约75mg至约400mg的二级剂量或维持剂量。在一个实施方案中，二级剂量/维持剂量可以等于初始剂量/负载剂量。例如，可以施用100mg或200mg IL-4R拮抗剂的一个或多个初始剂量/负载剂量，随后分别施用约100mg或约200mg的二级剂量/维持剂量。

在某些实施方案中，初始剂量是约50mg至约400mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，初始剂量是100mg的IL-4R拮抗剂。在另一个实施方案中，初始剂量是200mg的IL-4R拮抗剂。

在某些实施方案中，所述一个或多个二级剂量是约50mg至约600mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，维持剂量是100mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，维持剂量是200mg的IL-4R拮抗剂。

在某些实施方案中，初始剂量是维持剂量的三倍。在某些实施方案中，初始剂量是维持剂量的两倍。在某些实施方案中，初始剂量等于维持剂量。

在一些实施方案中，受试者的体重为30kg或更小，如15kg至小于30kg，初始剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)。

在一些实施方案中，受试者的体重为15kg至小于30kg，初始剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者的体重为至少30kg，初始剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)。

在一些实施方案中，受试者的体重为至少30kg，初始剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者的体重为30kg至小于60kg，初始剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)。

在一些实施方案中，受试者的体重为30kg至小于60kg，初始剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者的体重为60kg或更大，初始剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)。

在一些实施方案中，受试者的体重为60kg或更大，初始剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有不受控制的中度至重度哮喘，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有不受控制的中度至重度哮喘，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有不受控制的中度至重度哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有以嗜酸性粒细胞表型和/或升高的FeNO为特征的2型炎症的中度至重度哮喘，并且负载剂量包含100mg的抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有以嗜酸性粒细胞表型和/或升高的FeNO为特征的2型炎症的中度至重度哮喘，并且负载剂量包含200mg的抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有以嗜酸性粒细胞表型和/或升高的FeNO为特征的2型炎症的中度至重度哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有口服皮质类固醇依赖性哮喘，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有口服皮质类固醇依赖性哮喘，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有口服皮质类固醇依赖性哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有共病2型炎性病症，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者患有共病中度至重度特应性皮炎或重度特应性皮炎。

在一些实施方案中，受试者患有共病2型炎性病症，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者患有共病中度至重度特应性皮炎或重度特应性皮炎。

在一些实施方案中，受试者患有共病2型炎性病症，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者患有共病中度至重度特应性皮炎或重度特应性皮炎。

在一些实施方案中，受试者患有具有以增多的血液嗜酸性粒细胞和/或升高的FeNO为特征的2型炎症的重度哮喘，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有以增多的血液嗜酸性粒细胞和/或升高的FeNO为特征的2型炎症的重度哮喘，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有具有以增多的血液嗜酸性粒细胞和/或升高的FeNO为特征的2型炎症的重度哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含四三周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有用中等至高剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)加用于维持治疗的另一种医药产品控制不足的重度哮喘，并且负载剂量包含100mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的100mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有用中等至高剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)加用于维持治疗的另一种医药产品控制不足的重度哮喘，并且负载剂量包含200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者患有用中等至高剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)加用于维持治疗的另一种医药产品控制不足的重度哮喘，并且负载剂量包含300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个维持剂量包含每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。

在一个示例性实施方案中，紧接在前的剂量之后1至14周(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2周或更长时间)施用每个二级和/或三级剂量。短语“紧接在前的剂量”意指在多次施用序列中，在施用所述序列中紧接着的剂量前向患者施用IL-4R拮抗剂的剂量，而其间没有插入剂量。

所述方法可以包括向患者施用任何数量的二级和/或三级剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个二级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)二级剂量。同样地，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)三级剂量。

在涉及多个二级剂量的实施方案中，每个二级剂量可以按与其他二级剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量之后1至2周向患者施用每个二级剂量。类似地，在涉及多个三级剂量的实施方案中，每个三级剂量可以按与其他三级剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量之后2至4周向患者施用每个三级剂量。可替代地，向患者施用二级和/或三级剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。根据临床检查后个体患者的需要，医师在治疗过程期间也可以调整施用频率。

提供了这样的方法，其包括向患者顺序施用IL-4R拮抗剂和第二治疗剂以治疗哮喘或相关病症。在一些实施方案中，所述方法包括施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂，随后施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂。例如，可以施用一个或多个约75mg至约300mg剂量的IL-4R拮抗剂，之后可以施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂(例如，吸入性皮质类固醇或β2激动剂或如本文在其他地方所述的任何其他治疗剂)，以治疗、减轻、减少或改善一种或多种哮喘症状。在一些实施方案中，施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的IL-4R拮抗剂，导致一个或多个哮喘相关参数的改善，随后施用第二治疗剂以预防至少一种哮喘症状复发。替代性实施方案涉及将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂合并施用。例如，施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的IL-4R拮抗剂，并且以分开的剂量以相对于IL-4R拮抗剂相似或不同的频率施用第二治疗剂。在一些实施方案中，将第二治疗剂在IL-4R拮抗剂之前、之后或与其并行施用。

在某些实施方案中，将IL-4R拮抗剂每隔一周施用一次，持续12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更长时间。在其他实施方案中，将IL-4R拮抗剂每四周施用一次，持续12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更长时间。在具体的实施方案中，将IL-4R拮抗剂施用至少24周。

提供了用于治疗患有中度至重度不受控制的哮喘的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用负载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用多个维持剂量的抗体或其抗原结合片段，其中将所述多个维持剂量在治疗阶段期间施用。治疗阶段包括诱导阶段、OCS减少阶段和OCS维持阶段。

在某些示例性实施方案中，诱导阶段包括受试者持续接受其一个或多个OCS剂量的时期。在某些示例性实施方案中，减少阶段包括受试者接受相对于诱导阶段期间接受的剂量较低的OCS剂量的时期。在某些示例性实施方案中，维持阶段包括受试者接受一定稳定量或一个或多个剂量的OCS的时期。可替代地，维持阶段包括减少或消除OCS疗法/施用的时期。在某些实施方案中，完全消除了患者对OCS的使用，并且患者在用IL4R抗体或其片段治疗不到1年内(例如，在初始治疗的1年、6个月、3个月或1个月内)没有使用类固醇。

治疗群体

本文提供的方法包括向有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗性组合物。表述“有需要的受试者”意指这样的人或非人动物，其展现出哮喘的一种或多种症状或指标，或已经被诊断为患有哮喘。例如，“有需要的受试者”可以包括例如这样的受试者，其在治疗前展现出(或已经展现出)一个或多个哮喘相关参数，例如像受损的FEV₁(例如，小于2.0L)、受损的FEF_25％-75％、受损的AM PEF(例如，小于400L/min)、受损的PM PEF(例如，小于400L/min)、至少2.5的ACQ5得分、每夜至少1次夜间觉醒、和/或至少20的SNOT-22得分。在各种实施方案中，所述方法可以用于治疗有需要的患者的轻度、中度至重度(例如，不受控制的中度至重度)和重度哮喘。在某些实施方案中，所述方法可以用于治疗轻度、中度至重度和重度哮喘，其中患者还展现出一种或多种共病2型炎性病症。在一些实施方案中，患者患有哮喘和共病特应性皮炎(例如，中度至重度特应性皮炎或重度特应性皮炎)。

在相关实施方案中，“有需要的受试者”可以是在接受IL-4R拮抗剂前已经被开处方服用或目前正在服用ICS与第二控制剂药物的组合的受试者，所述第二控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤。例如，提供了这样的方法，其包括向下述患者施用IL-4R拮抗剂，所述患者在紧接施用IL-4R拮抗剂之前已经在接受定期的ICS/第二控制剂药物疗程两周或更多周(此类先前治疗在本文中称为“背景治疗”或“另一种医药产品”)。提供了这样的治疗方法，其中背景治疗继续与IL-4R拮抗剂的施用组合进行。在又其他实施方案中，在开始施用IL-4R拮抗剂之前或之后，将ICS组分、第二控制剂药物组分或二者的量逐渐降低。在一些实施方案中，提供了治疗患有不受控制的哮喘至少≥12个月的患者的方法。在一个实施方案中，患有不受控制的哮喘的患者可能对如皮质类固醇的治疗剂的治疗具有抗性，并且可以根据本发明方法施用IL-4R拮抗剂。

在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自：年龄18岁以上的受试者、年龄12岁以上的受试者、年龄12岁至17岁(年龄12岁至<18岁)的受试者、年龄6岁至11岁(年龄6岁至<12岁)的受试者、和年龄2岁至5岁(年龄2岁至<6岁)的受试者。在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自：成人、青少年和儿童。在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自：年龄18岁以上的成人、年龄12岁至17岁(年龄12岁至<18岁)的青少年、年龄6岁至11岁(年龄6岁至<12岁)的儿童、和年龄2岁至5岁(年龄2岁至<6岁)的儿童。受试者年龄可以小于2岁，例如，12至23个月，或6至11个月。在具体的示例性实施方案中，受试者是6岁至<12岁的儿童(在本文中也称为“儿科”受试者)。在某些实施方案中，有需要的受试者是体重超过30kg的6岁至<12岁的儿童。在某些实施方案中，有需要的受试者是体重为30kg或更小(且任选地体重为至少15kg)的6岁至<12岁的儿童。

在一些实施方案中，“有需要的受试者”是为现时吸烟者的受试者。在一些实施方案中，受试者是吸例如香烟、雪茄、烟斗、水烟和/或蒸发器(即“电子烟”)的现时吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸大于或等于10包香烟的吸烟史的现时吸烟者。在一些实施方案中，受试者是现时吸烟者并且具有每年吸少于10包香烟的吸烟史。在一些实施方案中，受试者是现时吸烟者并且具有每年吸多于1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香烟的吸烟史。在一些实施方案中，受试者是具有吸6个月、1年、2年、3年或更长的吸烟史的现时吸烟者。

在一些实施方案中，“有需要的受试者”是为曾吸烟者的受试者。在一些实施方案中，受试者是具有吸香烟、雪茄、烟斗、水烟和/或电子烟的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸大于或等于10包香烟的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸少于10包的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸多于1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香烟的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有吸6个月、1年、2年、3年或更长的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是已停止吸烟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是已停止吸烟至少6个月的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是打算永久戒烟的曾吸烟者。

在一些实施方案中，“有需要的受试者”是为非吸烟者的受试者。在一些实施方案中，受试者是不具有吸香烟、雪茄、烟斗、水烟和/或电子烟的吸烟史的非吸烟者。在一些实施方案中，受试者是不具有吸烟草的吸烟史的非吸烟者。

在一些实施方案中，“有需要的受试者”是用疫苗(例如，病毒疫苗或细菌疫苗)治疗的受试者。在一些实施方案中，疫苗是活疫苗，例如活(例如，减活)病毒疫苗或活(例如，减活)细菌疫苗。

合适的疫苗包括但不限于腺病毒、炭疽(例如，AVA疫苗(BioThrax))、霍乱(例如，Vaxchora)、白喉(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、甲型肝炎(例如，HepA(Havrix、Vaqta)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型肝炎(例如，HepB(Engerix-B、Recombivax HB、Heplisav-B)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型流感嗜血杆菌(Hib)(例如，Hib(ActHIB、PedvaxHIB、Hiberix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、人乳头瘤病毒(HPV)(例如，HPV9(Gardasil 9))，流行性感冒(流感)(例如，IIV(也称为IIV3、IIV4、RIV3、RIV4和ccIIV4)(Afluria、Fluad、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluarix、Fluvirin、Fluzone、Fluzone High-Dose、FluzoneIntradermal)，LAIV(FluMist))、日本脑炎(例如，JE(Ixiaro))、麻疹(例如，MMR(M-M-RII)、MMRV(ProQuad))、脑膜炎球菌(例如，MenACWY(Menactra、Menveo)、MenB(Bexsero、Trumenba))、流行性腮腺炎(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、百日咳(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、肺炎球菌(例如，PCV13(Prevnar13)、PPSV23(Pneumovax 23))、脊髓灰质炎(例如，Polio(Ipol)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、狂犬病(例如，Rabies(ImovaxRabies、RabAvert))、轮状病毒(例如，RV1(Rotarix)、RV5(RotaTeq))、风疹(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、带状疱疹(例如，ZVL(Zostavax)、RZV(Shingrix))、天花(例如，牛痘(ACAM2000))、破伤风(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、结核病、伤寒热(例如，口服伤寒疫苗(Vivotif)、伤寒多糖疫苗(Typhim Vi))、水痘(例如，VAR(水痘疫苗)、MMRV(ProQuad))、黄热病(例如，YF(YF-Vax))等。出于所有目的以其整体并入本文的美国疾病控制中心疫苗清单(cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html)也列出了合适的疫苗。

在一些实施方案中，疫苗是灭活疫苗、重组疫苗、缀合疫苗、亚单位疫苗、多糖疫苗或类毒素疫苗。在一些实施方案中，疫苗是黄热病疫苗。在一些实施方案中，用疫苗治疗的受试者同时用IL-4R拮抗剂针对2型炎性疾病进行治疗。在一些实施方案中，用疫苗治疗的受试者同时用IL-4R拮抗剂针对哮喘进行治疗。在一些实施方案中，在施用疫苗之前受试者停止用IL-4R拮抗剂的治疗。

在某些实施方案中，在施用疫苗之前约1至约9周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9周或更长时间)受试者停止用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗之前约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59或约60天受试者停止用IL-4R拮抗剂的治疗。

在某些实施方案中，在用疫苗治疗后受试者恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗后1至14周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9、约91/2、约10、约101/2、约11、约111/2、约12、约121/2、约13、约131/2、约14、约141/2周或更长时间)受试者恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89或约90天受试者恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。

健康受试者中的正常IgE水平典型地低于约100IU/mL(例如，如使用测定(Phadia,Inc.，波蒂奇，密歇根州)测量的)。因此，提供了这样的方法，其包括选择展现出升高的血清IgE水平的受试者，以及向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的血清IgE水平为大于约100IU/mL、大于约150IU/mL、大于约500IU/mL、大于约700IU/mL、大于约1000IU/mL、大于约1500IU/mL、大于约2000IU/mL、大于约2500IU/mL、大于约3000IU/mL、大于约3500IU/mL、大于约4000IU/mL、大于约4500IU/mL、或大于约5000IU/mL的血清IgE水平。

健康受试者中的正常烟曲霉(Af)特异性IgE水平典型地低于约0.10kU/L(例如，如使用测定(Phadia,Inc.，波蒂奇，密歇根州)测量的)。因此，提供了这样的方法，其包括选择展现出升高的血清IgE水平的受试者，以及向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的血清IgE水平为大于或等于约0.1kU/L、大于约0.35kU/L、大于约0.70kU/L、大于约3.50kU/L、大于约17.50kU/L、大于约50.00kU/L或大于约100.00kU/L的血清IgE水平。

在某些实施方案中，相对于基线改善了IgE水平(例如，总IgE水平和/或烟曲霉特异性IgE水平)，例如，自基线约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％或更多的改善。

在某些实施方案中，相对于基线改善了过敏原特异性IgG4水平，例如，自基线约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％或更多的改善。

健康受试者中的TARC水平在106ng/L至431ng/L的范围内，其中均值为约239ng/L。(用于测量TARC水平的示例性测定系统为由明尼苏达州明尼阿波利斯市的R&DSystems以目录号DDN00提供的TARC定量ELISA试剂盒。)因此，提供了这样的方法，其包括选择展现出升高的TARC水平的受试者，以及向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的TARC水平为大于约431ng/L、大于约500ng/L、大于约1000ng/L、大于约1500ng/L、大于约2000ng/L、大于约2500ng/L、大于约3000ng/L、大于约3500ng/L、大于约4000ng/L、大于约4500ng/L、或大于约5000ng/L的血清TARC水平。在某些实施方案中，相对于基线改善了TARC水平，例如，自基线约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％或更多的改善。

嗜酸性粒细胞趋化因子-3属于一组由气道上皮细胞释放的趋化因子，其被Th2细胞因子IL-4和IL-13上调(Lilly等人1999,J.Allergy Clin.Immunol.104:786-790)。提供了这样的方法，其包括施用IL-4R拮抗剂以治疗具有升高的嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平(如多于约100pg/ml、多于约150pg/ml、多于约200pg/ml、多于约300pg/ml或多于约350pg/ml)的患者。可以例如通过ELISA测量血清嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平。在某些实施方案中，相对于基线改善了血清嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平，例如，自基线约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％或更多的改善。

骨膜蛋白是涉及Th2介导的炎性过程的细胞外基质蛋白。发现骨膜蛋白水平在患有哮喘的患者中上调(Jia等人2012J Allergy Clin Immunol.130:647-654.e10.doi:10.1016/j.jaci.2012.06.025.Epub 2012年8月1日)。提供了这样的方法，其包括施用IL-4R拮抗剂以治疗具有升高的骨膜蛋白水平的患者。

呼出气NO(FeNO)是支气管或气道炎症的生物标记物。FeNO是响应于包括IL-4和IL-13的炎性细胞因子由气道上皮细胞产生的(Alwing等人1993,Eur.Respir.J.6:1368-1370)。健康成人中的FeNO水平在2至30个十亿分率(ppb)的范围内。用于测量FeNO的示例性测定是使用瑞典索尔纳Aerocrine AB的NIOX仪。评估可以在肺活量测定前且禁食至少一小时后进行。提供了这样的方法，其包括向患有哮喘的受试者施用IL-4R拮抗剂，其中所述受试者具有相对于未患哮喘的受试者的FeNO水平升高的呼出NO(FeNO)水平。提供了这样的方法，其包括向具有升高的FeNO水平(如多于约20ppb、多于约25ppb、多于约30ppb、多于约31ppb、多于约32ppb、多于约33ppb、多于约34ppb或多于约35ppb)的受试者施用IL-4R拮抗剂。

癌胚抗原(CEA)(也被称作CEA细胞粘附分子5[CEACAM5])是一种肿瘤标记物，其被发现与肺的非肿瘤性疾病相关联(Marechal等人1988,Anticancer Res.8:677-680)。可以通过ELISA测量血清中的CEA水平。提供了这样的方法，其包括向具有升高的CEA水平(如多于约1.0ng/ml、多于约1.5ng/ml、多于约2.0ng/ml、多于约2.5ng/ml、多于约3.0ng/ml、多于约4.0ng/ml或多于约5.0ng/ml)的患者施用IL-4R拮抗剂。

YKL-40(根据其N末端氨基酸酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L)和其40kD分子质量而命名)是一种壳多糖酶样蛋白质，其被发现上调并与哮喘加重、IgE和嗜酸性粒细胞相关联(Tang等人2010Eur.Respir.J.35:757-760)。通过例如ELISA测量血清YKL-40水平。提供了这样的方法，其包括向具有升高的YKL-40水平(如多于约40ng/ml、多于约50ng/ml、多于约100ng/ml、多于约150ng/ml、多于约200ng/ml或多于约250ng/ml)的患者施用IL-4R拮抗剂。

骨膜蛋白是一种与纤维化相关的分泌性基质细胞蛋白，并且其在培养的支气管上皮细胞和支气管成纤维细胞中的表达被重组IL-4和IL-13上调(Jia等人(2012)J.AllergyClin.Immunol.130:647)。在人哮喘患者中，骨膜蛋白表达水平与网状基底膜厚度(上皮下纤维化的一种指征)相关联。同上。提供了这样的方法，其包括向具有升高的骨膜蛋白水平的患者施用IL-4R拮抗剂。

IL-5是由2型T辅助细胞和肥大细胞产生的白介素。其也可以用作2型炎症生物标记物。在某些示例性实施方案中，根据本公开文本的治疗降低受试者中的IL-5水平。

尿白三烯E4(LTE4)是参与炎症的半胱氨酰白三烯。已知其由包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、组织巨噬细胞和嗜碱性粒细胞在内的若干种类型的白细胞产生，并且最近还发现其由粘附到嗜中性粒细胞的血小板产生。在某些示例性实施方案中，根据本公开文本的治疗降低受试者中的LTE4水平。

诱导的痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞是气道炎症的充分确立的直接标记物(Djukanovic等人2002,Eur.Respire.J.37:1S-2S)。吸入高渗盐水溶液诱导痰液，并且根据本领域已知的方法，例如欧洲呼吸学会的指南进行处理以用于细胞计数。

在一些实施方案中，将受试者分层为以下组：≥300个细胞/μL或300-499个细胞/μL或≥500个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)(HEos)、200至299个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(中等血液嗜酸性粒细胞)、或<200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)，并且以基于嗜酸性粒细胞水平的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，将受试者分层为下列组：≥300个细胞/μL、300-499个细胞/μL或≥500个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)、≥150个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(中等血液嗜酸性粒细胞)、或<150个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)，并且以基于嗜酸性粒细胞水平的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，相对于未患有哮喘的受试者，患有哮喘的受试者具有“升高的嗜酸性粒细胞”，并且被施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，患有哮喘的受试者具有通过≥150个细胞/μL(即，≥0.15Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数、≥300个细胞/μL(即，≥0.3Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数、300-499个细胞/μL(即，0.300-0.499Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数、或≥500个细胞/μL(即，≥0.5Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数定义的“增多的嗜酸性粒细胞”，并且被施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，受试者具有通过≥150个细胞/μL(即，≥0.15Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数、≥300个细胞/μL(即，≥0.3Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数、300-499个细胞/μL(即，0.300-0.499Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数、或≥500个细胞/μL(即，≥0.5Giga/L)的血液嗜酸性粒细胞计数定义的“嗜酸性粒细胞表型”哮喘，并且被施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，将受试者分层为以下组：≥30IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥100IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥200IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥300IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥400IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥500IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥600IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥700IU/mL的总基线血清IgE浓度(例如，高血清IgE)；≥800IU/mL的总基线血清IgE浓度；≥900IU/mL的总基线血清IgE浓度；或≥1000IU/mL的总基线血清IgE浓度(例如，非常高的IgE)，并且以基于IgG浓度的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，将受试者分层为以下组：≥0.05kU/L的过敏原特异性IgE(例如，烟曲霉特异性)浓度；≥0.10kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.15kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.20kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.25kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.30kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.35kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.40kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；≥0.45kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度；或≥0.50kU/L的过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度，并且以基于过敏原特异性(例如，烟曲霉特异性)IgE浓度的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，将受试者分层为以下组：≥20ppb的基线FeNO值；≥25ppb的基线FeNO值；≥50ppb的基线FeNO值(例如，高FeNO)；<25ppb的基线FeNO值(例如，低FeNO)；<50ppb的基线FeNO值；或在约25ppb与约50ppb之间的基线FeNO值，并且以基于FeNO值的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，将受试者基于大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者分层为2型炎症表型组。

在一些实施方案中，将受试者基于大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于25ppb的基线FeNO中的一者或二者分层为2型炎症表型组。

在一些实施方案中，将受试者基于大于或等于350个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数分层为嗜酸性粒细胞表型组。

用于评估药效学哮喘相关参数的方法

提供了用于评估有需要的受试者中由于施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物导致的一种或多种药效学哮喘相关参数的方法。哮喘加重发生率的降低(如上所述)或一种或多种哮喘关参数的改善(如上所述)可以与一种或多种药效学哮喘相关参数的改善相关联；然而，这种关联不一定在所有情况下观察到。

“药效学哮喘相关参数”的例子包括例如以下项：(a)生物标记物表达水平；(b)血清蛋白和RNA分析；(c)诱导的痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的水平；(d)呼出气一氧化氮(FeNO)；和(e)血液嗜酸性粒细胞计数。“药效学哮喘相关参数的改善”意指例如一种或多种生物标记物(如TARC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、IgE或过敏原特异性IgG4)自基线的降低；痰液嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞、FeNO、骨膜蛋白或血液嗜酸性粒细胞计数的减少。如本文所用，术语“基线”，就药效学哮喘相关参数而言，意指患者在施用本文所述的药物组合物之前或之时的药效学哮喘相关参数的数值。

为了评估药效学哮喘相关参数，在基线和施用所述药物组合物之后的时间点对所述参数进行定量。例如，可以在用所述药物组合物初始治疗之后约第1天、约第2天、约第3天、约第4天、约第5天、约第6天、约第7天、约第8天、约第9天、约第10天、约第11天、约第12天、约第14天、约或第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第11周、约第12周、约第13周、约第14周、约第15周、约第16周、约第17周、约第18周、约第19周、约第20周、约第21周、约第22周、约第23周、约第24周或更长时间测量药效学哮喘相关参数。用所述参数在治疗开始后的特定时间点的值与所述参数在基线的值之间的差来确立所述药效学哮喘相关参数是否已有变化，如“改善”(例如，增加或降低，视具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。

在某些实施方案中，向患者施用IL-4R拮抗剂使得特定生物标记物的表达变化，如减少或增加。哮喘相关生物标记物包括但不限于以下项：(a)总IgE；(b)Af特异性IgE；(c)过敏原特异性IgG4；(d)胸腺激活调节趋化因子(TARC)；(e)YKL-40；(f)血清中的癌胚抗原；(g)血浆中的嗜酸性粒细胞趋化因子-3；(h)血清中的骨膜蛋白；和(i)血清中的嗜酸性粒细胞水平。例如，向哮喘患者施用IL-4R拮抗剂可以引起TARC或嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平的降低、或血清总IgE水平的降低中的一者或多者。在施用IL-4R拮抗剂后约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周或更长时间，可以检测到降低。生物标记物表达可以通过本领域中已知的方法来测定。例如，蛋白质水平可以通过ELISA(酶联免疫吸附测定)来测量。RNA水平可以通过逆转录偶联的聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量。

生物标记物表达(如上文论述的)可以通过检测血清中的蛋白质或RNA来测量。血清样品也可以用于监测另外的与对IL-4R拮抗剂治疗的反应、IL-4/IL-13信号传导、哮喘、特应性或嗜酸性粒细胞性疾病相关的蛋白质或RNA生物标记物(例如，通过测量可溶性IL-4Rα、IL-4、IL-13、骨膜蛋白)。在一些实施方案中，使用RNA样品来确定RNA水平(非遗传学分析)，例如生物标记物的RNA水平；并且在其他实施方案中，将RNA样品用于转录组测序(例如，遗传学分析)。

配制品

在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段被配制在组合物中，所述组合物包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段，ii)约20mM组氨酸，iii)约12.5mM乙酸盐，iv)约5％(w/v)蔗糖，v)约25mM盐酸精氨酸，vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中所述配制品的pH为约5.9，并且其中所述配制品的粘度为约8.5cPoise。

在替代性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段被配制在组合物中，所述组合物包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段，ii)约20mM组氨酸，iii)约12.5mM乙酸盐，iv)约5％(w/v)蔗糖，v)约50mM盐酸精氨酸，以及vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中所述配制品的pH为约5.9，并且其中所述配制品的粘度为约8.5cPoise。

在具体实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。

在具体的实施方案中，所述抗体包括度匹鲁单抗。除非另有说明，否则术语“度匹鲁单抗”还包括其任何生物类似物。

合适的稳定化配制品也在US 8,945,559中阐述，出于所有目的将其通过引用以其整体并入本文。

通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应被解释为进一步限制。本申请中引用的附图和所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容通过引用明确地并入本文以用于所有目的。

此外，根据本发明，可以采用本领域技术范围内的常规分子生物学、微生物学和重组DNA技术。此类技术在文献中有充分说明。参见例如，Green和Sambrook,MolecularCloning:A Laboratory Manual,第四版(2012)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York；DNA Cloning:A Practical Approach,第I和II卷(D.N.Glover编辑1985)；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑1984)；Nucleic AcidHybridization[B.D.Hames和S.J.Higgins编辑(1985)]；Transcription And Translation[B.D.Hames和S.J.Higgins编辑(1984)]；Animal Cell Culture[R.I.Freshney编辑(1986)]；Immobilized Cells And Enzymes[IRL Press,(1986)]；B.Perbal,A PracticalGuide To Molecular Cloning(1984)；F.M.Ausubel等人(编辑),Current Protocols inMolecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.(1994)。

实施例

提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用本发明中表征的方法和组合物的完整公开内容和描述，并且不旨在限制诸位发明人视为其发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是按摄氏度计，并且压力是大气压或接近大气压。

用于以下实施例中的示例性IL-4R拮抗剂是命名为度匹鲁单抗(本文中也称为“mAb1”或)的人抗IL-4R抗体。

实施例I

用于评价在患有不受控制的持续性哮喘的6岁至<12岁的儿童中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究(3期)

主要目标

主要目标是评价在患有不受控制的持续性哮喘的6岁至<12岁的儿童中的功效。

次要目标

次要目标是：评估的安全性和耐受性；评价/>在改善包括但不限于健康相关的生活质量(HRQoL)的患者报告结局(PRO)方面的作用；评估/>全身性暴露和抗药物抗体(ADA)的发生率；以及评价/>治疗与对疫苗(例如，针对破伤风、白喉、百日咳的任何疫苗接种和/或季节性三价/四价流感疫苗)的儿科免疫应答之间的关联。

探索性目标

探索性目标是：探索生物标记物的基线和治疗中水平，以了解它们预测治疗反应和与治疗反应相关联的潜力；探索遗传学概况(任选的)与治疗反应或气道疾病的关联；评价需要增加剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)或在第二控制剂药物方案中逐步增加的患者的比例；以及评价对另外的患者报告结局(PRO)的影响。

研究设计

通用设计

这是多国籍、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，评估在患有不受控制的哮喘的6岁至<12岁的儿童中皮下(SC)施用最多52周的作用。所述研究是评估从总体不受控制的持续性哮喘群体到具有含嗜酸性粒细胞表型的哮喘或更广泛地含2型炎症表型的哮喘的迹象的亚群的主要功效分析群体。

临床试验由三个时期组成：1)筛选时期(4[±1]周)，用于确定患者的合格状态并确定随机化之前的哮喘控制水平；2)治疗时期(52周)，用于用或安慰剂皮下(SC)注射进行治疗；和3)治疗后时期(12周)，用于监测当选择不参与一年长期扩展研究的患者停止研究药物治疗时患者的状态。

筛选时期

在筛选时期之前和期间，患者必须处于下列情况之一：用中等剂量ICS与第二控制剂药物(即，长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或甲基黄嘌呤)或单独的高剂量ICS或高剂量ICS与第二控制剂进行至少3个月的稳定剂量背景疗法，且在筛选第1次访视前稳定剂量≥1个月。

筛选时期将持续4(±1)周。

随机化治疗时期

随机分配患者以皮下施用或匹配安慰剂持续最多52周的治疗持续时间。

在随机化治疗时期期间，患者继续使用在筛选时期期间所用的一个或多个稳定剂量的控制剂药物。对于在研究期间经历哮喘恶化的患者，如所指示的并且根据医师和/或研究者的推荐，可以将ICS剂量暂时增加到4倍(记录为哮喘失控(LOAC)事件)，持续最多10天。然后，可以将治疗改变为全身性皮质类固醇(重度加重事件)或恢复到最初的ICS剂量，这取决于哮喘症状的进展。

根据研究者的判断，基于与重度哮喘加重事件一致的症状的存在，患者可以在如临床指示的任何时间使用全身性皮质类固醇。

如果患者在研究期间的任何时间经历两次或更多次重度哮喘加重事件，则如所指示的并且根据医师和/或研究者的推荐，可以在他们的稳定剂量背景控制剂药物上做出永久改变(即，中等剂量至高剂量ICS的逐步增加或对于接受高剂量ICS单一疗法的患者添加第二控制剂)。

邀请并鼓励永久中断研究药物的患者返回诊所进行研究访视，并根据访视时间表参与评估，直到研究结束(EOS)±5天窗口或直至任何不良事件(AE)都恢复或稳定。在永久治疗中断时，对患者进行早期治疗中断(ETD)访视，同时进行对于治疗结束(EOT)第28次访视限定的所有评估。早期永久中断治疗的患者不符合一年长期扩展研究的条件。

对于永久中断研究的患者，在患者和父母/照护者/法定监护人不能来到预先安排的随访现场的例外情况下，可以在获得主办方的批准之后进行电话联系。在该电话联系期间，必须至少收集关于AE、合并用药和哮喘加重事件的信息，并且这些呼叫的时间表仍然应反映访视时间表。

可以邀请早期中断治疗的患者回到诊所，收集另外的ADA样品，以便基于抗体滴度和中断时的临床表现的总体评估进行分析。

治疗后时期

在完成治疗时期之后，在治疗后时期对患者进行12周(±5天)的评价。在此随访时期期间，患者继续用其稳定剂量的控制剂药物治疗，或者可以基于如由研究者所确定的其哮喘控制水平进行修改。为完成随机化治疗时期的合格患者提供参与用进行的一年长期扩展研究的机会。随后参加一年长期扩展研究的患者将不参与此试验的治疗后时期。

哮喘加重

在本研究中定义了两种类型的哮喘加重，如下概述：

1)在研究期间的重度哮喘加重事件被定义为需要以下治疗的哮喘恶化：使用全身性皮质类固醇≥3天；或由于哮喘需要全身性皮质类固醇而住院治疗或急诊室就诊。

2)LOAC事件被定义为以下的任一者：连续2天在24小时时间段内(与基线相比)≥6次另外的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇缓解喷雾；与第2次访视时的剂量相比ICS剂量增加≥4倍；基于限定的稳定性限度，在连续2天的治疗中AM或PM流量峰值降低30％或更多。治疗时期稳定性限度被定义为在随机化(第1天)前的最近7天内获得的相应平均AM或PM呼气流量峰值；或重度加重事件。如果两个事件的开始日期之间的间隔等于或大于28天，则认为这两个事件不同。

任何加重事件的原因(例如，包括病毒和细菌的感染、过敏原暴露、运动等)被记录在e-CRF中。

研究群体-主要选择标准

入选标准

使用以下入选标准：6岁至<12岁的儿童，且研究者诊断在筛选前持续性哮喘持续≥12个月，所述诊断是基于临床史和检查、根据全球哮喘防治创议(GINA)2015年指南和以下标准的肺功能参数：用中等剂量ICS与第二控制剂药物(即，LABA、LTRA、LAMA或甲基黄嘌呤)或单独的高剂量ICS或高剂量ICS与第二控制剂进行至少3个月的现有背景疗法，且在筛选第1次访视前稳定剂量≥1个月；在筛选和基线访视时，支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(FEV1)≤95％的预测正常值或支气管扩张剂前FEV1/用力肺活量(FVC)比率<0.85；在随机化之前在施用200至400mcg(用计量剂量的吸入器(MDI)进行的2至4次喷雾吸入)阿布叔醇/沙丁胺醇或45至90mcg(用MDI进行的2至4次喷雾)左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物之后FEV1可逆性为至少10％(如果患者耐受，在同一次访视期间最多允许3次机会，即最多12次喷雾缓解药物。注意：在筛选时期期间和在患者随机化前，可以进行最多3次访视以满足合格的可逆性标准。在筛选V1前12个月内记录的可逆性或对乙酰甲胆碱的阳性气道高反应性被认为是可接受的。)；在使用除了作为运动诱发型支气管痉挛的预防药物外的缓解药物(即，阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇)之前的一年内，在筛选时期期间至少有一周每周3天或更多天必须经历哮喘；在筛选时期期间至少有一次由于需要使用缓解药物的哮喘症状而引起睡眠觉醒；以及在筛选时期期间至少有一周每周3天或更多天出现哮喘症状。

排除标准

使用以下排除标准：年龄<6岁或≥12岁的患者；体重<16kg的患者；任何其他慢性肺病(囊性纤维化、支气管肺发育不良等)，其可能损害肺功能；具有任何危及生命的哮喘病史(例如，需要插管)的受试者；可能干扰研究性医药产品(IMP)的评价的共病疾病；任何类型的恶性肿瘤病史；不能遵循研究的程序(例如，由于语言问题或心理障碍)；在第1次访视前130天内使用了抗免疫球蛋白E(IgE)疗法(奥马珠单抗)或在第1次访视前2个月或5个半衰期(以较长者为准)内使用了任何其他生物学疗法/免疫抑制剂，以治疗炎性疾病或自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮以及其他疾病)；在第1次访视前3个月内开始过敏原免疫疗法，或从第1次访视前一个月开始剂量改变，或在筛选时期期间或随机化治疗时期期间计划开始过敏原免疫疗法或改变其剂量；在第1次访视前小于抗体的五个半衰期的时间段内暴露于另一种研究性抗体。在半衰期未知的情况下，那么自暴露于先前研究性抗体以来的最小间隔是6个月。自暴露于任何其他(非抗体)研究性研究药物以来的最小时间间隔是在第1次访视前30天；接受被禁止作为合并用药的药物或疗法的患者；先前已经在的任何临床试验中治疗过的患者；或患者或他/她的父母/照护者/法定监护人与研究者或任何子研究者、研究助理、药剂师、研究协调者、直接参与研究进行的其他人员有关联。

禁用的合并用药

在筛选时期期间或在随机化治疗时期期间不允许以下合并治疗：在筛选第1次访视之前30天内、在筛选时期期间和/或在本研究的随机化治疗期期间用于除哮喘重度加重以外的诊断的全身性皮质类固醇(SCS)和/或高效外用类固醇(关节内类固醇不允许在上述时期内使用)；在筛选第1次访视前130天内的IgE疗法(例如奥马珠单抗)，或在筛选第1次访视前2个月内的用于治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的任何其他生物学疗法/免疫抑制剂；过敏原免疫疗法(除了在第1次访视前超过3个月开始且在第1次访视前剂量稳定1个月的情况)；静脉内免疫球蛋白(IVIG)疗法；如果在施用第一剂量的研究性医药产品前至少4周(即，在基线访视前至少4周)接种，则在筛选时期中允许活减毒疫苗(活(减毒)疫苗)；在巴西，黄热病爆发疫区的患者；除沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇以外的哮喘缓解剂：除非在研究时期期间有特殊情况，否则不推荐使用它们(例如，由不参与研究的医师开处方)；在第1次访视前小于抗体的5个半衰期的时间段内暴露于另一种抗体。在半衰期未知的情况下，那么自暴露于先前研究性抗体以来的最小间隔是6个月。自暴露于任何其他(非抗体)研究性研究药物以来的最小时间间隔是在第1次访视前30天；任何研究性治疗或程序。

禁用的活减毒疫苗包括：卡介苗(BCG)抗结核病疫苗；水痘疫苗(Varicella)；鼻内流感疫苗(FluMist-流感)；允许通过注射递送的灭活流感疫苗；麻疹疫苗(Rubeola)；麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)联合疫苗；麻疹-腮腺炎-风疹-水痘(MMRV)联合疫苗；腮腺炎疫苗；口服脊髓灰质炎疫苗(Sabin)；口服伤寒疫苗；轮状病毒疫苗；风疹疫苗；天花疫苗(Vaccinia)；水痘带状疱疹疫苗(shingles)；和黄热病疫苗。

允许的合并用药

在筛选时期期间或在随机化治疗时期期间允许以下合并治疗：抗组胺药；皮肤、眼或鼻内皮质类固醇(除高效皮肤皮质类固醇外)；细胞色素P450(CYP)酶底物。具有窄治疗范围的CYP底物的例子是：茶碱、替扎尼定、紫杉醇、华法林、苯妥英、S-美芬妥英、阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司、特非那定和硫利达嗪。

预期患者数量

将大约402名患者以2:1的比率随机化以接受(268)或安慰剂(134)。

配制品

用于随机化时体重(bw)≤30kg的儿童的在预填充注射筒中150mg/mL，以0.67mL皮下注射剂的形式递送100mg的每2周(q2w)一次剂量。用于随机化时体重>30kg的儿童的/>在预填充注射筒中175mg/mL，以1.14mL皮下注射剂的形式递送200mg的q2w一次剂量。安慰剂：对于随机化时体重≤30或>30kg的儿童，在预填充注射筒中的匹配安慰剂分别以0.67mL或1.14mL皮下注射剂的形式递送q2w一次剂量的安慰剂。将在玻璃预填充注射筒中的/>或匹配安慰剂分配给患者。

施用途径

通过皮下(SC)注射施用IMP。

剂量方案

以2:1随机化至以下方案：对于体重>30kg或≤30kg的儿童，分别200mg或100mg SC q2w一次；安慰剂，SC q2w。随机化之后，在本研究的随机化治疗时期期间，不得针对患者的年龄或体重调整剂量方案。

非研究性医药产品(背景疗法)是与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇。

剂量时间表

每14±3天q2w施用IMP。研究性产品的剂量必须间隔≥11天以避免过量。

IMP施用是在预先安排的研究现场访视时在临床程序和血液收集后由研究者或指定人员进行。在每次研究现场施用IMP注射剂之后，监测患者至少30分钟，以评估任何注射部位反应(例如，超敏反应的任何体征或症状)。

对于仅为IMP施用而预先安排的所有访视，父母/照护者/法定监护人可以决定在家注射IMP(即，家庭施用IMP)。这些父母/照护者/法定监护人由研究者或指定人员通过在第2次访视、第3次访视和第4次访视(由研究者进行注射)的示范来训练以施用IMP。在父母/照护者/法定监护人在第5次访视-第8次访视(第6、8、10和12周)在研究者的密切监督下已经成功地施用IMP之后，研究者可以批准他们在不需要预先安排的临床访视的所有另外的访视(即，在第14、18、22、26、30、34、38、42、46和50周)时进行IMP的家庭施用。在IMP的家庭施用之后，应监测患者30分钟。在第9次访视后的任何访视时，可以开始家庭施用，前提条件是父母/照护者/法定监护人已经被研究者或指定人员通过在不少于3次访视时的示范来训练以施用IMP，随后在研究者或指定人员的密切监督下在不少于3次访视时成功施用IMP。

然而，如果父母/照护者/法定监护人不能在家中获得注射IMP的舒适性，或者研究者确定由父母/照护者/法定监护人在家中进行的注射是不适当的，则可以进行替代性安排：例如，有资格的现场人员和/或健康护理专业人员(例如，访视护士服务)在患者的家中在这些时间点施用IMP。

对于在研究现场未给予的IMP剂量，提供“家庭给药日志”(纸质格式)以记录与注射有关的信息。这种家庭给药日志作为源数据保存在患者的研究文件中。

应指导父母/照护者/法定监护人在研究期间避免错过任何现场访视(即，IMP剂量)或背景疗法剂量。对于错过现场访视(即，IMP剂量)或背景疗法剂量的任何患者，应提醒父母/照护者/法定监护人要注意避免之后错过访视和背景疗法剂量。

即使错过了多于两个连续剂量的IMP，或者患者在长达二至四天内没有服用背景药物，患者/父母/照护者/法定监护人也应继续他们对于IMP治疗预先安排的访视。

SC注射部位应在腹部的4个象限(避开肚脐和腰部区域)、大腿上部或上臂之间交替，以便同一部位不被连续注射两次。对于每次注射，施用的解剖部位被记录在电子病历报告表格(e-CRF)中，或者如果适用，则记录在家庭给药日志中。

向患者和父母/照护者/法定监护人提供关于IMP的运输、储存、制备和施用的详细说明。父母/照护者/法定监护人完成给药日志以记录对IMP注射的依从性。

筛选时期

在筛选时期之前和期间，患者必须正在进行采用以下稳定剂量的背景疗法：中等剂量ICS与第二控制剂药物(即，长效β2激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)或甲基黄嘌呤)或单独的高剂量ICS或高剂量ICS与第二控制剂。

随机化治疗时期

在此时期期间，患者继续服用他们的一种或多种控制剂药物。对于在研究期间经历哮喘恶化的患者，如所指示的并且根据医师和/或研究者的推荐，可以将ICS剂量暂时增加到4倍(记录为LOAC事件)持续最多10天。然后，可以将治疗改变为全身性皮质类固醇(重度加重事件)或恢复到最初的ICS剂量，这取决于哮喘症状的进展。

根据研究者的判断，基于与重度哮喘加重事件一致的症状的存在，患者可以在如临床指示的任何时间使用SCS。

如果患者在研究期间的任何时间经历两次或更多次重度哮喘加重事件，则如所指示的并且根据医师和/或研究者的推荐，可以对他们的稳定剂量背景控制剂药物做出永久改变(即，中等剂量至高剂量ICS的逐步增加或对于接受高剂量ICS单一疗法的患者添加第二控制剂)。

治疗后时期

在完成随机化治疗时期时，不继续一年长期扩展研究的患者继续用随机化时期期间使用的控制剂药物方案和剂量进行治疗，所述控制剂药物方案和剂量可以基于患者哮喘控制状态的医学判断进行调整。

缓解药物

在研究期间，患者可以根据需要使用阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇MDI作为缓解药物。雾化器溶液可以用作替代性递送方法。

施用途径

通过用MDI进行喷雾吸入的口服吸入(例如，ICS、ICS组合、阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇；或根据标记的其他背景控制剂)。

剂量方案

ICS：中等至高剂量与第二控制剂组合；缓解药物：阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇：根据需要。

终点

主要终点

在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

关键次要功效终点

第12周支气管扩张剂前预测的1秒用力呼气容积(FEV1)％自基线的变化。

次要终点

功效

第2、4、8、24、36和52周以及其他评估时间点时支气管扩张剂前预测的1秒用力呼气容积(FEV1)％自基线的变化。

在52周治疗时期期间到第一重度加重事件的时间。

在52周治疗时期期间到第一LOAC的时间。

在第2、4、8、12、24、36、52周以及其他评估时间点时，其他肺功能测量值(绝对和相对FEV1、AM/PM呼气流量峰值(PEF)、FVC、用力呼气流量(FEF)25％-75％、支气管扩张剂后预测的FEV1％)自基线的变化。

对医疗资源利用的影响。

在第2、4、8、12、24、36、52周以及其他评估时间点时以下项自基线的变化：晨间/晚间哮喘症状得分(电子日志)；PRO：对于6岁至<12岁儿童的访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-IA)、缓解药物的使用、由于需要使用缓解药物的哮喘症状而引起的夜间觉醒次数

对于随机化时≥7岁至<12岁的儿童，在第12、24、36、52、64周以下项自基线的变化：PRO：访谈者管理的关于标准化活动的小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ(S)IA)得分。

安全性和耐受性

不良事件(AE)；生命体征(包括身高、体重)；体检；心电图(ECG)；临床实验室测试；在药物治疗期间对疫苗接种的全身性药物浓度、抗药物抗体和IgG应答；血清功能浓度；ADA；在/>治疗期间针对破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感疫苗进行任何疫苗接种的情况下对于疫苗接种的IgG应答(如果能力不足，则可以作为探索性终点进行分析)。

生物标记物

第12周呼出气一氧化氮(FeNO)自基线的变化。

探索性终点

血液生物标记物(胸腺激活调节趋化因子(TARC)、血清总免疫球蛋白E(IgE))自基线的变化。

任选的基因组DNA遗传学分析以评估遗传学变异与哮喘和对治疗的反应的关联。

在2次或更多次重度哮喘加重事件之后，需要背景控制剂药物的永久逐步增加的患者的比例。

对以下另外的PRO的影响：对于随机化时≥7岁的儿童的照护者的小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)得分；具有过敏性鼻炎病史的6岁至＜12岁儿童的访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ-IA)得分；对于儿童的EuroQol 5维青少年问卷(EQ-5D-Y)。

抗原特异性IgE、抗原特异性免疫球蛋白G亚型4(IgG4)和IgE:IgG4比率自基线的变化。

预测的FEV1％的斜率

研究期间哮喘加重的标准

在本研究中定义了两种类型的哮喘加重，如下概述：

1)在研究期间的重度哮喘加重事件被定义为需要以下的哮喘恶化：使用全身性皮质类固醇≥3天；或由于哮喘需要全身性皮质类固醇而住院治疗或急诊室就诊。

2)LOAC事件被定义为以下的任一者：连续两天在24小时时间段内(与基线相比)≥6次另外的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇缓解喷雾；与第2次访视时的剂量相比ICS剂量增加≥4倍；基于限定的稳定性限度，在连续2天的治疗中AM或PM流量峰值降低30％或更多。治疗时期稳定性限度被定义为在随机化(第1天)前的最近7天内获得的相应平均AM或PM呼气流量峰值；重度加重事件；如果两个事件的开始日期之间的间隔大于或等于28天，则认为这两个事件不同。

根据某些实施方案，沙丁胺醇/阿布叔醇雾化器和左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇雾化器使用可以如下表5和表6所示进行转换。沙丁胺醇/阿布叔醇雾化器至喷雾转换的例子：患者在AM 7时与11时之间接受3次沙丁胺醇/阿布叔醇雾化器治疗(2.5mg/治疗)。每日总计＝7.5mg或12次喷雾。左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇雾化器至喷雾转换的例子：患者在AM 7时与11时之间接受3次左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇雾化器治疗(1.25mg/治疗)。每日总计＝3.75mg或12次喷雾。雾化器转换成喷雾之后，并且对于在任一周的连续2天的24小时时间段内(与基线相比)喷雾次数≥另外6次喷雾沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇的任何情况，都应记录为LOAC事件。

表5.沙丁胺醇/阿布叔醇雾化器使用。

表6.左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇雾化器使用。

评估时间表

1.筛选时期(4[±1]周)。

2.随机化治疗时期(长达52周)。

3.治疗后时期(12周)。

评估时间表的示意图示于图1中。

研究流程图

所述研究的流程图在图2中示出。

(a)筛选时期为持续时间4±1周(21-35天)，以收集哮喘控制的基线数据并确保合格标准。在筛选时期之前和期间，患者必须处于下列之一：在筛选第1次访视前用中等剂量吸入性皮质类固醇(ICS)与第二控制剂药物(即，长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或甲基黄嘌呤)或单独的高剂量ICS或高剂量ICS与第二控制剂进行至少3个月的稳定剂量背景疗法，其中稳定剂量≥1个月。

(b)随机化访视(第2次访视)被定义为第1天。将随机化通过筛选时嗜酸性粒细胞计数(<300个细胞/μL和≥300个细胞/μL)和ICS的稳定剂量水平(中等/高)以及地区来分层。

(c)邀请并鼓励永久中断研究药物的患者返回诊所进行研究访视，并根据访视时间表参与评估，直到研究结束(EOS)±5天窗口或直至任何不良事件都恢复或稳定。在永久治疗中断时，对患者进行早期治疗中断(ETD)访视，同时进行对于治疗结束(EOT)第28次访视限定的所有评估。然而，早期中断治疗的患者不符合一年长期扩展研究的条件。对于永久中断研究的患者，在患者和父母/照护者/法定监护人不能来到预先安排的随访现场的例外情况下，可以在获得主办方的批准之后进行电话联系。在该电话联系期间，必须至少收集关于不良事件(AE)、合并用药和哮喘加重事件的信息，并且这些呼叫的时间表仍然应反映访视时间表。可以邀请早期中断治疗的患者回到诊所，收集另外的ADA样品，以便基于抗体滴度和中断时的临床表现的总体评估进行分析。

(d)为完成随机化治疗时期的合格患者提供参与用进行的1年长期扩展研究的机会。随后参加一年长期扩展研究的患者不参与此试验的治疗后时期。

(e)在第1天随机化后的所有后续访视的访视窗口在治疗时期期间为±3天，并且在治疗后时期期间为±5天。

(f)在任何筛选评估之前：所有患者≥6岁(或大于由机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)确定的年龄并符合当地法规和要求)，并且他们的父母/照护者/法定监护人以他们的语言和他们能够理解的术语在可能的最大程度上接收关于研究的信息，即关于一个或多个研究目标和程序的信息，并且必须分别签署IRB/IEC批准的知情认可书(IAF)和知情同意书(ICF)并记录日期。对于已经开始月经的女孩，必须获得特定的认可书。对于以下两种任选的评估中的每一种，必须获得单独的ICF/IAF：在研究性医药产品(IMP)施用前第0周的药物遗传学样品，在上述不同时间点的存档血清。

(g)病史、哮喘特定病史(即，特应性和IgE介导的疾病(特别是母体)的家族史、早产和/或低出生体重、暴露于烟草烟雾、在儿童早期复发的病毒感染)、手术史。

(h)在随机化之前施用200至400mcg(用计量剂量吸入器[MDI]进行2至4次喷雾吸入)阿布叔醇/沙丁胺醇或45至90mcg(用MDI进行2至4次喷雾)左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物(如果患者耐受，在同一次访视期间最多允许3次机会，即最多12次喷雾缓解药物)之后，FEV1的可逆性为至少10％。在筛选V1前12个月内记录的可逆性或对乙酰甲胆碱的阳性气道高反应性被认为是可接受的。如果受试者在筛选V1时不满足此可逆性标准，则在筛选与基线第2次访视之间的任何时间可以进行至多2次另外的评估尝试。

(i)当研究者被告知第一次月经已经发生时，必须在最早的访视时获得来自女性患者的单独认可。

(j)在筛选和随机化访视(第1次访视和第2次访视)以及每次后续访视时测量生命体征，包括血压(mmHg)、心率(每分钟心跳次数)、呼吸率(每分钟呼吸次数)、体温(摄氏度)、身高(cm)和体重(kg)。在每次访视时使用相同的手臂以坐姿测量生命体征，并且在门诊访视接受研究性产品前测量生命体征。

(k)使用电子日志/PEF计每日记录沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇的使用、哮喘控制剂药物的使用、口服类固醇需求、由于需要使用缓解药物的哮喘症状而引起的夜间觉醒、晨间和晚间哮喘症状NRS得分以及AM和PM PEF。在第1次访视时分配此装置，并且在其他指示的日子从此装置下载信息。

(l)在随机化治疗时期期间，每2周(q2w)由研究者在预先安排的研究现场访视(必须间隔至少11天)时进行IMP施用直至第50周。在前12周(直至V8)，在注射IMP之后在研究现场监测患者至少30分钟，以评估任何注射反应(更多详情参见第8.1.4节)。随机化之后，在随机化治疗完成之前，不得针对患者的年龄或体重调整剂量方案。

(m)父母/照护者/法定监护人的家庭给药和训练：对于仅为IMP施用而预先安排的所有访视(即，在第14、18、22、26、30、34、38、42、46和50周)，父母/照护者/法定监护人可以决定在家进行IMP注射(即，家庭施用IMP)。这些父母/照护者/法定监护人由研究者或指定人员通过在V2、V3和V4(由研究者进行注射)的示范来训练以施用IMP。在父母/照护者/法定监护人在V5-V8(第6、8、10和12周)在研究者的密切监督下已经成功地施用IMP之后，研究者可以批准他们在不需要预先安排的访视的所有另外的访视时进行IMP的家庭施用。在V9后的任何访视时，可以开始家庭施用，前提条件是父母/照护者/法定监护人已经被研究者或指定人员通过在不少于3次访视时的示范来训练以施用IMP，随后在研究者或指定人员的密切监督下在不少于3次访视时成功施用IMP。然而，如果父母/照护者/法定监护人不能在家中获得注射IMP的舒适性，或者研究者确定由父母/照护者/法定监护人在家中进行的注射是不适当的，则可以进行替代性安排：例如，有资格的现场人员和/或健康护理专业人员(例如，访视护士服务)在患者的家中在这些时间点施用IMP。

(n)在所有访视时用力呼气容积(FEV1)、PEF、用力肺活量(FVC)、在25％至75％肺容量之间的用力呼气流量(FEF_25％-75％)；如果可能，肺功能测试应在早晨进行，但是如果只能在一天的不同时间进行，则在整个研究中，在每次访视时肺活量测定应在一天的大致相同的时间进行。根据支气管扩张剂的作用持续时间在支气管扩张剂洗出期之后(例如停用最后一次剂量的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇至少6小时，停用最后一次剂量的LABA至少12小时，以及停用最后一次剂量的LAMA至少24小时)进行肺活量测定。这在进行PEF测量之前被验证。

(o)对于FEV1和PEF确立治疗时期稳定性限度。PEF的时期稳定性限度被定义为在第2次访视(第1天)前的最近7天内获得的相应平均AM或PM PEF。应有至少4天的测量值用于设定稳定性限度，并且应重新安排首次给药访视，直到获得4天的数据。

(p)访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-IA，对于6岁至<12岁的儿童)、ACQ-7和ACQ-5得分以及访谈者管理的关于标准化活动的小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ(S)-IA)得分(对于随机化V2时≥7岁的儿童，由访谈者在研究访视期间在临床现场管理)。使用ACQ-7得分以对所有患者进行随访评价。使用ACQ-5(ACQ-7的前5题)得分以在筛选V1和基线V2时对所有患者进行资格评价。

(q)访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ-IA)：对于患有共病过敏性鼻炎的那些患者，由访谈者在研究访视期间在临床现场管理。

(r)生物标记物组包括血清胸腺激活调节趋化因子(TARC)。

(s)总IgE、抗原特异性IgE、抗原特异性IgG4和IgE:IgG4比率的评估。

(t)在给药前和在SAE和AESI的情况下收集全身性药物浓度样品。

(u)在肺活量测定前和在禁食≥1小时后进行呼出气一氧化氮评估。

(v)这是任选的，并且父母或照护者或法定监护人/患者在采样之前必须签署单独的ICF/IAF。对于同意的那些人，考虑到此时血液收集量的限制，可以在第6周、IMP施用之前或在研究期间的任何时间抽取样品。

(w)在给药前和在SAE和AESI的情况下收集ADA样品。

(x)对于在筛选时已经开始月经(即，具有生育潜力)的女性患者，在筛选第1次访视时强制进行尿妊娠测试，在随机化前第2次访视(第0周)时和在流程图中定义的每次后续访视时获得阴性结果。对于碰巧在筛选之后开始月经的女性患者，在施用IMP前获得阴性的尿液试纸妊娠测试。

(y)血液学：血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、具有五部分差异计数的总白细胞(WBC)计数以及红细胞总数。血清化学：肌酐、血尿素氮、葡萄糖、尿酸、总胆固醇、总蛋白、白蛋白、总胆红素(在值高于正常范围的情况下，区分结合胆红素和非结合胆红素)、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、电解质(钠、钾、氯)、碳酸氢盐、和肌酸磷酸激酶。在中心实验室申请表上记录患者禁食(认为禁食是至少8小时内没有摄入除水之外的任何食物或饮料)或非禁食状态。仅在筛选第1次访视时的临床实验室测试包括涵盖乙型肝炎表面抗原(HBs Ag)、乙型肝炎表面抗体(HBs Ab)、乙型肝炎核心抗体(HBc Ab)、丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)的肝炎筛查，人免疫缺陷病毒(HIV)筛查(抗HIV-1和HIV-2抗体)和抗核抗体(ANA)。

(z)在筛选时，要求父母/照护者/法定监护人提供关于他们的儿童疫苗接种时间表的信息，并评估用针对破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感(根据当地医疗实践)的任何疫苗接种来免疫他们的儿童是否导致在研究期间进行疫苗接种。如果合适，则应调整这些疫苗接种的时间以适应IMP治疗时期。任何计划的破伤风、白喉和百日咳疫苗接种应在第12次访视(第20周)与第18次访视(第32周)之间施用，因为第18次访视(第32周)之后的施用可能需要另外抽血(参见第9.3.1.2节)以用于评估。任何计划的季节性三价/四价流感疫苗应在第6次访视(第8周)与第18次访视(第32周)之间施用，因为第18次访视(第32周)之后的施用可能需要另外抽血(参见第9.3.1.2节)以用于评估。

(aa)对于两种疫苗接种(即，针对任何破伤风、白喉和百日咳和/或季节性三价/四价流感)，应在疫苗接种前8周内和在相应的一次或多次疫苗接种之后3-4周(至多6周)进行预先安排的血液样品收集，以测定疫苗前和疫苗后的抗体滴度(即，用于IgG应答评估)。然而，所有的血液滴度样品必须在第6周与第50周(即，分别为第5次访视和第27次访视)之间抽取。根据在本研究过程期间患者的疫苗接种方案，在随机化治疗时期的第6、12或24周(V5、V8、V14)进行一切努力以获得疫苗接种前滴度，并且在随机化治疗时期的第12、24或36周(V8、V14、V20)获得疫苗接种后滴度。

统计学考虑

样本量确定

本研究的样本量是基于相对于安慰剂关于对于3个目的群体在52周治疗内年化重度加重率的主要终点的比较：基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的患者，基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL的患者，和具有2型炎症表型(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb)的患者，其中假定重度加重的数量遵循负二项分布并且随机化比率为2:1。

对于基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的患者，假定安慰剂年化重度加重率为0.8并且分散参数为1.5，在随机化大约255名患者(170名用于组，并且85名用于匹配安慰剂组)的情况下，本研究将具有大约96％的能力检测到在α＝0.05的双尾显著性水平下这些患者中年化重度加重率的60％相对风险降低(即，对于/>组，年化率为0.32)。

对于具有基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL的患者，假定安慰剂年化重度加重率为0.7并且分散参数为1.5，在随机化大约327名患者(218名用于组，并且109名用于匹配安慰剂组)的情况下，本研究将具有大约93％的能力检测到在α＝0.05的双尾显著性水平下这些患者中年化重度加重率的54％相对风险降低(即，对于/>组，年化率为0.322)。

对于具有2型炎症表型(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb)的患者，假定安慰剂年化重度加重率为0.7并且分散参数为1.5，在大约345名患者(230名用于组，并且115名用于匹配安慰剂组)的情况下，本研究将具有大约94％的能力检测到在α＝0.05的双尾显著性水平下这些患者中年化重度加重率的54％相对风险降低(即，对于/>组，年化率为0.322)。

样本量计算假定线性中断率(一年20％)，因此患者的平均暴露持续时间是0.9年。假定的相对风险降低是基于3期哮喘EFC13579 QUEST研究的结果。

为了对于上述群体中每一个实现目标样本量，需要对整个群体中的大约402名患者进行随机化(268名用于组，并且134名用于安慰剂组)，假定大约86％的随机化患者具有2型炎症表型(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb)，假定大约81％的随机化患者的基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL，并且大约64％的随机化患者的基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL。

患者被随机化(2:1比率)以接受或匹配安慰剂。在患者被随机分配至或匹配安慰剂之后，基于体重>30kg或≤30kg，确定患者的/>或匹配安慰剂的剂量分别为200mg或100mg SC q2w一次。

将随机化根据筛选时ICS剂量(中等剂量相对于高剂量)和嗜酸性粒细胞计数(<300个细胞/μL相对于≥300个细胞/μL)以及地区进行分层。

分析群体

为了在适当多重性控制下确认的功效，两个主要分析群体用于评价功效终点：

1.具有2型炎症表型的群体将被定义为基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb的随机化患者。这种多重性控制将应用于在使用与欧盟批准的相同或相似指征的国家中的分析。

2.具有基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的群体，其被定义为具有基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的随机化患者，将是主办方对于美国和美国参照国家使用的主要分析群体，类似于在QUEST研究中评价这些患者所采取的方法。此外，基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL的患者将在该层次中测试。这种多重性将用于具有与美国批准的相同或相似指征措辞的国家。

功效分析将根据他们被随机化的治疗进行。

安全性终点的分析群体是安全性群体，其被定义为所有暴露于研究药物的患者，而不管施用的治疗量并且不管他们是否被随机化。

安全性分析根据患者实际接受的治疗进行。

主要终点的分析

治疗效果的估计比较了随机化至/>组和安慰剂组的患者的年化重度加重率，而不管患者实际接受的治疗。它评估了治疗政策或策略相对于安慰剂的益处。在这种主要方法中，过早中断治疗的患者的中止治疗测量值被包括在内以用于分析。邀请并鼓励永久中断研究药物的患者返回诊所进行所有剩余的研究访视。如果患者保持在研究中直到52周治疗时期结束，则直到第52周发生的所有重度加重事件都包括在主要分析中，而不管患者是否正在治疗。如果患者在52周治疗时期结束前退出研究，则直到最后一次联系日期所有观察到的重度加重事件都包括在分析中，并且观察持续时间被定义为从随机化到最后一次联系日期。对于研究中断后直到第52周可能发生的未观察到的事件，不得进行推演。

使用负二项回归模型分析重度哮喘加重事件的年化率。主要终点的分析在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL、基线FeNO≥20ppb和完全意向性治疗(ITT)群体中使用适当多重性控制进行。当在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或完全ITT群体中进行主要终点分析时，模型包括在52周期间每名患者发生的事件总数量作为反应变量，并且治疗组、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞水平(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平(中等/高)和研究前的重度哮喘加重事件的数量作为协变量。当在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体中进行主要终点分析时，从模型协变量中去除基线嗜酸性粒细胞水平。当在基线FeNO≥20ppb群体中进行主要终点分析时，从模型协变量中去除基线FeNO水平。研究前的重度哮喘加重事件被定义为因哮喘加重而用全身性类固醇(口服或肠胃外)治疗至少一次或因哮喘加重而住院治疗或急诊医疗护理就诊(如在此方案中所定义的)。对数转换的观察持续时间是偏移变量。如果患者坚持按照指示进行治疗和背景哮喘药物治疗，则还提供了支持性分析以评估的治疗效果。在这种方法中，在过早治疗中断之后报告的重度加重事件被排除在分析之外。在背景哮喘药物的首次永久性逐步增加之后获得的任何测量值也被排除在分析之外。支持性分析在2型炎症表型和基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体中进行，并且使用具有与如对于在这两个群体中的主要分析所指定的协变量组相同的协变量组的负二项模型。此模型包括在背景哮喘药物的任何永久性逐步增加之前在治疗时期期间发生的重度加重事件作为反应变量，并且治疗或从随机化到背景哮喘药物的首次永久性逐步增加的对数转换的持续时间(以较短者为准)是偏移变量。

主要终点的分析在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL、基线FeNO≥20ppb和完全ITT群体中使用适当多重性控制进行。

多重性考虑

通过结合如下的依序测试程序，采用0.05的双侧I型误差控制对年化重度加重率的主要终点的假设检验：

对于美国及美国参照国家

第一：基于基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的患者，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

第二：基于基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL的患者，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

第三：基于具有2型炎症表型(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb)的患者，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

对于欧盟和欧盟参照国家

第一：基于具有2型炎症表型(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb)的患者，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

第二：基于基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL的患者群体，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

第三：基于基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的患者群体，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

在SAP中指定对于任何次要终点的多重性控制(在适当情况下)。否则，提供标称p值。

缺失数据的处理

如果患者在第52周之前退出研究且在研究中断之后可能发生重度加重事件，则这些患者被认为是具有关于重度加重的缺失数据的患者。汇总了依据治疗组的缺失数据的数量、原因和时间。在主要分析中，使用所有观察到的数据，而不管治疗坚持或哮喘背景药物的增加。在患者过早退出研究之后直到第52周，不得对于缺失的重度加重信息进行推演。此外，可以进行基于模式混合模型的灵敏度分析、基于安慰剂的模式混合模型和基于与在主要分析中使用的相同的负二项模型的临界点分析，以评估主模型的结论的鲁棒性。

其他次要终点的分析

使用重复测量的混合效应模型(MMRM)方法分析连续终点自基线的变化。模型包括自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞水平(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平(中等/高)、访视、治疗-访视相互作用、基线值和基线-访视相互作用作为协变量；除非另有说明(细节记录在SAP中)。性别、身高和种族也作为协变量包括在肺活量测定参数的模型中。使用非结构化相关矩阵以对患者内误差进行建模。使用Newton-Raphson算法，使用约束最大似然法估计参数。关于第12周自基线的变化的治疗比较的统计推断是采用Kenward和Roger自由度调整方法从混合效应模型得到的。出于描述性目的，还从混合效应模型提供了在以下其他时间点：第8、12、24、36和52周以及其间的其他时间点的治疗比较。直到第52周的数据作为反应变量被包括在内。

使用Cox回归模型分析到首次重度哮喘加重事件的时间和到首次LOAC的时间，其中到事件的时间作为因变量，并且治疗、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞水平(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平和研究前哮喘事件的数量作为协变量。呈现了估计的危险比(相对于安慰剂)以及其95％置信区间。使用Kaplan-Meier方法以得到特定于每个治疗组在第12、24、36和52周具有重度哮喘加重事件的患者的比例。

使用描述性统计来汇总安全性变量，包括AE、实验室参数、生命体征、ECG和体检。基于安全性群体进行安全性变量的分析。

研究时期的持续时间

研究的总持续时间(每位患者)预期为长达68±1周：

-4(±1)周用于筛选；

-52周的治疗；

-12周的治疗后随访。

疾病特定的每日功效评估

电子日志/PEF计

在整个研究中的每一天，患者使用电子日志/呼气流量峰值(PEF)计：测量晨间和晚间的PEF；对晨间和晚间哮喘症状量表问题作出应答；指示用于症状缓解的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇的吸入次数/天；记录所使用的背景产品的吸入次数/天；记录由于需要使用缓解药物的哮喘症状而引起的夜间觉醒的次数；并记录针对加重事件的口服类固醇使用。

在筛选(第1次访视)时，向患者和父母/照护者/法定监护人发放电子日志/PEF计。指导父母/照护者/法定监护人使用所述装置，并且给父母/照护者/法定监护人提供关于使用电子PEF计的书面说明书。

此外，研究者指导父母/照护者/法定监护人如何在电子PEF计中记录以下变量：在起床(5:30AM与11:59AM之间)后15分钟内在服用任何阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物前进行的AM PEF；在晚间(5:30PM与11:59PM之间)在服用任何阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物前进行的PM PEF；在进行PEF测量之前，患者/父母/照护者/法定监护人应尽量停用阿布叔醇/沙丁胺醇或左旋阿布叔醇/左旋沙丁胺醇缓解药物至少6小时；患者进行三次PEF工作；所有3个值都由电子PEF计记录，并且使用最高值进行评价。

基线AM PEF是在研究性产品的首次剂量前7天内记录的平均AM测量值，并且基线PM PEF是在研究性产品的首次剂量前7天记录的平均PM测量值。时期稳定性限度被定义为在第1天前的最近7天内获得的相应平均AM或PM PEF。应有至少4天的测量值用于设定稳定性限度，并且应重新安排首次给药访视，直到获得4天的数据。

基线缓解剂使用是在研究性产品的首次剂量前7天内记录的缓解剂使用的平均次数。时期稳定性限度被定义为在第1天前的最近7天内获得的相应平均AM或PM PEF。应有至少4天的测量值用于确定稳定性限度，并且应重新安排首次给药访视，直到对于两种测量获得4天的数据。

研究者在研究访视时评价从电子PEF计得到的信息。

哮喘症状数字评定量表(NRS)得分

在测量PEF前，父母/照护者/法定监护人在电子日志/PEF计中一天两次记录总体症状得分。晚上记录患者在醒着的时间期间所经历的总体哮喘症状(PM症状得分)。基线症状得分是随机化前7天内记录的平均AM和平均PM得分。基线AM/PM症状得分按照与基线AM/PM PEF所用的相同算法计算。得分范围在0-4之间，其中0指示较轻微的症状，并且4指示较严重的症状。没有总体得分，仅有AM得分和PM得分。使用0.35的最小临床重要差异值(MCID)。

晨间日志

0.没有哮喘症状，睡了整夜。

1.睡得很好，但早晨有一些抱怨。没有夜间觉醒。

2.因哮喘而醒来一次(包括早醒)。

3.因哮喘而醒来数次(包括早醒)。

4.糟糕的夜晚，因哮喘大部分时间都醒着。

晚间日志

0.非常好，没有哮喘症状。

1.发作一次喘息、咳嗽或气促。

2.发作超过一次喘息、咳嗽或气促，但未干扰正常活动。

3.一天中的大部分时间里喘息、咳嗽或气促，在一定程度上干扰了正常活动。

4.哮喘非常严重。无法照常进行日常活动。

缓解药物的使用

每日由父母/照护者/法定监护人在电子日志/PEF计中记录沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇吸入的次数。提醒每个患者，沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇应仅根据症状的需要而使用，而不是定期或预防性地使用。沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇吸入/天的基线次数基于随机化前7天的平均值。

医疗资源利用

HCRU问卷(关于缓解药物的使用、专家访视、住院治疗、急诊或紧急医疗护理机构就诊、结局、上学日损失等的问题)作为e-CRF的整合部分管理，并且还用于在任何哮喘加重事件：重度哮喘加重事件或LOAC的迹象的情况下评估HCRU。

包括健康相关的生活质量的患者报告结局(次要终点)

患者由他们的父母/照护者/法定监护人或在他们的帮助下来管理以下PRO问卷。访谈者管理版本仅用于儿童：ACQ-IA，小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ[S]-IA)并且由访谈者(由研究者指定的临床工作人员)管理。

访谈者管理的哮喘控制问卷

ACQ-IA被设计用于测量哮喘控制(自发地或作为治疗的结果而发生)的充分性和哮喘控制的变化二者，并且对于在筛选时6岁至＜12岁的儿童使用。

ACQ-7-IA(7题版访谈者管理的哮喘控制问卷)

7题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-7-IA)有七个问题，其中ACQ-7的前五题(ACQ-5-IA得分)提出最常见的哮喘症状：1)在过去一周中在夜间因哮喘而觉醒的频率，2)晨间哮喘症状的严重程度，3)由于哮喘而引起的对日常活动的限制，4)由于哮喘而引起的呼吸短促，和5)喘息(其包括2个关于总体缓解药物使用的问题。)，6)短效支气管扩张剂的使用，以及在肺活量测定评估之后的当前哮喘状态，7)FEV1的预测支气管扩张剂的使用(支气管扩张剂使用前，％和预测使用％)。

要求患者和/或父母/照护者/法定监护人分别回忆其哮喘和/或其儿童的哮喘在前一周期间的情况，并以7分量表(0＝无损伤，6＝最大损伤)对症状问题1)至6)作出应答。

在肺活量测定评估之后，要求患者和/或父母/照护者/法定监护人回忆其哮喘和/或其儿童的哮喘在前一周期间的情况，并以7分量表(0＝无损伤，6＝最大损伤)对症状和支气管扩张剂使用问题作出应答。临床工作人员基于紧接测试之后显示的中心前读数肺活量测定结果在7分量表上对预测的FEV1％进行评分。然后，对问题进行相等的加权，并且总体ACQ-7得分是7个问题的平均值，并且因此在0(完全控制)与6(严重不受控制)之间。

得分越高表明哮喘控制的程度越低。得分低于1.0的患者反映了哮喘得到充分控制，并且得分高于1.0的患者反映了哮喘未得到充分控制。在ACQ-7的7分量表上，0.5的得分变化或差异是可以被认为是临床上重要的最小变化，其对应于开发者定义的MCID。

对于统计分析，主办方使用问卷的问题7的预测的FEV1％的BMS中心后读数值计算ACQ-7总体得分。

测量特性(如可靠性和检测变化的能力)已经在文献中有记载。

ACQ-5-IA(5题版访谈者管理的哮喘控制问卷)

ACQ-5-IA是从对ACQ-7-IA的前5个问题的响应中推断出来的，并且对于在筛选时≥6岁至<12岁的儿童使用。得分越高表明哮喘控制的程度越低。得分低于1.0的患者反映了哮喘得到充分控制，并且得分高于1.0的患者反映了哮喘未得到充分控制。在ACQ-5的7分量表上，0.5的得分变化或差异是可以被认为是临床上重要的最小变化，其对应于开发者定义的MCID。

访谈者管理的关于标准化活动的小儿哮喘生活质量问卷

PAQLQ(S)-IA被设计为访谈者管理的PRO以用于测量由于儿童哮喘而对在随机化第2次访视时≥7岁的儿童造成最大麻烦的功能障碍。所述问卷由23题构成，每题按从1到7的7分Likert量表进行评定。

PAQLQ(S)-IA具有3个域。各域和每个域中的题目的数量如下：症状(10题)；活动限制(5题)；以及情绪功能(8题)。计算范围从1到7的总体得分和按域的得分。得分越高表明生活质量越好。

其他次要终点

全身性药物浓度、抗药物抗体和对药物治疗期间的疫苗接种的IgG应答

评估以下各项：血清功能浓度；ADA；和在/>治疗期间针对破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感疫苗进行任何接种疫苗的情况下对于疫苗接种的IgG应答(如果能力不足，则可以作为探索性终点进行分析)。

全身性药物浓度和抗药物抗体

采样时间

收集给药前血液样品以用于确定在研究流程图中指定的天数时血清中功能浓度和抗/>抗体(包括中和抗体)。收集日期记录在患者e-CRF中。所述日期和时间也收集在中心实验室申请表上，并通过来自中心实验室的数据传送输入数据库中。

如果患者出现SAE或AESI，则在可能的情况下，在所述事件开始和结束时或者接近开始和结束时采集血液样品以确定功能浓度和抗/>抗体评估。必须记录样品收集的确切日期和时间，并由中央实验室输入数据库中。还必须完成e-CRF中非预先安排的全身性药物浓度页。

基于抗体滴度和临床表现的总体评估，考虑个体患者的进一步随访。

对疫苗的体液免疫应答

对于适合以下这些疫苗接种的患者评价在治疗期间发生的对标准疫苗(在本研究中：针对破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感疫苗的任何疫苗接种)的体液免疫应答。

在筛选时，要求父母/照护者/法定监护人提供关于他们的儿童疫苗接种记录和时间表的信息，并评估用针对破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感(根据当地医疗实践)的任何疫苗接种来免疫他们的儿童是否导致在研究期间进行疫苗接种。

在研究期间接受计划中的针对破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感的疫苗接种的任何患者都被预先安排接受相应的一次或多次疫苗接种，并且在相应的一次或多次疫苗接种之前和之后抽取用于测定抗体滴度的血液样品。

对于两种疫苗接种(即，针对任何破伤风、白喉和百日咳和/或季节性三价/四价流感)，应在疫苗接种前8周内和在相应的一次或多次疫苗接种之后3-4周(至多6周)进行预先安排的血液样品收集，以测定疫苗前和疫苗后的抗体滴度。然而，所有的血液滴度样品必须在第6周与第50周(即，分别为第5次访视和第27次访视)之间抽取。

根据在本研究过程期间患者的疫苗接种方案，应在随机化治疗时期的第6、12或24周(V5、V8、V14)进行一切努力以获得疫苗接种前滴度，并且在随机化治疗时期的第12、24、36或50周(V8、V14、V20、V27)获得疫苗接种后滴度。

对于在第6周与第44周(即，分别为第5次访视和第24次访视)之间需要紧急/应急疫苗接种任何季节性三价/四价流感和/或任何破伤风、白喉和百日咳疫苗(例如，流感季节临近、动物叮咬、急诊室标准程序等)的患者，一次或多次实际疫苗接种可以由研究门诊部外的医师或合格照护者进行。然而，应尽一切努力以在如上所述的预先安排的抽取中获得用于测定疫苗前和疫苗后抗体滴度的血液样品。如果无法按照如上概述的其他研究抽血(例如，因意外刺伤而进行的破伤风疫苗接种等)计划疫苗接种，研究者可以自行决定并在患者父母或照护者同意的情况下，进行另外抽血以获得疫苗接种前和疫苗接种后滴度。

生物标记物终点

分析第12周呼出气一氧化氮(FeNO)自基线的变化。使用NIOX仪器(Aerocrine AB，索尔纳，瑞典)或类似的分析仪，使用50mL/s的流速分析呼出气一氧化氮(FeNO)，并以十亿分率(ppb)报告。在肺活量测定前且禁食至少1小时后进行此评估。

探索性终点

探索性终点是：血液生物标记物(TARC和血清总IgE)自基线的变化；基因组DNA的遗传学分析以评估遗传学变异与哮喘和对治疗的反应的关联；在2次或更多次重度哮喘加重事件之后需要背景控制剂药物的永久性逐步增加的患者的比例；对另外的PRO的影响：(小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)得分，对于在随机化第2次访视时≥7岁的儿童的照护者；

访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ-IA)得分，有过敏性鼻炎病史的6岁至<12岁的儿童)；EuroQol 5维问卷(EQ-5D-Y)，对于儿童)；抗原特异性IgE和抗原特异性IgG4和IgE:IgG4比率自基线的变化；以及预测的FEV1％的斜率。

药效学和表型分析

哮喘是由多种表型和内型构成的异质性疾病。为了确保在儿童中治疗的最优化，在基线和治疗之后评估一组与2型炎症相关的生物标记物以确定它们与治疗反应的关联。用于评估的生物标记物包括血清总IgE(由IL-4驱动的免疫球蛋白类别转换的产物)、抗原特异性IgE、血清TARC(CCL17；吸引Th2细胞的CCR4受体的配体)和FeNO(气道炎症的标记物)基线值的水平，包括来自用于对患者进行表型分析的血液学测定的血液嗜酸性粒细胞计数。

此外，在本研究中评估了抗原特异性IgE向对应的抗原特异性IgG4的可能转换，以探索可以部分地减弱过敏性致敏的可能性。

对患者/父母/照护者/法定监护人、研究者和现场人员设盲，并且他们无法获得总IgE、抗原特异性IgE、抗原特异性IgG4或TARC的任何测定结果，而在研究正在进行时，因为相关的功效数据对于患者护理不是必需的，并且有可能不对研究治疗设盲。

血清生物标记物

用经批准用于诊断测试的定量方法(例如，ImmunoCAP)测量总IgE。

使用适合于临床现场位置的抗原检测组套(定量ImmunoCAP测试；Phadia)检测抗原特异性IgE和抗原特异性IgG4。

用验证的免疫测定来测定TARC。

用于药物遗传学的储存的DNA样品

可以使用DNA样品来确定遗传学变异与对用进行的治疗的反应或对的可能不良反应之间的可能关系并研究哮喘的遗传学。为了彻底地研究与疾病进展或治疗反应的遗传学关联，可以通过微阵列分析和/或全外显子组测序或全基因组分析对DNA进行全基因组关联研究。

为提取的DNA样品分配第二个数字，即不同于受试者ID的遗传学ID(去识别化码)。进行这些样品的这种“双重编码”以分开受试者的医学信息与DNA数据。临床研究数据(由受试者ID编码)存储在临床数据管理系统(CDMS)中，其是与包含药物遗传学数据(由遗传学ID编码)的数据库处于分开的环境中的独特数据库。在适当的访问控制下，由第三方保持连接受试者ID与遗传学ID的密钥。为了进行数据分析，临床数据和药物遗传学数据的匹配只有通过使用这个密钥才是可行的，这是在严格的访问控制下。所有数据仅以编码形式报告以便保持机密性。

在完成特异性分析和发布相关分析数据之后，送到生物分析实验室进行具体遗传学测试的DNA等分试样将被破坏。

在2次或更多次重度哮喘加重事件之后需要背景控制剂药物的永久性逐步增加的患者

对于本研究，重度哮喘加重事件应由研究者基于他们的医学判断和适用的国家/国际哮喘管理指南来管理，并且如在此方案中概述的：对于在治疗时期期间的任何时间经历2次或更多次重度哮喘加重事件的患者，如所指示的并且根据相应研究者的医学判断和指导，可能发生他们的稳定剂量背景控制剂药物的永久改变(中等剂量至高剂量ICS的逐步增加或对于接受高剂量ICS单一疗法的患者添加第二控制剂)。通过治疗组比较具有任何这些治疗调整的所有患者的比例。

包括健康相关的生活质量的其他患者报告结局(探索性终点)

小儿哮喘照护者生活质量问卷

PACQLQ被设计为用于≥7岁且<12岁(在随机化第2次访视时)的儿童的父母/照护者/法定监护人的13题问卷，以便捕获儿童哮喘对他们的生活质量的影响，并且在此评估前的时间期间，哪些方面对于父母/照护者/法定监护人是最麻烦的。

计算范围从1到7的总体得分和按域的得分。得分越高表明生活质量越好。

访谈者管理的患有共病过敏性鼻炎的患者的小儿鼻结膜炎生活质量问卷

PRQLQ-IA是一种访谈者管理的问卷，其被开发用于测量HRQoL体征和症状，所述HRQoL体征和症状在≥6岁至<12岁的儿童中是最有问题的，是由于常年性或季节性过敏性鼻炎所致。23题PRQLQ-IA响应基于7分Likert量表，其中响应的范围是从0(未被困扰)至6(被极度困扰)。得分越高表明健康相关生活质量损害越大(得分越低越好)。所述问卷需要大约7分钟来完成。已经确立最小重要差异值(MID)为0.5是指示临床上有意义的变化的最小重要差异值。

用于儿童的Euro QoL(EQ-5D-Y)

EQ-5D-Y由儿童完成(与儿童的生活质量有关)。鼓励那些可以阅读的儿童自己填写问卷。那些不能阅读的儿童在他们的成人照护者(父母/照护者)的帮助下填写。

EQ-5D-Y由2页：EQ-5D-Y描述性系统和EQ视觉模拟量表(VAS；参见附录J)组成。描述性系统评估5个维度，但是使用对儿童友好的措辞(行动、照顾自己、做平常的活动、疼痛或不适、感到担心、难过或不开心)。每个维度具有3个级别：没有问题、有一些问题、许多问题。要求应答者通过对照5个维度中的每一个中的最适当陈述在框中勾选(或打叉)来指示他/她的健康状态。EQ VAS在垂直视觉模拟量表上记录应答者的自评健康，其中终点标记为“你可以想象的最好健康”和“你可以想象的最坏健康”。这个信息可以用作如由个体应答者判断的健康结局的定量量度。此外，先前由EuroQol组成员公布的研究表明了问卷可行性、可靠性和有效性的初步证据。

功效群体

完全意向性治疗(ITT)群体被定义为所有随机化患者。

2型炎症表型群体被定义为具有基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb的随机化患者。

基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体被定义为基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的随机化患者。基线血液嗜酸性粒细胞≥1 50个细胞/μL群体被定义为基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL的随机化患者。

基于2型炎症表型群体和具有基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的群体二者分析所有功效终点。

主办方基于美国和美国参照国家以及欧盟和欧盟参照国家的两种不同指征标记，实施了两个测试层次。因此，对于美国和美国参照国家，测试层次从基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体开始。对于欧盟和欧盟参照国家，测试层次从2型炎症表型群体(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或基线FeNO≥20ppb的患者)开始。

功效分析根据他们被随机化的治疗进行。还基于完全ITT群体分析所选的功效终点。

安全性群体

安全性终点的分析群体是安全性群体，定义为所有暴露于研究药物的患者，而不管施用的治疗量并且不管他们是否被随机化。安全性分析根据患者实际接受的治疗进行。

安全性群体的治疗期间的时期(treatment emergent period)被定义为在首次施用研究药物到治疗后时期结束或直到转入1年长期扩展研究之间的时间。此外，不清楚他们是否采用研究药物的随机化患者也被随机地包括在安全性群体中。

全身性药物浓度群体

全身性药物浓度群体由安全性群体中具有至少一个可评价的功能浓度结果的所有患者。根据实际接受的治疗对患者进行分析。

抗药物抗体(ADA)群体

ADA群体由安全性群体中在接受首次剂量的研究药物后的ADA测定中有至少一项合格的ADA结果的所有患者组成。根据实际接受的治疗对患者进行分析。

功效终点的分析

在52周期间的重度哮喘加重事件的年化率是本研究的主要功效终点。关键次要终点包括第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化。其他次要终点包括第2、4、8、24、36和52周和其间的其他时间点时支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化；到首次重度加重事件的时间；到首次LOAC事件的时间；第2、4、8、12、24、36、52周和其间的其他时间点时其他肺功能测量值(绝对和相对FEV1、AM/PM PEF、FVC、FEF_25％-75％、支气管扩张剂后预测的FEV1％)自基线的变化；第2、4、8、12、24、36、52周和其他时间点时的晨间/晚间哮喘症状得分和夜间觉醒(电子日志)、缓解药物的使用和ACQ得分自基线的变化。在第12、24、36、52、64周评估PAQLQ(S)-IA得分、PACQLQ得分、PRQLQ-IA得分(在有过敏性鼻炎病史的那些人中)和医疗资源利用自基线的变化；以及需要增加剂量或添加背景药物的患者的百分比。

除了分析ACQ-IA和PAQLQ(S)-IA总得分自基线的变化的主要方法外，对于在第12、24、36、52和64周的这些终点也进行支持性应答者分析。

一个或多个主要功效终点的分析

治疗效果的估计比较了随机化至/>组和安慰剂组的患者的年化重度加重率，而不管患者实际接受的治疗。它评估了治疗政策或策略相对于安慰剂的益处。在这种主要方法中，包括过早中断治疗的患者的中止治疗测量值以用于分析。邀请并鼓励永久中断研究药物的患者返回诊所进行所有剩余的研究访视。如果患者保持在研究中直到52周治疗时期结束，则直到第52周发生的所有重度加重事件都包括在主要分析中，而不管患者是否正在治疗。如果患者在52周治疗时期结束前退出研究，则直到最后一次联系日期所有观察到的重度加重事件都包括在分析中，并且观察持续时间被定义为从随机化到最后一次联系日期。对于研究中断后直到第52周可能发生的未观察到的事件，不得进行推演。

使用负二项回归模型分析重度哮喘加重事件的年化率以确认的有效性。年化重度加重率的分析在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL、基线FeNO≥20ppb和完全ITT群体中使用适当多重性控制进行。当在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或完全ITT群体中进行主要终点分析时，模型包括在52周期间每名患者发生的事件总数量作为反应变量，并且治疗组、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞水平(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平(中等/高)和研究前的重度哮喘加重事件的数量作为协变量。当在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体中进行主要终点分析时，从模型协变量中去除基线嗜酸性粒细胞水平。当在基线FeNO≥20ppb群体中进行主要终点分析时，从模型协变量中去除基线FeNO水平。研究前的重度哮喘加重事件被定义为因哮喘加重而用全身性类固醇(口服或肠胃外)治疗至少一次或因哮喘加重而住院治疗或急诊医疗护理就诊(如在此方案中所定义的)。对数转换的观察持续时间是偏移变量。

灵敏度分析

如果患者坚持按照指示进行治疗和背景哮喘药物治疗，则还提供了支持性分析以评估的治疗效果。在这种方法中，在过早治疗中断之后报告的重度加重事件被排除在分析之外。在背景哮喘药物的首次永久性逐步增加之后获得的任何测量值被排除在分析之外。支持性分析在2型炎症表型和基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体中进行，并且使用具有与如对于在这两个群体中的主要分析所指定的协变量组相同的协变量组的负二项模型。此模型包括在背景哮喘药物的任何永久性逐步增加之前在治疗时期期间发生的重度加重事件作为反应变量，并且治疗或从随机化到背景哮喘药物的首次永久性逐步增加的对数转换的持续时间(以较短者为准)是偏移变量。/>

如果患者在第52周之前退出研究，未观察到在研究中断之后可能发生的重度加重事件，则这些患者被认为是具有关于重度加重的缺失数据的患者。汇总了依据治疗组的缺失数据的数量、原因和时间。在主要分析中，使用所有观察到的数据，而不管治疗坚持或哮喘背景药物的增加。在患者过早退出研究之后直到第52周，不得对于缺失的重度加重信息进行推演。此外，可以进行基于模式混合模型的灵敏度分析、基于安慰剂的模式混合模型和基于与在主要分析中使用的相同的负二项模型的临界点分析，以评估主模型的结论的鲁棒性。

亚组分析

适当时使用相同的方法就年龄组、性别、地区、种族、基线ICS(中等/高)剂量水平、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、随机化时背景控制剂药物类型、基线预测的FEV1％、ACQ-7、基线体重、特应性医学病症、哮喘发作年龄和在研究前1年内重度哮喘加重事件的数量对主要终点进行亚组分析。

对2型炎症表型群体和基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体二者进行亚组分析(除基线嗜酸性粒细胞水平和基线FeNO水平之外)，并且在完全ITT中进行基线血液嗜酸性粒细胞水平和基线FeNO水平的亚组分析。

次要功效终点的分析

支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化的分析

使用重复测量的混合效应模型(MMRM)方法分析关键次要终点，即第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化。关键次要终点的分析在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL、基线FeNO≥20ppb和完全ITT群体中进行。当在2型炎症表型、基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或完全ITT群体中进行关键次要终点分析时，模型包括自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞水平(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平(中等/高)、访视、治疗-访视相互作用、基线值和基线-访视相互作用作为协变量。当在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体中进行分析时，从模型协变量中去除基线嗜酸性粒细胞水平。当在基线FeNO≥20ppb群体中进行分析时，从模型协变量中去除基线FeNO水平。性别、身高和种族也作为协变量包括在肺活量测定参数的模型中。使用非结构化相关矩阵以对患者内误差进行建模。使用Newton-Raphson算法，使用约束最大似然法估计参数。关于第12周自基线的变化的治疗比较的统计推断是采用Kenward和Roger自由度调整方法从混合效应模型得到的。出于描述性目的，还从混合效应模型提供了在以下其他时间点：第8、12、24、36和52周以及其间的其他时间点的治疗比较。直到第52周的数据作为反应变量被包括在内。

到事件的时间变量的分析

使用Cox回归模型分析到首次重度哮喘加重事件的时间和到首次LOAC的时间，其中到事件的时间作为因变量，并且治疗、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞水平(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平和研究前重度哮喘事件的数量作为协变量。呈现了估计的危险比(相对于安慰剂)以及其95％置信区间。使用Kaplan-Meier方法以得到特定于每个治疗组在第12、24、36和52周具有重度哮喘加重事件的患者的比例。/>

其他连续变量自基线的变化的分析

使用MMRM以与对于支气管扩张剂前预测的FEV1％的终点相同的方式分析其他连续终点自基线的变化。包括的协变量是治疗、年龄、体重(≤30kg、>30kg)、地区、基线嗜酸性粒细胞(<300个细胞/μL、≥300个细胞/μL)、基线FeNO水平(<20ppb、≥20ppb)、基线ICS剂量水平(中等/高)、访视、治疗-访视相互作用、对应的基线值和基线-访视相互作用。如果终点属于肺活量测定参数，则性别和身高作为协变量包括在模型中。提供了每个时间点的描述性统计，包括患者数量、平均值、标准差和LS均值。此外，LS均值、对应的95％ CI和p值的差异是从用于比较每个时间点时相对于安慰剂的MMRM模型得到的。

其他分类变量自基线的变化的分析

需要增加剂量或添加背景药物的患者的百分比作为分类变量来分析。提供了治疗组的描述性统计，包括每个类别中患者的数量和百分比。如果有足够数量的患者需要增加剂量或添加背景药物，则到首次需要增加剂量或添加背景药物的时间也可以由Kaplan-Meier方法提供。

灵敏度分析

灵敏度分析仅针对第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化的关键次要终点进行。通过应用对于主要分析的相同模型来提供支持性分析，其中仅治疗中的测量值是在任何永久性逐步增加哮喘背景药物之前获得的。

还提供了基于LOCF的灵敏度分析，以评估来自主要分析的关于第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化的结论在缺失数据的情况下的鲁棒性。

亚组分析

为了评估亚组水平间治疗效果的一致性，还对第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化的关键次要功效终点进行了在主要功效终点中使用的亚组分析。

在2型炎症表型和基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL群体中进行对于第12周支气管扩张剂前预测的FEV1％自基线的变化的关键次要终点的灵敏度分析和亚组分析(除基线嗜酸性粒细胞水平和基线FeNO水平之外)，并且在完全ITT群体中进行对于基线血液嗜酸性粒细胞水平和基线FeNO水平的亚组分析。

多重性考虑

对于美国及美国参照国家：

对于欧盟和欧盟参照国家：

第三：基于具有基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的患者，在52周安慰剂对照治疗时期期间的重度加重事件的年化率。

如果考虑的话，在SAP中指定对于任何次要终点的多重性控制。否则，提供标称p值。

实施例II

Liberty Asthma VOYAGE 3期试验结果

除了中等剂量吸入性皮质类固醇(ICS)与第二控制剂药物或高剂量ICS与或不与第二控制剂药物的标准护理维持疗法之外，3期随机化双盲安慰剂对照Liberty AsthmaVOYAGE试验还评价了的功效和安全性。所述试验招募了408名年龄为6岁至<12岁的患有不受控制的中度至重度哮喘的儿童。主要分析是基于259名具有基线≥300个嗜酸性粒细胞/μl的患者或350名具有2型炎症标记物(基线≥150个嗜酸性粒细胞/μl或呼出气一氧化氮(FeNO)≥20ppb)的患者。这些患者组分别与美国哮喘指征和欧盟哮喘指征中定义的12岁及以上患者群体匹配。招募时没有最低生物标记物要求。

在52周治疗时期期间，患者基于体重每两周接受皮下注射100mg或200mg(对于≤30kg，100mg；对于>30kg，200mg)，或每两周接受皮下注射安慰剂。

ITT群体的基线人口统计学和疾病特征汇总在图8和图57中。约2/3的ITT群体是男性，与小儿哮喘流行病学一致。约2/3的ITT群体的体重大于30kg。VOYAGE ITT群体具有比QUEST研究的ITT群体高的加重和平均FEV1pp。VOYAGE ITT群体在相对于安慰剂的支气管扩张剂反应方面比QUEST研究的ITT群体高。

ITT群体的并行特应性病症和基线生物标记物汇总在图9中。大约95％的ITT群体患有共病2型病症。VOYAGE ITT群体具有比QUEST研究的ITT群体高的基线2型生物标记物水平。

数据进一步表明具有成为同类最佳治疗选择的潜力。/>(度匹鲁单抗)显著减少重度哮喘发作，并且在患有中度至重度哮喘的6-11岁儿童的关键试验中显示出肺功能的快速和持续改善。与安慰剂相比，/>在患有具有2型炎症的哮喘的儿童(他们具有嗜酸性粒细胞表型或升高的呼出气一氧化氮(FeNO))中在一年内使重度哮喘发作减少59％-65％(图7)。在两周内观察到肺功能的空前显著改善，并且持续直至52周。

(度匹鲁单抗)满足患有具有2型炎症的不受控制的中度至重度哮喘的6至11岁儿童(他们具有嗜酸性粒细胞表型或升高的呼出气一氧化氮(FeNO))的所有终点(图3)。在这个广泛的2型哮喘患者群体中，与单独的标准护理疗法相比，/>(加上标准护理疗法)在首次给药后早至两周就显著减少了哮喘发作(加重)并改善了肺功能。

主要分析

主要分析被预先指定在患有具有由FeNO≥20ppb或血液嗜酸性粒细胞(EOS)≥150个细胞/μl定义的2型炎症的哮喘患者中或在具有EOS≥300个细胞/μl的哮喘患者中单独地进行。在试验中有超过90％的儿童患有至少一种并行的2型炎性病症，如特应性皮炎或过敏性鼻炎。

主要终点评估了以下两个主要群体中重度哮喘发作的年化率：具有2型炎症标记物(FeNO≥20ppb或EOS≥150个细胞/μl)的患者和具有EOS≥300个细胞/μl的患者。结果表明，与安慰剂相比，那些除标准护理疗法外还用治疗的患者经历了：一年内重度哮喘发作率分别平均降低59％(p<0.0001)和65％(p<0.0001)(图4)(分别地，对于0.31和0.24，相比之下，对于安慰剂，0.75和0.67)。对于EOS≥150个细胞/μl、高FeNO和意向性治疗群体的受试者，结果表明，与安慰剂相比，那些除标准护理疗法外还用治疗的患者经历了：一年内重度哮喘发作率分别平均降低61％(p<0.0001)、62％(p<0.0004)和54％(p<0.0001)(图4)。

对于按体重分层的受试者，2型炎症表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群的两种体重类别(≤30kg或>30kg)均有显著改善(图10)。

2型炎症表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群到首次重度加重的时间示于图11中。对于两个亚群，在前四周内观察到加重率的明显降低。

在2型炎性哮喘表型群体中在52周治疗时期期间使用Kaplan-Meier估计确定的到首次哮喘失控(LOAC)事件的时间对于为140.0(103.00至217.00)(236名参与者)，相比之下，对于安慰剂为63.5(42.00至84.00)(114名参与者)。(中位数(95％ CI)，测量单位＝天。)在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在52周治疗时期期间使用Kaplan-Meier估计确定的到LOAC事件的时间对于/>为135.0(82.00至219.00)(175名参与者)，相比之下，对于安慰剂为47.5(38.00至84.00)(84名参与者)。(中位数(95％ CI)，测量单位＝天。)

LOAC事件被定义为在52周治疗时期期间的哮喘恶化导致以下情况中的任一种：在连续2天在24小时时间段内(与基线相比)≥6次另外的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇缓解喷雾；与第2次访视(第0周)时的剂量相比ICS剂量增加≥4倍；基于限定的稳定性限度(定义为在随机化(第1天)前的最近7天内获得的相应平均AM或PM呼气流量峰值)，在连续2天的治疗中上午(AM)/下午(PM)流量峰值降低30％或更多；重度加重事件。到首次LOAC事件的时间是首次重度事件的日期-首次剂量日期+1。使用Kaplan-Meier方法进行分析。

分析了全身性皮质类固醇(SCS)的使用(图13)。对于2型炎症表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群二者均实现了SCS过程的显著减少(图12)。

对于关键次要终点即在第12周支气管扩张剂前预测的FEV1百分比自基线的变化，2型炎症群体和EOS≥300个细胞/μl群体展现出在12周相比于基线所观察到的改善的肺功能：分别地，对于为10.15和10.53个百分点，相比之下，对于安慰剂为4.83和5.32个百分比(/>相对于安慰剂的最小二乘均值差为5.3和5.2，p＝0.0036和p＝0.0009)，如通过预测的FEV1百分比(FEV1pp)所测量(图5)。早至两周就观察到肺功能的这种临床上有意义的改善，并且持续直至52周(图6，表7-表10)。在所有群体(2型(EU)；EOS≥0.3Giga/L(US)；EOS≥0.15Giga/L；高FeNO和ITT)中平均FEV1pp改善至正常范围内(图14)。对于2型炎症表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群在两种体重类别(≤30kg或>30kg)中均观察到FEV1pp的显著改善(图15)。/>

表7.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36、52周支气管扩张剂前FEV1自基线的绝对变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：升。

表8.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36、52周支气管扩张剂前FEV1自基线的绝对变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：升。

表9.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36、52周支气管扩张剂前FEV1自基线的百分比变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：FEV1百分比变化。

表10.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36、52周支气管扩张剂前FEV1自基线的绝对变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：FEV1百分比变化。

对于关键次要终点即在第12周支气管扩张剂前预测的FEV1百分比自基线的变化，EOS≥150个细胞/μl群体、高FeNO群体和意向性治疗群体分别展现出在12周预测的FEV1百分比(“FEV1pp”)自基线的变化相比于安慰剂的5.0(p＝0.0020)、6.7(p＝0.0018)和4.7(p＝0.0012)的百分点改善(图5)。

在具有2型表型的患者中，与安慰剂相比，降低第12周的FeNO水平(相对于安慰剂的LS均值差为-17.84；P<0.0001)。在具有嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的患者中观察到类似的发现。(参见表11。)

在组中，到第52周，血液嗜酸性粒细胞中位数值降低到低于基线值。

表11.3期VOYAGE研究中的功效结局汇总。^a欧盟主要群体，定义为基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL或FeNO≥20ppb。^bACQ-7-IA中的个体内变化被认为是临床上有意义的。CI，置信区间；SD，标准差；SE，标准误差。

哮喘控制问卷7题(ACQ-7)得分在所有群体中在第24周与安慰剂相比均有所改善(2型(EU)；EOS≥0.3Giga/L(US)；EOS≥0.15Giga/L；高FeNO和ITT)(图16)，并且在第24周得到的ACQ-7得分在哮喘控制的范围内(图17)。2型炎症表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群二者在52周内的ACQ-7-IA示于图18中。

对于2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群二者的生活质量，小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ)得分与安慰剂相比显示出改善(图42)，所述改善保持52周。

在2型炎性哮喘表型亚群(定义为EOS≥0.150Giga/L或FeNO≥20ppb)中(图43)以及在基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中(图44)，小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)得分显示出与安慰剂相比的改善，所述改善保持52周。

在2型炎性哮喘表型亚群中(图45)以及在基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中(图46)，小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)总体得分显示出与安慰剂相比的改善，所述改善保持52周。

在2型炎性哮喘表型亚群中(图47)以及在基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群中(图48)，EuroQol EQ-5D-5L得分显示出与安慰剂相比的改善，所述改善保持52周。

AM症状得分(图49)和PM症状得分(图50)相比于安慰剂有所改善，并且所述改善保持52周。

评估晨间(AM)/晚间(PM)呼气流量峰值(PEF)自基线的变化。(参见表12和表13。)

/>

表12.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周晨间(AM)/晚间(PM)呼气流量峰值(PEF)自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：升/分钟。

/>

表13.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36和52周晨间(AM)/晚上(PM)呼气流量峰值(PEF)自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：升/分钟。

与安慰剂相比，夜间觉醒(图51)减少，并且所述减少保持52周。

与安慰剂相比，缓解药物使用(图52)减少，并且所述减少保持52周。

在一年内，不良事件总发生率对于为83％，并且对于安慰剂为80％。对于/>更常观察到的不良事件包括注射部位反应(对于/>为18％，并且对于安慰剂为13％)、病毒性上呼吸道感染(对于/>为12％，并且对于安慰剂为10％)和嗜酸性粒细胞增多症(对于/>为6％，并且对于安慰剂为1％)。

生物标记物分析

评估了通过基线生物标记物分层的亚群中的加重的相对风险，并且将其示于在图19-图21中。对于所有组，确定优于安慰剂。象限分析表明在2型炎症表型亚群中有功效，而在非2型炎症表型亚群中无功效(图22)。

评估了预测的FEV1百分比(FEV1pp)，并且将其示于图23中。FEV1pp

象限分析表明在所有象限中的功效(图24)。确定第12周支气管扩张剂前预测的FEV1百分比(％)自基线的变化随基线血液嗜酸性粒细胞(Giga/L)水平而变且随基线FeNO(ppb)水平而变(图56A-图56B)。

与安慰剂相比，IgE在52周内显著降低(图53)。与安慰剂相比，TARC在52周内持续降低(图54)。

表明在52周治疗时期期间重度加重的估计年化事件率的降低随基线血液嗜酸性粒细胞(Giga/L)水平而变且随基线FeNO(ppb)水平而变(图55A-图55B)。

肺功能分析

获取所有VOYAGE受试者的肺功能数据，包括1秒用力呼气容积(FEV1)、预测的1秒用力呼气容积百分比(FEV1pp)、用力肺活量(FVC)、在25％至75％的用力肺活量下的用力呼气流量(FEF_25％-75％)、BD前FEV1和BD后FEV1。

在所有群体(2型(EU)；EOS≥0.3Giga/L(US)；EOS≥0.15Giga/L；高FeNO和ITT)中平均FEV1pp改善至正常范围内(图25)。观察到肺功能的快速改善(2周内)和持续改善(52周内)(图26)。对于支气管扩张剂前(BD前)FEV1(图27)和支气管扩张剂后(BD后)FEV1(图28)均观察到改善。BD后FEV1pp的平均绝对改善保持至52周(图29，表14和图15)。2型炎性哮喘表型亚群的BD后预测的FEV1百分比随着时间的推移自基线的平均值变化图示于图30中。基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群的BD后预测的FEV1百分比随着时间的推移自基线的平均值变化图示于图31中。

表14.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周支气管扩张剂后预测的FEV1百分比自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：升。

表15.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36和52周支气管扩张剂后预测的FEV1百分比自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：升。

对于2型炎性哮喘表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群，评估了FVC并且将结果示于图32中。

对于2型炎性哮喘表型亚群和基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群，评估了FEF_25％-75％并且将结果示于图33中。2型炎性哮喘表型亚群的预测的FEF_25％-75％百分比随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图34中。基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群的预测的FEF_25％-75％百分比随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图35中。

2型炎性哮喘表型亚群的FEV1/FVC百分比随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图36中。基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群的FEV1/FVC百分比随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图37中。

2型炎性哮喘表型亚群的晨间呼气流量峰值(AM PEF)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图38中。基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群的AM PEF随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图39中。

2型炎性哮喘表型亚群的晚间呼气流量峰值(PM PEF)随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图40中。基线血液嗜酸性粒细胞≥0.3Giga/L亚群的PM PEF随着时间的推移自基线的最小二乘均值变化示于图41中。

在第2、4、8、12、24、36和52周确定晨间哮喘症状得分自基线的变化(表16和表17)。晨间哮喘症状得分评价参与者在前一晚期间经历的总体哮喘症状。其范围从0(没有哮喘症状，睡了整夜)至4(糟糕的夜晚，因哮喘大部分时间都醒着)，其中得分越高表明症状越严重。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周AM哮喘症状得分值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线AM哮喘症状得分值和基线-访视相互作用作为协变量。

表16.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周晨间哮喘症状得分自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

表17.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36和52周晨间哮喘症状得分自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

在第2、4、8、12、24、36和52周确定晚间哮喘症状得分自基线的变化(表18和表19)。晚间哮喘症状得分评价参与者在一整天经历的总体哮喘症状。其范围从0(非常好，没有哮喘症状)至4(哮喘非常严重，无法照常进行日常活动)，其中较低的得分(0)指示症状较轻并且较高的得分(4)指示症状较重。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周PM哮喘症状得分值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线PM哮喘症状得分值和基线-访视相互作用作为协变量。

表18.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周晚间哮喘症状得分自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

表19.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36和52周晚间哮喘症状得分自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

在第2、4、8、12、24、36和52周确定访谈者管理的哮喘控制问卷，5题版(ACQ-5-IA)自基线的变化(表20和表21)。ACQ-5-IA有5个问题，反映了评分最高的前五种哮喘症状：夜间觉醒的频率、晨间哮喘症状的严重程度、日常活动的限制、由于哮喘而引起的呼吸短促以及喘息。要求参与者回忆其哮喘在前一周期间的情况，并以范围从0(无损伤)至6(最大损伤)的7分量表对五个症状问题中的每一个作出应答。ACQ-5-IA总得分是所有5个问题的得分的平均值，并且因此范围从0(完全控制)至6(严重不受控制)，得分越高表明哮喘控制程度越低。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周ACQ-5-IA值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线ACQ-5-IA值和基线-访视相互作用作为协变量。

表20.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周ACQ-5-IA自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

表21.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周ACQ-5-IA自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

在第2、4、8、12、24、36和52周确定访谈者管理的哮喘控制问卷，7题版(ACQ-7-IA)自基线的变化(表22和表23)。ACQ-7-IA有七个问题，评估了：夜间觉醒的频率、晨间哮喘症状的严重程度、由于哮喘而引起的日常活动的限制、由于哮喘而引起的呼吸短促和喘息、缓解药物使用和FEV1(预测％)。参与者回忆其前一周的哮喘，并根据范围从0(无损伤)至6(最大损伤)的7分量表对5个症状问题作出回答。总得分：所有7个问题的得分的平均值；范围从0(完全控制)至6(严重不受控制)，得分越高表明哮喘控制程度越低。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周ACQ-7-IA值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线ACQ-7-IA值和基线-访视相互作用作为协变量。

/>

表22.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周ACQ-7-IA自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

表23.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周ACQ-7-IA自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

评估了在第2、4、8、12、24、36和52周每24小时使用的缓解药物的喷雾次数自基线的变化(表24和表25)。在研究期间，可以根据需要向参与者施用作为缓解药物的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇。每日由参与者在电子日志/PEF计中记录沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇吸入的次数。如果使用雾化器溶液作为替代性递送方法，则按照以下转换因子将雾化器剂量转换成喷雾次数：沙丁胺醇/阿布叔醇雾化器溶液(2.5mg)和左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇(1.25mg)对应于4次喷雾。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周每24小时缓解药物喷雾次数值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线每24小时缓解药物喷雾次数值和基线-访视相互作用作为协变量。

表24.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周评估每24小时使用的缓解药物的喷雾次数自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：缓解药物的喷雾次数。

/>

表25.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36和52周评估每24小时使用的缓解药物的喷雾次数自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：缓解药物的喷雾次数。

在第2、4、8、12、24、36和52周评估每晚夜间觉醒的次数自基线的变化(表26和表27)。参与者每天晨间记录前一夜发生的需要使用救援药物的哮喘相关夜间觉醒的次数。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周夜间觉醒次数值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线夜间觉醒次数值和基线-访视相互作用作为协变量。

表26.在2型炎性哮喘表型群体中在第2、4、8、12、24、36和52周每晚夜间觉醒次数自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：每晚夜间觉醒次数。

/>

表27.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中在第2、4、8、12、24、36和52周每晚夜间觉醒次数自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：每晚夜间觉醒次数。

在第12、24、36和52周评估了访谈者管理的关于标准化活动的小儿哮喘生活质量(QoL)问卷(PAQLQ(S)-IA)得分(表28和表29)。PAQLQ(S)-IA是一种疾病特定的、访谈者管理的的QoL问卷，其被设计用于测量对患有哮喘的≥7岁的儿童最重要的功能损伤。PAQLQ(S)-IA包括在3个域中的23题：症状(10题)、活动限制(5题)和情绪功能(8题)。根据7分Likert量表(1＝最大损伤至7＝无损伤)对每题进行评分。将问卷的二十三题进行平均以产生一个范围从1(严重受损)至7(完全未受损)的总体生活质量得分，得分越高表明生活质量越好。LS均值和SE是从MMRM模型得到的，其中直至第52周PAQLQ(S)-IA总体得分值自基线的变化作为反应变量，并且治疗、年龄、基线体重组、地区、基线嗜酸性粒细胞水平、基线FeNO水平、基线ICS剂量水平、访视、治疗-访视相互作用、基线PAQLQ(S)-IA总体得分值和基线-访视相互作用作为协变量。

表28.在2型炎性哮喘表型群体中第12、24、36和52周PAQLQ(S)-IA得分自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

/>

表29.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中第12、24、36和52周PAQLQ(S)-IA得分自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：根据量表的得分。

评估医疗资源利用(HCRU)(表30-表33)，其计算为由于LOAC而导致的错过的上学日(儿童)和工作日(照护者)天数。将由于LOAC而导致的参与者错过的上学日的天数和照护者错过的工作日的天数收集在电子病例报告表(eCRF)中。计算直到第52周的错过天数(儿童上学日天数和照护者工作日)的累积数量，并且使用平均值和标准差(SD)进行汇总。时间线＝自基线至第52周。

表30.HCRU-在2型炎性哮喘表型群体中由于LOAC而导致的错过天数。平均值(SD)，测量单位：天。

表31.HCRU-在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中由于LOAC而导致的错过天数。平均值(SD)，测量单位：天。

表32.HCRU-在2型炎性哮喘表型群体中具有错过的上学日/工作日的参与者/照护者的百分比。测量类型：数值；测量单位：参与者百分比。

/>

表33.HCRU-在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中具有错过的上学日/工作日的参与者/照护者的百分比。测量类型：数值；测量单位：参与者百分比。

评价了具有治疗期间出现的不良事件(TEAE)的参与者的数量和具有治疗期间出现的严重不良事件(TESAE)的参与者的数量(表34)。不良事件(AE)被定义为在接受研究性医药产品(IMP)的参与者中的任何不幸医疗事件，所述研究性医药产品(IMP)不一定与治疗具有因果关系。TEAE被定义为在TEAE期期间等级发展或加重或变得严重的AE，所述TEAE期被定义为从首次给予研究药物的时间到治疗后时期结束的时间段。SAE是导致以下结局中的任一种或由于任何其他原因而被认为重要的AE：死亡；危及生命的经历(濒临死亡的风险)；初次或长期住院治疗；持久或显著的残疾/无能力；先天性异常或医学重要事件。TEAE包括SAE和非SAE二者。时间线＝自基线至第64周。

表34.具有TEAE和TESAE的参与者的数量。测量类型：参与者的计数；测量单位：参与者。

评估药代动力学以确定血清中的功能DUPIXENT浓度(表35)。计划单独收集并分析对于100mg和200mg剂量的此结局测量数据并且不计划收集并分析对于安慰剂组的此结局测量数据。/>

表35.PK评估：血清中的功能浓度。几何平均值(几何变异系数)；测量单位：纳克/毫升。

评估了具有治疗期间出现的抗药物抗体(ADA)的参与者的百分比(表36)。ADA反应分类为：治疗期间出现的反应和治疗加强的反应。1)治疗期间出现的被定义为当基线结果为阴性或缺失时，在首次给药后测定中有ADA阳性反应。2)治疗加强的被定义为当基线结果为阳性时，在首次给药后测定中有大于或等于基线滴度水平的4倍的ADA阳性反应。阳性的标准被定义为“30至>10,000”，其中低滴度为<1,000；中等滴度为1,000≤滴度≤10,000，并且高滴度为>10,000。时间线＝自基线至第64周。

/>

表36.具有ADA反应的参与者的百分比。测量类型：数值；测量单位：参与者百分比。

评估了具有血清转化的参与者的百分比(表37)。血清转化被定义为对于具有疫苗接种前滴度<10(1/稀释)的那些参与者，疫苗接种后滴度≥40(1/稀释)，或者对于具有疫苗接种前滴度≥10(1/稀释)的那些参与者，疫苗接种后滴度增加≥4倍。时间线＝自基线至第64周。

表37.具有血清转化的参与者的百分比。测量类型：数值；测量单位：参与者百分比。

评估了呼出气一氧化氮自基线的变化(表38和表39)。

表38.在2型炎性哮喘表型群体中第12周呼出气一氧化氮自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：十亿分率。

表39.在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升群体中第12周呼出气一氧化氮自基线的变化。最小二乘均值(SE)，测量单位：十亿分率。

收集从签署知情同意书之时直至治疗后时期结束(即，直至第64周)的所有不良事件(AE)，而不管严重程度或与的关系。报告的AE是在“TEAE时期”期间(从研究药物的第一剂量之时到治疗后时期结束(即，直至第64周))等级发展或加重或变得严重的治疗期间出现的AE。对安全性群体进行分析。(参见表40和表41。)/>

/>

表40.严重不良事件。指示通过系统评估收集的事件。^A来自词汇表MedDRA 23.0的术语。

表41.其他不良事件。报告高于以下频率阈值的其他不良事件：5‰指示通过系统评估收集的事件。^A来自词汇表MedDRA 23.0的术语。

结论

总之，在患有具有2型炎症或嗜酸性细胞表型的中度至重度哮喘的6-11岁儿童中，加上背景标准护理显示出总体空前的功效，其中加重率显著降低，并且肺功能和哮喘控制得到改善。在通过2型生物标记物鉴定的所有群体中都显示出这些发现。所有终点的改善是快速的，其中对于肺功能早在第2周就可以观察到与安慰剂的差异，并且到第4周观察到了到首次加重的时间的差别。存在对2型生物标记物如FeNO、IgE和TARC的快速和持续的抑制。中位数嗜酸性粒细胞水平保持稳定。/>展示了一组独特的关于在具有2型炎症或嗜酸性粒细胞表型的患者中加重减少以及肺功能改善的功效数据。2型特征越高，结局越好。

在VOYAGE研究中观察到持续的反应，正如直至52周观察到所有功效终点的持续改善，这在EXCURSION研究中持续长达2年。

展示了有利的安全性概况。/>耐受性良好，并且安全性与已知的/>安全性概况一致。

实施例III

在3期VOYAGE中在患有不受控制的中度至重度2型哮喘的具有和没有过敏迹象的儿童中的功效

背景

大多数小儿哮喘患者患有2型哮喘，其包括过敏表型。在3期VOYAGE中，在患有不受控制的中度至重度2型哮喘(基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μl或FeNO≥20ppb)的6岁至<12岁儿童中，每2周添加100mg/200mg(体重≤30kg/>30kg)相对于安慰剂使重度哮喘加重减少59.3％(P<0.0001)并使第12周预测的支气管扩张剂前(BD)FEV1百分比改善(LS均值差5.2；P<0.001)。此分析评价了/>在患有2型哮喘的具有或没有过敏性哮喘迹象的儿科患者中的功效(基线时总血清IgE≥30IU/mL且≥1种常年气源性过敏原特异性IgE≥0.35kU/L)。

方法

在事后分析中使用负二项模型评估在52周治疗时期期间的年化重度加重率。在第12周和第52周，使用具有重复测量的混合效应模型评估BD前FEV1和预测的BD前FEV1百分比自基线的变化。

结果

招募350名患有2型哮喘的儿科患者：261名患者具有过敏性哮喘的迹象，并且89名患者没有过敏性哮喘的迹象。基线特征在亚组之间是相似的，不同之处在于2型生物标记物(血液嗜酸性粒细胞、FeNO、血清总IgE)的水平和持续特应性共病的发病率在具有过敏性哮喘迹象的患者中更高。相对于安慰剂显著降低了在有或没有过敏性哮喘迹象的患者中的年化重度加重率。相对于安慰剂，BD前FEV1和预测的BD前FEV1百分比自基线到第12周和第52周的变化在两个亚组中在用/>治疗的患者中更大。然而，在没有过敏性哮喘迹象的患者中没有观察到显著性(表42)。在对/>的反应与过敏性哮喘迹象之间没有观察到显著的相互作用。在整个安全性群/>的发生率在治疗组之间是相似的。在/>组中最常发生的最常见TEAE是注射部位红斑(12.9％/>相对于9.7％安慰剂)。/>

表42.相对于安慰剂在参加3期VOYAGE的患有2型哮喘的有或没有过敏性哮喘迹象的儿童中的功效。

结论

高比例的参加VOYAGE的儿科2型患者具有过敏性哮喘的迹象。展示了在患有2型哮喘的有或没有过敏性哮喘迹象的儿童中减少哮喘加重的功效。/>

SEQUENCE LISTING

<110> 赛诺菲生物技术公司

再生元制药公司

<120> 通过施用IL-4R拮抗剂治疗儿科受试者的哮喘的方法

<130> 721843: SA9-303PC

<140>

<141>

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<151> 2020-10-05

<160> 191

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 124

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

polypeptide"

<400> 1

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1 5 10 15

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20 25 30

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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

Claims

1.一种用于治疗年龄为6岁及以上的受试者的哮喘的方法，

其中所述受试者患有具有以嗜酸性粒细胞表型和/或升高的呼出气一氧化氮(FeNO)为特征的2型炎症的中度至重度哮喘，或者

其中所述受试者患有口服皮质类固醇依赖性哮喘，

所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列。

2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者的体重为15kg至小于30kg。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者的体重等于或大于30kg。

7.根据权利要求3或5所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)向所述受试者施用一次。

8.根据权利要求2所述的方法，其中所述初始剂量为约300mg，并且每个二级剂量为约300mg。

9.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者的体重为15kg至小于30kg。

10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)向所述受试者施用一次。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者小于12岁。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中FeNO水平≥20ppb。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述FeNO水平≥25ppb。

14.一种用于治疗年龄为6至11岁的受试者的哮喘的方法，

其中所述受试者患有具有以增多的血液嗜酸性粒细胞和/或升高的呼出气一氧化氮(FeNO)为特征的2型炎症的重度哮喘，

所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，

其中将所述抗体或其抗原结合片段作为添加的维持治疗施用，并且

其中用中等至高剂量吸入性皮质类固醇(ICS)加另一种用于维持治疗的医药产品不能对所述受试者实现充分控制。

15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者的体重为15kg至小于30kg。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者的体重为30kg至小于60kg。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者的体重为60kg或更大。

21.根据权利要求16或18所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)向所述受试者施用一次。

22.根据权利要求15所述的方法，其中所述初始剂量为约300mg，并且每个二级剂量为约300mg。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者的体重为15kg至小于30kg。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者的体重为30kg至小于60kg。

25.根据权利要求22所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)向所述受试者施用一次。

26.根据权利要求14-25中任一项所述的方法，其中FeNO水平≥20ppb。

27.根据权利要求14-25中任一项所述的方法，其中所述FeNO水平≥25ppb。

28.根据权利要求14-27中任一项所述的方法，其中血液嗜酸性粒细胞水平大于或等于150个细胞/μL。

29.根据权利要求14-27中任一项所述的方法，其中所述血液嗜酸性粒细胞水平大于或等于300个细胞/μL。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。

33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。

34.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述治疗导致抗原特异性IgE、抗原特异性IgG4和抗原特异性IgE/IgG4比率中的一种或任何组合的改善。

35.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述治疗导致选自以下的一种或多种患者报告结局(PRO)的改善：小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ)得分、小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)得分、小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)得分、访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ-IA)得分、EuroQol 5级问卷(EQ-5D-5L)得分、EuroQol 5维青少年问卷(EQ-5D-Y)得分、5题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-5-IA)得分、7题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-7-IA)得分、医疗资源利用(HCRU)得分、晨间(AM)症状得分、晚间(PM)症状得分、夜间觉醒次数和缓解药物使用频率。

36.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述治疗导致预测的FEV1％的斜率的改善。

37.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述治疗导致肺功能的改善，如通过以下所测量：用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、在25％-75％肺容量下的用力呼气流量(FEF25％-75％)、晨间呼气流量峰值(AM PEF)、晚间呼气流量峰值(PM PEF)或其任何组合。

38.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用选自以下的背景疗法：TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、白三烯抑制剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤、NSAID、奈多罗米钠、色甘酸钠、长效β2激动剂和抗真菌剂或其任何组合。

39.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用包含任选地与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇(ICS)的背景疗法。

40.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述第二控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤。

41.根据权利要求39所述的方法，其中将所述ICS以高剂量或以中等剂量施用。

42.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者除了哮喘之外还患有共病2型炎性病症。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述共病2型炎性病症选自特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏、荨麻疹及其任何组合。

44.根据权利要求1至31所述的方法，其中所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL。

45.根据权利要求1至31所述的方法，其中所述受试者对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。

46.根据权利要求1至31所述的方法，其中所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL，并且对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。

47.一种用于治疗患有哮喘的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且

其中所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg的剂量施用于所述受试者。

48.根据权利要求47所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

50.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者为6岁至小于12岁。

51.根据权利要求47所述的方法，其中所述哮喘是不受控制的持续性哮喘。

52.根据权利要求47所述的方法，其中所述哮喘是不受控制的中度至重度哮喘。

53.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

54.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

55.一种用于治疗患有哮喘的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg的剂量施用于所述受试者。

56.根据权利要求55所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

58.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者为6岁至小于12岁。

59.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者的体重为至少16kg。

60.根据权利要求55所述的方法，其中所述哮喘是不受控制的持续性哮喘。

61.根据权利要求55所述的方法，其中所述哮喘是不受控制的中度至重度哮喘。

62.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

63.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

64.一种用于治疗患有不受控制的中度至重度哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

65.根据权利要求64所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

67.根据权利要求64所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

68.根据权利要求64所述的方法，其中所述受试者具有2型炎症表型，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

69.一种用于治疗患有不受控制的中度至重度哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

70.根据权利要求69所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

71.根据权利要求69所述的方法，其中所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

72.根据权利要求69所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

73.根据权利要求69所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

74.一种用于减少或消除受试者对全身性皮质类固醇(SCS)的依赖的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁并且患有不受控制的中度至重度哮喘，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，

其中所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg或约300mg的剂量施用于所述受试者，并且

其中在治疗时期过程中，施用于所述受试者的SCS的剂量被逐渐减少或消除。

75.根据权利要求74所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

77.根据权利要求74所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

78.根据权利要求74所述的方法，其中所述受试者具有2型炎症表型，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

79.根据权利要求74所述的方法，其中所述剂量为约200mg且每隔一周施用于所述受试者。

80.根据权利要求74所述的方法，其中所述剂量为约300mg且每四周施用于所述受试者。

81.一种用于减少或消除受试者对全身性皮质类固醇(SCS)的依赖的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁并且患有不受控制的中度至重度哮喘，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg或约300mg的剂量施用于所述受试者，并且

82.根据权利要求81所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

83.根据权利要求81所述的方法，其中所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

84.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

85.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

86.根据权利要求81所述的方法，其中所述剂量为约100mg且每隔一周施用于所述受试者。

87.根据权利要求81所述的方法，其中所述剂量为约300mg且每四周施用于所述受试者。

88.一种用于降低受试者的哮喘加重率的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁并且患有不受控制的中度至重度哮喘，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述受试者的体重大于30kg，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约200mg或约300mg的剂量施用于所述受试者。

89.根据权利要求88所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

90.根据权利要求89所述的方法，其中所述初始剂量为约200mg，并且每个二级剂量为约200mg。

91.根据权利要求88所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

92.根据权利要求88所述的方法，其中所述受试者具有2型炎症表型，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

93.根据权利要求88所述的方法，其中所述剂量为约200mg且每隔一周施用于所述受试者。

94.根据权利要求74所述的方法，其中所述剂量为约300mg且每四周施用于所述受试者。

95.一种用于降低受试者的哮喘加重率的方法，其中所述受试者的年龄为6岁至小于12岁并且患有不受控制的中度至重度哮喘，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述受试者的体重为30kg或更小，并且将所述抗体或其抗原结合片段以约100mg或约300mg的剂量施用于所述受试者。

96.根据权利要求95所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

97.根据权利要求95所述的方法，其中所述初始剂量为约100mg，并且每个二级剂量为约100mg。

98.根据权利要求95所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

99.根据权利要求95所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

100.根据权利要求95所述的方法，其中所述剂量为约100mg且每隔一周施用于所述受试者。

101.根据权利要求95所述的方法，其中所述剂量为约300mg且每四周施用于所述受试者。

102.一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个剂量的特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。

103.根据权利要求102所述的方法，其中在紧接的前一剂量之后1至4周施用每个二级剂量，并且其中：

(i)对于体重≤30kg的受试者，所述抗体或其抗原结合片段的初始剂量为100mg，并且每个二级剂量为100mg；或

(ii)对于体重>30kg的受试者，所述抗体或其抗原结合片段的初始剂量为200mg，并且每个二级剂量为200mg。

104.根据权利要求103所述的方法，其中所述受试者患有不受控制的中度至重度哮喘。

105.根据权利要求103所述的方法，其中所述受试者患有具有嗜酸性粒细胞表型的哮喘，所述嗜酸性粒细胞表型包括大于或等于300个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。

106.根据权利要求103所述的方法，其中所述受试者患有具有2型炎症表型的哮喘，所述炎症表型包括大于或等于150个细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数和大于或等于20ppb的基线FeNO中的一者或二者。

107.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)向所述受试者施用一次。

108.根据权利要求107所述的方法，其中在抗体或其抗原结合片段的初始剂量之后两周施用抗体或其抗原结合片段的第一维持剂量。

109.根据权利要求108所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段的维持剂量施用至少24周。

110.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。

111.根据权利要求110所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。

112.根据权利要求111所述的方法，其中所述预填充装置是包含浓度为150mg/mL的所述抗体或其抗原结合片段的预填充注射筒。

113.根据权利要求111所述的方法，其中所述预填充装置是包含浓度为175mg/mL的所述抗体或其抗原结合片段的预填充注射筒。

114.根据权利要求110所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。

115.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致至少一种生物标记物水平的改善，其中所述至少一种生物标记物选自呼出气一氧化氮(FeNO)、胸腺激活调节趋化因子(TARC)、尿白三烯E4(LTE4)、白介素5(IL-5)和血清总IgE。

116.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致抗原特异性IgE、抗原特异性IgG4和抗原特异性IgE/IgG4比率中的一种或任何组合的改善。

117.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致选自以下的一种或多种患者报告结局(PRO)的改善：小儿哮喘生活质量问卷(PAQLQ)得分、小儿哮喘照护者生活质量问卷(PACQLQ)得分、小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)得分、访谈者管理的小儿鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ-IA)得分、EuroQol 5级问卷(EQ-5D-5L)得分、EuroQol 5维青少年问卷(EQ-5D-Y)得分、5题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-5-IA)得分、7题版访谈者管理的哮喘控制问卷(ACQ-7-IA)得分、医疗资源利用(HCRU)得分、晨间(AM)症状得分、晚间(PM)症状得分、夜间觉醒次数和缓解药物使用频率。

118.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致预测的FEV1％的斜率的改善。

119.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致选自以下的年化重度哮喘加重的减少：

(a)哮喘恶化，需要使用全身性皮质类固醇持续至少三天和/或需要全身性皮质类固醇的住院治疗或急诊室就诊；和

(b)哮喘失控(LOAC)事件，定义为：

(i)连续两天在24小时时间段内≥6次另外的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇缓解喷雾；

(ii)与先前剂量相比ICS剂量增加≥4倍；

(iii)基于限定的稳定性限度，在连续2天的治疗中AM或PM流量峰值降低30％或更多；或

(iv)重度加重事件。

120.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致肺功能的改善，如通过以下所测量：用力呼气容积(FEV₁)、用力肺活量(FVC)、在25％-75％肺容量下的用力呼气流量(FEF_25％-75％)、晨间呼气流量峰值(AM PEF)、晚间呼气流量峰值(PM PEF)或其任何组合。

121.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用选自以下的背景疗法：TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、白三烯抑制剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤、NSAID、奈多罗米钠、色甘酸钠、长效β2激动剂和抗真菌剂或其任何组合。

122.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用包含任选地与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇(ICS)的背景疗法。

123.根据权利要求122所述的方法，其中所述第二控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤。

124.根据权利要求122所述的方法，其中将所述ICS以高剂量或以中等剂量施用。

125.根据权利要求1、14、47、55、64、69、74、81、88、95或102所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。

126.根据权利要求1、14、47、55、64、69、74、81、88、95或102所述的方法，其中所述抗体是度匹鲁单抗。

127.一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，

其中所述受试者的体重为30kg或更小，

其中将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)以约300mg的剂量施用于所述受试者。

128.一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，并且

其中将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)以约300mg的剂量施用于所述受试者，而不管体重如何。

129.一种用于治疗患有哮喘的年龄为6岁至小于12岁的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，并且

其中将所述抗体或其抗原结合片段以约300mg的初始负载剂量施用于所述受试者，并且每四周(q4w)以一个或多个约300mg的维持剂量施用于所述受试者，其中在所述初始负载剂量之后，将第一维持剂量施用于所述受试者。

130.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中年龄为6岁至小于12岁的所述受试者患有不受控制的中度至重度哮喘或不受控制的持续性哮喘。

131.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。

132.根据权利要求131所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。

133.根据权利要求132所述的方法，其中所述预填充装置是包含浓度为150mg/mL的所述抗体或其抗原结合片段的预填充注射筒。

134.根据权利要求132所述的方法，其中所述预填充装置是包含浓度为175mg/mL的所述抗体或其抗原结合片段的预填充注射筒。

135.根据权利要求132所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。

136.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述治疗导致至少一种生物标记物水平的改善，其中所述至少一种生物标记物选自呼出气一氧化氮(FeNO)、胸腺激活调节趋化因子(TARC)、尿白三烯E4(LTE4)、白介素5(IL-5)和血清总IgE。

137.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述治疗导致抗原特异性IgE、抗原特异性IgG4和抗原特异性IgE/IgG4比率中的一种或任何组合的改善。

138.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述治疗导致选自以下的一种或多种患者报告结局(PRO)的改善：PAQLQ得分、PACQLQ得分、PRQLQ得分、PRQLQ-IA得分、EQ-5D-5L得分、EQ-5D-Y得分、ACQ-5-IA得分、ACQ-7-IA得分、HCRU得分、AM症状得分、PM症状得分、夜间觉醒次数和缓解药物使用频率。

139.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述治疗导致预测的FEV1％的斜率的改善。

140.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述治疗导致选自以下的年化重度哮喘加重的减少：

(b)哮喘失控(LOAC)事件，定义为：

(ii)与先前剂量相比ICS剂量增加≥4倍；

(iv)重度加重事件。

141.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述治疗导致肺功能的改善，如通过以下所测量：FEV₁、FVC、FEF_25％-75％、AM PEF、PM PEF或其任何组合。

142.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用选自以下的背景疗法：TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、白三烯抑制剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤、NSAID、奈多罗米钠、色甘酸钠、长效β2激动剂和抗真菌剂或其任何组合。

143.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用包含任选地与第二控制剂药物组合的吸入性皮质类固醇(ICS)的背景疗法。

144.根据权利要求143所述的方法，其中所述第二控制剂药物选自长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和甲基黄嘌呤。

145.根据权利要求143所述的方法，其中将所述ICS以高剂量或以中等剂量施用。

146.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。

147.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中所述抗体是度匹鲁单抗。

148.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者除了哮喘之外还患有共病2型炎性病症。

149.根据权利要求141所述的方法，其中所述共病2型炎性病症选自特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏、荨麻疹及其任何组合。

150.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有过敏性哮喘。

151.根据权利要求150所述的方法，其中所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL。

152.根据权利要求150所述的方法，其中所述受试者对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。

153.根据权利要求150所述的方法，其中所述受试者的基线总血清IgE≥30IU/mL，并且对于至少一种气源性过敏原的基线过敏原特异性IgE≥0.35kU/L。